CN101998854A - 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制剂、其药用包装或试剂盒，及使用它们的治疗方法。

Description

3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制剂
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119要求2007年12月7日提交的系列号为61/012,168的美国临时专利申请的优先权，将其全部内容引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及口服制剂，其包含如本文描述的基本上游离的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)、水和粘度剂。所述口服制剂还可以包括表面活性剂、消泡剂、缓冲剂和掩味剂。本发明还涉及用这种制剂治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化病的方法。
背景技术
CFTR是cAMP/ATP介导的阴离子通道，其在多种细胞类型中被表达，所述细胞类型包括吸收性和分泌性上皮细胞，其中它调节阴离子的跨膜流动，并调节其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持包括呼吸和消化组织在内的整个身体的电解质转运是非常关键的。CFTR是由约1480个氨基酸组成，这些氨基酸编码由串联重复的跨膜区所构成的蛋白质，每个跨膜区含有6个跨膜螺旋和1个核苷酸结合区。2个跨膜区通过一个具有多个磷酸化位点的大的、极性的、调节性(R)-区域相连，所述磷酸化位点调节通道活性和细胞运输。
编码CFTR的基因已经被鉴别和测序(参见Gregory，R.J.等人(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.等人(1990)Nature347：358-362)，(Riordan，J.R.等人(1989)Science 245：1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。在美国，囊性纤维化影响大约2,500分之一的婴儿。在全部美国人口中，多达1千万人携带有缺陷基因的单个副本，而没有明显的不良作用。相反，带有两个CF相关基因副本的个体会发生CF的致虚弱和致命作用，包括慢性肺病。
在患有囊性纤维化病的患者中，在呼吸道上皮中内源性表达的CFTR突变导致顶膜的阴离子分泌减少，使离子和体液转运失衡。所导致的阴离子转运的减少使得CF患者的肺中粘液蓄积增加，并伴随微生物感染，最终导致死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者典型地患有胃肠方面的问题和胰腺功能不全，如果不治疗的话，会导致死亡。此外，大多数患有囊性纤维化病的男性都不能生育，而患有囊性纤维化病的女性则生育力降低。与带有两个CF相关基因副本所导致的严重后果相反，携带有单个CF相关基因副本的个体表现出对霍乱和腹泻所致脱水的抵抗力增加——这也许解释了CF基因在人群中相对高频率出现的原因。
CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.等人(1990)Cell 61：863：870；和Kerem，B-S.等人(1989)Science245：1073-1080；Kerem，B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA87：8447-8451)。迄今为止，已经鉴别出了1000种以上的致病性CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是在CFTR氨基酸序列的第508位上的苯丙氨酸的缺失，通常被称为ΔF508-CFTR。这种突变在大约70％的囊性纤维化病例中都会发生，与严重的疾病有关。
ΔF508-CFTR中第508位残基的缺失妨碍了初生蛋白的正确折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER，和通过质膜。结果，膜中存在的通道数量远远小于表达野生型CFTR的细胞中所观察到的数量。除了运输受损以外，该突变还导致通道门控缺陷。这样加起来，膜中通道数量减少和门控缺陷导致通过上皮的阴离子转运减少，导致离子和体液转运出现缺陷(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727)。然而，研究已经显示出，尽管比野生型CFTR少，膜中ΔF508-CFTR的数量减少是有用的。(Dalemans等人(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning等人，出处同前；Pasyk和Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除了ΔF508-CFTR以外，其它导致运输、合成和/或通道门控缺陷的致病性CFTR突变可以被向上或向下调节，以改变阴离子分泌，并改变疾病进程和/或严重性。
尽管除了阴离子以外CFTR还转运许多种分子，但是显然，这种作用(转运阴离子)代表了跨越上皮细胞而转运离子和水的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责将氯离子摄取到细胞中。
这些要素一起起作用，通过它们在细胞内的选择性表达和定位来实现跨上皮细胞的定向转运。通过存在于顶膜上的ENaC和CFTR与在细胞的基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道之间的协调活性，发生了氯离子的吸收。氯离子从腔侧的继发性主动转运导致细胞内的氯离子蓄积，接着被动地通过Cl-通道离开细胞，导致向量转运。Na+/2Cl-/K+共转运体、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯离子通过腔侧上CFTR的排泄。由于水可能从不自己主动转运，因此它依靠钠和氯离子的大量流动所产生的微小的跨上皮渗透梯度来流过上皮。
如上述所讨论的，据认为，ΔF508-CFTR中第508位残基的缺失会妨碍初生蛋白正确折叠，导致该突变蛋白不能退出ER和通过质膜。结果，质膜中存在的成熟蛋白熟量不足，上皮组织内的氯离子转运显著减少。事实上，这种ABC转运体被ER机制进行有缺陷的ER加工的细胞现象已经显示出，其不仅是CF疾病的潜在基础，而且是广泛的其他独立性和遗传性疾病的潜在基础。ER机制可能发生故障的两种方式是，与蛋白质的ER出口的偶联丧失，引起降解，或者是这些有缺陷/错误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M，等人，Nature Med.，5(7)，pp745-751(1999)；Shastry，B.S.，等人，Neurochem.International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，等人，Swiss Med Wkly，132，pp211-222(2002)；Morello，JP等人，TIPS，21，pp.466-469(2000)；Bross P.，等人，Human Mut.，14，pp.186-198(1999)]。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形式作为CFTR活性的调节剂公开在国际PCT公开WO 2007056341(将所述公开的全部内容引入本文作为参考)中，因此，其可用于治疗CFTR-介导的疾病例如囊性纤维化病。然而，需要CFTR活性的调节剂例如化合物1的稳定形式，其可用于调节哺乳动物细胞膜中CFTR的活性。为了便于使用和患者的舒适性，还需要可用于向患者给予有效剂量的化合物1的化合物1的稳定的口服制剂。
发明内容
本发明涉及具有下述结构的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的口服制剂：
Figure BPA00001184371800041
化合物1
化合物1用于治疗或减缓多种CFTR介导的疾病的严重性。化合物1可以以基本上结晶和无盐的形式存在，所述形式是指如本文描述和表征的形式I(晶型I)。
从制剂的观点来看，难以湿润药学可接受的化合物可能是药学领域中的问题。例如，化合物1除了具有低溶解度之外，还难以被水介质湿润，从而在形成含水分散体方面存在特别的问题。
由于湿润化合物1存在困难，在没有必须借助于使用长期高剪切混合下，该物质难以充分地混悬在水介质中。一种改善混悬剂的抗沉降性质的方法是使用粘度剂提高粘度，从而阻止湿润颗粒再沉降到混悬剂中的速率，所述粘度剂例如为任意天然的树胶或纤维素，例如甲基纤维素。为了稳定性和便于加工，也可以期望包含其它试剂例如表面活性剂、消泡剂和缓冲剂。为了患者的舒适，也可期望包含掩味剂以遮掩与化合物1相关的使人不愉快的味道。
因此，维持改善的贮存期限(即，在再沉降前其保持比较长的混悬期)的化合物1的良好混悬剂将代表制剂领域有价值的成员。具有味道改善的混悬剂将是进一步有价值的成员。“良好的混悬剂”是指(1)在本发明的口服制剂中，在室温(RT，通常25℃)下超过24小时，优选超过1周，没有可见的沉淀，和(2)当出现可见的沉降时，通过简单的物理混合，例如轻轻的手动搅拌或适度的手动振荡容易引起再混悬，不需要高剪切混合。
附图说明
图1是由形式I的化合物1的单晶结构计算的X射线衍射图。
图2是形式I的化合物1的实际X射线粉末衍射图。
图3是由形式I的化合物1的单个结晶计算的X射线衍射图和形式I的化合物1的实际X射线粉末衍射图的叠加图。
图4是形式I的化合物1的差示扫描量热(DSC)迹线。
图5是基于单晶X射线分析的形式I的化合物1的构象图。
图6是基于单晶X射线分析的形式I的化合物1的构象图，其呈通过羧酸基形成的二聚物。
图7是基于单晶X射线分析的形式I的化合物1的构象图，其显示分子彼此堆叠。
图8是基于单晶X射线分析的形式I的化合物1的构象图，其显示了不同的视图(下方的a)。
图9是3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl和该化合物在室温下混悬在含水甲基纤维素制剂中24小时的X射线粉末衍射图的叠加图。
图10是3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl和该化合物在室温下混悬在含水甲基纤维素-聚山梨酯80制剂中0和24小时的DSC的叠加图。
图11是化合物1混悬剂在T(0)的1HNMR分析。
图12是化合物1混悬剂在室温下贮存24小时的1HNMR分析。
图13是3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl的标准1HNMR分析。
图14是在对雄性大鼠单次口服给药75mg/kg剂量后1-48小时的形式I的化合物1的组织分布图。
具体实施方式
定义
应当应用如本文使用的下述定义，除非另有说明。
如本文使用的术语“CFTR”是指囊性纤维化跨膜通道调节因子或其具有调节活性的突变体，包括但不限于ΔF508CFTR和G551D CFTR(参见例如http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/，关于CFTR突变的)。
如本文使用的“结晶”是指其中结构单元按固定几何模式或晶格排列，使得结晶固体具有坚固的大范围有序性的化合物或组合物。构成结晶结构的结构单元可以是原子、分子或离子。结晶固体显示出固定熔点。
如本文使用的“分散体”是指一种物质分散相以离散单元的形式分布在整个第二种物质(连续相或载体)中的分散系统。分散相的尺寸可以在很大程度上变化(例如纳米尺寸至几微米尺寸的胶体粒子)。在一个实施方案中，本发明的含水制剂是化合物1在水中的分散体。
如本文使用的术语“调节”是指增加或减少可测量量的例如活性。
在一个方面，本发明涉及含水制剂，其包括3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)、水和粘度剂。
在另一个实施方案中，化合物1的特征在于在使用Cu Kα-射线得到的X射线粉末衍射中的一个或多个峰在15.2-15.6度、16.1-16.5度和14.3-14.7度。
在另一个实施方案中，化合物1的特征在于一个或多个峰在15.4、16.3和14.5度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在14.6-15.0度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在14.8度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在17.6-18.0度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在17.8度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在16.4-16.8度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在16.4-16.8度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在16.6度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在7.6-8.0度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在7.8度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在25.8-26.2度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在26.0度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在21.4-21.8度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在21.6度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在23.1-23.5度。
在另一个实施方案中，化合物1的进一步的特征在于一个峰在23.3度。
在某些实施方案中，化合物1的特征在于其衍射图谱基本上类似于图1的衍射图谱。
在某些实施方案中，化合物1的特征在于其衍射图谱基本上类似于图2的衍射图谱。
在另一个实施方案中，化合物1具有单斜晶系、P21/n空间群和下述晶胞大小：a＝4.9626(7)
Figure BPA00001184371800081
b＝12.2994(18)
Figure BPA00001184371800082
c＝33.075(4)
Figure BPA00001184371800083
α＝90°；β＝93.938(9)°；和γ＝90°。
在另一个实施方案中，所述粘度剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚丙烯酸酯、聚维酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、西黄蓍胶和硅酸铝镁。在另一个实施方案中，所述粘度剂为甲基纤维素。
在另一个实施方案中，化合物1的浓度为约0.5-约20％重量。在另一个实施方案中，化合物1的浓度为约1-约10％重量。在另一个实施方案中，化合物1的浓度为约2.5-约3.5％重量。
在另一个实施方案中，粘度剂的浓度为约0.1-约2％重量。在另一个实施方案中，粘度剂的浓度为约0.1-约1％重量。在另一个实施方案中，粘度剂的浓度为约0.5％重量。
