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Die
Erfindung betrifft eine Vorrichtung, insbesondere ein Analysegerät,
und ein System zum Untersuchen von biologischen oder chemischen
Proben mittels einer über eine Pipette zugeführten
Reagenzflüssigkeit, wobei die Proben jeweils in Probenbehältern
gehalten werden, die auf der Arbeitsplattform angeordnet sind.
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Stand der Technik
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Aus
der Druckschrift
WO
2006/000115 A1 ist eine Vorrichtung und ein Verfahren zum
Anordnen von Pipetten- oder Dispenser-Spitzen in einem System zum
Manipulieren von Flüssigkeitsproben bekannt. Eine solche
Vorrichtung umfasst einen Robotermanipulator zum Ausrichten von
Pipetten- oder Dispenser-Spitzen in einer X-Richtung und in einer im
Wesentlichen rechtwinklig dazu verlaufenden Y-Richtung bezüglich
in oder auf dem System angeordneten Probenbehältern. Solche
Vorrichtungen umfassen zudem Pipetten- oder Dispenser-Spitzen, die
sich im Wesentlichen vertikal erstrecken und die in einer im Wesentlichen
senkrecht zu den X- und Y-Richtungen verlaufenden Z-Richtung anhebbar und
absenkbar sind. Des Weiteren umfassen solche Vorrichtungen Antriebe
zum Bewegen des Robotermanipulators und Prozessoren zum Steuern
der Bewegungen und Aktionen des Robotermanipulators bzw. der Pipetten-
oder Dispenser-Spitzen. Für die Verwendung bei der Untersuchung
von Genen ("Genomics"), Proteinen ("Proteomics") zum Entdecken von
neuen Wirkstoffen ("Drug Discovery") und in der klinischen Diagnose
("Clinical Diagnostics") sind entsprechende Vorrichtungen und Systeme,
wie die von der Firma Tecan Trading AG, Seestraße 103, CH-8708
Männerdorf unter dem Namen "Genesis Robotic Sample Processor"
vertriebene Arbeitsplattform bekannt. Es handelt sich dabei um eine
Vorrichtung zum Manipulieren von Proben in Behältern und/oder
auf Objektträgern, wobei die Behälter und/oder
Objektträger auf einem, im wesentlichen horizontalen Arbeitsfeld
mit einer Längsausdehnung X und einer Querausdehnung Y
angeordnet sind und wobei die Vorrichtung Robotermanipulatoren zum Manipulieren
der Proben umfasst. Dieses Manipulieren kann das Aufnehmen und/oder
Abgeben von Flüssigkeiten, z. B. innerhalb dieses X-Y-Feldes
betreffen. Außerdem können Zentrifugen und andere Bearbeitungsstationen
oder Analysestationen für Proben, wie Fluoreszenz-Reader
und dergleichen vorgesehen sein. Wichtig ist für solche
Arbeitsplattformen auch das Identifizieren von Objekten, wie Probenröhrchen,
Mikrotiterplatten und andere Proben enthaltende Behälter
mit einer entsprechenden Detektionsvorrichtung, wie einem Strichcodeleser („Barcode-Reader")
oder dergleichen: Solche bekannten Arbeitsplattformen umfassen zum
Zweck des Liquidhandlings vorzugsweise einen Robotermanipulator
mit einem sich in Y-Richtung erstreckenden Arm und zumindest einer
sich in X-Richtung erstreckenden Schiene, an welcher der Arm in
X-Richtung hin und her bewegbar befestigt ist, die sich im wesentlichen
vertikal erstrecken und die in dieser im wesentlichen senkrecht
zum Arbeitsfeld verlaufenden Z-Richtung anhebbar und absenkbar sind,
sowie Antriebe zum Bewegen des Robotermanipulators und Prozessoren
zum Steuern der Bewegungen und Aktionen des Robotermanipulators
und/oder der Pipettenspitzen. Weiterhin befinden sich Flüssigkeitsproben,
welche bearbeitet bzw. untersucht werden sollen, üblicherweise
in Röhrchen oder in den Wells von Mikrotiterplatten. Solche
Röhrchen werden in geeignete Halter gestellt, so dass jeder
Halter eine Reihe von Röhrchen aufnehmen kann, welche dadurch
in Y-Richtung, also in Richtung der Querausdehnung der Arbeitsplattform
in einer Linie nebeneinander angeordnet werden. Diese Halter sind
vorzugsweise auf dem Arbeitstisch geführt verschiebbar.
Flüssigkeitsproben können sich auch in den Wells
von Mikrotiterplatten befinden, bzw. aus den Probenröhrchen
in diese Wells umpipettiert worden sein. Dabei werden üblicherweise
drei Mikrotiterplatten auf einem so genannten "Carrier" angeordnet,
welcher vorzugsweise ebenfalls auf dem Arbeitstisch geführt verschiebbar
ist.
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Aus
der Druckschrift
CH
696 030 A5 ist weiterhin eine solche Vorrichtung zum Manipulieren
von Proben in Behältern und/oder auf Objektträgern
im Bereich eines X-Y-Feldes bekannt, bei welcher der erste und der
zweite Robotermanipulator zumindest den ganzen Bereich des X-Y-Feldes
bearbeiten können, praktisch ohne sich gegenseitig zu beeinträchtigen.
Die Aktionsbereiche der beiden Robotermanipulatoren können
dabei frei gewählt werden. Der zweite Robotermanipulator
kann mit oder ohne Objekte beladen den ersten Robotermanipulator
passieren. Das Umplatzieren von unterschiedlichsten Objekten mit dem
zweiten Robotermanipulator, wie z. B. das Versetzen von aktiven
Geräten in Form von Scannern (1D, 2D), Kameras, Druckköpfen,
etc. ermöglicht das Nutzen der Funktionen dieser Geräte
auf dem ganzen Feld der Arbeitsplattform. Dabei können
diese aktiven Geräte mit dem zweiten Robotermanipulator auch
von außerhalb des Feldes geholt bzw. zeitweise dort weggelegt
werden. Durch eine zusätzliche Ausfahrbarkeit des zweiten
Robotermanipulators können dabei auch Ebenen unterhalb
des eigentlichen Arbeitsfeldes bedient werden. Weil der Transport
von Objekten und das Liquid Handling Arbeiten sind, die oft nicht
synchron zueinander verlaufen, werden zwei voneinander unabhängige
Robotermanipulatoren vorgeschlagen.
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Aus
der Druckschrift
EP
1 829 613 A1 ist eine Aufbewahrungseinheit für
biologische Proben, mit einer im Wesentlichen horizontalen Hauptstandfläche
und mehreren Aufbewahrungskammern offenbart. In biologischen Labors,
insbesondere in den Labors von pathologischen Instituten von Universitäten oder
Spitälern, werden biologische Proben, z. B. durch Biopsie
gewonnene Gewebeproben, sehr oft als Gewebestücke in Kassetten
oder als Dünnschnitte auf Glasobjektträgern aufbewahrt.
Eine Auswahl solcher Kassetten und Glasobjektträger wird
z. B. von der Firma Thermo Shandon angeboten. In der Pharmaforschung
werden chemische oder biochemische Verbindungen routinemäßig
auf ihre potenzielle pharmazeutische Aktivität geprüft.
