CN103743826B - 一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法 - Google Patents
一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法。该方法采用反相色谱柱及紫外检测器，以乙腈-低浓度的醋酸水溶液为流动相，进行梯度洗脱。本方法可同时分析阿齐沙坦原料及其制剂中的所有杂质，并且可通过加校正因子的主成份自身对照法有效控制各已知杂质含量，各杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，主峰与各杂质峰峰纯度均为1.0。该方法简单，重复性好，专属性强。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种化学药物纯度的分析方法，具体地说是一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的高效液相色谱分析方法。
二、背景技术
阿齐沙坦（azilsartan），化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，化学结构式如下式（I）：
阿齐沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，由日本武田公司开发，2012年5月在日本上市。临床结果显示，按20mg/d、40mg/d服用阿齐沙坦，24h平均动态血压收缩压的降幅明显优于奥美沙坦酯和缬沙坦，并且阿齐沙坦还能通过部分激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ而对糖尿病患者产生潜在的保护作用，显示出非常良好的临床特征，被认为是用以评价降压药临床效果的黄金标准用药。
阿奇沙坦杂质较多，从结构上看，杂质主要来源于联苯母核引入的侧基（4,5-二氢-5-氧代-噁二唑环侧基、苯并咪唑侧基）改变有关，杂质均具有联苯母核结构，极性相近杂质诸多；从来源看，阿齐沙坦原料的杂质主要来源于合成过程中引入的反应原料、合成中间体、反应副产物及降解杂质，阿齐沙坦制剂的杂质来源于原料引入杂质、工艺杂质及降解杂质。StanislavRádl等（StanislavRádl,etc,Org.ProcessRes.Dev.2013,17,77-86）报道了由阿齐沙坦合成阿奇沙坦酯的反应跟踪HPLC图，但未报到具体分析方法。
阿齐沙坦原料及其制剂有关物质分析方法目前还没有相关的文献报道。
三、发明内容
本发明目的在于提供一种有效的控制阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的分析方法。
针对现有文献对阿齐沙坦原料及其制剂杂质鉴定研究的缺失，发明人通过工艺试制、强制降解试验对阿齐沙坦杂质进行富集、分离提纯，鉴定了10个主要已知杂质，并且对杂质进行了溯源归属，包括阿齐沙坦合成中间体（杂质D、杂质E、杂质I、杂质J）、阿齐沙坦合成副产物（杂质A、杂质C、杂质F、杂质H）及降解杂质（杂质B、杂质G）。
发明人曾试图通过等度洗脱分离各已知杂质，但在保证各杂质达到基线分离的情况下色谱保留时间大于1.5h，耗时，不实用。因此，改用梯度洗脱法，经对流动相组成及比例的优化筛选，确定本发明的分析方法。同时按中国药典2010年版二部附录VD（高效液相色谱法）及附录XIXA（药品质量标准分析方法验证指导原则）的定义和验证方法，进行专属性验证，结果表明该方法可同时分析阿齐沙坦原料及其制剂中的所有已知杂质，并且可通过加校正因子的主成份自身对照法有效控制各已知杂质含量，各杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，主峰与各杂质峰峰纯度均为1.0。
所述的“峰纯度”是指采用配有相应分析软件的光二极管阵列检测器，采集、记录、分析经色谱柱分离组份的光谱数据，自动生成的表征特定分离组份对应的光谱特征一致性的加权值。
本发明通过以下技术方案来实现：
