DE102007058718A1

DE102007058718A1 - Vorrichtung und Verfahren zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung

Info

Publication number: DE102007058718A1
Application number: DE102007058718A
Authority: DE
Inventors: Werner G. Müller; Levent Bozkurt
Original assignee: Erweka GmbH
Current assignee: Erweka GmbH
Priority date: 2007-12-06
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2009-06-10
Also published as: EP2217920A1; WO2009071380A1

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Freisetzungstestvorrichtung und ein Verfahren zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung, bestehend aus einer oder mehreren Freisetzungseinheit/en, umfassend jeweils eine oder mehrere Teststation/en mit Prüfbehältern zur Aufnahme von Freisetzungsproben, den Teststationen zugeordneten Rührwerken zum Rühren der Freisetzungsproben sowie einem oder mehreren Mittel/n zum Beheizen der Prüfbehälter sowie einer Rechnereinrichtung, wobei die Freisetzungstestvorrichtung weiterhin mindestens eine programmgesteuerte Handhabungseinrichtung mit mindestens einem Greifer aufweist und in Reichweite der Handhabungseinrichtung die Freisetzungseinheit/en und Mittel zum Lagern der zu testenden Freisetzungsproben und/oder von Werkzeugen der Handhabungseinrichtung angeordnet sind.

Description

Die Erfindung betrifft ein automatisches Freisetzungstestgerät sowie ein Verfahren zur Messung der Freisetzung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung.
Mit Hilfe von Freisetzungstestgeräten wird die Herauslösung eines Stoffes aus einer Arzneizubereitung in einer Lösung gemessen. Als herauszulösende Stoffe kommen dabei insbesondere Wirkstoffe von Arzneimitteln in Frage, welche beispielsweise in Tablettenform, als Kapsel, Granulat oder Dragée vorliegen können.
Analyseverfahren zur Bewertung der Freisetzung (Dissolution, Auflösung) von Arzneimittelformulierungen wurden von den Aufsichtsbehörden der pharmazeutischen Industrie eingeführt, um Freisetzungsprofile von einigen speziellen Formulierungen zu beschreiben. Heute werden solche Verfahren aus Gründen der Qualitätskontrolle und für aufsichtsbehördliche Zwecke bei den meisten Formulierungen eingesetzt. Weiterhin werden Freisetzungstests bei der Entwicklung neuer Formulierungen verwendet, um die Freisetzungsrate der Wirkstoffverbindung aus der Formulierung und andere Parameter in Bezug auf die Wirksamkeit zu bestimmen, die optimalen Dosierungsformen festzulegen und in vitro-/in vivo-Korrelationen herzustellen.
In der Regel werden mehrere Tabletten gleichzeitig getestet, so dass Freisetzungstestgeräte mehrere Prüfgefäße aufweisen, in denen jeweils eine Tablette aufgelöst wird.
Um die Auflösung einer Tablette, wie sie beispielsweise im Magen von statten geht, möglichst realistisch nachzubilden, werden die Prüfgefäße mit einer magensaftähnlichen Flüssigkeit befüllt und auf Körpertemperatur erwärmt. Das Erwärmen kann dadurch erfolgen, dass die Prüfgefäße in ein Wasserbad mit der gewünschten Temperatur eingebracht werden. Das Wasserbad wird üblicherweise mittels einer externen Wasserpumpe und einem Heizgerät geregelt.
Bereits bekannte Freisetzungstestgeräte besitzen einen Spülstand, einen Teststand und eine bewegliche Vorrichtung, die in einem Wasserbad eine Mehrzahl von Messbehältern enthält. Der Spülstand hat für jeden Prüfbehälter ein Paddel, das in Drehrichtung antreibbar ist und in vertikaler Richtung anhebbar und absenkbar angeordnet ist, wobei gleichfalls sämtliche Paddel in Drehrichtung antreibbar sind und zum Umrühren der Flüssigkeit in den Behältern, die den im Hinblick auf sein Auflösungsverhalten zu untersuchenden Stoff enthalten, in die Messbehälter absenkbar sind. Weiterhin ist bei einem solchen bekannten Freisetzungstestgerät für jeden Messbehälter ein Absaugrohr vorgesehen, das zusammen mit dem vorgesehenen Paddel in die den zu untersuchenden Stoff enthaltende Flüssigkeit eintauchbar ist. Die Paddel werden in die Messbehälter abgesenkt, um eine Flüssigkeit, in die zu einem bestimmten Zeitpunkt der zu untersuchende Stoff eingebracht wird, gleichmäßig umzurühren. Nach einer bestimmten Umrührzeit wird die Flüssigkeit mittels der Absaugrohre aus den Messbehältern abgesaugt. Nach einem derartigen Zyklus ist es erforderlich, die Filter an den Spitzen der Absaugrohre gegen neue Filter auszutauschen. Als eine Weiterentwicklung offenbart dazu die EP 0 343 261 B1 ein Gerät mit einer Filterabstreifvorrichtung mit der das Wechseln von Filtern zwischen verschiedenen Messzyklen erleichtert und auch automatisiert vorgenommen wird.
Es war hingegen immer noch notwendig, bei Geräten zum Testen von Freisetzungsproben, insbesondere die Entnahme und Rückführung von Volumenanteilen der Freisetzungsproben mit Hilfe von einer Bedienperson durchzuführen. Diese Bedienperson ist beispielsweise für die geforderte Positionierung von Entnahmerohren einer Entnahmeeinrichtung in jedem Prüfbehälter eines Freisetzungstestgeräts zuständig, wobei die Positionierung der Entnahmerohre der Entnahmereinrichtung in Abhängigkeit von der Art des Rührwerkzeuges und dem Flüssigkeitsstand der Freisetzungsprobe abhängt. Deshalb wurde mit der EP 0 779 506 B1 ein Freisetzungstestgerät mit mehreren Prüfbehältern zur Aufnahme von Freisetzungsproben beschrieben, wobei ein Rahmen an dem Gehäuse höhenverstellbar angeordnet ist und ein Motor in dem Gehäuse vorgesehen ist, der den Rahmen und damit die Entnahmerohre nach den Eingabedaten über den Füllstand und das Rührelement programmgesteuert in die jeweilige Arbeitsposition verfährt. Auch die EP 1 373 859 B1 beschreibt eine Vorrichtung zur Prüfung der Auflösung von Produkten mit einer Vielzahl von Testgefäßen mit Rührelementen und einem Dosisabgabemechanismus.
Bei den oben genannten bekannten Freisetzungstestgeräten muss eine Vielzahl der Arbeitsschritte weiterhin von einer Bedienperson ausgeführt werden. Diese Tatsache wirkt sich nachteilig auf die Wiederholbarkeit und Vergleichbarkeit der durchgeführten Analysen aus.
Es ergab sich somit die Aufgabe, eine Freisetzungstestvorrichtung bereitzustellen, welche einen automatischen und dennoch flexiblen Freisetzungstest ermöglicht und einen kontinuierlichen und reproduzierbaren Ablauf garantiert.
Diese Aufgabe wird durch eine Freisetzungstestvorrichtung zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung gelöst, wobei die Vorrichtung aus einer oder mehreren Freisetzungseinheit/en, umfassend jeweils eine oder mehrere Teststation/en mit Prüfbehältern zur Aufnahme von Freisetzungsproben, den Teststationen zugeordneten Rührwerken zum Rühren der Freisetzungsproben sowie einem oder mehreren Mittel/n zum Beheizen der Prüfbehälter sowie einer Rechnereinrichtung, vorzugsweise zum Speichern von Messdaten und vorgegebenen Parametern, besteht, wobei die Freisetzungstestvorrichtung weiterhin mindestens eine programmgesteuerte Handhabungseinrichtung mit mindestens einem Greifer aufweist und in Reichweite der Handhabungseinrichtung die Freisetzungseinheit/en und Mittel zum Lagern für die zu testenden Freisetzungsproben und/oder zum Lagern von Werkzeugen der Handhabungseinrichtung enthält.
