KR20080027896A - 벤제노이드 안사마이신 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 하기 화학식 I로 표시되는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
[식 중, R1 및 R2는 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고, R8은 결합 또는 산소 원자를 나타내고, R11은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시를 나타내고, R15는 수소 원자 또는 메톡시를 나타내고, R22는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타내고, R4 및 R5는 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고, R18은 수소 원자 등을 나타내고, R21은 히드록시 등을 나타내고, R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자 등을 나타냄]
벤제노이드 안사마이신 유도체, Hsp90 패밀리 단백질, 악성 종양 치료, 악성 종양 예방
Description
본 발명은, 항종양제나 혈관 신생 저해제 등의 의약품에 유용한 열 충격 단백질90(Hsp90) 패밀리 단백질 저해제, 및 벤제노이드 안사마이신 유도체에 관한 것이다.
Hsp90 패밀리 단백질로서는, Hsp90α 단백질, Hsp90β 단백질, grp94, Hsp75/TRAP1 등이 알려져 있다["Pharmacology ＆ Therapeutics", 1998년, 제79권, p. 129-168 및 "Molecular Endocrinology", 1999년, 제13권, p. 1435-1448].
종래, Hsp90 패밀리 단백질에 결합하는 화합물로서는, 겔다나마이신(Geldanamycin), 헤르비마이신(Herbimycin) 등의 벤조퀴논 안사마이신계 항생 물질 및 라디시콜(Radicicol) 등이 알려져 있다(예를 들면, 하기 비특허 문헌 1 및 2 참조). 이들 화합물은 모두 Hsp90 패밀리 단백질에 결합하여, Hsp90 패밀리 단백질의 기능을 저해함으로써 항종양 활성 등의 약리 활성을 나타낸다고 보고되어 있다. 따라서, Hsp90 패밀리 단백질에 결합하는 화합물은, Hsp90 패밀리 단백질 또는 Hsp90 패밀리 단백질이 결합하는 단백질(Hsp90 client protein)이 관여하는 질환의 치료약으로서 유용하다고 생각된다.
겔다나마이신 유도체(예를 들면, 하기 비특허 문헌 3 참조) 및 라디시콜 유 도체(예를 들면, 하기 비특허 문헌 4 내지 6 참조)는, 항종양 효과를 나타낸다고 보고되어 있다.
또한, 노보비오신(Novobiocin) 및 PU3이 Hsp90 패밀리 단백질에 결합하는 화합물로서 보고되어 있다(예를 들면, 하기 비특허 문헌 7 및 8 참조).
한편, 벤제노이드 안사마이신 유도체로서는, 레블라스타틴(Reblastatin), 오토리티마이신(Autolytimycin) 및 17-O-디메틸레블라스타틴(17-O-Demethylreblastatin)이 알려져 있다. 레블라스타틴은, 망막 아세포종(Rb) 단백질의 인산화를 저해함으로써 세포 주기를 G1기에서 정지시킨다고 보고되어 있다(예를 들면, 하기 특허 문헌 1 및 비특허 문헌 9 참조). 또한, 오토리티마이신이나 17-O-디메틸레블라스타틴은 항HSV-1제(예를 들면, 하기 비특허 문헌 10 참조)나 온코스타틴(Oncostatin) M 저해제(예를 들면, 하기 비특허 문헌 11 참조)로서 보고되어 있다. 또한, 화합물 A 및 그의 유도체가 Hsp90 저해 활성 및 세포 증식 억제 활성 을 나타내다고 알려져 있다(하기 특허 문헌 2 참조). 또한, 화합물 B(하기 비특허 문헌 12 참조) 및 화합물 C(하기 특허 문헌 3 참조)가 알려져 있다. 또한, 화합물 D(하기 비특허 문헌 13 참조) 및 화합물 E(하기 비특허 문헌 14 참조)가 알려져 있다.
특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (평)9-286779호 공보
특허 문헌 2:미국 특허 공개 제2005/0026894호
특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (평)1-175970호 공보
비특허 문헌 1: "Cell Stress ＆ Chaperones", 1998년, 제3권, p. 100-108
비특허 문헌 2: "Journal of Medicinal Chemistry", 1999년, 제42권, p. 260-266
비특허 문헌 3: "Investigational New Drugs", 1999년, 제17권, p. 361-373
비특허 문헌 4: "Cancer Research", 1999년, 제59권, p. 2931-2938
비특허 문헌 5: "Blood", 2000년, 제96권, p. 2284-2291
비특허 문헌 6: "Cancer Chemotherapy and Pharmacology", 2001년, 제48권, p. 435-445
비특허 문헌 7: "Journal of National Cancer Institute", 2000년, 제92권, p. 242-248
비특허 문헌 8: "Chemistry ＆ Biology", 2001년, 제8권, p. 289-299
비특허 문헌 9: "Journal of Antibiotics", 2000년, 제53권, p. 1310-1312
비특허 문헌 10: "Chinese Chemistry Letters", 2001년, 제12권, p. 903-906
비특허 문헌 11: "Journal of Antibiotics", 2000년, 제53권, p. 657-663
비특허 문헌 12: "Journal of Medicinal Chemistry", 1995년, 제38권, p. 3806-3812
비특허 문헌 13: "Tetrahedron Letters", 1991년, 제42권, p. 6015-6018
비특허 문헌 14: "Journal of 0rganic Chemistry", 2003년, 제68권, p. 8162-8169
본 발명의 목적은, 암 등의 예방 및/또는 치료에 유용한 Hsp90 패밀리 단백질 저해제를 제공하는 것에 있다. 본 발명의 별도의 목적은, Hsp90 패밀리 단백질 및 Hsp90 패밀리 단백질이 결합하는 단백질에 관련된 다양한 질환의 치료제(예를 들면, 항종양제, 혈관 신생 저해제, 항균제 등)로서 유용한 신규 벤제노이드 안사마이신 유도체를 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 (1) 내지 (28)에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[식 중, R1 및 R2는 각각 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고, R8은 결합 또는 산소 원자를 나타내고, R11은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시를 나타내고, R15는 수소 원자 또는 메톡시를 나타내고, R22는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타내고, R4 및 R5는 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고,
(i) R4 및 R5가 수소 원자일 때,
R18은 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시, 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 동일하거나 상이하고, 저급 알킬 또는 아릴을 나타냄)를 나타내고,
R21은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시를 나타내고,
R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
(ii) R4 및 R5가 일체가 되어 결합을 나타낼 때,
R18은 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)를 나타내고,
R21은 수소 원자, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시를 나타내고,
(ii-1) R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시이고, R21이 수소 원자, 히드록시, 저급 알콕시일 때,
R17 및 R19는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고(단, R17 및 R19는 동시에 수소 원자가 될 수 없음),
(ii-2) R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시이고, R21이 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시일 때,
R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, -NR40R41(식 중, R40 및 R41은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R40과 R41이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환된 질소 함유 복소환기를 나타냄), 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,
(ii-3) R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)일 때,
R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, -NR40R41(식 중, R40 및 R41은 각각 상기와 동일한 의미임), 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타냄]
(2) 상기 (1)에 있어서, R1, R2, R4 및 R5가 수소 원자인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(3) 상기 (1)에 있어서, R1 및 R2가 일체가 되어 결합을 나타내는 벤제노이 드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(4) 상기 (1)에 있어서, R1 및 R2, 및 R4 및 R5가 일체가 되어 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(6) 상기 (5)에 있어서, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(7) 상기 (5)에 있어서, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(8) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클 로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(9) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아로일옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(10) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(11) 상기 (8) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R21이 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(12) 상기 (8) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R21이 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(13) 상기 (8) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R21이 히드록시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(14) 상기 (6) 내지 (13) 중 어느 하나에 있어서, R17 및 R19가 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(15) 상기 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 있어서, R8이 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(16) 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, R11이 히드록시 또는 저급 알콕시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(17) 상기 (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 있어서, R11이 메톡시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(18) 상기 (1) 내지 (17) 중 어느 하나에 있어서, R15가 메톡시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(19) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
(20) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질 저해제.