采用反相色谱柱及紫外检测器，以乙腈-低浓度的醋酸水溶液为流动相，进行梯度洗脱。包括如下步骤：
（1）样品配制：取阿齐沙坦原料或制剂粉末，用体积比3∶2的乙腈-水溶液超声溶解，过滤或者离心，配制成含阿齐沙坦0.1～2.0mg/ml的溶液；
（2）色谱条件设置：采用反相C18柱，柱温设置在20℃～50℃；以体积比57∶40～46的乙腈-低浓度的醋酸水溶液为流动相A，以体积比90∶9～11的乙腈-低浓度的醋酸水溶液为流动相B，进行梯度洗脱；流速为0.5ml/min～2.0ml/min；检测波长为210nm～270nm；
（3）检测：取（1）的样品溶液，进样2μl～100μl，记录色谱图。
在上述技术方案基础上，所述（2）中反相C18柱选自KramosilC18（250×4.6mm，5μm）、AgilentC18（250×4.6mm，5μm）或ApolloC18（250×4.6mm，5μm），优选AgilentC18（250×4.6mm，5μm）。
在上述技术方案基础上，所述（2）中流动相A中乙腈与低浓度的醋酸水溶液的体积比为57∶42～44，优选57:43；流动相B中乙腈与低浓度的醋酸水溶液的体积比为90∶9.5～10.5，优选90:10。
在上述技术方案基础上，所述（2）中流动相A中所用低浓度的醋酸水溶液，水与醋酸的体积比为43:0.95～1.05，优选43:1；流动相B中所用低浓度的醋酸水溶液，水与醋酸的体积比为10:0.95～1.05，优选10:1。
在上述技术方案基础上，所述（2）中梯度洗脱程序为：0～30min流动相A比例为100%→0，30min～30.01min流动相A比例为0→100%，30.01min～40min流动相A比例为100%。
在上述技术方案基础上，所述（2）中流速为0.5ml/min～2.0ml/min，优选0.7ml/min～0.9ml/min；检测波长为210nm～270nm，优选250nm～255nm。
在上述技术方案基础上，所述（3）中进样2μl～100μl，优选10μl。
本发明的有益效果是：
采用本发明方法可有效地控制阿齐沙坦原料及制剂中的有关物质，10个已知杂质均能在一张图谱上分析出来，各杂质峰之间及主峰与相邻杂质峰之间的分离度均大于1.5，主峰与各杂质峰峰纯度均为1.0。分析过程见实施例1，典型色谱图见附图1，计算结果见表1。
表1阿齐沙坦与各已知杂质色谱分离参数结果
| 名称 | 保留时间（min） | 相对保留时间 | 分离度 | 峰纯度 |
| 杂质C | 2.767 | 0.415 | / | 1.0 |
| 杂质E | 3.033 | 0.455 | 2.454 | 1.0 |
| 杂质B | 4.717 | 0.708 | 12.842 | 1.0 |
| 杂质F | 5.233 | 0.785 | 3.327 | 1.0 |
| 阿齐沙坦 | 6.667 | 1 | 7.651 | 1.0 |
| 杂质A | 7.633 | 1.145 | 4.480 | 1.0 |
| 杂质J（中间体1） | 10.750 | 1.612 | 13.162 | 1.0 |
| 杂质I（起始原料） | 11.500 | 1.725 | 2.878 | 1.0 |
| 杂质G | 12.750 | 1.912 | 4.662 | 1.0 |
| 杂质D | 16.500 | 2.475 | 13.158 | 1.0 |
| 杂质H | 17.230 | 2.584 | 2.262 | 1.0 |
采用本发明方法能够分析阿奇沙坦在各种复杂环境下的降解杂质，方法专属性强。按中国药典2010年版二部附录VD（高效液相色谱法）及附录XIXA（药品质量标准分析方法验证指导原则）的定义和验证方法，将阿奇沙坦分别用酸、碱、高温、氧化、光照破坏，制得破坏样品，按本发明方法分别采集各破坏样品色谱图，分析过程见实施例2，典型色谱图见附图2～6。结果表明该方法能够分析经酸、碱、高温、氧化、光照破坏的样品，主峰与各杂质峰均能达到基线分离，主峰纯度均为1.0。
