RU2484086C9 - Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты) - Google Patents

Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты) Download PDF

Info

Publication number
RU2484086C9
RU2484086C9 RU2006126797/04A RU2006126797A RU2484086C9 RU 2484086 C9 RU2484086 C9 RU 2484086C9 RU 2006126797/04 A RU2006126797/04 A RU 2006126797/04A RU 2006126797 A RU2006126797 A RU 2006126797A RU 2484086 C9 RU2484086 C9 RU 2484086C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
atoms
cycle
alkyl
heteroatoms
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2006126797/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006126797A (ru
RU2484086C2 (ru
Inventor
Джулиан АДАМС
Юнь Гао
ЭВАНГЕЛИНОС Асимина Т. ГЕОРГЕС
Луи ГРЕНЬЕ
Джеймс Р. ПОРТЕР
Роджер Х. ПЭК
Джеймс Л. РАЙТ
Original Assignee
Инфинити Дискавэри, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34744040&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2484086(C9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Инфинити Дискавэри, Инк. filed Critical Инфинити Дискавэри, Инк.
Publication of RU2006126797A publication Critical patent/RU2006126797A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2484086C2 publication Critical patent/RU2484086C2/ru
Publication of RU2484086C9 publication Critical patent/RU2484086C9/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к аналогам бензохинонсодержащих ансамицинов формул (I) и (IV), в которых радикалы и символы имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения, и к их применению для лечения и модулирования нарушений, связанных с пролиферацией, таких как рак. В настоящем изобретении описан способ получения аналогов бензохинонсодержащих ансамицинов, согласно которому бензохинон восстанавливают до гидрохинона и связывают по реакции с пригодной кислотой. Технический результат - повышается растворимость и стабильность при хранении на воздухе полученного аналога (17)-аммоний гидрохинонансамицина. 15 н. и 166 з.п. ф-лы, 70 ил., 38 пр.
Figure 00000226

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183

Claims (181)

1. Очищенное и выделенное соединение формулы 1
Figure 00000184

или его свободное основание,
где в каждом случае независимо
W означает кислород,
Q означает связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С1-С6)алкоксил, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или галоген, а R2 означает водород, (С1-С6)алкил или арил(С1-С6)алкил или оба R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -(С=O)-, -(C=N-OR), -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил(С1-С6)алкил и группу формулы 1а
Figure 00000185

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R6 и R7 вместе образуют связь;
R8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R9 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означают метил;
R23 означает метил;
R26 представляет собой водород,
R27 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
X50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8, при условии, что если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 образуют вместе двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, a W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин, и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 1 означают R- или S-изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е- или Z-изомеры или их смесь.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 7.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 4.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 1.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что рКа указанной фармацевтически приемлемой кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно -3.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, H 2 P O 4 − ,
Figure 00000186
 H S O 4 − ,
Figure 00000187
 метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 означает водород.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 и R4 независимо означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000188

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, а R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R6 и R7 вместе образуют двойную связь.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R27 означает водород.
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, a R2 означает водород.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, а R3 и R4 независимо означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16.
15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (C1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000188

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (C1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16, а R5 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000188

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил, a R6 и R7 вместе образуют двойную связь,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (C1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или-[(С(R)2)р]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000188

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -С(O)(Х50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, a R27 означает водород,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил, Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(СН2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000188

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R27 означает водород, а X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
H 2 P O 4 − ,
Figure 00000186
 H S O 4 − ,
Figure 00000187
 метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 и R4 независимо означают водород, (C1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(С(R)2)р]-R16, a R5 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000188

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или (Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R19)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R27 означает водород, а X- выбирают из группы, включающей хлорид и бромид,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
20. Очищенное и выделенное стереосоединение формулы 2
Figure 00000189

или его свободное основание, где в каждом случае независимо
X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
Figure 00000190
,
Figure 00000191
, метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат;
R1 означает гидроксил или -OC(O)R8,
R3 и R4 означают водород, (С2-С6)алкенил или -[(C(R)2)p]-R16;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R5 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000185

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R6 и R7 вместе образуют связь;
R8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R27 означает водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8,
при условии, что если R1 означает гидроксил, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R27 означает водород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин; и
его стереоизомеры по двойной связи означают Е- и Z-изомеры или их смесь.
21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил.
22. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R3 означает аллил.
23. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R3 означает группу формулы 9
Figure 00000192

или его свободное основание,
где
Figure 00000193
выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
H 2 P O 4 − ,
Figure 00000194
 H S O 4 − ,
Figure 00000187
 метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
24. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R4 означает водород.
25. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R5 означает водород.
26. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R6 и R7 вместе образуют связь.
27. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R27 означает водород.
28. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, а R4 означает водород.
29. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9
Figure 00000192

или его свободное основание,
где
Figure 00000193
выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
H 2 P O 4 − ,
Figure 00000194
 H S O 4 − ,
Figure 00000187
 метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород.
30. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R4 означает водород и R5 означает водород.
31. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9
Figure 00000195

или его свободное основание,
где
Figure 00000193
выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
H 2 P O 4 − ,
Figure 00000194
 H S O 4 − ,
Figure 00000187
 метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданисто-водородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород, a R5 означает водород.
32. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R4 означает водород, R5 означает водород, a R6 и R7 вместе образуют связь.
33. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9
Figure 00000195

