KR102576006B1 - 고처리량 시험 고성능 액체 크로마토그래피의 수행 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제약 조성물의 샘플을 입증하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)의 고처리량 시험 (HTT) 방법을 이용한다. 한 실시양태에서, 개선된 샘플 준비 기법은 샘플의 전체 바이알을 와이드 마우스 일회용 병에 첨가하고, 희석제를 첨가하고, 밤새 흔들고, 원심 분리하는 것을 포함한다.
Description
본 발명은 다량의 샘플을 신속하고 정확하게 시험하는데 유용한 고처리량 시험 (high throughput test; HTT) 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 수행하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, HTT HPLC는 제약 조성물의 연속 제조를 위한 공정 분석 기법(PAT)을 개발하는데 유용하다. 다른 실시양태에서, 본 제약 조성물은 낭포성 섬유증과 같은 CFTR 매개 질환의 치료용이고 하나 이상의 활성 제약 성분(API)을 포함한다.
FDA의 승인을 받은 약물에 대한 공통적인 문제점은 이를 필요로 하는 환자에게 약물 공급이 때때로 부족하다는 점이다. 따라서, 보다 전통적인 배치(batch) 제조와는 반대로, 연속적이고 제어된 방식으로 약물을 제조하는 개시된 공정에 대한 현저한 충족되지 않은 요구가 존재한다. 연속 제조를 달성하기 위해서는, 공정의 연속성을 방해하지 않으면서 제약 조성물의 특성을 정확하게 모니터링하는 PAT가 개발되어야 한다. 그러나 PAT는 본질적으로 분광학적이며 임의의 용도로도 사용될 수 있는 기준과 상호연관되어야 한다. 이러한 기준과의 상호연관은 본원에 개시된 HTT HPLC 기법을 사용하여 적시에 다수의 샘플을 수행할 것을 요구한다. HTT HPLC는 최종 조성물에서 API의 농도를 PAT에 대한 백업으로서 또는 PAT가 이용 가능하지 않을 때 시험하는 데 사용될 수 있다는 것도 또한 밝혀졌다.
한 실시양태에서, 본 발명은 a) 미리 중량 측정된 샘플의 바이알과 같은 용기를 HDPE 병과 같은 플라스틱 병에 적하하는 단계; b) 병 상단 디스펜서를 통해 용기 및 병의 각 세트에 용액을 첨가하는 단계; c) 샘플이 용해될 때까지 플라스틱 병, 용기 및 용액의 각 세트를 흔드는 단계; d) 플라스틱 병, 용기 및 용액의 각 세트를 원심 분리하는 단계; e) 원심 분리 단계에서 얻은 상등액의 분취액을 HPLC 컬럼에 로딩하는 단계; 및 f) 이동상과 함께 컬럼을 작동시키는 단계를 포함하는 고처리량 HPLC 수행 방법을 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 본 방법은 연속 제조를 위한 PAT 측정치와의 상호연관 값을 공급하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 본 방법은 최종 제약 조성물에서 API의 농도를 측정하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 본 제약 조성물은 정제이다. 다른 실시양태에서, 정제는 낭포성 섬유증(CF)과 같은 CFTR 매개 질환 치료용이다.
다른 실시양태에서, 정제는 2 개의 API를 포함한다. 다른 실시양태에서, 하나의 API는 CF 보정제(corrector)이다. 다른 실시양태에서, 하나의 API는 CF 상승작용제이다. 다른 실시양태에서, 하나의 API는 CF 보정제이고 다른 API는 CF 상승작용제이다.
다른 실시양태에서, 하나의 API는 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 (화합물 1)이며, 아래 구조를 가지고 있다:
다른 실시양태에서, 하나의 API는 N-(5-히드록시-2,4-디tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드 (화합물 2)이며, 아래 구조를 가지고있다:
다른 실시양태에서, 하나의 API는 화합물 1이고, 다른 API는 화합물 2이다. 다른 실시양태에서, 화합물 1은 I 형이고, 화합물 2는 실질적으로 비정질인 화합물 2의 고체 분산액의 형태이다.
도 1은 화합물 1 형태 I의 정제 및 실질적으로 비정질인 화합물 2의 고체 분산액의 연속 제조를 위한 플로우 차트이다.
도 2는 1) 공급기/블렌더 1, PAT1 NIR이 원 물질의 스크리닝 동안 물질 속성을 측정하는 단계; 2) 이축 과립화기, PAT2 NIR이 조성 및 BU를 측정하는 단계; 3) 유동층 건조기, PAT 3a NIR이 과립 균일도, LOD, 과립의 고체 상태 형태 및 물리적 속성을 측정하며, PAT 3b 레이저 회절이 입자 크기 분포를 측정하는 단계; 4) 밀링, PAT4 NIR이 조성 및 BU를 측정하는 단계; 5) 공급기/블렌더 2, PAT 5a 라만이 분석 및 CU, PAT 5b 중량, 경도, 두께를 측정하는 단계; 6) 압축, PAT6 라만이 코팅 두께 측정하는 단계; 및 7) 코팅하는 단계의 연속 제조 공정을 가능하게 하는 공정 분석 기법(PAT)의 개략도이다.
도 3은 블렌더 1, 과립 밀 및 여분의 과립 블렌더 뒤에 위치하는 PAT 인라인 센트로닉스 (PAT inline Sentronics) NIR를 보여주는 개략도이다. 각 프로브에는 샘플링 및 멀티플렉서-NIR의 NIR을 극대화하기 위해 순차적으로 순환하는 7 개의 스팟이 있고 이는 프로브 광학에서 제어된 파우더 흐름으로 강력하고 철저한 샘플링을 보장한다.
