CN101213178A - 苯环型安莎霉素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)表示的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，[式中，R1和R2表示氢原子或者成为一体表示键，R8表示键或者氧原子，R11表示羟基、取代或未取代的低级烷氧基或者取代或未取代的低级烷酰氧基，R15表示氢原子或者甲氧基，R22表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基或者取代或未取代的芳酰基，R4和R5表示氢原子或者成为一体表示键，R18表示氢原子等，R21表示羟基等，R17和R19分别相同或者不同，表示氢原子等]。
Description
技术领域
本发明涉及对于抗肿瘤剂或血管生成抑制剂等医药品有用的热休克蛋白90(Hsp90)家族蛋白质抑制剂、以及苯环型安莎霉素衍生物。
背景技术
作为Hsp90家族蛋白质，已知Hsp90α蛋白质、Hsp90β蛋白质、grp94、Hsp75/TRAP1等[Pharmacology&Therapeutics，1998年，第79卷，p.129-168及Molecular Endocrinology，1999年，第13卷，p.1435-1448]。
以往，作为与Hsp90家族蛋白质结合的化合物，已知格尔德霉素(Geldanamycin)、除莠霉素(Herbimycin)等苯醌安莎霉素类抗生素以及根赤壳菌素(Radicicol)等(例如，参照非专利文献1和2)。据报道，这些化合物均通过与Hsp90家族蛋白质结合、抑制Hsp90家族蛋白质的功能而显示抗肿瘤活性等药理活性。因此，认为与Hsp90家族蛋白质结合的化合物，作为Hsp90家族蛋白质或者Hsp90家族蛋白质结合的蛋白质(Hsp client protein)所参与的疾病的治疗药是有用的。
报道了格尔德霉素衍生物(例如，参照非专利文献3)和根赤壳菌素衍生物(例如，参照非专利文献4至6)显示抗肿瘤效果。
另外，报道了新生霉素(Novobiocin)和PU3作为与Hsp90家族蛋白质结合的化合物(例如，参照非专利文献7和8)。
另一方面，作为苯环型安莎霉素衍生物，已知Reblastatin、Autolytimycin和17-O-Demethylreblastatin。报道了Reblastatin通过抑制视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白质的磷酸化而使细胞周期在G1期停止(例如，参照专利文献1和非专利文献9)。另外，报道了Autolytimycin和17-O-Demethylreblastatin作为HSV-1剂(例如，参照非专利文献10)和抑瘤素(Oncostatin)M抑制剂(例如，参照非专利文献11)。另外，已知化合物A及其衍生物显示Hsp90抑制活性及细胞增殖抑制活性(参照专利文献2)。另外，已知化合物B(参照非专利文献12)和化合物C(参照专利文献3)。另外，已知化合物D(参照非专利文献13)和化合物E(参照非专利文献14)。
专利文献1：日本特开平9-286779号公报
专利文献2：美国专利公开第2005/0026894号
专利文献3：日本特开平1-175970号公报
非专利文献1：Cell Stress&Chaperones，1998年，第3卷，p.100-108
非专利文献2：Journal of Medicinal Chemistry，1999年，第42卷，p.260-266
非专利文献3：Investigational New Drugs，1999年，第17卷，p.361-373
非专利文献4：Cancer Research，1999年，第59卷，p.2931-2938
非专利文献5：Blood，2000年，第96卷，p.2284-2291
非专利文献6：Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2001年，第48卷，p.435-445
非专利文献7：Journal of National Cancer Institute，2000年，第92卷，p.242-248
非专利文献8：Chemistry&Biology，2001年，第8卷，p.289-299
非专利文献9：Journal of Antibiotics，2000年，第53卷，p.1310-1312
非专利文献10：Chinese Chemistry Letters，2001年，第12卷，p.903-906
非专利文献11：Journal of Antibiotics，2000年，第53卷，p.657-663
非专利文献12：Journal of Medicinal Chemistry，1995年，第38卷，p.3806-3812
非专利文献13：Tetrahedron Letters，1991年，第42卷，p.6015-6018
非专利文献14：Journal of Organic Chemistry，2003年，第68卷，p.8162-8169
发明内容
本发明的目的在于提供对癌症等的预防和/或治疗有用的Hsp90家族蛋白质抑制剂。本发明的其它目的是提供作为Hsp90家族蛋白质及Hsp90家族蛋白质结合的蛋白质所关联的各种疾病的治疗剂(例如，抗肿瘤剂、血管生成抑制剂、抗菌剂等)有用的新型苯环型安莎霉素衍生物。
本发明涉及以下(1)至(28)。
(1)式(I)表示的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，
式中，R1和R2分别表示氢原子或者成为一体表示键，R8表示键或者氧原子，R11表示羟基、取代或未取代的低级烷氧基、或者取代或未取代的低级烷酰氧基，R15表示氢原子或者甲氧基，R22表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、或者取代或未取代的芳酰基，R4和R5表示氢原子或者成为一体表示键，
(i)R4和R5为氢原子时，
R18表示氢原子、羟基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者-OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别相同或者不同，表示低级烷基或者芳基)，
R21表示羟基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基，
R17和R19分别相同或不同，表示氢原子、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚硫酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，
(ii)R4和R5成为一体表示键时，
R18表示氢原子、羟基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别同前述定义)，
R21表示氢原子、羟基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基，
(ii-1)R18为羟基、低级烷氧基或者低级烷酰氧基，R21为氢原子、羟基、低级烷氧基时，
R17和R19相同或者不同，表示氢原子、卤素、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚硫酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基(但是，R17和R19不同时为氢原子)，
(ii-2)R18为羟基、低级烷氧基或者低级烷酰氧基，R21为取代低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基时，
R17和R19相同或者不同，表示氢原子、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚硫酰基、-NR40R41(式中，R40和R41相同或者不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，或者R40和R41与邻接的氮原子一起表示取代或未取代的含氮杂环基)、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，
(ii-3)R18为氢原子、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别同前述定义)时，
R17和R19分别相同或者不同，表示氢原子、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚硫酰基、-NR40R41(式中，R40和R41分别与前述定义相同)、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
(2)如(1)所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R1、R2、R4和R5为氢原子。
(3)如(1)所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R1和R2成为一体表示键。
(4)如(1)所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R1和R2、以及R4和R5成为一体表示键。
(5)如(1)至(4)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R18为羟基、低级烷氧基或者低级烷酰氧基。
(6)如(5)所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基。
(7)如(5)所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、或者取代或未取代的脂肪族杂环氧基。
(8)如(1)至(4)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R18为氢原子、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别同前述定义)。
(9)如(1)至(4)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R18为氢原子、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别同前述定义)。
(10)如(1)至(4)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R18为氢原子、氰基、或者取代或未取代的低级烷基。
(11)如(8)至(10)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为羟基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、或者取代或未取代的低级烷基磺酰氧基。
(12)如(8)至(10)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为羟基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、或者取代或未取代的脂肪族杂环氧基。
(13)如(8)至(10)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为羟基。
(14)如(6)至(13)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R17和R19相同或者不同，为氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷硫基、或者取代或未取代的低级烷基亚硫酰基。
(15)如(1)至(14)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R8表示键。
(16)如(1)至(15)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R11为羟基或者低级烷氧基。
(17)如(1)至(15)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R11为甲氧基。
(18)如(1)至(17)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R15为甲氧基。
(19)一种医药，其含有(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐作为有效成分。
(20)一种Hsp90家族蛋白质抑制剂，其含有(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐作为有效成分。
(21)一种Hsp90家族蛋白质参与的疾病的治疗和/或预防剂，其含有(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐作为有效成分。
(22)一种恶性肿瘤的治疗和/或预防剂，其含有(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐作为有效成分。
(23)一种Hsp90家族蛋白质的抑制方法，包括给用有效量的(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐。
(24)一种Hsp90家族蛋白质参与的疾病的治疗和/或预防方法，包括给用有效量的(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐。
(25)一种恶性肿瘤的治疗和/或预防方法，包括给用有效量的(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐。
(26)(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐用于制造Hsp90家族蛋白质抑制剂的应用。
(27)(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐用于制造Hsp90家族蛋白质参与的疾病的治疗和/或预防剂的应用的使用。
(28)(1)至(18)任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐用于制造恶性肿瘤的治疗和/或预防剂的应用的使用。
发明效果
根据本发明，提供含有苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐作为有效成分的Hsp90家族蛋白质抑制剂，具有Hsp90家族蛋白质抑制作用、作为抗肿瘤剂等有用的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐。
具体实施方式
以下，将通式(I)表示的化合物称为化合物(I)。其它式子编号的化合物也同样。
