KR20080027896A - 벤제노이드 안사마이신 유도체 - Google Patents
벤제노이드 안사마이신 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080027896A KR20080027896A KR1020087002300A KR20087002300A KR20080027896A KR 20080027896 A KR20080027896 A KR 20080027896A KR 1020087002300 A KR1020087002300 A KR 1020087002300A KR 20087002300 A KR20087002300 A KR 20087002300A KR 20080027896 A KR20080027896 A KR 20080027896A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- compound
- pharmacologically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical class O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 160
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 claims description 40
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 claims description 40
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 25
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 109
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- -1 heptenyl Chemical group 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 34
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N Herbimycin A Natural products N1C(=O)C(C)=CC=CC(OC)C(OC(N)=O)C(C)=CC(C)C(OC)C(OC)CC(C)C(OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 0 CCC(CC(C(*C)*([*+]C)CC(C)C(*)C(*(C(N(*)C(C(C)(*)C(*I)C(*)C(*)C1)=O)=C(*)C=O)=O)=C(C)P)C=C)*#CC(**)C1OC Chemical compound CCC(CC(C(*C)*([*+]C)CC(C)C(*)C(*(C(N(*)C(C(C)(*)C(*I)C(*)C(*)C1)=O)=C(*)C=O)=O)=C(C)P)C=C)*#CC(**)C1OC 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- VLSDXINSOMDCBK-UHFFFAOYSA-N 1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide) Chemical compound CN(C)C(=O)N=NC(=O)N(C)C VLSDXINSOMDCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 3
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 3
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 3
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 3
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 3
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 3
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- VFJOOSVDHSUNKR-DQJDZTSCSA-N [(3r,5s,6r,7s,8e,10s,11s,14e)-6,20-dihydroxy-5,11,21-trimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16-oxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(22),8,14,18,20-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)\C=C(C)\[C@H](OC(N)=O)[C@@H](OC)CC\C=C(C)\C(=O)NC2=CC(O)=C(OC)C1=C2 VFJOOSVDHSUNKR-DQJDZTSCSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- JJNHBFYGCSOONU-UHFFFAOYSA-M carbanide;cyclopenta-1,3-diene;dimethylaluminum;titanium(4+);chloride Chemical compound [CH3-].[Ti+3]Cl.C[Al]C.C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 JJNHBFYGCSOONU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N carbanide;cyclopenta-1,3-diene;titanium(4+) Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Ti+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 125000004459 dihydrobenzooxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VFJOOSVDHSUNKR-UHFFFAOYSA-N reblastatin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(O)=C(OC)C1=C2 VFJOOSVDHSUNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N $l^{3}-carbane;magnesium Chemical compound [Mg]C GNLJBJNONOOOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- AKOVNAKVJCZLLE-UHFFFAOYSA-N 4h-pyran-4-ol Chemical compound OC1C=COC=C1 AKOVNAKVJCZLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N CC[Mg] Chemical compound CC[Mg] FLAKGKCBSLMHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOZGBUGNNHHHEB-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C[Mg] Chemical compound C[Si](C)(C)C[Mg] MOZGBUGNNHHHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100011744 Dictyostelium discoideum grp94 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100026973 Heat shock protein 75 kDa, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 1
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150071324 TRAP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710204707 Transforming growth factor-beta receptor-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- HUXWGTSMSXMDBH-UQMARRQJSA-N [(3r,5s,6r,7s,8e,10s,11s,14e)-6,20-dihydroxy-5,11-dimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16-oxo-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(22),8,14,18,20-pentaen-10-yl] carbamate Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)\C=C(C)\[C@H](OC(N)=O)[C@@H](OC)CC\C=C(C)\C(=O)NC2=CC(O)=CC1=C2 HUXWGTSMSXMDBH-UQMARRQJSA-N 0.000 description 1
- XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[V+5].[V+5] XHCLAFWTIXFWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrofluoride Chemical compound [H+].[F-].CCCCN GCSVCUMDOQKEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- QBEGYEWDTSUVHH-UHFFFAOYSA-P diazanium;cerium(3+);pentanitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O QBEGYEWDTSUVHH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001070 dihydroindolyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KFZYRZDGZDSFRF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate;toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CCOC(=O)N=NC(=O)OCC KFZYRZDGZDSFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- HUXWGTSMSXMDBH-UHFFFAOYSA-N progeldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(O)=CC1=C2 HUXWGTSMSXMDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005338 substituted cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-sulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCS GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O tributylazanium Chemical compound CCCC[NH+](CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001935 vanadium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
[식 중, R1 및 R2는 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고, R8은 결합 또는 산소 원자를 나타내고, R11은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시를 나타내고, R15는 수소 원자 또는 메톡시를 나타내고, R22는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타내고, R4 및 R5는 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고, R18은 수소 원자 등을 나타내고, R21은 히드록시 등을 나타내고, R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자 등을 나타냄]
벤제노이드 안사마이신 유도체, Hsp90 패밀리 단백질, 악성 종양 치료, 악성 종양 예방
Description
본 발명은, 항종양제나 혈관 신생 저해제 등의 의약품에 유용한 열 충격 단백질90(Hsp90) 패밀리 단백질 저해제, 및 벤제노이드 안사마이신 유도체에 관한 것이다.
Hsp90 패밀리 단백질로서는, Hsp90α 단백질, Hsp90β 단백질, grp94, Hsp75/TRAP1 등이 알려져 있다["Pharmacology & Therapeutics", 1998년, 제79권, p. 129-168 및 "Molecular Endocrinology", 1999년, 제13권, p. 1435-1448].
종래, Hsp90 패밀리 단백질에 결합하는 화합물로서는, 겔다나마이신(Geldanamycin), 헤르비마이신(Herbimycin) 등의 벤조퀴논 안사마이신계 항생 물질 및 라디시콜(Radicicol) 등이 알려져 있다(예를 들면, 하기 비특허 문헌 1 및 2 참조). 이들 화합물은 모두 Hsp90 패밀리 단백질에 결합하여, Hsp90 패밀리 단백질의 기능을 저해함으로써 항종양 활성 등의 약리 활성을 나타낸다고 보고되어 있다. 따라서, Hsp90 패밀리 단백질에 결합하는 화합물은, Hsp90 패밀리 단백질 또는 Hsp90 패밀리 단백질이 결합하는 단백질(Hsp90 client protein)이 관여하는 질환의 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
겔다나마이신 유도체(예를 들면, 하기 비특허 문헌 3 참조) 및 라디시콜 유 도체(예를 들면, 하기 비특허 문헌 4 내지 6 참조)는, 항종양 효과를 나타낸다고 보고되어 있다.
또한, 노보비오신(Novobiocin) 및 PU3이 Hsp90 패밀리 단백질에 결합하는 화합물로서 보고되어 있다(예를 들면, 하기 비특허 문헌 7 및 8 참조).