在另一个实施方案中，化合物1的浓度为约0.5-约20％重量；和粘度剂的浓度为约0.1-约2％重量。在另一个实施方案中，化合物1的浓度为约1-约10％重量；和粘度剂的浓度为约0.5-约1％重量。在另一个实施方案中，化合物1的浓度为约2.5-约3.5％重量；和粘度剂的浓度为约0.5％重量。在另一个实施方案中，化合物1的浓度为约0.5-约20％重量；和粘度剂的浓度为约0.5％重量的甲基纤维素。
在另一个实施方案中，任意上述制剂还包含表面活性剂。在另一个实施方案中，所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。在另一个实施方案中，所述表面活性剂为选自如下的阴离子型表面活性剂：十二烷基硫酸盐、月桂基硫酸盐、月桂基聚氧乙烯醚硫酸酯盐(laureth sulfate)、烷基苯磺酸盐、丁酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、花生酸盐、山萮酸盐、肉豆寇烯酸盐、棕榈油酸盐、油酸盐、亚油酸盐、α-亚麻酸盐、花生四烯酸盐、二十碳五烯酸盐、芥酸盐和二十二碳六烯酸盐。在另一个实施方案中，所述表面活性剂为选自如下的阳离子型表面活性剂：十六烷基三甲基溴化铵、西吡氯铵、聚乙氧基化牛脂胺、苯扎氯铵和苄索氯铵。在另一个实施方案中，所述表面活性剂为选自如下的非离子型表面活性剂：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、烷基聚(氧乙烯)、泊洛沙姆、烷基多聚葡糖苷、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、脂肪醇、鲸蜡醇、油醇、椰油酰基单乙醇胺、椰油酰基二乙醇胺和椰油酰基三乙醇胺。在另一个实施方案中，所述表面活性剂为聚山梨酯80。
在另一个实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.1-约10％重量。在另一个实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.1-约1％重量。在另一个实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.5％重量。在另一个实施方案中，所述表面活性剂为约0.5％重量的聚山梨酯80。
在另一个实施方案中，任意上述制剂还包含消泡剂。在另一个实施方案中，所述消泡剂包括聚二甲基硅氧烷。在另一个实施方案中，所述消泡剂为二甲基硅油。
在另一个实施方案中，消泡剂的浓度为约0.01-约0.2％重量。在另一个实施方案中，消泡剂的浓度为约0.01％-约0.1％重量。在另一个实施方案中，消泡剂的浓度为约0.05％重量。
在另一个实施方案中，任意上述制剂都还包含缓冲剂。在另一个实施方案中，所述缓冲剂包括乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸或谷氨酸的钠盐、钾盐或铵盐。在另一个实施方案中，所述缓冲剂包括柠檬酸的钠盐、钾盐或铵盐。
在另一个实施方案中，任意上述制剂还包含掩蔽剂和/或调味剂。
在另一个方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物的囊性纤维化病的方法，其包括给药任意上述化合物1的制剂。在另一个实施方案中，所述方法包括给药另外的治疗剂。在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、不同于本发明化合物的CFTR调节剂、和营养剂。
在另一个实施方案中，化合物1在剂量单位形式中的剂量为约100mg-约1,000mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量为约200mg-约900mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量为约300mg-约800mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量为约400mg-约700mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量为约500mg-约600mg。
在另一个方面，本发明涉及药物包装或试剂盒，其包含任意上述化合物1的制剂及其使用说明。
在另一个方面，本发明涉及口服制剂，其包含化合物1、水、甲基纤维素、聚山梨酯80和二甲基硅油。
在另一个实施方案中，化合物1的存在浓度为约2.5％-约3.5％重量。在另一个实施方案中，甲基纤维素的存在浓度为约0.5％重量。在另一个实施方案中，聚山梨酯80的存在浓度为约0.5％重量。在另一个实施方案中，二甲基硅油的存在浓度为约0.05％重量。
本文描述的方法可用于制备本发明的组合物。在该方法中使用的组分的含量和性质如本文所描述的。
制备化合物1的方法
化合物1为3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸，在一个实施方案中，其可以根据方案1-3通过偶联酰氯部分与胺部分而制备。在一个实施方案中，形式I的化合物1是通过将3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形式例如HCl盐分散或溶解在合适的溶剂中有效的时间量而制备的。在另一个实施方案中，形式I的化合物1是直接由3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-叔丁基苯甲酸盐和合适的酸例如甲酸形成的。
方案1酰氯部分的合成
Figure BPA00001184371800111
方案2胺部分的合成
Figure BPA00001184371800121
方案33-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的酸盐的形成
Figure BPA00001184371800122
使用例如3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl盐形式作为起点，可以通过将3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl盐形式分散或溶解在合适的溶剂中有效的时间量而以高收率形成化合物1。可以使用3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的其它盐形式，例如其它无机酸或有机酸的盐形式。其它的盐形式由叔丁酯与相应的酸水解产生。其它的酸/盐形式包括硝酸、硫酸、磷酸、硼酸、醋酸、苯甲酸、丙二酸等。3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形式可溶解或不可溶解，取决于使用的溶剂，但溶解性差并不妨碍化合物1的形成。例如，在一个实施方案中合适的溶剂可以是水或醇/水混合物，例如约50％的甲醇/水混合物，即使3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl盐形式仅略溶于水。在一个实施方案中，合适的溶剂为水。
由3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸形成化合物1的有效时间量可以为约1-24小时的任意时间。通常，获得高收率(～98％)不需要超过24小时，但是一些溶剂可能需要更多的时间量。也应当认识到需要的时间量通常与温度成反比。即，温度越高，引起酸解离形成化合物1的时间越少。当溶剂为水时，在室温下搅拌分散体约24小时得到化合物1，收率约98％。如果制备的目的是3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形式的溶液，可以使用高温和有机溶剂。在高温下搅拌该溶液有效时间量后，当冷却时重结晶，得到基本上纯形式的化合物1。在一个实施方案中，基本上纯是指大于约90％的纯度。在另一个实施方案中，基本上纯是指大于约95％的纯度。在另一个实施方案中，基本上纯是指大于约98％的纯度。在另一个实施方案中，基本上纯是指大于约99％的纯度。所选择的温度部分取决于所使用的溶剂，并在本领域普通技术人员的能力范围内可良好地确定。在一个实施方案中，温度在室温至约80℃之间。在另一个实施方案中，温度在室温至约40℃之间。在另一个实施方案中，温度在约40℃至约60℃之间。在另一个实施方案中，温度在约60℃至约80℃之间。
在某些实施方案中，可以进一步通过从有机溶剂中重结晶来纯化化合物1。有机溶剂的实例包括但不限于甲苯、异丙基苯、茴香醚、1-丁醇、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮或1-丙醇/水(各种比例)。可以使用如上所述的温度。例如，在一个实施方案中，将化合物1溶于约75℃的1-丁醇中，直到它完全溶解。按照约0.2℃/分钟的速率将该溶液冷却至约10℃，得到化合物1的结晶，可以通过过滤将其分离。
用途、制剂和给药
含水制剂
在本发明的一个方面，提供含水制剂，其中这些制剂包含如本文描述的化合物1、水和粘度剂，并且任选包含其它试剂，例如表面活性剂、消泡剂、掩味剂和/或调味剂，以及另外的药学可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方案中，这些制剂任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。
也应当理解化合物1可以以其药学可接受的衍生物或其前药的形式存在。根据本发明，药学可接受的衍生物或前药包括但不限于酯、这种酯的盐或任意其它加合物或衍生物，当给药至有此需要的患者时，所述其它加合物或衍生物能够直接或间接地提供如本文以其它方式描述的化合物、或其代谢产物或残余物。
1.粘度剂
所述粘度剂选自药学可接受的粘度剂，例如黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、角叉菜胶、羧甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚维酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、硅酸铝镁和聚丙烯酸酯。优选的粘度剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚丙烯酸酯、聚维酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、硅酸铝镁和西黄蓍胶。特别优选的粘度剂为甲基纤维素、聚丙烯酸酯、黄原胶、瓜尔胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠和硅酸铝镁。特别优选的粘度剂为甲基纤维素。
本发明的口服制剂通常包括约0.1-约20％重量的粘度剂。在一个优选的实施方案中，粘度剂的浓度为约0.1-约1％重量。在一个特别优选的实施方案中，粘度剂的浓度为约0.5％重量。
2.表面活性剂
表面活性剂通过吸附在水-化合物1界面而降低了水和有机化合物例如化合物1之间的表面张力。表面活性剂增加了化合物1的湿润性，有助于含水混悬剂的稳定性。表面活性剂通常分为四种主要类型：阴离子型、阳离子型、非离子型和两性离子型(双电荷)。在一个优选的实施方案中，所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。
阴离子型表面活性剂可以选自十二烷基硫酸盐、月桂硫酸盐、月桂基聚氧乙烯醚硫酸酯盐、烷基苯磺酸盐、丁酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、花生酸盐、山萮酸盐、肉豆寇烯酸盐、棕榈油酸盐、油酸盐、亚油酸盐、α-亚麻酸盐、花生四烯酸盐、二十碳五烯酸盐、芥酸盐或二十二碳六烯酸盐。
阳离子型表面活性剂可以选自十六烷基三甲基溴化铵、西吡氯铵、聚乙氧基化牛脂胺、苯扎氯铵和苄索氯铵。
非离子型表面活性剂可以选自聚山梨酯、烷基聚(氧乙烯)、泊洛沙姆、烷基多聚葡糖苷、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、脂肪醇、鲸蜡醇、油醇、椰油酰胺单乙醇胺、椰油酰基二乙醇胺和椰油酰基三乙醇胺。术语“聚山梨酯”应用其本领域公知的含义，即如在Handbook OfPharmaceutical Excipients，Ainley Wade和Paul Weller编著，ThePharmaceutical Press，London，1994中公开和定义的聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯。有用的聚山梨酯包括聚山梨酯20、21、40、60、61、65、80、81、85和120。优选聚山梨酯80。聚山梨酯80也通常指其市售可获得的商品名“吐温80”。
本发明的口服制剂通常包含约0.1-约10％重量的表面活性剂。在一个优选的实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.1-约1％重量。在一个特别优选的实施方案中，表面活性剂的浓度为约0.5％重量。
3.消泡剂
如名称所表明的，消泡剂为抑制泡沫形成的化学添加剂。消泡剂在药学上用于药物组合物中以缓解胃气胀，因为它们使小气泡融合成更容易排放的大气泡。许多消泡剂包括聚二甲基硅氧烷。一种常见的实例为药物西甲硅油，其为药物例如Gas-XTM的活性成分。西甲硅油是聚二甲基硅氧烷和硅胶的混合物。
本发明的口服制剂通常包含约0.01-约0.2％重量的消泡剂。在一个优选的实施方案中，消泡剂的浓度为约0.01-约0.1％重量。在一个特别优选的实施方案中，消泡剂的浓度为约0.05％重量。
4.缓冲剂
缓冲剂可以是弱酸或弱碱，包括缓冲液。这些试剂被加入到处于酸性或碱性条件下的物质中以稳定该物质。用于本发明口服制剂的合适的缓冲剂可以选自醋酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸或谷氨酸的钠盐、钾盐或铵盐。在一个优选的实施方案中，所述缓冲剂包括柠檬酸的钠盐、钾盐或铵盐。
5.掩味剂和/或调味剂
如上所述，有利的是在化合物1的口服制剂中包括掩味剂。这样的掩味剂为碱金属氯化物和碱土金属氯化物，包括氯化钠、氯化锂、氯化钾、氯化镁和氯化钙。优选氯化钠。掩味剂通常以掩蔽味道的量包含在混悬剂中，通常掩味剂的含量基于混悬剂的重量为约0.5～约2.0重量％。对于其它盐，可以计算当量摩尔量。其它的掩味剂包括糖，存在或不存在其它的甜味剂和/或调味剂。当使用调味剂时，其可以选自合成调味油和调味香料和/或从植物叶子、花、果实提取的天然油等及其组合。它们可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、桂花油、茴香油、桉树油、百里香油、香柏叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。还可作为调味剂使用的为香草油，柑橘属油(包括柠檬油、橙油、葡萄油、白柠檬油和柚子油)，和水果香精(包括苹果香精、香蕉香精、梨香精、桃香精、草莓香精、覆盆子香精、樱桃香精、李子香精、菠萝香精、杏香精)等。调味剂的含量可取决于许多因素，包括期望的器官感觉的效果。通常，调味剂的存在量，基于混悬剂总重量，为约0.01-约1.0％重量。