通式(I)中各基团的定义中，
作为低级烷基以及低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰氧基、低级烷酰基和低级烷酰氧基中的低级烷基部分，可以列举例如：直链或支链的碳原子数1至10的烷基，更具体地可以列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
作为低级烯基，可以列举例如：直链或支链的碳原子数2至10的烯基，更具体地可以列举：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
作为低级炔基，可以列举例如：直链或支链的碳原子数2至10的炔基，更具体地可以列举：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
作为环烷基和环烷氧基中的环烷基部分，可以列举例如：碳原子数3至8的环烷基，更具体地可以列举：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为芳烷基和芳烷氧基中的芳烷基部分，可以列举例如：碳原子数7至16的芳烷基，更具体地可以列举：苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基、蒽甲基、蒽乙基等。
作为芳基以及芳氧基、芳基磺酰氧基、芳酰基和芳酰氧基中的芳基部分，可以列举例如：碳原子数6至14的芳基，更具体地可以列举：苯基、萘基、薁基、蒽基等。
作为杂芳基及杂芳氧基中的杂芳基部分，可以列举例如：含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5元或者6元单环杂芳基、3至8元环稠合成的二环或三环的含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的稠环杂芳基等，更具体地可以列举：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。
作为脂肪族杂环氧基中的脂肪族杂环基部分，可以列举例如：含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的5元或6元单环脂肪族杂环基、3至8元环稠合成的二环或三环的含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少一个原子的稠环脂肪族杂环基等，更具体地可以列举：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1，2，5，6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、唑烷基、吗啉代基、吗啉基、硫代唑烷基、硫代吗啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并唑基、二氢苯并硫代唑基、苯并二唑啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-苯并二氢吡喃基、二氢-1H-苯并二氢吡喃基、二氢-2H-硫代苯并二氢吡喃基、二氢-1H-硫代苯并二氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二恶烷基等。
作为与邻接的氮原子一起形成的含氮杂环基，可以列举例如：含有至少一个氮原子的5元或6元单环杂环基(该单环杂环基可以含有另外的氮原子、氧原子或者硫原子)、3至8元的环稠合而成的二环或三环的含有至少一个氮原子的稠环杂环基(该稠环杂环基可以含有其它的氮原子、氧原子或者硫原子)，更具体地可以列举氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、唑烷基、2H-唑基、硫代唑烷基、2H-硫代唑基、吗啉代基、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并唑基、二氢苯并硫代唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氢吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。
卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。
作为取代的低级烷基、取代的低级烷氧基、取代的低级烷酰基、取代的低级烷酰氧基、取代的低级烷硫基、取代的低级烷基亚硫酰基、取代的环烷基、取代的环烷氧基、取代的低级烷基磺酰氧基、取代的低级烯基及取代的低级炔基中的取代基，相同或不同，取代数为1至最大取代数，优选为1至3，可以列举例如：卤素；羟基；氰基；羧基；硫烷基；氨基；可以由下述取代基A取代的低级烷氧基；可以由下述取代基A取代的低级烷硫基；可以由下述取代基A取代的低级烷氨基；可以由下述取代基A取代的二低级烷氨基；可以由下述取代基A取代的芳烷氨基；可以由下述取代基A取代的低级烷氧羰氨基；可以由下述取代基A取代的低级烷酰氨基；可以由下述取代基A取代的芳酰氨基；可以由下述取代基A取代的脂肪族杂环基；可以由下述取代基A取代的杂芳基；可以由下述取代基A取代的芳基；可以由下述取代基A取代的低级烷氧羰基；可以由下述取代基A取代的低级烷酰氧基；三(低级烷基)甲硅烷基等。
在此，取代基A表示选自由卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基、硝基、硫烷基组成的组中的1至3个取代基。
另外，在此所述的低级烷基以及低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷氧羰氨基、低级烷酰氨基、低级烷氧羰基、低级烷酰氧基和三(低级烷基)甲硅烷基中的低级烷基部分与前述的低级烷基同义，芳基及芳酰氨基中的芳基部分与前述的芳基同义，芳烷氨基中的芳烷基部分与前述的芳烷基同义，杂芳基、脂肪族杂环基及卤素与前述的杂芳基、脂肪族杂环氧基中的脂肪族杂环基部分及卤素同义。
作为取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳酰基、取代的芳酰氧基、取代的芳基磺酰氧基、取代的芳烷基、取代的芳烷氧基、取代的杂芳基、取代的杂芳氧基、取代的脂肪族杂环氧基及与邻接的氮原子一起形成的取代的含氮杂环基中的取代基，相同或不同，取代数为1至最大取代数，优选为1至3，可以列举例如：卤素；羟基；氰基；羧基；硫烷基；氨基；可以由上述取代基A取代的低级烷氧基；可以由上述取代基A取代的低级烷硫基；可以由上述取代基A取代的低级烷氨基；可以由上述取代基A取代的二低级烷氨基；可以由上述取代基A取代的芳烷氨基；可以由上述取代基A取代的低级烷氧羰氨基；可以由上述取代基A取代的低级烷酰氨基；可以由上述取代基A取代的芳酰氨基；可以由上述取代基A取代的脂肪族杂环基；可以由上述取代基A取代的杂芳基；可以由上述取代基A取代的芳基；可以由上述取代基A取代的低级烷氧羰基；可以由上述取代基A取代的低级烷酰氧基；可以由上述取代基A取代的低级烷基；可以由上述取代基A取代的低级烷酰基；可以由上述取代基A取代的芳酰基等。
在此所述的低级烷基以及低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷氧羰氨基、低级烷酰氨基、低级烷氧羰基、低级烷酰氧基和低级烷酰基中的低级烷基部分与前述的低级烷基同义，芳基及芳酰基和芳酰氨基中的芳基部分与前述的芳基同义，芳烷氨基中的芳烷基部分与前述的芳烷基同义，杂芳基、脂肪族杂环基及卤素与前述的杂芳基、脂肪族杂环氧基中的脂肪族杂环基部分及卤素同义。
化合物(I)的药理学上容许的盐，包括例如药理学上容许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为化合物(I)的药理学上容许的酸加成盐，可以列举例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等。作为药理学上容许的金属盐，可以列举例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐；锌盐等。作为药理学上容许的铵盐，可以列举例如：铵、四甲基铵等盐。作为药理学上容许的有机胺加成盐，可以列举例如：吗啉、哌啶等的加成盐。作为药理学上容许的氨基酸加成盐，可以列举例如：赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
以下，对化合物(I)的制造方法进行说明。
以下所示的制造法中，定义的基团在该制造法的条件下变化或者不适合实施该制造法时，可以通过使用有机合成化学中常用的引入和除去保护基的方法[例如，Protective Groups in Organic Synthesis，thirdedition，T.W.Greene著，John Wiley&Sons Inc.(1999年)等中记载的方法]等制造目标化合物。另外，根据需要，也可以改变取代基导入等反应步骤的顺序。
制造法1
化合物(I)可以通过基于例如US2005/0026894、WO2005/061461等中记载的方法将可以作为市售品得到的除莠霉素A、格尔德霉素、17-AAG、17-二甲氨基格尔德霉素等苯醌安莎霉素衍生物，Reblastatin、Autolytimycin、17-O-demethylreblastatin等公知化合物，WO2005/061461、US2005/0026894、日本特开平1-175970、Journal ofMedicinal Chemistry)第38卷、p.3806-3812(1995年)等记载的苯环型安莎霉素衍生物等化合物进行化学转化来制造。
制造法2
化合物(I)中R21为羟基、R18为氢原子或者羟基的化合物(Ia)可以按照以下步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R19和R22分别同前述定义，R18a表示氢原子或羟基)
步骤1化合物(IIa)可以通过将化合物(II)与优选1至10当量的R22X(式中，R22与前述同义，X表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团)或者R22a 2O(式中，R22a表示R22的定义中的取代或未取代的低级烷酰基、或者取代或未取代的芳酰基)在溶剂中、优选在1至10当量碱的存在下、在-78℃与所使用的溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时来制造。
作为溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、水等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。作为碱，可以列举例如：碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、咪唑、氧化银等。
化合物(IIa)中，R22为甲基的化合物可以通过使化合物(II)与重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷等反应来制造。
化合物(II)可以作为市售品得到、或者通过公知的方法[例如，The Journal of Antiboitics，37卷，p.1264-1267(1984年)]而得到。
步骤2化合物(IIb)可以使用化合物(IIa)，根据公知的方法[例如，The Journal of Antibiotics，39卷，p.415-423(1986年)；The Journalof Antibiotics，37卷，p.1264-1267(1984年)；US2005/0026894；TheJournal of Medicinal Chemistry，47卷，p.3865-3873(2004年)等]来制造。
步骤3化合物(Ia)可以通过用适当的还原剂处理化合物(IIb)来制造。
例如，化合物(Ia)中R18a为羟基的化合物，可以通过在溶剂中、在-78℃至所使用溶剂沸点之间的温度下、用优选1至10当量的例如硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、碘化钐、连二亚硫酸钠等还原剂将化合物(IIb)处理5分钟至72小时来制造。
作为此时使用的溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、乙醚、THF、DME、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、己烷、水等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
另外，化合物(Ia)中R18a为的氢原子的化合物，可以通过在溶剂中、在-78℃至所使用溶剂沸点之间的温度下、用优选1至10当量的例如氢化二异丁基铝、氢化锂铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化钠铝等还原剂将化合物(IIb)处理5分钟至72小时来制造。
作为此时使用的溶剂，可以列举例如：乙醚、THF、DME、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、己烷等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
制造法3
化合物(I)中R1、R2、R4和R5为氢原子，R18和R21为羟基的化合物(Ib)可以按照以下步骤制造。
(式中，R8、R11、R15、R17、R19和R22分别与前述同义)
步骤4化合物(Ib)可以通过在溶剂中、在适当的催化剂存在下、在常压或者加压下、优选在-78℃至所使用的溶剂沸点之间的温度下、在氢气环境下、或者在适当的氢源存在下将化合物(IIc)处理5分钟至72小时来制造。
作为催化剂，可以列举例如：钯碳、钯、氢氧化钯、乙酸钯、钯黑、铂黑等，这些催化剂以相对于化合物(IIb)优选为0.01至50重量％的量使用。作为氢源，可以列举例如：甲酸、甲酸铵、甲酸钠等，这些氢源优选以2当量至大大过量的量使用。作为溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧六环、DMF、NMP、己烷、水等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
化合物(IIc)可以作为市售品得到、或者通过制造法1或制造法2的步骤2等所述的方法得到。
制造法4
化合物(I)中R18为取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别与前述同义)的化合物(Id)可以按照以下步骤制造。
[式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R19、R21和R22分别与前述同义，R18b表示取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别与前述同义)中的取代或未取代的低级烷基部分、取代或未取代的环烷基部分、取代或未取代的芳烷基部分、取代或未取代的低级烷酰基部分、取代或未取代的芳酰基部分、取代或未取代的低级烷磺酰基部分、取代或未取代的芳磺酰基部分、取代或未取代的低级脂肪族杂环基部分、或SiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别与前述同义)]