한편, 벤제노이드 안사마이신 유도체로서는, 레블라스타틴(Reblastatin), 오토리티마이신(Autolytimycin) 및 17-O-디메틸레블라스타틴(17-O-Demethylreblastatin)이 알려져 있다. 레블라스타틴은, 망막 아세포종(Rb) 단백질의 인산화를 저해함으로써 세포 주기를 G1기에서 정지시킨다고 보고되어 있다(예를 들면, 하기 특허 문헌 1 및 비특허 문헌 9 참조). 또한, 오토리티마이신이나 17-O-디메틸레블라스타틴은 항HSV-1제(예를 들면, 하기 비특허 문헌 10 참조)나 온코스타틴(Oncostatin) M 저해제(예를 들면, 하기 비특허 문헌 11 참조)로서 보고되어 있다. 또한, 화합물 A 및 그의 유도체가 Hsp90 저해 활성 및 세포 증식 억제 활성 을 나타내다고 알려져 있다(하기 특허 문헌 2 참조). 또한, 화합물 B(하기 비특허 문헌 12 참조) 및 화합물 C(하기 특허 문헌 3 참조)가 알려져 있다. 또한, 화합물 D(하기 비특허 문헌 13 참조) 및 화합물 E(하기 비특허 문헌 14 참조)가 알려져 있다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (평)9-286779호 공보
특허 문헌 2:미국 특허 공개 제2005/0026894호
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (평)1-175970호 공보
비특허 문헌 1: "Cell Stress & Chaperones", 1998년, 제3권, p. 100-108
비특허 문헌 2: "Journal of Medicinal Chemistry", 1999년, 제42권, p. 260-266
비특허 문헌 3: "Investigational New Drugs", 1999년, 제17권, p. 361-373
비특허 문헌 4: "Cancer Research", 1999년, 제59권, p. 2931-2938
비특허 문헌 5: "Blood", 2000년, 제96권, p. 2284-2291
비특허 문헌 6: "Cancer Chemotherapy and Pharmacology", 2001년, 제48권, p. 435-445
비특허 문헌 7: "Journal of National Cancer Institute", 2000년, 제92권, p. 242-248
비특허 문헌 8: "Chemistry & Biology", 2001년, 제8권, p. 289-299
비특허 문헌 9: "Journal of Antibiotics", 2000년, 제53권, p. 1310-1312
비특허 문헌 10: "Chinese Chemistry Letters", 2001년, 제12권, p. 903-906
비특허 문헌 11: "Journal of Antibiotics", 2000년, 제53권, p. 657-663
비특허 문헌 12: "Journal of Medicinal Chemistry", 1995년, 제38권, p. 3806-3812
비특허 문헌 13: "Tetrahedron Letters", 1991년, 제42권, p. 6015-6018
비특허 문헌 14: "Journal of 0rganic Chemistry", 2003년, 제68권, p. 8162-8169
본 발명의 목적은, 암 등의 예방 및/또는 치료에 유용한 Hsp90 패밀리 단백질 저해제를 제공하는 것에 있다. 본 발명의 별도의 목적은, Hsp90 패밀리 단백질 및 Hsp90 패밀리 단백질이 결합하는 단백질에 관련된 다양한 질환의 치료제(예를 들면, 항종양제, 혈관 신생 저해제, 항균제 등)로서 유용한 신규 벤제노이드 안사마이신 유도체를 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 (1) 내지 (28)에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[식 중, R1 및 R2는 각각 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고, R8은 결합 또는 산소 원자를 나타내고, R11은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시를 나타내고, R15는 수소 원자 또는 메톡시를 나타내고, R22는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타내고, R4 및 R5는 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고,
(i) R4 및 R5가 수소 원자일 때,
R18은 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시, 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 동일하거나 상이하고, 저급 알킬 또는 아릴을 나타냄)를 나타내고,
R21은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시를 나타내고,
R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
(ii) R4 및 R5가 일체가 되어 결합을 나타낼 때,
R18은 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)를 나타내고,
R21은 수소 원자, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시를 나타내고,
(ii-1) R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시이고, R21이 수소 원자, 히드록시, 저급 알콕시일 때,
R17 및 R19는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고(단, R17 및 R19는 동시에 수소 원자가 될 수 없음),
(ii-2) R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시이고, R21이 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시일 때,
R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, -NR40R41(식 중, R40 및 R41은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R40과 R41이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환된 질소 함유 복소환기를 나타냄), 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
(ii-3) R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)일 때,
R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, -NR40R41(식 중, R40 및 R41은 각각 상기와 동일한 의미임), 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타냄]
(2) 상기 (1)에 있어서, R1, R2, R4 및 R5가 수소 원자인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(3) 상기 (1)에 있어서, R1 및 R2가 일체가 되어 결합을 나타내는 벤제노이 드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(4) 상기 (1)에 있어서, R1 및 R2, 및 R4 및 R5가 일체가 되어 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(6) 상기 (5)에 있어서, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(7) 상기 (5)에 있어서, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(8) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클 로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(9) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아로일옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(10) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(11) 상기 (8) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R21이 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(12) 상기 (8) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R21이 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(13) 상기 (8) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R21이 히드록시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(14) 상기 (6) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, R17 및 R19가 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(15) 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, R8이 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(16) 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, R11이 히드록시 또는 저급 알콕시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(17) 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, R11이 메톡시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(18) 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 있어서, R15가 메톡시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(19) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
(20) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질 저해제.
(21) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
(22) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 악성 종양의 치료 및/또는 예방제.
(23) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 Hsp90 패밀리 단백질의 저해 방법.
(24) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(25) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 악성 종양의 치료 및/또는 예방 방법.
(26) Hsp90 패밀리 단백질 저해제의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(27) Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(28) 악성 종양의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
<발명의 효과>
본 발명에 의해, 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질 저해제, Hsp90 패밀리 단백질 저해 작용을 갖고, 항종양제 등으로서 유용한 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 화학식 I로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라고 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I의 각 기의 정의에서,
저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐옥시, 저급 알카노일 및 저급 알카노일옥시에서의 저급 알킬 부분으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
저급 알케닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
저급 알키닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10의 알키닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬 및 시클로알킬옥시에서의 시클로알킬 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
아랄킬 및 아랄킬옥시에서의 아랄킬 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 7 내지 16의 아랄킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등을 들 수 있다.
아릴 및 아릴옥시, 아릴술포닐옥시, 아로일 및 아로일옥시에서의 아릴 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 6 내지 14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아즈레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시에서의 헤테로아릴 부분으로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 헤테로아릴, 3 내지 8원의 환이 축합된 이환 또는 삼환성이며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 축환성 헤테로아릴 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐 등을 들 수 있다.
지방족 복소환 옥시에서의 지방족 복소환기 부분으로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합된 이환 또는 삼환성이며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디 닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥실라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사 졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐 등을 들 수 있다.
인접하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되는 질소 함유 복소환기로서는, 예를 들면 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(상기 단환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있음), 3 내지 8원의 환이 축합된 이환 또는 삼환성이며, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 축환성 복소환기(상기 축환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조이 미다졸리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로인다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐 등을 들 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알카노일, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 저급 알킬술파닐, 치환 저급 알킬술피닐, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알킬옥시, 치환 저급 알킬술포닐옥시, 치환 저급 알케닐 및 치환 저급 알키닐에서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고, 치환수 1 내지 치환 가능한 수의, 바람직하게는 치환수 1 내지 3의, 예를 들면 할로겐; 히드록시; 시아노; 카르복시; 술파닐; 아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬술파닐; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 디저급 알킬아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아랄킬아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시카르보닐아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아로일아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 지방족 복소환기; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 헤테로아릴; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아릴; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시카르보닐; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일옥시; 트리(저급 알킬)실릴 등을 들 수 있다.
여기서, 치환기 A는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 술파닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미한다.
또한, 여기서 기재한 저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일옥시 및 트리(저급 알킬)실릴에서의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이고, 아릴 및 아로일아미노에서의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일한 의미이고, 아랄킬아미노에서의 아랄킬 부분은 상기 아랄킬과 동일한 의미이고, 헤테로아릴, 지방족 복소환기 및 할로겐은 상기 헤테로아릴, 지방족 복소환 옥시에서의 지방족 복소환 부분 및 할로겐과 동일한 의미이다.
치환 아릴, 치환 아릴옥시, 치환 아로일, 치환 아로일옥시, 치환 아릴술포닐옥시, 치환 아랄킬, 치환 아랄킬옥시, 치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴옥시, 치환 지방족 복소환 옥시 및 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되는 치환 질소 함유 복소환기에서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고, 치환수 1 내지 치환 가능한 수의, 바람직하게는 치환수 1 내지 3의, 예를 들면 할로겐; 히드록시; 시아노; 카르복시; 술파닐; 아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬술파닐; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 디저급 알킬아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아랄킬아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시카르보닐아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아로일아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 지방족 복소환기; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 헤테로아릴; 상기 치 환기 A로 치환될 수도 있는 아릴; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시카르보닐; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일옥시; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아로일 등을 들 수 있다.
여기서 기재한 저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일옥시 및 저급 알카노일에서의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이고, 아릴 및 아로일 및 아로일아미노에서의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일한 의미이고, 아랄킬아미노에서의 아랄킬 부분은 상기 아랄킬과 동일한 의미이고, 헤테로아릴, 지방족 복소환기 및 할로겐은 상기 헤테로아릴, 지방족 복소환 옥시에서의 지방족 복소환 부분 및 할로겐과 동일한 의미이다.