или его свободное основание,
где
Figure 00000193
выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
H 2 P O 4 − ,
Figure 00000194
 H S O 4 − ,
Figure 00000187
 метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород, R5 означает водород, a R6 и R7 вместе образуют связь.
34. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R4 означает водород, R5 означает водород, R6 и R7 вместе образуют связь, a R27 означает водород.
35. Соединение по п.20, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает группу формулы 9:
Figure 00000195

или его свободное основание,
где
Figure 00000193
выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид,
Figure 00000196
,
Figure 00000197
, метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат; R4 означает водород, R5 означает водород, R6 и R7 вместе образуют связь, R27 означает водород.
36. Очищенное и выделенное стереосоединение формулы 3
Figure 00000198

где X- выбирают из группы, включающей хлорид, бромид, иодид, H 2 P O 4 − ,
Figure 00000194
 H S O 4 − ,
Figure 00000187
 метилсульфонат, бензолсульфонат, паратолуолсульфонат, трифторметилсульфонат, 10-камфорсульфонат, 5-сульфонат нафталин-1-сульфоновой кислоты, 2-сульфонат этан-1-сульфоновой кислоты, соль цикламиновой кислоты, соль роданистоводородной кислоты, нафталин-2-сульфонат и оксалат.
37. Соединение по п.36, отличающееся тем, что X- означает хлорид.
38. Соединение по п.36, отличающееся тем, что X- означает бромид.
39. Очищенное и выделенное соединение, охватываемое формулой
Figure 00000199
40. Композиция, обладающая способностью ингибировать HSP90, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-39 и аминокислоту.
41. Композиция по п.40, отличающаяся тем, что аминокислоту выбирают из группы, включающей:
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203

Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207

Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
и
Figure 00000211
42. Соединение формулы 4
Figure 00000212

или его фармацевтически приемлемая соль,
где в каждом случае независимо
W означает кислород,
Z означает кислород,
Q означает связь;
n равно 0, 1 или 2;
m равно 0, 1 или 2;
Х и Y независимо означают С(R30)2, где R30 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(C1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или
-[(C(R)2)p]-R16;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С1-С6)алкоксил, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или галоген; а R2 означает водород, (С1-С6)алкил или арил(С1-С6)алкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -(С=O)-, -(C=N-OR), -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и [(C(R)2)p]-R16;
R4 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил(С1-С6)алкил и группу формулы 4а
Figure 00000213

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил;
R5 и R6 оба означают водород или R5 и R6 вместе образуют связь;
R8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R9 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арилС1-С6алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означают метил;
R23 означает метил;
R26 представляет собой водород,
R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-С6алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арилС1-С6алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 4 означают R- или S-изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е- или Z-изомеры или их смесь.
43. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8.
44. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R2 означает водород.
45. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R3 означает водород, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арилС1-С6алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16.
46. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R4 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000214

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
47. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R5 и R6 вместе образуют связь.
48. Соединение по п.42, отличающееся тем, что Х и Y означают -СН2-.
49. Соединение по п.42, отличающееся тем, что n равно 0, a m равно 0 или 1.
50. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, a R2 означает водород.
51. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, а R3 означает водород, (С1-С6)алкил, (C2-С6)алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16.
52. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 означает водород, (С1-С6)алкил, (C2-С6)алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000214

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O- гетероциклил,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
53. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000214

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, a R5 и R6 вместе образуют связь,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
54. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000214

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R5 и R6 вместе образуют связь, а X и Y означают -СН2-,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8.
55. Соединение по п.42, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил или -OC(O)R8, R2 означает водород, R3 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16, a R4 означает водород или группу формулы 1а
Figure 00000214

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С5)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил, R5 и R6, вместе образуют связь, Х и Y означают -СН2-, n равно 0,
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61, а m равно 0 или 1.
56. Стереосоединение формулы 5
Figure 00000215

где в каждом случае независимо
n равно 0, 1 или 2;
m равно 0, 1 или 2;
Х и Y независимо означают С(R30)2, где R30 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил или -OC(O)R8;
R3 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R5 и R6 оба означают водород или R5 и R6 вместе образуют связь;
R8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или [(C(R)2)p]-R16;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, -OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R27 означает водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; и
их стереоизомеры по двойной связи означают Е и Z изомеры или их смесь.
57. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил.
58. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R3 означает аллил.
59. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R5 и R6 вместе образуют связь.
60. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R27 означает водород.
61. Соединение по п.56, отличающееся тем, что Х и Y означают -СН2-.
62. Соединение по п.56, отличающееся тем, что n равно 0, a m равно 0 или 1.
63. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, а R3 означает аллил.
64. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, a R5 и R6 вместе образуют связь.
65. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R5 и R6 вместе образуют связь, a R27 означает водород.
66. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R5 и R6 вместе образуют связь, R27 означает водород, а Х и Y означают -СН2-.
67. Соединение по п.56, отличающееся тем, что R1 означает гидроксил, R3 означает аллил, R5 и R6 вместе образуют связь, R27 означает водород, Х и Y означают -СН2-; n равно 0, a m равно 0 или 1.
68. Соединение, выбранное из группы, включающей
Figure 00000216
Figure 00000217
69. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать HSP90, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель и соединение формулы 6
Figure 00000218

или его свободное основание,
где в каждом случае независимо
W означает кислород или серу,
Q означает кислород, NR, N((С1-С6)ацил) или связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С1-С6)алкоксил, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или галоген, а R2 означает водород, алкил или арил(С1-С6)алкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -(C=O)-, -(C=N-OR), -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил(С1-С6)алкил и группу формулы 6а
Figure 00000219