(21) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
(22) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 악성 종양의 치료 및/또는 예방제.
(23) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 Hsp90 패밀리 단백질의 저해 방법.
(24) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(25) 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 악성 종양의 치료 및/또는 예방 방법.
(26) Hsp90 패밀리 단백질 저해제의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(27) Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(28) 악성 종양의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 상기 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
<발명의 효과>
본 발명에 의해, 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질 저해제, Hsp90 패밀리 단백질 저해 작용을 갖고, 항종양제 등으로서 유용한 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하, 화학식 I로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라고 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I의 각 기의 정의에서,
저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐옥시, 저급 알카노일 및 저급 알카노일옥시에서의 저급 알킬 부분으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
저급 알케닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
저급 알키닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 2 내지 10의 알키닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬 및 시클로알킬옥시에서의 시클로알킬 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
아랄킬 및 아랄킬옥시에서의 아랄킬 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 7 내지 16의 아랄킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등을 들 수 있다.
아릴 및 아릴옥시, 아릴술포닐옥시, 아로일 및 아로일옥시에서의 아릴 부분으로서는, 예를 들면 탄소수 6 내지 14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아즈레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시에서의 헤테로아릴 부분으로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 헤테로아릴, 3 내지 8원의 환이 축합된 이환 또는 삼환성이며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 축환성 헤테로아릴 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐 등을 들 수 있다.
지방족 복소환 옥시에서의 지방족 복소환기 부분으로서는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합된 이환 또는 삼환성이며, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디 닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥실라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사 졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐 등을 들 수 있다.
인접하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되는 질소 함유 복소환기로서는, 예를 들면 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(상기 단환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있음), 3 내지 8원의 환이 축합된 이환 또는 삼환성이며, 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 축환성 복소환기(상기 축환성 복소환기는, 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 포함할 수도 있음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조이 미다졸리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로인다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐 등을 들 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
치환 저급 알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알카노일, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 저급 알킬술파닐, 치환 저급 알킬술피닐, 치환 시클로알킬, 치환 시클로알킬옥시, 치환 저급 알킬술포닐옥시, 치환 저급 알케닐 및 치환 저급 알키닐에서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고, 치환수 1 내지 치환 가능한 수의, 바람직하게는 치환수 1 내지 3의, 예를 들면 할로겐; 히드록시; 시아노; 카르복시; 술파닐; 아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬술파닐; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 디저급 알킬아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아랄킬아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시카르보닐아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아로일아미노; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 지방족 복소환기; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 헤테로아릴; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아릴; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시카르보닐; 하기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일옥시; 트리(저급 알킬)실릴 등을 들 수 있다.
여기서, 치환기 A는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 술파닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 의미한다.
또한, 여기서 기재한 저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일옥시 및 트리(저급 알킬)실릴에서의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이고, 아릴 및 아로일아미노에서의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일한 의미이고, 아랄킬아미노에서의 아랄킬 부분은 상기 아랄킬과 동일한 의미이고, 헤테로아릴, 지방족 복소환기 및 할로겐은 상기 헤테로아릴, 지방족 복소환 옥시에서의 지방족 복소환 부분 및 할로겐과 동일한 의미이다.
치환 아릴, 치환 아릴옥시, 치환 아로일, 치환 아로일옥시, 치환 아릴술포닐옥시, 치환 아랄킬, 치환 아랄킬옥시, 치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴옥시, 치환 지방족 복소환 옥시 및 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 형성되는 치환 질소 함유 복소환기에서의 치환기로서는, 동일하거나 상이하고, 치환수 1 내지 치환 가능한 수의, 바람직하게는 치환수 1 내지 3의, 예를 들면 할로겐; 히드록시; 시아노; 카르복시; 술파닐; 아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬술파닐; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 디저급 알킬아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아랄킬아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시카르보닐아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아로일아미노; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 지방족 복소환기; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 헤테로아릴; 상기 치 환기 A로 치환될 수도 있는 아릴; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알콕시카르보닐; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일옥시; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 저급 알카노일; 상기 치환기 A로 치환될 수도 있는 아로일 등을 들 수 있다.
여기서 기재한 저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일옥시 및 저급 알카노일에서의 저급 알킬 부분은 상기 저급 알킬과 동일한 의미이고, 아릴 및 아로일 및 아로일아미노에서의 아릴 부분은 상기 아릴과 동일한 의미이고, 아랄킬아미노에서의 아랄킬 부분은 상기 아랄킬과 동일한 의미이고, 헤테로아릴, 지방족 복소환기 및 할로겐은 상기 헤테로아릴, 지방족 복소환 옥시에서의 지방족 복소환 부분 및 할로겐과 동일한 의미이다.
화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약리학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로서는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
이어서 화합물 (I)의 제조법에 대하여 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에서, 정의한 기가 상기 제조법의 조건하에 변화하거나 또는 상기 제조법을 실시하는 데 부적절한 경우, 유기 합성 화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거 방법[예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, T. W. Greene저, John Wiley ＆ SonsInc.(1999년) 등에 기재된 방법] 등을 이용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응 공정의 순서를 변경할 수도 있다.
제조법 1
화합물 (I)은, 시판품으로서 입수할 수 있는 헤르비마이신 A, 겔다나마이신, 17-AAG, 17-디메틸아미노겔다나마이신 등의 벤조퀴논 안사마이신 유도체, 레블라스타틴, 오토리티마이신, 17-O-디메틸레블라스타틴 등의 공지된 화합물, WO2005/061461, US2005/0026894, 일본 특허 공개 (평)1-175970, "Journal of Medicinal Chemistry", 38권, p. 3806-3812(1995년) 등에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 등의 화합물을, 예를 들면 US2005/0026894, WO2005/061461 등에 기재된 방법에 준하여 화학 변환함으로써 제조할 수 있다.
제조법 2
화합물 I 중 R21이 히드록시이고, R18이 수소 원자 또는 히드록시인 화합물 (Ia)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R18a는 수소 원자 또는 히드록시를 나타냄)
공정 1
화합물 (IIa)는, 화합물 (II)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 R22X(식 중 R22는 상기와 동일한 의미이고, X는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루 오로메탄술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 이탈기를 나타냄) 또는 R22a 2O(식 중, R22a는 R22의 정의 중의 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타냄)와, 용매 중 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄(DME), 디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다. 염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 산화은 등을 들 수 있다.
화합물 (IIa) 중, R22가 메틸인 화합물은 화합물 (II)와 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 등을 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
화합물 (II)는 시판품으로서, 또는 공지된 방법[예를 들면, The Journal of Antibiotics, 37권, p. 1264-1267(1984년)]에 의해 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (IIb)는 화합물 (IIa)를 사용하고, 공지된 방법[예를 들면, The Journal of Antibiotics, 39권, p. 415-423(1986년); The Journal of Antibiotics, 37권, p. 1264-1267(1984년); US2005/0026894; The Journal of Medicinal Chemistry, 47권, p. 3865-3873(2004년) 등]에 준하여 제조할 수 있다.