Die Begriffe Freisetzungstestgerät, Dissolutionstestgerät und Auflösungstestgerät werden im Sinne der vorliegenden Erfindung synonym verwendet, ebenso wie die Begriffe Freisetzungsprobe, Dissolutionsprobe und Auflösungsprobe, welche die zu testenden Arzneizubereitungen sind.
Eine Freisetzungsprobe kann im Sinne der vorliegenden Erfindung eine beliebige Zubereitung eines Arzneistoffes sein. Dabei können insbesondere feste und halbfeste Arzneiformen, wie beispielsweise Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, Dragées, Kapseln, Brausetabletten, Pillen oder Suppositorien, als Freisetzungsproben getestet werden.
Ein Basket ist im Sinne dieser Erfindung ein Rührelement in der Form eines zylindrischen Korbes, beispielsweise aus rostfreiem Stahl oder anderem inerten Material, der mit einer Goldbeschichtung versehen sein kann. Der seitliche und untere Bereich des Baskets ist als Sieb ausgebildet.
Paddel sind im Sinne dieser Erfindung Blattrührer aus rostfreiem Stahl oder anderem inerten Material, der mit einer Goldbeschichtung versehen sein können.
Unter einem Sinker wird im Sinne dieser Erfindung ein Mittel verstanden, welches am Boden eines Testgefäßes abgesetzt wird und mit dessen Hilfe die zu untersuchende Freisetzungsprobe im Testmedium gehalten wird. Das ist insbesondere dann notwendig, wenn die Freisetzungsprobe auf Grund ihrer physikalischen Eigenschaften ansonsten aufschwimmen würde. Als Sinker können beispielsweise Japansinker oder Spidersinker eingesetzt werden.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsvariante sind in Reichweite der Handhabungseinrichtung weiterhin eine oder mehrere Entnahmeeinrichtung/en zur Entnahme von Proben aus den Prüfbehältern, mindestens ein Mittel zur Mediumbefüllung der Prüfbehälter und/oder eine oder mehrere Absaug- und/oder Reinigungsdüse/n zum Entleeren und/oder Reinigen der Prüfbehälter angeordnet.
Dabei ist es insbesondere von Vorteil, wenn die Handhabungseinrichtung ein Industrieroboter mit mindestens drei, vorzugsweise vier bis sechs, Freiheitsgra den ist. Ferner ist es dabei von Vorteil, wenn der Greifer ein pneumatischer Greifer ist. Eine besondere Stabilität kann dadurch erreicht werden, dass der Industrieroboter auf einem im Boden verankerten Podest befestigt ist. Alternativ kann der Industrieroboter auch an einem stabilen Gestell befestigt sein.
Die erfindungsgemäße Freisetzungstestvorrichtung stellt somit ein vollautomatisches Roboter-Freisetzungssystem dar, welches bei Bedarf auch die Qualitätsstandards für Arzneimittel gemäß United States Pharmacopeia (USP), European Pharmacopoeia (EP) und Japanese Pharmacopoeia erfüllen kann. Die entsprechenden Arzneibücher sind weitgehend harmonisiert, sodass die USP Methoden hierin jeweils stellvertretend für alle Qualitätsstandards genannt wird.
Diese Vorrichtung kann mehrere, vorzugsweise bis zu zwei, Auflösungstestgeräte mit jeweils acht Teststellen integrieren und insbesondere die USP-Methoden 1 und 2 vollautomatisch abarbeiten sowie den vollautomatischen Einsatz von Sinkern ermöglichen. Dabei kann das System mit der USP-Methode 2, also mit einem Paddel, arbeiten oder nach USP-Methode 1, also einem Basket, verwendet werden. Auch beliebige weitere Methoden können mit der genannten Vorrichtung abgearbeitet werden. Dabei ermöglicht insbesondere die Programmierbarkeit des Industrieroboters eine gegebenenfalls notwendige Anpassung der Vorrichtung und des Verfahrens an neue oder veränderte Methoden. Der Industrieroboter kann einen, mehrere oder alle Arbeitsschritte übernehmen und somit einen kontinuierlichen und wiederholbaren Ablauf garantieren. Um die Sicherheit des Bedienpersonals zu gewährleisten, ist das komplette System vorzugsweise in einem Gestell, beispielsweise einem Aluminiumprofilgestell, untergebracht. Über seitlichen Klapptüren kann die Zugänglichkeit der Geräte gewährleistet werden. Der Industrieroboter kann dazu vorzugsweise eine Hardwareschnittstelle, insbesondere eine geeignete Schnittstelle für Ethernet, USB, RS232 oder ähnliche, besitzen, vorzugsweise mit einem absoluten Wegmesssystem gesteuert werden sowie kann beispielsweise durch Teaching eingestellt werden. Der genannte Greifer ist derart gestaltet, dass dieser einen oder mehrere für den Test notwendige Arbeitsschritte ausführen kann. Dabei kann ein geeigneter Verlängerungsfinger eine bessere Zugängigkeit ermöglichen.
Einsetzbar im Sinne dieser Erfindung sind alle Robotertypen, insbesondere Linear-, SCARA- und Knickarmroboter. Der Roboter nimmt mit seinem Greifer die entsprechenden Werkzeuge für die Durchführung der Freisetzungstests auf und führt den Freisetzungstest aus. Das Stahlpodest für den Roboter wird vorzugsweise im Boden verankert, um die entstehenden Momente aufzunehmen und die Vibrationen nicht auf das Freisetzungsgerät zu übertragen.
Gemäß einer vorteilhaften Weiterentwicklung der erfindungsgemäßen Freisetzungstestvorrichtung ist mindestens ein Wasserbad mit je einer Durchflussheizung zur Beheizung der Prüfbehälter der Teststationen auf dem Gestell montiert. Alternativ können die Prüfgefäße mit beliebigen anderen, geeigneten Verfahren beheizt werden. Das Wasserbad kann aus Kunststoff gefertigt sein. Die Heizung und das Wasserbad können mit geeigneten Kupplungen und Schläuchen verbunden werden. Die Temperierung des Wasserbades kann mit Hilfe eines Durchlauferhitzers erfolgen. Ein Durchlauferhitzer kann dabei alternativ auch für die Beheizung mehrerer Wasserbäder genutzt werden. Die Heizung wird vorzugsweise über eine serielle Schnittstelle mit dem Freisetzungstestgerät verbunden.
Ferner ist es von Vorteil, wenn mindestens eine horizontale Arbeitsplatte vorgesehen ist.
Weiterhin ist es von Vorteil, dass die Rührwerke der einzelnen Teststationen sequenziell zuschaltbar sind, vorzugsweise elektrisch mit Hilfe jeweils eines Elektromotors oder pneumatisch. Die Rührwerke einer Freisetzungseinheit können von einem gemeinsamen Elektromotor angetrieben werden. Somit können die Prüfgefäße unabhängig voneinander gerührt werden, aber dennoch wird für alle Rührwerkzeuge die gleiche Drehzahl gewährleistet. Die Rührwerke können untereinander mit Zahnscheiben und Zahnriemen verbunden sein, und dabei ist es weiterhin von Vorteil, wenn die zugeschalteten Rührwerke mit einer Kupplung an die Drehzahlregelung gekuppelt werden.
Bei einer vorteilhaften Ausführung der erfindungsgemäßen Freisetzungstestvorrichtung sind die Teststationen in einer oder mehreren Reihen mit jeweils acht Teststationen angeordnet. Dabei ist es insbesondere von Vorteil, wenn die Teststationen in zwei im Wesentlichen parallelen Reihen mit jeweils acht Teststationen angeordnet sind und der Industrieroboter zwischen den beiden Reihen angeordnet ist. Selbstverständlich kann im Sinne der erfindungsgemäßen Freisetzungsvorrichtung auch eine beliebige Anzahl von Teststationen in beliebigen Mustern, wie kreisförmig, halbkreisförmig oder in Dreiecken und/oder in verschiedenen Ebenen übereinander, angeordnet sein. Alle mechanischen und elektrischen Antriebsteile des Rührwerks sind vorzugsweise unterhalb des Arbeitstisches untergebracht. Das Wasserbad und die Antriebsarme des Rührwerks sind hingegen oberhalb des Arbeitstisches angeordnet und bieten eine gute Zugänglichkeit des Industrieroboters und/oder des Bedienpersonals.