Zu diesem Zweck muss eine große Anzahl von Proben innerhalb
kürzester Zeit bereitgestellt werden. In Laboratorien der Pharmaforschung
werden deshalb so genannte Mikroröhrchen ("Micro-Tubes")
verwendet, welche eine genügende Menge einer bestimmten
Substanz enthalten. Um möglichst ökonomisch mit
den riesigen Zahlen solcher Mikroröhrchen umgehen zu können, werden
diese in so genannte "Micro-Tube Cluster Racks" gepackt. Dabei sind
zum robotisierten Handling solche Racks speziell bevorzugt, welche
eine Standfläche aufweisen, die dem sogenannten "Foot Print"
einer Mikrotiterplatte nach dem SBS-Standard (SBS = Society for
Biomolecular Screening) entspricht und deshalb oft als "SBS footprint"
bezeichnet wird. Inzwischen wurde dieser Standard vom ANSI (American
National Standards Institute) als ANSI/SBS 1-2004 normiert. Micro-Tube
Cluster Racks mit 96 oder 384 Mikro-Röhrchen sind beispielsweise unter
dem Handelsnamen REMP Tube Technology
TM bekannt.
Dagegen werden Dünnschnitte von fixierten, beispielsweise
in Paraffin eingebetteten Proben in der Pathologie routinemäßig
auf Glasobjektträgern aufgetragen und mittels Lichtmikroskopie
beurteilt.
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Aus
der Druckschrift
WO
2005/103725 A1 ist weiterhin eine Vorrichtung für
das Transportieren oder Untersuchen von Flüssigkeiten in
einem System zum Arbeiten mit Flüssigkeitsproben bekannt.
Solche Systeme umfassen beispielsweise ein im Wesentlichen horizontales,
sich in einer X-Richtung und in einer dazu rechtwinkligen Y-Richtung
ausdehnendes Arbeitsfeld. Die Vorrichtung umfasst zumindest ein Funktionselement
mit wenigstens einem funktionellen Ende, wobei die Funktionselemente
im Wesentlichen senkrecht zum Arbeitsfeld in einer Z-Richtung ausgerichtet
sind. Die Vorrichtung umfasst zumindest eine Kippeinheit zum kippbaren Halten
des zumindest einen Funktionselements. Ein solches System umfasst
zumindest einen Robotarm, an welchem zumindest eine solche Vorrichtung
befestigt ist. Ein solcher Robotarm ist dann zum Bewegen des Funktionselements
in zumindest einem Teilbereich des Arbeitsfelds und zumindest in
der Z-Richtung ausgebildet. Im technischen Gebiet des Liquid-Handlings
sind Vorrichtungen zum Aufnehmen und Abgeben von Flüssigkeitsproben
als Pipetten oder Pipettiergeräte bekannt. Vorrichtungen,
die lediglich zum Abgeben von Flüssigkeitsproben verwendet
werden können, nennt man üblicherweise Dispenser.
Zum Automatisieren des Pipettierprozesses von Volumina unterhalb
10 μl müssen zwei Vorgänge voneinander
unterschieden werden: definierte Aufnahme (Aspiration) und die anschließende
Abgabe (Dispensierung) von Flüssigkeitsproben. Zwischen
diesen Vorgängen wird üblicherweise die Pipettenspitze
vom Experimentator oder einem Automaten bewegt, so dass der Aufnahmeort
einer Flüssigkeitsprobe von deren Abgabeort oft verschieden
ist. Für die Richtigkeit und Reproduzierbarkeit einer Aufnahme
und/oder Abgabe ist nur das Flüssigkeitssystem wesentlich,
welches aus Pumpe (z. B. ein als Spritzenpumpe ausgebildeter Diluter),
Flüssigkeitsleitung und Endstück (Pipettenspitze)
besteht. Das Abgeben einer Flüssigkeit mit einer Pipettenspitze
kann aus der Luft ("from Air") oder über das Berühren
einer Oberfläche geschehen. Diese Oberfläche kann
die feste Oberfläche eines Gefäßes ("on
Tip Touch") sein, in welches die Flüssigkeitsprobe abgegeben
werden soll. Es kann auch die Oberfläche einer sich in
diesem Gefäß befindlichen Flüssigkeit
("on Liquid Surface") sein. Ein an das Dispensieren anschließender
Mischvorgang ist – besonders bei sehr kleinen Probenvolumina
im Nano- oder gar Picoliter-Bereich zu empfehlen, damit eine gleichmäßige
Verteilung des Probenvolumens in einer Reaktionsflüssigkeit
gewährleistet ist. Aus der Druckschrift
DE 101 16 642 C1 ist eine
Vorrichtung bekannt, mit welcher Flüssigkeiten in die Wells
einer Mikrotiterplatte abgegeben oder aus solchen Behältern
pipettiert werden können. Arbeitsplattformen oder Systeme
zum Behandeln von Flüssigkeiten, wie zum Beispiel das Pipettieren
von Flüssigkeiten aus Behältern sind z. B. aus
der Druckschrift
US 5,084,242 bekannt,
bei der auch eine Kippeinheit zum kippbaren Halten des zumindest
die Flüssigkeit abgebenden Pipettiergerätes vorgeschlagen
wird.
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In
der Druckschrift
DE
10 2007 018 483 A1 sind Arbeitsplattformen zum Behandeln
von Flüssigkeiten, wie zum Beispiel das Pipettieren von
Flüssigkeiten aus Behältern und zum Verteilen
derselben in den Wells einer Mikrotiterplatte beschrieben, die aus der
Druckschrift
WO 02/059626
A1 mit dem Titel „Pipettiervorrichtung" und aus
der Druckschrift
EP
1 477 815 A1 mit dem Titel „Vorrichtung zum präzisen
Anfahren von Mikroplatten-Wells" bekannt sind. Es handelt sich dabei
vorzugsweise um Arbeitsplattformen, bei denen z. B. eine Pipettenspitze
an einem bestimmten Ort automatisiert positioniert werden kann. Insbesondere
offenbart die Druckschrift
EP
1 477 815 A1 ein speziell präzises Positionieren
von Objekten gegenüber den 1536 Wells einer Mikrotiterplatte, so
dass das Beschädigen einer Pipettenspitze, eines Temperaturfühlers,
einer pH-Sonde, oder eines anderen, länglichen, dünnen
Objekts, das in einem Well positioniert werden soll, durch ein Anstoßen
an die Wände des Wells bzw. die Oberfläche der
Mikrotiterplatte verhindert werden kann. Zudem können so Probenverluste,
das Kontaminieren von Nachbarproben und des Arbeitsplatzes praktisch
ausgeschlossen werden. Ein präzises Anfahren der Wells,
bei dem keine Gefahr einer ungewollten Berührung von Teilen
der Mikrotiterplatte besteht, ist deshalb eine Grundvoraussetzung
für ein routinemäßiges Arbeiten mit einem
Liquid-Handling-System, das z. B. zum automatischen Untersuchen
von Blutproben eingesetzt werden kann. Ein präzises Anfahren
soll nicht nur in der durch die X- und Y-Richtungen definierten,
im wesentlichen horizontalen Ebene eines kartesischen Koordinatensystems
gewährleistet werden; auch die Z- oder Höhen-Position
einer funktionellen Spitze eines länglichen, dünnen
Objekts, wie z. B. einer Pipettenspitze, eines Temperaturfühlers,
eines Lichtleiters oder einer pH-Sonde, soll in einem kartesischen
oder auch in einem polaren Koordinatensystem möglichst präzise
und reproduzierbar positioniert werden können.