采用本发明方法能对各已知杂质进行定量分析。按中国药典2010年版二部附录VD（高效液相色谱法）及附录XIXA（药品质量标准分析方法验证指导原则）的定义和验证方法，采用杂质对照法对阿奇沙坦10个已知杂质的检测限、定量限、校正因子进行检测分析，结果表明该方法对各杂质的响应值高，能准确控制各已知杂质含量，计算结果见表2。
表2阿齐沙坦已知杂质定量分析验证参数结果
| 名称 | 相对保留时间 | 检测限（μg/ml） | 定量限（μg/ml） | 校正因子 |
| 杂质A | 1.145 | 0.04 | 0.12 | 0.92 |
| 杂质B | 0.708 | 0.02 | 0.08 | 0.94 |
| 杂质C | 0.415 | 0.02 | 0.08 | 1.03 |
| 杂质D | 2.475 | 0.05 | 0.17 | 0.99 |
| 杂质E | 0.455 | 0.05 | 0.17 | 1.0 |
| 杂质F | 0.785 | 0.02 | 0.06 | 0.84 |
| 杂质G | 1.912 | 0.04 | 0.12 | 1.06 |
| 杂质H | 2.564 | 0.03 | 0.10 | 1.03 |
| 杂质I | 1.725 | 0.05 | 0.16 | 0.99 |
| 杂质J | 1.612 | 0.05 | 0.16 | 1.06 |
| 阿齐沙坦 | 1 | 0.02 | 0.05 | 1 |
本发明首次对阿奇沙坦原料及其制剂杂质进行溯源归属，鉴定了10个已知杂质，为阿奇沙坦原料及其制剂有关物质研究提供了可靠的杂质谱参考，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。
四、附图说明
图1阿齐沙坦与已知杂质的混合色谱图
图2实施例2酸破坏色谱图（图中A为破坏色谱图原图，B为放大图）
图3实施例2碱破坏色谱图（图中A为破坏色谱图原图，B为放大图）
图4实施例2高温破坏色谱图（图中A为破坏色谱图原图，B为放大图）
图5实施例2氧化破坏色谱图（图中A为破坏色谱图原图，B为放大图）
图6实施例2光照破坏色谱图（图中A为破坏色谱图原图，B为放大图）
图7阿奇沙坦片（20mg）有关物质色谱图
图8阿奇沙坦片（40mg）有关物质色谱图
图9阿奇沙坦有关物质色谱图（最优条件）
图10阿奇沙坦有关物质色谱图（次选条件）
五、具体实施方式
实施例1：
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：SSISeries1500PUMP，Series1500PDA检测器
色谱柱：AgilentC18（250×4.6mm，5μm）；流动相A：体积比为57∶43的乙腈-低浓度的醋酸水溶液，其中低浓度的醋酸水溶液中水与醋酸的体积比为43:1；流动相B：体积比为90∶10的乙腈-低浓度的醋酸水溶液，其中低浓度的醋酸水溶液中水与醋酸的体积比为10:1；流速：0.8ml/min；检测波长：250nm；柱温：30℃；进样体积：10μl。
实验步骤：
（1）样品配制：
取阿奇沙坦、已知杂质A～J各适量，加乙腈-水（体积比3∶2）超声溶解并稀释制成含阿奇沙坦约为0.4mg/ml、杂质A～J均约为4μg/ml的溶液，作为混合分离度溶液；
（2）梯度洗脱程序设置：0～30min流动相A比例为100%→0，流动相B比例为0→100%；30min～30.01min流动相A比例为0→100%，流动相B比例为100%→0；30.01min～40min流动相A比例为100%，流动相B比例为0。
（3）检测：取上述样品溶液，分别进样10μl，分别记录色谱图。
典型色谱图见附图1。
实施例2：
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：SSISeries1500PUMP，Series1500PDA检测器
色谱柱：AgilentC18（250×4.6mm，5μm）；流动相A：同实施例1，流动相B：同实施例1；流速：0.8ml/min；检测波长：250nm；柱温：30℃；进样体积：10μl。
实验步骤：
（1）样品配制：