如上所述，本发明的制剂除水之外还包含如本文使用的药学可接受的载体、助剂或赋形剂，它们包括适合于期望的特定剂型的任意和所有的溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散助剂或混悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′sPharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(MackPublishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容之外，例如产生任何不期望的生物效应或者以有害方式与药学可接受的组合物的任意其它组分相互作用，它的使用涵盖在本发明的范围内。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白质例如人血清白蛋白，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸酯，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，羊毛脂，糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如可可脂和栓剂用蜡；油类例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格液；乙醇，以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在的着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学可接受的组合物的用途
在另一个方面，本发明提供一种治疗涉及CFTR的病症、疾病或障碍的方法。在某些实施方案中，本发明提供一种治疗涉及CFTR活性缺乏的病症、疾病或障碍的方法，该方法包括向有此需要的受试者，优选哺乳动物，给予本文描述的包含化合物1的口服制剂。
如本文使用的“CFTR-介导的疾病”是选自如下的疾病：囊性纤维化病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着症、凝血-溶纤缺陷，例如蛋白质C缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病，例如I-细胞疾病/假性Hurler病、粘多糖贮积症、Sandhof病/Tay-Sachs病、Crigler-Najjar II型病、多内分泌腺病/胰岛素分泌过多症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、聚糖病(Glycanosis)CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺功能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT不足、尿崩症(DI)、神经生长性DI、肾原性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上麻痹、皮克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髓脑共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩、和强直性肌营养不良、以及海绵样脑病，例如遗传性克雅氏病、法布里病和Straussler-Scheinker综合征、COPD、干眼病或斯耶格伦病。
在某些实施方案中，本发明提供一种治疗哺乳动物中CFTR-介导的疾病的方法，其包括给药所述哺乳动物有效量的包含本文所述化合物1的组合物的步骤。
根据另一个优选的实施方案，本发明提供一种治疗人类中囊性纤维化病的方法，其包括给予所述患者包含本文所述化合物1的口服制剂的步骤。
根据本发明，化合物1的口服制剂的“有效量”是有效治疗任意上述列举疾病或减轻其严重性的量。
在某些实施方案中，本文描述的化合物1的口服制剂用于治疗患者中的囊性纤维化或减轻患者的囊性纤维化的严重性，该患者的呼吸上皮或非呼吸上皮的顶膜中显示出残余CFTR活性。上皮细胞表面的残余CFTR活性的存在可以使用本领域已知的方法，例如标准的电生理学、生化或组织化学技术容易地检测。这些方法使用体内或离体的电生理学技术、汗液或唾液的Cl-浓度测定或者离体生化或组织化学技术来监测细胞表面密度，以鉴定CFTR活性。使用这样的方法，可以在各种不同突变体杂合或纯合的患者，包括最常见的突变体ΔF508的杂合或纯合的患者中容易地检测残余CFTR活性。
在一个实施方案中，本文描述的化合物1的口服制剂用于治疗患者的囊性纤维化或减轻患者的囊性纤维化的严重性，该患者具有某些显示残余CFTR活性的基因型，例如，III类突变(调节或门控受损)、IV类突变(传导改变)或V类突变(合成减少)(Lee R.Choo-Kang，PamelaL.，Zeitlin，Type I，II，III，IV，and V Cystic Fibrosis TansmembraneConductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy；Current Opinion in Pulmonary Medicine 6：521-529，2000)。其它显示残余CFTR活性的患者基因型包括这些类型之一纯合或与任意其它类型突变体杂合的患者，所述其它类型的突变包括I类突变、II类突变或未分类的突变。
在一个实施方案中，本文描述的化合物1的口服制剂用于治疗患者的囊性纤维化或减轻患者的囊性纤维化的严重性，该患者具有某些临床表型，例如，典型地与上皮顶膜中残余CFTR活性的量相关的轻度至中度临床表型。这些表型包括表现为胰腺功能不全的患者或者被诊断为特发性胰腺炎和先天性输精管双侧缺失或者轻度肺病的患者。
所需的确切的量将随受试者的不同而不同，这取决于受试者的种类、年龄和一般状况、感染的严重度、具体药物、其给药方式等。本发明的化合物优选配制成易于给药和使剂量均匀的剂量单位形式。本文使用的表述“剂量单位形式”是指适合所要治疗的患者的药物的物理上分离的单元。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的每日总使用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何具体的患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所要治疗的疾病和该疾病的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所用具体化合物联合或同时使用的药物等，以及医学领域公知的其它因素。本文使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
在某些实施方案中，为获得期望的治疗效果，本发明的化合物可以口服给药，每日剂量水平为受试者体重的约0.01mg/kg-约50mg/kg，优选约1mg/kg-约25mg/kg，每天一次或多次。
在某些实施方案中，剂量单位形式中化合物1的剂量为约100mg-约1,000mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量为约200mg-约900mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量为约300mg-约800mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量为约400mg-约700mg。在另一个实施方案中，化合物1的剂量为约500mg-约600mg。
也应当理解，本文描述的化合物1的口服制剂可以用于联合治疗，即，化合物1的口服制剂可以与一种或多种其它所需治疗或医学疗程同时给予、或在其之前或之后给予。在联合治疗方案中使用的治疗(治疗剂或疗法)的具体组合应当考虑期望的治疗剂和/或疗法及要获得的期望治疗效果之间的相容性。也应当理解，所使用的治疗可以对相同的疾病达到期望的效果(例如，本发明的化合物可以与另一种用于治疗相同疾病的药物同时施用)，或者它们可以实现不同的效果(例如，控制任何不良反应)。本文使用的通过正常给药来治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被认为是“适合所要治疗的疾病或病症”。
在一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、本发明化合物以外的CFTR调节剂、或营养剂。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂为选自如下的化合物：庆大霉素、姜黄素、环磷酰胺、4-苯基丁酸盐、麦格司他、非洛地平、尼莫地平、Philoxin B、染料木黄酮(genistein)、芹菜配基、cAMP/cGMP调节剂，例如咯利普兰、西地那非、米力农、他达拉非、氨力农、异丙肾上腺素、沙丁胺醇和沙美特罗、脱氧精胍菌素、HSP 90抑制剂、HSP 70抑制剂、蛋白体抑制剂，例如环氧酶素、乳胞素等。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂为在WO 2004028480、WO2004110352、WO 2005094374、WO 2005120497或WO 2006101740中公开的化合物。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂为表现出CFTR调节活性的苯并(c)喹嗪鎓衍生物或表现CFTR调节活性的苯并吡喃衍生物。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂为在US7202262、US6992096、US20060148864、US20060148863、US20060035943、US20050164973、WO2006110483、WO2006044456、WO2006044682、WO2006044505、WO2006044503、WO2006044502或WO2004091502中公开的化合物。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂为在WO2004080972、WO2004111014、WO2005035514、WO2005049018、WO2006002421、WO2006099256、WO2006127588或WO2007044560中公开的化合物。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂选自在2005年6月24日申请的系列号为No.11/165,818的美国专利申请、如在U.S.公开的专利申请No.2006/0074075中公开的化合物，在此将其全部内容引入作为参考。在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂为N-(5-羟基-2，4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。这些组合用于治疗本文描述的疾病，包括囊性纤维化病。这些组合也用于本文描述的试剂盒。
本发明组合物中存在的另外的治疗剂的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常给予的剂量。优选地，本发明组合物中另外的治疗剂的量是在仅包含该治疗剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的通常用量的约50％～100％。
毒理学
概述
期望的临床给药途径是口服，因而，在小鼠、大鼠和狗中进行口服毒性研究。下述的单次剂量毒性研究部分概述了进行的毒性研究：在小鼠和大鼠中评价化合物1口服制剂的急性口服毒性，首先给予单次剂量的化合物1，接着进行14天的观察期。首先在最初7天毒性研究中，接着在14天GLP1毒性研究中，评价大鼠和狗中反复口服剂量给药的效果。在没有毒性效应下，大鼠耐受至多600mg/kg/天。在没有毒性效应下，狗耐受至多200mg/kg/天。
在剂量给药后14天观察期期间，在小鼠和大鼠中单次口服给药化合物1的口服制剂至多2000mg/kg(总剂量体积20mL/kg，配制成在0.5％吐温80+0.5％MC水溶液中的混悬剂)，没有引起意外死亡，也没有显著的临床观察，被认为是良好耐受的。在尸体剖检时注意到，其对器官重量没有影响，也没有肉眼观察结果(肉眼可见的发现)。
在7和14-天多次剂量口服毒性研究中，化合物1的口服制剂都是良好耐受的。在大鼠(剂量至多600mg/kg/天)和狗(至多200mg/kg/天)中，唯一的发现是在试验的最高剂量下，对一些临床化学和血液学参数的轻度影响。这些变化中没有一个被认为是不利的，在任何种类中，都没有显著的与化合物1相关的光学显微损伤(light microscopiclesions)。另外，ECG追踪(狗)和眼科检查(两种动物)都在正常限度内。在雄性狗的化合物1与相应赋形剂对照组相比较的14天研究中，观察到较低的前列腺：体重和前列腺：脑重量的比例(在所有剂量水平下都为52-62％)。然而，在该器官中不存在光学显微变化，其被认为不是化合物1的直接效应，可能是由于在该研究中使用的幼小动物的性不成熟引起的假性结果。因此，无明显副作用剂量水平(NOAEL)被认为是在两种动物中试验的最高剂量：大鼠为600mg/kg/天，狗为200mg/kg/天。
使用标准GLP细菌致突变(Ames)、中国仓鼠卵巢(CHO)染色体畸变和体内小鼠微核测定来检测遗传毒理学的可能性：在所有试验中，化合物1都呈阴性。来自安全药理学研究(ICH S7A/S7B系列)的数据表明化合物1的口服制剂在治疗CF患者中不会引起胃肠、呼吸道、CNS或心血管系统的副作用。除了最初7天的毒性研究之外，根据GLP规则进行所有的研究。
体外研究
使用射线性标记结合研究计测筛选化合物1对抗宽范围的酶和受体(参见MDS Pharma Services，LeadProfiling and SpectrumScreen，MDSPS PT#：1083321)。仅仅观察到血栓素A2(TXA2)受体(TP受体)的结合活性，Ki为～3μM。在使用大鼠主动脉的TP受体功能的体外功能性测定中，证实化合物1是TP受体拮抗剂，具有的IC50为1-10μM。然而，在安全药理学研究中，一直没有心血管或呼吸道发现，表明尽管在大鼠中口服剂量至多1000mg/kg和狗中口服剂量至多200mg/kg获得了非常高的全身暴露，但是化合物1在体内没有TP受体拮抗效应。
在CF患者中，血小板凝集和TXA2释放增加，其可能对支气管收缩的发病机理有贡献(O’Sullivan等人，(2005)Blood 105：4635，Stead等人，(1987)Prostaglandins Leukot Med 26：91)。化合物1的潜在TP受体拮抗作用可以通过预防TXA2-诱导的支气管收缩提供给CF患者治疗益处。
使用多种电生理学技术分析化合物1对hERG，负责膜复极化的心脏K+通道的影响。在任何这些测定中，都没有hERG IC50值低于30μM的证据，这符合缺乏hERG通道竞争性结合的结果(在10μM下，抑制3H-阿司咪唑结合4％)。这些发现表明了体内hERG抑制的低电位及其相关QT间期延长。
单次剂量毒性研究
在剂量给药后14天观察期期间，单次口服给药小鼠和大鼠500、1000或2000mg/kg化合物1(总剂量体积20mL/kg，配制成在0.5％吐温80+0.5％MC水溶液中的混悬剂)，没有引起意外死亡，也没有显著的临床观察，被认为是良好耐受的。在尸体剖检时注意到，其对器官重量没有影响，也没有肉眼观察结果(肉眼可见的发现)。在大鼠和小鼠中的急性研究中，最大耐受剂量(MTD)和无明显副作用剂量水平(NOAEL)都被认为＞2000mg/kg。
将这两种动物的MTD/NOAEL平均毒代动力学参数概括在表1中。
表1.选择的非房室(Non-Compartmental)毒代动力学的平均值。对于小鼠和大鼠的急性口服毒性研究，化合物1的MTD/NOAEL参数为2000mg/kg。
种类   剂量(mg/kg) 性别  AUC0-24h(μg*hr/mL) Cmax(μg/mL)  tmax(hr)
小鼠 2000   雌性雄性   28992678   325264   11
大鼠 2000   雌性雄性   67506106   305306   1024