화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로서는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
이어서 화합물 (I)의 제조법에 대하여 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에서, 정의한 기가 상기 제조법의 조건하에 변화하거나 또는 상기 제조법을 실시하는 데 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거 방법[예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, T. W. Greene저, John Wiley & SonsInc.(1999년) 등에 기재된 방법] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 변경할 수도 있다.
제조법 1
화합물 (I)은, 시판품으로서 입수할 수 있는 헤르비마이신 A, 겔다나마이신, 17-AAG, 17-디메틸아미노겔다나마이신 등의 벤조퀴논 안사마이신 유도체, 레블라스타틴, 오토리티마이신, 17-O-디메틸레블라스타틴 등의 공지된 화합물, WO2005/061461, US2005/0026894, 일본 특허 공개 (평)1-175970, "Journal of Medicinal Chemistry", 38권, p. 3806-3812(1995년) 등에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 등의 화합물을, 예를 들면 US2005/0026894, WO2005/061461 등에 기재된 방법에 준하여 화학 변환함으로써 제조할 수 있다.
제조법 2
화합물 I 중 R21이 히드록시이고, R18이 수소 원자 또는 히드록시인 화합물 (Ia)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R18a는 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄)
공정 1
화합물 (IIa)는, 화합물 (II)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 R22X(식 중 R22는 상기와 동일한 의미이고, X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루 오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기를 나타냄) 또는 R22a 2O(식 중, R22a는 R22의 정의 중의 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타냄)와, 용매 중 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄(DME), 디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다. 염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 산화은 등을 들 수 있다.
화합물 (IIa) 중, R22가 메틸인 화합물은 화합물 (II)와 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 등을 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
화합물 (II)는 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, The Journal of Antibiotics, 37권, p. 1264-1267(1984년)]에 의해 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (IIb)는 화합물 (IIa)를 사용하고, 공지된 방법[예를 들면, The Journal of Antibiotics, 39권, p. 415-423(1986년); The Journal of Antibiotics, 37권, p. 1264-1267(1984년); US2005/0026894; The Journal of Medicinal Chemistry, 47권, p. 3865-3873(2004년) 등]에 준하여 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (Ia)는, 화합물 (IIb)를 적당한 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 화합물 (Ia) 중 R18a가 히드록시인 화합물은, 화합물 (IIb)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 요오드화사마륨, 차아황산나트륨 등의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
이때 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, 화합물 (Ia) 중 R18a가 수소 원자인 화합물은, 화합물 (IIb)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 예를 들면 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화리튬알루미늄, 비스(2-메톡시에톡시)수소화나트륨알루미늄 등의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
이때 사용되는 용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 디 클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 3
화합물 (I) 중 R1, R2, R4 및 R5가 수소 원자이고, R18 및 R21이 히드록시인 화합물 (Ib)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R8, R11, R15, R17, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 4
화합물 (Ib)는, 화합물 (IIc)를 용매 중 적당한 촉매의 존재하에, 상압 또는 가압하에 바람직하게는 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 수소 분위기하에서 또는 적당한 수소원의 존재하에 처리함으로써 제조할 수 있다.
촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐흑, 백금흑 등을 들 수 있고, 이들을 화합물 (IIb)에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 50 중량% 사용한다. 수소원으로서는, 예를 들면 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨 등을 들 수 있고, 이들을 바람직하게는 2 당량 내지 대과잉량 사 용한다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, NMP, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (IIc)는 시판품으로서, 또는 제조법 1 또는 제조법 2의 공정 2 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 4
화합물 (I) 중, R18이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 화합물 (Id)는 이하의 공정 따라 제조할 수 있다.
[식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19, R21 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R18b는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)에서의 치환 또는 비치환된 저급 알킬 부분, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 부분, 치환 또는 비치환된 아랄킬 부분, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 부분, 치환 또는 비치환된 아로일 부분, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐 부분, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐 부분, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환기 부분 또는 SiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임) 부분을 나타냄]
공정 5
화합물 (Id)는, 화합물 (Ic)를 바람직하게는 1 내지 10 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 2 당량의 R18bX(식 중, R18b 및 X는 각각 상기와 동일한 의미임) 또는 R18ba 2O(식 중, R18ba는 R18b의 정의 중의 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 부분, 치환 또는 비치환된 아로일 부분, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐 부분 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐 부분을 나타냄)와, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하에 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부 톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 산화은 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (Ic)는 시판품으로서, 또는 제조법 1 내지 3 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
또한, 별도의 방법으로서, 화합물 (Id) 중 R18b가 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환기인 화합물 (Ida)는, 화합물 (Ic)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 R18bbOH(식 중, R18bb는 R18b의 정의 중의 치환 또는 비치환된 저급 알킬 부분, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 부분, 치환 또는 비치환된 아랄킬 부분 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환기 부분을 나타냄)와, 용매 중 바람직하게는 1 내지 10 당량의 포스핀 화합물 및 바람직하게는 1 내지 10 당량의 아조 화합물의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
포스핀 화합물로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 아조 화합물로서는, 예를 들면 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD), 디-tert-부틸아자디카르복실레이트, 디이소프로필아자디카르복실레이트, N,N,N',N'-테 트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다. 사용되는 포스핀 화합물과 아조 화합물의 조합으로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀과 DEAD의 조합이 바람직하다. 이때 사용되는 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 5
화합물 (I) 중, R18이 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 아로일옥시이고, R22가 R18의 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일 부분과 동일하고, R21이 히드록시 또는 R18과 동일한 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 아로일옥시인 화합물 (Ifa) 및 (Ifb)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17 및 R19는 각각 상기와 동일한 의미이고, R18c는 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 아로일옥시에서의 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타냄)
공정 6
화합물 (Ifa) 및 (Ifb)는, 화합물 (Ie)로부터 R18cX(식 중, R18c 및 X는 각각 상기와 동일한 의미임) 또는 R18c 2O(식 중, R18c는 상기와 동일한 의미임)를 사용하여, 상기 제조법 4와 동일하게 하여 제조할 수 있다. 이때, R18cX(식 중, R18c 및 X는 각각 상기와 동일한 의미임) 또는 R18c 2O(식 중, R18c는 동일한 의미임)는, 화합물 (Ie)에 대하여 2 당량 이상 사용하는 것이 바람직하다.