공정 3
화합물 (Ia)는, 화합물 (IIb)를 적당한 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 화합물 (Ia) 중 R18a가 히드록시인 화합물은, 화합물 (IIb)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 요오드화사마륨, 차아황산나트륨 등의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
이때 사용되는 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, 화합물 (Ia) 중 R18a가 수소 원자인 화합물은, 화합물 (IIb)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 예를 들면 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화리튬알루미늄, 비스(2-메톡시에톡시)수소화나트륨알루미늄 등의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
이때 사용되는 용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 디 클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 헥산 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 3
화합물 (I) 중 R1, R2, R4 및 R5가 수소 원자이고, R18 및 R21이 히드록시인 화합물 (Ib)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R8, R11, R15, R17, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 4
화합물 (Ib)는, 화합물 (IIc)를 용매 중 적당한 촉매의 존재하에, 상압 또는 가압하에 바람직하게는 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 수소 분위기하에서 또는 적당한 수소원의 존재하에 처리함으로써 제조할 수 있다.
촉매로서는, 예를 들면 팔라듐탄소, 팔라듐, 수산화팔라듐, 아세트산팔라듐, 팔라듐흑, 백금흑 등을 들 수 있고, 이들을 화합물 (IIb)에 대하여 바람직하게는 0.01 내지 50 중량％ 사용한다. 수소원으로서는, 예를 들면 포름산, 포름산암모늄, 포름산나트륨 등을 들 수 있고, 이들을 바람직하게는 2 당량 내지 대과잉량 사 용한다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, NMP, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (IIc)는 시판품으로서, 또는 제조법 1 또는 제조법 2의 공정 2 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 4
화합물 (I) 중, R18이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 화합물 (Id)는 이하의 공정 따라 제조할 수 있다.
[식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19, R21 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R18b는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)에서의 치환 또는 비치환된 저급 알킬 부분, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 부분, 치환 또는 비치환된 아랄킬 부분, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 부분, 치환 또는 비치환된 아로일 부분, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐 부분, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐 부분, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환기 부분 또는 SiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임) 부분을 나타냄]
공정 5
화합물 (Id)는, 화합물 (Ic)를 바람직하게는 1 내지 10 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 2 당량의 R18bX(식 중, R18b 및 X는 각각 상기와 동일한 의미임) 또는 R18ba 2O(식 중, R18ba는 R18b의 정의 중의 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 부분, 치환 또는 비치환된 아로일 부분, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐 부분 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐 부분을 나타냄)와, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 염기의 존재하에 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부 톡시드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 산화은 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, DMA, NMP, 피리딘, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (Ic)는 시판품으로서, 또는 제조법 1 내지 3 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
또한, 별도의 방법으로서, 화합물 (Id) 중 R18b가 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아랄킬 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환기인 화합물 (Ida)는, 화합물 (Ic)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 R18bbOH(식 중, R18bb는 R18b의 정의 중의 치환 또는 비치환된 저급 알킬 부분, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 부분, 치환 또는 비치환된 아랄킬 부분 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환기 부분을 나타냄)와, 용매 중 바람직하게는 1 내지 10 당량의 포스핀 화합물 및 바람직하게는 1 내지 10 당량의 아조 화합물의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
포스핀 화합물로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 아조 화합물로서는, 예를 들면 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD), 디-tert-부틸아자디카르복실레이트, 디이소프로필아자디카르복실레이트, N,N,N',N'-테 트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다. 사용되는 포스핀 화합물과 아조 화합물의 조합으로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀과 DEAD의 조합이 바람직하다. 이때 사용되는 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 5
화합물 (I) 중, R18이 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 아로일옥시이고, R22가 R18의 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일 부분과 동일하고, R21이 히드록시 또는 R18과 동일한 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 아로일옥시인 화합물 (Ifa) 및 (Ifb)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17 및 R19는 각각 상기와 동일한 의미이고, R18c는 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 아로일옥시에서의 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타냄)
공정 6
화합물 (Ifa) 및 (Ifb)는, 화합물 (Ie)로부터 R18cX(식 중, R18c 및 X는 각각 상기와 동일한 의미임) 또는 R18c 2O(식 중, R18c는 상기와 동일한 의미임)를 사용하여, 상기 제조법 4와 동일하게 하여 제조할 수 있다. 이때, R18cX(식 중, R18c 및 X는 각각 상기와 동일한 의미임) 또는 R18c 2O(식 중, R18c는 동일한 의미임)는, 화합물 (Ie)에 대하여 2 당량 이상 사용하는 것이 바람직하다.
화합물 (Ie)는, 시판품으로서 또는 제조법 1 내지 3 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 6
화합물 (I) 중, R21이 히드록시이고, R18이 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 아랄킬인 화합물 (Ig)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R18d는 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 아랄킬을 나타냄)
공정 7
화합물 (IId)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 R18dM(식 중, R18d는 상기와 동일한 의미이고, M은 MgBr, MgCl 또는 Li를 나타냄)과, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R18dM(식 중, R18d 및 M은 각각 상기와 동일한 의미임)은 시판품으로서 얻어지거나, 또는 공지된 방법[예를 들면, "제5판 실험 화학 강좌 18 유기 화합물의 합성VI 금속을 사용하는 유기 합성", 제5판, p. 59, 마루젠(2005년)]으로 또는 그에 준하여 얻을 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 8
화합물 (Ig)는, 화합물 (IId)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄, 요오드화사마륨, 차아황산나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, THF, DME, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 7
화합물 (I) 중 R21이 히드록시이고, R18이 시아노인 화합물 (Ih)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 9
화합물 (IIe)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 트리메틸실릴시아니드와, 용매 중 필요에 따라 촉매량의 시안화칼륨 및 18-크라운-6의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴, 헥산, 헵탄, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 10
화합물 (Ih)는, 화합물 (IIe)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소나트륨, 수소화붕소아연, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화디이소부틸알루미늄, 요오드화사마륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
제조법 8
화합물 I 중 R21이 히드록시이고, R18이 R18의 정의 중의 α 위치에 -NR50R51[식 중, NR50R51은 치환 저급 알킬에서의 치환기의 정의에서의 저급 알킬에 결합하는 원자로서 질소 원자를 갖는 기(예를 들면 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 등)를 나타냄] 또는 -OR52[식 중, OR52는 치환 저급 알킬에서의 치환기의 정의에서의 저급 알킬에 결합하는 원자로서 산소 원자를 갖는 기(예를 들면 히드록시, 저급 알콕시 등)를 나타냄]를 갖는 저급 알킬인 화합물 (Ii) 및 (Ij)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19, R22, R30, R31, R32 및 M은 각각 상기와 동일한 의미이고, R18e 및 R18f는 각각 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, R18의 정의 중의 상기한 α 위치에 치환기를 갖는 저급 알킬기에서의 저급 알킬 부분을 나타내고, -NR50R51 및 -OR52는 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 11
화합물 (IIf)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 화합물 (P)와, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산, 디클로로메탄 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 12