在小鼠中，化合物1随时间吸收良好，在0.5-2.0hr达到最大血浆浓度(tmax)。最大血浆浓度(Cmax)和AUC0-24hr随剂量增加而增加，但是小于与剂量-成比例的方式。Cmax的范围为从在雄性中在500mg/kg下的142mg/ml至雌性中在2000mg/kg下的325mg/ml，而AUC0-24hr的范围为从雌性中500mg/kg下的1837mg*hr/mL至雌性中2000mg/kg下的2899mg*hr/mL。在达到Cmax值后，化合物1的浓度从血浆中稳定地下降，观察到的化合物1的消除半衰期(t1/2)值为4.1-8.6hr。t1/2没有明显的性别差异，t1/2随剂量500-1000mg/kg而增加。进一步增加剂量至2000mg/kg没有改变消除半衰期，表明受吸收限制的清除过程达到饱和。注意到化合物1的暴露没有显著的性别-相关影响。
在大鼠中，化合物1也随时间吸收良好，在4.0-24.0hr达到最大血浆浓度(tmax)。最大血浆浓度(Cmax)和AUC0-24hr随剂量增加而增加，但是是以小于与剂量-成比例的方式，除了在雄性大鼠中观察到的AUC0-24hr值是例外。Cmax的范围为从在雄性中在500mg/kg下的135mg/ml至雄性中在2000mg/kg下的306mg/ml，而AUC0-24hr的范围为从雄性中500mg/kg下的1389mg*hr/mL至雌性中2000mg/kg下的6750mg*hr/mL。在达到Cmax值后，化合物1的浓度从血浆中稳定地下降，观察到的化合物1的消除半衰期(t1/2)值为9.4-10.8hr。在化合物1的1000和2000mg/kg剂量下，不能计算消除半衰期。注意到，在化合物1暴露中没有显著的性别相关影响，除了在500mg/kg剂量组中AUC0-24hr的值，其中在雌性中观察到的值比在雄性中观察到的值大2-倍。
多次剂量毒性研究
在大鼠(至多600mg/kg/天)和狗(至多200mg/kg/天)中进行7-和14-天持续时间的多次剂量口服毒性研究。
在大鼠的7天剂量范围发现研究中，在剂量水平至多300mg/kg/天下，化合物1是良好耐受的。口服剂量给予动物赋形剂(0.5％的甲基纤维素水溶液)或15、75或150mg/kg的化合物1，每日两次，连续给药7天。对于所有剂量组，相隔约10小时分两次给药日剂量，剂量体积为5mL/kg/b.i.d。在剂量给药期间结束时，将所有动物处以安乐死，并进行尸体剖检。按照与毒性研究动物相同的方式，剂量给药随伴动物(6/性别/组2-4)，在第1天和第7天收集血浆样品用于毒代动力学(TK)分析。在研究期间评价的参数为：存活力、临床观察、体重、饲料消耗、临床病理学(结束)、器官重量、肉眼观察的结果和显微病理学。所有动物都存活着，直至研究结束。
在大鼠中，第1天的血浆AUC0-24数据与之前进行的化合物1的单次剂量研究一致。在两种性别中，在两个研究天数的所有剂量水平下，都观察到近似的与剂量成比例的暴露，没有观察到显著的性别影响。在最高剂量(300mg/kg/天)下，雄性的平均血浆浓度为约260mM(Cmax～430mM)，雌性的平均血浆浓度为约190mM(Cmax～280mM)。
在该研究中的发现只限于在300mg/kg/天的雌性中血清钾降低和在300mg/kg/天动物(两种性别)中对体重的微小影响。另外，以300mg/kg/天的剂量给予化合物1的雄性具有尿pH的微小增加和肾上腺重量的升高。这些变化不被认为是不利的，在任何检查的组织中都没有与试验制品相关的肉眼损害或组织病理学发现。因此，在该研究的条件下，NOAEL为300mg/kg/天。
类似地，在剂量150、300和600mg/kg/天(总剂量体积5mL/kg，配制成在0.5％吐温80+0.5％MC水溶液中的混悬剂，每天给予一次，口服)下，在14天大鼠研究中的唯一发现是仅仅在最高剂量下，对ALT水平(增加23-46％)、总胆红素(增加0-54％)、总胆固醇(增加21-45％)、红细胞(RBC)参数(总血红蛋白、血细胞比容和RBC计数降低4-8％)、白细胞和淋巴细胞计数(增加27-64％)和网织红细胞计数(增加23-32％)有轻度影响。这些变化中没有一个被认为是不利的，在用光学显微镜检查的超过40个器官和组织中没有一个存在显著的与化合物1相关的发现。因此，向大鼠每日口服给予化合物1，14天后，NOAEL被认为是600mg/kg/天，这是试验最高剂量。
在狗的7-天剂量范围发现研究中，在剂量水平至多100mg/kg/天下，化合物1是良好耐受的。口服剂量给药每个性别的每只狗以赋形剂(0.5％甲基纤维素+0.5％吐温80的水溶液)或25、50或100mg/Kg/天的化合物1，连续给药7天。对于所有剂量组，剂量体积为5mL/kg/天。在第1天和第7天收集血浆样品用于TK分析，以及评价存活力、临床观察、体重、饲料消耗、临床病理学(结束)、器官重量、肉眼观察的结果和显微病理学。所有动物都存活着，直至研究结束。
在狗中，第1天的血浆AUC0-24数据与之前进行的化合物1的单次剂量研究一致。在两种性别中，暴露通常随剂量增加而增加，但是注意到增加小于与剂量-成比例，且没有观察到显著的性别差异。在最高剂量(100mg/kg/天)下，雄性的平均血浆浓度为16mM(Cmax～110mM)，雌性的平均血浆浓度约为38mM(Cmax～130mM)。
在该研究中的发现只限于临床化学参数的微小变化，和在100mg/kg/天下，对雄性体重的微小影响(损失0.3kg)。这些变化不被认为是不利的，在任何检查的组织中对食物消耗、血液学、凝固参数或ECG测量没有影响，也没有与未试验制品相关的肉眼损害或组织病理学发现。因此，在该研究的条件下，NOAEL为100mg/kg/天。
类似地，在剂量150、300和600mg/kg/天(总剂量体积5mL/kg，配制成在0.5％吐温80+0.5％MC水溶液中的混悬剂，每天给予一次，口服)下，在14-天狗研究中的唯一发现是对总胆固醇(降低21-29％)、甘油三酯(降低44-46％)和RBC参数(降低7-14％)的轻度影响。如在大鼠研究中的，这些变化不被认为是不利的，光学显微镜检查没有显著的与化合物1相关的发现。另外，ECG追踪和眼科检查都在正常限度内。在所有雄性狗的化合物1与相应赋形剂对照组相比较的14天研究中，观察到较低的前列腺∶体重和前列腺∶脑重量的比例(在所有剂量水平下都为52-62％)。然而，在该器官中不存在光学显微镜变化，其被认为不是化合物1的直接效应，可能是由于在该研究中使用的幼小动物的性不成熟引起的假结果。在狗或大鼠的14天研究中，由光学显微镜检查的任何器官和组织中都没有显著的、与试验制品相关的发现。因此，在向狗每日口服给药化合物114天后，NOAEL被认为是200mg/kg/天，这是试验最高剂量。
将这两种动物的NOAEL平均毒代动力学参数概括在表2中。在多次剂量毒性研究中的全身暴露高，并且在整个剂量给药期间是持续的：在相应的NOAEL下，大鼠的平均Cmax和AUC0-24hr值为222μg/ml和3951μg*hr/mL，狗的平均Cmax和AUC0-24hr值为75mg/ml和645μg*hr/mL。当在研究第1天至研究第14天进行比较时，注意到在雄性和雌性之间TK参数没有较大的差异。
表2.在大鼠(600mg/kg/天)和狗(200mg/kg/天)的14天口服毒性研究中，化合物1在NOAEL下的所选择的非房室毒代动力学参数的平均值。
Figure BPA00001184371800271
遗传毒性
在细菌致突变(Ames)试验中，化合物1没有诱导回复突变的显著增加，在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞试验中，诱裂性(染色体畸变)是阴性的。当通过口服管饲法以剂量至多2000mg/kg给药雄性小鼠(体内哺乳动物微核试验)时，化合物1没有诱导微核化多色性红细胞的数量显著增加。
讨论和结论
在小鼠和大鼠的急性毒性研究中，和在大鼠和狗的多次剂量毒性研究中，化合物1的口服制剂是良好耐受的。没有发现遗传毒性易感性。在大鼠中，在14-天、多次剂量毒理学研究中，NOAEL为至少600mg/kg/天，在狗中，该NOAEL为200mg/kg/天。基于体表面积的计算，使用任意NOAEL，人等效剂量为至少95mg/kg。假设人为60kg，所述剂量等于约5700mg的总日剂量。
基于NOAEL和能获得预测的有效血浆水平的剂量来计算安全范围，所述能获得预测有效血浆水平的剂量没有对肺分布或血浆蛋白结合进行调节。假设大鼠的有效剂量为2.3mg/kg b.i.d.，基于靶向获得和维持EC90水平的血浆谷浓度(Ctrough)，根据大鼠NOAEL设计的安全范围为130X。假设狗的有效剂量为0.91mg/kg b.i.d.，基于靶向获得和维持EC90水平的血浆谷浓度(Ctrough)，根据狗NOAEL设计的安全范围被认为是110X。
药代动力学和药物代谢
概述
在与毒理学研究中使用的相同动物种类：CD-1小鼠、SD大鼠和比格犬中评价化合物1的药代动力学。在短尾猴中评价化合物1的药代动力学。使用3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的两种结晶形式，游离形式(化合物1)和HCl盐进行毒理学和药代动力学研究。
在大鼠中，从甲基纤维素混悬剂中吸收化合物1是优良的，为47％至～100％。当以甲基纤维素混悬剂的形式口服给药时，在狗中，在10mg/kg下，化合物1的生物利用度为53％，在200mg/kg下，其为20％。在大鼠、小鼠、狗和猴子中，化合物1具有非常低的清除率。当向大鼠或狗口服给药时，化合物1的半衰期为5-9小时。在大鼠中，甲基纤维素混悬剂中的化合物1的全身暴露与在1-300mg/kg指定剂量范围的给药剂量呈比例。在狗中，口服给药呈HCl盐的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的全身暴露与1-200mg/kg剂量范围的给药剂量呈比例。
在向大鼠单次口服给药未标记的化合物1后，最高分布是肝脏，其次是肺、胰腺和脑，在口服给药75mg/kg后1小时，具有的组织/血浆比例分别为0.73、0.19、0.13和0.02。在给药后48小时，化合物1几乎完全从所有组织中消除了(浓度小于1μg/mL)。尽管肺的分布相对于血浆较低，但是在低剂量和中等剂量下，测量的肺中浓度预期为有效的。
吸收
在口服给药化合物1或其HCl盐的甲基纤维素混悬剂制剂后，评价在大鼠和狗中，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的吸收。对于这些分析，使用未-核准的研究级测定。除非另有说明，使用进食动物进行所有药代动力学研究。
在雄性SD大鼠中，口服给药化合物1的甲基纤维素混悬剂，观察剂量范围1-300mg/kg的剂量-成比例的暴露，如通过血浆AUC0-INF和Cmax值来测量(表3)。在600mg/kg下，全身暴露的增加小于剂量增加的比例。在大鼠中，口服剂量范围1-600mg/kg的生物利用度范围为47％至～100％，表明该化合物的吸收优良。
在1-600mg/kg的口服剂量范围测量的终末半衰期为5.9-8.1小时。在大鼠中研究的口服剂量范围，tmax值的范围为3.0-4.7小时。
表3.在向雄性大鼠单次口服给药游离形式的混悬剂后，化合物1的平均(SD)药代动力学参数
指定剂量(mg/kg) AUC0-INF(hr·μg/mL) Cmax(μg/mL) tmax(hr) t1/2(hr) F(％) Clast(mg/mL) tlast(hr)
  1   13.7(7.1)   1.10(0.54)   3.00(2.65)   7.65(0.38)   ＞100   28.8(11.5)   48
  30   369(97)   28.2(3.50)   4.00(2.00)   6.83(1.15)   ＞100   44.0(55.0)   48
  150   728(332)   54.7(30.9)   4.67(1.15)   8.07(1.82)   47   51.6(26.9)   72
  300   2530(99)   181(220)   3.33(1.15)   5.86(1.22)   81   1120(572)   48
  600   3085(493)   203(35)   4.67(1.15)   7.49(1.11)   50   1236(1234)   72
在雄性SD大鼠中，在进食或空腹条件下，评价30mg/kg剂量的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl盐的口服药代动力学(表4)。在进食和空腹条件下，在给药HCl盐后，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl的全身暴露类似，并且与在进食条件下相同剂量水平的化合物1得到的暴露类似。在进食条件下的Cmax(36.1μg/ml)比在空腹条件下的Cmax(52.3μg/mL)低，这可能是由于在食物的存在下，胃排空时间减少。在进食条件下，口服给予所述HCl盐后的tmax为3.7小时，在空腹条件下，该tmax为3.3小时，这类似于在进食条件下口服给药化合物1后的tmax为3.0-4.7小时。在口服给药后，在雄性大鼠中，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的终末半衰期为5.9-8.1小时(化合物1)或5.4-6.1小时(HCl盐)。
表4.在向进食和空腹下的雄性大鼠口服给药所述HCl盐的混悬剂后，化合物1的平均(SD)药代动力学参数。
 指定剂量(mg/kg)   条件 AUC0-INF(hr·μg/mL)   Cmax(μg/mL)   tmax(hr)   t1/2(hr)   F(％)   Clast(ng/mL)  tlast(hr)
  30   空腹   383(41)   52.3(3.9)   3.33(1.15)   5.36(0.98)  ＞100   60(18)   48
  30   进食   340(137)   36.1(10.2)   3.67(2.52)   6.07(0.67)  ＞100   240(202)   48
将在向雄性比格犬单次口服给药该混悬剂后，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的药代动力学参数列在表5中。最初给药指定剂量水平1-10mg/kg的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(HCl盐)的0.5％甲基纤维素/水溶液，然而，由于与该赋形剂暴露的差异性，对于较高的剂量水平，向所述制剂中加入0.5％的聚山梨酯80。在指定剂量水平5-200mg/kg的0.5％聚山梨酯80/0.5％甲基纤维素/水溶液下，暴露很高，相对剂量与200mg/kg成比例(表5)。对于两种赋形剂研究的所有剂量水平，半衰期范围为4.9-8.8小时。在所有研究的剂量水平下和在两种混悬剂制剂中，生物利用度的范围为24％-49％。
表5.在向雄性狗单次口服给药混悬剂后，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(HCl盐)的平均(SD)药代动力学参数
Figure BPA00001184371800311
在单次给药10mg/kg后，测定雄性比格犬在进食和空腹条件下的化合物1的口服药代动力学(表6)。在空腹或进食状态下，化合物1的血浆AUC0-INF是相当的，但是在空腹条件下的Cmax(7.9μg/mL)比在进食条件下的Cmax(4.1μg/mL)高。在空腹状态(1.5小时)下，给药后tmax的出现比进食状态(2.7小时)下tmax的出现早。在进食条件下(AUC0-INF的CV为67％)，化合物1全身暴露的差异性比在空腹条件下(AUC0-INF的CV为27％)的高，这可能是由于在进食条件下胃排空时间的变化引起的。
表6.向进食或空腹雄性狗口服给药10mg/kg的化合物1后，化合物1的平均(SD)药代动力学参数
条件 指定剂量(mg/kg) AUC0-INF(hr·μg/mL) Cmax(μg/mL)   tmax(hr)   t1/2(hr)   F(％)   Clast(ng/mL)   tlast(hr)