화합물 (Ie)는, 시판품으로서 또는 제조법 1 내지 3 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 6
화합물 (I) 중, R21이 히드록시이고, R18이 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 아랄킬인 화합물 (Ig)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R18d는 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 아랄킬을 나타냄)
공정 7
화합물 (IId)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 R18dM(식 중, R18d는 상기와 동일한 의미이고, M은 MgBr, MgCl 또는 Li를 나타냄)과, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R18dM(식 중, R18d 및 M은 각각 상기와 동일한 의미임)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들면, "제5판 실험 화학 강좌 18 유기 화합물의 합성VI 금속을 사용하는 유기 합성", 제5판, p. 59, 마루젠(2005년)]으로 또는 그에 준하여 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 8
화합물 (Ig)는, 화합물 (IId)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄, 요오드화사마륨, 차아황산나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, THF, DME, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 7
화합물 (I) 중 R21이 히드록시이고, R18이 시아노인 화합물 (Ih)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 9
화합물 (IIe)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 트리메틸실릴시아니드와, 용매 중 필요에 따라 촉매량의 시안화칼륨 및 18-크라운-6의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, 헥산, 헵탄, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 10
화합물 (Ih)는, 화합물 (IIe)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄, 요오드화사마륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 8
화합물 I 중 R21이 히드록시이고, R18이 R18의 정의 중의 α 위치에 -NR50R51[식 중, NR50R51은 치환 저급 알킬에서의 치환기의 정의에서의 저급 알킬에 결합하는 원자로서 질소 원자를 갖는 기(예를 들면 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 등)를 나타냄] 또는 -OR52[식 중, OR52는 치환 저급 알킬에서의 치환기의 정의에서의 저급 알킬에 결합하는 원자로서 산소 원자를 갖는 기(예를 들면 히드록시, 저급 알콕시 등)를 나타냄]를 갖는 저급 알킬인 화합물 (Ii) 및 (Ij)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19, R22, R30, R31, R32 및 M은 각각 상기와 동일한 의미이고, R18e 및 R18f는 각각 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, R18의 정의 중의 상기한 α 위치에 치환기를 갖는 저급 알킬기에서의 저급 알킬 부분을 나타내고, -NR50R51 및 -OR52는 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 11
화합물 (IIf)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (P)와, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 12
R18이 -CR18eR18fNR50R51(식 중, R18e, R18f 및 NR50R51은 각각 상기와 동일한 의미임)인 화합물 (Ii)는, 화합물 (IIf)를 용매 중 바람직하게는 1 내지 20 당량의 불소화 시약의 존재하에, 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 HNR50R51(식 중, NR50R51은 상기와 동일한 의미임)과, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
불소화 시약으로서는, 예를 들면 테트라부틸암모늄플루오라이드, 불화수소, 불화수소피리딘염, 불화세슘, 불화칼륨, 3불화 붕소 디에틸에테르 착체, 불화암모늄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드를 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 헥산, 피리딘, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, R18이 -CR18eR18fOR52(식 중, R18e, R18f 및 OR52는 각각 상기와 동일한 의미임)인 화합물 (Ij)는, 용매 중 화합물 (IIf)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 불소화 시약의 존재하에, 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 HOR52(식 중, OR52는 상기와 동일한 의미임)와, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 불소화 시약으로서는, 예를 들면 테트라부틸암모늄플루오라이드, 불화수소, 불화수소피리딘염, 불화세슘, 불화칼륨, 3불화 붕소 디에틸에테르 착체, 불화암모늄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드를 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 헥산, 피리딘, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (Ii) 및 (Ij) 중, R18e 및 R18f가 동시에 수소 원자인 화합물 (Iia) 및 (Ija)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19, R22, -NR50R51 및 -OR52는 각각 상기와 동일한 의미임)
화합물 (Iia)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 Tebbe 시약(화합물 (R)) 또는 Petasis 시약(화합물 (Q))과, 용매 중 필요에 따라 바람직하게는 촉매량 내지 10 당량의 염기의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킨 후, 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 HNR50R51(식 중, NR50R51은 상기와 동일한 의미임)을 첨가하고, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 추가로 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF, DME, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, DMF, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다. NHR50R51(식 중, R50 및 R51은 각각 상기와 동일한 의미임)과의 반응에서는, 물, 알코올 등이 혼입될 수도 있다. 염기로서는, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
화합물 (Ija)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 Tebbe 시약(화합물 (R)) 또는 Petasis 시약(화합물 (Q))과, 용매 중 필요에 따라 바람직하게는 촉매량 내지 10 당량의 염기의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킨 후, 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 HOR52(식 중, OR52는 상기와 동일한 의미임)를 첨가하고, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 추가로 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있 다.
용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF, DME, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, DMF, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다. 염기로서는, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
제조법 9
화합물 (I) 중 R18 및 R21이 히드록시이고, R17이 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐인 화합물 (Im)은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R54는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐 및 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐에서의 저급 알킬 부분을 나타냄)
공정 14
화합물 (IIg)는, 화합물 (Ik)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 산화제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예를 들면 질산이암모늄세륨(IV), 2,3-디클로로-5,6-디시아노파라벤조퀴논, 클로라닐, 아세트산요오도소벤젠, 염화철(III), 산화은(I), 탄산은(I), 이산화망간(IV), 산화아연(IV), 이크롬산칼륨(VI), 산소, 산화바나듐(V), 과요오드산나트륨, m-클로로과벤조산, 과산화벤조일, 과산화수소 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 물, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세트산에틸, 헥산, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 15
화합물 (Im)은, 화합물 (IIg)를 용매 중, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 요오드화사마륨, 차아황산나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디에틸에테르, THF, DME, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (Ik)는, 시판품으로서 또는 제조법 1 내지 3 또는 12 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 10
화합물 (I) 중, R18 및 R21이 히드록시이고, R19가 브롬 원자인 화합물 (Io)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 16
화합물 (IIh)는, 화합물 (In)을 바람직하게는 2 내지 10 당량의 피리미듐브로마이드ㆍ퍼브로마이드와, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (In)은, 시판품으로서 또는 제조법 1 내지 3, 9, 12 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
공정 17
화합물 (Io)는, 화합물 (IIh)를 사용하여 제조법 9의 공정 15와 동일하게 하여 제조할 수 있다.
제조법 11
화합물 (I) 중, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 화합물 (Iq)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R18, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R21a는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시에서의 치환 또는 비치환된 저급 알킬 부분, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 부분, 치환 또는 비치환된 아랄킬 부분 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환기 부분을 나타냄)
공정 18
화합물 (Iq)는, 화합물 (Ip)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 R21aOH(식 중, R21a는 상기와 동일한 의미를 나타냄)와, 용매 중 바람직하게는 1 내지 10 당량의 포스핀 화합물 및 바람직하게는 1 내지 10 당량의 아조 화합물의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 7일간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
포스핀 화합물로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 아조 화합물로서는, 예를 들면 DEAD, 디-tert-부틸아자디카르복실레이트, 디이소프로필아자디카르복실레이트, N,N,N',N'-테트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다.
사용되는 포스핀 화합물과 아조 화합물의 조합으로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀과 DEAD의 조합이 바람직하다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (Ip)는, 시판품으로서 또는 제조법 1 내지 10, 12 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 12
화합물 (I) 중, R18 및 R21이 히드록시이고, R17 및 R19 중 어느 1개가 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐이고, 다른 1개가 수소 원자이거나, 또는 모두 동일한 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐인 화합물 (Ir)은, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R17a 및 R19a는 1개가 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐을 나타내고, 다른 1개가 수소 원자를 나타내거나, 또는 모두 동일한 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐을 나타냄)
공정 19
화합물 (Ir)은, 화합물 (IIa)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 R17aaSH(R17aa 는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐에서의 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐 부분을 나타냄)와, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (I)에서의 R11, R17, R18, R19, R21 및 R22에 포함되는 관능기의 변환은, 공지된 방법[예를 들면, Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, R. C. Larock저, Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999년) 등에 기재된 방법]으로 또는 이들에 준하여 행할 수도 있다.
상기 각 제조법에서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 분리 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 첨가하여 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 사용하는 것도 가능하다.
화합물 (I) 중에는 기하 이성체, 광학 이성체 등의 입체 이성체, 호변 이성체 등이 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들을 포함시켜 모든 가능한 이성체 및 그의 혼합물을 포함한다.
화합물 (I)의 염을 얻고자 할 때, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제할 수 있고, 유리된 형태로 얻어질 때에는 화합물 (I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하며, 산 또는 염기를 첨가함으로써 염을 형성시켜 단리, 정제할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물 (I)의 구체예를 하기 표 1 내지 2에 나타낸다. 단, 본 발명의 화합물은 이것으로 한정되지 않는다.
이어서, 대표적인 화합물 (I)의 약리 작용에 대하여 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1
Hsp90 단백질 결합 활성 시험
문헌 ["Cell", 1997년, 89권, p. 239-250]에 기재된 방법에 따라 제조된 인간 N 말단 재조합 Hsp90 단백질(9-236 아미노산 영역)을 트리스 완충화 생리 식염수(TBS, pH 7.5)로 1 ㎍/㎖가 되도록 희석하고, 그레이너사 제조 96-웰 ELISA 측정 플레이트에 1웰당 70 ㎕ 분주(分注)한 후, 4 ℃에서 밤새 방치하여 고상화하였다.
상청을 제거하고, 1 % 소혈청 알부민(BSA)을 포함하는 트리스 완충화 생리 식염수를 1웰당 350 ㎕ 분주하여 블록킹을 행하였다.
블록킹액을 제거한 후, 0.05 % 트윈20을 포함하는 트리스 완충화 생리 식염수(TBST)를 1웰당 350 ㎕ 첨가하여 고상을 세정하는 조작을 3회 반복하였다.
피검 화합물을 TBST로 최고 농도 0.1 mmol/L로부터 √10배 희석으로 8 단계 희석한 용액을 별도의 용기에 제조하였다. 이 피검 화합물 용액을 미리 TBST를 1웰당 90 ㎕ 분주한 측정 플레이트에 1웰당 10 ㎕ 첨가하고, 24 ℃에서 1 시간 동안 방치하였다. 여기서, 측정의 포지티브 컨트롤로서 디메틸술폭시드를 최종 농도 0.1 ㎕/웰로, 네가티브 컨트롤로서 라디시콜을 최종 농도 0.29 μmol/L로 사용하고, 피검 화합물과 동일한 플레이트에 배열하여, 피검 화합물을 사용한 경우와 동일한 조작을 행하였다.
