ES2710380T3 - Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina - Google Patents

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Jason R Harris
Brian W Metcalf
Zhe Li
Ii Stephen L Gwaltney
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Abstract

Un compuesto de fórmula (II): **Fórmula** o un óxido de N del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos. en la que R es un fosfato, un difosfato, un fosfonato o un resto que contiene fosforamidato; o. R es -C(O)R31, C(O)O31, o CONR13R14, donde cada R31 es independientemente una alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrógeno básico; y R13 y R14 independientemente son alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrógeno básico; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno se unen para formar un heterociclo de 4-9 miembros sustituido con al menos 1 amino, alquilamino C1-C6, o grupo dialquilamino C1-C6; o R es C(O)(CH2)mNR34R35 o C(O)O(CH2)mNR34R35. donde m, R34y R35 se definen como se indica en la tabla a continuación: **Tabla** y R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 3-6 átomos de flúor.

Description

DESCRIPCION
Compuestos y usos de los mismos para la modulation de hemoglobina
Campo de la invention
La presente invencion proporciona compuestos y composiciones farmaceuticas adecuadas para su uso como moduladores alostericos de la hemoglobina, metodos e intermedios para su preparation, y metodos para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por hemoglobina y trastornos que se beneficiarian de la oxigenacion tisular y/o celular.
Estado de la tecnica
La enfermedad de celulas falciformes es un trastorno de los globulos rojos, que se encuentra particularmente entre los de ascendencia africana y mediterranea. La base para la enfermedad de celulas falciformes se encuentra en la hemoglobina falciforme (HbS), que contiene una mutation puntual en relation con la secuencia peptidica prevalente de la hemoglobina (Hb).
La hemoglobina (Hb) transporta las moleculas de oxigeno de los pulmones a diversos tejidos y organos en todo el cuerpo. La hemoglobina se une y libera oxigeno a traves de cambios conformacionales. La hemoglobina falciforme (HbS) contiene una mutacion puntual en la que el acido glutamico se reemplaza con la valina, lo que permite que la HbS se vuelva susceptible a la polimerizacion para dar a la HbS que contiene globulos rojos su forma caracteristica de hoz. Las celulas falciformes tambien son mas rigidas que los globulos rojos normales, y su falta de flexibilidad puede conducir al bloqueo de los vasos sangumeos. La patente de Estados Unidos n.° 7.160.910 describe compuestos que son moduladores alostericos de la hemoglobina. Sin embargo, existe la necesidad de terapias adicionales que puedan tratar los trastornos que estan mediados por la Hb o por la Hb anormal, como la HbS.
El documento WO 2010/031589 A1 se refiere a moleculas pequenas que se ha informado que son moduladores del receptor de bradiquinina B2.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere en general a compuestos y composiciones farmaceuticas adecuadas como moduladores alostericos de la hemoglobina. En algunos aspectos, la presente invencion se refiere a metodos para tratar trastornos mediados por hemoglobina y trastornos que se beneficiarian de la oxigenacion tisular y/o celular. El alcance de la invencion se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier ejemplo descrito en el presente documento que no este dentro del alcance de las reivindicaciones se describe solo con fines de referencia.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (II):
Figure imgf000002_0001
o un oxido de N del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de cada uno de ellos.
Donde R es un fosfato, un difosfato, un fosfonato o un resto que contiene fosforamidato; o
R es -C(O)R31, C(O)O31, o CONR13R14, donde cada R31 es independientemente una alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; y R13 y R14 independientemente son alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; o R13 y R14 junto con el atomo de nitrogeno se unen para formar un heterociclo de 4-9 miembros sustituido con al menos 1 amino, alquilamino C1-C6, o grupo dialquilamino C1-C6; o
R es C(O)(CH2)mNR34R35 o C(O)O(CH2)mNR34R35, donde m, R34y R35 se definen como se indica en la tabla a continuacion:
Figure imgf000003_0001
y R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 3-6 atomos de fluor.
Se describe un compuesto de formula (I):
Figure imgf000004_0001
o un oxido de N del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de cada uno de ellos, donde A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0004
donde R1 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con 3-6 atomos de fluor;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-C6
R3 es alquilo C1-C6
cada R4 independientemente es hidrogeno o alquilo C1-C6
el anillo B es
Figure imgf000004_0002
o el anillo B junto con A es:
Figure imgf000004_0003
y sus estereoisomeros;
X es oxigeno, S, SO o SO2;
el anillo C se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alcoxi Ci-C6, opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-C6o con hasta 3 atomos de fluor; C1-C6 alquilo y halo;
R6 es hidrogeno o halo;
R es hidrogeno, un fosfato, un difosfato, un fosfonato o un resto que contiene fosforamidato, u otro pro-resto; siempre que el compuesto de formula (I) comprenda al menos 1 grupo OR en el que R no es hidrogeno.
En otro aspecto, la presente invention proporciona un compuesto de formula (II):
Figure imgf000005_0002
donde
R es hidrogeno, un fosfato o un resto que contiene difosfato, u otro pro-resto; y
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 3-6 atomos de fluor;
siempre que el compuesto de formula (I) comprenda al menos 1 grupo OR en el que R no es hidrogeno.