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(Х50)С(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -СН2О-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R6 и R7 вместе образуют связь;
R8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R9 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означают алкил;
R23 означает (С1-С6)алкил, -CH2OH, -СНО, -COOR18 или -CH(OR18)2;
R26 и R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(СН2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8,
при условии, что, если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, a W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин; и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 6 означают R- или S-изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е- или Z-изомеры или их смесь.
70. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант.
71. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество.
72. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединение, образующее комплекс с металлом.
73. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и буферное вещество.
74. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и соединение, образующее комплекс с металлом.
75. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
76. Фармацевтическая композиция по п.69, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант, буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
77. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиоглицерин, меркаптоацетат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат или альфа-токоферол.
78. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат.
79. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, аскорбат, фосфат, бикарбонат, карбонат, фумарат, ацетат, тартарат, малат, сукцинат, лактат, малеат, глицин или другие α- или β-аминокислоты природного происхождения.
80. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат.
81. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает лимонную кислоту, этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ) и ее соль, диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПУ) и ее соль, этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA) и ее соль, нитрилоуксусную кислоту (НТУ) и ее соль, сорбит и его соль, винную кислоту и ее соль, N-гидроксииминодиацетат и его соль, гидроксиэтилэтилендиаминотетрауксусную кислоту и ее соль, 1- и 3-пропандиаминотетрауксусную кислоту и их соли, 1- и 3-диамино-2-гидроксипропантетрауксусную кислоту и их соли, глюконат натрия, гидроксиэтандифосфоновую кислоту и ее соль или фосфорную кислоту и ее соль.
82. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
83. Фармацевтическая композиция по п.76, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, указанный антиоксидант означает аскорбат, а указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
84. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1.
85. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05.
86. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
87. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
88. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
89. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
90. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1, а молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
91. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; а молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
92. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1; молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1; молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
93. Фармацевтическая композиция по п.83, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1; молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
94. Фармацевтическая композиция по любому из пп.69-93, отличающаяся тем, что дополнительно содержит солюбилизирующий агент.
95. Фармацевтическая композиция по п.94, отличающаяся тем, что указанный солюбилизирующий агент представляет собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, бензиловый спирт, этиловый спирт, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, циклодекстрин или полоксамеры.
96. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать HSP90, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, соединение формулы 6
Figure 00000218

или его свободное основание, и соединение формулы 10, причем содержание указанного соединения 10 составляет величину от приблизительно 0,00001 до приблизительно 5% (мас./об.)
Figure 00000220

или его фармацевтически приемлемую соль,
где в каждом случае независимо
W означает кислород,
Q означает связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С1-С6)алкоксил, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, -OC(O)NR10R11, -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или галоген, а R2 означает водород, алкил или арил(С1-С6)алкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют -(С=O)-, -(C=N-OR), -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил(С1-C6)алкил и группу формулы 6а
Figure 00000221

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, -N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, -N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R6 и R7 вместе образуют связь;
R8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R9 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R)C(O)OR19, -N(R18)SO2(R19), -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами; или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случае независимо означают метил;
R23 означает метил;
R26 представляет собой водород,
R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51 каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(CH2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8,
при условии, что если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, a W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин; и
абсолютные стереохимические изомеры при асимметрическом центре формулы 1 означают R- или S-изомеры или их смесь, а стереохимические изомеры по двойной связи означают Е- или Z-изомеры или их смесь.
97. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант.
98. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество.
99. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соединение, образующее комплекс с металлом.
100. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и буферное вещество.
101. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант и соединение, образующее комплекс с металлом.
102. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
103. Фармацевтическая композиция по п.96, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит антиоксидант, буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
104. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиоглицерин, меркаптоацетат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, лецитин, пропилгаллат или альфа-токоферол.
105. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанный антиоксидант означает аскорбат.
106. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, аскорбат, фосфат, бикарбонат, карбонат, фумарат, ацетат, тартарат, малат, сукцинат, лактат, малеат, глицин или другие α- или β-аминокислоты природного происхождения.
107. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат.
108. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает лимонную кислоту, этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ) и ее соль, диэтилентриаминопентауксусную кислоту (ДТПУ) и ее соль, этиленгликольтетрауксусную кислоту (EGTA) и ее соль, нитрилоуксусную кислоту (НТУ) и ее соль, сорбит и его соль, винную кислоту и ее соль, N-гидроксииминодиацетат и его соль, гидроксиэтилэтилендиаминотетрауксусную кислоту и ее соль, 1- и 3-пропандиаминотетрауксусную кислоту и их соли, 1- и 3-диамино-2-гидроксипропантетрауксусную кислоту и их соли, глюконат натрия, гидроксиэтандифосфоновую кислоту и ее соль или фосфорную кислоту и ее соль.
109. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
110. Фармацевтическая композиция по п.103, отличающаяся тем, что указанное буферное вещество означает цитрат, указанный антиоксидант означает аскорбат, а указанное соединение, образующее комплексы с металлами, означает ЭДТУ.
111. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1.
112. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05.
113. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
114. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
115. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
116. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
117. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1, а молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1.
118. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05, а молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1.
119. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1; молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 1; молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2.
120. Фармацевтическая композиция по п.110, отличающаяся тем, что молярное отношение указанной ЭДТУ к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 0,05; молярное отношение указанной аскорбиновой кислоты к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 1; молярное отношение указанного цитрата к указанному соединению формулы 6 находится в диапазоне от приблизительно 0,2 до приблизительно 1.
121. Фармацевтическая композиция по любому из пп.96-120, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит солюбилизирующий агент.
122. Фармацевтическая композиция по п.121, отличающаяся тем, что указанный солюбилизирующий агент представляет собой сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, бензиловый спирт, этиловый спирт, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, глицерин, циклодекстрин или полоксамеры.
123. Фармацевтическая композиция по любому из пп.69-93 или 96-120, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения формулы 6 составляет величину от приблизительно 0,00016 до приблизительно 0,160 М.
124. Фармацевтическая композиция по любому из пп.69-93 или 96-120, отличающаяся тем, что концентрация указанного соединения формулы 6 составляет величину от приблизительно 0,00032 до приблизительно 0,080 М.
125. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы 3
Figure 00000198