R18이 -CR18eR18fNR50R51(식 중, R18e, R18f 및 NR50R51은 각각 상기와 동일한 의미임)인 화합물 (Ii)는, 화합물 (IIf)를 용매 중 바람직하게는 1 내지 20 당량의 불소화 시약의 존재하에, 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 HNR50R51(식 중, NR50R51은 상기와 동일한 의미임)과, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
불소화 시약으로서는, 예를 들면 테트라부틸암모늄플루오라이드, 불화수소, 불화수소피리딘염, 불화세슘, 불화칼륨, 3불화 붕소 디에틸에테르 착체, 불화암모늄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드를 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 헥산, 피리딘, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
또한, R18이 -CR18eR18fOR52(식 중, R18e, R18f 및 OR52는 각각 상기와 동일한 의미임)인 화합물 (Ij)는, 용매 중 화합물 (IIf)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 불소화 시약의 존재하에, 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 HOR52(식 중, OR52는 상기와 동일한 의미임)와, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
여기서 사용되는 불소화 시약으로서는, 예를 들면 테트라부틸암모늄플루오라이드, 불화수소, 불화수소피리딘염, 불화세슘, 불화칼륨, 3불화 붕소 디에틸에테르 착체, 불화암모늄 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄플루오라이드를 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 헥산, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 헥산, 피리딘, DMF, NMP, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (Ii) 및 (Ij) 중, R18e 및 R18f가 동시에 수소 원자인 화합물 (Iia) 및 (Ija)는, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R19, R22, -NR50R51 및 -OR52는 각각 상기와 동일한 의미임)
화합물 (Iia)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 Tebbe 시약(화합물 (R)) 또는 Petasis 시약(화합물 (Q))과, 용매 중 필요에 따라 바람직하게는 촉매량 내지 10 당량의 염기의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킨 후, 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 HNR50R51(식 중, NR50R51은 상기와 동일한 의미임)을 첨가하고, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 추가로 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF, DME, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, DMF, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다. NHR50R51(식 중, R50 및 R51은 각각 상기와 동일한 의미임)과의 반응에서는, 물, 알코올 등이 혼입될 수도 있다. 염기로서는, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
화합물 (Ija)는, 화합물 (IIb)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 Tebbe 시약(화합물 (R)) 또는 Petasis 시약(화합물 (Q))과, 용매 중 필요에 따라 바람직하게는 촉매량 내지 10 당량의 염기의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킨 후, 바람직하게는 1 당량 내지 대과잉량의 HOR52(식 중, OR52는 상기와 동일한 의미임)를 첨가하고, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 추가로 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있 다.
용매로서는, 예를 들면 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF, DME, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, DMF, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다. 염기로서는, 예를 들면 4-디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 트리에틸아민 등을 들 수 있다.
제조법 9
화합물 (I) 중 R18 및 R21이 히드록시이고, R17이 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐인 화합물 (Im)은 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R54는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐 및 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐에서의 저급 알킬 부분을 나타냄)
공정 14
화합물 (IIg)는, 화합물 (Ik)를 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 산화제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
산화제로서는, 예를 들면 질산이암모늄세륨(IV), 2,3-디클로로-5,6-디시아노파라벤조퀴논, 클로라닐, 아세트산요오도소벤젠, 염화철(III), 산화은(I), 탄산은(I), 이산화망간(IV), 산화아연(IV), 이크롬산칼륨(VI), 산소, 산화바나듐(V), 과요오드산나트륨, m-클로로과벤조산, 과산화벤조일, 과산화수소 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 물, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, 에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 글라임, 디글라임, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세트산에틸, 헥산, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
공정 15
화합물 (Im)은, 화합물 (IIg)를 용매 중, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안, 바람직하게는 1 내지 10 당량의 환원제로 처리함으로써 제조할 수 있다.
환원제로서는, 예를 들면 요오드화사마륨, 차아황산나트륨 등을 들 수 있다. 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 디에틸에테르, THF, DME, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 헥산, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (Ik)는, 시판품으로서 또는 제조법 1 내지 3 또는 12 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 10
화합물 (I) 중, R18 및 R21이 히드록시이고, R19가 브롬 원자인 화합물 (Io)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미임)
공정 16
화합물 (IIh)는, 화합물 (In)을 바람직하게는 2 내지 10 당량의 피리미듐브로마이드ㆍ퍼브로마이드와, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (In)은, 시판품으로서 또는 제조법 1 내지 3, 9, 12 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
공정 17
화합물 (Io)는, 화합물 (IIh)를 사용하여 제조법 9의 공정 15와 동일하게 하여 제조할 수 있다.
제조법 11
화합물 (I) 중, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 화합물 (Iq)는 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15, R17, R18, R19 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R21a는 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시에서의 치환 또는 비치환된 저급 알킬 부분, 치환 또는 비치환된 시클로알킬 부분, 치환 또는 비치환된 아랄킬 부분 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환기 부분을 나타냄)
공정 18
화합물 (Iq)는, 화합물 (Ip)를 바람직하게는 1 내지 10 당량의 R21aOH(식 중, R21a는 상기와 동일한 의미를 나타냄)와, 용매 중 바람직하게는 1 내지 10 당량의 포스핀 화합물 및 바람직하게는 1 내지 10 당량의 아조 화합물의 존재하에, -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 7일간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
포스핀 화합물로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다. 아조 화합물로서는, 예를 들면 DEAD, 디-tert-부틸아자디카르복실레이트, 디이소프로필아자디카르복실레이트, N,N,N',N'-테트라메틸아자디카르복사미드, 1,1'-(아자디카르보닐)디피페라진, N,N,N',N'-테트라이소프로필아자디카르복사미드 등을 들 수 있다.
사용되는 포스핀 화합물과 아조 화합물의 조합으로서는, 예를 들면 트리페닐포스핀과 DEAD의 조합이 바람직하다.
용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 디에틸에테르, THF, DME, 디옥산, DMF, NMP 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (Ip)는, 시판품으로서 또는 제조법 1 내지 10, 12 등에 기재된 방법에 준하여 얻을 수 있다.
제조법 12
화합물 (I) 중, R18 및 R21이 히드록시이고, R17 및 R19 중 어느 1개가 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐이고, 다른 1개가 수소 원자이거나, 또는 모두 동일한 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐인 화합물 (Ir)은, 이하의 공정에 따라 제조할 수 있다.
(식 중, R1, R2, R4, R5, R8, R11, R15 및 R22는 각각 상기와 동일한 의미이고, R17a 및 R19a는 1개가 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐을 나타내고, 다른 1개가 수소 원자를 나타내거나, 또는 모두 동일한 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐을 나타냄)
공정 19
화합물 (Ir)은, 화합물 (IIa)를 바람직하게는 1 내지 20 당량의 R17aaSH(R17aa 는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐에서의 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐 부분을 나타냄)와, 용매 중 -78 ℃와 사용하는 용매의 비점간의 온도에서 5분 내지 72 시간 동안 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 아세트산에틸, 디에틸에테르, THF, DME, DMF, NMP, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들은 단독으로 또는 혼합하여 사용된다.
화합물 (I)에서의 R11, R17, R18, R19, R21 및 R22에 포함되는 관능기의 변환은, 공지된 방법[예를 들면, Comprehensive Organic Transformations 2nd edition, R. C. Larock저, Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999년) 등에 기재된 방법]으로 또는 이들에 준하여 행할 수도 있다.
상기 각 제조법에서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기 합성 화학에서 상용되는 분리 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 각종 크로마토그래피 등에 첨가하여 단리 정제할 수 있다. 또한, 중간체에서는 특별히 정제하지 않고 다음 반응에 사용하는 것도 가능하다.