En aspectos adicionales, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (II).
donde R es -COR31, C(O)O31, o CONR13R14.
cada R31 es independientemente una alquilo C1-C6 cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; y
R13 y R14 independientemente son alquilo C1-C6 cicloalquilo C3-C8 , heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; o R13 y R14 junto con el atomo de nitrogeno se unen a un heterociclo de 4-9 miembros sustituido con al menos 1 amino, alquilamino C1-C6, o grupo dialquilamino C1-C6.
En una realization, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (II), donde R1 es isopropilo.
En ciertos aspectos, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (II):
Figure imgf000006_0001
donde R es fosfato, C(O)(CH2)mNR34R35, o C(O)O(CH2)mNR34R35; y
donde m, R34 y R35 se definen como se indica en la tabla a continuation:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0002
un N oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de cada uno de ellos.
La presente invencion surge en parte del descubrimiento de que un profarmaco de fosfato de un compuesto de formula (IN):
Figure imgf000007_0001
proporciona una solubilidad acuosa mejorada al tiempo que proporciona una exposition a la sangre total equivalente a la del compuesto de formula (III) en la administration oral. La presente invencion se refiere en general a compuestos y composiciones farmaceuticas adecuadas para su uso como moduladores alostericos de la hemoglobina. En algunos aspectos, la presente invencion se refiere a metodos para tratar trastornos mediados por hemoglobina y trastornos que se beneficiarian de la oxigenacion tisular y/o celular.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (IV):
Figure imgf000007_0003
o una sal, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En aspectos adicionales de la invencion, se proporciona una composicion farmaceutica en la que la composicion farmaceutica comprende cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
En aspectos adicionales de la invencion, se proporcionan compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion para su uso en un metodo para tratar una afeccion asociada con deficiencia de oxfgeno.
En otros aspectos de la invencion, los compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion se proporcionan para su uso en un metodo para tratar el cancer, un trastorno pulmonar, un derrame cerebral, enfermedad de altura, una ulcera, una ulcera por presion, la enfermedad de Alzheimer, el smdrome de enfermedad respiratoria aguda, o una herida.
En aspectos adicionales de la invencion, se proporcionan compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion para su uso en un metodo para tratar la enfermedad de celulas falciformes.
Se describe un metodo que se proporciona para aumentar la afinidad al oxfgeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento.
En aspectos adicionales de la invencion, se proporcionan compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion para su uso en un metodo para tratar la deficiencia de oxfgeno asociada con la anemia de celulas falciformes.
Los metodos para aumentar la afinidad al oxfgeno de la hemoglobina S y los metodos para tratar la deficiencia de oxfgeno asociada con la anemia de celulas falciformes son bien conocidos y/o seran evidentes para el experto en la materia a la vista de esta descripcion.
Breve descripcion de la figura.
La figura 1 ilustra graficamente la en vivo liberacion del compuesto de formula (III) de un compuesto profarmaco de monofosfato (V-B) de la presente invencion, cuando se administra a 10 mg/kg a un sujeto de prueba.
Descripcion detallada de la invencion
Debe observarse que, tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno/una" y "el/la" incluyen las referencas en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Asf, por ejemplo, la referencia a "un disolvente" incluye una pluralidad de dichos disolventes.
Como se usa en el presente documento, el termino "que comprende" o "comprende" significa que las composiciones y los metodos incluyen los elementos citados, pero no los demas, "que consiste esencialmente en" cuando se usa para definir composiciones y metodos, significara excluir otros elementos de cualquier significado esencial para la combinacion para el proposito declarado. Por lo tanto, una composicion o proceso que consiste esencialmente en los elementos como se definen en el presente documento no excluina otros materiales o pasos que no afecten materialmente a la (s) caractenstica (s) basica (s) y novedosa (s) de la invencion reivindicada, "que consiste en" significara excluir mas que elementos traza de otros ingredientes y pasos de metodos sustanciales. Las realizaciones definidas por cada uno de estos terminos de transicion estan dentro del alcance de La presente invencion.
A menos que se indique lo contrario, todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reaccion, etc., utilizados en la especificacion y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el termino "aproximadamente". En consecuencia, a menos que se indique lo contrario, los parametros numericos establecidos en la siguiente especificacion y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones. Cada parametro numerico debe interpretarse al menos a la luz del numero de dfgitos significativos reportados y mediante la aplicacion de tecnicas de redondeo ordinarias. El termino "aproximadamente" cuando se usa antes de una designacion numerica, por ejemplo, la temperatura, el tiempo, la cantidad y la concentracion, incluido el rango, indicanc aproximaciones que pueden variar en (+) o (-) 10%, 5% o 1%.
Como se usa en el presente documento, Cm-Cn, como C1-C12, C1-C8o C1-C6 cuando se usa despues de un grupo se refiere a ese grupo que contiene de m a n atomos de carbono.
El termino "alcoxi" se refiere a -O-alquilo.