도 4는 파우더 흐름의 NIR의 도시이다.
도 5는 정제 가압 후 채취된 화합물 1 형태 I 및 화합물 1 형태 II (화합물 1 형태 II는 참조에 의해 본원에 그 전체로서 참고로 인용된 US 201131588에 개시된 상이한 다형체이다)의 카이저(Kaiser) 라만 스펙트럼이다. 카이저 라만 분광계는 크라에머(Kraemer) UTS 정제 시험기에 장착된다.
도 6은 화합물 2 과립의 예측된 것과 기준 오프라인 NIR 샘플링 사이의 좋은 상호연관을 나타내는 그래프이다.
도 7은 화합물 1 과립의 샘플에서 물 함량을 측정하는 일련의 NIR 스펙트럼이다.
도 8의 왼쪽은 상이한 비의 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 조성물 범위를 측정하는 일련의 NIR 스펙트럼이고 오른쪽은 화합물 1 형태 I를 확인하기 위한 범위 A 및 비정질 화합물 2를 확인하기 위한 범위 B를 도시하는 전처리된 스펙트럼이다.
도 9는 부분 최소 제곱법 (PLS) 기법을 사용하여 예측된 화합물 1의 형태 I 함량 대 기준(실제) 화합물 1 형태 I 함량에 대한 보정 곡선을 나타낸다.
도 10은 도 9 (예측된 Y)로부터 계산된 보정 곡선을 사용한 상이한 함량의 화합물 1 형태 I (기준 Y) 대 예측된 함량에 대한 것을 포함하는 미지 샘플의 실제 결과를 나타낸다.
도 11은 선 속도가 증가함에 따라 예측되는 투과 퍼센트의 감소를 보여주는 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 조성물에 대한 선 속도(유속)의 변화에 대응하는 레이저 회절 측정의 투과 퍼센트를 도시한다.
도 12는 평균 입자 크기 (Dv(50))가 선 속도에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 보여주는 상이한 선 속도에서 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 입자의 레이저 회절 측정을 나타낸다.
도 13은 입자 크기 측정이 그러한 변화에 민감하다는 것을 보여주는 상이한 공정 파라미터 하에서 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 입자의 레이저 회절 측정을 나타낸다.
도 14는 정제에서 화합물 1 고체 형태의 동일성을 모니터링 하기 위해, 불연속적 및 연속적 모두에서, 라만 분광기를 사용하는 공정 분석 기법 모델의 예측 능력을 보여준다.
도 15는 정제에서 화합물 2 고체 형태의 동일성을 모니터링 하기 위해, 불연속적 및 연속적 모두에서, 라만 분광기를 사용하는 공정 분석 기법 모델의 예측 능력을 보여준다.
도 2는 1) 공급기/블렌더 1, PAT1 NIR이 원 물질의 스크리닝 동안 물질 속성을 측정하는 단계; 2) 이축 과립화기, PAT2 NIR이 조성 및 BU를 측정하는 단계; 3) 유동층 건조기, PAT 3a NIR이 과립 균일도, LOD, 과립의 고체 상태 형태 및 물리적 속성을 측정하며, PAT 3b 레이저 회절이 입자 크기 분포를 측정하는 단계; 4) 밀링, PAT4 NIR이 조성 및 BU를 측정하는 단계; 5) 공급기/블렌더 2, PAT 5a 라만이 분석 및 CU, PAT 5b 중량, 경도, 두께를 측정하는 단계; 6) 압축, PAT6 라만이 코팅 두께 측정하는 단계; 및 7) 코팅하는 단계의 연속 제조 공정을 가능하게 하는 공정 분석 기법(PAT)의 개략도이다.
도 3은 블렌더 1, 과립 밀 및 여분의 과립 블렌더 뒤에 위치하는 PAT 인라인 센트로닉스 (PAT inline Sentronics) NIR를 보여주는 개략도이다. 각 프로브에는 샘플링 및 멀티플렉서-NIR의 NIR을 극대화하기 위해 순차적으로 순환하는 7 개의 스팟이 있고 이는 프로브 광학에서 제어된 파우더 흐름으로 강력하고 철저한 샘플링을 보장한다.
도 4는 파우더 흐름의 NIR의 도시이다.
도 5는 정제 가압 후 채취된 화합물 1 형태 I 및 화합물 1 형태 II (화합물 1 형태 II는 참조에 의해 본원에 그 전체로서 참고로 인용된 US 201131588에 개시된 상이한 다형체이다)의 카이저(Kaiser) 라만 스펙트럼이다. 카이저 라만 분광계는 크라에머(Kraemer) UTS 정제 시험기에 장착된다.
도 6은 화합물 2 과립의 예측된 것과 기준 오프라인 NIR 샘플링 사이의 좋은 상호연관을 나타내는 그래프이다.
도 7은 화합물 1 과립의 샘플에서 물 함량을 측정하는 일련의 NIR 스펙트럼이다.
도 8의 왼쪽은 상이한 비의 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 조성물 범위를 측정하는 일련의 NIR 스펙트럼이고 오른쪽은 화합물 1 형태 I를 확인하기 위한 범위 A 및 비정질 화합물 2를 확인하기 위한 범위 B를 도시하는 전처리된 스펙트럼이다.
도 9는 부분 최소 제곱법 (PLS) 기법을 사용하여 예측된 화합물 1의 형태 I 함량 대 기준(실제) 화합물 1 형태 I 함량에 대한 보정 곡선을 나타낸다.