где X- представляет собой Cl-, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
126. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит антиоксидант.
127. Композиция по п.126, в которой антиоксидант представляет собой аскорбат.
128. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит буферное вещество.
129. Композиция по п.128, в которой буферное вещество представляет собой цитрат.
130. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит соединение, образующее комплекс с металлом.
131. Композиция по п.130, в которой соединение, образующее комплекс с металлом, представляет собой этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ).
132. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит антиоксидант и соединение, образующее комплекс с металлом.
133. Композиция по п.132, в которой антиоксидант представляет собой цитрат, а соединение, образующее комплекс с металлом, представляет собой этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ).
134. Композиция по п.125, которая дополнительно содержит буферное вещество и соединение, образующее комплекс с металлом.
135. Композиция по п.134, в которой буферное вещество представляет собой цитрат, а соединение, образующее комплекс с металлом, представляет собой этилендиаминотетрауксусную кислоту (ЭДТУ).
136. Композиция по любому из пп.69-135, которая дополнительно содержит противораковый агент.
137. Композиция по п.136, в которой противораковый агент выбран из группы, включающей доцетаксел, паклитаксел, мезилат иматиниба, гемцитабин, бортезомиб, цисплатин, карбоплатин, 5-фторурацил.
138. Композиция по п.137, в которой противораковый препарат представляет собой доцетаксел или паклитаксел.
139. Композиция по п.138, в которой противораковый препарат представляет собой доцетаксел.
140. Композиция по п.138, в которой противораковый препарат представляет собой паклитаксел.
141. Композиция по п.137, в которой противораковый препарат представляет собой мезилат иматиниба.
142. Композиция по п.137, в которой противораковый препарат представляет собой бортезомиб.
143. Способ лечения рака, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по любому из пп.69-96 или 125-142.
144. Способ по п.143, отличающийся тем, что упомянутым раком является рак кроветворной системы, иммунной системы, эндокринной системы, дыхательной системы, желудочно-кишечной системы, скелетно-мышечной системы, репродуктивной системы, центральной нервной системы или мочевой системы.
145. Способ по п.143, отличающийся тем, что рак локализован в следующих тканях млекопитающих: миелоидной, лимфоидной, панкреатической, щитовидной железы, легких, ободочной кишки, ректальной, анальной, печени, кожи, костной, яичников, матки, шейки матки, молочной железы, предстательной железы, тестикулярной, мозговой, ствола мозга, менингеальной, почек или мочевого пузыря.
146. Способ по п.143, отличающийся тем, что рак локализован в следующих тканях млекопитающего: миелоидной, лимфоидной, молочной железы, легкого, яичников или предстательной железы.
147. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак, такой как рак молочной железы, множественная миелома, рак предстательной железы, лимфома Ходжкина, лимфома не-Ходжкина, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, карцинома почечных клеток, злокачественная меланома, рак поджелудочной железы, рак легких, карцинома ободочной и прямой кишки, рак ободочной кишки, рак мозга, рак почек, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак щитовидной железы, рак яичников, рак шейки матки или миелодиспластический синдром.
148. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой рак молочной железы, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, меланому, множественную миелому, рак легких, рак яичников или рак предстательной железы.
149. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой рак молочной железы.
150. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой острый миелоидный рак.
151. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой хронический миелоидный рак.
152. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак легкого представляет собой рак легких.
153. Способ по п.152, отличающийся тем, что указанный рак легких представляет собой немелкоклеточный рак легких.
154. Способ по п.152, отличающийся тем, что указанный рак легких представляет собой мелкоклеточный рак легких.
155. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой рак яичников.
156. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой рак ободочной кишки.
157. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанный рак млекопитающего представляет собой множественную миелому.
158. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанное млекопитающее включает приматов, лошадей, собак, кошек или крупный рогатый скот.
159. Способ по п.143, отличающийся тем, что указанное млекопитающее включает человека.
160. Способ по п.143, отличающийся тем, что способ введения указанного соединения включает ингаляцию, пероральный, внутривенный, подъязычный, в глаз, чрескожный, ректальный, вагинальный, местный, внутримышечный, внутриартериальный, интратекальный, подкожный, защечный или назальный способы введения.
161. Способ по п.143, отличающийся тем, что способ введения включает внутривенный способ.
162. Способ по п.143, отличающийся тем, что он дополнительно включает терапию облучением.
163. Способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.69-135 и противоракового агента, причем указанные композиция и агент могут вводиться последовательно.
164. Способ лечения рака, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.69-135 и противоракового агента, причем указанные композиция и агент могут вводиться одновременно.
165. Способ по п.163 или п.164, в котором противораковый агент представляет собой доцетаксел.
166. Способ получения соединения формулы 1, включающий смешивание соединения формулы 7
Figure 00000222