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In
der Druckschrift
WO
2007/071613 A1 wird weiterhin eine Vorrichtung zum Konditionieren
einer Systemflüssigkeit für ein Liquidhandlinggerät
offenbart, worin auf folgenden Stand der Technik hingewiesen wird.
Industriezweige, die sich z. B. in der pharmazeutischen Forschung
bzw. in der klinischen Diagnostik mit biochemischen Techniken befassen, benötigen
Anlagen zum Verarbeiten von Flüssigkeitsvolumina und Flüssigkeitsproben.
Automatisierte Anlagen umfassen üblicherweise ein Liquidhandlinggerät,
wie z. B. ein einzelnes Pipetiergerät oder mehrere Pipetiergeräte,
welche an Flüssigkeitsbehältern eingesetzt werden,
die sich auf dem Arbeitstisch einer Arbeitsstation bzw. einer so
genannten "Liquidhandling Workstation" befinden. Solche Arbeitsstationen
sind oftmals fähig, unterschiedlichste Arbeiten an diesen
Flüssigkeitsproben auszuführen, wie z. B. optische
Messungen, Pipettieren, Waschen, Zentrifugieren, Inkubieren und
Filtrieren. Ein oder mehrere Roboter, operieren diese nun nach kartesischen
oder polaren Koordinaten, können zur Probenbearbeitung
an einer solchen Arbeitsstation eingesetzt werden. Solche Roboter
können Flüssigkeitsbehälter, wie. z.
B. Probenröhrchen oder Mikrotiterplatten tragen und umplatzieren.
Solche Roboter können auch als so genannte "Robotic Sample
Processor" (RSP), wie z. B. als Pipetiergerät zum Aspirieren
und Dispensieren, oder als Dispenser zum Verteilen von Flüssigkeitsproben
eingesetzt werden. Vorzugsweise werden solche Anlagen durch einen Rechner
kontrolliert und gesteuert. Ein entscheidender Vorteil solcher Anlagen
besteht darin, dass große Zahlen von Flüssigkeitsproben über
lange Zeiträume von Stunden und Tagen automatisch bearbeitet
werden können, ohne dass ein menschlicher Operator in den
Bearbeitungsprozess eingreifen muss. Solche Anlagen können
ganze Testserien automatisiert bearbeiten. Solche Testserien, wie
z. B. die sogenannten "ELISA-Tests" („ELISA” = „Enzyme-Linked
Immuno Sorbent Assay") sind aus der heutigen Klinischen Diagnostik
und Live Science Forschung nicht mehr wegzudenken. Zum Automatisieren
im Liquidhandling müssen zwei Vorgänge grundsätzlich
voneinander unterschieden werden: Die definierte Aufnahme (Aspiration)
und die anschließende Abgabe (Dispensierung) von Flüssigkeitsproben.
Zwischen diesen Vorgängen wird üblicherweise die
Pipettenspitze vom Experimentator oder einem Automaten bewegt, so
dass der Aufnahmeort einer Flüssigkeitsprobe von deren
Abgabeort verschieden ist.
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In
der
EP 1 206 967 A2 wird
ein Stand der Technik beschrieben, wonach es bekannt ist, dass Tropfen
mit einem Volumen von mehr als 10 μl sehr einfach aus der
Luft abgegeben werden können, weil die Tropfen bei korrektem
Umgang mit der Pipette von selbst die Pipettenspitze verlassen.
Die Tropfengröße wird dann durch die physikalischen
Eigenschaften der Probenflüssigkeit, wie Oberflächenspannung
oder Viskosität bestimmt. Die Tropfengröße
limitiert somit die Auflösung der abzugebenden Menge Flüssigkeit.
Die Aufnahme und Abgabe, d. h. das Pipettieren von Flüssigkeitsproben
mit einem Volumen von weniger als 10 μl verlangt dagegen
meist Instrumente und Techniken, welche die Abgabe solch kleiner
Proben garantieren. Systeme zum Abtrennen von Proben aus einer Flüssigkeit
sind als Pipettierautomaten bekannt. Solche Systeme dienen z. B.
zur Abgabe von Flüssigkeiten in die Aufnahmetöpfchen von
Standard-Mikrotiterplatten
TM (Handelsmarke
von Beckman Coulter, Inc., 4300 N. Harbour Blvd., P.O. Box 3100
Fullerton, CA, USA 92834) bzw. Mikrotiterplatten mit 96 Töpfchen.
Die Reduktion der Probenvolumina (z. B. zum Befüllen von
hochdichten Mikrotiterplatten mit 384, 864, 1536 oder noch mehr
Töpfchen) spielt eine zunehmend wichtige Rolle, wobei der
Genauigkeit des abgegebenen Probenvolumens große Bedeutung
zukommt. Die Erhöhung der Probenzahl bedingt meistens auch
eine Versuchsminiaturisierung, so dass die Verwendung eines Pipettierautomaten
unumgänglich wird und spezielle Anforderungen an die Genauigkeit
von Probenvolumen sowie die Zielsicherheit der Bewegungsführung
bzw. des Dispenses dieses Pipettierautomaten gestellt werden müssen.
Einfachere Pipettierautomaten, so genannte "offene Systeme", verbinden
das Vorratsgefäß für die zu pipettierende
Flüssigkeit mit der Pipettenspitze über eine Leitung,
in welche eine Dispenserpumpe zwischengeschaltet werden kann. Dispenserpumpen
sind zumeist als Kolben-Pumpen ausgebildet. Zum Aufnehmen (Aspirieren)
der Probe wird die Pumpe allein in Betrieb gesetzt, die Pipettenspitze
leitet lediglich passiv den Flüssigkeitsstrom weiter. Zum
Abgeben bzw. Dispensieren eines Probenvolumens wird dann die Pumpe
ausgeschaltet oder überbrückt. Aus
EP 0 725 267 A2 ist z. B.
eine Pipettenspitze in der Form einer Mikroejektionspumpe bekannt,
mit welcher aktiv eine Flüssigkeitsprobe abgetrennt wird.
Das Nachliefern der Flüssigkeit geschieht durch den in
der Leitung zwischen Vorratsgefäß und Pipettenspitze
herrschenden, hydrostatischen Druck.
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Beim
bisherigen Stand der Technik, wie z. B. aus den Druckschriften
WO 2006/000115 A1 ,
WO 02/059626 A1 und
EP 1 477 815 A1 bekannt,
ist es üblich, dass bei Mikrotiterplatten entweder alle
acht Wells oder Positionen einer Mikrotiterplatte mit acht äquidistant
angeordneten Hohlnadeln gleichzeitig befüllt und gewaschen
und mit Reagenz versehen werden. Gemäß einem weiteren
Stand der Technik werden diese Mikrotiterplatten mit einer Hohlnadel nacheinander
befüllt und ebenfalls nacheinander gewaschen und entsprechend
ausgesaugt. Dieses Verfahren hat zum Nachteil, dass hier durch die
nacheinander ablaufende Befüllung durchaus Zeitunterschiede
entstehen, sodass zwischen der Inkubations-/Reaktionszeit, welche
im ersten Well (Reaktionsraum) stattfindet und denjenigen im letzten
Well durchaus ein Zeitunterschied von 10 s oder mehr herrscht. Dies
führt auch zu unterschiedlichen Ergebnissen. Dies trifft
insbesondere auch zu, wenn die Wells nach dem Absaugen unterschiedlich
lange getrocknet werden, bis das Reagenz entsprechend eingefüllt
wird.