El termino "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifaticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 12 atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C12) o de 1 a 8 atomos de carbono (es decir, alquilo C1-C8) o de 1 a 4 atomos de carbono. Este termino incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados, tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CHfcCH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), se c-butilo ((CH3) (CH3CH2) CH-), f-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-), y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
El termino "arilo" se refiere a un anillo monovalente, aromatico, mono o bidclico que tiene 6-10 atomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo. El anillo condensado puede o no ser aromatico siempre que el punto de union este en un atomo de carbono aromatico, por ejemplo, y sin limitacion, el siguiente es un grupo arilo:
Figure imgf000009_0001
El termino "-CO2H ester "se refiere a un ester formado entre el -CO2Grupo H y un alcohol, preferentemente un alcohol alifatico. Un ejemplo preferido inclma -CO2R13, donde R13 Es un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido con un grupo amino.
El termino "resto quiral" se refiere a un resto que es quiral. Tal resto puede poseer uno o mas centros asimetricos. Preferentemente, el resto quiral esta enriquecido enantiomericamente, y mas preferentemente un unico enantiomero. Los ejemplos no limitantes de restos quirales incluyen acidos carboxflicos quirales, aminas quirales, aminoacidos quirales, tales como los aminoacidos naturales, alcoholes quirales que incluyen esteroides quirales y similares.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo monovalente, preferentemente saturado, hidrocarbil mono-, bi- o tridclico que tiene 3-12 atomos de carbono en el anillo. Aunque cicloalquilo, se refiere preferentemente a anillos de hidrocarbilo saturados, como se usa en el presente documento, tambien incluye anillos que contienen 1-2 enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos no limitativos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamentilo y similares. Los anillos condensados pueden ser o no anillos de hidrocarbilo no aromaticos, siempre que el punto de union este en un atomo de carbono cicloalquilo, por ejemplo, y sin limitacion, el siguiente es un grupo cicloalquilo:
Figure imgf000009_0002
El termino "halo" se refiere a F, Cl, Br y/o I.
El termino "heteroarilo" se refiere a un anillo monovalente, aromatico mono, bi o tridclico que tiene 2-16 atomos de carbono del anillo y 1-8 heteroatomos del anillo seleccionados preferentemente de N, O, S y P y formas oxidadas de N, S, y P, siempre que el anillo contenga al menos 5 atomos de anillo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen furano, imidazol, oxadiazol, oxazol, piridina, quinolina y similares. Los anillos condensados pueden o no ser un heteroatomo que contiene un anillo aromatico, siempre que el punto de union sea un atomo de heteroarilo, por ejemplo, y sin limitacion, el siguiente es un grupo heteroarilo:
Figure imgf000009_0003
El termino "heterociclilo" o heterociclo se refiere a un anillo no aromatico, mono, bi o tridclico que contiene 2-12 atomos de carbono en el anillo y 1-8 heteroatomos en el anillo seleccionados preferentemente entre N, O, S y P y formas oxidadas de N, S y P, siempre que el anillo contenga al menos 3 atomos de anillo. Si bien heterociclilo se refiere preferentemente a sistemas de anillos saturados, tambien incluye sistemas de anillos que contienen 1-3 enlaces dobles, siempre que su anillo no sea aromatico. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo incluyen azalactonas, oxazolina, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los anillos condensados pueden o no contener un anillo que contiene heteroatomos no aromaticos, siempre que el punto de union sea un grupo heterociclilo, por ejemplo, y sin limitacion, el siguiente es un grupo heterociclilo:
Figure imgf000009_0004
El termino "hidrolizar" se refiere a romper una RH-O-CO-, RH-O-CS-, o una RH-O-SO2- mitades a una RH-OH, preferentemente agregando agua a traves del enlace roto. Se realiza una hidrolisis usando diversos metodos bien conocidos por el experto en la tecnica, cuyos ejemplos no limitativos incluyen hidrolisis acida y basica.
El termino "oxo" se refiere a un grupo C = O, y a una sustitucion de 2 atomos de hidrogeno geminales con un grupo C = O.
El termino "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo sustituido o no sustituido. El grupo puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes, como por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halo, -CN,NO2, -N2+, -CO2R100, -O100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR101R102 -coNR 101R102,-SO2NR101R102, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -CR100= C (R100)2, -CCR100, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C3-C10, arilo C6-C12 y Heteroarilo C2-C12, donde cada R100 independientemente es hidrogeno o alquilo C1-C8 cicloalquilo C3-C12; heterociclilo C3-C10; arilo C6-C12 o Heteroarilo C2-C12; dondecada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 halo, 1-3 alquilo C1-C6, 1-3 C1-C6 haloalquilo o 1- 3 grupos alcoxi C1-C6. Preferentemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en cloro, fluor, -OCH3, metilo, etilo, /so-propilo, ciclopropilo, vinilo, etinilo, -CO2H, -CO2CH3, -OCF3, -CF3 y-OCHF2.