Von Vorteil ist es ferner, wenn den Teststationen externe Temperaturfühler für die Temperaturmessung im Prüfbehälter zugeordnet sind. Die Prüfbehälter sind vorzugsweise aus Glas gefertigt und erfüllen die Vorgaben aus USP und EP. Die Regelung der Rührwerke, insbesondere der Drehzahl, erfolgt vorzugsweise über eine durch einen Mikroprozessor gesteuerte Platine. Dabei kann das Datum und die Zeit mit einer Echtzeituhr auf der Platine erfasst werden.
In Reichweite der Handhabungseinrichtung befindet sich mindestens ein Auffangbehälter zum Abstreifen von Sinkern, welcher mit einer Lichtschranke zur Überprüfung dieses Arbeitsschrittes ausgestattet ist. Das/die Mittel zur Mediumbefüllung kann im einfachsten Fall mindestens ein Schlauch sein. Dieser ist vorzugsweise mit einer Vorrichtung zur Mediumdosierung verbunden. Die Mediumbefüllung der Prüfbehälter wird vorzugsweise gravimetrisch durchgeführt. Zu diesem Zweck kann die Vorrichtung zur Mediumdosierung aus mindestens einer Pumpe und einer Waage bestehen. Dabei können beispielsweise eine Einkanalschlauchpumpe, eine Waage und eine Hubkolbenpumpe vorgesehen sein. Das Testmedium selbst kann manuell gefertigt und in einem, vorzugsweise säurebeständigen, Vorratsbehälter aufbewahrt werden.
Im Zuge einer Weiterentwicklung der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann auch eine automatische Herstellung des Testmediums aus einzelnen Komponenten, eine Entgasung, Temperierung und/oder Dosierung in die Vorrichtung eingebunden werden. Wahlweise kann das Testmedium auch vorgeheizt werden. Ebenfalls kann in dem Vorratsbehälter eine pH-Messung mit pH-Metern durchführbar sein. Die Entgasung des Mediums kann durch Vakuum und/oder durch Aufheizen und Rühren des Mediums erreicht werden. Die Dosierung des Testmediums wird mit Hilfe einer Einkanalschlauchpumpe, einer Waage und einer Hubkolbenpumpe verwirklicht. Dabei wird das Medium mit der Schlauchpumpe vom Vorratsbehälter in einen Zwischenbehälter auf der Waage gefördert. Daraus entnimmt und fördert die Hubkolbenpumpe die vorgegebene Menge in das Prüfgefäß, wobei das Medium an der Glaswand eingeführt wird, um Lufteinschlüsse zu minimieren. Die entnommene Menge wird mit Hilfe der Waage überprüft. Die Schlauchpumpe wird als Reservoirpumpe zum Füllen des Zwischenbehälters auf der Waage genutzt, wobei vorzugsweise eine Einkanalschlauchpumpe mit Analogminusschnittstelle verwendet wird. Als Füllpumpe zum Füllen der Testgläser wird vorzugsweise eine Taumelkolbenpumpe mit einer Schnittstelle verwendet. Für die gravimetrische Dosierung kann eine geeignete eichfähige Waage mit einer Schnittstelle verwendet werden. Der Zwischenbehälter kann vorzugsweise aus säurebeständigem Material bestehen und eine Ein- und eine Auslassöffnung besitzen. Die Schritte zur Herstellung des Testmediums können von Geräten durchgeführt werden, die unabhängig von der Handhabungseinrichtung, aber vorzugsweise in unmittelbarer Nähe dieser, arbeiten.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsvariante der erfindungsgemäßen Freisetzungstestvorrichtung ist das Mittel zum Lagern der zu testenden Freisetzungsproben ein Tablettenmagazin zur Bevorratung von Tabletten und/oder Granulaten. Insbesondere für Freisetzungstests nach USP-Methode 2 (mit Paddel) kann ein Magazin mit einer Vielzahl von, beispielsweise 60, Vorratsbehältern je Freisetzungsgerät vorgesehen sein, wobei die Tabletten oder Granulate darin bevorratet und vom Roboter nacheinander in die Teststationen eingefüllt werden. Wahlweise können die Freisetzungsproben auch in Sinkern gelagert sein. Gegen Feuchtigkeit werden die Prüflinge mit einem Deckel geschützt. Diese Deckel müssen vor dem Einwurf in die Prüfbehälter abgestreift werden und in einem Behälter aufgefangen werden.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die Mittel zum Lagern der Werkzeuge ein oder mehrere Magazin/e für die Lagerung von gerade nicht verwendeten Paddeln und/oder Baskets sind. Weiterhin ist es von Vorteil, wenn an den Rührstäben des Rührwerks starke Magneten zum Halten und Zentrieren der Paddel oder Baskets angebracht sind. Die Paddel oder Baskets können vom Roboter entnommen und in den Rührstab eingesteckt werden. Die Rührwerkzeuge werden durch starke Magneten im Rührstab und im Paddel oder Basket auf Position gehalten und zentriert. Die ausgetauschten Rührwerkzeuge werden vom Roboter wieder im Magazin abgelegt.
Die den Teststationen zugeordneten Entnahmeeinrichtungen zur gleichzeitigen Probenentnahme und Temperaturmessung sind vorzugsweise Kombidüsen. Dabei ergibt sich die Entnahmeposition und Entnahmehöhe aus den Vorgaben aus USP bzw. EP. Die Temperaturmessung erfolgt während der Probenentnahme im Testglas mit einem Fühler. Die dabei notwendige Filtrierung erfolgt wahlweise mit einem geeigneten Filter, vorzugsweise ein Poroplast-Filter, oder mit einer Fritte, vorzugsweise einer Glasfritte. Das Entnahmerohr besteht dabei bevorzugt aus Edelstahl. Die Filter haben bevorzugt eine Porigkeit von 5 bis 10 μm. Ein Filtermagazin kann eine Vielzahl von Filtern, beispielsweise mehr als 100, neue Filter aufnehmen und in einem Auffangbehälter können die verbrauchten Filter gesammelt werden. Alternativ können zur Filtrierung Glasfritten, vorzugsweise mit einer Porigkeit von ca. 10 μm, eingesetzt werden, wobei die Fritten zur Wiederverwendung in einem Ultraschallbad gereinigt werden können. Bei einer vorteilhaften Weiterentwicklung erfolgt der Filterwechsel durch einen separaten Filterwechsler automatisch, sodass dieser Arbeitsschritt nicht vom Industrieroboter ausgeführt werden muss.
Besondere Vorteile ergeben sich bei einer Ausführungsvariante, bei der die Freisetzungstestvorrichtung einen Fraktionssammler und/oder eine Analysevorrichtung enthält. Dabei kann die Analysevorrichtung vorzugsweise ein UV/VIS-Spektrometer, ein IR-Spektrometer, eine HPLC, ein NMR, eine GC-MS und/oder ein Diodenarray-Spektrometer sein. Besonders bevorzugt erfolgt die Analyse im Durchflussverfahren und/oder unmittelbar im Testbehälter. Durchflussmessungen können beispielsweise in einer Durchflussküvette erfolgen. Die unmittelbare Vermessung im Testbehälter, vorzugsweise mit faseroptischer Spektroskopie, erfolgt über Lichtleiter. Letztere Möglichkeit hat den Vorteil, dass keine Probe entnommen werden muss und keine Zeitverzögerungen bei der Messung auftreten. Dabei kann jedem Testgefäß ein geeignetes Spektrometer zugeordnet sein oder mehrere Testgefäße werden mit einem Mehrkanal-Spektrometer gleichzeitig analysiert.