  空腹   10   35.8(9.7)   7.9(1.9)   1.5(0.6)   6.3(3.3)   53   66(36)   48
  进食   10   35.7(24)   4.1(1.2)   2.7(0.8)   6.6(4.4)   53   47(34)   48
在向雄性狗口服给药200mg/kg的化合物1和3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl盐后，观察到该HCl盐的全身AUC0-INF和Cmax值(分别为755μg·hr/mL和133μg/ml)比化合物1的全身AUC0-INF和Cmax值(分别为288μg·hr/mL和52μg/mL)高(表7)。在给药化合物1和HCl盐后，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的tmax和t1/2类似(表7)。
表7.在向雄性狗口服给药200mg/kg的化合物1和HCl盐的混悬剂后，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的平均(SD)药代动力学参数。
  形式   指定剂量(mg/kg) AUC0-INF(hr·μg/mL)   Cmax(μg/mL)   tmax(hr)   t1/2(hr)   F(％)   Clast(ng/mL)   tlast(hr)
  游离形式   200   288(306)   52(38)   1.7(1.2)   6.1(3.2)   20   63(66)   48
  HCL盐   200   755(114)   133(26)   2.5(0.6)   5.5(2.4)   53   128(147)   48
分布
在向大鼠口服给药75mg/kg的0.5％甲基纤维素/水混悬剂后，在给药后1-48小时，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的组织/血浆浓度比在肝脏中(0.7-1.8)最高，其次是在肺(0.15-0.35)、胰腺(0.12-0.15)中，在脑(0.02)中最低(表8，图14)。在48小时后，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的浓度极低(低于1μg/ml)，表明几乎完全从组织中消除了。将3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸从所有测量组织中的消除速率与其血浆消除速率类似(表9)。
表8.在单次口服给药75mg/kg的剂量后，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸在雄性大鼠中的平均组织浓度和组织/血浆比例
Figure BPA00001184371800331
表9.在单次口服给药75mg/kg的剂量后，3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸在雄性SD大鼠中的组织药代动力学参数概述。
  组织 AUC0-INF(hr·μg/mL) Cmax(μg/mL) tmax(hr) Clast(ng/mL) tlast(hr) t1/2(hr)   Cmax比(组织/血浆)
  血浆   980266   59067   4   542   48   6.51   ---
  肝脏   885161   38067   4   965   48   8.06   0.64
  肺   187039   9140   1   189   48   7.79   0.15
  胰腺   132270   6833   4   86   48   6.87   0.12
  脑   9304a   957   4   546   12   ---   0.02
aAUC总
为了更充分地理解本文描述的本发明，列出下述实施例。应当理解，这些实施例仅仅是用于示例性的目的，而不能看作是以任何方式限制本发明。
实施例
方法&材料
差示扫描量热法(DSC)
使用DSC Q100V9.6Build 290(TA Instruments，New Castle，DE)收集形式I的差示扫描量热法(DSC)数据。用铟校正温度，用蓝宝石校正热容。将3-6mg的样品称重到铝锅中，使用具有1个小孔的罩盖住(crimped)。从25℃-350℃扫描样品，加热速率为1.0℃/min，以50ml/min的速度吹扫氮气。用2.2.0.248版本的Thermal Advantage QSeriesTM软件收集数据，并且用4.1D版本的Universal Analysis软件(TA Instruments，New Castle，DE)进行分析。报告编号代表单次分析。
XRPD(X射线粉末衍射)
在具有HI-STAR二维检测器和平坦石墨单色仪的Bruker D8DISCOVER粉末衍射仪上收集化合物1的X射线衍射(XRD)数据。在40kV，35mA下使用Kα射线照射Cu密封管。将样品置于25℃的零-背景硅片上。对于每个样品，收集各自在2个不同的θ2角(8°和26°)、在120秒的两个数据帧。用GADDS软件整合数据，且用DIFFRACTplusEVA软件合并数据。报道峰位的不确定度为±0.2度。
Figure BPA00001184371800341
(二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠[或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]，65wt％的甲苯溶液)购自Aldrich Chemicals。
2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸购自Saltigo(LanxessCorporation的一个分支机构)。
在本申请中任何部分，当化合物的名称可能没有正确地描述化合物的结构时，结构代替名称，并且以结构为主。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲 酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl的合成
酰氯部分
(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇的合成
Figure BPA00001184371800342
将市售可获得的2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酸(1.0eq)在甲苯(10vol)中浆液化。经由加料漏斗按照保持温度15-25℃的速率加入
Figure BPA00001184371800351
(红铝)(2eq)。在加入结束时，将温度升高至40℃2小时，然后经由加料漏斗小心地加入10％(w/w)的NaOH水溶液(4.0eq)，保持温度在40-50℃。在搅拌另外30分钟后，在40℃下，分液。将有机相冷却至20℃，然后用水(2×1.5vol)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗的(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇，将其直接用于下一步中。
5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯的合成
将(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(1.0eq)溶于MTBE(5vol)中。加入催化量的DMAP(1mol％)，并经由加料漏斗加入SOCl2(1.2eq)。按照保持反应器中的温度为15-25℃的速率加入SOCl2。将温度升高至30℃1小时，然后冷却至20℃，再经由加料漏斗加入水(4vol)，同时保持温度低于30℃。在搅拌另外30分钟后，分液。搅拌有机层，加入10％(w/v)的NaOH水溶液(4.4vol)。在搅拌15-20分钟后，分液。然后干燥(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到粗的5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯，将其直接用于下一步中。
(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈的合成
将5-氯甲基-2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(1eq)的DMSO(1.25vol)溶液加入到NaCN(1.4eq)的DMSO(3vol)浆液中，同时保持温度为30-40℃。搅拌该混合物1小时，然后加入水(6vol)，接着加入MTBE(4vol)。在搅拌30分钟后，分液。用MTBE(1.8vol)萃取水层。用水(1.8vol)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗的(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(95％)，将其直接用于下一步中。
(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈的合成
Figure BPA00001184371800361
在70℃下，加热(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(1.0eq)、50wt％的KOH水溶液(5.0eq)、1-溴-2-氯乙烷(1.5eq)和Oct4NBr(0.02eq)的混合物1小时。冷却该反应混合物，然后用MTBE和水进行后处理。用水和盐水洗涤有机相，然后除去溶剂，得到(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈。
1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸的合成
Figure BPA00001184371800362
在80℃下，使用6M NaOH(8equiv)的乙醇(5vol)溶液水解(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈过夜。冷却该混合物至室温，真空蒸发乙醇。将残余物收集在水和MTBE中，加入1M的HCl，分液。然后，用二环己胺(0.97当量)处理MTBE层。将浆液冷却至0℃，过滤，用庚烷洗涤，得到相应DCHA盐。将该盐收集到MTBE和10％柠檬酸中，并搅拌直到所有固体溶解。分液，用水和盐水洗涤MTBE层。将溶剂更换为庚烷，接着过滤，在真空烘箱中在50℃干燥过夜后，得到1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸。
1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰氯的合成
Figure BPA00001184371800371
将1-(2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷羧酸(1.2eq)在甲苯(2.5vol)中浆液化，加热该混合物至60℃。经由加料漏斗加入SOCl2(1.4eq)。在30分钟后，从该反应混合物中蒸馏出甲苯和SOCl2。加入另外的甲苯(2.5vol)，再次蒸馏。
胺部分
3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001184371800372
将2-溴-3-甲基吡啶(1.0eq)溶于甲苯(12vol)中。加入K2CO3(4.8eq)，接着加入水(3.5vol)，在N2气流下将该混合物加热至65℃1小时。然后，加入3-(叔丁氧羰基)苯基硼酸(1.05eq)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.015eq)，并加热该混合物至80℃。在2小时后，停止加热，加入水(3.5vol)，并分液。然后，用水(3.5vol)洗涤有机相，用10％的甲磺酸水溶液(2eq MsOH，7.7vol)萃取。用50％的NaOH水溶液(2eq)使水相呈碱性，并用EtOAc(8vol)萃取。浓缩有机层，得到粗的3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(82％)，将其直接用于下一步中。
2-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物的合成
将3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(1.0eq)溶于EtOAc(6vol)中。先加入水(0.3vol)，接着加入脲-过氧化氢(3eq)。逐份加入呈固体的邻苯二甲酸酐(3eq)，以保持反应器中的温度低于45℃。在完成邻苯二甲酸酐的加入后，加热该混合物至45℃。在搅拌另外4小时后，停止加热。经由加料漏斗加入10％w/w的Na2SO3水溶液(1.5eq)。在完成Na2SO3的加入后，搅拌该混合物另外30分钟，分液。搅拌有机层，加入10％w/w的Na2CO3水溶液(2eq)。在搅拌30分钟后，分液。用13％w/v的NaCl水溶液洗涤有机相。然后，过滤有机相并浓缩，得到粗的2-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(95％)，将其直接用于下一步中。
3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001184371800382
加热2-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(1eq)和吡啶(4eq)的MeCN(8vol)溶液至70℃。经50分钟，经由加料漏斗加入甲磺酸酸酐(1.5eq)的MeCN(2vol)溶液，同时保持温度低于75℃。在完成加入后，搅拌该混合物另外0.5小时。然后，将该混合物冷却至环境温度。经由加料漏斗加入乙醇胺(10eq)。在搅拌2小时后，加入水(6vol)，并将该混合物冷却至10℃。在搅拌NLT 3小时后，过滤收集固体，用水(3vol)、2∶1MeCN/水(3vol)和MeCN(2×1.5vol)洗涤。在具有微量N2排放的真空干燥箱中，在50℃下，干燥固体至恒重(差异＜1％)，得到呈红色-黄色固体的3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(收率53％)。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001184371800391
将粗的酰氯溶于甲苯(基于酰氯，为2.5vol)中，经由加料漏斗将其加入到3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(1eq)、二甲基氨基吡啶(DMAP，0.02eq)和三乙胺(3.0eq)在甲苯(基于3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯，为4vol)中的混合物中。在2小时后，向该反应混合物中加入水(基于3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯，为4vol)。在搅拌30分钟后，分液。然后，过滤有机相并浓缩，得到3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯的稠油状物(定量的粗收率)。加入MeCN(基于粗产物，为3vol)，蒸馏直到出现结晶。加入水(基于粗产物，为2vol)，搅拌该混合物2小时。过滤收集固体，用1∶1(体积比)的MeCN/水(基于粗产物，为2×1vol)洗涤，在真空下在过滤器上部分干燥。在具有微量N2排出的真空干燥箱中，在60℃下，干燥固体至恒重(差异＜1％)，得到呈褐色固体的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸.HCL盐的合成