도 10은 도 9 (예측된 Y)로부터 계산된 보정 곡선을 사용한 상이한 함량의 화합물 1 형태 I (기준 Y) 대 예측된 함량에 대한 것을 포함하는 미지 샘플의 실제 결과를 나타낸다.
도 11은 선 속도가 증가함에 따라 예측되는 투과 퍼센트의 감소를 보여주는 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 조성물에 대한 선 속도(유속)의 변화에 대응하는 레이저 회절 측정의 투과 퍼센트를 도시한다.
도 12는 평균 입자 크기 (Dv(50))가 선 속도에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 보여주는 상이한 선 속도에서 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 입자의 레이저 회절 측정을 나타낸다.
도 13은 입자 크기 측정이 그러한 변화에 민감하다는 것을 보여주는 상이한 공정 파라미터 하에서 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 입자의 레이저 회절 측정을 나타낸다.
도 14는 정제에서 화합물 1 고체 형태의 동일성을 모니터링 하기 위해, 불연속적 및 연속적 모두에서, 라만 분광기를 사용하는 공정 분석 기법 모델의 예측 능력을 보여준다.
도 15는 정제에서 화합물 2 고체 형태의 동일성을 모니터링 하기 위해, 불연속적 및 연속적 모두에서, 라만 분광기를 사용하는 공정 분석 기법 모델의 예측 능력을 보여준다.
본원에서 사용된 바와 같이, "HTT"는 고처리량 시험을 나타내고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타낸다. HTT HPLC에서와 같이 이 두가지가 함께한다는 것은 다량의 샘플을 빠르고 정확하게 시험하는데 사용할 수 있는 고성능 액체 크로마토그래피 방법을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "활성 제약 성분" 또는 "API"는 생물학적으로 활성인 화합물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "PAT"는 공정 분석 기법을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "CU"는 함량 균일성을 나타낸다.
본원에서 사용된 "CFTR"는 낭포성 섬유증 막관통 컨덕턴스 조절제를 나타낸다.
본원에서 사용된 "ΔF508 돌연변이" 또는 "F508-del 돌연변이"는 CFTR 단백질 내의 특이적인 돌연변이이다. 본 돌연변이는 508 위치의 아미노산 페닐알라닌에 대한 코돈을 구성하는 3 개의 뉴클레오티드의 결실로, 이 페닐알라닌 잔기가 결핍된 CFTR 단백질을 생성한다.
본원에서 사용된, 특정 돌연변이, 예를 들어, ΔF508에 대하여 "동형 접합체"인 환자는 각 대립 유전자에서 동일한 돌연변이를 갖는다.
본원에서 사용된, 특정 돌연변이, 예를 들어, ΔF508에 대하여 "이형 접합체"인 환자는 하나의 대립 유전자에 이 돌연변이가 있고, 다른 대립 유전자에는 다른 돌연변이가 있다.
본원에 사용된 용어, "CFTR 보정제"는 기능적 CFTR 단백질의 양을 세포 표면으로 증가시켜 향상된 이온 수송에 이르게 하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어, "CFTR 상승작용제"는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 채널 활성을 증가시켜 향상된 이온 수송에 이르게 하는 화합물을 의미한다.
용어 "고체 형태", "고체 형태들" 및 관련 용어는 본원에서 사용될 때, 화합물 1 또는 화합물 2의 특정 고체 형태, 예를 들면, 결정, 비정질 상태 등을 의미한다.
본원에 사용된 용어, "실질적으로 비정질"은 그 분자의 위치에서 장거리 질서를 거의 또는 전혀 갖지 않는 고체 물질을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 비정질인 물질은 약 15 % 미만의 결정성(예를 들어, 약 10 % 미만의 결정성 또는 약 5 % 미만의 결정성)를 갖는다. '실질적으로 비정질'이라는 용어는 결정성이 없는 (0 %) 물질을 의미하는 '비정질'의 기술어를 포함한다는 점에 유의해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "실질적으로 결정질"(본 단락에서 실질적으로 결정질 화합물 1 형태 I와 같은)은 그 분자의 위치에서 우위적으로 장거리 질서를 갖는 고체 물질을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 결정질인 물질은 약 85 % 초과의 결정성을 갖는다 (예를 들어, 약 90 % 초과의 결정성 또는 약 95 % 초과의 결정성). 또한, '실질적으로 결정질'이라는 용어는 100 % 결정성을 갖는 물질을 의미하는 '결정질'의 기술어를 포함한다는 점에 유의해야 한다.
용어, "결정질" 및 본원에서 사용된 관련 용어는 물질, 성분, 생성물 또는 형태를 기술하는데 사용되는 경우, 물질, 성분 또는 생성물이 X-선 회절에 의해 결정된 실질적으로 결정질임을 의미한다 (예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)] 참조).
본원에 사용된 용어, "정제"는 치료될 환자에게 적절한, 물리적으로 분리된 제제 단위를 의미한다. 일반적으로, 압착된 혼합물은 압착 전에 혼합물의 밀도보다 큰 밀도를 갖는다. 본 발명의 투약 정제는 오목 및/또는 볼록면, 둥글거나 각진 모서리, 및 둥근 내지 직선 형상을 포함하는 거의 모든 임의의 형상을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 압축된 정제는 평평한 면을 갖는 둥근 정제를 포함한다. 본 발명의 정제는 압축된 고체 제약 투약 형태를 형성하는 당업자에게 알려진 임의의 압착 및 압축 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 제형은 예를 들어 관련 교과서에 기술된 바와 같이 제약 제형 분야의 당업자에게 알려진 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. (예를 들어, 본원에 그 전체가 참고문헌으로 인용되는, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001)] 참조).