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Der
Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, diese Nachteile des
Standes der Technik zu vermeiden. Die Erfindung hat auch zum Ziel,
dass mit derartigen fertig präparierten Mikrotiterplatten
auch meist lediglich mit nur einzelnen Wells getestet werden kann.
Da beispielsweise beim Stand der Technik meist mehrere Wells parallel
verwendet werden, führt das zu einem erhöhten
Verbrauch der teuren Reagenzien.
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Diese
Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch die Vorrichtung
gemäß Anspruch 1 zum Untersuchen von biologischen
oder chemischen Proben mittels einer über eine Pipette
zugeführten Reagenzflüssigkeit bzw. mittels einer
Pipette zu- bzw. abgeführten Reinigungsflüssigkeit,
durch das System nach Anspruch 16 unter Verwendung der Vorrichtung nach
Anspruch 1 und durch das Verfahren nach Anspruch 17 unter Verwendung
der Vorrichtung nach Anspruch 1 gelöst.
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Dies
wird hierbei dadurch erreicht, dass eng nebeneinander liegend drei
separat gesteuerte Hohlnadeln angeordnet werden und zwar derart,
dass sie alle drei gleichzeitig über ein einzelnes Well
beziehungsweise Näpfchen zu stehen kommen und dann bevorzugt
die mittlere Hohlnadel das Reagenz einfüllt. Nach einer
Reaktionszeit bzw. Inkubationszeit werden dann die beiden anderen äußeren
Hohlnadeln aktiv, d. h. die Lösung wird mittels einer zweiten Hohlnadel
abgesaugt und mittels einer dritten Hohlnadel mit einer Waschlösung
versehen und darauf folgend wieder mit der zweiten Hohlnadel abgesaugt. Dabei
ist es jedoch so, dass sich während eines ganzen Reaktionszyklusses
die Hohlnadeln selbst nicht über dem Well bewegen und dass
alle Reaktionen bzw. Waschvorgänge ohne dazwischen liegende
gegebenenfalls zeitraubende Bewegungsschritte erfolgen. Hierbei
ist eine, vorzugsweise die mittlere, das Reagenz eintragende Hohlnadel
beweglich gelagert, wobei sie während des Befüllens
nach unten bzw. nach oben mittels einer motorgetriebenen Einrichtung
auf und ab bewegt wird. Eine derartige Einrichtung ist beispielsweise
ein Zahnradmechanismus, ein Spindelmechanismus oder auch ein Ketten-
oder Keilriemenantrieb. Im unteren Teil werden alle drei Hohlnadeln
in einem zylinderförmigen Führungsteil gehalten,
welche für jede Hohlnadel einen separaten Durchlass aufweist.
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Die
Anordnung der einzelnen Hohlnadeln ist vorzugsweise auch so angeordnet,
dass keine Kontamination stattfindet. Dies wird dadurch erreicht, dass
die Waschhohlnadel etwas oberhalb der Saughohlnadel angeordnet ist,
sodass diese nicht in das Reagenz selbst eintaucht. Die spezielle
Anordnung von drei parallelen Hohlnadeln ermöglicht es,
diese gemeinsam in einer Vertiefung der Mikrotiterplatte zu platzieren.
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Ein
weiteres wesentliches Merkmal der Erfindung liegt darin, dass die
Nadeleinheit mittels Magneten gehaltert wird. Dies hat den Vorteil,
dass bei einem Versagen des Systems oder beispielsweise beim Anstoßen
der Hohlnadel an einer im Inneren des Analysegerätes vergessenen
Reagenzflasche die Hohlnadeln nicht verbogen oder die Flasche umgeworfen
wird, sondern dass die Nadeleinheit aus ihrer Magnethalterung gelöst
wird und abfällt. Diese löst einen zusätzlichen
Stoppmechanismus aus, so dass dadurch kein Schaden entsteht. Durch
seine spezielle Halterung ist die Nadeleinheit vor Beschädigungen
bestens geschützt. Hohlnadeln können sich somit
beim unbeabsichtigten Aufsetzen auf Oberflächen nicht verbiegen
oder abbrechen, da vorher die Nadeleinheit aus ihrer Position gebracht
wird. Die Fixierung der aus drei Hohlnadeln bestehenden Nadeleinheit
kann dann vom Kunden problemlos wieder durchgeführt werden.
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Zwei
Hohlnadeln befinden sich in einer festen Position, die Dispensierhohlnadel
und die Absaughohlnadel. Die dritte Hohlnadel ist für die
Reagenzzugabe verantwortlich und kann durch Motorantrieb die Aufnahme
bzw. Abgabe von Reagenz mittels Level-Detektion ermöglichen.
Dadurch kann hiermit eine schnelle Reagenzzugabe stattfinden.
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Die
Reagenzien selber werden mittels einem analog des Standes der Technik
funktionierenden Mikrospritzensystem versorgt, welches vorzugsweise über
ein Zwei-Wege-Ventil mittels eines dünnen mikroskopischen
Schlauchsystems in die jeweilige Probenadel eingeführt
wird. Dabei werden diese Mikrospritzen nicht wie beim Stand der
Technik aufwendig verschraubt, sondern mittels eines Magneten in
Stellung gehalten, was einerseits ein leichtes und rasches Auswechseln
problemlos ermöglicht, andererseits den zuvor beschriebenen
Stoppmechanismus im Störungsfall auslöst. Das
gesamte Nadelsystem ist oberhalb einer über eine drehbare
kreisförmige Arbeitsplattform, auf der sich vorzugsweise
eine Reagenzienreihe, eine Serenreihe, eine Verdünnungsreihe
und Mikrotiterplatten befindet, angeordnet und kann somit jede beliebige
Stelle innerhalb der kreisförmigen Arbeitsplattform erreichen.
Das Nadelsystem wird beispielsweise mittels einer Roboterkette vor
und zurück bewegt bzw. über einen Spindelantrieb
durch Drehen eines Gewindestange radial vor und zurück
bewegt. Im unteren Bereich des Nadelsystems ist eine ebenfalls mittels
eines Magneten gehaltene Peristaltikpumpe angeordnet, welche vorzugsweise
die Waschflüssigkeit in die Hohlnadeln pumpt.
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Auch
die Magnethalterung der Nadeleinheit ist derart ausgeführt,
dass die äußeren an einer Halteplatte befestigt
sind und die mittlere in einer Führungsnut gleitend auf
und ab bewegt wird. Die Magnete sind an der Seite angeordnet und
drücken die Halteplatte gegen ein feststehendes Gegenstück. Die
anderen Magnetbefestigungen, wie zum Beispiel der Mikrospritze und
des Peristaltikpumpenteiles, sind allerdings nach oben bündig
angeordnet.
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Der
auch außen angeordnete Ring weist Bereiche auf, welche
im Wesentlichen die Reagenzgläser zur Herstellung von Verdünnungsreihen
enthält. Einen weiteren Bereich des Rings ist für
Patientenseren reserviert sowie ein dritter für die Reagenzien. Bei
einer bevorzugten Ausführung ist es so, dass zwischen den
in der Mitte liegenden Mikrotiterplatten auch noch ein Ring angeordnet
ist, in dem Fluoreszenzreagenzgläser (auch Slides genannt)
angeordnet sind. Diese Slides können ebenfalls mittels
dieser Vorrichtung mit Nadelsystem beschickt werden und dann in
einem späteren Schritt von einem hierfür geeigneten
Fachmann ausgelesen werden. Im Übrigen gilt dies auch für
die Mikrotiterplatten, da das Analysegerät selbst keine
Elemente zur Auswertung von einzelnen Tüpfel-Vertiefungen/Wells
enthält. Es handelt sich hierbei daher um eine Art Halbautomat.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat das Analysegerät
in seinem hinteren Teil eine Vorrichtung zum Lesen von Barcodes.
