JP5645834B2 - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年10月23日出願の「MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR」と題された米国仮特許出願番号61/107,844号に対して米国特許法の119条における優先権の利益を主張し、その全体の内容が本明細書中で参考として援用される。
(項目1)
式Iの化合物:
(式中、環Aは、
R 1 は、−CH 3 、−CF 3 または−CNであり、
R 2 は、水素、−CH 3 、−CF 3 、−OHまたは−CH 2 OHであり、
R 3 は、水素、−CH 3 、−OCH 3 または−CNであり、
ただし、R 2 とR 3 は同時に水素であることはなく、XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)。
(項目2)
環Aが
(項目3)
環Aが
(項目4)
環Aが
(項目5)
環Aが
(項目6)
R 1 が−CF 3 である、項目2から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が−CNである、項目2から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 1 が−CH 3 である、項目2から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 2 が水素である、項目6から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 2 が−CH 3 である、項目6から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 2 が−CF 3 である、項目6から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 2 が−OHである、項目6から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 2 が−CH 2 OHである、項目6から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 3 が水素である、項目9から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 3 が−CH 3 である、項目9から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 3 が−OCH 3 である、項目9から13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 3 が−CNである、項目9から12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
Xが窒素である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
Yが窒素である、項目1から17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
(項目21)
項目1から20のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または補助剤を含む医薬組成物。
(項目22)
粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症薬、式(I)の化合物以外のCFTR修飾因子または栄養剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、項目21に記載の医薬組成物。
(項目23)
前記追加の薬剤が式(I)の化合物以外のCFTR修飾因子である、項目22に記載の医薬組成物。
(項目24)
患者の疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法であって、該疾患が、嚢胞性線維症、ぜんそく、喫煙誘発COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側性輸精管欠損(CBAVD)によって引き起こされる男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解性欠乏症、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、1型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばI細胞病/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイサックス、クリグラーナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症(myleoperoxidase deficiency)、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカン糖鎖異常CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、ニューロフィシン性DI、腎性(neprogenic)DI、シャルコーマリートゥース病、ペリツェウスメルツバッハー病(Perlizaeus−Merzbacher disease)、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調I型(spinocerebullar
ataxia type I)、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病(プリオンタンパク質プロセッシング欠損症に起因する)、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、膵機能不全、骨粗しょう症、骨減少症、ゴーハム症候群、クロリドチャンネル病、先天性筋強直症(トムセンおよびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全(PCD)、内臓逆位を伴うPCD(カールタジュナー症候群としても公知)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCDまたはシェーグレン病から選択され、該方法が該患者に有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
(項目25)
前記疾患が嚢胞性線維症である、項目24に記載の方法。
(項目26)
患者の疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法であって、該疾患が、CFTRをコードする遺伝子の変異または環境因子に起因するCFTR機能低下に関係し、前記方法が前記患者に有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
(項目27)
前記疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側性輸精管欠損(CBAVD)によって引き起こされる男性不妊症、子宮および膣の先天的欠損(CAUV)によって引き起こされる女性不妊症、特発性慢性膵炎(ICP)、特発性反復性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、骨疾患およびぜんそくである、項目26に記載の方法。
(項目28)