Como se usa en el presente documento, R101 y R102 independientemente es hidrogeno; alquilo C1-C8, opcionalmente sustituido con -CO2H o un ester del mismo, alcoxi C1-C6, oxo, -CR103= C (R103)2, -CCR, cicloalquilo C3-C10, heterociclilo C3-C10, arilo C6-C12 o heteroarilo C2-C12, donde cada R103 independientemente es hidrogeno o alquilo C1-C8 cicloalquilo C3-C12; heterociclilo C3-C10; arilo C6-C12 o heteroarilo C2-C12; donde cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo o 1-3 grupos halo, o R101 y R102 junto con el atomo de nitrogeno, se unen para formar un heterociclo de 5-7 miembros.
El termino "grupo protector" como se usa en el presente documento, es bien conocido en la tecnica e incluye los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3 edicion, John Wiley & Sons, 1999 y revisiones posteriores, la totalidad de cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento como referencia. Los grupos protectores adecuados incluyen bencilo, metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metil (p-AOM), guaiacolmetilo (Gu M), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metilo-)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a, 4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, fbutilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, onitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo n-oxido, difenilmetilo, p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4”-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4”-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4',dimetoxifenil)metilo, 1,1 -bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dioxido de benzisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsilsilo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilexexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBd Ps ), tribenzilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), fbutilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio) pentanoato (levulinoyldithioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), alquil metil carbonato, 9-fluorenilmetil carbonato (Fmoc), alquiletilcarbonato, alquilo 2,2,2-tricloroetil carbonato (Troc), 2-(trimetilsilil)etilcarbonato (TMSEC), 2- (fenilsulfonil)etilcarbonato (Psec), 2-(trifenilfosfonio)etilcarbonato (Peoc), alquilisobutilcarbonato, alquilvinil carbonatoalquilalilcarbonato, alquil-p-carbonato de nitrofenilo, carbonato de alquilbencilo, alquilo p-carbonato de metoxibencilo, carbonato de alquil 3,4-dimetoxibencilo, alquilo o-carbonato de nitrobencilo, alquilo p-carbonato de nitrobencilo, alquilo S- tiocarbonato de bencilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil) benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi) etilo, 4-(metiltiometoxi) butirato, 2-(metiltiometoximetil) benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutilo) fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1 -dimetilpropil) fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (m/)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonil) benzoato, a-naftoato, nitrato, alquilo N,N,N , N'-tetrametilfosforodiamidato, alquilo n-fenilcurbamato, borato, dimetilfosfinotioilo, alquil 2,4-dinitrofenilsulfonato, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bilsulfonato y tosilato (Ts). Para proteger los 1,2- o 1,3-dioles, los grupos protectores incluyen acetal de metileno, acetal de etilideno, 1 -f-butiletilideno cetal, 1 -feniletiliden cetal, (4-metoxifenil) etilideno acetal, 2,2,2-tricloroetilideno acetal, acetonida, ciclopentiliden cetal, ciclohexiliden cetal, cicloheptiliden cetal, benziliden-acetal, p-metoxibencilideno acetal, 2,4-dimetoxibencilideno cetal, 3,4-dimetoxibencilidenoacetal, 2-nitrobencilideno acetal, metoximetilenacetal, etoximetileno acetal, dimetoxietileno acetal etico en el caso de que exista un particular, ester, a-metoxibenciliden orto ester, 1-(N,N-derivado de dimetilamino) etilideno, a-(N,N'-dimetilamino) bencilideno derivado, 2-oxaciclopentilideno orto ester, di-f-grupo butilsilileno (DTBS), 1,3-(1,1,3,3 tetraisopropildisiloxanilideno) derivado (TIPDS), tetra-f-butoxidisiloxano-1,3-diilideno derivado (TBDS), carbonatos dclicos, boronatos dclicos, boronato de etilo y boronato de fenilo.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a seguro y no toxico para administracion in vivo, preferentemente a seres humanos.
La expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal que es farmaceuticamente aceptable.
El termino "sal" se refiere a un compuesto ionico formado entre un acido y una base. Cuando el compuesto proporcionado en el presente documento contiene una funcionalidad acida, tales sales incluyen, sin limitacion, sales de metales alcalinos, metales alcalinoterreos y amonio. Como se usa en el presente documento, las sales de amonio incluyen sales que contienen bases nitrogenadas protonadas y bases nitrogenadas alquiladas. Los cationes ejemplares y no limitantes utiles en sales farmaceuticamente aceptables incluyen cationes de Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, imidazolio y amonio basados en aminoacidos de origen natural. Cuando los compuestos utilizados en el presente documento contienen funcionalmente basico, tales sales incluyen, sin limitacion, sales de acidos organicos, tales como acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, y acidos minerales, tales como haluros de hidrogeno, acido sulfurico, acido fosforico y similares. Aniones ejemplares y no limitantes utiles en sales farmaceuticamente aceptables incluyen oxalato, maleato, acetato, propionato, succinato, tartrato, cloruro, sulfato, bisalfato, mono-di, y fosfato tribasico, mesilato, tosilato y similares.