최종 농도 0.1 μmol/L가 되도록, 하기 화학식 X로 표시되는 비오틴화 라디시콜["Bioorganic & Medicinal Chemistry", 2002년, 10권, p. 3445-3454]을 첨가하고, 24 ℃에서 1 시간 동안 방치하여, 고상화한 Hsp90 단백질에 대한 피검 화합물의 결합의 경합 반응을 행하였다. 반응액을 제거한 후, TBST를 1웰당 350 ㎕ 첨가하여 고상을 세정하는 조작을 3회 반복하였다.
유로퓸 표지 스트렙토아비딘((Wallac Oy사 제조)을 측정용 완충액(Wallac Oy사 제조)으로 최종 농도 0.1 ㎕/㎖가 되도록 희석하고, 1웰당 100 ㎕ 분주한 후, 실온에서 1 시간 동안 방치하여 비오틴-아비딘 결합 반응을 행하였다. 반응액을 제거한 후, TBST를 1웰당 350 ㎕ 첨가하여 고상을 세정하는 조작을 5회 반복하였다.
형광 증강 용액(Wallac Oy사 제조)을 1웰당 100 ㎕ 첨가하고, 실온에서 5분간 발색 반응을 행하여, 멀티 라벨 카운터(ARVO 1420, Wallac Oy사 제조)를 사용하여 여기 파장 340 ㎚, 측정 파장 615 ㎜에서 시간 분해 형광을 측정하였다.
포지티브 컨트롤에서의 시간 분해 형광의 측정값을 결합률 100 %, 네가티브 컨트롤에서의 측정값을 결합률 0 %로 하고, 피검 화합물을 첨가한 웰에서의 결합률을 각각의 웰에서의 측정값으로부터 산출하였다.
화합물 1 및 화합물 2는, 10 μmol/L 이하의 농도에서 비오틴화 라디시콜의 Hsp90과의 결합을 50 % 이상 저해하고, Hsp90 단백질에 대한 결합 활성을 나타내었다. 또한, 화합물 12, 13, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 26 및 42도 비오틴화 라디시콜의 Hsp90과의 결합을 50 % 이상 저해하고, Hsp90 단백질에 대한 결합 활성을 나타내었다.
시험예 2
인간 만성 골수성 백혈병 유래 K562 세포에 대한 증식 저해 시험
96-웰 마이크로 플레이트(Nunc사 제조) 중에, 1웰당 1500개의 인간 만성 골수성 백혈병에서 유래하는 K562 세포를 접종하고, 10 % 소태아 혈청(FCS)을 포함하는 RPMI 1640 배지 중, 5 % 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 5 시간 동안 전배양을 행하였다. 그 후, 10 mmol/L로 제조한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을 배양용 배지로 단계적으로 희석하고, 1웰당 합계 100 ㎕가 되도록 첨가하였다. 그 후, 37 ℃에서 추가로 72 시간 동안 5 % 탄산 가스 인큐베이터 내에서 배양하였다. 배양 종료 후, WST-1{4-[3-(4-요오드페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠디술폰산디나트륨(Disodium 4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate) 표지 혼합물(로슈ㆍ다이아그노스틱사 제조)}을 1웰당 10 ㎕씩 첨가한 후, 5 % 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하고, 마이크로 플레이트 분광 광도계(몰레큘러 디바이스사 제조, SPECTRAmax 340PC-384)를 사용하여, 450 ㎚와 655 ㎚에서의 흡광도를 측정하였다. 세포 증식 저해 활성은 50 % 증식 저해 농도(GI50)로 나타내었다. G150 산출 방법은 이하와 같다. 각 웰의 450 ㎚에서의 흡광도로부터 655 ㎚에서의 흡광도를 뺀 값(흡광도차)을 산출하였다. 시험 화합물 미처리된 세포에서 얻어진 흡광도차를 100 %로 하고, 시험 농도의 화합물로 처리한 세포에서 얻어진 흡광도차를 비교함으로써, 세포의 증식을 50 % 저해하는 화합물의 농도를 산출하며, 이것을 GI50으로 나타내었다.
상기한 방법에 의해, 본 발명 중의 화합물 2는 GI50값이 10 μmol/L 이하이고, 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내며, 항종양제로서 유용하다는 것을 알 수 있다. 또한, 화합물 12, 13, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 26 및 42도 마찬가지로 GI50값이 10 μmol/L 이하이고, 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다.
이상으로부터, 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, Hsp90 단백질을 저해하는 활성을 갖고, Hsp90 단백질이 관여하는 각종 질환, 예를 들면 고형 종양, 백혈병 등의 조혈기 종양 등의 악성 종양 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각된다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상적으로 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계되는 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 활성 성분을 약리학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예를 들면, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하여, 제제학의 기술 분야에서 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예를 들면 정맥 내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예를 들면 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 바람직한 예를 들면 정제 등은, 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 바람직한 예를 들면 주사제 등은, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 하는 증상의 성질 또는 위독한 정도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 경구의 경우, 성인 1인당 0.01 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.05 내지 100 ㎎의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥 내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 1인당 0.001 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수는, 상술한 조건에 따라 변동된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 참고예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1
화합물 2
헤르비마이신 A(200 ㎎, 0.348 mmol)의 THF(1.74 mL) 용액에, -78 ℃에서 수소화디이소부틸알루미늄-헥산 용액(0.94 mol/L, 1.74 mmol)을 적하하였다. -78 ℃ 에서 45분간 교반한 후, 10 % 염산-메탄올 용액(1.5 mL, 3.48 mmol)을 적하하여 서서히 실온까지 승온시켰다. 포화 로셸염 수용액을 첨가하여 20분간 교반한 후, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하여 얻어지는 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 저비점 성분을 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1×3회)로 정제함으로써 화합물 2(42 ㎎, 22 %)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 2
화합물 4
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(200 ㎎, 0.348 mmol)의 디클로로메탄(5.5 mL) 용액에 디메틸아미노피리딘(130 ㎎, 1.06 mmol) 및 트리에틸아민(0.3 mL, 2.15 mmol)을 첨가하고, 이어서 0 ℃에서 아세트산 무수물(0.165 mL, 1.74 mmol)을 첨가하여, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 및 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 저비점 성분을 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 3(66 ㎎, 29 %) 및 화합물 4(110 ㎎, 46 %)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 화합물 4 720(M+NH4 +)+.
실시예 3
화합물 5
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(119 ㎎, 0.206 mmol)의 디클로로메탄(2.0 mL) 용액에, 디메틸아미노피리딘(50 ㎎, 0.412 mmol) 및 트리에틸아민(0.115 mL, 0.824 mmol)을 첨가하였다. 이어서 0 ℃에서 벤조산 무수물(50 ㎎, 0.216 mmol)을 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 5(23 ㎎, 16 %) 및 화합물 6(26 ㎎, 16 %)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 화합물 5 698(M+NH4 +)+.
실시예 4
화합물 6
화합물 6은 상기 실시예 3에서 동시에 얻어졌다.
ESI Mass(m/z): 화합물 6 802(M+NH4 +)+.
실시예 5
화합물 7
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(84 ㎎, 0.146 mmol)의 DMF(1.4 mL) 용액에 이미다졸(50 ㎎, 0.73 mmol)을 첨가한 후, 0 ℃에서 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(71 ㎎, 0.471 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0/100→2/98)로 정제함으로써 화합물 7(40 ㎎, 40 %)을 얻었다.
실시예 6
화합물 8
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(216 ㎎, 0.313 mmol)의 디클로로메탄(6.3 mL) 용액에 트리에틸아민(0.52 mL, 3.76 mmol)을 첨가한 후, 0 ℃에서 트리플루오로메탄술포닐클로라이드(0.20 mL, 1.88 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/3→3/1)로 정제함으로써 화합물 8(109 ㎎, 41 %)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 840(M+NH4 +)+.