Beim Arzt werden die einzelnen entnommenen Seren mit einem Barcode
des Patienten versehen, das Analysegerät die Daten mittels
einer Software verbinden und dann gleich feststellen kann, welcher
Test bzw. welches Experiment oder welches Serum mit welchen Reagenzien
beschickt werden soll. Auf diese Weise ist auch ein Testen von verschiedenen
Erkrankungen bei einem oder mehreren Patienten gleichzeitig möglich.
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Die
Barcode-Lesevorrichtung wird auch dazu verwendet, die einzelnen
rundförmigen Reagenzglasständer (auch „Racks"
genannt) zu kennzeichnen. Es ist nämlich so, dass unterschiedliche Kunden
unterschiedlich dicke Reagenzgläser verwenden und so das
Analysegerät erkennen kann, ob es sich hierbei um einen „Rack"
mit wenigen dicken Reagenzgläsern oder ein „Rack"
mit vielen dünnen, eng nebeneinander liegenden Reagenzgläsern
handelt und damit entsprechend die Drehung nahe der Probenentnahme
steuern kann. Auch die „Racks" werden mittels Magneten
in ihrer Verankerung gehalten (zusätzlich zu Löchern
im Bodenteil). An der Rückseite des Gerätes sind
Anschlussvorrichtungen für Flaschen oder Auffangbehälter
für die abgesaugten Flüssigkeiten angeordnet,
ebenso wie Anschlussmöglichkeiten für Waschlösungen
etc. Auf der Rückseite des Analysegerätes, eine
Anschlussstelle für eine Datenverarbeitungsanlage bzw.
für einen Personal Computer (PC), insbesondere eine USB-Schnittstelle.
Das ganze Analysegerät wird mittels einer 24 Volt Anlage
betrieben, das heißt, außerhalb des Gerätes
ist ein entsprechender Transformator gelagert.
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Darüber
hinaus enthält das Analysegerät ein Detektionsvorrichtung,
welche anzeigt, sobald ein Reagenz erschöpft bzw. ein Reagenzglas
geleert ist. Dabei merkt sich der PC die Stelle des Reagenzglases,
schaltet ein am Rande blinkendes oder leuchtendes Markierungslicht
an und dreht die leere Flasche dann direkt bis zum Markierungslicht.
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Ein
Benutzer muss dann nicht erst nach der leeren Flasche suchen, sondern
weiß, dass sich diese beim blinkenden Licht befindet.
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Weiterhin
ist in dem Analysegerät auch ein Indikator vorgesehen,
welcher durch Wechsel der Beleuchtungsfarbe entsprechende Probleme
anzeigt. So ist es beispielsweise möglich bei dem bereits
zuvor besprochenen Anzeigen eines leeren Reagenzes auch durch entsprechende
Farbe der Anzeigevorrichtung anzugeben, welches Problem bei dem Reagenz
vorliegt, zum Beispiel bei rot liegt eine Störung vor,
bei gelb beispielsweise, wenn der Puffer zu Ende ist, etc. Dies
lässt sich auch auf die Gesamtbeleuchtung der Vorrichtung übertragen,
so dass bei einer Störung ein Farbwechsel der im Gerät
vorhandnen unterschiedlichen Leuchtdioden erfolgt, wodurch auch
gleich die Art der Störung anzeigt wird.
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Da
das Schlauchteil der Peristaltikpumpe mit den Magneten in Position
gehalten wird, kann es somit leicht von einem Benutzer ersetzt werden
kann. Dadurch ist auch ein einfaches Wechseln der innen liegenden
Schlauchstücke möglich, wodurch eine schnelle
Reagenzzugabe nach dem letzten Waschschritt möglich ist.
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Durch
die Anordnung der Dispensiernadel neben der Absaugnadel, ist es
möglich direkt nach dem Absaugen Reagenz zuzugeben. Dies
ist sehr vorteilhaft, da andere Geräte die Mikrotiterplatte
erst aus der Waschstation nehmen müssen, um Reagenz zuzugeben.
Durch diese direkte Zugabe von Reagenz ist es unmöglich,
dass der empfindliche Probenboden austrocknet und Resultate dadurch
verfälscht werden können. Durch seine Helmform
soll das Analysegerät dem Kunden ein Gefühl der
Sicherheit der automatischen Prozesse vermitteln. Außerdem
kann ein hörbarer (Audioalarm) und ein visueller Alarm
sowie eine direkte Fehleranzeige im Karussell vorgesehen werden.
Bei Gerätefehlern oder Benutzerrfehlern wird der Audioalarm
zusätzlich durch blinkende Leuchtdioden (LED's) unterstützt.
Das Karussell fährt automatisch an die Stelle der Fehler
anzeigenden LED, um dem Kunden die schnelle Behebung des Fehlers
zu ermöglichen.
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Das
erfindungsgemäße Analysegerät hat vorzugsweise
einen autonomen Prozessor, der in der Lage ist, die komplette Routine
eines Autoimmunitätslabors und infektiösen Serologielabors
zu steuern. Seine Plattenkapazität umfasst vorzugsweise zwei
Mikrotiterplatten. Seine Slide-Kapazität: umfasst vorzugsweise
20 Objektträger, die auch verschiedene Formen aufweisen
können. Das minimal aufgenommene Probenvolumen beträgt
1 μl. Das minimal aufgenommene Probenvolumen einem Proberöhrchen
beträgt vorzugsweise bei Elisa 100 μl und bei
IFA 50 μl. Die Inkubationstemperatur beträgt vorzugsweise
23°–40°C. Der LIS Link entspricht den ASTM-Standards,
Als Computersoftware werden vorzugsweise die Betriebssysteme Windows
2000, Windows XP und Vista, unterstützt. Zum Betrieb des Analysators
ist vorzugsweise eine externe 24-Volt-Stromversorgung vorgesehen.
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Eine
beispielhafte erste Ausführungsform der erfindungsgemäßen
Vorrichtung zum Untersuchen von biologischen und chemischen Proben
wird nun an Hand von schematischen, den Umfang der Erfindung nicht
einschränkenden Zeichnungen näher erläutert,
wobei in allen Zeichnungen dieselben Bezugszeichen verwendet werden.