Los terminos "tratar", "tratar" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, reducir o mejorar una enfermedad o afeccion o uno o mas de sus smtomas, prevenir smtomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabolicas subyacentes de los smtomas, inhibir la enfermedad o condicion, por ejemplo, detener o suprimir el desarrollo de la enfermedad o afeccion, aliviar la enfermedad o afeccion, causar la regresion de la enfermedad o afeccion, aliviar una afeccion causada por la enfermedad o afeccion, o suprimir los smtomas de la enfermedad o afeccion, y esta previsto para incluir la profilaxis. Los terminos tambien incluyen el alivio de la enfermedad o condiciones, por ejemplo, provocando la regresion de los smtomas clmicos. Los terminos incluyen ademas lograr un beneficio terapeutico y/o un beneficio profilactico. Por beneficio terapeutico se entiende la erradicacion o la mejora del trastorno subyacente que se esta tratando. Ademas, se logra un beneficio terapeutico con la erradicacion o el alivio de uno o mas de los smtomas fisiologicos asociados con el trastorno subyacente, de tal manera que se observa una mejora en el individuo, a pesar de que el individuo todavfa esta afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profilactico, las composiciones se administran a un individuo con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un individuo que informa uno o mas de los smtomas fisiologicos de una enfermedad, aunque no se haya hecho un diagnostico de esta enfermedad.
Los terminos "prevenir" o "prevencion" se refieren a una reduccion en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, causando que al menos uno de los smtomas clmicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aun no experimente o muestre smtomas de la enfermedad). Los terminos incluyen ademas hacer que los smtomas clmicos no se desarrollen, por ejemplo, en un sujeto con riesgo de padecer tal enfermedad o trastorno, evitando asf sustancialmente el inicio de la enfermedad o trastorno.
El termino "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para el tratamiento de una afeccion o trastorno mediante una administracion intranasal de un compuesto o composicion descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de cualquiera de las composiciones o formas de dosificacion descritas en el presente documento es la cantidad utilizada para tratar un trastorno mediado por hemoglobina o un trastorno que se beneficiana de la oxigenacion celular y/o tisular de cualquiera de las composiciones o formas de dosificacion descritas, en el presente documento a un sujeto que lo necesite.
El termino "vehmulo", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos qmmicos o agentes relativamente no toxicos que facilitan la incorporacion de un compuesto en las celulas, por ejemplo, las celulas rojas de la sangre, o tejidos.
Como se usa en el presente documento, un "profarmaco" es un compuesto que, despues de la administracion, se metaboliza o se convierte de otro modo en una forma activa o mas activa con respecto a al menos una propiedad. Para producir un profarmaco, un compuesto farmaceuticamente activo puede modificarse qmmicamente para hacerlo menos activo o inactivo, pero la modificacion qmmica es tal que una forma activa del compuesto es generada por procesos metabolicos u otros procesos biologicos. Un profarmaco puede tener, en relacion con el farmaco, la estabilidad metabolica alterada o las caractensticas de transporte, menos efectos secundarios o menor toxicidad, por ejemplo, vease la referencia, Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, paginas 388-391. Los profarmacos tambien se pueden preparar utilizando compuestos que no son medicamentos.
La invencion proporciona profarmacos de compuestos de benzaldehfdo sustituidos que aumentan la afinidad por el oxfgeno de la hemoglobina S. Tambien se proporcionan las estructuras de los compuestos y sus derivados, asf como los metodos de smtesis, las formulaciones farmaceuticas de los mismos y los metodos de uso.
Compuestos
En ciertos aspectos de la invention, se proporciona un compuesto de formula (II):
Figure imgf000012_0001
o un oxido de N del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de cada uno de ellos.
Donde R es un fosfato, un difosfato, un fosfonato o un resto que contiene fosforamidato; o.
R es -C(O)R31, C(O)O31, o CONR13R14 donde
cada R31 es independientemente una alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; y R13 y R14 independientemente son alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; o R13 y R14 junto con el atomo de nitrogeno se unen para formar un heterociclo de 4-9 miembros sustituido con al menos 1 amino, alquilamino C1-C6, o grupo dialquilamino C1-C6; o R es C(O)(CH2)mNR34R35 o C(O)O(CH2)mNR34R35.
donde m, R34y R35 se definen como se indica en la tabla a continuation:
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0002
y R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 3-6 atomos de fluor
Se describe un compuesto de formula (I):
Figure imgf000013_0001
o un oxido de N del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de cada uno de ellos, donde A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0001
donde R1 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con 3-6 atomos de fluor;
R2 es hidrogeno o alquilo C1-C6
R3 es alquilo C1-C6
cada R4 independientemente es hidrogeno o alquilo C1-C6
el anillo B es
Figure imgf000014_0002
o el anillo B junto con A es:
Figure imgf000014_0003
X es oxigeno, S, SO o SO2;
el anillo C se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0004
donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alcoxi Ci-C6, opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 o con hasta 3 atomos de fluor; C1-C6 alquilo y halo;
R6 es hidrogeno o halo;
R es hidrogeno, un fosfato, un difosfato, un fosfonato o un resto que contiene fosforamidato, u otro pro-resto; siempre que el compuesto de formula (I) comprenda al menos 1 grupo OR en el que R no es hidrogeno; y
Las pro-restos se definen estructural y funcionalmente en el presente documento.