화합물 (I) 중에는 기하 이성체, 광학 이성체 등의 입체 이성체, 호변 이성체 등이 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들을 포함시켜 모든 가능한 이성체 및 그의 혼합물을 포함한다.
화합물 (I)의 염을 얻고자 할 때, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제할 수 있고, 유리된 형태로 얻어질 때에는 화합물 (I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하며, 산 또는 염기를 첨가함으로써 염을 형성시켜 단리, 정제할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물 (I)의 구체예를 하기 표 1 내지 2에 나타낸다. 단, 본 발명의 화합물은 이것으로 한정되지 않는다.
이어서, 대표적인 화합물 (I)의 약리 작용에 대하여 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1
Hsp90 단백질 결합 활성 시험
문헌 ["Cell", 1997년, 89권, p. 239-250]에 기재된 방법에 따라 제조된 인간 N 말단 재조합 Hsp90 단백질(9-236 아미노산 영역)을 트리스 완충화 생리 식염수(TBS, pH 7.5)로 1 ㎍/㎖가 되도록 희석하고, 그레이너사 제조 96-웰 ELISA 측정 플레이트에 1웰당 70 ㎕ 분주(分注)한 후, 4 ℃에서 밤새 방치하여 고상화하였다.
상청을 제거하고, 1 ％ 소혈청 알부민(BSA)을 포함하는 트리스 완충화 생리 식염수를 1웰당 350 ㎕ 분주하여 블록킹을 행하였다.
블록킹액을 제거한 후, 0.05 ％ 트윈20을 포함하는 트리스 완충화 생리 식염수(TBST)를 1웰당 350 ㎕ 첨가하여 고상을 세정하는 조작을 3회 반복하였다.
피검 화합물을 TBST로 최고 농도 0.1 mmol/L로부터 √10배 희석으로 8 단계 희석한 용액을 별도의 용기에 제조하였다. 이 피검 화합물 용액을 미리 TBST를 1웰당 90 ㎕ 분주한 측정 플레이트에 1웰당 10 ㎕ 첨가하고, 24 ℃에서 1 시간 동안 방치하였다. 여기서, 측정의 포지티브 컨트롤로서 디메틸술폭시드를 최종 농도 0.1 ㎕/웰로, 네가티브 컨트롤로서 라디시콜을 최종 농도 0.29 μmol/L로 사용하고, 피검 화합물과 동일한 플레이트에 배열하여, 피검 화합물을 사용한 경우와 동일한 조작을 행하였다.
최종 농도 0.1 μmol/L가 되도록, 하기 화학식 X로 표시되는 비오틴화 라디시콜["Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry", 2002년, 10권, p. 3445-3454]을 첨가하고, 24 ℃에서 1 시간 동안 방치하여, 고상화한 Hsp90 단백질에 대한 피검 화합물의 결합의 경합 반응을 행하였다. 반응액을 제거한 후, TBST를 1웰당 350 ㎕ 첨가하여 고상을 세정하는 조작을 3회 반복하였다.
유로퓸 표지 스트렙토아비딘((Wallac Oy사 제조)을 측정용 완충액(Wallac Oy사 제조)으로 최종 농도 0.1 ㎕/㎖가 되도록 희석하고, 1웰당 100 ㎕ 분주한 후, 실온에서 1 시간 동안 방치하여 비오틴-아비딘 결합 반응을 행하였다. 반응액을 제거한 후, TBST를 1웰당 350 ㎕ 첨가하여 고상을 세정하는 조작을 5회 반복하였다.
형광 증강 용액(Wallac Oy사 제조)을 1웰당 100 ㎕ 첨가하고, 실온에서 5분간 발색 반응을 행하여, 멀티 라벨 카운터(ARVO 1420, Wallac Oy사 제조)를 사용하여 여기 파장 340 ㎚, 측정 파장 615 ㎜에서 시간 분해 형광을 측정하였다.
포지티브 컨트롤에서의 시간 분해 형광의 측정값을 결합률 100 ％, 네가티브 컨트롤에서의 측정값을 결합률 0 ％로 하고, 피검 화합물을 첨가한 웰에서의 결합률을 각각의 웰에서의 측정값으로부터 산출하였다.
화합물 1 및 화합물 2는, 10 μmol/L 이하의 농도에서 비오틴화 라디시콜의 Hsp90과의 결합을 50 ％ 이상 저해하고, Hsp90 단백질에 대한 결합 활성을 나타내었다. 또한, 화합물 12, 13, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 26 및 42도 비오틴화 라디시콜의 Hsp90과의 결합을 50 ％ 이상 저해하고, Hsp90 단백질에 대한 결합 활성을 나타내었다.
시험예 2
인간 만성 골수성 백혈병 유래 K562 세포에 대한 증식 저해 시험
96-웰 마이크로 플레이트(Nunc사 제조) 중에, 1웰당 1500개의 인간 만성 골수성 백혈병에서 유래하는 K562 세포를 접종하고, 10 ％ 소태아 혈청(FCS)을 포함하는 RPMI 1640 배지 중, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 5 시간 동안 전배양을 행하였다. 그 후, 10 mmol/L로 제조한 각 시험 화합물의 DMSO 용액을 배양용 배지로 단계적으로 희석하고, 1웰당 합계 100 ㎕가 되도록 첨가하였다. 그 후, 37 ℃에서 추가로 72 시간 동안 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 배양하였다. 배양 종료 후, WST-1{4-[3-(4-요오드페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]-1,3-벤젠디술폰산디나트륨(Disodium 4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate) 표지 혼합물(로슈ㆍ다이아그노스틱사 제조)}을 1웰당 10 ㎕씩 첨가한 후, 5 ％ 탄산 가스 인큐베이터 내에서 37 ℃에서 2 시간 동안 배양하고, 마이크로 플레이트 분광 광도계(몰레큘러 디바이스사 제조, SPECTRAmax 340PC-384)를 사용하여, 450 ㎚와 655 ㎚에서의 흡광도를 측정하였다. 세포 증식 저해 활성은 50 ％ 증식 저해 농도(GI50)로 나타내었다. G150 산출 방법은 이하와 같다. 각 웰의 450 ㎚에서의 흡광도로부터 655 ㎚에서의 흡광도를 뺀 값(흡광도차)을 산출하였다. 시험 화합물 미처리된 세포에서 얻어진 흡광도차를 100 ％로 하고, 시험 농도의 화합물로 처리한 세포에서 얻어진 흡광도차를 비교함으로써, 세포의 증식을 50 ％ 저해하는 화합물의 농도를 산출하며, 이것을 GI50으로 나타내었다.
상기한 방법에 의해, 본 발명 중의 화합물 2는 GI50값이 10 μmol/L 이하이고, 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내며, 항종양제로서 유용하다는 것을 알 수 있다. 또한, 화합물 12, 13, 15, 16, 18, 19, 20, 21, 22, 24, 26 및 42도 마찬가지로 GI50값이 10 μmol/L 이하이고, 인간 만성 골수성 백혈병 K562 세포에 대한 세포 증식 저해 활성을 나타내었다.
이상으로부터, 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, Hsp90 단백질을 저해하는 활성을 갖고, Hsp90 단백질이 관여하는 각종 질환, 예를 들면 고형 종양, 백혈병 등의 조혈기 종양 등의 악성 종양 등의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각된다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상적으로 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계되는 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 활성 성분을 약리학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예를 들면, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하여, 제제학의 기술 분야에서 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예를 들면 정맥 내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예를 들면 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 바람직한 예를 들면 정제 등은, 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 바람직한 예를 들면 주사제 등은, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 하는 증상의 성질 또는 위독한 정도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 경구의 경우, 성인 1인당 0.01 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.05 내지 100 ㎎의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥 내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 성인 1인당 0.001 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수는, 상술한 조건에 따라 변동된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 참고예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.