酸破坏：取阿奇沙坦片，研细，取细粉适量（约相当于含阿齐沙坦20mg），置50ml棕色量瓶中，加1mol/L盐酸溶液5ml，摇匀，60℃水浴加热2小时，冷却后加1mol/L氢氧化钠溶液5ml中和，再加体积比3∶2的乙腈-水溶液（下同）稀释至刻度，摇匀，过滤，作为酸破坏样品；
碱破坏：取阿奇沙坦片，研细，取细粉适量（约相当于含阿齐沙坦20mg），置50ml棕色量瓶中，加1mol/L氢氧化钠溶液5ml，摇匀，60℃水浴加热2小时，冷却后加1mol/L盐酸溶液5ml中和，再加乙腈-水稀释至刻度，摇匀，过滤，作为碱破坏样品；
高温破坏：取阿奇沙坦片，研细，于150℃加热1小时，取细粉适量（约相当于含阿齐沙坦20mg），置50ml棕色量瓶中，加乙腈-水超声溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，作为高温破坏样品；
氧化破坏：取阿奇沙坦片，研细，取细粉适量（约相当于含阿齐沙坦20mg），置50ml棕色量瓶中，加30%过氧化氢液10ml，水浴加热2小时，再加乙腈-水稀释至刻度度，摇匀，过滤，作为氧化破坏样品；
光破坏：取阿奇沙坦片，研细，取细粉适量（约相当于含阿齐沙坦20mg），置50ml棕色量瓶中，加乙腈-水稀释至刻度度，置强光（5000Lx）下照射72小时，离心，作为氧化破坏样品。
（2）梯度洗脱程序设置：同实施例1。
（3）检测：取上述各样品溶液，分别进样10μl，分别记录色谱图。
典型色谱图见附图2～6。
实施例3：
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：SSISeries1500PUMP，Series1500PDA检测器
色谱柱：AgilentC18（250×4.6mm，5μm）；流动相A：同实施例1，流动相B：同实施例1；流速：0.8ml/min；检测波长：254nm；柱温：30℃；进样体积：10μl
实验步骤：
（1）样品配制：取阿奇沙坦片（20mg），研细，取细粉适量（约相当于含阿齐沙坦20mg），用乙腈-水（体积比3∶2）超声溶解并稀释制成含阿齐沙坦0.4mg/ml的溶液，作为样品溶液
（2）梯度洗脱程序设置：同实施例1。
（3）检测：取上述样品溶液，进样10μl，记录色谱图。
典型色谱图见附图7。
实施例4：
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：岛津20-A，SPD-20A紫外检测器
色谱柱：KramosilC18（250×4.6mm，5μm）；流动相A：体积比为57∶44的乙腈-低浓度的醋酸水溶液，其中低浓度的醋酸水溶液中水与醋酸的体积比为43:0.95；流动相B：体积比为90∶9.5的乙腈-低浓度的醋酸水溶液，其中低浓度的醋酸水溶液中水与醋酸的体积比为10:0.95；流速：0.8ml/min；检测波长：255nm；柱温：30℃；进样体积：10μl
实验步骤：
（1）样品配制：取阿奇沙坦片（40mg），研细，取细粉适量（约相当于含阿齐沙坦20mg），用乙腈-水（体积比3∶2）超声溶解并稀释制成含阿齐沙坦0.4mg/ml的溶液，作为样品溶液
（2）梯度洗脱程序设置：同实施例1。
（3）检测：取上述样品溶液，进样10μl，记录色谱图。
典型色谱图见附图8。
实施例5：
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：SSISeries1500PUMP，Series1500PDA检测器
色谱柱：AgilentC18（250×4.6mm，5μm）；流动相A：同实施例1，流动相B：同实施例1；流速：0.8ml/min；检测波长：254nm；柱温：30℃；进样体积：10μl
实验步骤：
（1）样品配制：取阿奇沙坦适量，用乙腈-水（体积比3∶2）超声溶解并稀释制成含阿齐沙坦0.4mg/ml的溶液，作为样品溶液
（2）梯度洗脱程序设置：同实施例1。
（3）检测：取上述样品溶液，进样10μl，记录色谱图。
典型色谱图见附图9。
实施例6：
检测仪器与色谱条件：
高效液相色谱仪：岛津20-A，SPD-20A紫外检测器