본원에 사용된, "부형제"는 제약 조성물 중의 기능적 및 비기능적 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 대상체의 질환 상태, 연령 및 체중과 같은 인자 및 대상체에서 본 발명의 화합물이 원하는 반응을 유도하는 능력에 따라 변할 수 있다. 투약법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 본 발명의 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과 (예 : 부작용)보다 치료학적으로 유익한 효과가 더 큰 것이다.
본원에서 사용된 및 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 "치료학적 유효량" 및 "유효량"이란 용어는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료성 이점을 제공하거나, 또는 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화시키기에 충분한 양을 의미한다. 화합물의 "치료학적 유효량" 및 "유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에 치료성 이점를 제공하는 단독 또는 하나 이상의 다른 제제(들)와의 조합의 치료성 제제의 양을 의미한다. "치료학적 유효량" 및 "유효량"이란 용어는 전체적으로 치료법을 개선시키거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피하거나, 다른 치료성 제제의 치료성 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
"실질적으로 순수한 화합물 1 형태 I"라는 문구에 사용된 "실질적으로 순수한"은 약 90 % 초과의 순도를 의미한다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 순수하다는 것은 약 95 % 초과의 순도를 의미한다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 순수하다는 것은 약 98 % 순도를 의미한다. 다른 실시양태에서, 실질적으로 순수하다는 것은 약 99 % 초과의 순도를 의미한다.
화합물 1 형태 I 또는 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산 액에 관하여, 조성물 또는 투약 형태의 성분의 투여량, 양 또는 중량 퍼센트와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "약" 및 "대략"은 당해 기술 분야의 당업자에 의해 특정화된 투여량, 양 또는 중량 퍼센트로부터 얻어진 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 인식되는 투여량, 양 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 구체적으로, 용어 "약" 또는 "대략"은 당해 기술 분야의 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 값이 어떻게 측정되거나 결정되는지에 부분적으로 의존한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1,2,3 또는 4 이내의 표준 편차를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0.5 %, 0.1 % 또는 0.05 % 이내를 의미한다.
화합물 1 형태 I은 그 전체로 본원에 참고로 인용된 US 특허 8,507,534에 개시된 방법에 의해 제조된다. 실질적으로 비정질인 화합물 2의 고체 분산액은 그 전체로 본원에 참고로 인용된 국제 공개 특허 출원 WO2010/019239에 개시된 방법에 의해 제조된다. 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 정제는 도 1의 플로우 차트에 따라 연속적으로 제조될 수 있다.
조성물의 치료 용도
한 양상에서, 본 발명은 또한 PAT를 사용하여 연속 방식으로 제조된 유효량의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 질환을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환은 낭포성 섬유증, 천식, 연기 유발성 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장기능부전, 선천성 양측성 정관 결손(CBAVD)으로 인한 남성 불임, 경증 폐질환, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길 루스증(ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착, 단백질 C 결핍과 같은 응고-섬유소 용해 결핍, 1 형 유전성 혈관 부종, 가족성 고콜레스테롤 혈증과 같은 지질 처리 결핍, 1 형 킬로미크론혈증, 무베타지방단백혈증, I-세포 질환/가성-후를러와같은 리소좀 저장 질병, 뮤코다당증, 샌도흐/테이-삭스질환, 크리글러-나자르 II 형, 다발성 내분비 장애/고 인슐린 혈증, 진성당뇨병, 라론 왜소증, 미엘로퍼옥시다아제 결핍증, 1차 부갑상선 기능 저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 1 형, 선천성 갑상선 기능 항진증, 골 형성 부전, 유전성 저섬유소 형성증, ACT 결핍, 요붕증(DI), 신경성장 DI, 신장기원 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리체우스-메르츠바허 질환, 알츠하이머 질환과 같은 신경 퇴행성 질환, 파킨슨 질환, 근 위축성 측삭 경화증, 진행성 핵 세포증, 픽크 질환, 헌팅 톤과 같은 여러 가지 폴리글루타민 신경 장애, 척수 신경 퇴행 장애 I 형, 척수 및 구근 근 위축증, 치상핵적핵담창구시상하핵 및 근육 긴장 퇴행 위축 뿐만 아니라 유전성 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 단백질 처리 결함으로 인한)과 같은 해면상 뇌증, 패브리 질환, 스트라우슬러-쉐인커 증후군, COPD, 안구 건조증, 쇼그렌 질환, 골다공증, 골감소증, 뼈 치유 및 뼈 성장 (뼈 복구, 뼈 재생, 뼈 재 흡수 감소 및 뼈 침착 증가 포함), 고함스 증후군, 선천성 근육긴장증(톰슨 및 베커 형태)과 같은 염화물 채널 병증, 바터 증후군 III 형, 덴트씨 질환, 과다공포증, 간질, 리소좀 저장 질환, 엔젤만 증후군, 및 내장전위증이 있는 PCD (또한 카르타게너 증후군으로도 알려짐), 내장전위증 및 섬모무형성증이 없는 PCD를 포함하는 섬모의 구조 및/또는 기능의 유전적 장애에 대한 용어인 원발섬모운동이상증(PCD)으로부터 선택된다.