患者の疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法であって、該疾患が正常なCFTR機能に関係し、前記方法が前記患者に有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
(項目29)
前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、反復性膵炎および急性膵炎、膵機能不全、先天性両側性輸精管欠損(CBAVD)によって引き起こされる男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性肺気腫、胆石、胃食道逆流性疾患(gasgtro−esophageal reflux disease)、胃腸の悪性腫瘍、炎症性大腸炎、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗しょう症ならびに骨減少症である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記疾患が、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解性欠乏症、例えばプロテインC欠乏症、1型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、例えば家族性高コレステロール血症、1型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えばI細胞病/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイサックス、クリグラーナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカン糖鎖異常CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、ニューロフィシン性DI、腎性DI、シャルコーマリートゥース病、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えばハンチントン病、脊髄小脳失調I型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋強直性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば遺伝性クロイツフェルトヤコブ病(プリオンタンパク質プロセッシング欠損症に起因する)、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ゴーハム症候群、クロリドチャンネル病、先天性筋強直症(トムセンおよびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全(PCD)、内臓逆位を伴うPCD(カールタジュナー症候群としても公知)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCDまたはシェーグレン病である、項目28に記載の方法。
(項目31)
生物学的試料におけるインビトロまたはインビボでのCFTRまたはそのフラグメントの活性を測定するために使用するキットであって、
(i)項目1に記載の式(I)の化合物を含む組成物と、
(ii)a)該組成物を該生物学的試料と接触させ、
b)該CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定する
ための取扱説明書
を含むキット。
(項目32)
a)追加の組成物を前記生物学的試料と接触させ、
b)該追加の化合物の存在下で前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定し、
c)該追加の化合物の存在下での前記CFTRの活性を式(I)の組成物の存在下でのCFTRの密度と比較する
ための取扱説明書をさらに含む、項目31に記載のキット。
(項目33)
生物学的試料におけるCFTR活性を調節する方法であって、該CFTRを項目1から20のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
(項目34)
式(Ic)の化合物:
(a)式1dの酸を式2cのアミンと反応させて式(I)の化合物
R 1 は、−CH 3 、−CF 3 または−CNであり、
R 2 は、水素、−CH 3 、−CF 3 、−OHまたは−CH 2 OHであり、
R 3 は、水素、−CH 3 、−OCH 3 または−CNであり、
ただし、R 2 とR 3 は同時に水素であることはなく、
R a は、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)
を得るステップを含むプロセス。
(項目35)
前記式1dの酸と式2cのアミンの反応を、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)およびトリエチルアミンが存在する溶媒中、またはプロピルホスホン酸環状無水物(T3P(登録商標))およびピリジンが存在する溶媒中で実施する、項目34に記載のプロセス。
(項目36)
前記溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたは2−メチルテトラヒドロフランを含む、項目35に記載のプロセス。
(項目37)
R a が水素またはTBDMSである、項目34に記載のプロセス。
(項目38)
R a がTBDMSである、項目37に記載のプロセス。
(項目39)
環Aが
である場合、シリル保護基を除去して、環Aが
(項目40)
前記式2cのアミンを式2aの化合物から調製するプロセスであって、
(a)前記式2aの化合物を式3のアミンと反応させて式2bの化合物
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
前記式3のアミンは
を得るステップと、
(b)前記式2bの化合物を還元して前記式2cのアミン
を含む、項目34に記載のプロセス。
(項目41)
ステップ(a)の前記式3のアミンを、インサイチュでアミン塩酸塩から生成させる、項目40に記載のプロセス。
(項目42)
R a が水素またはTBDMSである、項目40に記載のプロセス。
(項目43)
R a がTBDMSである、項目42に記載のプロセス。
(項目44)
ステップ(a)を第3アミン塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒中で実施する、項目40に記載のプロセス。
(項目45)
ステップ(a)をトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル中で実施する、項目44に記載のプロセス。
(項目46)
ステップ(a)の反応温度が約75℃から約85℃の間である、項目40に記載のプロセス。
(項目47)
反応時間が約2から約30時間の間である、項目40に記載のプロセス。
(項目48)
ステップ(b)をパラジウム触媒の存在下、極性プロトン性溶媒中で実施する、項目40に記載のプロセス。
(項目49)
ステップ(b)の前記溶媒がメタノールまたはエタノールを含む、項目48に記載のプロセス。
(項目50)
ステップ(b)をFeおよびFeSO 4 またはZnおよびAcOHの存在下、極性プロトン性溶媒中で実施する、項目40に記載のプロセス。
(項目51)
前記極性プロトン性溶媒が水である、項目50に記載のプロセス。
(項目52)
式Icの化合物
(a)式2aの化合物を式3のアミンと反応させて式2bの化合物
(b)前記式2bの化合物を水素化により前記式2cのアミン
(c)前記式2cのアミンを式1dの酸と反応させて式Icの化合物
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
前記式3のアミンは
環Aは
R 1 は、−CH 3 、−CF 3 または−CNであり、