실시예 7
화합물 9
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(200 ㎎, 0.348 mmol)의 DMF(3.5 mL) 용액에 이미다졸(150 ㎎, 2.20 mmol)을 첨가한 후, 0 ℃에서 tert-부틸디페닐실릴클로라이드(0.44 mL, 1.67 mmol)를 첨가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/3→3/1)로 정제함으로써 화합물 9(162 ㎎, 57 %)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 815(M+1)+.
실시예 8
화합물 10
헤르비마이신 A(200 ㎎, 0.348 mmol)의 아세토니트릴-물(7:1, 4 mL) 용액에 n-펜탄티올(0.09 mL, 0.725 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=3/1)로 정제함으로써 화합물 10(52 ㎎, 22 %)과 화합물 11(38 ㎎, 16 %)을 얻었다.
실시예 9
화합물 11
화합물 11은 상기 실시예 8에서 동시에 얻어졌다.
실시예 10
화합물 12
실시예 8에서 얻어진 화합물 10(30 ㎎, 0.044 mmol)의 아세토니트릴-H2O(10:1, 3.0 mL) 용액에 0 ℃에서 질산이암모늄세륨(IV)(73 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1)로 정제함으로써 화합물 50(22 ㎎, 72 %)을 얻었다.
얻어진 화합물 50(13 ㎎, 0.019 mmol)의 메탄올(0.20 mL) 용액에 0 ℃에서 과요오드산나트륨(7.0 ㎎, 0.031 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 51(6.5 ㎎, 49 %)을 얻었다.
얻어진 화합물 51(6.0 ㎎, 0.087 mmol)의 아세트산에틸(0.50 mL) 용액에 실온에서 10 % 차아황산나트륨 수용액(0.35 mL, 0.20 mmol)을 적하하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1)로 정제함으로써 화합물 12(3.3 ㎎, 55 %)를 얻었다.
실시예 11
화합물 13
헤르비마이신 A(200 ㎎, 0.35 mmol)의 아세토니트릴-물(7:1, 4.0 mL) 용액에 tert-부틸-N-(2-머캅토에틸)카르바메이트(0.18 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=2/98)로 정제함으로써 화합물 13(88 ㎎, 34 %)을 얻었다.
실시예 12
화합물 14
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(300 ㎎, 0.44 mmol)의 디클로로메탄(2.7 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(77 ㎎, 0.43 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 에 걸쳐서 실온까지 승온시킨 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 재분산시킴으로써 화합물 14(170 ㎎, 51 %)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 769.0, 771.2(M+NH4 +)+.
실시예 13
화합물 15
실시예 12에서 얻어진 화합물 14(45 ㎎, 0.059 mmol)의 메탄올(5.9 mL)에 불화암모늄(23 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하고, 실온하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 15(37 ㎎, 95 %)를 얻었다.
실시예 14
화합물 16
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(40 ㎎, 0.069 mmol)의 메탄올-클로로포름 용액(1:1, 1.6 mL)에 -78 ℃에서 피리디늄브로마이드ㆍ퍼브로마이드(40 ㎎, 0.13 mmol)를 첨가하여 5 시간 동안 교반하고, 이어서 2 시간에 걸쳐서 혼합물을 실온까 지 승온시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-헥산(1:2)으로 재분산시킴으로써 화합물 52(18 ㎎, 65 %)를 얻었다[화합물 52 ESI Mass(m/z): 670.1, 672.1 (M+NH4 +)+.].
이어서 얻어진 화합물 52(18 ㎎, 0.028 mmol)의 아세트산에틸(1.5 mL) 용액에 10 % 차아황산나트륨 수용액(1.1 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-헥산(1:9)으로 재분산시킴으로써 화합물 16(13 ㎎, 72 %)을 얻었다.
실시예 15
화합물 18
헤르비마이신 A(400 ㎎, 0.70 mmol)의 THF(14 mL) 용액에 -78 ℃에서 메틸마 그네슘클로라이드-THF 용액(3.0 mol/L, 1.9 mL, 5.5 mmol)을 첨가하고, -60 ℃까지 1 시간에 걸쳐서 승온시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사(500 ㎎)는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 잔사(500 ㎎)의 THF(17 mL) 용액에, 0 ℃에서 수소화붕소아연-에테르 용액(0.13 mol/L, 54 mL, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 승온시켜 2 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=5/95)로 정제함으로써 화합물 18(87 ㎎, 22 %, 2 단계)을 얻었다.
실시예 16
화합물 19
헤르비마이신 A(100 ㎎, 0.17 mmol)의 THF(1.7 mL) 용액에 -78 ℃에서 에틸마그네슘브로마이드-THF 용액(3.0 mol/L, 0.087 mL, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합 물을 -60 ℃까지 4 시간에 걸쳐서 승온시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 잔사의 메탄올(1.7 mL) 용액에, 0 ℃에서 수소화붕소나트륨(35 ㎎, 0.93 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2/1)로 정제함으로써 화합물 19(11 ㎎, 11 %, 2 단계)를 얻었다.
실시예 17
화합물 20
헤르비마이신 A(100 ㎎, 0.17 mmol)의 디클로로메탄(0.87 mL) 용액에 트리메틸실릴시아니드(28 ㎕, 0.21 mmol), 시안화칼륨(1.0 ㎎) 및 18-크라운-6(1.0 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트 산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사(120 ㎎)는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 잔사(120 ㎎)의 메탄올(0.50 mL) 용액에, -78 ℃에서 요오드화사마륨-THF 용액(1.0 mol/L, 1.6 mL, 1.6 mmoL)을 적하하였다. -20 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2/1)로 정제함으로써 화합물 20(9.7 ㎎, 9 %, 2 단계)을 얻었다.
실시예 18
화합물 21
헤르비마이신 A(50 ㎎, 0.087 mmol)의 THF-톨루엔(3:1, 1.2 mL) 용액에 -78 ℃에서 Tebbe 시약-톨루엔 용액(0.50 mol/L, 0.21 mL, 0.11 mmol)을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 2 시간에 걸쳐서 -10 ℃까지 승온시킨 후, 28 % 암모니아수(1.0 mL)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트 산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써 화합물 21(4.7 ㎎, 9 %)을 얻었다.
실시예 19
화합물 22
헤르비마이신 A(100 ㎎, 0.17 mmol)의 THF(3.5 mL) 용액에 -78 ℃에서 트리메틸실릴메틸마그네슘클로라이드-THF 용액(1.0 mol/L, 0.87 mL, 0.87 mmol)을 첨가하고, 실온까지 4 시간에 걸쳐서 승온시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 잔사(0.021 mmol)의 THF(0.20 mL) 용액에, 0 ℃에서 트리부틸암모늄플루오라이드-THF 용액(1.0 mol/L, 0.032 mL, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매 를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 22(3.6 ㎎, 29 %, 2 단계)를 얻었다.
실시예 20
화합물 23
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(50 ㎎, 0.072 mmol)의 THF(0.15 mL) 용액에 벤질알코올(0.015 mL, 0.15 mmol), 트리페닐포스핀(38 ㎎, 0.15 mmol) 및 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드)(25 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 23(45 ㎎, 79 %)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 798.4(M+NH4 +)+.
실시예 21
화합물 24
실시예 20에서 얻어진 화합물 23(35 ㎎, 0.045 mmol)의 메탄올(4.5 mL) 용액 에 불화암모늄(18 ㎎, 0.49 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 24(15 ㎎, 49 %)를 얻었다.
실시예 22
화합물 25
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(50 ㎎, 0.072 mmol)의 THF(0.40 mL) 용액에 페네틸알코올(0.017 mL, 0.15 mmol), 트리페닐포스핀(38 ㎎, 0.15 mmol) 및 디에틸아조카르복실레이트-톨루엔 용액(40 중량%, 0.066 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 25(37 ㎎, 64 %)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 812.4(M+NH4 +)+.
실시예 23
화합물 26
실시예 22에서 얻어진 화합물 25(37 ㎎, 0.046 mmol)의 메탄올(4.5 mL) 용액 에 불화암모늄(18 ㎎, 0.49 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 26(20 ㎎, 62 %)을 얻었다.