한 양상에서, 본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 질환을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 질환은 열성 발작을 동반한 전체성 간질(GEFS+), 열성 및 열성이 없는 발작을 동반한 전체성 간질, 근긴장증, 선천성 파라미토니아, 칼륨-가중 근긴장증, 고칼륨혈성 주기성 마비, LQTS, LQTS/브루가다 증후군, 상 염색체 우성의 귀막힘 LQTS, 상 염색체 열성 LQTS, 이형성 특징을 지닌 LQTS, 선천성 및 후천성 LQTS, 티머시 증후군, 영유아의 지속적인 고인슐린 저혈당증, 확장된 심근 병증, 상 염색체 우성의 LQTS, 덴트 질환, 골화석증, 바터 증후군 III 형, 중추 신경계 질환, 악성 고열 및 카테콜아민성 다형성 빈맥으로부터 선택된다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 CFTR 유전자 돌연변이 N1303K, ΔI507 또는 R560T를 보유한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 CFTR 유전자 돌연변이 G551D를 보유한다. 다른 실시양태에서, 환자는 G551D에서 동형 접합체이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 G551D에서 이형 접합체이고, 여기서 다른 CFTR 유전자 돌연변이는 ΔF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G->T중 임의의 하나이다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 CFTR 유전자 돌연변이 ΔF508를 보유한다. 다른 실시양태에서, 환자는 ΔF508에서 동형 접합체이다. 다른 실시양태에서, 환자는 ΔF508에서 이형 접합체이고, 여기서 다른 CFTR 유전자 돌연변이는 G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G->T 중 임의의 하나이다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 이 양상의 한 실시양태에서, 본 발명은 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유하는 환자에게 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 CFTR의 치료 방법을 제공한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 이 양상의 일부 실시양태에서, 본 방법은 최저치 염화물 수송과 대비하여 염화물 수송에 있어서 10배 초과의 증가를 생성한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 이 양상의 한 실시양태에서, 본 방법은 염화물 수송에 있어서 최저치 염화물 수송보다 10 % 이상인 증가를 생성한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A,1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T 로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 이 양상의 일부 실시양태에서, 본 방법은 최저치 염화물 수송과 대비하여 염화물 수송에 있어서 10배 초과의 증가를 생성한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 이 양상의 한 실시양태에서, 본 방법은 염화물 수송에 있어서 최저치 염화물 수송보다 10 % 이상인 증가를 생성한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 이 양상의 일부 실시양태에서, 본 방법은 최저치 염화물 수송과 대비하여 염화물 수송에 있어서 10배 초과 증가를 생성한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 이 양상의 한 실시양태에서, 본 방법은 염화물 수송에 있어서 최저치 염화물 수송보다 10 % 이상인 증가를 생성한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이를 보유한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H 및 G551D로부터 선택된 인간 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H 및 G551D로부터 선택된 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 이 양상의 일부 실시양태에서, 본 방법은 최저치 염화물 수송과 대비하여 염화물 수송에 있어서 10배 초과의 증가를 생성한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 이 양상의 한 실시양태에서, 본 방법은 염화물 수송에 있어서 최저치 염화물 수송보다 10 % 이상인 증가를 생성한다.
한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A,1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다. 한 양상에서, 본 발명은, 유효량의 본 발명의 제약 조성물 또는 정제를 환자, 바람직하게는 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 시키거나 증상을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전자 돌연변이와 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 하나 이상의 인간 CFTR 돌연변이를 보유한다.
특정 실시양태에서, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2의 고체 분산액을 포함하는 본 발명의 제약상 허용 가능한 조성물 또는 정제는 호흡기 및 비 호흡기 상피의 선단 막에서 잔류 CFTR 활성을 나타내는 환자의 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 또는 증상을 치료하는데 유용하다. 상피 표면에서 잔류 CFTR 활성의 존재는 당 업계에 알려진 방법, 예를 들어 표준 전기생리학적, 생화학적 또는 조직화학적 기법을 사용하여 용이하게 검출될 수 있다. 그러한 방법은 생체 내 또는 생체 외 전기생리학적 기법, 땀 또는 타액 Cl- 농도 측정, 또는 세포 표면 밀도를 모니터링하기 위한 생체 외 생화학적 또는 조직화학적 기법을 사용하여 CFTR 활성을 확인한다. 그러한 방법을 사용하면 잔류 CFTR 활성은 가장 흔한 돌연변이인 ΔF508뿐만 아니라 G551D 돌연변이, 또는 R117H 돌연변이와 같은 다른 돌연변이에 대해 동형 접합체 또는 이형 접합체 환자를 포함한 다양한 상이한 돌연변이에 대해 이형 접합체 또는 동형 접합체 환자에서 쉽게 검출될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2의 고체 분산액을 포함하는 제약상 허용 가능한 조성물 또는 정제는 잔류 CFTR 활성을 거의 내지 전혀 나타내지 않는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 또는 증상을 치료하는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2의 고체 분산액을 포함하는 제약상 허용 가능한 조성물 또는 정제는 호흡기 상피의 선단 막에서 잔류 CFTR 활성을 거의 내지 전혀 나타내지 않는 환자에서 낭포성 섬유증을 치료, 중증도를 완화 또는 증상을 치료하는데 유용하다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 약리학적 방법을 사용하여 유도되거나 증가된 잔류 CFTR 활성을 갖는 환자에서 낭포성 섬유증의 중증도를 완화 또는 치료하는데 유용하다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 유전자치료법을 사용하여 유도되거나 증가된 잔류 CFTR 활성을 갖는 환자에서 낭포성 섬유증의 중증도를 완화 또는 치료하는데 유용하다. 그러한 방법은 세포 표면에 존재하는 CFTR의 양을 증가시킴으로써, 환자에서 종래에 존재하지 않았던 CFTR 활성을 유도하거나 환자에서 잔류 CFTR 활성의 현존 수준을 증가시킨다.