R 2 は、水素、−CH 3 、−CF 3 、−OHまたは−CH 2 OHであり、
R 3 は、水素、−CH 3 、−OCH 3 または−CNであり、
ただし、R 2 とR 3 は同時に水素であることはなく、
R a は、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)
を得るステップと
を含むプロセス。
(項目53)
ステップ(a)の前記
(項目54)
R a が水素またはTBDMSである、項目53に記載のプロセス。
(項目55)
R a がTBDMSである、項目54に記載のプロセス。
(項目56)
ステップ(a)を第3アミン塩基の存在下、極性非プロトン性溶媒中で実施する、項目52に記載のプロセス。
(項目57)
ステップ(a)をトリエチルアミンの存在下、アセトニトリル中で実施する、項目56に記載のプロセス。
(項目58)
ステップ(a)の反応温度が約75℃から約85℃の間である、項目52に記載のプロセス。
(項目59)
反応時間が約2から約30時間の間である、項目52に記載のプロセス。
(項目60)
ステップ(b)をパラジウム触媒の存在下、極性プロトン性溶媒中で実施する、項目52に記載のプロセス。
(項目61)
ステップ(b)の前記溶媒がメタノールまたはエタノールを含む、項目60に記載のプロセス。
(項目62)
ステップ(b)をFeおよびFeSO 4 またはZnおよびAcOHの存在下、極性プロトン性溶媒中で実施する、項目52に記載のプロセス。
(項目63)
前記極性プロトン性溶媒が水である、項目62に記載のプロセス。
(項目64)
ステップ(c)を、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)およびトリエチルアミンが存在する溶媒中、またはプロピルホスホン酸環状無水物(T3P(登録商標))およびピリジンが存在する溶媒中で実施する、項目52に記載のプロセス。
(項目65)
ステップ(c)の前記溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチルまたは2−メチルテトラヒドロフランを含む、項目64に記載のプロセス。
(項目66)
R a が水素またはTBDMSである、項目64に記載のプロセス。
(項目67)
R a がTBDMSである、項目66に記載のプロセス。
(項目68)
環Aが
である場合、脱保護反応により、環Aが
(項目69)
R 1 は、−CH 3 、−CF 3 または−CNであり、
R a は、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)
である化合物。
(項目70)
R 1 は、−CH 3 、−CF 3 または−CNであり、
R a は、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)
である化合物。
(項目71)
式Icの化合物:
(式中、環Aは、
R 1 は、−CH 3 、−CF 3 または−CNであり、
R 2 は、水素、−CH 3 、−CF 3 、−OHまたは−CH 2 OHであり、
R 3 は、水素、−CH 3 、−OCH 3 または−CNであり、
ただし、R 2 とR 3 は同時に水素であることはなく、
R a は、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)。
(項目72)
項目52から68のいずれかに記載のプロセスで作製された式Iの化合物;
(式中、環Aは、
R 1 は、−CH 3 、−CF 3 または−CNであり、
R 2 は、水素、−CH 3 、−CF 3 、−OHまたは−CH 2 OHであり、
R 3 は、水素、−CH 3 、−OCH 3 または−CNであり、
ただし、R 2 とR 3 は同時に水素であることはなく、XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)。
(項目73)
項目52から68のいずれかに記載のプロセスで作製された
本発明は、CFTR活性の修飾因子として有用な式(I)の化合物:
式中、
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は、水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は、水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、)
ただし、R2とR3は同時に水素であることはなく、
Xは炭素または窒素であり、
Yは炭素または窒素であり、
ただし、XとYは同時に窒素であることはない)
または薬学的に許容されるその塩に関する。
本発明の化合物は、上記に概略説明され、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書での使用では、別段の記載のない限り、以下の定義が適用されるものとする。
一実施形態によると、本発明は、式(I)の化合物:
式中、
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は、水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は、水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、
ただし、R2とR3は同時に水素であることはなく、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1は−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、
ただし、R2とR3は同時に水素であることはない)
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
R1は−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、
ただし、R2とR3は同時に水素であることはない)
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
薬学的に許容される組成物
本発明の1つの態様では、本明細書で説明する化合物のいずれかおよび任意選択で薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む薬学的に許容される組成物を提供する。特定の実施形態では、これらの組成物は、任意選択で1つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む。
さらに他の態様では、本発明は、CFTR変異に関係する状態、疾患または障害を治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、CFTR活性の欠乏に関係する状態、疾患または障害を治療する方法であって、式(I)の化合物を含む組成物を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、式(Ic)の化合物:
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は、水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は、水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、
ただし、R2とR3は同時に水素であることはなく、
Raは、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)
を提供する方法に関する。
(a)式2aの化合物を式3のアミンと反応させて式2bの化合物