실시예 24
화합물 27
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(100 ㎎, 0.15 mmol)의 THF(0.73 mL) 용액에 메탄올(0.015 mL, 0.36 mmol), 트리페닐포스핀(95 ㎎, 0.36 mmol) 및 디에틸아조카르복실레이트-톨루엔 용액(40 중량%, 0.17 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6.5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2/1)로 정제함으로써 화합물 27(65 ㎎, 8 %)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 705.3(M+H)+.
실시예 25
화합물 28
화합물 27(65 ㎎, 0.090 mmol)의 메탄올(9 mL) 용액에 불화암모늄(33 ㎎, 0.89 mmol)을 첨가하고, 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 28(49 ㎎, 93 %)을 얻었다.
실시예 26
화합물 29
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(60 ㎎, 0.087 mmol)의 THF(0.43 mL) 용액에 3-디메틸아미노프로판올(0.015 mL, 0.13 mmol), 트리페닐포스핀(34 ㎎, 0.13 mmol) 및 디에틸아조카르복실레이트-톨루엔 용액(40 중량%, 0.056 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 49 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 29(5.2 ㎎, 8 %)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 776.5(M+H)+.
실시예 27
화합물 30
실시예 26에서 얻어진 화합물 29(5.2 ㎎, 0.0067 mmol)의 메탄올(0.34 mL) 용액에 불화암모늄(2.5 ㎎, 0.068 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 30(3.3 ㎎, 69 %)을 얻었다.
실시예 28
화합물 31
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(50 ㎎, 0.072 mmol)의 아세토니트릴(7.2 mL) 용액에 탄산칼륨(40 ㎎, 0.28 mmol) 및 (2-클로로에틸)디메틸아민ㆍ염산염(21 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하고, 40 ℃에서 3.5 시간 동안 가열 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 화합물 31(43 ㎎, 78 %)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 762.5(M+H)+.
실시예 29
화합물 32
실시예 28에서 얻어진 화합물 31(42 ㎎, 0.055 mmol) 의 메탄올(1.1 mL) 용 액에 불화암모늄(20 ㎎, 0.55 mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 32(33 ㎎, 93 %)를 얻었다.
실시예 30
화합물 33
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(20 ㎎, 0.029 mmol)의 아세토니트릴(2.9 mL) 용액에 탄산칼륨(16 ㎎, 0.12 mmol) 및 (2-클로로에틸)디에틸아민ㆍ염산염(10 ㎎, 0.058 mmol)을 첨가하고, 40 ℃에서 2.5 시간 동안 가열 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 화합물 33(22 ㎎, 95 %)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 790.5(M+H)+.
실시예 31
화합물 34
실시예 30에서 얻어진 화합물 33(22 ㎎, 0.028 mmol)의 메탄올(0.55 mL) 용 액에 불화암모늄(12 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 34(13.5 ㎎, 73 %)를 얻었다.
실시예 32
화합물 35
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(20 ㎎, 0.029 mmol)의 아세토니트릴(2.9 mL) 용액에 탄산칼륨(16 ㎎, 0.12 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘ㆍ염산염(11 ㎎, 0.058 mmol)을 첨가하고, 40 ℃에서 4.5 시간 동안 가열 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 화합물 35(22 ㎎, 96 %)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 788.5(M+H)+.
실시예 33
화합물 36
실시예 32에서 얻어진 화합물 35(22 ㎎, 0.028 mmol)의 메탄올(0.56 mL) 용 액에 불화암모늄(11 ㎎, 0.30 mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 36(15 ㎎, 78 %)을 얻었다.
실시예 34
화합물 37
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(20 ㎎, 0.029 mmol)의 아세톤(2.9 mL) 용액에 탄산칼륨(16 ㎎, 0.12 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)모르폴린ㆍ염산염(11 ㎎, 0.058 mmol)을 첨가하고, 40 ℃에서 9 시간 동안 가열 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 화합물 37(8.4 ㎎, 36 %)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 804.5(M+H)+.
실시예 35
화합물 38
실시예 34에서 얻어진 화합물 37(8.4 ㎎, 0.010 mmol)의 메탄올(1 mL) 용액에 불화암모늄(3.7 ㎎, 0.10 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 38(5.0 ㎎, 71 %)을 얻었다.
실시예 36
화합물 39
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(50 ㎎, 0.072 mmol)의 THF(0.15 mL) 용액에 4-히드록시-4H-피란(0.014 mL, 0.15 mmol), 트리페닐포스핀(38 ㎎, 0.15 mmol) 및 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드)(25 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 6일간 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 39(15 ㎎, 27 %)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 775.5(M+H)+.
실시예 37
화합물 40
실시예 36에서 얻어진 화합물 39(15 ㎎, 0.019 mmol)의 메탄올(0.40 mL) 용액에 불화암모늄(7.0 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하고, 실온에서 50분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 40(9.5 ㎎, 76 %)을 얻었다.
실시예 38
화합물 41
실시예 1에서 얻어진 화합물 2(20 ㎎, 0.036 mmol)의 1,2-디클로로에탄(0.18 mL) 용액에 메틸글리콜레이트(0.0060 mL, 0.071 mmol), 트리페닐포스핀(19 ㎎, 0.071 mmol) 및 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드)(13 ㎎, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 41(4.7 ㎎, 21 %)을 얻었다.
실시예 39
화합물 42
헤르비마이신 A(250 ㎎, 0.44 mmol)의 에탄올(10 mL) 용액에 Pd/C(20 중량%, 50 ㎎)를 첨가한 후, 수소 분위기하에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통과시켜 불용물을 여과 분별하고, 여과액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 42(230 ㎎, 91 %)를 얻었다.
또한, 이하의 표 3에 나타낸 화합물을 하기 참고예에 나타낸 방법에 의해 합성하였다. 이들은, 시험예 1에 나타낸 Hsp90 단백질 결합 활성 시험에서, Hsp90 단백질 결합 활성을 나타내었다.
참고예 1(화합물 1)
헤르비마이신 A(200 ㎎, 0.348 mmol)의 아세트산에틸(19 mL) 용액에, 실온에서 10 % 차아황산나트륨 수용액(13.9 mL, 8.00 mmol)을 적하하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름-헥산(1:8)으로 결정화함으로써 화합물 1(202 ㎎, 98 %)을 얻었다.
참고예 2(화합물 3)
실시예 2에서 화합물 4와 동시에 얻어졌다.
ESI Mass(m/z): 화합물 3 678(M+NH4 +)+.
참고예 3(화합물 17)
헤르비마이신 A(30 ㎎, 0.052 mmol)의 아세토니트릴(1.0 mL) 용액에 산화은(15 ㎎, 0.063 mmol) 및 요오드화메틸(64 ㎕, 1.1 mmol)을 첨가하고, 차광하에 18 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 불용물을 여과 분별하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 53(32 ㎎, 98 %)을 얻었다.
얻어진 화합물 53(32 ㎎, 0.052 mmol)의 아세트산에틸(3.3 mL) 용액에 10 % 차아황산나트륨 수용액(2.0 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 17(13 ㎎, 37 %)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 589.2(M+H)+.
본 발명에 의해, Hsp90 패밀리 단백질 저해제로서 유용한 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
Claims (28)
- 하기 화학식 I로 표시되는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.<화학식 I>[식 중, R1 및 R2는 각각 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고, R8은 결합 또는 산소 원자를 나타내고, R11은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시를 나타내고, R15는 수소 원자 또는 메톡시를 나타내고, R22는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타내고, R4 및 R5는 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고,(i) R4 및 R5가 수소 원자일 때,R18은 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시, 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 동일하거나 상이하고, 저급 알킬 또는 아릴을 나타냄)를 나타내고,R21은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시를 나타내고,R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,(ii) R4 및 R5가 일체가 되어 결합을 나타낼 때,R18은 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)를 나타내고,R21은 수소 원자, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시를 나타내고,(ii-1) R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시이고, R21이 수소 원자, 히드록시, 저급 알콕시일 때,R17 및 R19는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고(단, R17 및 R19는 동시에 수소 원자가 될 수 없음),(ii-2) R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시이고, R21이 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시일 때,R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, -NR40R41(식 중, R40 및 R41은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R40과 R41이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환된 질소 함유 복소환기를 나타냄), 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,(ii-3) R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)일 때,R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, -NR40R41(식 중, R40 및 R41은 각각 상기와 동일한 의미임), 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타냄]
- 제1항에 있어서, R1, R2, R4 및 R5가 수소 원자인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 일체가 되어 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2, 및 R4 및 R5가 일체가 되어 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아로일옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 히드록시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R17 및 R19가 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 히드록시 또는 저급 알콕시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 메톡시인 벤제노이드 안사마신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 메톡시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질 저해제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 악성 종양의 치료 및/또는 예방제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 Hsp90 패밀리 단백질의 저해 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 Hsp90 패 밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 악성 종양의 치료 및/또는 예방 방법.