Dabei zeigen:
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1 eine
perspektivische Gesamtansicht des ersten Ausführungsform
einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zum Untersuchen
von biologischen und chemischen Proben mit einem helmförmigen Gerätegehäuse
mit aufgeklapptem visierähnlichem Deckel,
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2 eine
perspektivische Gesamtansicht der erfindungsgemäßen
Vorrichtung von 1 mit geschlossenem visierähnlichem
Deckel, in einer Ansicht schräg von vorne,
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3 eine
perspektivische Gesamtansicht der erfindungsgemäßen
Vorrichtung von 1 mit geschlossenem visierähnlichem
Deckel, jedoch Ansicht schräg von hinten,
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4 eine
perspektivische Gesamtansicht der erfindungsgemäßen
Vorrichtung von 1, jedoch mit herausgenommenem
vertikalem Hohlnadelantrieb,
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5 eine
perspektivische Teilansicht der erfindungsgemäßen
Vorrichtung von 1, wobei gegenüber
der Gesamtansicht von 4 das helmförmige und
die drehbare Arbeitsplatte entfernt sind,
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6 eine
perspektivische Teilansicht der erfindungsgemäßen
Vorrichtung von 1, wobei nur die drehbare Arbeitsplatte
mit einer aufgesetzten Mikrotiterplatte dargestellt ist,
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7 eine
perspektivische Teilansicht der erfindungsgemäßen
Vorrichtung von 1, wobei nur ein äußerer
Reagenzträgerring dargestellt ist,
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8 eine
Seitenansicht in Richtung A auf die erfindungsgemäße
Vorrichtung von 1, ohne helmförmiges
und ohne äußere Verkleidung des Nadelsystems mit
darunter liegenden Motoren für jeweils eine ringförmige
Arbeitsplatte,
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9 eine
Rückansicht in Richtung B auf die in 8 gezeigte
Seitenansicht der erfindungsgemäßen Vorrichtung
von 1,
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10 eine
perspektivische Ansicht auf das Nadelsystem mit äußerer
Verkleidung der erfindungsgemäßen Vorrichtung
von 1 mit Antrieb für Schlauchpumpe,
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11 eine
perspektivische Ansicht auf das in 10 gezeigte
Nadelsystem, jedoch mit abgenommener äußerer Verkleidung
der erfindungsgemäßen Vorrichtung von 1,
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12 eine
Draufsicht auf die die drei Hohlnadeln haltende Halteplatte des
in 11 gezeigten Nadelsystems, wobei die relativ zu
den beiden anderen Hohlnadeln verschiebbar angeordnete mittlere Hohlnadel
einen Zahnstangenaufsatz zeigt,
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13 eine
Draufsicht auf die die drei Hohlnadeln haltende Halteplatte des
in 11 gezeigten Nadelsystems, wobei die relativ zu
den beiden anderen Hohlnadeln verschiebbar angeordnete mittlere Hohlnadel
aus der Halteplatte herausgezogen ist,
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14 zwei
Seitenansicht auf die Pipettenspitzen der drei Hohlnadeln der erfindungsgemäßen Vorrichtung
von 1, links in abgesenkter Position innerhalb eines
Töpfchens bzw. Wells während des Waschvorganges
und rechts in angehobener Position bei der Zugabe von Reagenzien.
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15–18 mehrere perspektivische Ansichten der
Peristaltikpumpe und deren Einzelteile der erfindungsgemäßen
Vorrichtung von 1.
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1 zeigt
eine perspektivische Gesamtansicht einer erfindungsgemäßen
Vorrichtung 1 zum Untersuchen von biologischen und chemischen
Proben, die als Analysegerät eingesetzt wird. Die Vorrichtung 1 hat
ein helmförmiges Gerätegehäuse 2 mit einem
aufgeklappten visierähnlichen Deckel 3, der um
zwei Drehgelenke 4 auf- und zugeklappt werden kann. 2 zeigt
diesen zugeklappten Zustand mit einer Ansicht von schräg
vorne, während 3 diesen zugeklappten Zustand
von schräg hinten zeigt. Auf der Rückseite 5 des
Gerätegehäuses 2 befinden sich die elektrischen
Steckeranschlussleisten 6 und 7, an die diverse
Stecker für das elektrische 24 V Netz, für die
elektrischen Steuersignale zu einer Datenverarbeitungsanlage (Personal
Computer) und für Messsignale (insbesondere eine USB-Schnittstelle) angeschlossen
werden.
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Das
Gerätegehäuse 1 weist eine Grundplatte 10 auf,
die eine in Gebrauch horizontal angeordnete Arbeitsplatte 11 – oft
auch Karussell genannt – trägt, die um ihre vertikale
Achse 12 von einem Motor oder Antrieb in eine vorgegebene
Winkelstellung φ gedreht werden kann. Auf dieser inneren
Arbeitsplatte 11 sind zwei rechteckige Aussparungen 13 zur Aufnahme
zweier Probenbehälter 13a vorgesehen, wobei nur
ein Probenbehälter 13a aufgesetzt ist, der in
einer Matrixanordnung eine Vielzahl von Töpfchen bzw. Wells 13b enthält
(wie in 6 besser ersichtlich): Diese
innere Arbeitsplatte 11 wird in radialer Richtung durch
eine ringförmige Arbeitsplatte 14 erweitert, auf
der in Umfangsrichtung durchsichtige Objektträgern 15 angeordnet
sind, die biologische oder chemische Proben jeweils tragen. Diese
ringförmige Arbeitsplatte 14 ist mittels Stützen 16 auf
der Grundplatte 10 befestigt. Diese ringförmige
Arbeitsplatte 14 kann bei weiteren nicht dargestellten
Ausführungsformen jedoch über einen separaten
Drehantrieb gedreht werden bzw. mit der inneren Arbeitsplatte gemeinsam
gedreht werden. Radial außerhalb dieser ringförmigen
Arbeitsplatte 14 ist ein etwa halbkreisförmiger
Reagenzglashalter 20 vorgesehen, der Löcher 21 für
kleinere Reagenzgläser aufweist. Weiterhin ist im gleichen
Umfangbereich auf der linken Seite der 1 (noch
besser in 4 ohne Nadelsystem 31 zu
sehen) ein etwa viertelkreisförmiger Reagenzglashalter 22 mit
größeren Löchern 23 für
größere Reagenzgläser 24 angeordnet.
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Oberhalb
der inneren Arbeitsplatte 11 ist ein Robotermanipulator 25 angeordnet,
der einen parallel zur inneren Arbeitsplatte 11 in einer
horizontalen Richtung sich erstreckenden Tragarm 26 und
einem entlang dieses Tragarmes 26 mittels eines horizontalen
Spindelantriebes 27 bewegbaren Schlitten 30 (nur
in 8 sichtbar) trägt. Dieser Schlitten 30 trägt einen
in vertikaler Z-Richtung bewegbaren Nadelsystem 31 mit
der Nadeleinheit 32, der von einem ersten vertikalen Antrieb 33 (in 11 ersichtlich)
in vorgegebene vertikale Positionen gebracht werden kann. Hierdurch
können die freien Spitzen 34 der Nadeleinheit 32 in
einer oberen Position oberhalb und in einer unteren Position innerhalb
eines Töpfchens bzw. Wells 13b eines Probenbehälters 13a positioniert werden.
Der Nadelsystem 31 ist in 1 mit einer äußeren
Verkleidung 35 dargestellt.
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In 5 ist
im Vergleich zu 4 durch Weglassen des helmförmigen
Gerätegehäuses 2, der inneren Arbeitsplatte 11,
der ringförmigen Arbeitsplatte 14 (manchmal auch
Karussell genannt) und der Reagenzglashalter 20 und 22 ist
der Spindelantrieb 27 des Robotermanipulators 25 und
der Drehantrieb 12a besser erkennbar. Die innere Arbeitsplatte 11 weist
eine Reinigungs- bzw. Wascheinheit 12b zum Reinigen der Hohlnadeln
auf, die über der Kühleinrichtung 12a (nur
in 5 dargestellt) befestigt ist. Der Spindelantrieb 27 wird
von einem zweiten Antrieb bzw. Motor 28 angetrieben. Der
hintere Randbereich 10a der Grundplatte 10 trägt
einen Pfeiler 29, der wiederum den horizontalen Tragarm 26 trägt.