Die Proben können an die Analytikgeräte mit einem Startsignal übergeben und die Ergebnisse mit einem Rücksignal empfangen werden. Im Online- oder Offlinesystem können die Proben im HPLC oder UV/VIS mit Lichtleiter oder Durchflussküvette online vermessen bzw. im Fraktionssammler aufgefangen und später vermessen werden. Die Entnahme- und Rücklaufschläuche werden mit Medium oder VE-Wasser aus den entsprechenden Vorlagen gefüllt.
Mit Hilfe von Ventilen und einer Spritze kann eine Probe oder die Lösung der Kalibrier- und Kontrollstandards aufgezogen gezogen werden. Mit Hilfe der Ventile können nun Online- oder Offline-Tests durchgeführt werden. Das Testmedium oder ein Kalibrierstandard wird mit Hilfe der Ventile durch eine UV/VIS-Küvette oder alternativ über ein Rheodyne-Ventil in das HPLC-Gerät oder in einen Fraktionssammler gefördert und vermessen oder gesammelt. Zum Zweck einer Mediumrückergänzung kann mit einer Spritze Medium aufgezogen und die entnommene Menge über die Ventile wieder zurück ergänzt werden. Ein optionaler Verdunstungsausgleich kann erreicht werden, in dem mit Hilfe einer Spritze und einem Ventil eine eventuelle Verdunstung des Mediums ausgeglichen wird. Dabei wird VE-Wasser in der benötigten Menge in den Testbehälter eingefüllt.
Für eine vorteilhafte Weiterentwicklung der erfindungsgemäßen Freisetzungstestvorrichtung besitzt diese eine Entleerpumpe, welche mit Absaug- und Reinigungsdüsen zum Entleeren und Reinigen der Testbehälter verbunden ist. Zum Zwecke des Absaugens und Reinigens nach dem Testende wird das alte Medium mit Hilfe einer Absaug- und Reinigungsdüse und des Roboters abgesaugt bzw. gereinigt. Dazu wird die Düse bis zum Glasboden heruntergefahren und mit einer Schlauchpumpe abgesaugt. Gleichzeitig können die Gläser und Paddel mit heißem Wasser gereinigt werden. Als Entleerpumpe zum Entleeren des Testglases kann beispielsweise eine Einkanalschlauchpumpe mit Schnittstelle, einem Kunststoffschlauch, wie Norprene-Schlauch, verwendet werden. Mit Hilfe eines Durchlauferhitzers kann die Teststation bei Bedarf auch mit heißem Wasser gereinigt werden. Mit einem im Abfluss befindlichen Ventil können die abgesaugten Restmedien von der Reinigungsflüssigkeit getrennt aufgefangen werden.
Von Vorteil ist es weiterhin, wenn den Teststationen eine oder mehrere Kameras zur Überwachung zugeordnet sind. Dabei können die Videokameras bspw. auf der Arbeitsplatte in räumlicher Nähe zu den einzelnen Teststationen angeordnet sein.
Ferner ist es von Vorteil, wenn alle mechanischen und elektrischen Antriebsteile unterhalb des Arbeitstisches und das Wasserbad mit den Teststationen, der Industrieroboter sowie die Antriebsarme des Rührwerks im Wesentlichen oberhalb des Arbeitstisches angeordnet sind.
Ferner ist es von Vorteil, wenn mehrere Komponenten der Freisetzungsvorrichtung im System über eine Schnittstelle integriert sind.
Eine vorteilhafte Weiterentwicklung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ermöglicht eine besonders schnelle Durchführung des Freisetzungstests. Dazu ist oberhalb der Testgefäße eine geeignete Bühne beweglich oder stationär positioniert. Eine solche Bühne kann vorzugsweise mehrere Mittel zur Probenentnahme aufnehmen, sodass eine gleichzeitige Probenentnahme aus mehreren oder allen Testgefäßen erfolgen kann. Eine solche Bühne kann alternativ oder zusätzlich beliebige weitere Mittel, beispielsweise Sonden für die Vermessung, aufnehmen. Die Bühne kann vorzugsweise vom Industrieroboter in die gewünschte Position über den Testgefäßen gebracht werden. Dabei ist es insbesondere von Vorteil, wenn die Bühne über den Testgefäßen arretiert werden kann, da der Industrieroboter dann für weitere davon unabhängige Arbeitsschritte zur Verfügung steht. Es können wahlweise auch mehrere solcher Bühnen zum Austausch vorhanden sein. Der Vorteil einer oder mehrerer solcher Bühnen ergibt sich aus der Möglichkeit mehrere Testgefäße gleichzeitig zu bearbeiten. Im Zuge einer weiteren vorteilhaften Ausführungsvariante kann über einer oben genannten Bühne ein Tablettenmagazin angeordnet sein, welches vom Industrieroboter bestückt wird. Die Freisetzungsproben können dann aus dem Tablettenmagazin, vorzugsweise durch entsprechende Durchlässe in der Bühne, in die Testgefäße gelangen. Bei Verwendung der genannten Bühnen kann das Reinigen und Befüllen und oder Entleeren der Testgefäße sowie das Bewegen der Bühnen von dem Industrieroboter vorgenommen werden. Im Sinne dieser Erfindung können beliebige Arbeitsschritte, welche parallel in mehreren Testgefäßen erfolgen können, mit Hilfe entsprechender Bühnen durchgeführt werden.
Von Vorteil ist es ferner, wenn eine oder mehrere oder alle Komponenten der Freisetzungstestvorrichtung in mindestens einem Gestell angeordnet sind. Ein solches Gestell kann aus einem oder mehreren, insbesondere zwei, miteinander verbundenen Rahmen und einem separaten Schalt-PC-Schrank bestehen. Die Rechnereinrichtung zum speichern von Messdaten und vorgegebenen Parametern kann in dem Schalt-PC-Schrank oder alternativ auch im Gestell der Freisetzungstestvorrichtung selbst untergebracht werden. Somit kann das gesamte Gestell beispielsweise aus drei Komponenten bestehen: einem ersten Rahmen, einem zweiten Rahmen und einem Schalt-PC-Schrank. Weiterhin können Verstellfüße zur Justierung des Rahmens und zur Absorbierung der Vibrationen vorgesehen sein. Zur Absicherung des Arbeitsbereiches können Klapptüren aus Kunststoff und ein zwangsöffnender Sicherheitsschalter vorgesehen sein.
Die beiden Rahmen können vorzugsweise zu dem einen Gestell zusammengekoppelt sein und mit Böden ausgestattet sei, um alle Peripheriegeräte aufzunehmen. Der Arbeitstisch sollte vom Rahmen abgekoppelt sein, um die Vibrationen des Roboters nicht auf das Freisetzungsgerät zu übertragen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zum automatischen Freisetzungstesten in temperierten Prüfbehältern einer Freisetzungstestvorrichtung, wobei das Verfahren mindestens folgende Schritte umfasst:

– Dosierung eines Testmediums in die Prüfbehälter,
– Einwerfen von Freisetzungsproben in die Prüfbehälter oder Einsetzen der Freisetzungsproben in Sinkern in die Prüfbehälter,
– Rühren des Testmediums im Prüfbehälter durch rotierende Rührwerkzeuge,
– Probenentnahme und/oder -analyse und
– Entleeren und/oder Reinigen der Prüfbehälter,

Dabei ist es insbesondere von Vorteil, wenn als Handhabungseinrichtung ein Industrieroboter mit mindestens drei, vorzugsweise vier bis sechs, Freiheitsgraden verwendet wird. Ferner ist es von Vorteil, wenn der Greifer dabei ein pneumatischer Greifer ist. Der Industrieroboter kann vorzugsweise über ein absolutes Wegmesssystem gesteuert werden. Ein besonders einfacher Methodenwechsel kann dabei dadurch erreicht werden, dass das Halten und Zentrieren der Paddel oder Baskets am Rührstab des Rührwerks über starke Magneten erfolgt. Dabei kann die USP-Methode 2 (Paddel) oder USP-Methode 1 (Basket) durchgeführt werden. Alternativ ist auch der Einsatz von Sinkern für aufschwimmende Prüflinge möglich. Alle Paddel können auf gleicher Position angehalten werden, um die Handhabung durch den Roboter zu erleichtern. Ein Wechsel zwischen den Methoden, beispielsweise Paddel oder Basket, ist automatisch möglich.