실시예 1
화합물 2
헤르비마이신 A(200 ㎎, 0.348 mmol)의 THF(1.74 mL) 용액에, -78 ℃에서 수소화디이소부틸알루미늄-헥산 용액(0.94 mol/L, 1.74 mmol)을 적하하였다. -78 ℃ 에서 45분간 교반한 후, 10 ％ 염산-메탄올 용액(1.5 mL, 3.48 mmol)을 적하하여 서서히 실온까지 승온시켰다. 포화 로셸염 수용액을 첨가하여 20분간 교반한 후, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하여 얻어지는 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 저비점 성분을 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1×3회)로 정제함으로써 화합물 2(42 ㎎, 22 ％)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 2
화합물 4
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(200 ㎎, 0.348 mmol)의 디클로로메탄(5.5 mL) 용액에 디메틸아미노피리딘(130 ㎎, 1.06 mmol) 및 트리에틸아민(0.3 mL, 2.15 mmol)을 첨가하고, 이어서 0 ℃에서 아세트산 무수물(0.165 mL, 1.74 mmol)을 첨가하여, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수 및 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 저비점 성분을 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 3(66 ㎎, 29 ％) 및 화합물 4(110 ㎎, 46 ％)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 화합물 4 720(M+NH4 +)+.
실시예 3
화합물 5
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(119 ㎎, 0.206 mmol)의 디클로로메탄(2.0 mL) 용액에, 디메틸아미노피리딘(50 ㎎, 0.412 mmol) 및 트리에틸아민(0.115 mL, 0.824 mmol)을 첨가하였다. 이어서 0 ℃에서 벤조산 무수물(50 ㎎, 0.216 mmol)을 첨가하고, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수, 물로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 5(23 ㎎, 16 ％) 및 화합물 6(26 ㎎, 16 ％)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 화합물 5 698(M+NH4 +)+.
실시예 4
화합물 6
화합물 6은 상기 실시예 3에서 동시에 얻어졌다.
ESI Mass(m/z): 화합물 6 802(M+NH4 +)+.
실시예 5
화합물 7
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(84 ㎎, 0.146 mmol)의 DMF(1.4 mL) 용액에 이미다졸(50 ㎎, 0.73 mmol)을 첨가한 후, 0 ℃에서 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(71 ㎎, 0.471 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=0/100→2/98)로 정제함으로써 화합물 7(40 ㎎, 40 ％)을 얻었다.
실시예 6
화합물 8
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(216 ㎎, 0.313 mmol)의 디클로로메탄(6.3 mL) 용액에 트리에틸아민(0.52 mL, 3.76 mmol)을 첨가한 후, 0 ℃에서 트리플루오로메탄술포닐클로라이드(0.20 mL, 1.88 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/3→3/1)로 정제함으로써 화합물 8(109 ㎎, 41 ％)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 840(M+NH4 +)+.
실시예 7
화합물 9
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(200 ㎎, 0.348 mmol)의 DMF(3.5 mL) 용액에 이미다졸(150 ㎎, 2.20 mmol)을 첨가한 후, 0 ℃에서 tert-부틸디페닐실릴클로라이드(0.44 mL, 1.67 mmol)를 첨가하고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/3→3/1)로 정제함으로써 화합물 9(162 ㎎, 57 ％)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 815(M+1)+.
실시예 8
화합물 10
헤르비마이신 A(200 ㎎, 0.348 mmol)의 아세토니트릴-물(7:1, 4 mL) 용액에 n-펜탄티올(0.09 mL, 0.725 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=3/1)로 정제함으로써 화합물 10(52 ㎎, 22 ％)과 화합물 11(38 ㎎, 16 ％)을 얻었다.
실시예 9
화합물 11
화합물 11은 상기 실시예 8에서 동시에 얻어졌다.
실시예 10
화합물 12
실시예 8에서 얻어진 화합물 10(30 ㎎, 0.044 mmol)의 아세토니트릴-H2O(10:1, 3.0 mL) 용액에 0 ℃에서 질산이암모늄세륨(IV)(73 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1)로 정제함으로써 화합물 50(22 ㎎, 72 ％)을 얻었다.
얻어진 화합물 50(13 ㎎, 0.019 mmol)의 메탄올(0.20 mL) 용액에 0 ℃에서 과요오드산나트륨(7.0 ㎎, 0.031 mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 51(6.5 ㎎, 49 ％)을 얻었다.
얻어진 화합물 51(6.0 ㎎, 0.087 mmol)의 아세트산에틸(0.50 mL) 용액에 실온에서 10 ％ 차아황산나트륨 수용액(0.35 mL, 0.20 mmol)을 적하하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=1/1)로 정제함으로써 화합물 12(3.3 ㎎, 55 ％)를 얻었다.
실시예 11
화합물 13
헤르비마이신 A(200 ㎎, 0.35 mmol)의 아세토니트릴-물(7:1, 4.0 mL) 용액에 tert-부틸-N-(2-머캅토에틸)카르바메이트(0.18 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=2/98)로 정제함으로써 화합물 13(88 ㎎, 34 ％)을 얻었다.
실시예 12
화합물 14
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(300 ㎎, 0.44 mmol)의 디클로로메탄(2.7 mL) 용액에 N-브로모숙신이미드(77 ㎎, 0.43 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 에 걸쳐서 실온까지 승온시킨 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸로 재분산시킴으로써 화합물 14(170 ㎎, 51 ％)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 769.0, 771.2(M+NH4 +)+.
실시예 13
화합물 15
실시예 12에서 얻어진 화합물 14(45 ㎎, 0.059 mmol)의 메탄올(5.9 mL)에 불화암모늄(23 ㎎, 0.59 mmol)을 첨가하고, 실온하에 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 15(37 ㎎, 95 ％)를 얻었다.
실시예 14
화합물 16
참고예 1에서 얻어진 화합물 1(40 ㎎, 0.069 mmol)의 메탄올-클로로포름 용액(1:1, 1.6 mL)에 -78 ℃에서 피리디늄브로마이드ㆍ퍼브로마이드(40 ㎎, 0.13 mmol)를 첨가하여 5 시간 동안 교반하고, 이어서 2 시간에 걸쳐서 혼합물을 실온까 지 승온시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-헥산(1:2)으로 재분산시킴으로써 화합물 52(18 ㎎, 65 ％)를 얻었다[화합물 52 ESI Mass(m/z): 670.1, 672.1 (M+NH4 +)+.].
이어서 얻어진 화합물 52(18 ㎎, 0.028 mmol)의 아세트산에틸(1.5 mL) 용액에 10 ％ 차아황산나트륨 수용액(1.1 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-헥산(1:9)으로 재분산시킴으로써 화합물 16(13 ㎎, 72 ％)을 얻었다.
실시예 15
화합물 18
헤르비마이신 A(400 ㎎, 0.70 mmol)의 THF(14 mL) 용액에 -78 ℃에서 메틸마 그네슘클로라이드-THF 용액(3.0 mol/L, 1.9 mL, 5.5 mmol)을 첨가하고, -60 ℃까지 1 시간에 걸쳐서 승온시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸을 사용하여 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사(500 ㎎)는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 잔사(500 ㎎)의 THF(17 mL) 용액에, 0 ℃에서 수소화붕소아연-에테르 용액(0.13 mol/L, 54 mL, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 승온시켜 2 시간 동안 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=5/95)로 정제함으로써 화합물 18(87 ㎎, 22 ％, 2 단계)을 얻었다.