- Hsp90 패밀리 단백질 저해제의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
- Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
- 악성 종양의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005190493 | 2005-06-29 | ||
JPJP-P-2005-00190493 | 2005-06-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20080027896A true KR20080027896A (ko) | 2008-03-28 |
Family
ID=37595294
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087002300A KR20080027896A (ko) | 2005-06-29 | 2006-06-29 | 벤제노이드 안사마이신 유도체 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7776849B2 (ko) |
EP (2) | EP1897871A4 (ko) |
JP (1) | JP5221131B2 (ko) |
KR (1) | KR20080027896A (ko) |
CN (1) | CN101213178A (ko) |
AU (1) | AU2006263111A1 (ko) |
CA (1) | CA2613632A1 (ko) |
WO (1) | WO2007001049A1 (ko) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4869077B2 (ja) | 2003-12-23 | 2012-02-01 | インフィニティー ディスカヴァリー インコーポレイテッド | 癌治療に使用するベンゾキノン包含アンサマイシン類のアナログ |
BRPI0718564A2 (pt) * | 2006-11-09 | 2014-03-11 | Biotica Tech Ltd | Composto, métodos para preparar um composto, para gerar análogos de ansamicina, para tratar uma doença, e para produzir um composto, análogo de ansamicina, composição farmacêutica, uso de um análogo de ansamicina, cepa engenheirada, e, uso de uma cepa engenheirada. |
PE20081506A1 (es) | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
CN101688227B (zh) | 2007-01-26 | 2013-07-24 | 科森生物科学公司 | 通过工程化生物合成制备的大环内酰胺 |
FR2916443B1 (fr) * | 2007-05-24 | 2012-08-03 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives analogues de l'herbimycine a, compositions les contenant et utilisation. |
EP2190291B1 (en) * | 2007-08-23 | 2015-10-14 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Hsp90 inhibitors with modified toxicity |
WO2010045442A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Infinity Discovery, Inc. | Ansamycin hydroquinone compositions |
AR077405A1 (es) | 2009-07-10 | 2011-08-24 | Sanofi Aventis | Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer |
FR2949467B1 (fr) | 2009-09-03 | 2011-11-25 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
WO2013074695A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Hsp90 inhibitors with modified toxicity |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57163369A (en) * | 1981-03-31 | 1982-10-07 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Novel geldanamycin derivative, its preparation, and drug comprising it as active ingredient |
JPS649976A (en) * | 1987-07-03 | 1989-01-13 | Nippon Kayaku Kk | Antibiotic nk86-0084, production and use thereof |
JPS649976U (ko) | 1987-07-06 | 1989-01-19 | ||
JPH01175970A (ja) | 1987-12-28 | 1989-07-12 | Nippon Kayaku Co Ltd | 抗生物質nk86−0084の製造法 |
AU5360694A (en) * | 1992-10-14 | 1994-05-09 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | Tumoricidal activity of benzoquinonoid ansamycins against prostate cancer and primitive neural malignancies |
JPH09286779A (ja) | 1996-02-22 | 1997-11-04 | Sankyo Co Ltd | 新規化合物レブラスタチン |
WO2002009696A1 (en) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections |
WO2002069900A2 (en) | 2001-03-01 | 2002-09-12 | Conforma Therapeutics Corp. | Methods for treating genetically-defined proliferative disorders with hsp90 inhibitors |
WO2003013430A2 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Kosan Biosciences, Inc. | Benzoquinone ansamycins |
DE60327994D1 (de) * | 2002-02-08 | 2009-07-30 | Conforma Therapeutics Corp | Ansamycine mit verbesserten pharmakologischen und biologischen eigenschaften |
US7241754B2 (en) | 2003-06-13 | 2007-07-10 | Kosan Biosciences, Inc. | 2-Desmethyl ansamycin compounds |
WO2005061461A1 (ja) | 2003-12-24 | 2005-07-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | ヒートショックプロテイン90(hsp90)ファミリー蛋白質阻害剤 |
GB0606542D0 (en) * | 2006-03-31 | 2006-05-10 | Biotica Tech Ltd | Novel compounds and methods for their production |
-
2006
- 2006-06-29 WO PCT/JP2006/312992 patent/WO2007001049A1/ja active Application Filing
- 2006-06-29 EP EP06767609A patent/EP1897871A4/en not_active Withdrawn
- 2006-06-29 KR KR1020087002300A patent/KR20080027896A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-29 CN CNA2006800237152A patent/CN101213178A/zh active Pending
- 2006-06-29 EP EP10172282A patent/EP2361903A1/en not_active Withdrawn
- 2006-06-29 AU AU2006263111A patent/AU2006263111A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-29 CA CA002613632A patent/CA2613632A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-29 JP JP2007523994A patent/JP5221131B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-29 US US11/917,239 patent/US7776849B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2007001049A1 (ja) | 2009-01-22 |
CN101213178A (zh) | 2008-07-02 |
JP5221131B2 (ja) | 2013-06-26 |
WO2007001049A1 (ja) | 2007-01-04 |
US20090048253A1 (en) | 2009-02-19 |
US7776849B2 (en) | 2010-08-17 |
AU2006263111A1 (en) | 2007-01-04 |
EP2361903A1 (en) | 2011-08-31 |
CA2613632A1 (en) | 2007-01-04 |
EP1897871A1 (en) | 2008-03-12 |
EP1897871A4 (en) | 2009-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20080027896A (ko) | 벤제노이드 안사마이신 유도체 | |
US10118913B2 (en) | Heterocyclic modulators of lipid synthesis | |
JP5612661B2 (ja) | C型肝炎ウイルス阻害剤 | |
KR100833371B1 (ko) | 헤테로시클릭 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 항종양제 | |
EP3083583B1 (en) | Heterocyclic modulators of lipid synthesis and combinations thereof | |
CN109641918B (zh) | 作为组蛋白去甲基化酶抑制剂的咪唑 | |
CN114269735A (zh) | 二氢或四氢喹唑啉类化合物及其中间体、制备方法和应用 | |
CN112867721A (zh) | Sting激动性化合物 | |
BR112015020350B1 (pt) | Derivados de 6-(5-hidróxi-1h-pirazol-1-il)nicotinamida, sua composição farmacêutica e seus usos | |
KR101947289B1 (ko) | 신규 피롤로피리미딘 화합물 또는 그의 염, 및 이것을 함유하는 의약 조성물, 특히 nae 저해 작용에 기초하는 종양 등의 예방제 및/또는 치료제 | |
WO2019149114A1 (zh) | 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用 | |
TW201729811A (zh) | 源自吡咯并嘧啶化合物之抗腫瘤效果增強劑 | |
EA024201B1 (ru) | Ингибиторы вируса гепатита с | |
CN111542522B (zh) | 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶 | |
EP4151634A1 (en) | Preparation of biaryl ring-linked aromatic heterocyclic derivative as immunomodulator and use thereof | |
AU2021256157A1 (en) | Tricyclic compounds as EGFR inhibitors | |
CN110003204B (zh) | 一种bet蛋白抑制剂、其制备方法及用途 | |
CN107383019B (zh) | 吡唑并[4,3-h]喹唑啉类化合物及其用途 | |
WO2019129114A1 (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂以及它们在医学上的应用 | |
TW202300485A (zh) | Plk4抑制劑及其用途 | |
EP4159736A1 (en) | Novel tricyclic aromatic heterocyclic compound and preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof | |
TW201713622A (zh) | 含氮雜環化合物 | |
JP2022554385A (ja) | Wdr5阻害剤及び調節剤 | |
CN112209933B (zh) | 含有4-氮杂螺庚烷的btk抑制剂 | |
KR20240021239A (ko) | Cdk 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |