DE19749557A1 - Einrichtung zur parallelen Durchführung einer Vielzahl chemischer Reaktionen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Einrichtung zur parallelen Durchführung einer Vielzahl chemischer Reaktionen.

Derartige Einrichtungen können insbesondere bei der multi­ plen, parallelen Festphasensynthese im Bereich der automa­ tisierten kombinatorischen Chemie verwendet werden, vor allem in der pharmazeutischen Forschung. Ein Ziel pharmazeutischer Forschung ist es, zur Herstellung von Arzneimitteln geeig­ nete Leitstrukturen aufzufinden und diese zu Wirkstoffkandi­ daten für Arzneimittel weiterzuentwickeln. Bis heute wird der überwiegende Teil neuer Wirkstoffe mit Hilfe im wesentlichen empirischer Methoden gefunden. Entscheidend für die Menge der aufgefundenen Leitstrukturen ist daher die Anzahl der in ge­ eigneten biologischen Testsystemen geprüften Substanzen.

Bisher werden den biologischen Test meist Substanzgemische zugeführt, die auch als Mischungen oder Bibliotheken bezeich­ net werden. Eine in einem Test aktive, also wirksame Mischung muß in mehrere Teilmischungen aufgeteilt neu synthetisiert werden, um für das Testergebnis verantwortliche Einzelsub­ stanzen nach und nach einzugrenzen und schließlich zu identi­ fizieren. Dieses dekonvolutive Verfahren ist mit Fehlerquel­ len wie Konzentrationseffekten und Wechselwirkungen zwischen den Komponenten behaftet.

Zur Umgehung dieser Probleme ist es schon versucht worden, durch eine multiple, parallele Synthese eine Vielzahl von Einzelverbindungen gleichzeitig herzustellen und deren biolo­ gische Wirksamkeit nachfolgend zu testen. Der Arbeitsaufwand für die dafür erforderliche Vielzahl von Synthesen soll durch die Anwendung automatisierter Methoden begrenzt werden.

Es sind schon Einrichtungen zur parallelen Durchführung meh­ rerer chemischer Reaktionen bekannt, die programmgesteuert bzw. rechnergesteuert arbeiten und auch als Syntheseautomaten bezeichnet werden. Diese zeichnen sich dadurch aus, daß es sich dabei um in der Peptidsynthese oder im Hochdurchsatzver­ fahren (High-Throughput-Screening, HTS) etablierte und be­ währter Automaten handelt, die an die Bedürfnisse der kombi­ natorischen, organischen Synthese angepaßt sind.

Ein bekannter kartesischer Pipettierroboter mit einem mehr­ achsig linear beweglichen Arm kann mehrere Pipetten gleich­ zeitig bedienen, die Reagenzien ansaugen und an anderer Stelle abgeben können.

Es ist auch schon ein Roboter vorgeschlagen worden, an dessen Arm ein beweglicher Kopf vorgesehen ist, der in einer Ar­ beitsstellung eine Pipettenkanüle zum Ansaugen und Wiederab­ geben von Reagenzien zum Einsatz bringt und in einer anderen Arbeitsstellung mehrere Ausgabeöffnungen zum Einsatz bringt, über die Flüssigkeiten aus einem entfernten Flüssigkeitsvor­ rat abgegeben werden können.

Ein anderer bekannter Roboter hat einen drehbaren, zentralen Manipulatorarm, in dessen Arbeitsbereich etwa kreisförmig mehrere spezialisierte Bearbeitungsstationen angeordnet sind, die zum Teil eigene Pipettiereinrichtungen haben, um Reagen­ zien für eine Reaktion zu dosieren. Der zentrale, nur radial aus- und einfahrbare Roboterarm führt im wesentlichen Trans­ portaufgaben durch. Der Großteil der Automatisierung ist in den Bearbeitungsstationen verwirklicht, für die mit hohem Aufwand eigene Mechanik und Steuerungstechnik vorgesehen werden muß.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine zur parallelen Durchführung einer Vielzahl chemischer Reaktionen geeignete Einrichtung zu schaffen, die in kurzen Zeiten einen hohen Probendurchsatz ermöglicht. Insbesondere soll die Einrichtung variabel einsetzbar und betriebssicher sein.

Zur Lösung dieser Aufgabe schlägt die Erfindung eine Einrich­ tung mit den Merkmalen von Anspruch 1 vor.

Die insbesondere bei der multiplen, parallelen Feststoff­ synthese im Bereich der automatisierten, kombinatorischen Chemie einsetzbare Einrichtung hat mindestens einen Programm­ gesteuerten bzw. rechnergesteuerten Roboter, in dessen Ar­ beitsbereich mehrere unterschiedliche Funktionseinheiten der Einrichtung, insbesondere eine Vorratseinheit zur Vorhaltung der zur chemischen Reaktion vorgesehenen Substanzen, minde­ stens eine Reaktoreinheit zur parallelen Durchführung mehre­ rer chemischen Reaktionen und eine oder mehrere Aufberei­ tungseinheiten zur Aufbereitung der Reaktionsprodukte anor­ denbar sind. Der Roboter hat mindestens einen beweglichen, insbesondere drehbaren Arm, an dem mindestens ein im Arbeits­ bereich anordenbares Greifwerkzeug und mindestens eine Do­ sierkanüle einer zur volumendosierten Abgabe von Flüssig­ keiten vorgesehenen Dosiereinrichtung ankoppelbar ist. Greifwerkzeug und Dosierkanüle können gleichzeitig am Robo­ terarm angebracht und ggf. durch entsprechende Schwenkung oder dergleichen wechselweise zum Einsatz gebracht werden. Vorzugsweise sind sie jedoch alternativ bzw. abwechselnd ankoppelbar. Die Dosierkanüle ist mit mindestens einem Flüs­ sigkeitsvorrat der Dosiereinrichtung über mindestens eine Fluidleitung flüssigkeitsleitend verbindbar. Die Verbindung ist derart ausgebildet, daß die Dosierkanüle nicht nur im herkömmlichen Sinne einer Pipette zum Ansaugen und anschlie­ ßenden Abgeben einer Flüssigkeitsmenge in umgekehrter Rich­ tung ausgebildet ist, sondern einerseits diese Funktion einer herkömmlichen Pipette mit Ansaugen und Wiederabgabe ausführen kann, zusätzlich jedoch auch die Funktion einer an den Flüssigkeitsvorrat angeschlossenen Ausgabekanüle, durch die Flüssigkeit aus dem Flüssigkeitsvorrat ausdosiert werden kann. Im Wechsel mit der Dosierkanüle kann ein Greifwerkzeug zum Einsatz kommen, um insbesondere Transportaufgaben zwi­ schen den Funktionseinheiten und/oder Manipulationsaufgaben an oder in den einzelnen Funktionseinheiten auszuführen.

Zwar ist es möglich, ein einziges Greifwerkzeug vorzusehen. Eine bevorzugte Ausführungsform hat jedoch ein Greiferwech­ selsystem mit einem, vorzugsweise mehreren unterschiedlichen Greifwerkzeugen, die vorzugsweise alternativ an dem Arm vor­ zugsweise werkzeuglos, insbesondere automatisch ankoppelbar sind. Jedes Greifwerkzeug kann für seine spezielle Aufgabe optimiert ausgelegt werden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform hat die Dosiereinrich­ tung im Einsatz nur eine einzige am Roboterarm anbringbare, vorzugsweise als hohle Edelstahlnadel ausgebildete Dosier­ kanüle. Die Verwendung einer einzigen Dosierkanüle scheint vor dem Hintergrund des Zieles, möglichst viele Synthesen gleichzeitig durchführen zu können, widersinnig zu sein. Je­ doch hat sich eine derartige Ausführungsform besonders be­ währt, unter anderem deshalb, weil die Positionierung und/oder ihr Betrieb mittels eines geeigneten Computerprogrammes besonders zuverlässig gesteuert werden kann. Eine einzige Dosierkanüle erlaubt eine weit flexiblere Anordnung der von der Dosierkanüle zu bedienenden Funktionseinheiten, als es bei der Verwendung von mehreren, in fester räumlicher Anord­ nung zueinander stehenden Pipetten der Fall ist. Es können variabel unterschiedliche Formate von Haltern mit mehreren Gefäßen bedient werden. Die Formatanpassung erfolgt software­ mäßig, ohne daß Umbauten an der Dosiereinrichtung nötig wären.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Dosierkanüle fluidleitend mit einer im Saugbetrieb und im Druckbetrieb betreibbaren Pumpeinrichtung verbindbar bzw. verbunden. Über die Pumpeinrichtung und die fluidleitende Verbindung zur Dosierkanüle kann im Saugbetrieb der Pumpeinrichtung eine Ansaugfunktion der Dosierkanüle realisiert werden, beispiels­ weise um definierte Volumina flüssiger Reagenzien oder Lö­ sungsmittel durch die Dosierkanüle einzusaugen. Im Druckbe­ trieb wird Fluid, insbesondere Flüssigkeit abgegeben. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Pumpeinrichtung als Dilutor, insbesondere mit zwei Spritzen-Glaskörpern unter­ schiedlichen Volumens ausgebildet, deren Kolben elektro­ motorisch programmgesteuert schrittweise betreibbar sind und von denen eine gemeinsame Fluidleitung zur Dosierkanüle führt. Die Volumendosierung kann durch geeignetes Ziehen oder Drücken des oder der Kolben in den Spritzen um einen vorgebbaren Betrag erreicht werden. Der Pumpeinrichtung ist ein Flüssigkeitsvorrat zugeordnet, der beispielsweise in Hohlräumen der Pumpeinrichtung oder in gesonderten Behältern untergebracht sein kann.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform sitzt in einer ersten Fluidleitung zwischen Pumpeinrichtung und Dosierkanüle ein erstes Schaltventil, das vorzugsweise als elektrisch ansteu­ erbares Magnetventil ausgebildet ist und programmgesteuert betrieben werden kann. Das erste Schaltventil wird geöffnet, wenn die Pumpeinrichtung arbeiten soll.