Die Sinker werden mit dem Roboter in die Gläser eingeworfen und mit starken Magneten wieder herausgeholt, in einen Auffangbehälter abgestreift und mit einer Lichtschranke überprüft, wobei die Sinker aus Edelstahl hergestellt und leicht magnetisch sein können. Die Prüfgefäße werden in der Arbeitsstellung der Rührwerke (heruntergefahren) von einem Deckel mit Silikondichtung abgedeckt, um die Verdunstung zu minimieren. Auf einen Verdunstungsausgleich kann verzichtet werden, wenn die Verdunstung aus dem Gefäß über 24 h unter 1% liegt. Das Gerät ist mit USP-Tabletten jederzeit überprüfbar und erfüllt die USP Vorgaben. Eine Geräteüberprüfung mit Hilfe einer QA-Station zum Zweck der Qualitätssicherung (Quality Assurance) ist für jede Station separat durchführbar. Ein automatischer Gerätecheck für Paddelhöhe, Drehzahl, Vibration und Zentrierung ist fortlaufend möglich. Alle produktberührenden Teile sind vorzugsweise säure- und dämpfebeständig. Das Testglas besteht vorzugsweise aus Borosilikatglas, die Rührwerkzeuge und der Rührstab bestehen aus Edelstahl, wahlweise mit zusätzlichen Beschichtungen, das Gehäuse ist vorzugsweise pulverbeschichtet und alle Aluminiumteile sind eloxiert. Alle Materialien können den Anforderungen der durchzuführenden Tests entsprechend ausgewählt sein.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Proben mit spektroskopischen und/oder chromatographischen Methoden, vorzugsweise im HPLC oder UV/VIS mit Lichtleiter oder Durchflussküvette, online vermessen oder in einem Fraktionssammler aufgefangen und später vermessen. Wenn die Proben für die Analyse entnommen werden sollen, kann mit Hilfe einer Kombidüse gleichzeitig bei der Entnahme auch eine Temperaturmessung erfolgen. Aber auch bei der in situ-Messung kann gleichzeitig eine Temperaturbestimmung oder die Aufzeichnung beliebiger weiterer Parameter erfolgen.
Besonders vorteilhaft kann dieses Verfahren durchgeführt werden, wenn die Teststationen mit Videokameras überwacht werden. Ferner ist es dabei von Vorteil, wenn die Auflösung der Videokameras im Zeitraffer aufgenommen werden kann. Ferner ist es von Vorteil, wenn die Temperaturmessung im Prüfgefäß mit einem externen Fühle, durchgerührt wird.
Im Schalt-PC-Schrank kann die Stromversorgung, die Robotersteuerung, ein PC, eine Tastatur und/oder ein Monitor untergebracht sein.
Alle in die Vorrichtung eingebundenen Komponenten sind im System über eine Schnittstelle integriert und können gegen ein alternatives Gerät bei Bedarf ausgetauscht werden.
Die Bedienung der Freisetzungstestvorrichtung erfolgt vorzugsweise über eine PC-Software. Dazu ist es von Vorteil, wenn ein Computerprogramm mit Programmcode zur Durchführung aller hierin beschriebener Verfahrensschritte vorgesehen ist, wenn das Programm vollständig oder teilweise in einem Computer ausgeführt wird. Von Vorteil ist ferner ein Computerprogramm mit Programmcode, der auf einem maschinenlesbaren Träger gespeichert ist, zur Durchführung mindestens eines der hierin beschriebenen Verfahrensschritte, wenn das Programm in einem Computer ausgeführt wird.
Weiter Vorteile und Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sowie der erfindungsgemäßen Vorrichtung werden nachfolgend anhand der Zeichnungen zu einigen Ausführungsbeispielen beschrieben. Es zeigen:
1 eine Freisetzungstestvorrichtung 1 gemäß einer Ausführungsvariante mit einem Industrieroboter 10, einem Rahmen 20 und einer Freisetzungseinheit 30,
2A Freisetzungstestvorrichtung 1 gemäß einer Ausführungsvariante einem Industrieroboter 10, mit zwei Rahmen 20, 21 und zwei Freisetzungseinheiten 30,
2B einen Schalt- und PC-Schrank 22,
3A, B Freisetzungseinheit 30 mit acht Teststationen 32 in Frontdarstellung und in Seitenansicht,
3C Freisetzungseinheit 30 mit acht Prüfbehältern 33 mit dem Industrieroboter 10,
4 Wasserbad 50 zur Beheizung der Teststationen 32,
5 Dosierungsanordnung 60 zur gravimetrischen Mediumbefüllung,
6 schematische Darstellung eines Tablettenmagazins 70,
7A Tabletteneinwurf mit dem Industrieroboter 10,
7B Vorgang der Einsetzung eines Sinkers 35 mit dem Industrieroboter 10 in einen Prüfbehälter 33,
8 Darstellung des Ansteckens oder Abnehmens eines Baskets 34 durch den Industrieroboter 10 an einen Rührstab 39,
9 Darstellung der Temperaturmessung und Probennahme aus einem Prüfbehälter 33 durch den Industrieroboter 10,
10 schematische Darstellung eines Filtermagazins 90 mit Auffangbehälter 91 für Filter 92,
11 schematische Darstellung der Probenentnahme für die Analyse und
12 das Absaugen und die Reinigung nach dem Testende mit einer Absaug- und Reinigungsdüse durch den Industrieroboter 10.
1 zeigt eine Ausführungsvariante der Freisetzungstestvorrichtung 1 mit einem Industrieroboter 10, einer Freisetzungseinheit 30 mit Teststationen 32, einem Rahmen 20 zur Aufnahme eines Tablettenmagazins 70. Der Industrieroboter ist auf einem im Boden verankerten Podest aufgesetzt und in der Mitte des Gestells platziert ist. An den Rahmen 20 kann sich ein weiterer zeichnerisch nicht dargestellter Rahmen mit einer Freisetzungseinheit 30 anschließen. So können dann insgesamt sechzehn Teststationen vom Industrieroboter 10 bedient werden. Über die seitlichen Klapptüren 3 ist die Zugänglichkeit der Geräte von außen gewährleistet. Der in dieser Ausführungsvariante verwendete Industrieroboter hat eine Reichweite von ca. 600 mm, eine Wiederholgenauigkeit von +/–0,02 mm, eine Schnittstelle für Ethernet, USB oder RS232 und wird mit einem absoluten Wegmesssystem gesteuert. Der Drehwinkel beträgt ca. 270° und die Einstellung erfolgt durch Tesching. Der Greifer 2 kann alle für den Test notwendigen Arbeitsschritte ausführen. Der Industrieroboter 10 nimmt mit seinem Greifer 2 die entsprechenden Düsen, Rohre oder Behältnisse u. ä. auf und führt den Freisetzungstest aus.
2A zeigt eine Freisetzungstestvorrichtung 1 mit einem zentral angeordneten Industrieroboter 10, zwei gegenüber angeordneten Freisetzungseinheiten 30, die jeweils in einem Rahmen 20, 21 untergebracht sind. Die Teststationen 32 sind mit dem jeweils darin befindlichen Prüfgefäß 33, einer Kamera 37 zur Überwachung und dem Rührwerk 31 dargestellt. Unterhalb einer Arbeitsplatte 38 befinden sich eine Heizung 51 für das in 4 dargestellte Wasserbad, ein Medientank 61 sowie für die Befüllung der Prüfgefäße 33 eine Schlauchpumpe 62, eine Waage 63 und eine Kolbenpumpe 64.
Gemäß der 2B sind in einem unmittelbar neben dem Rahmen 20 oder 21 angeordneten Schalt- und PC-Schrank 22 ein PC 23, eine Tastatur 25, ein Monitor 24 sowie eine zeichnerisch nicht dargestellte Stromversorgung und Robotersteuerung untergebracht.