с восстановителем в процессе растворения с получением соединения формулы 8
Figure 00000223

и смешивание последнего с фармацевтически приемлемой кислотой, при этом получают вышеуказанное соединение формулы 1
Figure 00000224

где в каждом случае независимо:
W означает кислород или серу;
Q означает кислород, NR, N((С1-С6)ацил) или связь;
X- означает конъюгат основания с фармацевтически приемлемой кислотой;
R в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R1 означает гидроксил, (С1-С6)алкоксил, -OC(O)R8, -OC(O)OR9, OC(O)NR10R11, -OSO2R12, -OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14 или галоген; R2 означает водород, алкил или арил(С1-С6)алкил или R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, означают -(С=O)-, -(C=N-OR)-, -(C=N-NHR)- или -(C=N-R)-;
R3 и R4 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и -[(C(R)2)p]-R16; или R3 и R4 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R5 выбирают из группы, включающей Н, (С1-С6)алкил, арил(С1-С6)алкил и группу формулы 6а:
Figure 00000225

где R17 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, (С1-С6)алкоксил, арилокси, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, ((С1-С6)ацил)окси, -N(R50)(R51), (С1-С6)алкиламино, (арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле)амино, ((С1-С6)ацил)амино, (арил(С1-С6)алкил)амино, нитро, ((С1-С6)ацил)тио, -C(O)N(R50)(R51), -C(O)(X50)(R55) или -(X50)C(O)(R56), нитрил, -COR18, -CO2R18, N(R18)CO2R19, -OC(O)N(R18)(R19), -N(R18)SO2R19, N(R18)C(O)N(R18)(R19) и -CH2O-гетероциклил;
R6 и R7 оба означают водород или R6 и R7 вместе образуют связь;
R8 означает водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16;
R9 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклоалкил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или [(C(R)2)p]-R16;
R10 и R11 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R12 означает (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или [(C(R)2)p]-R16;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или -[(C(R)2)p]-R16, или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8 членное необязательно замещенное гетероциклическое кольцо;
R16 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, ((С1-С6)ацил)амино, -N(R18)COR19, -N(R18)C(O)OR19, -N(R18)SO2R19, -CON(R18)(R19), -OC(O)N(R18)(R19), -SO2N(R18)(R19), -N(R18)(R19), -OC(O)OR18, -COOR18, -C(O)N(OH)(R18), -OS(O)2OR18, -S(O)2OR18, OP(O)(OR18)(OR19), -N(R18)P(O)(OR18)(OR19) и -P(O)(OR18)(OR19);
p равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
R18 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R19 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, или R18 и R19 вместе образуют 4-8-членное необязательно замещенное кольцо;
R20, R21, R22, R24 и R25 в каждом случая независимо означают (С1-С6)алкил;
R23 означает (С1-С6)алкил, -CH2OH, -СНО, -COOR18 или -CH(OR18)2;
R26 и R27 в каждом случае независимо выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6)алкил, арил, содержащий 5-7 атомов углерода в цикле, циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, гетероциклил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами, арил(С1-С6)алкил, гетероарил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами и гетероарил(С1-С6)алкил, содержащий 3-7 атомов в цикле, из которых 1-3 атома являются гетероатомами;
R50 и R51, каждый независимо представляет собой водород, (С1-С6)алкил, (C2-C6)алкенил, -(CH2)m-R61 или R50 и R51, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, содержащий 4-8 атомов в цикле, при этом R61 представляет собой арил, содержащий 5-7 атомов в цикле, или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода в цикле, или циклоалкенил, содержащий 3-7 атомов в цикле, или гетероциклил,
Х50 представляет собой химическую связь, кислород или серу, a R55 и R56 означают водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, -(СН2)m-R61,
m равно 0 или целому числу от 1 до 8,
при условии если R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, Q означает связь, W означает кислород, то R3 и R4 оба не означают водород и вместе не образуют незамещенный азетидин;
и абсолютные стереохимические изомеры при асимметричном атоме соединения формулы 1 означают R- или S-изомеры, или их смесь, а стереохимические изомеры при двойной связи означают Е- или Z-изомеры, или их смесь.
167. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный восстанавливающий агент представляет собой гидросульфит натрия, цинк, аскорбиновую кислоту или электрохимический восстановитель.
168. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный восстанавливающий агент представляет собой гидросульфит натрия.
169. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, хлорбензол, ТГФ, 2-МеТГФ, диэтиловый эфир, диглим, 1,2-диметоксиэтан, МТВЕ, ТНР, диоксан, 2-этоксибутан, метилбутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, 2-бутанон, воду или их смесь.
170. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой смесь этилацетата и воды.
171. Способ по п.166, отличающийся тем, что рКа указанной кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 7.
172. Способ по п.166, отличающийся тем, что рКа указанной кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно 4.
173. Способ по п.166, отличающийся тем, что рКа в воде указанной кислоты составляет от приблизительно -10 до приблизительно 1.
174. Способ по п.166, отличающийся тем, что рКа указанной кислоты в воде составляет от приблизительно -10 до приблизительно -3.
175. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой HCl, HBr, H2SO4, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, трифторметансульфокислоту, камфорсульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, цикламиновую кислоту, роданистоводородную кислоту, нафталин-2-сульфокислоту или щавелевую кислоту.
176. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой HCl.
177. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой HBr.
178. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанную кислоту добавляют в газообразной форме.
179. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанная кислота растворена в органическом растворителе.
180. Способ по п.166, отличающийся тем, что указанный растворитель представляет собой этилацетат (EtOAc), дихлорметан (ДХМ), изопропанол (IPA) или диоксан, гидрохинонсодержащий ансамицин в органическом растворителе, таком как ацетон, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан, хлорбензол, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (2-МеТГФ), диэтиловый эфир, диглим, 1,2-диметоксиэтан, метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), тетрагидропиранил (ТНР), диоксан, 2-этоксибутан, метилбутиловый эфир, метилацетат или 2-бутанон.
181. Способ по любому из пп.174-180, в котором R1 означает гидроксил, R2 означает водород, R3 означает аллил, R4 означает водород, R5 означает Н, R6 и R7 вместе образуют двойную связь, R20 означает метил, R21 означает метил, R22 означает метил, R23 означает метил, R24 означает метил, R25 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, W означает кислород, Q означает связь.
RU2006126797/04A 2003-12-23 2004-12-23 Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты) RU2484086C9 (ru)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53208003P 2003-12-23 2003-12-23
US60/532,080 2003-12-23
US54014204P 2004-01-29 2004-01-29
US60/540,142 2004-01-29
US54738104P 2004-02-23 2004-02-23
US60/547,381 2004-02-23
US56171804P 2004-04-12 2004-04-12
US60/561,718 2004-04-12
US56756504P 2004-05-03 2004-05-03
US60/567,565 2004-05-03
US60628304P 2004-09-01 2004-09-01
US60/606,283 2004-09-01
US62628604P 2004-11-09 2004-11-09
US60/626,286 2004-11-09
US63285804P 2004-12-03 2004-12-03
US60/632,858 2004-12-03
PCT/US2004/043162 WO2005063714A1 (en) 2003-12-23 2004-12-23 Analogs of benzoquinone-containing ansamycins for the treatment of cancer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2006126797A RU2006126797A (ru) 2008-01-27
RU2484086C2 RU2484086C2 (ru) 2013-06-10
RU2484086C9 true RU2484086C9 (ru) 2013-08-20

Family

ID=34744040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006126797/04A RU2484086C9 (ru) 2003-12-23 2004-12-23 Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты)

Country Status (16)

Country Link
US (13) US7282493B2 (ru)
EP (2) EP1716119B1 (ru)
JP (2) JP4869077B2 (ru)
KR (1) KR101154351B1 (ru)
CN (1) CN102643233B (ru)
AU (1) AU2004309395C1 (ru)
BR (1) BRPI0418147A (ru)
CA (1) CA2547343C (ru)
DK (1) DK1716119T3 (ru)
ES (1) ES2409351T3 (ru)
HK (1) HK1097410A1 (ru)
IL (2) IL175911A (ru)
NO (1) NO337933B1 (ru)
PT (1) PT1716119E (ru)
RU (1) RU2484086C9 (ru)
WO (1) WO2005063714A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090197852A9 (en) * 2001-08-06 2009-08-06 Johnson Robert G Jr Method of treating breast cancer using 17-AAG or 17-AG or a prodrug of either in combination with a HER2 inhibitor
US20060019941A1 (en) * 2003-12-23 2006-01-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof
ES2409351T3 (es) 2003-12-23 2013-06-26 Infinity Discovery, Inc. Análogos de ansamicinas que contienen benzoquinona para el tratamiento de cáncer
BRPI0517268A (pt) * 2004-11-02 2008-10-07 Conforma Therapeutics Corp método para tratar uma forma de leucemia linfocìtica crÈnica
US10252088B2 (en) 2004-12-02 2019-04-09 Obagi Cosmeceuticals Llc Topical compositions and methods of manufacturing them in specifically treated steel vessels
US7608611B2 (en) * 2005-03-11 2009-10-27 The Regents Of The University Of Colorado Hsp90 inhibitors, methods of making and uses therefor
US11457813B2 (en) 2005-03-29 2022-10-04 Martin W. Roche Method for detecting body parameters
KR20080000682A (ko) * 2005-04-29 2008-01-02 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 17-ａａｇ 또는 17-ａｇ, 또는 이들의 프로드럭을 사용한다발성 골수종의 치료 방법
GB0517886D0 (en) * 2005-09-02 2005-10-12 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20090042847A1 (en) * 2005-11-23 2009-02-12 Kosan Biosciences Incorporated 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin polymorphs and formulations
WO2007098229A2 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Michigan State University Geldanamycin derivatives and method of use thereof
GB0606548D0 (en) * 2006-03-31 2006-05-10 Biotica Tech Ltd Novel compounds and methods for their production
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
FR2907453B1 (fr) 2006-10-24 2008-12-26 Sanofi Aventis Sa Nouveaux derives du fluorene,compositions les contenant et utilisation
JP2010509306A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 バイオチカ テクノロジー リミテッド 新規化合物及びそれらの製造方法
PE20081506A1 (es) * 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008094438A1 (en) 2007-01-26 2008-08-07 Kosan Biosciences Incorporated Macrolactams by engineered biosynthesis
WO2008128063A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Infinity Discovery, Inc. Hydroquinone ansamycin formulations
US7851620B2 (en) * 2007-06-07 2010-12-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for preparing diazonamides
EP2190291B1 (en) 2007-08-23 2015-10-14 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Hsp90 inhibitors with modified toxicity
KR20110090925A (ko) 2008-10-15 2011-08-10 인피니티 파마슈티컬스, 인코포레이티드 안사마이신 하이드로퀴논 조성물
WO2010124283A2 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 The Jackson Laboratory Methods and compositions relating to hematologic malignancies
WO2010135426A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating liposarcoma
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
EP2499486A4 (en) * 2009-11-13 2013-11-27 Infinity Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, KITS, AND METHODS FOR IDENTIFICATION, EVALUATION, PREVENTION, AND THERAPY OF CANCER
WO2013074695A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Hsp90 inhibitors with modified toxicity
KR20180045040A (ko) * 2015-09-19 2018-05-03 어플라이드 머티어리얼스, 인코포레이티드 하이드로실릴화 부동태화를 사용한 표면 선택적 원자 층 증착
US10052304B2 (en) 2015-10-12 2018-08-21 University Of Iowa Research Foundation Compositions and methods for cancer therapy
MX2019002835A (es) 2016-09-13 2019-09-04 Allergan Inc Composiciones no proteínicas de toxina clostridial.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4261989A (en) * 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
GB2106111A (en) * 1981-09-17 1983-04-07 Takeda Chemical Industries Ltd Macbecin derivatives and their production
SU1075973A3 (ru) * 1977-11-14 1984-02-23 Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма) Способ получени мэйтансиноидов

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US123640A (en) 1872-02-13 Improvement in tab-plates of buckles
US120578A (en) 1871-11-07 Improvement in letter-boxes
US745718A (en) * 1903-04-25 1903-12-01 Owen Thomas Dougherty Weight-indicating sliding and spring support for vehicle-bodies.
GB210611A (en) * 1923-01-16 1924-02-07 Clarence Hancock Improved means of heating garden propagating frames, foster mothers and the like
US3595955A (en) 1969-03-26 1971-07-27 Upjohn Co Geldanamycin and process for producing same
JPS5874651A (ja) * 1981-09-17 1983-05-06 Takeda Chem Ind Ltd マクベシン誘導体およびその製造法
US4762857A (en) 1986-05-30 1988-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
NZ222695A (en) 1986-11-29 1990-03-27 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Synergistic antiviral compositions
JPH06510913A (ja) * 1992-01-06 1994-12-08 フアイザー・インコーポレイテツド ４，５‐ジヒドロゲルダナマイシン及びそのヒドロキノンの製造及び使用
US5397584A (en) * 1992-12-09 1995-03-14 Mccormick & Company, Inc. Process for preparing stabilized, partially-dehydrated aromatic plant products
US5387584A (en) 1993-04-07 1995-02-07 Pfizer Inc. Bicyclic ansamycins
JP2794342B2 (ja) * 1993-06-29 1998-09-03 ファイザー・インク． 抗癌遺伝子剤および抗癌剤としてのアンサマイシン誘導体
US5932566A (en) 1994-06-16 1999-08-03 Pfizer Inc. Ansamycin derivatives as antioncogene and anticancer agents
AU707734B2 (en) 1995-06-07 1999-07-15 Regents Of The University Of California, The Stabilization of polynucleotide complexes
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
MY120063A (en) 1997-12-09 2005-08-30 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions
AU3378599A (en) 1998-04-03 1999-10-25 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
AU764603B2 (en) 1998-07-17 2003-08-21 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Water-soluble drugs and methods for their production
US6174875B1 (en) 1999-04-01 2001-01-16 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
WO2002002123A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Trustees Of Boston University Use of geldanamycin and related compounds for prophylaxis or treatment of fibrogenic disorders
US6946456B2 (en) 2000-07-28 2005-09-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for treating cell proliferative disorders and viral infections
SI21369A (sl) 2001-03-30 2004-06-30 The United States Of America, Represented By The Secretary, Geldanamicinski derivat in postopek zdravljenja raka z uporabo le-tega
US6872715B2 (en) 2001-08-06 2005-03-29 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
CA2456175A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
WO2003013430A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Kosan Biosciences, Inc. Benzoquinone ansamycins
CN100378079C (zh) 2001-09-24 2008-04-02 康福玛医药公司 用于制备17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-aag)以及其它袢霉素的方法
WO2003050295A2 (en) * 2001-12-12 2003-06-19 Conforma Therapeutics Corporation Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity
AU2003217393B8 (en) 2002-02-08 2009-06-25 Conforma Therapeutics Corporation Ansamycins having improved pharmacological and biological properties
TW200303363A (en) 2002-02-25 2003-09-01 Upjohn Co Process to prepare and isolate geldanamycin
EP2283856B1 (en) 2002-06-21 2017-09-20 Novo Nordisk Health Care AG Stabilised solid compositions of factor VIIa polypeptides
JP2006514994A (ja) 2003-03-13 2006-05-18 コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション 長鎖および中鎖トリグリセリドを有する医薬製剤
US20060019941A1 (en) 2003-12-23 2006-01-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Analogs of benzoquinone-containing ansamycins and methods of use thereof
ES2409351T3 (es) 2003-12-23 2013-06-26 Infinity Discovery, Inc. Análogos de ansamicinas que contienen benzoquinona para el tratamiento de cáncer
WO2005095347A1 (en) 2004-03-26 2005-10-13 Van Andel Research Institute Geldanamycin and derivatives inhibit cancer invasion and identify novel targets
US7608611B2 (en) 2005-03-11 2009-10-27 The Regents Of The University Of Colorado Hsp90 inhibitors, methods of making and uses therefor
EP1906950A4 (en) 2005-06-21 2008-09-24 Infinity Discovery Inc ANSAMYCIN FORMULATIONS AND METHODS OF USE
WO2007001049A1 (ja) 2005-06-29 2007-01-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ベンゼノイドアンサマイシン誘導体
AU2006320435A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Compositions containing ansamycin
PE20081506A1 (es) 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
WO2008128063A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Infinity Discovery, Inc. Hydroquinone ansamycin formulations
US9907242B2 (en) 2016-02-18 2018-03-06 Seminis Vegetable Seeds, Inc. Pepper hybrid SV5873HE