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は、水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は、水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、
ただし、R2とR3は同時に水素であることはなく、
Raは、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)
を得るステップを含む方法に関する。
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
Raは、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)
である化合物に関する。
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
Raは、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)
である化合物に関する。
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は、水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は、水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、
ただし、R2とR3は同時に水素であることはなく、
Raは、トリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)およびトリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)に関する。
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は、水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は、水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)に関する。
スキーム1〜3に本発明の式(I)の化合物の合成を例示する。
化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための膜電位の光学的方法
このアッセイでは、蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III、Molecular Devices、Inc.)を用いて、NIH3T3細胞における機能性ΔF508−CFTRの増大についての読出しとして膜電位の変化を測定するために、蛍光性の電圧感受性染料を使用する。その応答のための推進力は、細胞を前もってその化合物で処理しておき続いて電圧感受性染料をロードした後に液体を1回添加するステップによる、チャンネル活性化と合わせた塩素イオン勾配の生成である。
ΔF508−CFTRの増強物質を特定するために、二重付加(double−addition)HTSアッセイ方式を開発した。このHTSアッセイでは、FLIPR III上での膜電位の変化を測定するために、温度補正されたΔF508CFTR NIH3T3細胞のΔF508CFTRにおけるゲート開閉(コンダクタンス)の増大の測定として、蛍光性の電圧感受性染料を使用する。その応答のための推進力は、細胞を前もって増強化合物(またはDMSO媒体対象)で処理しておき続いて再分配染料をロードした後に、FLIPR IIIなどの蛍光プレートリーダーを用いた液体を1回添加するステップによる、ホルスコリンでのチャンネル活性化と合わせたCl−イオン勾配の生成である。
浴溶液#1:(mMで)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、175cm2培養フラスコ中、5%CO2、90%湿度、37℃で2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1X NEAA、β−ME、1X pen/strepおよび25mM HEPESを含むダルベッコ変法イーグル培地中で保持する。すべての光学的アッセイについて、細胞を、384ウェルのマトリゲルコーティングしたプレート中、約20,000/ウェルで播種し、37℃で2時間培養し、次いで増強物質アッセイのために27℃で24時間培養した。補正アッセイのため、細胞を、化合物を用いるかまたは用いないで27℃または37℃で16〜24時間培養する。化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
1.Usingチャンバーアッセイ
光学的アッセイで特定されたΔF508−CFTR修飾因子をさらに特性評価するために、Usingチャンバー実験を、ΔF508−CFTRを発現する分極した気道上皮細胞で実施した。非CFおよびCF気道上皮を、気管支組織から単離し、従来記載されているようにして培養し(Galietta,L.J.V.、Lantero,S.、Gazzolo,A.、Sacco,O.、Romano,L.、Rossi,G.A.、& Zegarra−Moran,O.(1998年)In Vitro Cell. Dev. Biol. 34巻、478〜481頁)、NIH3T3馴化培地でプレコートしたCostar(登録商標)Snapwell(商標)フィルター上に播種した。4日後、頂端培地を除去し、使用前に、細胞を気液界面で>14日間成長させた。これによって、気道上皮の特徴である線毛状の見かけをもつ十分に分化した円柱状細胞の単分子層が得られた。非CF HBEを、既知の肺疾患を全くもたない非喫煙者から単離した。CF−HBEを、ΔF508−CFTRについてホモ接合性の患者から単離した。
典型的な手順では、側底から頂端膜へのCl−濃度勾配を用いた。
この勾配を設定するために、側底膜で通常のリンガー液を用いて、頂端NaClを等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4まで滴定)で置き換えて、上皮を横断して大きなCl−濃度勾配を得た。ホルスコリン(10μM)およびすべての試験化合物を細胞培養インサートの頂端側に加えた。推定ΔF508−CFTR増強物質の効力を既知の増強物質、ゲニステインのそれと比較した。
ΔF508−NIH3T3細胞における全Cl−電流を、従来記載されているような多孔パッチ記録構成(perforated−patch recording configuration)でモニターした(Rae,J.、Cooper,K.、Gates,P.、& Watsky,M.(1991年)J. Neurosci. Methods 37巻、15〜26頁)。電圧固定記録をAxopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.、Foster City、CA)を用いて22℃で実施した。ピペット溶液は、(mMで)150N−メチル−D−グルタミン(NMDG)−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 EGTA、10 HEPESおよび240μg/mLアンフォテリシン−B(HClでpH7.35に調節)を含んだ。細胞外培地は、(mMで)150 NMDG−Cl、2 MgCl2、2 CaCl2、10 HEPES(HClでpH7.35に調節)を含んだ。パルス発生、データ取得および分析を、Clampex8(Axon Instruments Inc.)と一緒にDigidata1320A/Dインターフェースを備えたPCを用いて実施した。ΔF508−CFTRを活性化させるために、10μMホルスコリンおよび20μMゲニステインを浴に加え、電流−電圧の関係を30秒毎にモニターした。