步骤5化合物(Id)可以通过使化合物(Ic)与优选1至10当量、更优选1至2当量的R18bX(式中，R18b和X分别与前述同义)或者R18ba 2O(式中，R18ba表示R18b的定义中的取代或未取代的低级烷酰基部分、取代或未取代的芳酰基部分、取代或未取代的低级烷磺酰基部分、或取代或未取代的芳磺酰基部分)在溶剂中、在-78℃至所使用溶剂沸点之间的温度下、优选在1至10当量的碱存在下、反应5分钟至72小时来制造。
作为碱，可以列举例如：碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、咪唑、氧化银等。作为溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧六环、DMF、DMA、NMP、吡啶、己烷、水等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
化合物(Ic)可以作为市售品得到、或者通过制造法1至3等中记载的方法得到。
作为其它方法，化合物(Id)中R18b为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳烷基、或取代或未取代的脂肪族杂环基的化合物(Ida)可以通过使化合物(Ic)与优选1至10当量的R18bbOH(式中，R18bb表示R18b的定义中的取代或未取代的低级烷基部分、取代或未取代的环烷基部分、取代或未取代的芳烷基部分、或者取代或未取代的脂肪族杂环基部分)在溶剂中、优选在1至10当量的膦化合物和优选1至10当量的偶氮化合物的存在下、在-78℃至所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时来制造。
作为膦化合物，可以列举例如：三苯膦、三丁膦等。作为偶氮化合物，可以列举例如：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二异丙酯、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺、1，1’-(偶氮二羰基)二哌嗪、N，N，N’，N’-四异丙基偶氮二甲酰胺等。所使用的膦化合物与偶氮化合物的组合优选例如：三苯膦与DEAD。此时使用的溶剂可以列举例如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧六环、DMF、NMP等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
制造法5
化合物(I)中R18为取代或未取代的低级烷酰氧基或者取代或未取代的芳酰氧基、R22与R18的取代或未取代的低级烷酰基或者取代或未取代的芳酰基部分相同、R21为羟基或与R18相同的取代或未取代的低级烷酰氧基或取代或未取代的芳酰氧基的化合物(Ifa)和(Ifb)，可以通过以下步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17和R19分别与前述同义，R18c表示取代或未取代的低级烷酰氧基或者取代或未取代的芳酰氧基中的取代或未取代的低级烷酰基或者取代或未取代的芳酰基)
步骤6化合物(Ifa)和(Ifb)可以由化合物(Ie)，使用R18cX(式中，R18c和X分别与前述同义)或者R18c 2O(式中，R18c与前述同义)，与上述制造法4同样地制造。此时，R18cX(式中，R18c和X分别与前述同义)或者R18c 2O(式中，R18c与前述同义)相对于化合物(Ie)优选使用2当量以上。
化合物(Ie)可以作为市售品得到、或者通过制造法1至3等中所述的方法得到。
制造法6
化合物(I)中R21为羟基、R18为取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基的化合物(Ig)也可以通过以下的步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R19和R22分别与前述同义，R18d表示取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的芳烷基)
步骤7化合物(IId)可以通过使化合物(IIb)与优选1至10当量的R18dM(式中，R18d与前述同义，M表示MgBr、MgCl或Li)在溶剂中、在-78℃至所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时来制造。
R18dM(式中，R18d和M分别前述同义)可以作为市售品得到，或者可以通过或根据该公知的方法[例如，“第5版实验化学讲座18有机化合物的合成VI使用金属的有机合成”，第5版，p.59、丸善(2005年)]得到。作为溶剂，可以列举例如：甲苯、乙醚、THF、DME、二氧六环、己烷、二氯甲烷等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
步骤8化合物(Ig)可以通过在溶剂中、在-78℃至所使用溶剂沸点之间的温度下、用优选1至10当量的还原剂将化合物(IId)处理5分钟至72小时来制造。
作为还原剂，可以列举例如：硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化二异丁基铝、碘化钐、连二亚硫酸钠等。作为溶剂可以列举例如：甲醇、乙醇、乙醚、THF、DME、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、己烷、水等，这些溶剂可以单独使用或者组合使用。
制造法7
化合物(I)中R21为羟基、R18为氰基的化合物(Ih)可以按照以下步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R19和R22分别与前述同义)
步骤9化合物(IIe)可以通过使化合物(IIb)与优选1至10当量的三甲基甲硅烷基氰化物在溶剂中、根据需要在催化量的氰化钾和18-冠-6的存在下、在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时来制造。
作为溶剂，可以列举例如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙醚、THF、DME、二氧六环、甲苯、乙腈、己烷、庚烷、DMF、NMP等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
步骤10化合物(Ih)可以通过在溶剂中、在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下、用优选1至10当量的还原剂将化合物(IIe)处理5分钟至72小时来制造。
作为还原剂，可以列举例如：硼氢化钠、硼氢化锌、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化二异丁基铝、碘化钐等。作为溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、乙醚、THF、DME、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、水等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
制造法8
化合物(I)中R21为羟基、R18为R18的定义中的在α位上具有-NR50R51[式中，NR50R51表示在取代的低级烷基中取代基的定义中的低级烷基上具有氮原子作为结合原子的基团(例如，氨基、低级烷氨基、二低级烷氨基等)]或-OR52[式中，OR52表示在取代的低级烷基中取代基的定义中的低级烷基上具有氧原子作为结合原子的基团(例如，羟基、低级烷氧基等)]的低级烷基的化合物(Ii)和(Ij)也可以通过以下步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R19、R22、R30、R31、R32和M分别与前述同义，R18e和R18f分别与邻接的碳原子一起表示R18的定义中的上述在α位上具有取代基的低级烷基中的低级烷基部分，-NR50N51和-OR52分别与前述同义)
步骤11化合物(IIf)可以通过使化合物(IIb)与优选1至20当量的化合物(P)在溶剂中、在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时来制造。
作为溶剂，可以列举例如：甲苯、乙醚、THF、DME、二氧六环、己烷、二氯甲烷等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
步骤12 R18为-CR18eR18fNR50R51(式中，R18e、R18f及NR50R51分别与前述同义)的化合物(Ii)可以通过使化合物(IIf)在溶剂中、在优选1至20当量的氟化试剂的存在下、与优选1当量至大大过量的HNR50R51(式中，NR50R51与前述同义)在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时来制造。
作为氟化试剂，可以列举例如：四丁基氟化铵、氟化氢、氟化氢吡啶盐、氟化铯、氟化钾、三氟化硼乙醚络合物、氟化铵等，优选四丁基氟化铵。作为溶剂，可以列举例如：甲苯、乙醚、THF、DME、二氧六环、己烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈、乙酸乙酯、己烷、吡啶、DMF、NMP、水等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
另外，R18为-CR18eR18fOR52(式中，R18e、R18f及OR52分别与前述同义)的化合物(Ij)可以通过使化合物(IIf)在溶剂中、在优选1至20当量的氟化试剂的存在下、与优选1当量至大大过量的HOR52(式中，OR52与前述同义)在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时来制造。
作为在此使用的氟化试剂，可以列举例如：四丁基氟化铵、氟化氢、氟化氢吡啶盐、氟化铯、氟化钾、三氟化硼乙醚络合物、氟化铵等，优选四丁基氟化铵。作为溶剂，可以列举例如：甲苯、乙醚、THF、DME、二氧六环、己烷、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、己烷、吡啶、DMF、NMP、水等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
化合物(Ii)和(Ij)中R18e和R18f同时为氢原子的化合物(Iia)和(Ija)还可以根据以下步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R19、R22、-NR50N51和-OR52分别与前述同义)
化合物(Iia)可以通过使化合物(IIb)与优选1至20当量的Tebbe试剂(化合物(R))或者Petasis试剂(化合物(Q))在溶剂中、根据需要在优选催化量至10当量的碱存在下、在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时，然后加入优选1当量至大大过量的HNR50R51(式中，NR50R51与前述同义)，在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下进一步反应5分钟至72小时来制造。
作为溶剂，可以列举例如：乙醚、二异丙醚、THF、DME、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF、NMP、吡啶等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。与HNR50R51(式中，R50及R51分别与前述同义)的反应中，也可以混合水、醇等。作为碱，可以列举例如：4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺等。
化合物(Ija)可以通过使化合物(IIb)与优选1至20当量的Tebbe试剂(化合物(R))或者Petasis试剂(化合物(Q))在溶剂中、根据需要在优选催化量至10当量的碱存在下、在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时，然后加入优选1当量至大大过量的HOR52(式中，OR52与前述同义)，在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下进一步反应5分钟至72小时来制造。
作为溶剂，可以列举例如：乙醚、二异丙醚、THF、DME、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、DMF、NMP、吡啶等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。作为碱，可以列举例如：4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺等。
制造法9
化合物(I)中R18和R21为羟基、R17为取代或未取代的低级烷基亚硫酰基的化合物(Im)可以根据以下步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R19和R22分别与前述同义，R54表示取代或未取代的低级烷硫基和取代或未取代的低级烷基亚硫酰基中的低级烷基部分)
步骤14化合物(IIg)可以通过在溶剂中、-78℃至所使用溶剂沸点之间的温度下、用优选1至10当量的氧化剂将化合物(Ik)处理5分钟至72小时来制造。
作为氧化剂，可以列举例如：硝酸铈(IV)铵、2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌、四氯苯醌、乙酸亚碘酰苯、氯化铁(III)、氧化银(I)、碳酸银(I)、二氧化锰(IV)、氧化铅(IV)、重铬酸钾(VI)、氧、氧化钯(V)、过碘酸钠、间氯过苯甲酸、过氧化苯甲酰、过氧化氢等。作为溶剂，可以列举例如：乙腈、水、乙醚、THF、DME、二氧六环、乙二醇、三乙二醇、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、2-丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、己烷、DMF、NMP等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
步骤15化合物(Im)可以通过在溶剂中、-78℃至所使用溶剂沸点之间的温度下、用优选1至10当量的还原剂将化合物(IIg)处理5分钟至72小时来制造。