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1075973A3 (ru) * 1977-11-14 1984-02-23 Такеда Кемикал Индастриз,Лтд (Фирма) Способ получени мэйтансиноидов
US4261989A (en) * 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
GB2106111A (en) * 1981-09-17 1983-04-07 Takeda Chemical Industries Ltd Macbecin derivatives and their production

Also Published As

Publication number Publication date
US20090062250A1 (en) 2009-03-05
RU2006126797A (ru) 2008-01-27
US20090208590A1 (en) 2009-08-20
EP1716119B1 (en) 2013-03-06
KR101154351B1 (ko) 2012-06-15
NO337933B1 (no) 2016-07-11
EP2492261A1 (en) 2012-08-29
BRPI0418147A (pt) 2007-04-17
PT1716119E (pt) 2013-06-04
DK1716119T3 (da) 2013-06-10
IL175911A0 (en) 2006-10-05
US20130203724A1 (en) 2013-08-08
IL206984A0 (en) 2011-07-31
US7608613B2 (en) 2009-10-27
JP4869077B2 (ja) 2012-02-01
US20060014731A1 (en) 2006-01-19
EP2492261B1 (en) 2015-02-18
US7833997B2 (en) 2010-11-16
US20090209549A1 (en) 2009-08-20
US20090253653A1 (en) 2009-10-08
US20060019939A1 (en) 2006-01-26
CA2547343A1 (en) 2005-07-14
JP2011225614A (ja) 2011-11-10
US7566706B2 (en) 2009-07-28
US7767663B2 (en) 2010-08-03
US8703755B2 (en) 2014-04-22
US7691840B2 (en) 2010-04-06
JP5313308B2 (ja) 2013-10-09
AU2004309395B2 (en) 2011-10-06
US20090088414A1 (en) 2009-04-02
US20090069280A1 (en) 2009-03-12
KR20060132660A (ko) 2006-12-21
US7375217B2 (en) 2008-05-20
US20110086110A1 (en) 2011-04-14
JP2007528875A (ja) 2007-10-18
NO20062707L (no) 2006-09-11
US20050227955A1 (en) 2005-10-13
IL206984A (en) 2015-02-26
US7767662B2 (en) 2010-08-03
US7579337B2 (en) 2009-08-25
US20050288269A1 (en) 2005-12-29
ES2409351T3 (es) 2013-06-26
WO2005063714A1 (en) 2005-07-14
US20120058982A1 (en) 2012-03-08
RU2484086C2 (ru) 2013-06-10
CA2547343C (en) 2013-05-14
CN102643233B (zh) 2015-11-25
IL175911A (en) 2012-01-31
CN102643233A (zh) 2012-08-22
US7282493B2 (en) 2007-10-16
HK1097410A1 (en) 2007-06-22
US8252779B2 (en) 2012-08-28
US8003634B2 (en) 2011-08-23
EP1716119A1 (en) 2006-11-02
AU2004309395C1 (en) 2012-10-04
AU2004309395A1 (en) 2005-07-14
US7361647B2 (en) 2008-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2484086C9 (ru) Аналоги бензохинонсодержащих ансамицинов (варианты), способ их получения, фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения рака (варианты)
ES2710380T3 (es) Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
ES2268876T3 (es) Farmacos hidrosulubles de fenoles impedidos.
JP2007528875A5 (ru)
ES2337397T3 (es) Ansamicinas de hidroquinona para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal.
ES2533710T3 (es) Proceso para la preparación de derivados de morfolinil antraciclina
ES2942468T3 (es) Compuestos que contienen deuterio
JP2011225614A5 (ru)
EP4365178A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound, and preparation method therefor, intermediate thereof, and application thereof
CA2380022A1 (en) Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers
JP2022529915A (ja) 新規な製剤
CN103172612A (zh) 一种二苯并碘鎓盐及其抗癌应用
ES2937810T3 (es) Derivado de sulfonamida con esqueleto de cumarina
CN103476769B (zh) 抗癌剂
ES2628022T3 (es) Derivados de camptotecina con actividad antitumoral
PT89082B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados n-(23-vinblastinoilicos) do acido 1-amino-metilfosfonico
WO2018056336A1 (ja) ペメトレキセド製剤
JPWO2007013490A1 (ja) カンプトテシン類含有水溶液製剤
JP2003506332A (ja) 経口投与活性のあるビス白金錯体
CA2278682C (en) Pyrroloindole derivatives and intermediates in producing the same
EP4104833A1 (en) Ascorbic acid and quinone compound for cancer treatment
RU2565079C2 (ru) Бензамидные производные, обладающие противораковой активностью, способ их получения и их применение
US20220175973A1 (en) Method for producing radiopharmaceutical and radiopharmaceutical
EP1169303B1 (en) Aryl-chloroalkyl ureas
CN104447583A (zh) 含有环丁烷取代基的吡嗪类化合物及其组合物及用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20090903

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20100818

FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20111018

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20121009

TH4A Reissue of patent specification
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161224