한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 본 발명의 제약 조성물 및 정제는 잔류 CFTR 활성을 나타내는 특정 유전자형, 예를 들어, 클래스 I 돌연변이 (합성되지 않음), 클래스 II 돌연변이 (오접힘), 클래스 III 돌연변이 (조절 또는 게이팅 장애), 클래스 IV 돌연변이 (변형된 컨덕턴스) 또는 클래스 V 돌연변이 (감소된 합성) 내의 환자에서 낭포성 섬유증의 중증도를 완화 또는 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 본 발명의 제약 조성물 및 정제는 특정 임상 표현형, 예를 들어, 상피의 선단 막에서 잔류 CFTR 활성의 양과 전형적으로 상관되는 중간 내지 경미한 임상 표현형 내의 환자에서 낭포성 섬유증의 중증도를 완화 또는 치료하는데 유용하다. 이러한 표현형은 췌장 충분성을 나타내는 환자를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 본 발명의 제약 조성물 및 정제는 췌장 충분성, 특발성 췌장염 및 선천성 양측성 수정관 결손, 또는 환자가 잔류 CFTR 활성을 나타내는 경미한 폐 질환이 있다고 진단된 환자를 치료, 중증도를 완화시키거나 증상을 치료하는데 유용하다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액을 포함하는 본 발명의 제약 조성물 및 정제는 췌장 충분성, 특발성 췌장염 및 선천성 양측성 수정관 결손, 또는 환자가 야생형 CFTR을 가지는 경미한 폐 질환이 있다고 진단된 환자를 치료, 중증도를 완화시키거나 증상을 치료하는데 유용하다.
낭포성 섬유증 외에도 CFTR 활성의 조절은 CFTR에 의해 매개되는 분비 질환 및 다른 단백질 접힘 질환과 같은 CFTR의 돌연변이에 의해 직접적으로 야기되지 않는 다른 질환에 유리할 수 있다. 여기에는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구 건조증 및 쇼그렌 증후군이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. COPD는 진행성이며 완전 가역성이 아닌 기류 제한을 특징으로 한다. 기류 제한은 점액 과분비, 폐기종 및 모세기관지염으로 인한 것이다. 돌연변이 또는 야생형 CFTR의 활성제는 COPD에서 흔히 발생하는 점액 과분비 및 장애 점액섬모 제거의 잠재적 치료를 제공한다. 구체적으로, CFTR를 통해 음이온 분비를 증가시키면 기도 표면 액체로의 분비액 수송이 용이하게 되어 점액을 수화시키고 주변섬모의 분비액 점도를 최적화할 수 있다. 이로 인해 점액섬모 제거가 향상되고 COPD와 관련된 증상이 감소한다. 안구 건조증은 눈물 수 생성의 감소 및 비정상적인 눈물 막 지질, 단백질 및 점액 프로파일을 특징으로 한다. 나이, 라식 눈 수술, 관절염, 약물, 화학/열 화상, 알레르기 및 낭포성 섬유증 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함하여 안구 건조증의 많은 원인이 있다. CFTR을 통해 음이온 분비를 증가시키면 각막 내피 세포와 눈 주위의 분비샘으로부터의 분비액 전달이 향상되어 각막 수화를 증가시킬 수 있다. 이것은 안구 건조증과 관련된 증상을 완화하는데 도움이 된다. 쇼그렌 증후군은 면역 체계가 눈, 입, 피부, 호흡기 조직, 간, 질 및 내장을 포함하는 몸 전체에 수분을 생성하는 샘을 공격하는 자가 면역 질환이다. 증상으로는 건조한 눈, 입 및 질뿐만 아니라 폐 질환이 포함된다. 이 질환은 또한 류마티스성 관절염, 전신성홍반성 루푸스, 전신성 경화증 및 다발성 근염/피부 근육염과 관련이 있다. 단백질 교통이 부족한 경우에는 이 질환을 유발할 수 있다고 믿어지며 이의 치료법 선택은 제한적이다. CFTR 활성의 증강제 또는 유도제는 질환에 걸린 다양한 기관을 수화시킬 수 있어 관련 증상을 호전시키는데 도움이 된다.
화합물의 명칭이 화합물의 구조를 정확하게 기술하지 않을 수 있는 본 출원의 어느 곳에서도, 그 구조는 그 명칭을 대체하고 우위이다.
실시예
완전히 연속적인 습식
과립화
공정으로부터의 정제 형성
장비/공정
장비
완전 연속 개발 및 발사 기구 (DLR) 또는 유사한 유형의 장비.
스크리닝
화합물 1 형태 I, 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액 및 부형제는 별개의 중간 빈 용기 (Intermediate bin container, IBC)로 분배될 수 있다. 이러한 재료는 빈-대-빈(bin-to-bin) 스크리닝 작업을 통해 스크리닝 될 수 있다. 적절한 스크린 크기는 20 메쉬, 40 메쉬 또는 60 메쉬이다.
블렌딩
스크리닝 된 화합물 1 형태 I, 실질적으로 비정질인 화합물 2를 포함하는 고체 분산액 및 부형제를 함유하는 IBC는 제어된 방식, 예를 들어, 무게 공급 장치에서 부피 또는 중량 손실을 사용하여 연속 블렌더에 넣는 방식으로 물질을 공급할 수 있는 공급기 시스템에 도킹될 수 있다. 개별 성분의 공급 속도는 제형 조성 및 전체 선 속도에 의해 정의된다. 선 속도는 8 kg/hr 내지 30 kg/hr 일 수 있다. 연속 블렌더는 적절한 블렌딩을 허용하게끔 하기 위해 상이한 블레이드 구성을 가질 수 있으며, 이들 블레이드의 회전 속도는 80 RPM 내지 300 RPM 사이 일 수 있다.