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3細胞において巨視的なΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増大させるΔF508−CFTR増強物質の能力を、やはり多孔パッチ記録手法を用いて試験した。光学的アッセイにより特定された増強物質は、光学的アッセイで観察されたのと同様の効力および効能でIΔF508における用量依存的な増加を引き起こした。試験したすべての細胞において、増強物質を適用する前またはその間の逆転電位はおおよそ−30mVであった。これは計算されたECl(−28mV)である。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞をホールセル記録用に使用する。細胞を、175cm2培養フラスコ中、5%CO2、90%湿度、37℃で2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1X NEAA、β−ME、1X pen/strepおよび25mM HEPESを含むダルベッコ変法イーグル培地中で保持する。ホールセル記録のため、増強物質の活性を試験する前に、2,500〜5,000個の細胞をポリ−L−リシンコーティングしたガラスのカバースリップ上に播種し、27℃で24〜48時間培養し;補正物質(corrector)の活性を測定するために補正化合物を含むか含まないで37℃でインキュベートした。
NIH3T3細胞において発現されたwt−CFTRおよび温度修正ΔF508−CFTRのゲート開閉活性を、Axopatch200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して、従来記載されているような切取りインサイドアウト型膜パッチ記録法(Dalemans,W.、Barbry,P.、Champigny,G.、Jallat,S.、Dott,K.、Dreyer,D.、Crystal,R.G.、Pavirani,A.、Lecocq,J−P.、Lazdunski,M.(1991年)Nature 354巻、526〜528頁)を用いて観察した。ピペットは、(mMで):150 NMDG、150 アスパラギン酸、5 CaCl2、2 MgCl2および 10 HEPES(トリス塩基でpH7.35に調節)を含んだ。その浴は、(mMで):150 NMDG−Cl、2 MgCl2、5 EGTA、10 TESおよび 14 トリス塩基(HClでpH7.35に調節)を含んだ。切取りの後、タンパク質ホスファターゼを阻害するために1mM Mg−ATP、75nMのcAMP依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット(PKA;Promega Corp.Madison、WI)および10mM NaFを加えることによってwt−CFTRとΔF508−CFTRの両方を活性化させた。これは電流の低下を防止した。ピペット電位を80mVに保持した。チャンネル活性を、≦2の活性チャンネルを含む膜パッチから分析した。同時開放の最大数が実験の過程の間の活性チャンネルの数を決定した。単一のチャンネル電流振幅を判定するために、120秒間のΔF508−CFTR活性から記録されたデータを100Hzで「オフライン」フィルターにかけ、次いで、Bio−Patch分析ソフトウェア(Bio−Logic Comp.France)を用いて、多重ガウス関数で当てはめた全点振幅ヒストグラムを構築するために使用した。全微視的電流および開確率(Po)を120秒間のチャンネル活性から判定した。Poを、Bio−Patchソフトウェアを用いるか、または関係式Po=I/i(N)(I=平均電流、i=単一チャンネル電流振幅であり、N=パッチにおける活性チャンネルの数である)から判定した。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切取り膜パッチクランプ記録用に使用する。細胞を、175cm2培養フラスコ中、5%CO2、90%湿度、37℃で2mMグルタミン、10%ウシ胎仔血清、1X NEAA、β−ME、1X pen/strepおよび25mM HEPESを含むダルベッコ変法イーグル培地中で保持する。単一チャンネル記録のため、2,500〜5,000個の細胞をポリ−L−リシンコーティングしたガラスのカバースリップ上に播種し、27℃で24〜48時間培養して使用した。
Claims (35)
- 式Iの化合物:
または薬学的に許容されるその塩
(式中、環Aは、
から選択され、
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は、水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は、水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、
R a は、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、
ただし、R2とR3は同時に水素であることはなく、XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である)。 - R1が−CF3である、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−CNである、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が−CH3である、請求項2から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項6から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−CH3である、請求項6から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−CF3である、請求項6から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−OHである、請求項6から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−CH2OHである、請求項6から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項10から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−CH3である、請求項9から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−OCH3である、請求項9から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−CNである、請求項9から13のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが窒素である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが窒素である、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体または補助剤を含む医薬組成物。
- 粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症薬、式(I)の化合物以外のCFTR修飾因子または栄養剤から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記追加の薬剤が式(I)の化合物以外のCFTR修飾因子である、請求項22に記載の医薬組成物。