Die Freisetzungstestvorrichtung 1 kann aus einem oder zwei miteinander verbundenen Rahmen 20, 21 zur Aufnahme aller Geräte sowie dem Schalt-PC-Schrank 22 bestehen. Dazu können innerhalb des Rahmens oder innerhalb der Rahmen insbesondere Magazine, Roboterhandlingsteile, Analytikzubehörteile, Videokameras 37, eine oder mehrere Heizung/en, ein oder mehrere Freisetzungstestgeräte 30 und/oder Pumpen zum dosieren des Testmediums unter gebracht werden. Die Rechnereinrichtung zum speichern von Messdaten und vorgegebenen Parametern kann in dem Schalt-PC-Schrank 22 untergebracht werden. Somit kann das gesamte Gestell aus drei Komponenten bestehen: einem ersten Rahmen 20, einem zweiten Rahmen 21 und einem Schalt-PC-Schrank 22. Die beiden Rahmen sind dabei vorzugsweise so breit, dass sie durch eine 90 cm breite Tür durchpassen und sind aus Aluminium-Profilen hergestellt. Dazu können beispielsweise Aluminium-Profile, welche natur eloxiert sind, verwendet werden. Weiterhin können Verstellfüße 26 zur Justierung des Rahmens 20 und zur Absorbierung der Vibrationen vorgesehen sein. Zur Absicherung des Arbeitsbereiches können Klapptüren 3 und ein zwangsöffnender Sicherheitsschalter vorgesehen sein. Der Arbeitstisch 38 sollte vom Rahmen abgekoppelt sein, um die Vibrationen des Industrieroboters 10 nicht auf die Freisetzungsgeräte 30 zu übertragen.
Gemäß den 3A–C ist eine Freisetzungseinheit 30 mit je acht Teststationen 32 auf einer Arbeitsplatte 38 dargestellt. Unterhalb der Arbeitsplatte 38 befinden sich eine Heizung 51 für das in 4 dargestellte Wasserbad, ein Medientank 61 sowie für die Befüllung der Prüfgefäße 33 eine Schlauchpumpe 62, eine Waage 63 und eine Kolbenpumpe 64. In 3C ist ein Rührwerk 31 eingekuppelt, wohingegen sich die übrigen sieben Rührwerke 31 in der oberen Position befinden und somit ausgekuppelt sind. Gemäß 3C ist der Industrieroboter 10 in Reichweite einer Freisetzungseinheit 30 dargestellt. Eine zeichnerisch nicht dargestellte zweite Freisetzungseinheit 30 kann gegenüberliegend ebenfalls in Reichweite des Industrieroboters 10 angeordnet sein.
Gemäß der 4 ist ein Wasserbad 50 mit Durchflussheizung 51 und einem Zulauf und einem Ablauf zur Beheizung der Prüfbehälter 33 der Teststationen 32 vorgesehen. Das Wasserbad 50 besteht hier aus Acrylglas und kann ca. 30 l Wasser fassen. Die Heizung 51 und das Wasserbad 50 werden mit Schnellkupplungen und Silikonschläuchen verbunden. Die Heizung 51 kann dabei ein Durchlauferhitzer sein. Die Aufheizzeit von 20°C auf 37°C kann beispielsweise maximal 20 Minuten betragen. Das Wasserbad sollte mit einer Genauigkeit von +/–0,1°C temperiert werden. Die Heizung 51 wird über eine serielle Schnittstelle mit dem Freisetzungstestgerät 30 verbunden.
Gemäß der 5 wird die Mediumbefüllung der Prüfbehälter 33 gravimetrisch durchgeführt. Zu diesem Zweck sind auf dem Gestell eine Einkanalschlauchpumpe 62, eine Waage 63 und eine Füllpumpe 64, beispielsweise eine Hubkolbenpumpe, angeordnet. Die Dosierung des Testmediums wird mit Hilfe der Einkanalschlauchpumpe 62, der Waage 63 und der Hubkolbenpumpe 64 verwirklicht. Dabei wird das Medium mit der Einkanalschlauchpumpe 62 vom Vorratsbehälter 61 in einen Zwischenbehälter auf der Waage 63 gefördert. Daraus entnimmt und fördert die Hubkolbenpumpe 64 die vorgegebene Menge in das Prüfgefäß 33, wobei das Medium an der Glaswand eingeführt wird, um Lufteinschlüsse zu minimieren. Die entnommene Menge wird mit Hilfe der Waage 63 überprüft. Die Einkanalschlauchpumpe 62 kann beispielsweise eine Förderleistung von maximal 1300 ml/min und einen Norpren-Schlauch mit ID = 4,8 mm besitzen. Als Füllpumpe 64 zum Füllen der Testgläser 33 wird vorzugsweise eine Taumelkolbenpumpe mit Keramikkopf und einer RS232-Schnittstelle mit einer Förderleistung von beispielsweise 900 ml/min und einer Genauigkeit < 1% verwendet. Für die gravimetrische Dosierung wird beispielsweise eine eichfähige Waage 63 mit einer RS232-Schnittstelle, einem Messbereich von 0 bis 600 g sowie einer 0,1 g Anzeige verwendet. Der Zwischenbehälter besteht vorzugsweise aus säurebeständigem Material und kann beispielsweise ein Fassungsvolumen von 3000 ml sowie eine Ein- und eine Auslassöffnung besitzen.
Das Testmedium selbst kann beispielsweise manuell gefertigt und in einem säurebeständigen Vorratsbehälter 61 mit einem Fassungsvermögen von beispielsweise 200 l aufbewahrt werden. Wahlweise kann auch eine automatische Herstellung des Testmediums aus einzelnen Komponenten, eine Entgasung, eine Temperierung und/oder Dosierung in die Vorrichtung eingebunden werden. Dabei kann das Testmedium auch vorgeheizt werden. Ebenfalls kann in dem Vorratsbehälter 61 eine pH-Messung durchführbar sein, beispielsweise mit pH-Metern mit Standardanschluss für pH-Messsonden mit einer Schnittstelle zum Auslesen und Kalibrieren mit einer Genauigkeit von ≤ 0,05 pH-Einheiten.
Die Entgasung des Mediums kann beispielsweise durch Vakuum und/oder durch Aufheizen und Rühren des Mediums erreicht werden.
Gemäß der 6 ist ein Tablettenmagazin 70 zur Bevorratung von Tabletten und/oder Granulaten mit 60 Vorratsbehältern 71 ausgestattet. Das Magazin kann beispielsweise an einer Seiteninnenwand des Gestells angebracht sein. Bei Freisetzungstests nach USP-Methode 2 (mit Paddel) können somit die Tabletten oder Granulate in dem Magazin 70 bevorratet und vom Roboter nacheinander in die Teststationen eingefüllt werden. Gegen Feuchtigkeit werden die Prüflinge mit einem Deckel 72 geschützt. Diese Deckel 72 müssen vor dem in 7A dargestellten Einwurf der zu testenden Freisetzungsprobe in die Prüfbehälter 33 durch den Industrieroboter 10 abgestreift und in einem Behälter aufgefangen werden. Ferner können an dem Gestell ein oder mehrere zeichnerisch nicht dargestellte Magazine für die Lagerung von Paddeln und/oder Baskets 34 angeordnet sein.
7B zeigt den Einsatz von Sinkern 35 für aufschwimmende Prüflinge. Die Sinker 35 werden dazu mit dem Roboter 10 in die Prüfgläser 33 eingeworfen und mit einem Magnetarm 36 wieder herausgeholt, in einen Auffangbehälter abgestreift und mit einer Lichtschranke überprüft, wobei die Sinker aus Edelstahl hergestellt und leicht magnetisch sein kann.