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6 zeigt
eine perspektivische Teilansicht der inneren drehbaren Arbeitsplatte 11 mit
den beiden rechteckigen Aussparungen 13 zur Aufnahme zweier
Probenbehälter 13a. Jedoch ist nur ein Probenbehälter 13a zur
besseren Anschaulichkeit dargestellt.
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7 zeigt
die ringförmige Arbeitsplatte 14, auf der in Umfangsrichtung
durchsichtige Objektträger 15 angeordnet sind.
Jeder dieser Objektträger 15 trägt nicht
dargestellte Proben bzw. Reagenzien.
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8 zeigt
eine Seitenansicht in Richtung A der Vorrichtung 1 der 1,
wobei zur besseren Anschaulichkeit das helmförmige Gerätegehäuse 2 und die äußere
Verkleidung 35 des Nadelsystems 31 weggelassen
worden ist. Hieraus ist deutlich der oben beschriebene Aufbau des
Tragarmes 26 mit dem Pfeiler 29 über
der Grundplatte 10 ersichtlich. Insbesondere ist am Tagarm 26 das
Nadelsystem 31 mit der Nadeleinheit 32 befestigt,
der vom zweiten Elektromotor 28 über den Spindelantrieb 27 und
den Schlitten 30 im Wesentlichen in radialer Richtung R verschiebbar
ist.
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Im
oberen Bereich des Nadelsystems 31 befindet sich ein dritter
Elektromotor 40, der den ersten vertikalen Antrieb bildet
und der über einen Antrieb, z. B. Gewindespindel oder Zahnrad
das gesamte Nadelsystem 31 in vertikaler Richtung Z positionieren kann.
Das ist auch gut ersichtlich aus 9, die die Rückansicht
in Richtung des Pfeils B auf die in 8 gezeigte
Vorrichtung zeigt. Zusätzlich in 9 ist ein vierter
Elektromotor 41 erkennbar, der die mittlere Hohlnadel 45 relativ
zu den beiden seitlichen Hohlnadeln 46 und 47 in
vertikaler Richtung Z verschieben kann.
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10 zeigt
vergrößert eine perspektivische Ansicht des Nadelsystems 31 mit
seiner äußeren Verkleidung 35. Nach unten
ragt die Nadeleinheit 32 mit der mittleren Hohlnadel 45 und
den zwei seitlichen Hohlnadeln 46 und 47 heraus.
Die drei Hohlnadeln werden durch ein zylinderförmiges Führungsteil 49 im
herausragenden Bereich der Nadeleinheit 32 auf sehr kleinem
Abstand parallel gehalten. Im linken unteren Teil der 10 ist
eine Peristaltikpumpe 50 (in 15 in
vergrößertem Maßstab anschaulicher dargestellt),
wodurch Flüssigkeit durch einen nicht dargestellten Zuführungsschlauch
einer Hohlnadel gepumpt werden kann.
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11 zeigt
eine perspektivische Darstellung des Nadelsystems 31 der 10 im
gleichen vergrößerten Maßstab, jedoch
ohne die äußere Verkleidung 35 und aus
einem um etwa 90° nach rechts gedrehtem Blickwinkel. Hieraus
ist die Funktion des Nadelsystems 31 am besten ersichtlich.
Der vierte Elektromotor 41 als Teil des vertikalen Antriebs 33 verstellt über
kleine Zahnräder 36 und einer an der mittleren
Hohlnadel 45 befestigten Zahnstange 37 (in 11 hinter
der Halteplatte 38 verdeckt, jedoch in 12 vergrößert
ersichtlich) diese mittlere Hohlnadel 45 in vertikaler
Richtung Z relativ in Bezug auf die beiden seitlichen Hohlnadeln 46 und 47.
Hierdurch ist die mittlere Hohlnadel 45 in ihre dargestellte
obere Position 55 gebracht worden, wodurch ihre untere freie
Spitze um die Differenz Δz gegenüber
den freien Spitzen 34 der beiden seitlichen Hohlnadeln 46 und 47 nach
oben versetzt. 11 zeigt links unten die Peristaltikpumpe 50 aus
der 10 mit einer zugehörigen Glasspritze 50a.
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12 zeigt
eine Draufsicht auf eine herausgenommene Nadeleinheit 32 in
vergrößertem Maßstab, bei der die Halteplatte 38 mit
ihrer Außenseite auf dem Zeichnungsuntergrund liegt. Die
beiden seitlichen Hohlnadeln 46 und 47 sind in
der Halteplatte 38 festgehalten, während die mittlere
Hohlnadel 45 mit ihrer Zahnstange 37 frei bewegbar
auf der Halteplatte 38 gelagert ist. Die Halteplatte 38 trägt
auf jeder Seite zwei ringförmige Magnete 39, die
mit der am Nadelsystem 31 angebrachten Gegenplatte eine lösbare
Verbindung bildet. Durch diese lösbare Verbindung geben
die Magnete 39 beim unerwarteten Anstoßen der
Nadeleinheit 32 an einen störenden Gegenstand
innerhalb ihres Bewegungsbereiches im Gerätegehäuse
die Halteplatte 38 frei, so dass die Halteplatte mit der
daran befestigten Nadeleinheit 32 auf die Arbeitsplatte 11 herunterfallen
kann.
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13 zeigt
dieselbe Draufsicht auf die Halteplatte 38, wie in 12 gezeigt,
jedoch ist die mittlere Hohlnadel 45 zur besseren Anschaulichkeit
gerade aus der Halteplatte 38 herausgezogen.
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14 zeigt
zwei Seitenansichten auf die Spitzen 34 der drei Hohlnadeln 45, 46 und 47,
wobei die linke Seitenansicht die drei Hohlnadeln 45, 46 und 47 jeweils
in ganz abgesenkter Position innerhalb eines Töpfchens
bzw. Wells 13b, während die rechte Seitenansicht
die beiden seitlichen Hohlnadeln 46 und 47 in
einer gemeinsamen oberen Position und die mittlere Hohlnadel 45 innerhalb
eines Töpfchens bzw. Wells 13b etwas oberhalb
des Probenpegels. Die Spitzen der beiden seitlichen Hohlnadeln 46 und 47 liegen
in der linken Seitenansicht auf einer Geraden, die einen spitzen
Winkel α von vorzugsweise 1° bis 5° mit
der Horizontalebene bildet. Durch die höher liegende Spitze
der rechten seitlichen Hohlnadel 47 erfolgt die Zugabe
von Reinigungsflüssigkeit und über die am tiefsten
liegende Spitze der linken seitlichen Hohlnadel erfolgt die Absaugung
der verschmutzten Flüssigkeit nach erfolgter Reinigung.
Wie dargestellt, kann die mittlere Hohlnadel 45 durch ihr
vertikales Antriebssystem 33 relativ zu den beiden seitlichen
Hohlnadeln 46, 47 vertikal nach oben verschoben
werden. Dabei zeigt die linke Seitenansicht den Zustand, bei dem
gespült wird. Hier ist die mittlere Hohlnadel 45 oberhalb
der Flüssigkeit. Die rechte Hohlnadel 47 (mit
einer unten eben verlaufenden Öffnung) gibt die Waschflüssigkeit
zu, während die linke Hohlnadel 46 (mit einer
abgeschrägten Öffnung) die Flüssigkeit
wieder absaugt. In rechten Seitenansicht wird dann die Befüllung
mit Reagenz gezeigt, dazu wird das gesamte Nadelsystem 31 angehoben
und die mittlere Hohlnadel 45 mittels dem zuvor beschriebenen
ersten vertikalen Antrieb 33 nach unten geführt,
worauf das Reagenz eingespritzt wird. Da sich in diesem Zustand
die beiden äußeren Hohlnadeln oberhalb des Wells
befinden, können diese die Reagenzflüssigkeit
nicht kontaminieren.