作为还原剂，可以列举例如：碘化钐、连二亚硫酸钠等。作为溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、丙醇、乙醚、THF、DME、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、己烷、水等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
化合物(Ik)可以作为市售品得到、或者通过制造法1至3或者12等所述的方法得到。
制造法10
化合物(I)中R18和R21为羟基、R19为溴原子的化合物(Io)可以根据以下步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17和R22分别与前述同义)
步骤16化合物(IIh)可以通过使化合物(In)与优选2至10当量的过溴化吡啶氢溴酸盐在溶剂中、-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时来制造。
作为溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、THF、DME、DMF、NMP等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
化合物(In)可以作为市售品得到、或者根据制造法1至3、9、12等中记载的方法得到。
步骤17化合物(Io)可以通过使用化合物(IIh)、与制造法9的步骤15同样地制造。
制造法11
化合物(I)中R21为取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、或取代或未取代的脂肪族杂环氧基的化合物(Iq)可以根据以下步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15、R17、R18、R19和R22分别与前述同义，R21a表示取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、或取代或未取代的脂肪族杂环氧基中的取代或未取代的低级烷基部分、取代或未取代的环烷基部分、取代或未取代的芳烷基部分、或取代或未取代的脂肪族杂环基部分)
步骤18化合物(Iq)可以通过使化合物(Ip)与优选1至10当量的R21aOH(式中，R21a同前述定义)在溶剂中、在优选1至10当量的膦化合物及优选1至10当量的偶氮化合物的存在下、在-78℃与所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至7天来制造。
作为膦化合物，可以列举例如：三苯膦、三丁膦等。作为偶氮化合物，可以列举例如：DEAD、偶氮二甲酸二叔丁酯、偶氮二甲酸二异丙酯、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺、1，1’-(偶氮二羰基)二哌嗪、N，N，N’，N’-四异丙基偶氮二甲酰胺等。
所使用的膦化合物与偶氮化合物的组合优选例如：三苯膦与DEAD。
溶剂可以列举例如：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧六环、DMF、NMP等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
化合物(Ip)可以作为市售品得到、或者根据制造法1至10、12等中所述的方法得到。
制造法12
化合物(I)中R18和R21为羟基、R17和R19中的任一个为取代或未取代的低级烷硫基、另一个为氢原子或者两个为相同的取代或未取代的低级烷硫基的化合物(Ir)可以根据以下步骤制造。
(式中，R1、R2、R4、R5、R8、R11、R15和R22分别与前述同义，R17a和R19a中的一个为取代或未取代的低级烷硫基、另一个为氢原子，或者两个为相同的取代或未取代的低级烷硫基)
步骤19化合物(Ir)可以通过使化合物(IIa)与优选1至20当量的R17aaSH(R17aa表示取代或未取代的低级烷硫基中的取代或未取代的低级烷硫基部分)在溶剂中、在-78℃至所使用溶剂沸点之间的温度下反应5分钟至72小时来制造。
作为溶剂，可以列举例如：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、THF、DME、DMF、NMP、吡啶、水等，这些溶剂可以单独使用或者混合使用。
化合物(I)中的R11、R17、R18、R19、R21和R22中所含的官能团的转换可以使用或根据该公知的方法[例如，Comprehensive OrganicTransformations 2nd edition，R.C.Larock著，Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中记载的方法]进行。
上述各制造法中的中间体和目标化合物可以通过有机合成化学中常用的分离纯化法例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行分离纯化。另外，中间体也可以不经特别纯化地供给下一步反应。
化合物(I)中有时可以存在几何异构体、光学异构体等立体异构体、互变异构体等，本发明包含这些异构体，包含所有可能的异构体以及它们的混合物。
希望获得化合物(I)的盐时，如果化合物(I)以盐的形式得到则可以直接进行纯化，另外，如果以游离的形式得到，则可以将化合物(I)溶解或者悬浮于适当的溶剂中，并加入酸或碱，由此使其形成盐，并进行分离、纯化。
另外，化合物(I)及其药理学上容许的盐可以以与水或者各种溶剂的加合物的形式存在，这些加合物也包含在本发明中。
根据本发明得到的化合物(I)的具体例如表1至表2所示。但是，本发明的化合物不限于这些。
表1
| 实施例编号 | 化合物编号 | R17 | R18 | R19 | R21 | R22 |
| 12345678910111213141516171819202122232425 | 2456789101112131415161819202122232425262728 | HHHHHHHS(CH2)4CH3HSO(CH2)4CH3S(CH2)2NHCO2C(CH3)3BrBrHHHHHHHHHHHH | HOCOCH3OCOC6H5OCOC6H5OSi(CH3)2C(CH3)3OSi(CH3)2C(CH3)3OSi(C6H5)2C(CH3)3OHOHOHOHOSi(CH3)2C(CH3)3OHOHCH3CH2CH3CNCH2NH2CH2OHOSi(CH3)2C(CH3)3OHOSi(CH3)2C(CH3)3OHOSi(CH3)2C(CH3)3OH | HHHHHHHHS(CH2)4CH3HHHHBrHHHHHHHHHHH | OHOCOCH3OHOHOHOSO2CF3OHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOHOCH2C6H5OCH2C6H5O(CH2)2C6H5O(CH2)2C6H5OCH3OCH3 | HCOCH3HCOC6H5HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH |
表1-2
以下，对于代表性的化合物(I)的药理作用通过试验例进行具体说明。
试验例1 Hsp90蛋白质结合活性试验
将根据文献[Cell，1997年，89卷，p.239-250]记载的方法制备的人N末端重组Hsp90蛋白质(9-236氨基酸区域)用Tris缓冲生理盐水(TBS，pH＝7.5)稀释至1μg/mL，以每孔70μL的量注入到Greiner公司制造的96孔ELISA化验板中，然后在4℃下放置1夜进行固相化。
除去上清液，以每孔350μL的量注入含有1％牛血清白蛋白(BSA)的Tris缓冲生理盐水，进行封闭。
除去封闭液后，以每孔350μL的量加入含有0.05％吐温20的Tris缓冲生理盐水(TBST)对固相进行洗涤，将该操作重复3次。
在其它容器中制作用TBST将试验化合物从最高浓度0.1mmol/L以
倍稀释进行8次稀释得到的稀释液。在预先以每孔90μL的量注入了TBST的化验板中，以每孔10μL的量添加该试验化合物溶液，并在24℃下放置1小时。在此，作为化验的阳性对照使用终浓度0.1μL/孔的二甲亚砜，作为阴性对照使用终浓度0.29μmol/L的根赤壳菌素，排列到与试验化合物相同的板中，进行与使用试验化合物时同样的操作。
加入下式(X)表示的生物素化的根赤壳菌素[Bioorganic&Medicinal Chemistry，2002年，10卷，p.3445-3454]使得最终浓度为0.1μmol/L，进一步在24℃下放置1小时，进行试验化合物对固相化的Hsp90蛋白质的结合的竞争反应。除去反应液后，以每孔350μL的量添加TBST洗涤固相，将该操作重复3次。
用化验用缓冲液(Wallac Oy公司制)将铕标记抗生蛋白链菌素(Wallac Oy公司制)稀释至最终浓度为0.1μg/mL，以每孔100μL的量注入后，在室温下放置1小时，进行生物素-抗生物素蛋白结合反应。除去反应液后，以每孔350μL的量加入TBST洗涤固相，将该操作重复5次。
以每孔100μL的量添加荧光增强溶液(Wallac Oy公司制)，在室温下进行5分钟显色反应，使用多标记检测仪(ARVO 1420，Wallac Oy公司制)，在激发波长340nm、测定波长615nm下测定时间分辨荧光。
将阳性对照的时间分辨荧光的测定值设定为结合率100％，将阴性对照的测定值设定为结合率0％，由各孔的测定值计算添加有试验化合物的孔中的结合率。
化合物1和化合物2在10μmol/L以下的浓度中，将生物素化的根赤壳菌素与Hsp90的结合抑制50％以上，显示出对于Hsp90蛋白质具有结合活性。另外，化合物12、13、15、16、18、19、20、21、22、24、26和42也将生物素化的根赤壳菌素与Hsp90的结合抑制50％以上，显示出对于Hsp90蛋白质具有结合活性。
试验例2对来自人慢性骨髓性白血病的K562细胞的增殖抑制试验
在96孔微孔板(Nunc公司制)中，以每孔1500个的量接种来自人慢性骨髓性白血病的K562细胞，在含有10％胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培养基中，在5％二氧化碳培养箱内，在37℃下进行5小时的预培养。之后，将配制成10mmol/L的各试验化合物的DMSO溶液用培养用培养基分阶段稀释，添加达到每孔总量为100μL。之后，在37℃下、在5％二氧化碳培养箱内再培养72小时。培养结束后，以每孔10μL添加WST-1{4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑基]-1，3-苯二磺酸二钠(Disodium4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1，3-benzenedisulfonate)标记的混合物(Roche Diagnostic公司制)}后，在5％二氧化碳培养箱内，在37℃下培养2小时，并使用微孔板分光光度计(Molecular Device公司制，SPECTRAmax340PC-384)测定450nm和655nm的吸光度。细胞增殖抑制活性以50％增殖抑制浓度(GI50)表示。GI50计算方法如下所述。计算从各孔450nm的吸光度中减去655nm的吸光度所得的值(吸光度差)。将由未用试验化合物处理的细胞得到的吸光度差设定为100％，通过比较由用试验浓度的化合物处理过的细胞得到的吸光度差，计算将细胞的增殖抑制50％的化合物的浓度，将其用GI50表示。
根据以上方法，本发明中的化合物2，其GI50值为10μmol/L以下，显示出对人慢性骨髓性白血病K562细胞的细胞增殖抑制活性，作为抗肿瘤剂有用。另外，化合物12、13、15、16、18、19、20、21、22、24、26和42的GI50值同样为10μmol/L以下，显示出对人慢性骨髓性白血病K562细胞的细胞增殖抑制活性。
根据以上内容，认为化合物(I)或其药理学上容许的盐具有Hsp90蛋白质抑制活性，作为Hsp90蛋白质参与的各种疾病例如实体瘤、白血病等造血器官肿瘤等恶性肿瘤等的治疗和/或预防剂有用。
化合物(I)或其药理学上容许的盐，可以直接单独给用，但通常优选作为各种医药制剂提供。另外，这些医药制剂可以用于动物或人。
本发明的医药制剂，可以仅含有化合物(I)或其药理学上容许的盐作为活性成分，或者可以含有与任意的其它用于治疗的有效成分的混合物。另外，这些医药制剂通过将活性成分与药理学上容许的一种或一种以上的载体(例如，稀释剂、溶剂、赋形剂等)一起混合，并且通过制剂学技术领域中公知的任意方法制造。
作为给药途径，优选使用对治疗最有效的给药途径，可以列举口服给药或者例如静脉内给药等非口服给药。
作为给药方式，可以列举例如片剂、注射剂等。
适合口服给药的例如片剂等，可以使用乳糖等赋形剂、淀形等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等来制造。
适合非口服给药的例如注射剂等，可以使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液等稀释液或者溶剂等来制造。
化合物(I)或其药理学上容许的盐的给药量和给药次数，因给药方式、患者年龄、体重、需治疗症状的性质或者严重程度等而不同，通常口服的情况下，成人每人在0.01至1000mg、优选0.05至100mg的范围内、1日给药一次至数次。静脉内给药等非口服给药的情况下，成人每人每天给药0.001至1000mg、优选0.01至100mg一次至数次。但是，关于这些给药量及给药次数，随前述的各种条件而变化。
以下，通过实施例和比较例更具体地说明本发明，但是本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1
化合物2
在-78℃下，向除莠霉素A(200mg，0.348mmol)的THF(1.74mL)溶液中滴加氢化二异丁基铝-己烷溶液(0.94mol/L，1.74mmol)。在-78℃搅拌45分钟后，滴加10％盐酸-甲醇溶液(1.5mL，3.48mmol)，并缓慢地升温至室温。加入饱和罗氏盐水溶液并搅拌20分钟，然后过滤不溶物，用乙酸乙酯萃取滤液，并用无水硫酸钠干燥所得到的有机层。减压蒸馏除去低沸点成分，将残渣通过薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1×3次)进行纯化，由此得到化合物2(42mg，22％)，为白色固体。
ESI Mass(m/z)：561(M+1)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，1.03-1.07(2H，m)，1.56-1.85(4H，m)，1.76(3H，s)，2.02(3H，s)，2.36(1H，brs)，2.65-3.17(6H，m)，3.27(3H，s)，3.29-3.36(4H，m)，3.38(1H，s)，3.99(1H，brs)，4.32(1H，d，J＝7.8Hz)，4.82(2H，brs)，5.04(1H，brs)，5.42-5.60(1H，brs)，5.65-5.85(1H，m)，6.54(1H，t，J＝11.4Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89(1H，t，J＝7.8Hz)，7.04(1H，brs)，8.05-8.34(2H，brs).