Die Pumpeinrichtung kann, wenn gewünscht, weit entfernt von der Dosierkanüle angeordnet sein, beispielsweise außerhalb des Arbeitsbereiches des Roboters. Die Saug- bzw. Druckwir­ kung der Pumpeinrichtung kann über eine in der ersten Fluid­ leitung stehende Flüssigkeit, insbesondere eine inerte Systemflüssigkeit wie beispielsweise Dimethylformamid, ver­ mittelt werden, die durch die Pumpeinrichtung hin- und her­ bewegbar ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die erste Fluidleitung durch einen flexiblen Schlauch gebildet, der vorzugsweise aus chemisch resistentem Kunststoff, insbe­ sondere aus Polytetrafluorethylen (PTFE) besteht. Eine fle­ xible bzw. biegsame Fluidleitung ermöglicht es, daß die Dosierkanüle relativ zur Pumpeinrichtung in weiten Grenzen bewegbar ist.

Das mindestens eine erste Schaltventil kann grundsätzlich irgendwo zwischen Pumpeinrichtung und Dosierkanüle angeordnet sein. Bevorzugt ist eine Anordnung in unmittelbarer Nähe der Dosierkanüle, insbesondere im letzten der Dosierkanüle zuge­ wandten Zehntel der ersten Fluidleitung. Dadurch kann die Leitungsstrecke zwischen Schaltventil und freiem Ausgang der Dosierkanüle minimiert werden. Diese Anordnung fördert die Verringerung von Totvolumina.

Eine mit der Dosierkanüle verbundene Pumpeinrichtung der genannten Art kann ausreichen, um den Betrieb der Anlage zu gewährleisten. Über die Pumpeinrichtung könnten die flüssigen Reagenzien durch die Dosierkanüle angesaugt und wieder abge­ geben werden (Pipettenfunktion). Gegebenenfalls erforder­ liche andere Flüssigkeiten wie Reinigungsflüssigkeiten und/oder flüssige Lösungsmittel, die beispielsweise in einem der Pumpeinrichtung zugeordneten Flüssigkeitsvorrat unterge­ bracht sind, können durch die Pumpe lediglich ausgegeben werden.

Eine bevorzugte Weiterbildung der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, daß ein mit der Dosierkanüle flüssigkeitsleitend verbindbarer Flüssigkeitsvorrat ein Lösungsmittelvorrat ist, der vorzugsweise mit Fluiddruck, insbesondere Druckgas, be­ aufschlagbar ist. Dieser Vorrat ist vorzugsweise zusätzlich zum Flüssigkeitsvorrat der Pumpeinrichtung vorgesehen. Ein derartiger Lösungsmittelvorrat ermöglicht es, daß beispiels­ weise ein Lösungsmittel nicht erst durch die Dosierkanüle angesaugt werden muß, um an gegebenenfalls anderer Stelle abgegeben werden zu können. Vielmehr kann die Dosierkanüle ausschließlich als Ausgabekanüle für die in dem Flüssigkeits­ vorrat vorhandene Lösungsmittelflüssigkeit wirken. Vorzugs­ weise ist mindestens eine von der Dosierkanüle zu diesem Flüssigkeitsvorrat führende zweite Fluidleitung vorgesehen, in der vorzugsweise ein zweites Schaltventil sitzt, das insbesondere als programmgesteuert elektrisch ansteuerbares Magnetventil ausgebildet ist. Zweckmäßig ist es, wenn nicht nur ein, sondern mehrere, insbesondere zwischen zwei und acht, durch vorzugsweise unterschiedliche profische oder aprofische Flüssigkeiten gebildete Lösungsmittelvorräte vorgesehen sind, so daß wahlweise beispielsweise ein erstes Lösungsmittel, etwa Methanol, und dann ein oder mehrere andere Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, Dimethyl­ formamid, Dimethylether oder Tetrahydrofuran ausgegeben wer­ den kann. Diese Flüssigkeiten können in unterschiedlichen, insbesondere druckfesten Behältern vorgehalten werden, wobei von jedem der Flüssigkeitsvorräte vorzugsweise genau eine zweite Fluidleitung zu der Dosierkanüle führt. Vorzugsweise ist jede der zweiten Fluidleitungen mit einem zweiten Schalt­ ventil ausgestattet, wobei alle zweiten Schaltventile zweck­ mäßig getrennt voneinander schaltbar sind. Bei gegebenem, auf den Flüssigkeitsvorräten lastendem Fluiddruck, der beispiels­ weise durch eine Stickstoff-Druckgasflasche permanent bereit­ gestellt werden kann, können durch Öffnung der zweiten Schaltventile jeweils über vorgebbare Zeiträume definiertes Volumina der einen oder anderen Flüssigkeit ausgegeben wer­ den. Auch hier ist es vorteilhaft, wenn eine zweite Fluid­ leitung, vorzugsweise alle zweiten Fluidleitungen, jeweils durch einen flexiblen Schlauch, insbesondere aus chemieresi­ stentem Kunststoff wie Polytetrafluorethylen (PTFE) gebildet sind, wodurch eine relativ freie Bewegbarkeit und freie An­ ordenbarkeit der Dosierkanüle relativ zu dem Lösungsmittel­ vorrat erreicht werden kann, der beispielsweise in einem außerhalb des Arbeitsbereiches stehenden Lösungsmittelschrank untergebracht sein kann.

Mit Vorteil können mehrere zur Dosierkanüle führenden Fluid­ leitungen, insbesondere die erste und alle zweiten Fluidlei­ tungen, abschnittsweise zu einem beweglichen, insbesondere flexiblen Leitungsstrang, z. B. nach Art einer Energiekette, zusammengefaßt sein.

Auch die zweiten Schaltventile können grundsätzlich an jeder Stelle der zweiten Fluidleitungen sitzen, sitzen jedoch vor­ zugsweise in unmittelbarer Nähe der Dosierkanüle, insbeson­ dere im letzten der Dosierkanüle zugewandten Zehntel der zweiten Fluidleitung. Hierdurch können Totvolumina weitgehend vermindert werden, denn jede der zweiten Fluidleitungen kann bis zu dem zugeordneten Schaltventil mit der entsprechenden Flüssigkeit gefüllt sein und bleiben und beim Flüssigkeits­ wechsel muß nur der relativ kleine Flüssigkeitsraum vom Schaltventil bis zum Ausgang der Dosierkanüle mit der neuen Flüssigkeit gefüllt werden. Dies spart beispielsweise Lö­ sungsmittel und ist daher aus Kostengründen und Umweltgründen sehr vorteilhaft. Die Dosierkanüle und der zwischen ihr und den Schaltventilen liegende Leitungsbereich können zweckmäßig ein sehr kleines Innenvolumen im Vergleich zu den geförderten Flüssigkeitsmengen haben.

Bei einer Weiterbildung der Erfindung sind das erste Schalt­ ventil und mindestens ein zweites Schaltventil, vorzugsweise alle zweiten Schaltventile zu einem einzigen Mehrfachventil zusammengefaßt, das sowohl den Fluidfluß von und zur Pumpein­ richtung, als auch den Fluidfluß von den Lösungsmittelvor­ räten steuert. Das Mehrfachventil ist vorzugsweise ein elek­ trisch ansteuerbares, programmgesteuertes Magnetventil, das die Funktion des ersten Schaltventils und der zweiten Schalt­ ventile übernimmt.