Gemäß der 8 sind die Rührstäbe 39 des Rührwerks 31 mit starken Magneten 29 zum Halten und Zentrieren der Paddel oder Baskets 34 ausgestattet. Die Paddel oder Baskets können vom Roboter entnommen und in den Rührstab eingesteckt werden. Die Rührwerkzeuge werden durch starke Magneten 29 im Rührstab und im Paddel oder Basketbolzen auf Position gehalten und zentriert. Die ausgetauschten Rührwerkzeuge 34 werden vom Roboter 10 wieder in einem Magazin abgelegt.
Für die Probenentnahme und gleichzeitige Temperaturmessung aus den Prüfbehältern 33 werden gemäß 9 Kombidüsen 80 verwendet. Dabei ergibt sich die Entnahmeposition und Entnahmehöhe aus den Vorgaben aus USP bzw. EP. Die Temperaturmessung erfolgt während der Probenentnahme im Testglas 33 mit einem Fühler, wie beispielsweise einem PT100-Fühler der 1/3 DIN-Klasse B mit 4 Leitern, einem Messbereich von –100°C bis +100°C und einer Genauigkeit von +/–0,1°C. Die dabei notwendige Filtrierung erfolgt wahlweise mit einem Poroplast-Filter 92 oder mit einer Glasfritte 105. Das Entnahmerohr besteht dabei vorzugsweise aus Edelstahl mit einem Außendurchmesser von ca. 3 mm und einem Innendurchmesser von ca. 1,5 mm. Die Poroplast-Filter 92 haben vorzugsweise eine Porigkeit von 10 μm.
Ein in Reichweite des Industrieroboters 10 angebrachtes Filtermagazin 90 gemäß 10 kann beispielsweise 120 neue Poroplast-Filter 92 aufnehmen und in einem Auffangbehälter 91 können die verbrauchten Poroplast-Filter 92 gesammelt werden. Alternativ können zur Filtrierung Glasfritten 105, vorzugsweise mit einer Porigkeit von 10 μm, eingesetzt werden, wobei die Fritten zur Wiederverwendung in einem zeichnerisch nicht dargestellten Ultraschallbad gereinigt werden können.
Gemäß der 11 ist eine Anordnung 100 für die Analyse gemäß einer Ausführungsvariante schematisch dargestellt. Für die Analyse können die entnommenen Proben vorzugsweise per HPLC oder UV/VIS mit Lichtleiter oder Durchflussküvette 104 online vermessen oder in einem Fraktionssammler aufgefangen und später vermessen. Zum Zweck der Analyse können zusätzlich oder alternativ beliebige Methoden, wie beispielsweise IR-Spektroskopie, HPLC, NMR, GC-MS und/oder Diodenarray-Spektroskopie, verwendet werden, wobei die dazu notwendigen und schematisch dargestellten Analysevorrichtungen 106 ebenfalls in das Gestell der Freisetzungstestvorrichtung 1 integriert oder außerhalb angeordnet sein können. Die Proben werden an die Analytikgeräte mit einem Startsignal übergeben und die Ergebnisse mit einem Rücksignal empfangen. Im Online- oder Offlinesystem können die Proben im HPLC oder UV/VIS mit Lichtleiter oder Durchflussküvette 104 online vermessen bzw. im Fraktionssammler aufgefangen und später vermessen werden. Die Entnahme- und Rücklaufschläuche werden mit Medium bzw. VE-Wasser aus den entsprechenden Vorlagen 61, 107 gemäß 11 gefüllt. Mit Hilfe der Ventile V3, V2, V1 und einer Spritze 101, beispielsweise 20 ml Spritze, wird die Lösung der Kalibrier- und Kontrollstandards oder eine Probe aus einem Prüfgefäß 33 mit Hilfe einer Fritte 105, einem Filter 92 oder einer Kanüle 108 in den Speicherschlauch 103 gezogen. Mit Hilfe der Ventile V1 und V2 können nun Online- oder Offline-Tests durchgeführt werden. Das im Speicherschlauch 103 befindliche Testmedium oder der Kalibrierstandard wird mit Hilfe der Ventile V1 und V2 durch eine UV/VIS-Küvette 104 oder alternativ über ein Rheodyne-Ventil beispielsweise in das HPLC-Gerät oder in einen Fraktionssammler gefördert und vermessen bzw. gesammelt. Zum Zweck der Mediumrückergänzung wird mit der Spritze 101 Medium in die Spritze 101 gezogen und über die Ventile V1, V2 und V3 die entnommene Menge wieder zurück in das entsprechende Prüfgefäß 33 ergänzt. Ein optionaler Verdunstungsausgleich wird erreicht, in dem mit Hilfe der Spritze 102, beispielsweise einer 25 ml Spritze, und dem Ventil V4 VE-Wasser aus einer VE-Wasservorlage 107 in die Spritze 102 gezogen und die benötigte Menge in den Testbehälter 33 eingefüllt wird. Als Spritzenpumpen 101, 102 werden vorzugsweise Glasspritzen verwendet. Als Ventile können säurebeständige 3/2 Wege-Magnetventile genutzt werden.
12 zeigt eine Absaug- und Reinigungsdüse 120 zum Entleeren und Reinigen der Testbehälter 33 nach dem Testende. Dazu wird das Medium mit Hilfe der Absaug- und Reinigungsdüse 120 und des Roboters abgesaugt bzw. das Prüfgefäß 33 gereinigt. Dazu wird die Düse 120 bis zum Glasboden heruntergefahren und das Medium mit einer zeichnerisch nicht dargestellten Schlauchpumpe abgesaugt. Gleichzeitig können die Prüfgläser 33 und Paddel 34 mit heißem Wasser gereinigt werden. Als Entleerpumpe zum Entleeren des Testglases 33 kann beispielsweise eine Einkanalschlauchpumpe verwendet werden. Mit Hilfe eines Durchlauferhitzers kann die Teststation 32 bei Bedarf auch mit heißem Wasser gereinigt werden.
Mit der Freisetzungstestvorrichtung gemäß einer der beschriebenen Ausführungsformen kann somit ein Freisetzungstest automatisch durchgeführt werden. Dabei kann der Industrieroboter 10 insbesondere die Schritte

– Dosierung eines Testmediums in die Prüfbehälter 33,
– Einwerfen von Freisetzungsproben in die Prüfbehälter 33 oder Einsetzen der Freisetzungsproben in Sinkern 35 in die Prüfbehälter 33,
– Probenentnahme und gleichzeitige Temperaturmessung mit einer Kombidüse 80 und
– Absaugen des Mediums und Reinigung der Prüfbehälter 33,

Die Prüfgefäße werden in der Arbeitsstellung der Rührwerke (heruntergefahren) von einem Deckel mit Silikondichtung abgedeckt, um die Verdunstung zu minimieren. Auf einen Verdunstungsausgleich kann verzichtet werden, wenn die Verdunstung aus dem Gefäß über 24 h unter 1% liegt. Das Gerät ist mit USP-Tabletten jederzeit überprüfbar und erfüllt die USP Vorgaben. Ein manueller Gerätecheck mit einer QA-Station ist für jede Station separat durchführbar. Ein automatischer Gerätecheck für Paddelhöhe, Drehzahl, Vibration und Zentrierung ist fortlaufend möglich. Alle produktberührenden Teile sind vorzugsweise säure- und dämpfebeständig. Das Testglas besteht vorzugsweise aus Borosilikatglas, die Rührwerkzeuge und der Rührstab aus Edelstahl und das Gehäuse ist vorzugsweise pulverbeschichtet und alle Aluminiumteile sind eloxiert.
Als Anschlüsse werden vorzugsweise eine serielle Schnittstelle RS232 und RS485, ein Netzanschluss 110–240 V, PT100 Temperaturfühler, Netzanschluss für die Heizung und eine Schnittstelle für die Heizung verwendet. Die Bedienung erfolgt vorzugsweise über die PC-Software.
Alle in die Vorrichtung eingebundenen Komponenten sind im System über eine Schnittstelle integriert und können gegen ein alternatives Gerät bei Bedarf ausgetauscht werden.