实施例2
化合物4
向参考例1中得到的化合物1(200mg，0.348mmol)的二氯甲烷(5.5mL)溶液中加入二甲氨基吡啶(130mg，1.06mmol)和三乙胺(0.3mL，2.15mmol)，然后在0℃下加入乙酸酐(0.165mL，1.74mL)，在室温下搅拌16小时。向混合物中加水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水和水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去低沸点成分，将残渣用薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)纯化，由此得到化合物3(66mg，29％)和化合物4(110mg，46％)。
ESI Mass(m/z)：化合物4 720(M+NH4 +)+.
实施例3
化合物5
向参考例1中得到的化合物1(119mg，0.206mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二甲氨基吡啶(50mg，0.412mmol)和三乙胺(0.115mL，0.824mmol)，然后在0℃下加入苯甲酸酐(50mg，0.216mmol)，在室温下搅拌14小时。向混合物中加水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水和水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)纯化，由此得到化合物5(23mg，16％)和化合物6(26mg，16％)。
ESI Mass(m/z)：化合物5 698(M+NH4 +)+.
实施例4
化合物6
化合物6在上述实施例3中同时得到。
ESI Mass(m/z)：化合物6 802(M+NH4 +)+.
实施例5
化合物7
向参考例1中得到的化合物1(84mg，0.146mmol)的DMF(1.4mL)溶液中加入咪唑(50mg，0.73mmol)，然后在0℃下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(71mg，0.471mmol)，在室温下搅拌1小时。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝0/100→2/98)纯化，由此得到化合物7(40mg，40％)。
ESI Mass(m/z)：708(M+NH4 +)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.20(3H，s)，0.21(3H，s)，0.90(3H，d，J＝6.5Hz)，0.98(9H，s)，1.00-1.52(5H，m)，1.61-1.83(1H，m)，1.77(3H，s)，2.03(3H，s)，2.12-2.43(1H，m)，2.65-3.38(12H，m)，3.71-3.96(1H，m)，4.32(1H，d，J＝8.6Hz)，4.48-5.17(1H，m)，5.38-5.60(1H，m)，5.77(1H，t，J＝10.0Hz)，6.25(1H，s)，6.54(1H，t，J＝11.9Hz)，6.72-7.16(1H，m)，7.30-7.69(1H，m)，7.70-7.92(1H，m)，8.19(1H，brs).
实施例6
化合物8
向实施例5中得到的化合物7(216mg，0.313mmol)的二氯甲烷(6.3mL)溶液中加入三乙胺(0.52mL，3.76mmol)，然后在0℃下加入三氟甲磺酰氯(0.20mL，1.88mmol)，在室温下搅拌2小时。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/3→3/1)纯化，由此得到化合物8(109mg，41％)。
ESI Mass(m/z)：840(M+NH4 +)+.
实施例7
化合物9
向参考例1中得到的化合物1(200mg，0.348mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入咪唑(150mg，2.20mmol)，然后在0℃下加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(0.44mL，1.67mmol)，在室温下搅拌17小时。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/3→3/1)纯化，由此得到化合物9(162mg，57％)。
ESI Mass(m/z)：815(M+1)+.
实施例8
化合物10
向除莠霉素A(200mg，0.348mmol)的乙腈-水(7∶1，4mL)溶液中加入正戊硫醇(0.09mL，0.725mmol)，并在室温下搅拌5小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣通过薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷＝3/1)进行纯化，由此得到化合物10(52mg，22％)和化合物11(38mg，16％)。
ESI Mass(m/z)：679(M+H)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，0.90-1.00(4H，m)，1.01(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23-1.42(6H，m)，1.54(5H，m)，1.75(3H，s)，2.40-2.57(1H，m)，2.62-2.80(2H，m)，3.02-3.31(3H，m)，3.21(3H，s)，3.25(3H，s)，3.40(3H，s)，3.48(3H，s)，3.98-4.56(2H，m)，4.76(2H，brs)，5.03(1H，d，J＝7.5Hz)，5.16-5.51(2H，m)，6.36(1H，t，J＝11.4Hz)，6.49(1H，s)，6.51-7.11(2H，m)，7.11-7.79(1H，m).
实施例9
化合物11
化合物11在上述实施例8中同时得到。
ESI Mass(m/z)：679(M+H)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(1H，t，J＝6.6Hz)，1.11-1.45(9H，m)，1.45-1.70(4H，m)，1.78(3H，s)，2.05(3H，s)，2.20-2.43(1H，m)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，2.71-3.00(7H，m)，3.22(3H，s)，3.26-3.38(7H，m)，4.31(1H，d，J＝9.0Hz)，4.68-5.07(2H，m)，4.99(1H，s)，5.50(1H，d，J＝9.6Hz)，5.83(1H，t，J＝10.5Hz)，5.56(1H，t，J＝11.4Hz)，6.75(1H，s)，6.86-7.07(1H，m)，8.04(1H，s)，8.30(1H，s).
实施例10
化合物12
在0℃下，向实施例8中得到的化合物10(30mg，0.044mmol)的乙腈-水(10∶1，3.0mL)溶液中加入硝酸铈(IV)铵(73mg，0.13mmol)并搅拌10分钟。向混合物中加水，并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)进行纯化，由此得到化合物50(22mg，72％)。
在0℃下，向所得化合物50(13mg，0.019mmol)的甲醇(0.20mL)溶液中加入过碘酸钠(7.0mg，0.031mmol)，并在室温下搅拌18小时。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物51(6.5mg，49％)。
在室温下，向所得化合物51(6.0mg，0.087mmol)的乙酸乙酯(0.50mL)溶液中滴加10％连二亚硫酸钠水溶液(0.35mL，0.20mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣通过薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1/1)进行纯化，由此得到化合物12(3.3mg，55％)。
ESI Mass(m/z)：695.2(M+H)+.
1H-NMR：δppm(270MHz，CDCl3)0.80-0.97(7H，m)，1.15-1.60(12H，m)，1.78(3H，s)，1.83-1.96(1H，m)，2.04(3H，s)，2.26-2.50(1H，m)，2.73-3.02(5H，m)，3.02-3.19(1H，m)，3.19-3.50(10H，m)，4.29(1H，d，J＝8.9Hz)，4.71(2H，brs)，5.01(1H，s)，5.51(1H，d，J＝9.5Hz)，5.83(1H，t，J＝9.7Hz)，6.56(1H，t，J＝11.1Hz)，6.88-7.16(1H，m)，7.97(1H，s)，8.32(1H，brs)，10.36(1H，s).
实施例11
化合物13
向除莠霉素A(200mg，0.35mmol)的乙腈-水(7∶1，4.0mL)溶液中加入N-(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.18mL，1.0mmol)，并在室温下搅拌4.5小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝2/98)进行纯化，由此得到化合物13(88mg，34％)。
ESI Mass(m/z)：752.2(M+H)+.
1H-NMR：δppm(270MHz，CDCl3)0.84(3H，d，J＝6.6Hz)，1.11-1.37(6H，m)，1.49(9H，s)，1.79(3H，s)，2.05(3H，s)，2.20-2.44(1H，m)，2.68-3.05(8H，m)，3.23(3H，s)，3.24-3.35(2H，m)，3.36(3H，s)，3.39(3H，s)，4.30(1H，d，J＝9.0Hz)，4.78(2H，brs)，4.87-4.98(1H，m)，4.99(1H，s)，5.50(1H，d，J＝9.3Hz)，5.84(1H，t，J＝10.2Hz)，6.57(1H，t，J＝11.1Hz)，6.84(1H，s)，6.85-7.05(1H，m)，8.05(1H，s)，8.09(1H，brs)，8.29(1H，s).
实施例12
化合物14
在-78℃下，向实施例5中所得化合物7(300mg，0.44mmol)的二氯甲烷(2.7mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(77mg，0.43mmol)。用1小时升温至室温后，向混合物中加水，并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸馏除去溶剂。用乙酸乙酯将残渣再浆化，由此得到化合物14(170mg，51％)。
ESI Mass(m/z)：769.0，771.2(M+NH4 +)+.
实施例13
化合物15
向实施例12中所得化合物14(45mg，0.059mmol)的甲醇(5.9mL)溶液中加入氟化铵(23mg，0.59mmol)，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，并对残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)进行纯化，得到化合物15(37mg，95％)。
ESI Mass(m/z)：672.2，674.2(M+NH4 +)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.83(3H，d，J＝6.9Hz)，1.23-1.33(1H，m)，1.28(3H，d，J＝5.7Hz)，1.47-1.62(4H，m)，1.78(3H，s)，2.24-2.43(1H，m)，2.67-3.08(6H，m)，3.22(3H，s)，3.37(6H，s)，4.31(1H，d，J＝9.6Hz)，4.52(1H，d，J＝10.2Hz)，4.72(2H，brs)，4.99(1H，s)，5.57-5.48(2H，m)，5.85(1H，t，J＝10.5Hz).6.57(1H，t，J＝11.1Hz)，6.77-7.01(1H，m)，8.09(1H，brs)，8.12(1H，s)，8.22(1H，s).