Obwohl es möglich ist, die Schaltventile und die Dosierkanüle an oder in voneinander unabhängigen, insbesondere gegeneinan­ der beweglichen Bauteilen unterzubringen, zeichnet sich eine vorteilhafte Weiterbildung dadurch aus, daß die Dosierkanüle und/oder das erste Schaltventil und/oder ein oder alle zwei­ ten Schaltventile an einer gemeinsamen Trägereinheit ange­ ordnet sind, insbesondere in einer festen räumlichen Anord­ nung zueinander. Die Trägereinheit kann vorzugsweise werk­ zeuglos, insbesondere automatisch lösbar an den Arm des Ro­ boters ankoppelbar und von diesem abkoppelbar sein. Die Trägereinheit kann insbesondere im Wechsel mit mindestens einem Greifwerkzeug an den Roboterarm angekoppelt werden. Zur Herstellung der fluidleitenden Verbindungen sowie der für den Betrieb der elektrischen Schaltventile nötigen elektrischen Verbindungen können an der Trägereinheit und dem Roboterarm komplementäre Teile werkzeuglos lösbarer, bzw. herstellbarer elektrischer Steckverbindungen und entsprechende Fluidkupp­ lungen vorgesehen sein.

Die Einrichtung kann beispielsweise wie folgt arbeiten, um einen oder mehrere Reaktionsbehälter mit zur Reaktion zu bringenden Substanzen zu befüllen. Zunächst kann der Roboter­ arm die im Arbeitsbereich des Roboters an einem geeignet aus­ gebildeten Halter bzw. Bahnhof abgelegte Trägereinheit auto­ matisch ergreifen, wobei die elektrischen und fluidleitenden Verbindungen automatisch hergestellt werden. Wenn die Dosier­ kanüle sauber ist, kann durch kurzzeitige Öffnung des ersten Schaltventiles bei Druck der Pumpeneinrichtung inerte System­ flüssigkeit bis zur freien Dosieröffnung der Dosierkanüle ge­ pumpt werden. Danach kann die Dosierkanüle in einen Reagen­ zienvorrat getaucht und ein gewünschtes Volumen einer Rea­ genzflüssigkeit mittels der Pumpeinrichtung angesaugt werden.

Zwischen der inerten Systemflüssigkeit und der aktiven Sub­ stanz kann sich eine schmale Mischungszone ausbilden, deren Inhalt beim nachfolgenden Abgeben der Reagenzflüssigkeit nicht mit abgegeben wird. Vorteilhaft kann aber nach dem Freispülen der Dosierkanüle mit Systemflüssigkeit zunächst im Saugbetrieb der Pumpeinrichtung bei geöffnetem ersten Schaltventil ein geringes Gasvolumen, beispielsweise Schutz­ gas, angesaugt werden, bevor die Dosierkanüle in den Reagen­ zienvorrat getaucht wird. Dadurch entsteht ein die System­ flüssigkeit von der aktiven Substanz zuverlässig trennendes Gaspolster, das eine Durchmischung der Flüssigkeiten ver­ hindern kann. Dann wird ein entsprechendes gewünschtes Volu­ men der Reagenzflüssigkeit angesaugt. Anschließend kann die Dosierkanüle durch Bewegung des Roboterarmes an den Abgabeort bewegt werden. Es ist aber auch möglich, insbesondere bei hochreaktiven Reagenzflüssigkeiten oder solchen, bei denen Kontakt mit der Umgebung aus anderen Gründen verhindert wer­ den soll, daß durch weiter andauerndes öffnen des ersten Schaltventiles und Saugen der Pumpeinrichtung die Säule mit Reagenzflüssigkeit, gegebenenfalls unter Nachsaugen von Schutzgas, in die Dosierkanüle eingesaugt wird, wobei das nachströmende Schutzgas ein nach außen abdichtendes Gas­ polster bildet. Es ist sogar möglich, das Reagenzflüssig­ keitsvolumen bis hinter das erste Schaltventil in die erste Fluidleitung einzuziehen und das erste Schaltventil zu schließen, um einen gegen Eindringen von Umgebungsatmosphäre gesicherten Transport der Reagenzflüssigkeit zu ihrem Abgabe­ ort zu gewährleisten.

Die Abgabe der Reagenzflüssigkeit durch die Dosierkanüle er­ folgt dann, indem die Pumpeinrichtung auf Druck umgestellt wird, wodurch die als Pumpenkolben wirkende Systemflüssig­ keitssäule in der ersten Fluidleitung die vor ihr, gegebenen­ falls durch ein Gaspolster getrennt angeordnete Reagenz­ flüssigkeit aus der Dosierkanüle auspreßt. Anschließend können, durch die Öffnungszeiten der zweiten Schaltventile steuerbar, geeignete Volumina von Lösungsmitteln aus den Flüssigkeitsvorräten über die zweiten Fluidleitungen und die Dosierkanüle nachdosiert werden, beispielsweise in die Reaktionsbehälter oder nur zur Reinigung der Dosierkanüle.

Wird es, beispielsweise vor dem Wechsel von einer Flüssigkeit zu einer anderen Flüssigkeit, erforderlich, die Dosierkanüle zu reinigen, so kann dies bei einer bevorzugten Ausführungs­ form mit einer Reinigungseinrichtung erfolgen, die bevorzugt im Arbeitsbereich des Roboters angeordnet ist. Die Reini­ gungseinrichtung ist vorzugsweise als Waschvorrichtung aus­ gebildet, durch die die Dosierkanüle mit Hilfe von Reini­ gungsflüssigkeit gereinigt wird. Mit Vorteil ist der Reini­ gungseinrichtung eine insbesondere mit inertem Fluid, z. B. Stickstoff betreibbare Trocknungseinheit zugeordnet, die nach erfolgter Reinigung die Dosierkanüle trocknet und für einen neuen Einsatz vorbereitet.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist die Pumpeinrichtung und/oder der druckbelastete Lösungsmittelvorrat als Teil der Reinigungseinrichtung ausgebildet. Die Reinigung kann derart erfolgen, daß die Dosierkanüle vorzugsweise von oben in einen vorzugsweise rohrförmigen, vertikalen Reinigungsbehälter eingeführt wird, dessen Innenvolumen und Form normalerweise die äußeren Dimensionen der Dosierkanüle nur wenig über­ steigt. Es wird dann Reinigungsflüssigkeit, beispielsweise die inerte Systemflüssigkeit aus der ersten Fluidleitung oder ein Lösungsmittel des Lösungsmittelvorrates, durch die Do­ sierkanüle in den Reinigungsbehälter gepumpt, wodurch die Reinigungsflüssigkeit einerseits das Innere der Dosierkanüle reinigt und andererseits im Reinigungsbehälter ansteigt und dabei die Außenseite der Dosierkanüle reinigt. Vorzugsweise bei Zurückziehen der Dosierkanüle aus dem Reinigungsbehälter kann diese durch eine Trockeneinheit getrocknet werden, die beispielsweise einen Vorhang flüssigen oder gasförmigen Stickstoffs erzeugt, so daß die Dosierkanüle für den nächsten Einsatz sauber und trocken ist. Als Reinigungsflüssigkeit wird in der Regel die nächste zu dosierende Flüssigkeit ver­ wendet.

Eine besonders betriebssichere und variabel einsetzbare Aus­ führungsform zeichnet sich dadurch aus, daß mindestens eine Eintauchsensoreinheit zur Detektion des Eintauchens der Do­ sierkanüle aus einem ersten Medium, das insbesondere gasför­ mige Umgebungsatmosphäre sein kann, in eine Flüssigkeit vor­ gesehen ist. Über diese Sensoreinheit kann sichergestellt werden, daß ein Abgabeprozeß, insbesondere aber auch Ansaug­ prozeß nur dann eingeleitet wird, wenn die Dosierkanüle in die gewünschte Flüssigkeit eingetaucht ist, so daß irrtüm­ liches Aufziehen ungewünschter Flüssigkeit oder von Gas vermieden wird. Eintauchsensoren können beispielsweise kapa­ zitiv arbeiten. Bei einer bevorzugten Ausführungsform arbei­ tet die Eintauchsensoreinheit jedoch optisch. Sie umfaßt einen faseroptischen Niveausensor. Insbesondere ist eine im Bereich des freien Endes der Dosierkanüle mit einem freien Ende mündende Lichtleiteranordnung vorgesehen. Das Eintauchen der Lichtleiteranordnung, die innerhalb oder außerhalb der Dosierkanüle bis in den Bereich der Spitze oder Dosieröff­ nung geführt sein kann, kann weit entfernt von Eintauchort der Lichtleiteranordnung detektiert werden. Vorzugsweise hat die Lichtleiteranordnung eine von einer Lichtquelle zum freien Ende der Lichtleiteranordnung führende erste Lichtlei­ tung bzw. Lichtleitfaser, die im Bereich des freien Endes über Totalreflexion lichtleitend mit dem freien Ende einer gesonderten insbesondere parallelen, zu einem Lichtsensor, beispielsweise einer Photozelle führenden zweiten Lichtlei­ tung gekoppelt ist. Die freien Enden der beiden Lichtleiter, die beispielsweise als Glasfasern oder Glasfaserbündel aus­ gebildet sein können, können im Bereich des freien Endes jeweils derart zu einer gemeinsamen prismatischen oder kegel­ förmigen Spitze ausgebildet sein, daß das durch den ersten Lichtleiter geführte Licht an einer schrägen Seitenfläche reflektiert, im wesentlichen quer zur Längsrichtung der Lichtleiteranordnung bis zur gegenüberliegenden schrägen Grenzfläche des zweiten Lichtleiters totalreflektiert und von dieser wieder durch Totalreflexion in den zweiten Lichtlei­ ter in Richtung zum Lichtsensor totalreflektiert wird. Der Anteil der Totalreflexion ist normalerweise relativ groß, wenn die Spitze bzw. das freie Ende von Gas umgeben ist. Taucht das freie Ende in eine Flüssigkeit ein, ändert sich die Brechzahl der an den Außenflächen der Spitze angrenzenden Medien derart, daß das Ausmaß der Totalreflexion abnimmt, so daß mehr Licht aus dem ersten Lichtleiter in die Flüssigkeit gelangt und weniger Licht zurück in den zweiten Lichtleiter totalreflektiert wird. Dieser Abfall der Intensität des rückreflektierten Lichtes kann durch den Lichtsensor de­ tektiert werden und zeigt das Eintauchen z. B. von Gas in Flüssigkeit an.