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de formula (II):
Figure imgf000015_0001
donde
R es hidrogeno, un fosfato, un difosfato, un fosfonato o un resto que contiene fosforamidato, u otro pro-resto;
R1 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 3-6 atomos de fluor;
siempre que el compuesto de formula (I) comprenda al menos 1 grupo OR en el que R no es hidrogeno y
Las pro-restos se definen estructural y funcionalmente en el presente documento.
En un aspecto, R es un fosfato, un difosfato, un fosfonato o un resto que contiene fosforamidato. Preferentemente, el resto de profarmaco imparte al menos 2 veces, mas preferentemente 4 veces, solubilidad y/o biodisponibilidad aumentada al resto activo (Donde R es hidrogeno), y mas preferentemente se hidroliza in vivo.
En ciertas realizaciones, R es -C(O)R31, C(O)O31, o CONR13R14.
cada R31 es independientemente una alquilo C1-C6 cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; y
R13 y R14 independientemente son alquilo C1-C6 cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; o R13 y R14 junto con el atomo de nitrogeno se unen a un heterociclo de 4-9 miembros sustituido con al menos 1 amino, alquilamino C1-C6, o grupo dialquilamino C1-C6.
Preferentemente, R1 es isopropilo.
En una realization preferida, el enlace del resto profarmaco con el resto de la molecula activa es lo suficientemente estable como para que la vida media en suero del profarmaco sea de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.
En una realizacion de la invention, el resto profarmaco comprende una amina terciaria que tiene un pKa cerca del pH fisiologico de 7,5. Cualquier amina que tenga un pKa dentro de 1 unidad de 7,5 es aminas alternativas adecuadas para este proposito. La amina puede ser proporcionada por la amina de un grupo morfolino. Este rango de pKa de 6,5 a 8,5 permite que concentraciones significativas de la amina neutra basica esten presentes en el intestino delgado ligeramente alcalino. La forma basica y neutra del profarmaco de amina es lipofila y se absorbe a traves de la pared del intestino delgado hacia la sangre. Despues de la absorcion en el torrente sangumeo, el resto del profarmaco se escinde por las esterasas que estan presentes naturalmente en el suero para liberar un compuesto activo.
Ejemplos de R Incluir, sin limitation:
y
Figure imgf000016_0001
En otra realization, R es como se indica en la tabla a continuation:
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000017_0002
un N oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de cada uno de ellos.
Cada sistema de anillo heterodclico y heteroarilo esta opcionalmente sustituido con grupos alquilo Me, -OH, amino y carboxilo.
Cada heterodclico esta opcionalmente sustituido con uno o mas, preferentemente, 1-3, Me, -OH, amino y/o carboxilo.
Cada sistema de anillo heterodclico y heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas, preferentemente 1­ 3, Me, -OH, amino y/o carboxilo.
En otro aspecto, R comprende un enlazador escindible, en el que el termino "enlazador escindible" se refiere a un enlazador que tiene una semivida in vivo corta. El desglose del enlazador Z en un compuesto libera o genera el compuesto activo. En una realizacion, el enlazador escindible tiene una vida media de menos de diez horas. En una realizacion, el enlazador escindible tiene una vida media de menos de una hora. En una realizacion, la vida media del enlazador escindible esta entre uno y quince minutos. En una realizacion, el enlazador escindible tiene al menos una conexion con la estructura: C* -C (= X *) X * -C* Donde C* es un grupo metileno sustituido o no sustituido, y X * es S u O. En una realizacion, el enlazador escindible tiene al menos una conexion C* -C (= O) OC*. En una realizacion, el enlazador escindible tiene al menos una conexion C* -C (= O) S-C*. En una realizacion, el enlazador escindible tiene al menos una conexion -C (= O) N* -C* -SO2-N*, donde N* es -NH- o alquilamino Ci-C6. En una realizacion, el enlazador escindible se hidroliza por una enzima esterasa.
En una realizacion, el enlazador es un enlazador autoinmolable, tal como el descrito en Publicacion de patente de Estados Unidos 2002/0147138, concedida a Firestone; Solictud PCT N,° US05/08161 y Punblicacion PCT N,° 2004/087075. En otra realizacion, el enlazador es un sustrato para enzimas. Ver en general Rooseboom et al,, 2004, Pharmacol, Rev, 56: 53-102.
En ciertos aspectos de la invencion, se proporcionan profarmacos de un compuesto de formula (III):
Figure imgf000017_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otros aspectos de la invencion, se proporciona un compuesto de formula (IV):
Figure imgf000018_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
R11 y R12 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en
hidrogeno.
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos arilo C6-C12, opcionalmente sustituidos;
arilo C6-C12, opcionalmente sustituido; y
un grupo protector; y
z es 1,2 o 3.
En algunas realizaciones, z es 1. En algunas realizaciones, z es 2. En algunas realizaciones, z es 3.