实施例14
化合物16
在-78℃下，向参考例1中所得化合物1(40mg，0.069mmol)的甲醇-氯仿溶液(1∶1，1.6mL)中添加过溴化吡啶氢溴酸盐(40mg，0.13mmol)并搅拌5小时，然后用2小时将混合物升温至室温。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣用乙酸乙酯-己烷(1∶2)进行再浆化，由此得到化合物52(18mg，65％)。[化合物52：ESI Mass(m/z)：670.1，672.1(M+NH4 +)+.]
然后，向所得化合物52(18mg，0.028mmol)的乙酸乙酯(1.5mL)溶液中加入10％连二亚硫酸钠水溶液(1.1mL，0.63mmol)。在室温搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣用乙酸乙酯-己烷(1∶9)进行再浆化，由此得到化合物16(13mg，72％)。
ESI Mass(m/z)：655.1，657.1(M+H)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.77-1.19(9H，m)，1.37-1.88(6H，m)，2.39-2.60(1H，m)，2.94-3.12(1H，m)，3.12-3.38(8H，m)，3.42(3H，s)，3.49(3H，s)，4.01-4.43(2H，m)，4.62(2H，brs)，4.95-5.39(4H，m)，6.33(1H，t，J＝11.7Hz)，6.48-6.81(1H，m)，6.92-7.19(1H，m)，7.30-7.72(1H，m).
实施例15
化合物18
在-78℃下，向除莠霉素A(400mg，0.70mmol)的THF(14mL)溶液中加入甲基氯化镁-THF溶液(3.0mol/L，1.9mL，5.5mmol)，用1小时升温至-60℃。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣。所得残渣(500mg)不进行纯化直接用于下一步反应。
在0℃下，向上述得到的残渣(500mg)的THF(17mL)溶液中加入硼氢化锌-乙醚溶液(0.13mol/L，54mL，7.0mmol)。将混合物升温至室温，并搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣用硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿＝5/95)进行纯化，由此得到化合物18(87mg，22％，两步)。
ESI Mass(m/z)：575.2(M+H)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00-1.21(3H，m)，1.21-1.58(2H，m)，1.68-1.97(4H，m)，2.02(3H，s)，2.20-2.43(1H，m)，2.28(3H，s)，2.71-3.29(5H，m)，3.27(3H，s)，3.32(3H，s)，3.36(3H，s)，3.92(1H，brs)，4.31(1H，d，J＝8.1Hz)，4.89(2H，brs)，5.03(1H，s)，5.50(1H，d，J＝6.8Hz)，5.75(1H，t，J＝10.0Hz)，6.46-6.73(2H，m)，6.79-7.23(1H，m)，7.67-8.51(1H，m)，8.03(1H，brs)，8.14(1H，brs).
实施例16
化合物19
在-78℃下，向除莠霉素A(100mg，0.17mmol)的THF(1.7mL)溶液中加入乙基溴化镁-THF溶液(3.0mol/L，0.087mL，0.26mmol)，用4小时将混合物升温至-60℃。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣。所得残渣不进行纯化直接用于下一步反应。
在0℃下，向上述得到的残渣的甲醇(1.7mL)溶液中加入硼氢化钠(35mg，0.93mmol)并在室温下搅拌2小时，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣用薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷＝2/1)进行纯化，由此得到化合物19(11mg，11％，两步)。
ESI Mass(m/z)：589.4(M+H)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.89(3H，d，J＝6.6Hz)，0.99-1.46(7H，m)，1.76(3H，s)，2.02(3H，s)，2.19-2.45(1H，m)，2.58(2H，q，J＝7.5Hz)，2.76-3.17(5H，m)，3.21-3.46(1H，m)，3.26(3H，s)，3.33(3H，s)，3.37(3H，s)，3.79-4.07(1H，m)，4.31(1H，d，J＝7.8Hz)，4.79(2H，brs)，5.04(1H，s)，5.40-5.61(1H，m)，5.66-5.78(1H，m)，6.48-6.63(3H，m)，6.82-7.21(1H，m)，7.74-8.18(1H，m)，8.09(1H，brs)，8.16(1H，brs).
实施例17
化合物20
向除莠霉素A(100mg，0.17mmol)的二氯甲烷(0.87mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(28μL，0.21mmol)、氰化钾(1.0mg)和18-冠-6(1.0mg)。在室温下搅拌20小时，然后向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣。所得残渣(120mg)不进行纯化直接用于下一步反应。
在-78℃下，向上述得到的残渣(120mg)的甲醇(0.50mL)溶液中滴加碘化钐-THF溶液(1.0mol/L，1.6mL，1.6mmol)。在-20℃下搅拌2.5小时后，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣用薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷＝2/1)进行纯化，由此得到化合物20(9.7mg，9％，两步)。
ESI Mass(m/z)：525(M-OCONH2)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.93(3H，d，J＝6.9Hz)，0.95-1.18(3H，m)，1.25-1.85(3H，m)，1.76(3H，s)，2.05(3H，s)，2.20-2.48(1H，m)，2.80-3.07(2H，m)，3.10(3H，brs)，3.11-3.34(1H，m)，3.31(3H，s)，3.34(3H，s)，3.40(3H，s)，4.00-4.18(1H，m)，4.29(1H，d，J＝7.5Hz)，4.77(2H，brs)，5.07(1H，brs)，5.40-5.67(1H，m)，5.80(1H，t，J＝10.5Hz)，6.55(1H，t，J＝11.4Hz)，6.91-7.24(2H，m)，8.22(1H，brs)，8.60(1H，s).
实施例18
化合物21
在-78℃下，向除莠霉素A(50mg，0.087mmol)的THF-甲苯(3∶1，1.2mL)溶液中用10分钟加入Tebbe试剂-甲苯溶液(0.50mol/L，0.21mL，0.11mmol)。用2小时升温至-10℃后，加入28％氨水(1.0mL)，并在室温下搅拌2小时。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用薄层色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)进行纯化，由此得到化合物21(4.7mg，9％)。
ESI Mass(m/z)：607.3(M+NH4 +)+.
1H-NMR：δppm(270MHz，CDCl3)0.96(3H，d，J＝5.1Hz)，1.06(3H，d，J＝6.6Hz)，1.42-1.56(1H，m)，1.58-1.90(5H，m)，2.01(3H，s)，2.63-2.81(1H，m)，3.32(3H，s)，3.35(3H，s)，3.36(3H，s)，3.41(3H，s)，3.24-3.61(5H，m)，3.52(2H，s)，4.49(1H，d，J＝7.0Hz)，4.56(1H，s)，5.35(2H，brs)，5.49(1H，s)，5.84(1H，dd，J＝11.6，7.6Hz)，6.02(1H，dd，J＝1.9，1.1Hz)，6.52(1H，t，J＝10.5Hz)，6.85(1H，brs)，7.01(1H，d，J＝11.6Hz)，7.09(1H，s)，7.25-7.42(1H，m).
实施例19
化合物22
在-78℃下，向除莠霉素A(100mg，0.17mmol)的THF(3.5mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基甲基氯化镁-THF溶液(1.0mol/L，0.87mL，0.87mmol)，并用4小时升温至室温。向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到残渣。所得残渣不进行纯化直接用于下一步反应。
在0℃下，向上述得到的残渣(0.021mmol)的THF(0.20mL)溶液中加入三丁基氟化铵-THF溶液(1.0mol/L，0.032mL，0.032mmol)。在室温下搅拌6小时，然后向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣用薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物22(3.6mg，29％，两步)。
ESI Mass(m/z)：591.3(M+H)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.82-1.00(1H，m)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，1.01-1.19(3H，m)，1.20-1.42(3H，m)，1.44-1.72(2H，m)，1.76(3H，s)，2.03(3H，s)，2.24-2.46(1H，m)，2.74-3.20(5H，m)，3.29(3H，s)，3.33(3H，s)，3.38(3H，s)，3.89-4.12(1H，m)，4.31(1H，d，J＝8.7Hz)，4.62(2H，s)，4.51-4.90(2H，m)，4.93-5.10(1H，m)，5.44-5.58(1H，m)，5.76(1H，t，J＝8.7Hz)，6.54(1H，t，J＝11.4Hz)，6.96-7.21(1H，s)，8.21(1H，s).
实施例20
化合物23
向实施例5中所得化合物7(50mg，0.072mmol)的THF(0.15mL)溶液中加入苄醇(0.015mL，0.15mmol)、三苯膦(38mg，0.15mmol)和1，1’-偶氮双(N，N’-二甲基甲酰胺)(25mg，0.15mmol)。在室温下搅拌48小时后，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物23(45mg，79％)。
ESI Mass(m/z)：798.4(M+NH4 +)+.
实施例21
化合物24
向实施例20中所得化合物23(35mg，0.045mmol)的甲醇(4.5mL)溶液中加入氟化铵(18mg，0.49mmol)，在室温下搅拌5小时。然后，减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)进行纯化，由此得到化合物24(15mg，49％)。
ESI Mass(m/z)：684.3(M+NH4 +)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CD3OD)0.50-0.68(3H，m)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12-1.32(4H，m)，1.68-1.86(1H，m)，1.72(3H，s)，2.00-2.43(2H，m)，2.81-2.95(1H，m)，3.01-3.27(8H，m)，3.34(3H，m)，3.53(3H，s)，3.80-3.99(1H，m)，4.18(1H，s)，4.53(2H，brs)，4.70(1H，d，J＝10.5Hz)，4.86(1H，d，J＝7.2Hz)，4.94-5.25(2H，m)，6.00-6.17(1H，m)，6.26(1H，t，J＝10.8Hz)，6.54-6.65(2H，m)，7.31-7.41(6H，m)，7.55(1H，s).
实施例22
化合物25
向实施例5中所得化合物7(50mg，0.072mmol)的THF(0.40mL)溶液中加入苯乙醇(0.017mL，0.15mmol)、三苯膦(38mg，0.15mmol)和偶氮羧酸二乙酯-甲苯溶液(40重量％，0.066mL，0.15mmol)。在室温下搅拌12小时后，减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)进行纯化，由此得到化合物25(37mg，64％)。
ESI Mass(m/z)：812.4(M+NH4 +)+.