Ein derartiger Sensor ist auch geeignet, das Eintauchen der Dosierkanüle durch eine Flüssig/Flüssig-Phasengrenze zu detektieren, wenn sich die Brechungsindizes der Flüssigkeiten ausreichend unterscheiden. Beispielsweise können eine wäß­ rige und eine organische Flüssigkeit, die nicht oder nur schlecht miteinander mischbar sind, in einem Behälter über­ einandergeschichtet sein. Durch den Eintauchsensor kann der Bereich der Dosieröffnung der Dosierkanüle gezielt in die obere oder in die untere Flüssigkeit eingetaucht werden, um zu dosieren. Die Lichtquelle kann Licht im Bereich des sicht­ baren Lichtes aussenden. Insbesondere zur Erkennung von Flüssig/Flüssig-Phasengrenzen hat sich eine Lichtquelle bewährt, die zur Aussendung von Infrarotlicht ausgebildet ist. Hierdurch können die ggf. nur geringen Brechungsindex­ unterschiede sicher detektiert werden.

Eine besonders betriebssichere Ausführungsform zeichnet sich dadurch aus, daß mindestens eine Kanülenkontrolleinrichtung zur Kontrolle der Position und/oder Lage und/oder Form der Dosierkanüle vorgesehen ist. Eine bevorzugte Sicherheitsein­ richtung dieser Art hat eine horizontal beweglich gelagerte Metall-Platte, bei der in Kipp- oder Abwärtsbewegung ein Sensor, beispielsweise ein Drucksensor oder ein Schalter, betätigt wird. In der beispielsweise federnd gelagerten Platte ist mindestens ein dem Durchmesser der Dosierkanüle im Spitzenbereich angepaßtes Loch vorgesehen. Bei einem rechner­ gesteuerten Kontrollvorgang kann die Dosierkanüle über die Kanülenkontrolleinrichtung gefahren und abgesenkt werden. Ist die Dosierkanüle gerade, d. h. beispielsweise nicht verbogen, geknickt, schräg gestellt oder dergleichen und stimmt die dem Rechner bekannte Position der Dosierkanüle mit der tatsächli­ chen Position überein, dann wird die Dosierkanüle in das Loch abgesenkt, ohne die Platte zu berühren. Ist dagegen die Do­ sierkanüle falsch positioniert oder verbogen oder falsch orientiert, so wird die Kanülenspitze auf die Platte treffen, die den Sensor oder Schalter betätigt und damit anzeigt, daß eine Neujustierung notwendig ist.

Mit Vorteil kann mindestens eine Abschalteinrichtung zur Verhinderung von Zerstörungen,. insbesondere der Dosierkanüle oder von dieser zu bedienender Einrichtungen, vorgesehen sein. Vorzugsweise ist die auch als Nadelkontrolleinrichtung bezeichenbare Abschalteinrichtung derart ausgelegt, daß bei kritischer mechanischer Belastung der Dosierkanüle eine Abschaltung der Bewegung der Dosierkanüle erfolgt. Die kri­ tische Belastung kann insbesondere eine Druck-Längsbelastung der Dosierkanüle sein, die beispielsweise dann auftritt, wenn diese statt in ein zur Einführung vorgesehenes Loch neben das Loch auf ein hartes, beispielsweise metallisches Teil der Einrichtung trifft. Auch seitliche Belastungen, die zur Ver­ knickung oder Verbiegung der Dosierkanüle führen können, können detektiert werden. Insbesondere kann die Dosierkanüle beweglich gelagert sein, insbesondere längsbeweglich, und sie kann mit einem ein Abschaltsignal bewirkenden Drucksensor oder Mikroschalter oder dergleichen gekoppelt sein derart, daß eine Abschaltung erfolgt, wenn die mechanische Belastung der Dosierkanüle eine kritische, vorgebbare Grenze über­ steigt.

Insbesondere Hilfseinrichtungen wie die Reinigungseinrichtung oder Sicherheitseinrichtungen wie die Eintauchsensoreinheit, die Kanülenkontrolleinrichtung oder die Abschalteinrichtung können auch bei anderen als den erfindungsgemäß ausgebildeten Dosiereinrichtungen oder Dosierautomaten mit Vorteil einge­ setzt werden.

Diese und weitere Merkmale gehen außer aus den Ansprüchen auch aus der Beschreibung und den Zeichnungen hervor, wobei die einzelnen Merkmale jeweils für sich allein oder zu mehreren in Form von Unterkombinationen bei einer Ausfüh­ rungsform der Erfindung oder auf anderen Gebieten verwirk­ licht sein und vorteilhafte Ausführungen darstellen können. Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt. Es zeigen:

Fig. 1 eine schematische Gesamtdraufsicht einer bevorzugten Ausführungsform einer erfindungs­ gemäßen Einrichtung,

Fig. 2 eine schematische Seitenansicht einer Dosier­ einrichtung der in Fig. 1 gezeigten Einrich­ tung und

Fig. 3 eine perspektivische Ansicht einer bevorzugten Syntheseeinheit mit einer Reaktoreinheit, die bei der Einrichtung nach Fig. 1 und 2 einsetz­ bar und zur parallelen Durchführung einer Vielzahl chemischer Reaktionen ausgebildet ist.

Die schematische Draufsicht in Fig. 1 zeigt eine bevorzugte Einrichtung zur parallelen Durchführung einer Vielzahl chemi­ scher Reaktionen und kann sowohl die Aufgaben der kombinato­ rischen Festphasensynthese, als auch die Anforderungen der parallelen Aufarbeitung vieler synthetisierter Proben erfül­ len. Die Einrichtung 1 hat einen einzigen, zentralen Roboter 2, der über einen drehbaren Arm 3 einen gestrichelt gezeigten Arbeitsbereich 4 bedienen kann. Der nicht in voller Länge dargestellte Arm 3 ist ein horizontaler Knickarm mit einem Horizontal-Schwenkgelenk. Am Ende des Armes sitzt ein verti­ kal verschiebbarer Manipulationshalter. Der Roboter greift somit von oben in den Arbeitsbereich. Der Roboter 2 baut auf einem aus der Fertigungstechnik bewährten SCARA (Selective Compliance Assembly Robot Arm) - Industrieroboter mit compu­ tergestützter Robotersteuerung auf, wobei die Software der Systemsteuerung und der Roboter auf die Erfordernisse der Festphasensynthese mit gegebenenfalls korrosiven Chemikalien optimiert wurden. Beispielsweise wird der Korrosionsgefahr des zentralen Roboterarms 3 dadurch begegnet, daß der Roboter mechanisch vollständig gekapselt ist und von innen ständig mit Zwangsgas gespült werden kann. Die in einer außerhalb des Arbeitsbereiches angeordneten, nicht gezeigten Rechnereinheit arbeitende Software zur Syntheseplanung und -steuerung umfaßt eine Substanzdatenbank, einen Editor zur Syntheseplaneingabe, ein Planungsmodul und eine Steuerkonsole für die Kontrolle der Einrichtung zur Laufzeit.

Das Planungsmodul setzt einen vom Benutzer vorgegebenen Syntheseplan in einen zeitlich optimierten Ablauf um, wobei gleichzeitig eine Plausibilitätskontrolle durchgeführt wird. Eine Sicherheitsprüfung stützt sich auf Daten aus der Sub­ stanzdatenbank, eine selbstoptimierende Zeitplanung auf ge­ messene Zeitparameter aus vorangegangenen Syntheseläufen. Stoffbezogene Daten können über Datenbank- und Fileschnitt­ stellen importiert, Syntheseergebnisse (z. B. Ausbeute) in einem Syntheseprotokoll exportiert werden.

Dieser off-line-Teil der Software kann anlagenunabhängig insbesondere auf jedem modernen PC betrieben werden, während die Steuerungskonsole die Anbindung an den Steuerrechner der als Roboteranlage ausgebildeten Einrichtung voraussetzt.