1: Freisetzungstestvorrichtung, Dissolutionstestvorrichtung, Auflösungstestvorrichtung
2: Greifer
3: Klapptüren
10: Handhabungseinrichtung, Industrieroboter, Roboter
11: Podest
20: Rahmen 1
21: Rahmen 2
22: Schalt- und PC-Schrank
23: Computer
24: Monitor
25: Tastatur
26: Verstellfüße
29: Magnet
30: Freisetzungseinheit
31: Rührwerk
32: Teststation
33: Prüfbehälter, Testbehälter
34: Paddel oder Basket
35: Sinker
36: Magnetarm
37: Videokamera
38: Arbeitsplatte
39: Rührstab
50: Wasserbad
51: Heizung, Wasserbad
60: Anordnung zur gravimetrischen Mediumbefüllung
61: Mediumbehälter, Mediumvorratsbehälter, Mediumtank
62: Schlauchpumpe, Mediumbefüllung
63: Waage, Mediumbefüllung
64: Füllpumpe, Hubkolbenpumpe, Mediumbefüllung
70: Tablettenmagazin
71: Probengläser, Probenbehälter
72: Deckel
80: Kombidüse
81: Temperaturfühler
82: Entnahmerohr
90: Filtermagazin
91: Auffangbehälter
92: Filter, Poroplastfilter
100: Analytik-Anordnung
101: Spritzenpumpe, Spritze für Probenentnahme und Mediumrückergänzung
102: Spritzenpumpe, Spritze für Verdunstungsausgleich
103: Speicherschlauch
104: UV-VIS-Küvette
105: Fritte, Glasfritte
106: Analysevorrichtung
107: VE-Wasservorlage
108: Kanüle
120: Absaug- und Reinigungsdüse
125: Schlauchpumpe, Entleerung

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- EP 0343261 B1 [0006]
- EP 0779506 B1 [0007]
- EP 1373859 B1 [0007]

Claims

Freisetzungstestvorrichtung zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung bestehend aus – einer oder mehreren Freisetzungseinheit/en, umfassend jeweils eine oder mehrere Teststation/en mit Prüfbehältern zur Aufnahme von Freisetzungsproben, den Teststationen zugeordneten Rührwerken zum Rühren der Freisetzungsproben sowie einem oder mehreren Mittel/n zum Beheizen der Prüfbehälter sowie – einer Rechnereinrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzungstestvorrichtung weiterhin mindestens eine programmgesteuerte Handhabungseinrichtung mit mindestens einem Greifer aufweist, wobei in Reichweite der Handhabungseinrichtung – die Freisetzungseinheit/en und – Mittel zum Lagern der zu testenden Freisetzungsproben und/oder von Werkzeugen der Handhabungseinrichtung angeordnet sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Reichweite der Handhabungseinrichtung weiterhin – eine oder mehrere Entnahmeeinrichtung/en zur Entnahme von Proben aus den Prüfbehältern, – mindestens ein Mittel zur Mediumbefüllung der Prüfbehälter und/oder – eine oder mehrere Absaug- und/oder Reinigungsdüse/n zum Entleeren und/oder Reinigen der Prüfbehälter angeordnet sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Handhabungseinrichtung ein Industrieroboter mit mindestens drei Freiheitsgraden ist.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Greifer ein pneumatischer Greifer ist.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Industrieroboter auf einem im Boden verankerten Podest befestigt ist.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel zum Beheizen der Prüfbehälter mindestens ein Wasserbad mit Durchflussheizung ist.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Rührwerke der einzelnen Teststationen sequenziell zuschaltbar sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Rührwerke einer Freisetzungseinheit von einem gemeinsamen Elektromotor angetrieben werden.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Teststationen in einer oder mehreren Reihen mit jeweils acht Teststationen angeordnet sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Teststationen in zwei im Wesentlichen parallelen Reihen mit jeweils acht Teststationen angeordnet sind und der Industrieroboter zwischen den beiden Reihen angeordnet ist.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass den Teststationen jeweils externe Temperaturfühler für die Temperaturmessung im Prüfbehälter zugeordnet sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass sich in Reichweite der Handhabungseinrichtung mindestens ein Auffangbehälter zum Abstreifen von Sinkern mit einer Lichtschranke zur Überprüfung befindet.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das/die Mittel zur Mediumbefüllung mit einer Vorrichtung zur Mediumdosierung verbunden ist/sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung zur Mediumdosierung aus mindestens einer Pumpe und einer Waage besteht.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zum Lagern der zu testenden Freisetzungsproben ein oder mehrere Tablettenmagazin/e ist/sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Mittel zum Lagern der Werkzeuge ein oder mehrere Magazin/e für die Aufnahme von nicht verwendeten Paddeln und/oder Baskets sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass an Rührstäben des Rührwerks starke Magneten zum Halten und Zentrieren der Paddel oder Baskets angebracht sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Entnahmeeinrichtung zur Entnahme von Proben aus den Prüfbehältern Kombidüsen zur Probenentnahme und gleichzeitigen Temperaturmessung sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Entnahmeeinrichtung mit einem Fraktionssammler und/oder einer Analysevorrichtung verbunden ist.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Analysevorrichtung ein UV/VIS-Spektrometer, ein IR-Spektrometer, ein HPLC-Gerät, ein NMR-Gerät, eine GC-MS-Vorrichtung und/oder ein Diodenarray-Spektrometer ist.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Absaug- und/oder Reinigungsdüsen zum Entleeren und/oder Reinigen der Prüfbehälter mit einer Entleerpumpe verbunden sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass den Teststationen eine oder mehrere Kameras zur Überwachung zugeordnet sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der Komponenten der Freisetzungstestvorrichtung in mindestens einem Gestell angeordnet sind.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Gestell aus einem oder mehreren miteinander verbunden Rahmen und einem Schalt- und PC-Schrank mit der Rechnereinrichtung zum Speichern von Messdaten und vorgegebenen Parametern besteht.
Freisetzungstestvorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Komponenten der Freisetzungstestvorrichtung über eine oder mehrere Schnittstelle/n integrierbar sind.
Verfahren zum automatischen Auflösungstesten von Freisetzungsproben in temperierbaren Prüfbehältern einer Freisetzungstestvorrichtung, umfassend mindestens folgende Schritte: – Dosierung eines Testmediums in die Prüfbehälter, – Einwerfen von Freisetzungsproben in die Prüfbehälter oder Einsetzen der Freisetzungsproben in Sinkern in die Prüfbehälter, – Rühren des Testmediums im Prüfbehälter durch rotierende Rührwerkzeuge, – Probenentnahme und/oder -analyse und – Entleeren und/oder Reinigen der Prüfbehälter, wobei mindestens einer der genannten Schritte mit Hilfe einer programmgesteuerten Handhabungseinrichtung mit mindestens einem Greifer durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass als Handhabungseinrichtung ein Industrieroboter mit mindestens drei Freiheitsgraden verwendet wird.
Verfahren nach den Ansprüchen 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass der Industrieroboter über ein absolutes Wegmesssystem gesteuert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass der Industrieroboter durch Tesching eingestellt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass das Halten und Zentrieren der Rührwerkzeuge am Rührstab des Rührwerks über starke Magneten erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Probenentnahme und eine Temperaturmessung gleichzeitig mit einer Kombidüse durchgeführt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass für die Analyse Proben entnommenen oder direkt im Testgefäß vermessen werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Analyse mit Hilfe von spektroskopischen und/oder chromatographischen Methoden erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Teststationen mit Videokameras überwacht werden. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Auflösung der Videokameras in Zeitraffer aufgenommen wird.
Computerprogramm mit Programmcode zur Durchführung aller Verfahrensschritte nach einem der Ansprüche 26 bis 34, wenn das Programm vollständig oder teilweise in einem Computer ausgeführt wird.
Computerprogramm mit Programmcode, der auf einem maschinenlesbaren Träger gespeichert ist, zur Durchführung aller Verfahrensschritte nach einem der Ansprüche 26 bis 34, wenn das Programm in einem Computer ausgeführt wird.