실시예 16
화합물 19
헤르비마이신 A(100 ㎎, 0.17 mmol)의 THF(1.7 mL) 용액에 -78 ℃에서 에틸마그네슘브로마이드-THF 용액(3.0 mol/L, 0.087 mL, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합 물을 -60 ℃까지 4 시간에 걸쳐서 승온시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 잔사의 메탄올(1.7 mL) 용액에, 0 ℃에서 수소화붕소나트륨(35 ㎎, 0.93 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2/1)로 정제함으로써 화합물 19(11 ㎎, 11 ％, 2 단계)를 얻었다.
실시예 17
화합물 20
헤르비마이신 A(100 ㎎, 0.17 mmol)의 디클로로메탄(0.87 mL) 용액에 트리메틸실릴시아니드(28 ㎕, 0.21 mmol), 시안화칼륨(1.0 ㎎) 및 18-크라운-6(1.0 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트 산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사(120 ㎎)는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 잔사(120 ㎎)의 메탄올(0.50 mL) 용액에, -78 ℃에서 요오드화사마륨-THF 용액(1.0 mol/L, 1.6 mL, 1.6 mmoL)을 적하하였다. -20 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2/1)로 정제함으로써 화합물 20(9.7 ㎎, 9 ％, 2 단계)을 얻었다.
실시예 18
화합물 21
헤르비마이신 A(50 ㎎, 0.087 mmol)의 THF-톨루엔(3:1, 1.2 mL) 용액에 -78 ℃에서 Tebbe 시약-톨루엔 용액(0.50 mol/L, 0.21 mL, 0.11 mmol)을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 2 시간에 걸쳐서 -10 ℃까지 승온시킨 후, 28 ％ 암모니아수(1.0 mL)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트 산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써 화합물 21(4.7 ㎎, 9 ％)을 얻었다.
실시예 19
화합물 22
헤르비마이신 A(100 ㎎, 0.17 mmol)의 THF(3.5 mL) 용액에 -78 ℃에서 트리메틸실릴메틸마그네슘클로라이드-THF 용액(1.0 mol/L, 0.87 mL, 0.87 mmol)을 첨가하고, 실온까지 4 시간에 걸쳐서 승온시켰다. 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 잔사를 얻었다. 얻어진 잔사는 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 잔사(0.021 mmol)의 THF(0.20 mL) 용액에, 0 ℃에서 트리부틸암모늄플루오라이드-THF 용액(1.0 mol/L, 0.032 mL, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매 를 감압하에 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 22(3.6 ㎎, 29 ％, 2 단계)를 얻었다.
실시예 20
화합물 23
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(50 ㎎, 0.072 mmol)의 THF(0.15 mL) 용액에 벤질알코올(0.015 mL, 0.15 mmol), 트리페닐포스핀(38 ㎎, 0.15 mmol) 및 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드)(25 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 23(45 ㎎, 79 ％)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 798.4(M+NH4 +)+.
실시예 21
화합물 24
실시예 20에서 얻어진 화합물 23(35 ㎎, 0.045 mmol)의 메탄올(4.5 mL) 용액 에 불화암모늄(18 ㎎, 0.49 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 24(15 ㎎, 49 ％)를 얻었다.
실시예 22
화합물 25
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(50 ㎎, 0.072 mmol)의 THF(0.40 mL) 용액에 페네틸알코올(0.017 mL, 0.15 mmol), 트리페닐포스핀(38 ㎎, 0.15 mmol) 및 디에틸아조카르복실레이트-톨루엔 용액(40 중량％, 0.066 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 25(37 ㎎, 64 ％)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 812.4(M+NH4 +)+.
실시예 23
화합물 26
실시예 22에서 얻어진 화합물 25(37 ㎎, 0.046 mmol)의 메탄올(4.5 mL) 용액 에 불화암모늄(18 ㎎, 0.49 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 26(20 ㎎, 62 ％)을 얻었다.
실시예 24
화합물 27
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(100 ㎎, 0.15 mmol)의 THF(0.73 mL) 용액에 메탄올(0.015 mL, 0.36 mmol), 트리페닐포스핀(95 ㎎, 0.36 mmol) 및 디에틸아조카르복실레이트-톨루엔 용액(40 중량％, 0.17 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6.5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/헥산=2/1)로 정제함으로써 화합물 27(65 ㎎, 8 ％)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 705.3(M+H)+.
실시예 25
화합물 28
화합물 27(65 ㎎, 0.090 mmol)의 메탄올(9 mL) 용액에 불화암모늄(33 ㎎, 0.89 mmol)을 첨가하고, 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 28(49 ㎎, 93 ％)을 얻었다.
실시예 26
화합물 29
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(60 ㎎, 0.087 mmol)의 THF(0.43 mL) 용액에 3-디메틸아미노프로판올(0.015 mL, 0.13 mmol), 트리페닐포스핀(34 ㎎, 0.13 mmol) 및 디에틸아조카르복실레이트-톨루엔 용액(40 중량％, 0.056 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 49 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 29(5.2 ㎎, 8 ％)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 776.5(M+H)+.
실시예 27
화합물 30
실시예 26에서 얻어진 화합물 29(5.2 ㎎, 0.0067 mmol)의 메탄올(0.34 mL) 용액에 불화암모늄(2.5 ㎎, 0.068 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 30(3.3 ㎎, 69 ％)을 얻었다.
실시예 28
화합물 31
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(50 ㎎, 0.072 mmol)의 아세토니트릴(7.2 mL) 용액에 탄산칼륨(40 ㎎, 0.28 mmol) 및 (2-클로로에틸)디메틸아민ㆍ염산염(21 ㎎, 0.14 mmol)을 첨가하고, 40 ℃에서 3.5 시간 동안 가열 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 화합물 31(43 ㎎, 78 ％)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 762.5(M+H)+.
실시예 29
화합물 32
실시예 28에서 얻어진 화합물 31(42 ㎎, 0.055 mmol) 의 메탄올(1.1 mL) 용 액에 불화암모늄(20 ㎎, 0.55 mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 32(33 ㎎, 93 ％)를 얻었다.
실시예 30
화합물 33
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(20 ㎎, 0.029 mmol)의 아세토니트릴(2.9 mL) 용액에 탄산칼륨(16 ㎎, 0.12 mmol) 및 (2-클로로에틸)디에틸아민ㆍ염산염(10 ㎎, 0.058 mmol)을 첨가하고, 40 ℃에서 2.5 시간 동안 가열 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 화합물 33(22 ㎎, 95 ％)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 790.5(M+H)+.
실시예 31
화합물 34
실시예 30에서 얻어진 화합물 33(22 ㎎, 0.028 mmol)의 메탄올(0.55 mL) 용 액에 불화암모늄(12 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 34(13.5 ㎎, 73 ％)를 얻었다.
실시예 32
화합물 35
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(20 ㎎, 0.029 mmol)의 아세토니트릴(2.9 mL) 용액에 탄산칼륨(16 ㎎, 0.12 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘ㆍ염산염(11 ㎎, 0.058 mmol)을 첨가하고, 40 ℃에서 4.5 시간 동안 가열 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 화합물 35(22 ㎎, 96 ％)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 788.5(M+H)+.