实施例23
化合物26
向实施例22中所得化合物25(37mg，0.046mmol)的甲醇(4.5mL)溶液中加入氟化铵(18mg，0.49mmol)，在室温下搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)进行纯化，由此得到化合物26(20mg，62％)。
ESI Mass(m/z)：698.3(M+NH4 +)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CD3OD)0.45(3H，d，J＝6.6Hz)，0.50-0.70(1H，m)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12-1.38(4H，m)，1.53-1.74(1H，m)，1.92-2.11(4H，m)，2.18-2.46(1H，m)，2.82-3.05(3H，m)，3.11(1H，s)，3.16-3.40(10H，m)，3.49(3H，s)，3.65(1H，q，J＝8.1Hz)，3.85-4.03(2H，m)，4.03-4.16(1H，m)，4.62(1H，s)，4.74-4.96(2H，m)，5.00-5.31(2H，m)，6.05-6.23(1H，m)，6.35(1H，t，J＝11.4Hz)，6.45-6.59(2H，m)，7.21-7.39(5H，m).
实施例24
化合物27
向实施例5中所得化合物7(100mg，0.15mmol)的THF(0.73mL)溶液中加入甲醇(0.015mL，0.36mmol)、三苯膦(95mg，0.36mmol)和偶氮羧酸二乙酯-甲苯溶液(40重量％，0.17mL，0.36mmol)。在室温下搅拌6.5小时后，减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(乙酸乙酯/己烷＝2/1)进行纯化，由此得到化合物27(65mg，8％)。
ESI Mass(m/z)：705.3(M+H)+.
实施例25
化合物28
向化合物27(65mg，0.090mmol)的甲醇(9mL)溶液中加入氟化铵(33mg，0.89mmol)，并在室温下搅拌7小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)进行纯化，由此得到化合物28(49mg，93％)。
ESI Mass(m/z)：608.2(M+NH4 +)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CD3OD)0.63-0.80(1H，m)，0.67(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，s)，1.61-1.77(1H，m)，1.99(3H，s)，2.13-2.41(2H，m)，2.91-3.05(1H，m)，3.11(3H，s)，3.19-3.24(1H，m)，3.26(3H，s)，3.29-3.38(3H，m)，3.34(3H，s)，3.51(3H，s)，3.54(3H，s)，3.86-4.03(1H，m)，4.46(1H，d，J＝4.5Hz)，4.48-5.14(2H，m)，5.16(1H，d，J＝10.8Hz)，5.59-6.25(1H，m)，6.35(1H，t，J＝11.4Hz)，5.59-6.69(2H，m)，7.84(1H，d，J＝7.5Hz).
实施例26
化合物29
向实施例5中所得化合物7(60mg，0.087mmol)的THF(0.43mL)溶液中加入3-二甲氨基丙醇(0.015mL，0.13mmol)、三苯膦(34mg，0.13mmol)和偶氮羧酸二乙酯-甲苯溶液(40重量％，0.056mL，0.13mmol)。在室温下搅拌49小时后，减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物29(5.2mg，8％)。
ESI Mass(m/z)：776.5(M+H)+.
实施例27
化合物30
向实施例26中所得化合物29(5.2mg，0.0067mmol)的甲醇(0.34mL)溶液中加入氟化铵(2.5mg，0.068mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后，减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)进行纯化，由此得到化合物30(3.3mg，69％)。
ESI Mass(m/z)：662.4(M+H)+.
1H-NMR：δppm(270MHz，CDCl3)0.83(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(1H，brd，J＝14.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.21-1.34(1H，m)，1.35-1.63(2H，m)，1.79(3H，d，J＝1.4Hz)，2.06(3H，s)，2.17(3H，s)，2.17(3H，s)，2.58-2.76(1H，m)，2.72(3H，s)，2.77-2.87(1H，m)，2.88-3.00(1H，m)，3.21(3H，s)，3.22(3H，s)，3.39(3H，s)，3.49(1H，d，J＝10.3Hz)，3.96(3H，s)，4.03(1H，d，J＝16.7Hz)，4.57(1H，d，J＝9.2Hz)，4.67(2H，brs)，5.00(1H，s)，5.10(1H，d，J＝17.0Hz)，5.50(1H，d，J＝8.9Hz)，5.86(1H，t，J＝11.1Hz)，6.60(1H，t，J＝11.3Hz)，6.83(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，7.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.18(1H，d，J＝13.2Hz)，8.52(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，9.78(1H，s).
实施例28
化合物31
向实施例5中所得化合物7(50mg，0.072mmol)的乙腈(7.2mL)溶液中加入碳酸钾(40mg，0.28mmol)和(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐(21mg，0.14mmol)，并在40℃下加热搅拌3.5小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(乙酸乙酯)进行纯化，由此得到化合物31(43mg，78％)。
ESI Mass(m/z)：762.5(M+H)+.
实施例29
化合物32
向实施例28中所得化合物31(42mg，0.055mmol)的甲醇(1.1mL)溶液中加入氟化铵(20mg，0.55mmol)，并在室温下搅拌40分钟。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物32(33mg，93％)。
ESI Mass(m/z)：648.4(M+H)+.
1H-NMR：δppm(270MHz，CDCl3)0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝7.2Hz)，1.21-1.40(1H，m)，1.50-1.84(2H，m)，1.67(3H，s)，2.10(3H，s)，2.14(6H，s)，2.26-2.44(1H，m)，2.70-2.94(2H，m)，3.24(3H，s)，3.25-3.48(3H，m)，3.32(3H，s)，3.33(3H，s)，3.34(3H，s)，3.50-3.64(1H，m)，4.29(1H，d，J＝6.6Hz)，4.41(2H，d，J＝4.8Hz)，4.80(2H，brs)，5.13(1H，s)，5.44(1H，d，J＝9.3Hz)，5.54-5.82(1H，m)，6.50(1H，t，J＝11.4 Hz)，6.65(1H，d，J＝2.7Hz)，6.70-6.96(1H，m)，8.18(1H，brs)，10.98(1H，brs).
实施例30
化合物33
向实施例5中所得化合物7(20mg，0.029mmol)的乙腈(2.9mL)溶液中加入碳酸钾(16mg，0.12mmol)和(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐(10mg，0.058mmol)，并在40℃下加热搅拌2.5小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(乙酸乙酯)进行纯化，由此得到化合物33(22mg，95％)。
ESI Mass(m/z)：790.5(M+H)+.
实施例31
化合物34
向实施例30中所得化合物33(22mg，0.028mmol)的甲醇(0.55mL)溶液中加入氟化铵(12mg，0.32mmol)，并在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物34(13.5mg，73％)。
ESI Mass(m/z)：676.4(M+H)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.83(3H，d，J＝4.8Hz)，0.93(6H，t，J＝6.9Hz)，1.00(3H，d，J＝6.9Hz)，1.12-1.36(2H，m)，1.47-1.74(4H，m)，1.74-1.96(1H，m)，2.07(3H，s)，2.56(4H，q，J＝6.9Hz)，2.57-2.88(3H，m)，3.20(3H，s)，3.32(3H，s)，3.34(3H，s)，3.37(3H，s)，3.24-3.43(3H，m)，3.63-3.78(1H，m)，4.06-4.40(2H，m)，4.48(1H，d，J＝4.2 Hz)，4.75(1H，brs)，5.12(1H，s)，5.37(1H，d，J＝9.0Hz)，5.46-5.75(1H，m)，6.43(1H，t，J＝11.4Hz)，6.51-6.99(1H，m)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，7.90(1H，brs).
实施例32
化合物35
向实施例5中所得化合物7(20mg，0.029mmol)的乙腈(2.9mL)溶液中加入碳酸钾(16mg，0.12mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(11mg，0.058mmol)，并在40℃下加热搅拌4.5小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(乙酸乙酯)进行纯化，由此得到化合物35(22mg，96％)。
ESI Mass(m/z)：788.5(M+H)+.
实施例33
化合物36
向实施例32中所得化合物35(22mg，0.028mmol)的甲醇(0.56mL)溶液中加入氟化铵(11mg，0.30mmol)，并在室温下搅拌40分钟。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物36(15mg，78％)。
ESI Mass(m/z)：674.4(M+H)+.
1H-NMR：δppm(270MHz，CDCl3)0.85(3H，d，J＝3.9Hz)，1.03(3H，d，J＝7.2Hz)，1.12-1.48(2H，m)，1.50-1.86(9H，m)，2.08(3H，s)，2.30-2.66(5H，m)，2.71-2.93(1H，m)，2.93-3.13(1H，m)，3.23(3H，s)，3.25-3.50(11H，m)，3.54-3.70(1H，m)，4.30(1H，d，J＝6.6Hz)，4.31-4.54(2H，m)，4.77(2H，brs)，5.17(1H，s)，5.43(1H，d，J＝9.0Hz)，5.51-5.57(1H，m)，6.48(1H，t，J＝11.4Hz)，6.66(1H，d，J＝3.3Hz)，6.74-7.01(1H，m)，8.14(1H，brs)，10.66(1H，brs).
实施例34
化合物37
向实施例5中所得化合物7(20mg，0.029mmol)的丙酮(2.9mL)溶液中加入碳酸钾(16mg，0.12mmol)和1-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(11mg，0.058mmol)，并在40℃下加热搅拌9小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(乙酸乙酯)进行纯化，由此得到化合物37(8.4mg，36％)。
ESI Mass(m/z)：804.5(M+H)+.
实施例35
化合物38
向实施例34中所得化合物37(8.4mg，0.010mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入氟化铵(3.7mg，0.10mmol)，并在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物38(5.0mg，71％)。
ESI Mass(m/z)：690.4(M+H)+.
1H-NMR：δppm(270MHz，CDCl3)0.83(3H，d，J＝5.7Hz)，1.03(3H，d，J＝7.0Hz)，1.41-1.92(6H，m)，2.11(3H，s)，2.26-2.93(7H，m)，3.05-3.47(3H，m)，3.23(3H，s)，3.33(3H，s)，3.34(3H，s)，3.36(3H，s)，，3.50-3.81(5H，m)，4.10-4.71(3H，m)，4.72(2H，brs)，5.15(1H，s)，5.36(1H，d，J＝8.9Hz)，5.51-5.88(1H，m)，6.47(1H，t，J＝11.6Hz)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，6.71-6.90(1H，m)，6.87(1H，brs)，7.93(1h，brs).
实施例36
化合物39
向实施例5中所得化合物7(50mg，0.072mmol)的THF(0.15mL)溶液中加入4-羟基-4H-吡喃(0.014mL，0.15mmol)、三苯膦(38mg，0.15mmol)和1，1’-偶氮双(N，N’-二甲基甲酰胺)(25mg，0.15mmol)。在室温下搅拌6天后，向混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物39(15mg，27％)。
ESI Mass(m/z)：775.5(M+H)+.
实施例37
化合物40
向实施例36中所得化合物39(15mg，0.019mmol)的甲醇(0.40mL)溶液中加入氟化铵(7.0mg，0.18mmol)，并在室温下搅拌50分钟。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物40(9.5mg，76％)。
ESI Mass(m/z)：661.4(M+H)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.50(3H，d，J＝5.7Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10-1.38(2H，m)，1.22(3H，s)，1.59-1.99(4H，m)，2.01(3H，s)，2.12-2.47(2H，m)，2.78-2.95(1H，m)，3.10(3H，s)，3.15-3.26(1H，m)，3.26-3.33(1H，m)，3.30(3H，s)，3.33(3H，s)，3.33-3.41(2H，m)，3.55(3H，s)，3.67-3.78(2H，m)，3.78-4.04(4H，m)，4.57(1H，s)，4.87(1H，d，J＝9.3Hz)，5.05(1H，t，J＝10.2Hz)，5.15(1H，d，J＝10.5Hz)，5.23(1H，s)，6.04(1H，d，J＝11.1Hz)，6.27(1H，t，J＝11.1Hz)，6.54(1H，brs)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz).
实施例38
化合物41
向实施例1中所得化合物2(20mg，0.036mmol)的1，2-二氯乙烷(0.18mL)溶液中加入羟基乙酸甲酯(0.0060mL，0.071mmol)、三苯膦(19mg，0.071mmol)和1，1’-偶氮双(N，N’-二甲基甲酰胺)(13mg，0.071mmol)。在室温下搅拌3.5小时后，减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/9)进行纯化，由此得到化合物41(4.7mg，21％)。
ESI Mass(m/z)：633.3(M+H)+.
1H-NMR：δppm(270MHz，CDC13)0.81-1.01(3H，m)，1.14-1.15(4H，m)，1.77(3H，s)，2.02(3H，s)，2.22-2.40(4H，m)，2.40-2.66(2H，m)，2.67-2.88(3H，m)，2.89-3.12(1H，m)，3.00(3H，s)，3.16(3H，s)，3.17-3.50(8H，m)，3.70-3.87(1H，m)，3.96-4.20(1H，m)，4.36(1H，d，J＝9.2Hz)，4.57(2H，brs)，5.39(1H，d，J＝8.1Hz)，5.82(1H，t，J＝10.5Hz)，6.41(1H，d，J＝2.7Hz)，6.64(1H，t，J＝11.1Hz)，6.91(1H，d，J＝11.3Hz)，7.89(1H，brs).
实施例39
化合物42
向除莠霉素A(250mg，0.44mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入Pd/C(20重量％，50mg)后，在氢气环境下搅拌5.5小时。通过硅藻土过滤不溶物，向滤液中加水并用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，并减压蒸馏除去溶剂。将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)进行纯化，由此得到化合物42(230mg，91％)。
ESI Mass(m/z)：598.2(M+NH4 +)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.79-1.11(7H，m)，1.21-1.33(6H，m)，1.33-1.72(5H，m)，1.72-1.93(2H，m)，2.20-2.61(2H，m)，2.61-2.89(2H，m)，3.06-3.59(16H，m)，4.68(2H，brs)，5.05(1H，d，J＝5.7Hz)，5.26-5.62(1H，m)，6.11-6.50(1H，m)，7.80-8.48(3H，m).
另外，通过下述参考例所示的方法合成了以下表3所示的化合物。这些化合物在试验例1所示的Hsp90蛋白质结合活性试验中，显示出Hsp90蛋白质结合活性。
表3
| 参考例编号 | 化合物编号 | R17 | R18 | R19 | R21 | R22 |
| 123 | 1317 | HHH | OHOCOCH3OH | HHH | OHOHOH | HCOCH3CH3 |
参考例1(化合物1)
在室温下，向除莠霉素A(200mg，0.348mmol)的乙酸乙酯(19mL)溶液中滴加10％连二亚硫酸钠水溶液(13.9mL，8.00mmol)。在室温下搅拌15分钟后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过氯仿-己烷(1∶8)进行结晶，由此得到化合物1(202mg，98％)。
ESI Mass(m/z)：577(M+1)+.
1H-NMR：δppm(300MHz，CDCl3)0.84-0.96(6H，m)，1.00-1.21(1H，m)，1.21-1.37(2H，m)，1.76(3H，s)，2.06(3H，s)，2.16-2.54(1H，m)，2.73-3.21(4H，m)，3.21-3.46(11H，m)，3.64-4.11(1H，m)，4.17-4.40(1H，m)，4.50-5.32(3H，m)，5.37-5.68(1H，m)，5.68-5.90(1H，m)，6.33(1H，s)，6.55(1H，t，J＝11.4Hz)，6.81-7.19(1H，m)，7.19-7.92(1H，m)，8.12(1H，s)，8.40(1H，brs).
参考例2(化合物3)
在实施例2中与化合物4同时得到。
ESI Mass(m/z)：化合物3 678(M+NH4 +)+.
参考例3(化合物17)
向除莠霉素A(30mg，0.052mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中加入氧化银(15mg，0.063mmol)和碘甲烷(64μL，1.1mmol)，并在遮光下搅拌18小时。通过硅藻土过滤不溶物。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)进行纯化，由此得到化合物53(32mg，98％)。
向所得化合物53(32mg，0.052mmol)的乙酸乙酯(3.3mL)溶液中加入10％连二亚硫酸钠水溶液(2.0mL，0.12mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并将残渣通过薄层色谱法(甲醇/氯仿＝1/15)进行纯化，由此得到化合物17(13mg，37％)。
产业实用性
根据本发明，提供作为Hsp90家族蛋白质抑制剂有用的苯环型安莎霉素衍生物或其药理学上容许的盐。
Claims (28)
1.式(I)表示的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，
式中，R1和R2分别表示氢原子或者成为一体表示键，R8表示键或者氧原子，R11表示羟基、取代或未取代的低级烷氧基、或者取代或未取代的低级烷酰氧基，R15表示氢原子或者甲氧基，R22表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷酰基、或者取代或未取代的芳酰基，R4和R5表示氢原子或者成为一体表示键，
(i)R4和R5为氢原子时，
R18表示氢原子、羟基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者-OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别相同或者不同，表示低级烷基或者芳基)，
R21表示羟基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基，
R17和R19分别相同或不同，表示氢原子、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚硫酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，
(ii)R4和R5成为一体表示键时，
R18表示氢原子、羟基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别同前述定义)，
R21表示氢原子、羟基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基，
(ii-1)R18为羟基、低级烷氧基或者低级烷酰氧基，R21为氢原子、羟基、低级烷氧基时，
R17和R19相同或者不同，表示氢原子、卤素、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚硫酰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基(但是，R17和R19不同时为氢原子)，
(ii-2)R18为羟基、低级烷氧基或者低级烷酰氧基，R21为取代低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基时，
R17和R19相同或者不同，表示氢原子、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚硫酰基、-NR40R41(式中，R40和R41相同或者不同，表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的低级烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，或者R40和R41与邻接的氮原子一起表示取代或未取代的含氮杂环基)、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，
(ii-3)R18为氢原子、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别同前述定义)时，
R17和R19分别相同或者不同，表示氢原子、羟基、卤素、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的低级烷硫基、取代或未取代的低级烷基亚硫酰基、-NR40R41(式中，R40和R41分别与前述定义相同)、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
2.权利要求1所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R1、R2、R4和R5为氢原子。
3.权利要求1所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R1和R2成为一体表示键。
4.权利要求1所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R1和R2、以及R4和R5成为一体表示键。
5.权利要求1至4任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R18为羟基、低级烷氧基或者低级烷酰氧基。
6.权利要求5所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、或者取代或未取代的芳基磺酰氧基。
7.权利要求5所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、或者取代或未取代的脂肪族杂环氧基。
8.权利要求1至4任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R18为氢原子、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代的低级烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代的低级烷酰氧基、取代或未取代的芳酰氧基、取代或未取代的低级烷基磺酰氧基、取代或未取代的芳基磺酰氧、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别同前述定义)。
9.权利要求1至4任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R18为氢原子、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳酰氧基、或者OSiR30R31R32(式中，R30、R31和R32分别同前述定义)。
10.权利要求1至4任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R18为氢原子、氰基、或者取代或未取代的低级烷基。
11.权利要求8至10任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为羟基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、取代或未取代的脂肪族杂环氧基、取代或未取代的低级烷酰氧基、或者取代或未取代的低级烷基磺酰氧基。
12.权利要求8至10任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为羟基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的芳烷氧基、或者取代或未取代的脂肪族杂环氧基。
13.权利要求8至10任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R21为羟基。
14.权利要求6至13任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R17和R19相同或者不同，为氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷硫基、或者取代或未取代的低级烷基亚硫酰基。
15.权利要求1至14任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R8表示键。
16.权利要求1至15任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R11为羟基或者低级烷氧基。
17.权利要求1至15任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R11为甲氧基。
18.权利要求1至17任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐，其中，R15为甲氧基。
19.一种医药，其含有权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐作为有效成分。
20.一种Hsp90家族蛋白质抑制剂，其含有权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐作为有效成分。
21.一种Hsp90家族蛋白质参与的疾病的治疗和/或预防剂，其含有权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐作为有效成分。
22.一种恶性肿瘤的治疗和/或预防剂，其含有权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐作为有效成分。
23.一种Hsp90家族蛋白质的抑制方法，包括给用有效量的权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐。
24.一种Hsp90家族蛋白质参与的疾病的治疗和/或预防方法，包括给用有效量的权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐。
25.一种恶性肿瘤的治疗和/或预防方法，包括给用有效量的权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐。
26.权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐用于制造Hsp90家族蛋白质抑制剂的应用。
27.权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐用于制造Hsp90家族蛋白质参与的疾病的治疗和/或预防剂的应用。
28.权利要求1至18任一项所述的苯环型安莎霉素衍生物或者其药理学上容许的盐用于制造恶性肿瘤的治疗和/或预防剂的应用。
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