Durch den Roboterarm 3 sind mehrere Funktionseinheiten der Einrichtung 1 programmgesteuert erreichbar. Auf einem mit dem Arbeitsbereich 4 zu etwa einem Viertel seiner Fläche überlap­ penden, computergesteuert schrittweise drehbarer Rundschalt­ tisch 5 ist eine Vorratseinheit 6 untergebracht, die unter anderem der Vorhaltung der zur chemischen Reaktion vorgesehe­ nen flüssigen Substanzen dient und die bei der gezeigten Aus­ führungsform Gruppen von Reaktantenbehältern 7 zur Aufnahme kleiner Volumina von Reagenzien sowie Halbliter-Reagenzien­ flaschen 8 zur Aufnahme von im Beispiel drei verschiedenen flüssigen Reagenzien aufweist. Die Reagenzienvorräte in den Flaschen 8 sind mit Schutzgasdruck beaufschlagt und über selbstschließende Dichteinrichtungen für eine Dosierkanüle zugänglich. Durch Drehung des Drehtisches 5 können die Rea­ genzienvorräte, die teilweise außerhalb des Arbeitsbereiches 4 liegen, in den Arbeitsbereich hineingefahren werden, so daß durch den Drehtisch 5 eine effektive Vergrößerung des Ar­ beitsbereiches des Roboters 2 und eine Minimierung von Trans­ portwegen und -zeiten erreicht werden kann. Auf dem Drehtisch 5 sind auch Halter 9 für jeweils zehn Reaktionsbehälter untergebracht, die zu einer später erläuterten Auffangein­ richtung 50 für Reaktionsprodukte gehören.

Im Uhrzeigersinn der Vorratseinheit 6 nachfolgend sind fünf identische Reaktoreinheiten 10 im Arbeitsbereich 4 aufge­ stellt. Aufbau und Funktion der zur parallelen Durchführung von jeweils zwanzig chemischen Reaktionen ausgebildeten Reak­ toreinheiten werden im Zusammenhang mit Fig. 3 näher erläu­ tert. Durch die Reaktoreinheiten werden die für die Festpha­ sensynthese erforderlichen Reaktionsbedingungen wie Heizen, Kühlen und Rühren unter Schutzgas bereitgestellt. Temperier­ geräte 14 pumpen ggf. geheizte oder gekühlte Flüssigkeiten durch die Reaktoreinheiten. Die in den Reaktoreinheiten vor­ handenen insgesamt 100 Reaktionsbehälter, von denen jeweils zwanzig in einer 4 mal 5-Reihenanordnung in einer Reaktorein­ heit untergebracht sind, sind dazu ausgebildet, bis zu 100 Proben parallel zu synthetisieren. Sie werden durch eine im Zusammenhang mit Fig. 2 näher erläuterte Dosiereinrichtung mit computergesteuert vorgebbaren Volumina von Reagenzien be­ schickt. Die Reaktionsprodukte können nach Abschluß der Synthese in einer Auffangeinrichtung 50 aufgefangen und nach­ folgenden Aufarbeitungsschritten mit Hilfe des Roboters 2 zugeführt werden. Es werden jeweils bis zu zehn in einem Halter 9 zusammengefaßte Reaktionsgefäße gleichzeitig trans­ portiert. Reaktoreinheit und Auffangeinrichtung bilden zu­ sammen eine Syntheseeinheit.

Den Syntheseeinheiten 10, 50 im Uhrzeigersinn nachgeschaltet ist eine Wägeeinheit 11, in der die Proben einzeln oder grup­ penweise gewogen werden können. Die Wägeergebnisse werden digitalisiert und dem zentralen Steuerungscomputer zur Doku­ mentation und weiteren Verarbeitung zugeführt.

Der Wägeeinheit im Uhrzeigersinn nachgeschaltet ist eine Schüttlereinheit 12, die zum Schütteln von bis zu 100 Proben je zehn Milliliter gleichzeitig ausgelegt ist und die insbe­ sondere der Homogenisierung der synthetisierten Proben dient. Bei der Schüttlereinheit ist das als Schüttelplatte ausgebil­ dete bewegliche Schüttelorgan 13 magnetisch in einer defi­ nierten Ruhestellung nach Beendigung des Schüttelvorgangs festlegbar, wodurch die Position der die Reaktionsprodukte haltenden, in speziellen Halterungen lagefixiert und standsi­ cher gehaltenen Behälter eindeutig festlegbar ist. Dies er­ leichtert das Ergreifen der Halter durch den Roboterarm 3, der nach erfolgter Schüttlung die Proben beispielsweise einer dem Schüttler 12 im Uhrzeigersinn nachgeschalteten Konzentra­ toreinheit 15 zuführen kann, durch die die Reaktionsprodukte von verdampfbaren Substanzen, insbesondere flüssigen Lösungs­ mitteln befreit werden. Die Konzentratoreinheit 15 ist als Rotations-Vakuumkonzentrator für die gleichzeitige Behandlung von bis zu 100 Proben mit je 10 Milliliter ausgelegt, wobei die Rotationsfunktion insbesondere der Verhinderung von Siedeverzügen dient. Eine Infrarotlicht-Beheizung der im Vakuum untergebrachten, schwarz eloxierten Aluminium-Halter 9 unterstützt den Verdampfungsvorgang.

Der Konzentratoreinheit 15 im Uhrzeigersinn nachgeschaltet ist ein Greiferwechselsystem 16, das im gezeigten Beispiel bis zu drei unterschiedliche, im Arbeitsbereich 4 angeordnete Greifwerkzeuge 17 umfaßt, die alternativ an den Roboterarm 3 automatisch ohne Zuhilfenahme von Werkzeugen ankoppelbar und von diesen entfernbar sind. Die einzelnen Greifwerkzeuge sind für ihre speziellen Aufgaben, insbesondere Transportauf­ gaben ausgebildet, beispielsweise um die den Reaktoreinheiten 10 zugeordneten Halter 9 der Auffangeinheit 50 aus dem Be­ reich der Reaktoreinheiten zu den nachfolgenden Funktions­ einheiten zu transportieren.

Dem Greiferwechselsystem im Uhrzeigersinn nachgeschaltet ist ein mit dem Arbeitsbereich 4 überlappender, schrittweise schaltbarer Drehtisch 18 einer Aufarbeitungseinheit 19 ange­ ordnet, über den der Arbeitsbereich des Roboters erweiterbar und Transportwege verkürzbar sind und auf dem bei der gezeig­ ten Ausführungsform Einheiten zur Festphasenextraktion, d. h. zur weiteren Reinigung der Reaktionsprodukte vorgesehen sind.

Zwischen der Aufbereitungseinheit 19 und dem Drehtisch 5 ist eine Reinigungseinrichtung 55 zu erkennen, die eine vertikale Hülse 56 zum Einführen der Dosierkanüle hat.

Andere Ausführungsformen können im Arbeitsbereich des Robo­ ters und/oder auf oder an den Arbeitsbereich erweiternden Rundschalttischen oder dergleichen Analysegeräte, beispiels­ weise zur Chromatographie und/oder Spektroskopie der herge­ stellten Verbindungen, insbesondere im Hochdurchsatzverfahren aufweisen. Die gezeigte Reihenfolge der Anordnung der Funk­ tionseinheiten ist nicht zwingend, jedoch hinsichtlich eines optimierten Materialflusses und minimierter Transportwege und -zeiten bevorzugt. Alle gezeigten Einheiten können in einem gegebenenfalls mindestens teilweise durch transparente Fen­ ster abgeschlossenen Arbeitsraum untergebracht sein, der bei­ spielsweise mit Schutzgas beaufschlagbar ist, so daß die durchgeführten Synthesen und der Transport der Reagenzien und Reaktionsprodukte nicht durch Verunreinigungseffekte und/oder unerwünschte Reaktionen beeinträchtigt wird.

In Fig. 2 ist schematisch eine Dosiereinrichtung 20 gezeigt, die ein zentrales Element der gezeigten, computergesteuerten Einrichtung darstellt und die zur volumendosierten Abgabe und Aufnahme von Flüssigkeiten ausgebildet ist. Dabei handelt es sich sowohl um Reaktionsflüssigkeiten, also solche Flüssig­ keiten, die zur Reaktion vorgesehen sind, als auch um nicht an der Reaktion beteiligte Flüssigkeiten, die auch als Hilfs­ flüssigkeiten-bezeichnet werden können und die insbesondere Reinigungsflüssigkeiten und/oder Lösungsmittel umfassen können. An einer Trägereinheit 21, die eine am freien Ende des Roboterarms 3 automatisch ankoppelbare horizontale Trä­ gerplatte 22 umfaßt, ist eine bei Betrieb der Vorrichtung vertikal ausgerichtete, zylindrische Dosierkanüle 23 aus Edelstahl befestigt, die beispielsweise einen Außendurch­ messer in der Größenordnung von ca. 1,5 mm und ein Innen­ durchmesser von ca. 0,8 bis 1,1 mm sowie eine Länge von ca. 15 bis 21 cm haben kann. Die axial drehbar gelagerte Dosier­ kanüle hat eine kegelförmige, abgerundete Spitze, eine zum Inneren der hohlen Nadel führende Dosieröffnung 24 ist radial ausgerichtet, so daß Flüssigkeit radial ein- oder austritt und beispielsweise auch zur Reinigung von Behälterinnenwänden verwendet werden kann. An das der Dosieröffnung 24 gegenüber­ liegende Ende der Dosiernadel 23 ist ein wenige Zentimeter langer, flexibler PTFE-Kunststoffschlauch 25 angeschlossen, der zur Ausgabeöffnung eines Mehrfachventils 26 führt, das unterhalb der Trägerplatte 22 befestigt und durch den zentra­ len Steuercomputer der Einrichtung ansteuerbar ist.