Figure BPA00001184371800401
向3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯(1.0eq)的MeCN(3.0vol)浆液中加入水(0.83vol)，接着加入浓的HCl水溶液(0.83vol)。加热该混合物至45±5℃。在搅拌24-48小时后，完成反应，将该混合物冷却至环境温度。加入水(1.33vol)，搅拌该混合物。过滤收集固体，用水(2×0.3vol)洗涤，在真空下于过滤器上部分干燥。在具有微量N2排出的真空干燥箱中，在60℃下，干燥固体至恒重(差异＜1％)，得到呈灰白色固体的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl。
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的合成
Figure BPA00001184371800411
在环境温度下，搅拌3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl(1eq)的水(10vol)浆液。在搅拌24小时后，采集样品。过滤样品，用水(2×)洗涤固体。将所得固体样品用于DSC分析。当DSC分析显示完全转化成化合物1时，过滤收集固体，用水(2×1.0vol)洗涤，在真空下于过滤器上部分干燥。在具有微量N2排出的真空干燥箱中，在60℃下，干燥固体至恒重(差异＜1％)，得到呈灰白色固体的化合物1(收率98％)。
使用水和碱合成3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)
Figure BPA00001184371800412
化合物1
向在环境温度下搅拌的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl(1eq)的水(10vol)浆液中加入50％w/w的NaOH水溶液(2.5eq)。搅拌该混合物NLT 15min，或者直到得到均匀的溶液。将浓HCl(4eq)加入到结晶的化合物1中。如果需要降低苯甲酸叔丁酯的水平，则加热该混合物至60℃或90℃。加热该混合物，直到HPLC分析显示NMT 0.8％(AUC)的苯甲酸叔丁酯。然后，将该混合物冷却至环境温度，过滤收集固体，用水(3×3.4vol)洗涤，在真空下于过滤器上部分干燥。在具有微量N2排出的真空干燥箱中，在60℃下，干燥固体至恒重(差异＜1％)，得到呈灰白色固体的化合物1(收率97％)。
直接从苯甲酸酯合成3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(形式I)
Figure BPA00001184371800421
形式I
加热3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯(1.0eq)的甲酸(3.0vol)溶液至70±10℃。继续该反应，直到反应完成(NMT 1.0％AUC3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯)或加热NMT 8小时。使该混合物冷却至环境温度。将该溶液加入加热至50℃的水(6vol)中，搅拌该混合物。然后，将该混合物加热至70±10℃，直到3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯的水平为NMT 0.8％(AUC)。过滤收集固体，用水(2×3vol)洗涤，在真空下于过滤器上部分干燥。在具有微量N2排出的真空干燥箱中，在60℃下，干燥固体至恒重(差异＜1％)，得到呈灰白色固体的形式I的化合物1。
将由形式I的化合物1的单晶结构计算的X射线衍射图显示在图1中。表10列出了图1的理论峰。
表10
  峰级   2θ角[度] 相对强度[％]
  11   14.41   48.2
  8   14.64   58.8
  1   15.23   100.0
  2   16.11   94.7
  3   17.67   81.9
  7   19.32   61.3
  4   21.67   76.5
  5   23.40   68.7
  9   23.99   50.8
  6   26.10   67.4
  10   28.54   50.1
将形式I的化合物1的实际X射线粉末衍射图显示在图2中。表11列出了图2的实际峰。
表11
  峰级   2θ角[度] 相对强度[％]
  7   7.83   37.7
  3   14.51   74.9
  4   14.78   73.5
  1   15.39   100.0
  2   16.26   75.6
  6   16.62   42.6
  5   17.81   70.9
  9   21.59   36.6
  10   23.32   34.8
  11   24.93   26.4
  8   25.99   36.9
将由形式I的化合物1的单晶结构计算的X射线衍射图和形式I的化合物1的实际X射线粉末衍射图的叠加图显示在图3中。所述叠加图显示计算峰位和实际峰位之间的良好相符，差异仅仅为约0.15度。
将形式I的化合物1的DSC迹线显示在图4中。形式I的化合物1的熔融出现在约204℃。
将基于单晶X射线分析的形式I的化合物1的构象图显示在图5-8中。图6-8显示出二聚物的羧酸基之间的氢键键合和结晶中出现的最终堆叠。结晶结构表明分子致密堆积。形式I的化合物1是单斜晶的，P21/n，具有下述晶胞大小：a＝4.9626(7)
Figure BPA00001184371800441
b＝12.299(2)
Figure BPA00001184371800442
c＝33.075(4)
Figure BPA00001184371800443
β＝93.938(9)°，V＝2014.0
Figure BPA00001184371800444
Z＝4。由结构化数据计算的形式I的化合物1的密度为在100K的1.492g/cm3。
化合物1的1H NMR谱显示在图11-13中(图11和12描述了50mg/ml形式I的化合物1的0.5％甲基纤维素-聚山梨酯80混悬剂，图13描述了呈HCl盐的化合物1)。
下表12列举了化合物1的分析数据。
表12
化合物编号 LC/MSM+1 LC/RTM+1 NMR
1 453.3 1.93   H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.14(s，1H)，7.99-7.93(m，3H)，7.80-7.78(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，2.24(s，3H)，1.53-1.51(m，2H)，1.19-1.17(m，2H)
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形式和化合物1作为CFTR调节剂的测定试验公开在国际PCT公开WO 2007056341(将所述公开的全部内容引入本文作为参考)中。
形式I的化合物1的含水制剂的制备
因为化合物1比3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl的热力学稳定性更大，可以通过将任一种化合物分散在含水制剂中制备化合物1的含水制剂。
由3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl
1.含有甲基纤维素的含水制剂
通过搅拌0.5g的甲基纤维素与99.5g的纯净水直到完全溶解(约24小时)来制备100mL的0.5％重量的甲基纤维素的储备溶液。称重基于游离碱为合适量的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸·HCl，并转移到闪烁瓶中。将用于制备基于游离碱为6mg/ml(基于HCl盐为6.48mg/ml)的期望量的0.5％甲基纤维素储备溶液转移到所述瓶中，超声处理20分钟，并且均质化约5分钟。
XRPD数据(图9)显示原始固体与混悬剂制剂的X射线图类似，表明在室温下至少24小时，所述化合物的结晶结构没有明显的物理变化，但是化合物1的形成很明显。在0-24小时，也对所述甲基纤维素制剂进行HPLC分析：
柱：Waters Symmetry C18，3.5μm，150*4.60mm，P/No：WAT200632
柱温：未控制
进样体积：5μL
流速：1mL/min
流动相：A-0.1％甲酸的水溶液
B-0.1％甲酸的CAN溶液
梯度：时间      ％A      ％B
      0         75       25
      20’      10       90
      25’      10       90
设定时间(Post time)：5’
检测    UV 240nm，BW：16nm，参比＝360，100
表13.化合物1的6mg/ml含水甲基纤维素混悬剂的化学纯度与在室温下的贮存时间有关。
  时间(h)   峰纯度％
  T(0)，样品   99.41
  T(24h)，样品   99.37
在室温下，化合物1的甲基纤维素制剂物理和化学稳定至少24小时，没有化学降解的迹象。
2.含有甲基纤维素和聚山梨酯80的含水制剂
在烧杯中混合甲基纤维素(0.5g)与99.0g的纯净水，并在60-70℃的水浴中搅拌30分钟-1小时。在0℃的冰/水浴中搅拌该溶液另外30分钟，或者直到澄清。加入聚山梨酯80(0.5g)，接着在室温下搅拌30分钟-1小时，或直到得到澄清溶液。
称重基于游离碱为合适量的3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸·HCl，并转移到闪烁瓶中。将用于制备基于游离碱为6mg/ml(基于HCl盐为6.48mg/ml)的期望量的0.5％甲基纤维素和0.5％聚山梨酯80储备溶液转移到所述瓶中，超声处理20分钟，交替搅拌1-2分钟。均质化所述溶液约1-2分钟。
与之前使用所制备的0.5％甲基纤维素制剂一样，在T(0)，所述HCl盐快速转变成形式I的化合物1，得到结晶游离形式的混悬剂，如XRPD所示(图10)和通过1H NMR分析确认的(图11-13)。另外，在T(0)回收在混悬剂中的固体形式，进行HPLC分析：
柱：Waters Symmetry C18，3.5μm，150*4.60mm，P/No：WAT200632
柱温：没有控制
注射体积：10μL
流速：1mL/min
流动相：A-0.1％甲酸的水溶液
        B-0.1％甲酸的CAN溶液
梯度：时间      ％A     ％B
      0         75      25
      20’      10      90
      25’      10      90
设定时间：5’
检测UV 215nm，参照＝无
没有检测到主要的降解峰，样品的HPLC保留时间与使用的标准相同，表明原始固体和混悬剂形式之间的XRPD图和1H NMR数据的差异不是由于形成降解物引起的。
表14.化合物1的6mg/ml含水甲基纤维素-聚山梨酯80混悬剂的化学纯度与在室温下的贮存时间有关。
  时间(h)   峰纯度％
  T(0)，样品   98.81
  T(24h)，样品   98.24
也使用Malvern Master-Sizer检测化合物1的0.5％甲基纤维素/0.5％聚山梨酯80混悬剂的粒径分布。将混悬剂样品保持在室温下24小时。如表15所示，在24小时后，所述混悬剂颗粒的平均粒径低于10微米。
表15.化合物1混悬剂的粒径分布
Figure BPA00001184371800471
3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl的0.5％甲基纤维素/0.5％聚山梨酯80混悬剂是非物理稳定的。在T(0)，在混悬赋形剂中，该HCl盐形式快速转化成化合物1，得到结晶游离形式的混悬剂。在室温下，化合物1在0.5％甲基纤维素/0.5％聚山梨酯80的制剂赋形剂中化学稳定至少24小时，没有化学降解的迹象。
用于动物毒理学研究的形式I的化合物1的含水制剂的制备
原料
使用下述原料按照标准化方式制备用于动物毒理学试验的本发明的口服制剂：
 原料   描述   制造商   注释
 化合物1(形式I)MW＝452Da   白色粉末   贮存在室温下的密闭容器中
 甲基纤维素400cP(MC)   白色粉末   Sigma AldrichM0430-500G   贮存在室温下的密闭容器中
 聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80) 黄色粘性液体 SigmaP1754 贮存在室温下的密闭容器中
储备赋形剂溶液
根据下述步骤制备甲基纤维素(0.5％重量)和聚山梨酯80(0.5％重量)的储备含水赋形剂。
1.向33.0g的已加热至70-80℃的水中加入0.5g甲基纤维素，搅拌，直至聚合物完全分散。
2.加热除去赋形剂，然后加入66.0g的冷却至2-8℃的水，同时搅拌。继续搅拌1小时。
3.向上述溶液中加入0.5g的聚山梨酯80。
4.在室温下搅拌该混合物，直到聚山梨酯80完全溶解(约1-2小时)。
使用的化合物1的量
如下计算使用的化合物1的量：
所需化合物1的量＝溶液的目标体积(mL)×目标浓度(mg/ml)
所需储备赋形剂的体积(mL)＝溶液的目标体积(mL)-(所需化合物1的量(mg)/1000mg/ml)
注释：制剂和赋形剂的密度为1000mg/ml。
如下阐述对于不同剂量的样品计算：
实施例1：制备35mL的25mg/ml混悬剂(呈游离形式)所需的化合物1的量(mg)＝35(mL)×25mg/mL＝875mg。
所需储备赋形剂的体积＝35(mL)-(875/1000)＝34.1mL。
实施例2：制备35mL的50mg/ml混悬剂(呈游离形式)所需的化合物1的量(mg)＝35(mL)×50mg/mL＝1750mg。
所需储备赋形剂的体积＝35(mL)-(1750/1000)＝33.25mL。
实施例3：制备35mL的100mg/ml混悬剂(呈游离形式)所需的化合物1的量(mg)＝35(mL)×100mg/mL＝3500mg.
所需储备赋形剂的体积＝35(mL)-(3500/1000)＝31.5mL。
化合物1的口服制剂的制备
根据下述步骤制备化合物1的口服混悬制剂：
1.根据如上所述计算值称重所需化合物1的量。
2.将化合物1转移到容器中，或者直接地称重到容器中。注意不要使所述化合物接触容器壁。
3.使用正位移移液管或注射器，将期望体积的0.5％(w/w)MC/0.5％(w/w)聚山梨酯80赋形剂加入到容器中。
4.在不定期地搅拌下，超声处理5分钟，以使所述化合物均匀地分布在制剂赋形剂中。
5.用介质高速均质化该制剂2-3分钟，或者直到形成均匀的混悬剂。
6.涡旋和/或超声处理所述制剂赋形剂5-10分钟。必须小心操作，以避免由于反复超声处理而使包含所述化合物的容器过热，因为比较长的超声处理时间会升高水浴的温度。
7.为了避免起泡沫，将其放置在冰上以保持容器冷却。
8.将制剂贮存在室温(25±3℃)下的密闭容器中，并持续搅拌。应当在制备24小时内完成剂量给药，在制备24小时后应当弃去剩余制剂。
9.在剂量给药之前，用介质高速均质化该制剂2-3分钟，或者直到形成均匀的混悬剂。
10.持续搅拌该制剂，同时剂量给药。
11.在剂量给药前，重复步骤9-10，或者在制备后立即剂量给药。
表16-23列出了在动物毒理学试验中使用根据上述步骤制备的化合物1的剂量计算值。
表16.用于大鼠14天GLP毒性研究的化合物1制剂的剂量计算值(25％过量)
  剂量(mg/kg) 剂量体积(mL/kg) 浓度(mg/mL)   大鼠数量(0.35kg/大鼠   每日剂量次数   所需储备赋形剂(mL)   药物量(g) 混悬剂总体积(mL)