습식
과립화
과립화 용액은 700 RPM의 교반 속도를 갖는 오버 헤드 교반기를 사용하는 스테인레스 강 용기 내에서, 48 g의 소듐 라우릴 술페이트 및 159 g의 폴리비닐피롤리돈을 1,626 g 물에 녹여 제조할 수 있다. 과립화 용액을 질량 유량계 및 제어 장치가 장착되고 이 공정에 적합한 유속을 사용하는 연동식 펌프를 사용하여 이축 과립화기로 용액을 펌핑할 수 있는 용기에 위치시킬 수 있다. 블렌드는 DLR의 일부분인 과립화기와 같은 이축 과립화기를 사용하여 과립화될 수 있다. 이 블렌드는 DLR의 K-트론(K-Tron) 공급기와 같은 중량 손실(Loss in Weight) 공급기를 사용하여 8 kg/hr 내지 24 kg/hr의 공급 속도로 이축 과립화기에 첨가될 수 있다. 이축 과립화기는 25 ℃의 배럴 온도 및 200 내지 950 RPM의 축 속도로 작동될 수 있다. 과립화 공정은 작은 배치 크기의 경우 3 분 동안 또는 큰 배치 크기의 경우 수 시간 동안 수행될 수 있다.
건조
습식 과립은 유동층 건조기, 예를 들어 DLR의 분절형 유동층 건조기로 직접 공급될 수 있다. 건조 종말점은 방출하는 동안 40 내지 55 ℃ 범위의 제품 온도에서 선택될 수 있으며, 이때 과립의 수분 함량은 2.1 % w/w ("건조시 손실(Loss on Drying), LOD") 이하일 수 있다. 건조 시간은 원하는 건조 종말점에 도달하기까지 12 분 또는 그보다 짧거나 길 수 있다.
밀링
건조된 과립은 밀링되어 과립의 크기를 감소시킬 수 있다. 통합된 콰드로 U10 코밀(Quadro U10 CoMil)과 같은 원추형 밀이 이를 위해 사용될 수 있다.
블렌딩
과립은 중량 손실 공급기 및 연속 블렌더를 이용하여 충진제 및 윤활제와 같은 여분-과립 부형제와 블렌딩될 수 있다. 블렌딩 속도는 80 내지 300 RPM 일 수 있다.
압축
압축 블렌드는 적절한 크기의 툴링을 사용하는 DLR 시스템의 일부인 퀄토이 모둘 P(Courtoy Modul P) 프레스와 같은 단일 스테이션 또는 회전식 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축될 수 있다. 형태 I의 화합물 1 200 mg 및 실질적으로 비정질인 화합물 2 125 mg의 투여량에 대한 정제의 중량은 약 500 또는 600 mg 일 수 있다.
필름 코팅
정제는 DLR 시스템의 일부인 혁신적인 오메가(Omega) 필름 코팅기를 사용하여 필름 코팅할 수 있다. 이 코팅기는 연속 제조가 가능하도록 1 내지4 kg의 하위 배치를 신속하게 필름 코팅할 수 있다.
프린팅
필름 코팅된 정제는 예를 들어, 애클리(Ackley) 램프 프린터를 사용하여 정제의 한 또는 양 표면에 모노그램으로 프린팅될 수 있다.
PAT
하나의 실시양태에서 상기 기술한 연속 공정은 표 1에서 기술된 PAT 기법에 의해 개선된다. 수동 샘플링 포트를 각각 포함하는 6 개의 PAT 위치가 있다. 공정에서 샘플은 필요에 따라 조사 목적으로, 또한 PAT 모델 유지 관리, 전송 및 유효성 검사를 위해 수득할 수 있다. PAT 시스템은 실시간 방출 검사(Real Time Release Testing, RTRT)에 사용될 수 있으며 공정 내 제어(IPC) 및 피드백/피드 포워드 제어에도 적용될 수 있다.
<표 1>
사양의 충족은 표 2에서 기술한 대로 RTRT에 의해 수행될 수 있다.
<표 2>
부적합 물질을 탐지할 높은 확률이 있다. 예를 들어, 모델 분류 기준을 최소 95 % 신뢰 수준으로 설정하고 배치 제조 중에 800 개의 정제를 시험하는 경우 3 분마다 1 개의 정제의 샘플링 속도로 40 시간 실행하면 800 개의 정제와 같다. 그렇다면 부적합 배치를 통과할 확률은 매우 낮고: <(0.05)n-, 여기서 n=샘플 수이며, 따라서 확률은 <1.5 x 10- 1041이다. 단기간의 사건 (3 분 이상)으로부터 부적합한 정제를 발견하지 못할 확률은 다음과 같다: 1 정제 (3 분 사건)→<0.05 (검출 확률> 0.95); 2 정제 (6 분 사건)→<0.0025 (검출 확률> 0.9975).
PAT 측정은 통상적으로 속성을 표현하기 위한 측정치의(예: 분석, CU, 용해 등) 조합을 통해 직접 통상적인 최종 시험의 대용물의 역할을 할 수 있다. ICH Q2를 지침으로 사용하여 유효성 입증을 수행할 수 있다. 온라인 방법 개발에 대한 연속적인 오프라인은 재료 절약 방식으로 CQA를 평가할 수 있게 해준다. 궁극적으로 RTRT는 종래 시험보다 높은 신뢰 수준에서 제품 품질을 보장하게 한다.