실시예 33
화합물 36
실시예 32에서 얻어진 화합물 35(22 ㎎, 0.028 mmol)의 메탄올(0.56 mL) 용 액에 불화암모늄(11 ㎎, 0.30 mmol)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 36(15 ㎎, 78 ％)을 얻었다.
실시예 34
화합물 37
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(20 ㎎, 0.029 mmol)의 아세톤(2.9 mL) 용액에 탄산칼륨(16 ㎎, 0.12 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)모르폴린ㆍ염산염(11 ㎎, 0.058 mmol)을 첨가하고, 40 ℃에서 9 시간 동안 가열 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 화합물 37(8.4 ㎎, 36 ％)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 804.5(M+H)+.
실시예 35
화합물 38
실시예 34에서 얻어진 화합물 37(8.4 ㎎, 0.010 mmol)의 메탄올(1 mL) 용액에 불화암모늄(3.7 ㎎, 0.10 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 38(5.0 ㎎, 71 ％)을 얻었다.
실시예 36
화합물 39
실시예 5에서 얻어진 화합물 7(50 ㎎, 0.072 mmol)의 THF(0.15 mL) 용액에 4-히드록시-4H-피란(0.014 mL, 0.15 mmol), 트리페닐포스핀(38 ㎎, 0.15 mmol) 및 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드)(25 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 6일간 교반한 후, 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 39(15 ㎎, 27 ％)를 얻었다.
ESI Mass(m/z): 775.5(M+H)+.
실시예 37
화합물 40
실시예 36에서 얻어진 화합물 39(15 ㎎, 0.019 mmol)의 메탄올(0.40 mL) 용액에 불화암모늄(7.0 ㎎, 0.18 mmol)을 첨가하고, 실온에서 50분간 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 40(9.5 ㎎, 76 ％)을 얻었다.
실시예 38
화합물 41
실시예 1에서 얻어진 화합물 2(20 ㎎, 0.036 mmol)의 1,2-디클로로에탄(0.18 mL) 용액에 메틸글리콜레이트(0.0060 mL, 0.071 mmol), 트리페닐포스핀(19 ㎎, 0.071 mmol) 및 1,1'-아조비스(N,N'-디메틸포름아미드)(13 ㎎, 0.071 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/9)로 정제함으로써 화합물 41(4.7 ㎎, 21 ％)을 얻었다.
실시예 39
화합물 42
헤르비마이신 A(250 ㎎, 0.44 mmol)의 에탄올(10 mL) 용액에 Pd/C(20 중량％, 50 ㎎)를 첨가한 후, 수소 분위기하에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통과시켜 불용물을 여과 분별하고, 여과액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 42(230 ㎎, 91 ％)를 얻었다.
또한, 이하의 표 3에 나타낸 화합물을 하기 참고예에 나타낸 방법에 의해 합성하였다. 이들은, 시험예 1에 나타낸 Hsp90 단백질 결합 활성 시험에서, Hsp90 단백질 결합 활성을 나타내었다.
참고예 1(화합물 1)
헤르비마이신 A(200 ㎎, 0.348 mmol)의 아세트산에틸(19 mL) 용액에, 실온에서 10 ％ 차아황산나트륨 수용액(13.9 mL, 8.00 mmol)을 적하하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 클로로포름-헥산(1:8)으로 결정화함으로써 화합물 1(202 ㎎, 98 ％)을 얻었다.
참고예 2(화합물 3)
실시예 2에서 화합물 4와 동시에 얻어졌다.
ESI Mass(m/z): 화합물 3 678(M+NH4 +)+.
참고예 3(화합물 17)
헤르비마이신 A(30 ㎎, 0.052 mmol)의 아세토니트릴(1.0 mL) 용액에 산화은(15 ㎎, 0.063 mmol) 및 요오드화메틸(64 ㎕, 1.1 mmol)을 첨가하고, 차광하에 18 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 불용물을 여과 분별하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 53(32 ㎎, 98 ％)을 얻었다.
얻어진 화합물 53(32 ㎎, 0.052 mmol)의 아세트산에틸(3.3 mL) 용액에 10 ％ 차아황산나트륨 수용액(2.0 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 박층 크로마토그래피(메탄올/클로로포름=1/15)로 정제함으로써 화합물 17(13 ㎎, 37 ％)을 얻었다.
ESI Mass(m/z): 589.2(M+H)+.
본 발명에 의해, Hsp90 패밀리 단백질 저해제로서 유용한 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.
Claims (28)
- 하기 화학식 I로 표시되는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.<화학식 I>
[식 중, R1 및 R2는 각각 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고, R8은 결합 또는 산소 원자를 나타내고, R11은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시를 나타내고, R15는 수소 원자 또는 메톡시를 나타내고, R22는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일 또는 치환 또는 비치환된 아로일을 나타내고, R4 및 R5는 수소 원자 또는 일체가 되어 결합을 나타내고,(i) R4 및 R5가 수소 원자일 때,R18은 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시, 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 동일하거나 상이하고, 저급 알킬 또는 아릴을 나타냄)를 나타내고,R21은 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시를 나타내고,R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,(ii) R4 및 R5가 일체가 되어 결합을 나타낼 때,R18은 수소 원자, 히드록시, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)를 나타내고,R21은 수소 원자, 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시를 나타내고,(ii-1) R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시이고, R21이 수소 원자, 히드록시, 저급 알콕시일 때,R17 및 R19는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고(단, R17 및 R19는 동시에 수소 원자가 될 수 없음),(ii-2) R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시이고, R21이 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시일 때,R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, -NR40R41(식 중, R40 및 R41은 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 저급 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R40과 R41이 인접하는 질소 원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환된 질소 함유 복소환기를 나타냄), 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타내고,(ii-3) R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)일 때,R17 및 R19는 각각 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐, -NR40R41(식 중, R40 및 R41은 각각 상기와 동일한 의미임), 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 나타냄] - 제1항에 있어서, R1, R2, R4 및 R5가 수소 원자인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2가 일체가 되어 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2, 및 R4 및 R5가 일체가 되어 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알카노일옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시 또는 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, R21이 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환 된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아랄킬, 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 시클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 아릴옥시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴옥시, 치환 저급 알카노일옥시, 치환 또는 비치환된 아로일옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시, 치환 또는 비치환된 아릴술포닐옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노, 치환 또는 비치환된 저급 알킬, 치환 또는 비치환된 아로일옥시 또는 -OSiR30R31R32(식 중, R30, R31 및 R32는 각각 상기와 동일한 의미임)인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 수소 원자, 시아노 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시, 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시, 치환 또는 비치환된 저급 알카노일옥시 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술포닐옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 히드록시, 치환 또는 비치환된 저급 알콕시, 치환 또는 비치환된 아랄킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 지방족 복소환 옥시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R21이 히드록시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R17 및 R19가 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 치환 또는 비치환된 저급 알킬술파닐 또는 치환 또는 비치환된 저급 알킬술피닐인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 결합을 나타내는 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 히드록시 또는 저급 알콕시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 메톡시인 벤제노이드 안사마신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 메톡시인 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질 저해제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 악성 종양의 치료 및/또는 예방제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 Hsp90 패밀리 단백질의 저해 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 Hsp90 패 밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 악성 종양의 치료 및/또는 예방 방법.
- Hsp90 패밀리 단백질 저해제의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
- Hsp90 패밀리 단백질이 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
- 악성 종양의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 벤제노이드 안사마이신 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
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