En una realization, se proporciona un compuesto de formula (V):
Figure imgf000018_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, R11 y R12 son independientemente alquilo C1-C6 En algunas realizaciones, R11 y R12 se seleccionan entre metilo, etilo o propilo. En algunas realizaciones, R11 y R12 son metilo. En algunas realizaciones, R11 y R12 son etflicos. En algunas realizaciones, R11 y R12 son propilo. En algunas realizaciones, R11 y R12 son alquilo C1-C6 sustituido con 1-3 grupos arilo C6-C12, opcionalmente sustituidos. En algunas realizaciones, R11 y R12 son metilo sustituido con 1-3 grupos fenilo, opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R11 y R12 son metilo sustituido con un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo y nitro.
En algunas realizaciones, R11 y R12 son independientemente arilo C6-C12, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo y nitro. En algunas realizaciones, R11 y R12 son fenilo sustituido con 1-3 grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo y nitro. En algunas realizaciones, R11 y R12 son fenilo.
En algunas realizaciones, R11 y R12 independientemente son grupos protectores. En algunas realizaciones, los grupos protectores se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 2-cianoetilo, 2-ciano-1,1-dimetiletilo, 2-benzamidoetilo, alilo, 4-metiltio-1-butilo, 2-(trimetilsilil) etilo, 2-(trifenilsilil) etilo, 2,2,2, -tricloroetilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 2,4-dinitrobencilo, 4-clorobencilo y fluorenil-9-metilo.
En un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de formula (V-A):
Figure imgf000019_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto adicional, se proporciona en el presente documento un compuesto de formula (V-B)
Figure imgf000019_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Composiciones farmaceuticas
En otro aspecto, la presente invention proporciona una composition que comprende cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Dichas composiciones pueden formularse para diferentes v^as de administration. Aunque las composiciones adecuadas para administracion oral probablemente se usaran con mayor frecuencia, otras vias que pueden usarse incluyen las rutas transdermica, intravenosa, intraarterial, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intramuscular, intraperitoneal, intracutanea, intracraneal y subcutanea. Las formas de dosificacion adecuadas para administrar cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento incluyen comprimidos, capsulas, pfldoras, polvos, aerosoles, supositorios, parenterales y liquidos orales, incluidas suspensiones, soluciones y emulsiones. Las formas de dosificacion de liberation sostenida tambien se pueden usar, por ejemplo, en forma de parche transdermico. Todas las formas de dosificacion pueden prepararse usando metodos que son estandar en la tecnica (ver por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edition, Oslo editor, Easton Pa, 1980).
Los excipientes farmaceuticamente aceptables no son toxicos, ayudan a la administracion y no afectan adversamente el beneficio terapeutico del compuesto de la presente invencion. Dichos excipientes pueden ser cualquier solido, liquido, semisolido o, en el caso de una composicion de aerosol, un excipiente gaseoso que esta generalmente disponible para un experto en la tecnica. Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion se preparan por medios convencionales usando metodos conocidos en la tecnica.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden usarse junto con cualquiera de los vehiculos y excipientes comunmente empleados en preparaciones farmaceuticas, por ejemplo, talco, goma arabiga, lactosa, almidon, estearato de magnesio, manteca de cacao, disolventes acuosos o no acuosos, aceites, derivados de parafina, glicoles, etc. Tambien se pueden agregar colorantes y agentes aromatizantes a las preparaciones, particularmente a las de administracion oral. Las soluciones pueden prepararse usando agua o disolventes organicos fisiologicamente compatibles, como etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles, dimetilsulfoxido, alcoholes grasos, trigliceridos, esteres parciales de glicerina y similares.
Los excipientes farmaceuticos solidos incluyen almidon, celulosa, hidroxipropilcelulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sflice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada deshidratada y similares. Los excipientes liquidos y semisolidos se pueden seleccionar entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos los de origen petrolifero, animal, vegetal o sintetico, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, etc. En ciertas realizaciones, las composiciones proporcionadas en la presente memoria comprenden uno o mas de a-tocoferol, goma arabiga y/o hidroxipropilcelulosa.
En una realizacion, la presente invencion proporciona formulaciones de liberacion sostenida tales como depositos de medicamentos o parches que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento. En otra realizacion, el parche comprende ademas goma arabiga o hidroxipropilcelulosa por separado o en combinacion, en presencia de alfa-tocoferol. Preferentemente, la hidroxipropilcelulosa tiene un MW promedio de 10,000 a 100,000. En una realizacion mas preferida, la hidroxipropilcelulosa tiene un MW promedio de 5,000 a 50,000.
Los compuestos y composiciones farmaceuticas de La presente invencion se pueden usar solos o en combinacion con otros compuestos. Cuando se administra con otro agente, la administracion conjunta puede ser de cualquier manera en que los efectos farmacologicos de ambos se manifiesten en el paciente al mismo tiempo. Por lo tanto, la administracion conjunta no requiere que se utilice una unica composicion farmaceutica, la misma forma de dosificacion o incluso la misma via de administracion para la administracion tanto del compuesto de La presente invencion como del otro agente o que los dos agentes se administren precisamente al mismo tiempo. Sin embargo, la administracion conjunta se realizara de la manera mas conveniente mediante la misma forma de dosificacion y la misma via de administracion, sustancialmente al mismo tiempo. Obviamente, tal administracion procede mas ventajosamente administrando ambos ingredientes activos simultaneamente en una nueva composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion.