- 患者の疾患を治療するまたはその重症度を軽減するための組成物であって、該疾患が、嚢胞性線維症、ぜんそく、喫煙誘発COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側性輸精管欠損(CBAVD)によって引き起こされる男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解性欠乏症、1型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、リソソーム蓄積症、クリグラーナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血(hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症(myleoperoxidase deficiency)、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカン糖鎖異常CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、シャルコーマリートゥース病、ペリツェウスメルツバッハー病(Perlizaeus−Merzbacher disease)、神経変性疾患、ポリグルタミン神経障害、海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、膵機能不全、骨粗しょう症、骨減少症、ゴーハム症候群、クロリドチャンネル病、先天性筋強直症(トムセンおよびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全(PCD)、内臓逆位を伴うPCD(カールタジュナー症候群としても公知)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCDまたはシェーグレン病から選択され、該組成物が有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項24に記載の組成物。
- 患者の疾患を治療するまたはその重症度を軽減するための組成物であって、該疾患が、CFTRをコードする遺伝子の変異または環境因子に起因するCFTR機能低下に関係し、該組成物が有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含み、該疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側性輸精管欠損(CBAVD)によって引き起こされる男性不妊症、子宮および膣の先天的欠損(CAUV)によって引き起こされる女性不妊症、特発性慢性膵炎(ICP)、特発性反復性膵炎、特発性急性膵炎、慢性鼻副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、骨疾患またはぜんそくである、組成物。
- 患者の疾患を治療するまたはその重症度を軽減するための組成物であって、該疾患が正常なCFTR機能に関係し、該組成物が有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、反復性膵炎および急性膵炎、膵機能不全、先天性両側性輸精管欠損(CBAVD)によって引き起こされる男性不妊症、軽度の肺疾患、特発性膵炎、肝疾患、遺伝性肺気腫、胆石、胃食道逆流性疾患(gastroesophageal reflux disease)、胃腸の悪性腫瘍、炎症性大腸炎、糖尿病、関節炎、骨粗しょう症または骨減少症である、請求項27に記載の組成物。
- 前記疾患が、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解性欠乏症、1型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセッシング欠乏症、リソソーム蓄積症、クリグラーナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカン糖鎖異常CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠乏症、尿崩症(DI)、シャルコーマリートゥース病、ペリツェウスメルツバッハー病、神経変性疾患、ポリグルタミン神経障害、海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ゴーハム症候群、クロリドチャンネル病、先天性筋強直症(トムセンおよびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛機能不全(PCD)、内臓逆位を伴うPCD(カールタジュナー症候群としても公知)、内臓逆位および毛様体形成不全を伴わないPCDまたはシェーグレン病である、請求項27に記載の組成物。
- 生物学的試料におけるインビトロまたはインビボでのCFTRまたはそのフラグメントの活性を測定するために使用するキットであって、
(i)請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む組成物と、
(ii)a)該組成物を該生物学的試料と接触させ、
b)該CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定する
ための取扱説明書
を含むキット。 - a)追加の組成物を前記生物学的試料と接触させ、
b)該追加の化合物の存在下で前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定し、
c)該追加の化合物の存在下での該CFTRまたはそのフラグメントの活性を請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含む組成物の存在下でのCFTRまたはそのフラグメントの活性と比較する
ための取扱説明書をさらに含む、請求項30に記載のキット。 - 前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を比較することで、該CFTRまたはそのフラグメントの密度の測定値を提供する、請求項31に記載のキット。
- 生物学的試料におけるCFTR活性を調節するインビトロ方法であって、該CFTRを請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物と接触させるステップを含むインビトロ方法。
- 式Icの化合物
または薬学的に許容されるその塩を調製するプロセスであって、
(a)式2aの化合物を式3のアミンと反応させて式2bの化合物
を得るステップと、
(b)該式2bの化合物を水素化により該式2cのアミン
に転換させるステップと、
(c)該式2cのアミンを式1dの酸と反応させて式Icの化合物
を含み、式中、
Halは、F、Cl、BrまたはIであり、
該式3のアミンは
であり、
環Aは
から選択され、
R1は、−CH3、−CF3または−CNであり、
R2は、水素、−CH3、−CF3、−OHまたは−CH2OHであり、
R3は、水素、−CH3、−OCH3または−CNであり、
ただし、R2とR3は同時に水素であることはなく、
Raは、水素、またはトリメチルシリル(TMS)、tert−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、tert−ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)および[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)からなる群から選択されるシリル保護基であり、
XおよびYの一方は窒素であり、もう一方は炭素である、プロセス。
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