Das einen Multiventilblock bildende Mehrfach-Magnetventil 26 ist ein Teflon-Inertventil und hat sechs separate Eingangs­ öffnungen, die alternativ oder gruppenweise mit der Leitung 25 und der Dosierkanüle 23 flüssigkeitsleitend verbindbar sind. Der Multiventilblock 26 umfaßt ein erstes Schaltventil 27 und fünf zweite Schaltventile 28, wobei die Schaltventile sternförmig um eine zentrale Auslaßöffnung unterhalb der Platte 22 angeordnet sind.

Anstatt des Multiventilblocks kann auch ein im wesentlichen totvolumenfreies Umschaltventil vorgesehen sein, durch das die Fluidleitungen 29, 35 über nur sehr kurze Fluidwege mit der Dosierkanüle 23 verbunden sind. Das Umschaltventil kann beispielsweise einen drehbaren Ventilkörper haben, dessen einzige Einlaßöffnung je nach Drehstellung mit einer der radial einmündenden Fluidleitungen verbindbar ist und dessen einzige, zentrische Auslaßöffnung direkt oder über ein sehr kurzes Leitungsstück mit der Dosierkanüle 23 verbunden ist. Das Umschaltventil kann alternativ die Funktion des ersten oder jeweils eines der zweiten Schaltventile ausüben.

Das erste Schaltventil 27 sitzt in einer ersten Fluidleitung 29, die durch einen flexiblen PTFE-Schlauch gebildet ist und die von der Dosierkanüle 23 zu einer Pumpeinrichtung 30 in Form eines mit zwei Glasspritzen 31 unterschiedlichen Volu­ mens ausgerüsteten Dilutors führt. Im Betrieb der Einrichtung ist die erste Fluidleitung 29 mit einer inerten Systemflüs­ sigkeit gefüllt, die durch die Pumpeinrichtung in Richtung zur Kanüle 23 gepumpt oder von dieser weggezogen werden kann. Mit Hilfe des Dilutors 30 mit schrittweise elektromotorisch betriebenen Spritzenkolben kann die Dosierkanüle 23 die an sich bekannte Pipettierfunktion herkömmlicher Pipetten aus­ führen. Im Saugbetrieb des Dilutors 30 kann bei geöffnetem ersten Schaltventil durch die Kanüle 23 ein vorgebbares Flüssigkeitsvolumen in die Kanüle 23 und gegebenenfalls die erste Fluidleitung 29 eingesaugt werden. Nach Bewegung der Kanüle 23 zum Ort der gewünschten Abgabe kann der als Druck­ pumpe betriebene Dilutor 30 bei Öffnung des ersten Schaltven­ tiles 27 ein wiederum vorgebbares Volumen abgeben. Anders als bei herkömmlichen Pipetten kann jedoch die Pumpeinrichtung 30 auch größere Flüssigkeitsmengen durch die Dosierkanüle 23 auspumpen, die in den Glaskörpern 31 oder in gesonderten, der Pumpeinrichtung zugeordneten und mit dieser fluidleitend verbundenen, nicht gezeigten Gefäßen vorgehalten werden kön­ nen. So kann beispielsweise Systemflüssigkeit zur Reinigung der Dosierkanüle durch diese gespült und in der bereits be­ schriebenen Weise zur Reinigung sowohl des Inneren als auch der Außenseite der Kanüle 23 verwendet werden.

Die Einlaßöffnungen der fünf zweiten Schaltventile 28 des Multiventilblocks 26 sind über fünf zweite Fluidleitungen 35 mit jeweils einem Flüssigkeitsvorrat verbunden. Jede zweite Fluidleitung 35 führt in einen anderen Lösungsmittelbehälter 36, wobei die druckfesten Lösungsmittelflaschen 36 in einem außerhalb des Arbeitsbereiches 4 angeordneten Lösungsmittel­ schrank 37 angeordnet sind. Jede der zweiten Fluidleitungen taucht dabei im wesentlichen bis zum Boden der ihr zugeordne­ ten Lösungsmittelflasche ein. In jede der Lösungsmittelfla­ schen führt außerdem eine Druckgasleitung 38, die am Druck­ minderungsventil 39 einer Stickstoff-Druckgasflasche 40 an­ geschlossen ist. Über das in die ansonsten gasdicht abge­ schlossenen Flüssigkeitsbehälter 36 geführte Druckgas, das normalerweise ca. 300 Millibar Überdruck hat, kann der darin befindliche Flüssigkeitsvorrat permanent mit Druck beauf­ schlagt werden, so daß Lösungsmittel sofort durch eine zweite Fluidleitung zur Dosierkanüle strömen kann, wenn das zugeord­ nete zweite Steuerventil 28 geöffnet wird. Bei vorgegebenem Druck in der Druckgasleitung 38 wird über die Öffnungszeit der zweiten Schaltventile das Volumen der jeweils aus einem Flüssigkeitsvorrat 36 durch die Dosierkanüle 23 ausgegebenen Flüssigkeit rechnergesteuert bestimmt.

Bezüglich der Lösungsmittel arbeitet die Dosierkanüle aus­ schließlich als Abgabekanüle und ermöglicht erforderlichen­ falls eine kontinuierliche Förderung von Lösungsmittel der gewünschten Art durch die Dosierkanüle 23, beispielsweise in die Syntheseeinheiten oder zum Reinigen. Auch die zweiten Schaltventile 28 sitzen in unmittelbarer Nähe der Dosierka­ nüle an dem der Dosierkanüle 23 zugewandten Enden der zweiten Fluidleitungen 35. Dadurch ergibt sich beim Flüssigkeitswech­ sel ein geringes Totvolumen. Die Einrichtung erlaubt einen leichten Lösungsmittelwechsel bei geringen Lösungsmittelver­ lusten und geringer Tropfgefahr.

Die erste Fluidleitung 29 und die zweiten Fluidleitungen 35 werden ausgehend von der Trägereinheit 21 in einer flexiblen sogenannten Energiekette 41 gemeinsam als Leitungsstrang ver­ knickungsgeschützt von der Trägereinheit 21 zu einem gemein­ samen Ausgabeanschluß der ersten und zweiten Fluidleitungen geführt. Sowohl die Verbindung der Energiekette zum Träger 21 als auch die zum Ausgabeanschluß ist drehbar.

Die einzige Dosierkanüle 23 der bevorzugten Ausführungsform führt also sowohl die Funktion einer herkömmlichen Pipette mit Ansaugen durch die Dosieröffnung 24 und anschließender Abgabe von Flüssigkeitsvolumen durch die gleiche Öffnung aus, als auch die Funktion einer reinen Ausgabekanüle, wobei Flüs­ sigkeit durch eine der Dosieröffnung 24 gegenüberliegende hintere Öffnung in die Kanüle gepumpt und durch diese nach außen geleitet wird. Dies ermöglicht die Verwendung einer einzigen, gegebenenfalls zwischendurch zu reinigenden Dosier­ kanüle, ohne daß für die Ausgabe verschiedenster Flüssigkei­ ten ein Kanülenwechsel notwendig wäre. Die Dosierkanüle 23 wird nur dann vom Roboterarm 3 entkoppelt, wenn dieser andere Aufgaben, beispielsweise Transportaufgaben ausführen muß. Dann wird die Trägereinheit 21 zu einer für die Trägereinheit vorgesehenen Aufnahmeeinrichtung geführt, dort angedockt bzw. abgelegt oder eingehängt und die Trägereinheit und die elek­ trischen und Fluidleitungen werden vom Arm entkoppelt. An­ schließend ergreift der Roboterarm eines der im Greifer­ wechselsystem vorgehaltenen Greifwerkzeuge 17 und führt bei­ spielsweise eine Transportaufgabe durch. Beispielsweise können Halter 9 mit gefüllten Reaktionsproduktbehältern aus der Ausgabeeinheit 50 entnommen und zuerst der Konzentrator­ einheit 15 und dann, nach Trocknung, dem Schüttler 12 und der Waage 11 zugeführt werden.