色谱柱：ApolloC18（250×4.6mm，5μm）；流动相A：体积比为57∶42的乙腈-低浓度的醋酸水溶液，其中低浓度的醋酸水溶液中水与醋酸的体积比为43:1.05；流动相B：体积比为90∶10.5的乙腈-低浓度的醋酸水溶液，其中低浓度的醋酸水溶液中水与醋酸的体积比为10:1.05；流速：0.8ml/min；检测波长：253nm；柱温：30℃；进样体积：10μl。
实验步骤：
（1）样品配制：取阿奇沙坦适量，用乙腈-水（体积比3∶2）超声溶解并稀释制成含阿齐沙坦0.4mg/ml的溶液，作为样品溶液
（2）梯度洗脱程序设置：同实施例1。
（3）检测：取上述样品溶液，进样10μl，记录色谱图。
典型色谱图见附图10。
Claims (6)
1.一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的高效液相色谱分析方法，是以乙腈-低浓度的醋酸水溶液为流动相的两相梯度洗脱法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）样品配制：取阿齐沙坦原料或制剂粉末，用体积比3︰2的乙腈-水溶液超声溶解，过滤或者离心，配制成含阿齐沙坦0.1～2.0mg/ml的溶液；
（2）色谱条件设置：采用反相C18柱，柱温设置在20℃～50℃；以体积比57︰42～44的乙腈-低浓度的醋酸水溶液为流动相A，流动相A中所用低浓度的醋酸水溶液是水与醋酸的体积比为43︰0.95～1.05；以体积比90︰9.5～10.5的乙腈-低浓度的醋酸水溶液为流动相B，流动相B中所用低浓度的醋酸水溶液是水与醋酸的体积比为10︰0.95～1.05；进行梯度洗脱；流速为0.5ml/min～2.0ml/min；检测波长210nm～270nm；所述梯度洗脱程序为：0～30min流动相A比例为100%→0，流动相B比例为0→100%；30min～30.01min流动相A比例0→100%，流动相B比例为100%→0；30.1min～40min流动相A比例为100%，流动相B比例为0；
（3）检测：取（1）的样品溶液，进样2μ1～100μ1，记录为色谱图；
所述有关物质包括阿齐沙坦合成中间体，即杂质D、杂质E、杂质I、杂质J，阿齐沙坦合成副产物，即杂质A、杂质C、杂质F、杂质H，及降解杂质，即杂质B、杂质G，各杂质结构如下：
2.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的高效液相色谱分析方法，其特征在于：所述（2）中反相C18柱选自KramosilC18，250×4.6mm，5μm或AgilentC18，250×4.6mm，5μm或ApolloC18，250×4.6mm，5μm。
3.根据权利要求1或2所述的一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的高效液相色谱分析方法，其特征在于：反相C18柱为AgilentC18，250×4.6mm，5μm。
4.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的高效液相色谱分析方法，其特征在于：所述（2）中流动相A中乙腈与低浓度的醋酸水溶液的体积比为57︰43，流动相A中所用低浓度的醋酸水溶液是水与醋酸的体积比为43︰1；流动相B中乙腈与低浓度的醋酸水溶液的体积比为90︰10，流动相B中所用低浓度的醋酸水溶液是水与醋酸的体积比为10︰1。
5.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的高效液相色谱分析方法，其特征在于：所述（2）中流速为0.7ml/min～0.9ml/min；检测波长为250nm～255nm。
6.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦原料及其制剂中有关物质的高效液相色谱分析方法，其特征在于：所述（3）中进样量为10μ1。
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