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15 zeigt
eine stark vergrößerte perspektivische Ansicht
der in den 10 und 11 gezeigten
Peristaltikpumpe 50, während 16 im
Wesentlichen eine Draufsicht auf diese Peristaltikpumpe 50 und 17 und 18 die
Einzelteile besser darstellt. Die Peristaltikpumpe 50 besteht
aus einem Antriebsteil 51 mit den um eine zentrale Achse 51a rotierbaren
vier Andruckrollen 52 und dem Schlauchteil 53, der
mittels eines in der 16 links angeordneten Magneten 54 mit
seinen beiden Magnetteilen 54a und 54b befestigt
ist, wodurch sich der Schlauchteil 53 mit einem Handgriff
Antriebsteil 51 lösen und auswechseln lässt.
Das aus Acryl hergestellte durchsichtige Schlauchteil 53 weist
ein Schlauchstück 55 und mehrere innen liegende
Gegenlager 56 auf, wobei das Schlauchstück 55 von
den rotierenden Andruckrollen 51b gegen die damit zusammen
wirkenden Gegenlager 56 gedrückt werden, wodurch
die im Schlauchstück 55 vorhandene Flüssigkeit
in Rotationsrichtung gepumpt wird. Wie aus 17 ersichtlich,
kann somit auch leicht das Schlauchstück 55 selbst
und seine auf dem Schlauchstückenden 55a aufgesteckten
Koppelstücke 57, die beim Einbau in das Nadelsystem
die Schlauchverbindung zu den Zuleitungsschläuchen herstellen,
ausgewechselt werden.
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In
der Darstellung der 17 (links ist
der Magnetteil 54b zu sehen) ist gezeigt, dass sich die Anschlüsse
aus dem durchsichtigen Schlauchstück 55 der Peristaltikpumpe 50 leicht
herausziehen lassen, worauf sich die Koppelstücke 57 und
das Schlauchstück 53 vom abnehmbaren Schlauchteil 53 trennen
lassen. Auf diese Weise ist das Schlauchstück 55 schnell
und einfach zu entfernen und kann bei Reagenzienwechsel durch einen
neuen Schlauch rasch und ohne Zeitaufwand ersetzt werden. Ein weiterer
Grund zum Wechseln des Schlauchstückes 53 ist
beispielsweise der Verschleiß, da er bei Peristaltikpumpen
relativ groß ist. Da das Schlauchteil 53 der Peristaltikpumpe 50 mit
den Magnetteilen 54a und 54b in Position gehalten
wird, und kann es somit leicht von einem Benutzer ersetzt werden
kann. Dadurch ist auch ein einfaches Wechseln der innen liegenden
Schlauchstücke 55 möglich.
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Bei
einer nicht dargestellten zweiten erfindungsgemäßen
Ausführungsform ist die Arbeitsplatte 11 nicht
drehbar wie bei der ersten Ausführungsform gelagert. Die
Töpfchen oder Wells 13b der Probenbehälter 13a sind
in einer Linie angeordnet, die mit der Horizontalrichtung (X- oder
Y-Richtung) des Robotermanipulator 25 zusammenfallen, womit
dieser das Nadelsystem in jedes der auf dieser Linie angeordneten
Töpfchen oder Wells 13b positionieren kann.
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Bei
einer nicht dargestellten dritten erfindungsgemäßen
Ausführungsform ist die Arbeitsplatte 11 ebenfalls
nicht drehbar wie bei der ersten Ausführungsform gelagert,
sondern der Robotermanipulator 25 ist sowohl in die X-
und als auch in die Y-Richtung mittels zweier Horizontalantriebe
positionierbar. Damit können alle Proben auf einer nicht
feststehenden zweidimensionalen Arbeitsplatte 11 angesteuert werden.
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Mit
der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist ein Verfahren
zum Untersuchen von biologischen oder chemischen Proben mittels
einer über eine Pipette zugeführten Reagenzflüssigkeit
durchführbar, bei dem die Proben in ihren Probenbehältern
(13a) jeweils gehalten werden, die auf der Arbeitsplatte (11)
einer Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche angeordnet
sind. Das Verfahren ist durch folgende Schritte gekennzeichnet:
- – die Proben in ihren jeweiligen Probenbehältern (13a)
werden, vorzugsweise in Form einer Matrix, auf der in Gebrauchslage
horizontale angeordneten Arbeitsplatte (11) eingebracht,
- – das Nadelsystem wird mit seinen drei Hohlnadeln (45, 46, 47)
durch den horizontalen Antrieb (27) in eine Stellung oberhalb
eines zu untersuchenden Töpfchens bzw. Wells (13b)
eines Probenbehälters (13a) mittels der Steuerung
positioniert,
- – das Nadelsystem (31) wird durch den ersten vertikalen
Antrieb (40) und den zweiten vertikalen Antrieb (41)
soweit abgesenkt, so dass zuerst die erste Hohlnadel (45),
die relativ zu einer der anderen Hohlnadeln (46, 47)
vertikal verschiebbar angeordnet ist, in ihre untere Position abgesenkt wird,
bei der sich deren Hohlnadelspitze innerhalb des Töpfchens
bzw. Wells (13b) befindet, während sich die anderen
beiden hohlen Hohlnadeln (46, 47) noch oberhalb
des Töpfchens bzw. Wells (13b) befinden,
- – dann wird die die Reagenzflüssigkeit der
darin befindlichen Probe zugegeben,
- – die erste Hohlnadel (45) wird durch den
zweiten vertikalen Antrieb (41) wieder in eine obere Position
weit genug oberhalb des Töpfchens bzw. Wells (13b)
angehoben,
- – dann werden die zweite und die dritte Hohlnadel (46, 47)
gemeinsam mit dem ersten vertikalen Antrieb (40) soweit
abgesenkt, bis sich deren Hohlnadelspitzen kurz oberhalb der Probe
befinden,
- – aus der Pipettenspitze der zweiten Hohlnadel (47)
wird Reinigungsflüssigkeit über die Probe verteilt,
- – mit der dritten Hohlnadel (46) wird die überschüssige,
benutzte Reinigungsflüssigkeit abgesaugt,
- – das Nadelsystem (31) wird über
den ersten vertikalen Antrieb (40) in seine obere Position
zurückgefahren,
- – die Probe wird vorzugsweise in Bezug auf die Reaktion
durch einen Lichtstrahl überprüft, wobei die Reaktion
vorzugsweise durch einen Farbumschlag bestimmt wird,
- – anschließend wird eine weitere Probe in
einem weiteren Töpfchen bzw. Well (13b) in der
gleiche Weise untersucht.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
-
- - WO 2006/000115
A1 [0002, 0009]
- - CH 696030 A5 [0003]
- - EP 1829613 A1 [0004]
- - WO 2005/103725 A1 [0005]
- - DE 10116642 C1 [0005]
- - US 5084242 [0005]
- - DE 102007018483 A1 [0006]
- - WO 02/059626 A1 [0006, 0009]
- - EP 1477815 A1 [0006, 0006, 0009]
- - WO 2007/071613 A1 [0007]
- - EP 1206967 A2 [0008]
- - EP 0725267 A2 [0008]