  150   5   30   32   1   67.9   2.1   70
  300   5   60   32   1   65.8   4.2   70
  600   5   120   32   1   61.6   8.4   70
表17.用于狗14天GLP毒性研究的化合物1制剂的剂量计算值(25％过量)
剂量(mg/kg) 剂量体积(mL/kg) 浓度(mg/mL) 狗数量(0.35kg/狗) 每日剂量次数   所需储备赋形剂(mL)   药物量(g)   混悬剂总体积(mL)
  50   5   10   6   1   371.25   3.75   375
  100   5   20   6   1   367.50   7.50   375
  200   5   40   6   1   360.00   15.0   375
表18.用于大鼠急性GLP毒性研究的化合物1制剂的剂量计算值(25％过量)
  剂量(mg/kg) 剂量体积(mL/kg)   浓度(mg/mL) 大鼠数量(0.35kg/大鼠)   每日剂量次数   所需储备赋形剂(mL)   药物量(g)   混悬剂总体积(mL)
  500   10   50   32   1   133   7.0   140
  1000   10   100   32   1   126   14.0   140
  2000   10   200   32   1   112   28.0   140
表19.用于小鼠急性GLP毒性研究的化合物1制剂的剂量计算值(25％过量)
  剂量(mg/kg) 剂量体积(mL/kg)   浓度(mg/mL) 小鼠数量(0.35kg/小鼠) 每日剂量次数   所需储备赋形剂(mL)   药物量(g) 混悬剂总体积(mL)
  500   20   25   76   1   58.5   1.5   60
  1000   20   50   76   1   57.0   3.0   60
  2000   20   100   76   1   54.0   6.0   60
表20.用于狗口服毒性研究的化合物1制剂的剂量计算值(25％过量)
剂量(mg/kg) 剂量体积(mL/kg) 浓度(mg/mL)  狗数量(0.35kg/狗)   每日剂量次数   所需储备赋形剂(mL)   药物量(g)   混悬剂总体积(mL)
  50   5   10   4   1   247.5   2.5   250
  100   5   20   4   1   245.0   5.0   250
  200   5   40   4   1   240.0   10.0   250
表21.用于小鼠体内GLP遗传毒性研究的化合物1制剂的剂量计算值(25％过量)
剂量(mg/kg) 剂量体积(mL/kg) 浓度(mg/mL) 小鼠数量(0.35kg/小鼠) 每日剂量次数 所需储备赋形剂(mL)   药物量(g)   混悬剂总体积(mL)
  500   20   25   10   1   7.8   0.20   8.0
  1000   20   50   10   1   7.6   0.40   8.0
  2000   20   100   10   1   7.2   0.80   8.0
表22.用于大鼠(Irwin)GLP毒性研究的化合物1制剂的剂量计算值(25％过量)
剂量(mg/kg) 剂量体积(mL/kg) 浓度(mg/mL) 大鼠数量(0.35kg/大鼠) 每日剂量次数   所需储备赋形剂(mL)   药物量(g) 混悬剂总体积(mL)
  250   10   25   8   1   34.10   0.875   35
  500   10   50   8   1   33.25   1.75   35
  1000   10   100   8   1   31.5   3.50   35
表23.用于大鼠(呼吸&GI运动性)GLP毒性研究的化合物1制剂的剂量计算值(25％过量)
剂量(mg/kg) 剂量体积(mL/kg) 浓度(mg/mL) 大鼠数量(0.35kg/大鼠) 每日剂量次数   所需储备赋形剂(mL)   药物量(g) 混悬剂总体积(mL)
  250   10   25   10   1   42.9   1.10   44
  500   10   50   10   1   41.8   2.20   44
  1000   10   100   10   1   39.6   4.40   44

Claims (56)

1.含水制剂，包含3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、水和粘度剂。
2.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于，使用Cu Kα-射线得到的X射线粉末衍射中的一个或多个峰在15.2-15.6度、16.1-16.5度和14.3-14.7度。
3.权利要求2的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于，一个或多个峰在15.4、16.3和14.5度。
4.权利要求2的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在14.6-15.0度。
5.权利要求4的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在14.8度。
6.权利要求4的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在17.6-18.0度。
7.权利要求6的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在17.8度。
8.权利要求6的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在16.4-16.8度。
9.权利要求8的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在16.4-16.8度。
10.权利要求9的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在16.6度。
11.权利要求9的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在7.6-8.0度。
12.权利要求11的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在7.8度。
13.权利要求11的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在25.8-26.2度。
14.权利要求13的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在26.0度。
15.权利要求13的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在21.4-21.8度。
16.权利要求15的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在21.6度。
17.权利要求15的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在23.1-23.5度。
18.权利要求17的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的进一步的特征在于，一个峰在23.3度。
19.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于，衍射图谱基本上类似于图1的衍射图谱。
20.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的特征在于，衍射图谱基本上类似于图2的衍射图谱。
21.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸具有单斜晶系、P21/n空间群和下述晶胞大小：
a ＝4.9626(7)
Figure FPA00001184371700031
α＝90°
b＝12.2994(18)
Figure FPA00001184371700032
β＝93.938(9)°
c＝33.075(4)
Figure FPA00001184371700033
γ＝90°。
22.权利要求1的制剂，其中所述粘度剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚丙烯酸酯、聚维酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、西黄蓍胶和硅酸铝镁。
23.权利要求1的制剂，其中所述粘度剂为甲基纤维素。
24.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的浓度为0.5-20％重量。
25.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的浓度为2.5-3.5％重量。
26.权利要求1的制剂，其中粘度剂的浓度为0.1-2％重量。
27.权利要求1的制剂，其中粘度剂的浓度为0.5％重量。
28.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的浓度为0.5-20％重量；且粘度剂的浓度为0.1-2％重量。
29.权利要求1的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的浓度为2.5-3.5％重量；且粘度剂的浓度为0.5％重量。
30.权利要求1的制剂，还包含表面活性剂。
31.权利要求30的制剂，其中所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂。
32.权利要求31的制剂，其中所述表面活性剂为选自如下的阴离子型表面活性剂：十二烷基硫酸盐、月桂基硫酸盐、月桂基聚氧乙烯醚硫酸酯盐、烷基苯磺酸盐、丁酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、花生酸盐、山萮酸盐、肉豆寇烯酸盐、棕榈油酸盐、油酸盐、亚油酸盐、α-亚麻酸盐、花生四烯酸盐、二十碳五烯酸盐、芥酸盐和二十二碳六烯酸盐。
33.权利要求31的制剂，其中所述表面活性剂为选自如下的阳离子型表面活性剂：十六烷基三甲基溴化铵、西吡氯铵、聚乙氧基化牛脂胺、苯扎氯铵和苄索氯铵
34.权利要求31的制剂，其中所述表面活性剂为选自如下的非离子型表面活性剂：聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、烷基聚(氧乙烯)、泊洛沙姆、烷基多聚葡糖苷、辛基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、脂肪醇、鲸蜡醇、油醇、椰油酰基单乙醇胺、椰油酰基二乙醇胺、和椰油酰基三乙醇胺。
35.权利要求30的制剂，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80。
36.权利要求30的制剂，其中表面活性剂的浓度为0.1-10％重量。
37.权利要求30的制剂，其中表面活性剂的浓度为0.5％重量。
38.权利要求30的制剂，其中所述表面活性剂为0.5％重量的聚山梨酯80。
39.权利要求1的制剂，其还包含消泡剂。
40.权利要求39的制剂，其中所述消泡剂包括聚二甲基硅氧烷。
41.权利要求40的制剂，其中所述消泡剂为二甲基硅油。
42.权利要求39的制剂，其中消泡剂的浓度为0.01-0.2％重量。
43.权利要求39的制剂，其中消泡剂的浓度为0.05％重量。
44.权利要求1的制剂，其还包含缓冲剂。
45.权利要求44的制剂，其中所述缓冲剂包括乙酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、醋酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸或谷氨酸的钠盐、钾盐或铵盐。
46.权利要求44的制剂，其中所述缓冲剂包括柠檬酸的钠盐、钾盐或铵盐。
47.权利要求1的制剂，其还包含掩蔽剂和/或调味剂。
48.口服制剂，包含3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、水、甲基纤维素、聚山梨酯80和二甲基硅油。
49.权利要求48的制剂，其中3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的存在浓度为2.5％～3.5％重量。
50.权利要求49的口服制剂，其中甲基纤维素的存在浓度为0.5％重量。
51.权利要求50的口服制剂，其中聚山梨酯80的存在浓度为0.5％重量。
52.权利要求51的口服制剂，其中二甲基硅油的存在浓度为0.05％重量。
53.一种治疗哺乳动物的囊性纤维化病的方法，其包括给予权利要求1的制剂。
54.权利要求53的方法，其中所述方法包括给予另外的治疗剂。
55.权利要求54的方法，其中所述另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、除本发明化合物以外的CFTR调节剂、和营养剂。
56.试剂盒，其包括权利要求1的制剂和其使用说明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107405337A (zh) * 2014-10-31 2017-11-28 艾伯维公司 取代的色满和使用方法

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
ZA200602755B (en) 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2004290581B2 (en) * 2003-11-14 2011-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101006076B (zh) 2004-06-24 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
WO2007021982A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SI1945632T1 (sl) * 2005-11-08 2014-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśni modulatorji za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
CN103214450B (zh) * 2005-12-28 2016-10-05 弗特克斯药品有限公司 作为atp-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
HUE036165T2 (hu) 2006-04-07 2018-06-28 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzportereinek modulátorai
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
JP5497633B2 (ja) 2007-05-09 2014-05-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒのモジュレーター
CA2696298C (en) 2007-08-24 2016-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2217572B1 (en) 2007-11-16 2013-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009073757A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
CA3039943C (en) 2008-02-28 2021-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
SI2615085T1 (sl) 2008-03-31 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridilni derivati kot cftr-modulatorji
US8716338B2 (en) 2008-09-29 2014-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
BRPI0919930A2 (pt) 2008-10-23 2016-02-16 Vertex Pharma moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística
EP2821400B1 (en) 2009-03-20 2017-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CA2795804C (en) 2010-04-07 2021-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
CA2795748C (en) 2010-04-07 2020-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
KR20130056244A (ko) 2010-04-22 2013-05-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
EP2560650A1 (en) * 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603044A (en) * 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
CA3128556A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
MX2014010253A (es) 2012-02-27 2014-11-12 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US9783529B2 (en) 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CA2930199C (en) 2013-11-12 2022-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PT3221692T (pt) 2014-11-18 2021-09-10 Vertex Pharma Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) * 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP1601657A1 (en) * 2003-03-12 2005-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole modulators of atp-binding cassette transporters
WO2004111014A1 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
ZA200602755B (en) * 2003-09-06 2007-06-27 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005035514A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
AU2004290581B2 (en) * 2003-11-14 2011-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7977322B2 (en) * 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN1938279B (zh) * 2004-01-30 2011-09-14 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白调控剂
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101006076B (zh) * 2004-06-24 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
EP2363128B1 (en) * 2005-03-11 2016-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2006251624A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
WO2007021982A2 (en) * 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN101312722A (zh) * 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
SI1945632T1 (sl) * 2005-11-08 2014-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśni modulatorji za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
US20120232059A1 (en) * 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
JP2009521468A (ja) * 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
WO2007075946A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
JP5409010B2 (ja) * 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
CN103214450B (zh) * 2005-12-28 2016-10-05 弗特克斯药品有限公司 作为atp-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物
HUE036165T2 (hu) * 2006-04-07 2018-06-28 Vertex Pharma ATP-kötõ kazetta transzportereinek modulátorai
US7645789B2 (en) * 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2652072A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
ES2548292T3 (es) * 2007-05-25 2015-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US20110177999A1 (en) * 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
CA2696298C (en) * 2007-08-24 2016-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009036412A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2008301907B2 (en) * 2007-09-14 2014-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2217572B1 (en) * 2007-11-16 2013-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of atp-binding cassette transporters
US20100036130A1 (en) * 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009073757A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
WO2009076142A2 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
CN101925603B (zh) * 2007-12-13 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
CA3039943C (en) * 2008-02-28 2021-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
SI2615085T1 (sl) * 2008-03-31 2015-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridilni derivati kot cftr-modulatorji
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
WO2010019239A2 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8716338B2 (en) * 2008-09-29 2014-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CA2742042A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
BRPI0919930A2 (pt) * 2008-10-23 2016-02-16 Vertex Pharma moduladores de regulador de condutância transmembrana de fibrose cística
PL2358680T3 (pl) * 2008-10-23 2013-08-30 Vertex Pharma Stałe postacie N-(4-(7-azabicyklo[2.2.1]heptan-7-ylo)-2-(trifluorometylo)fenylo)-4-okso-5-(trifluorometylo)-1,4-dihydrochinolino-3-karboksyamidu
JP5699090B2 (ja) * 2008-12-30 2015-04-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子のモジュレーター
EP2821400B1 (en) * 2009-03-20 2017-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ598277A (en) * 2009-09-17 2014-03-28 Vertex Pharma Process for preparing azabicyclic compounds
EP2813227A1 (en) * 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
RU2553989C2 (ru) * 2009-10-23 2015-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза
WO2011050220A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
EP2547658A1 (en) * 2010-03-19 2013-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2795748C (en) * 2010-04-07 2020-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CA2795804C (en) * 2010-04-07 2021-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
EP2575814A1 (en) * 2010-05-20 2013-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CN103153287A (zh) * 2010-08-23 2013-06-12 弗特克斯药品有限公司 (R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的药物组合物及其施用
AU2011293135A1 (en) * 2010-08-27 2013-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
KR101985044B1 (ko) * 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107405337A (zh) * 2014-10-31 2017-11-28 艾伯维公司 取代的色满和使用方法
CN107405337B (zh) * 2014-10-31 2021-02-09 艾伯维公司 取代的色满和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ586272A (en) 2012-05-25
WO2009076141A8 (en) 2010-07-15
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CA2708146A1 (en) 2009-06-18
IL206204A0 (en) 2010-12-30
AU2008335439A1 (en) 2009-06-18
MX2010006238A (es) 2010-08-11
US20090176839A1 (en) 2009-07-09
JP2011506331A (ja) 2011-03-03
BRPI0820681A2 (pt) 2019-09-24

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Publication Publication Date Title
CN101998854A (zh) 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制剂
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