In Fig. 3 ist eine modular aus einzelnen Funktionsgruppen schichtweise aufgebaute Reaktoreinheit 10 einer Syntheseein­ heit gezeigt, in deren insgesamt zwanzig Reaktionsgefäße Festphasensynthesen unter vorgebbaren Reaktionsbedingungen wie Heizen, Kühlen und Rühren unter Schutzgas durchgeführt werden kann. In einem heizbaren und kühlbaren, rechteckigen Deckel 45 sind zwanzig Einführöffnungen 46 für die Dosierka­ nüle gezeigt, unter denen sich jeweils in dem Reaktorenhalter 47 ein Reaktionsgefäß mit einer oberen Zugabeöffnung und einer unteren Abgabeöffnung befindet, die durch eine Fritte abgedeckt ist. Der Aluminium-Reaktorenhalter kann durch ein Temperiergerät 14 mittels Heizflüssigkeit bzw. Kühlflüssig­ keit geheizt oder gekühlt werden, beispielsweise im Tempera­ turbereich zwischen -30°C und +130°C. Eine Rühreinheit 48 sorgt erforderlichenfalls für eine Bewegung der Reagenzien in den Reaktionsgefäßen. In einer unterhalb des Reaktorenhalters 47 angebrachten Ventil- und Umlenkeinheit 49 wird der Flüs­ sigkeitsstrom aus den einzelnen Reaktionsgefäßen in eine unterhalb der Einheit 49 gasdicht abkoppelbare Auffangein­ richtung 50 gesteuert. Im Inneren der oben offenen, kisten­ förmigen, evakuierbaren Metall-Kammer der Auffangeinrichtung 50 sind Halter 9 für Gruppen von jeweils zehn Auffanggefäßen vorgesehen, in die die Inhalte der bis zu zwanzig Reaktions­ behälter der Reaktoreinheit 47 hineinlaufen. Sind die Reak­ tionsprodukte, durch einen in der Auffangeinrichtung 50 er­ zeugbaren Unterdruck unterstützt, in die Auffangbehälter gelaufen, so kann die Auffangeinrichtung 50 durch Absenken der unterhalb angeordneten Hubzylinder 51 nach Abbau des Unterdruckes abgesenkt und dann mittels des Bandzylinders 52 linear aus dem Bereich unterhalb der Reaktoreinheit 10 ver­ fahren werden, so daß die in der Auffangeinrichtung 50 ste­ henden, nun gefüllten Auffangbehälter in den Haltern 9 (siehe Fig. 1) durch den Roboterarm von oben ergreifbar sind und weiteren Funktionseinheiten zugeführt werden können.

Ein Funktionsablauf der Syntheseanlage kann beispielsweise wie folgt aussehen. Der Träger mit der Dosierkanüle 23 ist in sauberem Zustand abgehängt und wird zunächst vom Roboterarm ergriffen und angekoppelt. Dann fährt der Roboterarm die Dosierkanüle über eine (nicht dargestellte) Kanülenkontroll­ einrichtung um festzustellen, ob die Dosierkanüle richtig positioniert und/oder nicht verbogen oder dergleichen ist. Gegebenenfalls schließt sich ein Waschvorgang in der Reini­ gungseinrichtung 55 (Fig. 1) an. Anschließend wird beispiels­ weise Lösungsmittel aus den Vorräten 36 durch Öffnung eines der zweiten Steuerventile durch die Einführöffnungen 46 nacheinander in die Reaktionsbehälter der Reaktoreinheit 10 gegeben. Die Abfüllreihenfolge ist dabei vom Computer zeitop­ timiert. Nach abgeschlossener Abfüllung erfolgt, wenn Flüs­ sigkeitswechsel notwendig ist, eine Reinigung der Dosierka­ nüle in der vertikalen, noch oben geöffneten Hülse 56 der Reinigungseinrichtung 55. Anschließend können durch die Dosierkanüle in der Vorratseinheit 6 bevorratete Reagenzien aufgenommen und, entsprechend dem vorgesehenen Reaktionspro­ gramm in die dafür vorgesehenen Reaktionsgefäße der Reak­ toreneinheit 10 eingefüllt werden. Nach vollendeter Befüllung der Reaktoreinheiten 10 mit Lösungsmitteln und Reagenzien wird die Kanüle 23 gereinigt, getrocknet und der Träger 21 abgehängt und ein Greifwerkzeug 17 vom Greiferbahnhof ergrif­ fen und dazu verwendet, Halter oder Racks 9 mit jeweils zehn Auffangbehältern in die Auffangeinrichtung einzustellen. Der kistenförmige Vakuumbehälter wird dann unter die Reaktorein­ heit geschoben, angehoben und angepreßt. Anschließend wird der Greifer in den Bahnhof 16 zurückgehängt und erneut die Trägereinheit 21 mit der Dosierkanüle ergriffen. Nach jedem erneuten Ankoppeln der Dosierkanüle kann der Nadeltest in der Kanülenkontrolleinrichtung erfolgen. Gegebenenfalls können vor oder nach den in der Reaktoreinheit 10 ablaufenden Reaktionen noch weitere Reagenzien und/oder Lösungsmittel nachgefüllt werden. Dies erfolgt solange, bis die gewünschten Reaktionen abgelaufen sind. Dann werden die Reaktionsprodukte durch Evakuieren der Auffangeinheit abgesaugt und die Auf­ fangeinheit wird begast, abgesenkt und unter der zugeord­ neten Reaktoreinheit hervorgezogen.

Die Halter 9 mit den Reaktionsprodukten werden dann in die Konzentratoreinheit 15 transportiert, wobei gegebenenfalls vorher der Roboterarm die Dosierkanüle abhängt und ein Greiferwerkzeug 17 ergreift. Nach erfolgter Evaporation, die durch Rotation und Infrarotstrahlung unterstützt wird, werden die Reaktionsprodukte zur Waage 11 befördert, dort gewogen und anschließend auf der Schüttlereinheit 12 geschüttelt. Mit der Waage können auch Reaktionsgefäße, Halter und dergleichen gesondert gewogen werden. Gegebenenfalls kann an dieser Stelle noch weitere Flüssigkeit zudosiert werden, falls der gewünschte Reaktionsablauf dies erfordert. Hierzu ist es vorteilhaft, daß die Dosiernadel im gesamten Arbeitsbereich des Systems einsetzbar ist. Ist keine weitere Befüllung der in einem Halter 9 befindlichen Auffanggefäße notwendig, so kann der Halter verschlossen werden, indem ein Greifwerkzeug ein entsprechenden Deckel ergreift, aufsetzt und auf dem Halter arretiert. Das Verschließen der Behälter kann zweck­ mäßig insbesondere auch vor einem Schüttelvorgang erfolgen. Die fertigen Reaktionsprodukte können auf den Rundschalttisch 5 zurückgefahren, dort "geparkt" werden oder gleich weiteren Aufarbeitungsschritten zugeführt werden, die beispielsweise im Bereich der Aufarbeitungseinheiten 19 auf dem Drehteller 18 erfolgen können.

Das System mit einer einzigen Dosierkanüle, die sowohl wie eine Pipette ansaugen und wiederausgeben kann, als auch größere Flüssigkeitsmengen ausgeben kann und die im Wechsel mit variablen Greifwerkzeugen einsetzbar ist, ermöglicht für unterschiedlichste mögliche Reaktionsabläufe eine zeitopti­ mierte Reaktionsdurchführung und einen sehr hohen Proben­ durchsatz der Einrichtung. Die Vielzahl der Kontroll- und Sicherheitseinrichtungen stellt zudem sicher, daß die Anlage auch längere Zeit, beispielsweise über Nacht, unbeaufsichtigt betriebssicher laufen kann. Die Anlage erfüllt alle Aufgaben der kombinatorischen Synthese, insbesondere Festphasensyn­ these, und auch die Anforderungen der parallelen Aufarbeitun­ gen vieler Proben.

Claims (27)

1. Einrichtung zur parallelen Durchführung einer Vielzahl chemischer Reaktionen, insbesondere zur Verwendung bei der multiplen, parallelen Feststoffsynthese im Bereich der automatisierten, kombinatorischen Chemie, mit mindestens einem programmgesteuerten Roboter (2), in dessen Arbeitsbereich (4) mehrere unterschiedliche Funktionseinheiten (6, 10, 11, 12, 15, 16, 18, 50, 55) der Einrichtung anordenbar sind, wobei der Roboter min­ destens einen bewegbaren Arm (3) hat, an den mindestens ein Greifwerkzeug (17) und mindestens eine Dosierkanüle (23) einer zur volumendosierten Abgabe von Flüssigkeiten vorgesehenen Dosiereinrichtung ankoppelbar ist, wobei die Dosierkanüle mit mindestens einem Flüssigkeitsvorrat (30, 36) der Dosiereinrichtung über mindestens eine Fluidleitung (29, 35) verbindbar ist.

2. Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Greiferwechselsystem (16) mit mindestens einem, vor­ zugsweise mehreren unterschiedlichen Greifwerkzeugen (17) vorgesehen ist, die vorzugsweise alternativ an den Arm vorzugsweise werkzeuglos, insbesondere automatisch ankoppelbar sind.

3. Einrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Dosiereinrichtung im Einsatz nur eine Dosierkanüle (23) aufweist.

4. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierkanüle (23) fluidleitend mit einer im Saug- und Druckbetrieb be­ treibbaren Pumpeinrichtung (30) verbindbar ist.

5. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine von der Dosierkanüle (23) zu der Pumpeinrichtung (30) führende, vorzugsweise flexible erste Fluidleitung (29) vorgesehen ist, in der vorzugsweise ein erstes Schaltventil (27) sitzt, das insbesondere als Magnetventil ausgebildet ist.

6. Einrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Schaltventil (27) nahe der Dosierkanüle (23) angeordnet ist, insbesondere im letzten der Dosierkanüle zugewandten Zehntel der ersten Fluidleitung (29).

7. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein mit der Dosierkanüle (23) flüssigkeitsleitend verbindbarer Flüssigkeitsvorrat ein Lösungsmittelvorrat (36) ist, der vorzugsweise mit Fluiddruck, insbesondere Druckgas, beaufschlagbar ist.

8. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine von der Dosierkanüle (23) zu einem Flüssigkeitsvorrat, insbeson­ dere einem Lösungsmittelvorrat (36), führende, vorzugs­ weise flexible zweite Fluidleitung (35) vorgesehen ist, wobei vorzugsweise in einer zweiten Fluidleitung, insbesondere in jeder zweiten Fluidleitung, ein zweites Schaltventil (28) sitzt, das vorzugsweise als Magnetven­ til ausgebildet ist.

9. Einrichtung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere, insbesondere zwischen zwei und acht, vorzugsweise fünf durch unterschiedliche Flüssigkeiten gebildete Flüssigkeitsvorräte (36) vor­ gesehen sind, wobei von jedem der Flüssigkeitsvorräte mindestens eine, vorzugsweise mit einem zweiten Schalt­ ventil (28) ausgestatte, zweite Fluidleitung (35) zu der Dosierkanüle (23) führt.

10. Einrichtung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein zweites Schaltventil (28) vorzugsweise alle zweiten Schaltventile, nahe der Dosierkanüle (23) angeordnet sind, insbesondere im letzten der Dosierkanüle zugewandten Zehntel der zweiten Fluidleitung (35).

11. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere zur Dosierkanüle (23) führende Fluidleitungen (29, 35) zu einem be­ weglichen, insbesondere flexiblen Leitungsstrang (41) zusammengefaßt sind.

12. Einrichtung nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Schaltventil (27) und mindestens ein zweites Schaltventil, vorzugsweise alle zweiten Schaltventile (28) zu einem vorzugsweise als Magnetventil ausgebildeten Mehrfachventil (26) zusammen­ gefaßt sind.

13. Einrichtung nach einem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Schaltventil (27) und mindestens ein, vorzugsweise alle zweiten Schaltventile (28) durch ein im wesentlichen totvolumenfreies Um­ schaltventil gebildet sind, das vorzugsweise direkt an oder nahe bei der Dosierkanüle (23) angeordnet ist.

14. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierkanüle (23) und/oder das erste Schaltventil (27) und/oder mindestens ein, vorzugsweise alle zweiten Schaltventile (28) an einer Trägereinheit (21) angeordnet sind, die vorzugs­ weise werkzeuglos, insbesondere automatisch lösbar an den Arm (3) des Roboters (2) ankoppelbar ist.

15. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß im Arbeitsbereich (4) des Roboters eine Reinigungseinrichtung (55) für die Dosier­ kanüle vorgesehen ist, die insbesondere als Waschvor­ richtung ausgebildet ist, wobei der Reinigungseinrich­ tung vorzugsweise eine insbesondere mit inertem Fluid, vorzugsweise Stickstoff, betreibbare Trocknungseinheit für die Dosierkanüle zugeordnet ist.

16. Einrichtung nach einem der Ansprüche 4 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Pumpeinrichtung (30) und/oder der druckbelastete Lösungsmittelvorrat (36) als Teil der Reinigungseinrichtung ausgebildet ist, wobei die Reini­ gung vorzugsweise derart erfolgt, daß die Dosierkanüle von oben in einen vorzugsweise zylindrischen Reinigungs­ behälter (56) eingeführt wird und daß Reinigungsflüssig­ keit, insbesondere Systemflüssigkeit oder Lösungsmittel, mittels der Pumpeinrichtung oder dem druckbelasteten Lösungsmittelvorrat durch die Dosierkanüle in den Reini­ gungsbehälter gepumpt wird, wodurch die Reinigungsflüs­ sigkeit in diesem ansteigt und die Außenseite der Do­ sierkanüle reinigt.

17. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Funk­ tionseinheiten, insbesondere eine Vorratseinheit (6) und/oder eine Aufarbeitungseinheit (18), an oder auf einem mit dem Arbeitsbereich (4) des Roboters (2) teilweise überlappenden, vorzugsweise schrittweise drehbaren Drehtisch (5, 18) angeordnet ist.

18. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine vorzugsweise optische Eintauchsensoreinheit zur Detektion des Ein­ tauchens der Dosierkanüle aus einem ersten Medium, insbesondere Gas, in eine Flüssigkeit vorgesehen ist, wobei die Eintauchsensoreinheit vorzugsweise eine im Bereich des freien Endes der Dosierkanüle mit einem freien Ende mündende Lichtleiteranordnung umfaßt.

19. Einrichtung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtleiteranordnung eine von einer Lichtquelle zu dem freien Ende führende erste Lichtleitung hat, die am freien Ende über Totalreflexion lichtleitend mit dem freien Ende einer gesonderten, zu einem Lichtsensor führenden zweiten Lichtleitung gekoppelt ist.

20. Einrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Lichtquelle zur Aussendung von sichtbarem Licht und/oder Infrarotlicht ausgebildet ist.

21. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Kanülen­ kontrolleinrichtung zur Kontrolle der Position und/oder Lage und/oder Form der Dosierkanüle vorgesehen ist, wobei die Kanülenkontrolleinrichtung vorzugsweise als horizontale, beweglich gelagerte, bei Bewegung einen Sensor oder Schalter betätigende Platte mit einem der Größe der Dosierkanüle angepaßten Loch ausgebildet ist.

22. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Abschalteinrichtung zur Verhinderung von Zerstörung, insbesondere der Dosier­ kanüle, vorgesehen ist, die derart ausgelegt ist, daß bei kritischer mechanischer Belastung der Dosierkanüle, insbesondere bei kritischem Druck in Längsrichtung, eine Abschaltung der Bewegung der Dosierkanüle erfolgt, wobei insbesondere die Dosierkanüle beweglich, insbeson­ dere längsbeweglich, gelagert und mit einem ein Ab­ schaltsignal bewirkenden Drucksensor oder Mikroschalter gekoppelt ist.

23. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zur parallelen Durchführung mehrerer, vorzugsweise unterschiedlicher chemischer Reaktionen mindestens eine, vorzugsweise mehrere, insbesondere fünf Reaktoreinheiten (10) vorgesehen sind, wobei vorzugsweise mindestens eine Reaktoreinheit (10) eine Mehrzahl, insbesondere 20 vorzugsweise identische Reaktionsbehälter aufweist, die durch die Dosierkanüle (23) vorzugsweise von oben befüllbar sind.

24. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Auffangein­ heit (50) für Reaktionsprodukte vorgesehen ist, die mit einer Reaktoreinheit (10) vorzugsweise lösbar substanz­ leitend verbindbar ist, wobei die Auffangeinheit (50) vorzugsweise Halter (9) für Gruppen von mehreren, vorzugsweise jeweils 10 Auffangbehältern umfaßt, von denen jeder einem anderen Reaktionsbehälter der Reak­ tionseinheit zuordenbar ist.

25. Einrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Wägeeinheit (11) zum Wiegen insbesondere von Reaktionsprodukten und/oder mindestens eine Schüttlereinheit (12), insbe­ sondere zur Homogenisierung von Reaktionsprodukten, und/oder mindestens eine Konzentratoreinheit (15) zur Befreiung der Reaktionsprodukte von verdampfbaren Substanzen, insbesondere flüssigen Lösungsmitteln, vorgesehen ist.

26. Einrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentratoreinheit (15) als Rotations-Vakuum­ konzentrator ausgebildet ist, der vorzugsweise zur gleichzeitigen Behandlung von mehreren, insbesondere mindestens 10, vorzugsweise 100 Proben, insbesondere mit einer Probengröße bis ca. 10 Milliliter, ausgebildet ist.

27. Einrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Schüttlereinheit (12) zur gleichzeitigen Behand­ lung von mehreren, insbesondere mindestens 10, vorzugs­ weise 100 Proben, vorzugsweise mit Probengröße bis 10 Millilitern ausgebildet ist, wobei vorzugsweise ein bewegliches Schüttelorgan (13) der Schüttlereinheit in einer definierten Ruhestellung festlegbar ist, ins­ besondere magnetisch.