HTT
HPLC
한 실시양태에서, 본 발명의 연속 제조 공정은 샘플을 입증하기 위해 고처리량 시험(HTT) HPLC 방법을 이용한다. 고처리량 시험 HPLC 방법은 샘플 준비 기법을 향상시키고, 유전자 분석 방법을 강조하고, 잘 정의된 샘플 워크플로우를 사용하고, 데이터 처리를 자동화함으로써 적어도 300 개 샘플에 대해 24 시간 샘플 처리 시간을 달성한다.
샘플 준비는 대부분의 FTE 시간을 소요하며 대부분의 오류의 원인이다. 그것은 종종 방법 개발 중에 간과된다. 하나의 실시양태에서, 향상된 샘플 준비 기법은 와이드 마우스 (wide mouth) 일회용 병을 사용하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 개선된 샘플 준비 기법은 일회용 병에 샘플의 전체 바이알을 첨가하고, 희석제를 첨가하고, 밤새 흔들고, 원심 분리하는 것을 포함한다.
일반적인 HPLC 방법을 개발하고 다수의 프로젝트에 대해 입증할 수 있다. 일반적인 HPLC 컬럼과 상업용 이동상을 사용할 수 있다. 추가 분석 개선에는 강화된 표준 안정성 및 주입 겹침 활용을 포함한다.
다른 실시양태에서, 공정 분석 기법으로부터 수집된 분광 데이터를 절대 수치와 상호연관시키는 방법으로서 공정 분석 기법의 개발에 HTT HPLC가 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 a) 미리 중량 측정된 샘플의 바이알과 같은 용기를 HDPE 병과 같은 플라스틱 병에 적하하는 단계; b) 병 상단 디스펜서를 통해 용기 및 병의 각 세트에 용액을 첨가하는 단계; c) 샘플이 용해될 때까지 플라스틱 병, 바이알 및 용액 각 세트를 흔드는 단계; d) 플라스틱 병, 바이알 및 용액의 각 세트를 원심 분리하는 단계; e) 원심 분리 단계의 상등액의 분취액을 HPLC 컬럼에 로딩하는 단계; 및 f) 이동상과 함께 컬럼을 작동시키는 단계를 포함하는 고처리량 HPLC 수행 방법을 특징으로 한다.
HTT HPLC의 장점은 적시에, 정확하고 비용 효과적인 방식으로 다량의 샘플을 측정할 수 있다는 것이다. 샘플 제조는 쉐이커에 많은 수를 위치시킬 수 있는 플라스틱 병을 주 용기로서 사용하고 그런 다음 원심 분리기로 직접 이전시킨다. 이렇게 하면 더 많은 시간이 걸리는 샘플 용액의 여과 단계를 피할 수 있다. 또한 플라스틱 병의 크기는 바이알과 같은 용기의 샘플을 단순히 플라스틱 병에 떨어 뜨리는 것에 의해 샘플을 직접 첨가할 수 있게끔 한다. 상업적으로 이용 가능한 용액 디스펜서를 사용하여 고정된 양의 용액을 첨가함으로써 용액을 피펫팅 주입하는 또 다른 시간 소모적인 단계를 피할 수 있다.
표 3은 전통적인 HPLC 시험 방법과 비교하여 고처리량 시험 HPLC의 이점을 요약한 것이다.
<표 3>
다른 실시양태
본 개시내용에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 인용되도록 지시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 인용된다. 참조로 인용된 임의의 특허 또는 간행물의 용어의 의미가 본 개시내용에서 사용된 용어의 의미와 상충되는 경우, 본 개시내용의 용어의 의미가 지배적인 것으로 의도된다. 또한, 전술한 설명은 단지 본 발명의 예시적인 실시양태를 개시하고 설명한다. 당업자는 다음의 청구 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경, 수정 및 변형이 이루어질 수 있음을 이러한 논의 및 첨부된 도면 및 청구범위로부터 용이하게 인식할 것이다.
Claims (16)
- a) 미리 중량 측정된 샘플의 용기를 플라스틱 병에 적하하는 단계;
b) 병 상단 디스펜서를 통해 용기 및 병의 각 세트에 용액을 첨가하는 단계;
c) 샘플이 용해될 때까지 플라스틱 병, 용기 및 용액의 각 세트를 흔드는 단계;
d) 플라스틱 병, 용기 및 용액의 각 세트를 원심 분리하는 단계;
e) 원심 분리 단계에서 얻은 상등액의 분취액을 HPLC 컬럼에 로딩하는 단계; 및
f) 이동상에 의해 컬럼을 전개시키는 단계
를 포함하는 고처리량 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 수행 방법. - 제1항에 있어서, 상기 단계 a)의 용기는 바이알인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 단계 a)의 플라스틱 병은 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 병인 방법.
- 제1항에 있어서, 연속 제조를 위한 공정 분석 기법 (PAT) 측정치에 제1항의 방법의 결과를 상호연관시키는 단계를 더 포함하는 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 연속 제조는 제약 조성물을 위한 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 제약 조성물은 정제인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 정제는 낭포성 섬유증 막관통 조절제 (CFTR) 매개 질환의 치료용인 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 CFTR 매개 질환은 낭포성 섬유증 (CF)인 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 정제는 2 개의 활성 제약 성분 (API)을 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 API 중 하나는 CF 보정제인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 API 중 하나는 CF 상승작용제인 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 API 중 하나는 CF 보정제이고 다른 하나의 API는 CF 상승작용제인 방법.
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