Compuestos y composiciones farmaceuticas para su uso en metodos de tratamiento
Se describe un metodo para aumentar la oxigenacion de tejidos y/o celulas, comprendiendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento.
Se describe un metodo para aumentar la afinidad al oxfgeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el metodo administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento.
En aspectos de la invencion, se proporcionan compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion para su uso en un metodo para tratar una afeccion asociada con deficiencia de oxfgeno.
En aspectos adicionales de la invencion, se proporcionan compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion para su uso en un metodo para tratar la deficiencia de oxfgeno asociada con la anemia de celulas falciformes.
En aspectos adicionales de la invencion, se proporcionan compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion para su uso en un metodo para tratar la enfermedad de celulas falciformes. En otros aspectos adicionales de la invencion, los compuestos o composiciones farmaceuticas de la invencion se proporcionan para su uso en un metodo para tratar el cancer, un trastorno pulmonar, un derrame cerebral, enfermedad a gran altitud, una ulcera, una ulcera por presion, enfermedad de Alzheimer, smdrome de enfermedad respiratoria aguda, y una herida.
Metodos de sintesis
Se describen ciertos metodos para preparar los compuestos descritos en el presente documento. Las reacciones se llevan a cabo preferentemente en un disolvente inerte adecuado que sera evidente para el experto en la materia al leer esta descripcion, durante un penodo de tiempo suficiente para asegurar una finalizacion sustancial de la reaccion segun lo observado por cromatograffa de capa fina. RMN 1H etc. Si es necesario para acelerar la reaccion, la mezcla de reaccion puede calentarse, como es bien sabido por el experto en la materia. Los compuestos finales e intermedios se purifican, si es necesario, mediante diversos metodos conocidos en la tecnica, tales como cristalizacion, precipitacion, cromatograffa en columna y similares, como sera evidente para el experto en la materia al leer esta descripcion.
A continuacion se muestra esquematicamente un metodo ilustrativo y no limitativo para sintetizar un compuesto de formula (I).
A lo largo de la aplicacion, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los terminos tienen sus significados generalmente aceptados,
°C= grados centfgrados
RT= Temperatura ambiente
min= minuto (s)
h= hora (s)
|jL= Microlitro
ml= Mililitro
mmol= Milimol
eq= Equivalente
mg= Miligramo
ppm= Partes por millon
LC-MS= Cromatograffa Uquida-espectrometna de masas
HPLC= Cromatograffa l^quida de alto rendimiento
RMN= Resonancia magnetica nuclear
Ph3PBr2= Dibromuro de trifenilfosfina
DMF= W,W-Dimetilformamida
DCM= Diclorometano
THF= Tetrahidrofurano
DIAD= Azodicarboxilato de diisopropilo
DEAD= Dietil azodicarboxilato
PEG= Polietilenglicol
HpCD= Hidroxi-propil-p-ciclodextrina
En los siguientes Esquemas, "A" se refiere al sustituyente "A" como se describe en el presente documento,
Figure imgf000021_0002
se refiere a miembros arilo o heteroarilo del sustituyente "A" como se describe en el presente documento,
Figure imgf000021_0001
refierase a los anillos B y C como se describe en el presente documento,
Esquema 1
Figure imgf000022_0001
Metodo general A (Esquema 1) para preparar analogos ariloxi/heteroarileter (4a/4b) a partir de alcohol de metileno sustituido (1) y derivados de hidroxil(hetero)arilaldehdo (3a/3b). Derivados de un hidroxilo (hetero) arilaldehfdo (3a/3b) (0,1-2 mmol) mezcla con alcohol de metileno sustituido (1) (0,8 a 1,2eq) y PPh3 (1-1,5 eq) en THF anhidro (1-10 ml) se agito bajo nitrogeno hasta la completa disolucion. La solucion se enfrio a 0 °C en un bano de hielo y se anadio gota a gota DIAD o DEAD (1,1 cq) en THF o tolueno durante un penodo de 1 a 20 minutos. Se dejo que el bano de enfriamiento con hielo expirara durante 90 minutos y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 2-48 horas. La mezcla se agito durante 10 min, luego se filtro a traves de una capa de s l^ice. La silice se lavo con acetato de etilo de 2 a 20 ml. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se seco a alto vado. El residuo se purifico por HPLC preparativa o cromatograffa ultrarrapida en gel de s^ lice.
Metodo general A (Esquema 1) para preparar analogos ariloxi/heteroarileter (4a/4b) a partir de haluro de metileno sustituido (2) y derivados de hidroxil(hetero)arilaldehdo (3a/3b). Una mezcla de derivados de hidroxil(hetero)arilaldel'ffdo (3a/3b) (0,1-2 mmol, 1-4 eq,), cloruro o bromuro de de metileno sustituido (2) (1eq), y K2CO3 (2-5 eq,) (cantidad catafftica de Nal o Bu4Ni tambien se puede agregar) en DMF o acetonitrilo (1 a 10 ml) se agito a temperatura ambiente o se calento a 120 °C durante 0,5-8 h en atmosfera de nitrogeno. En el ensayo A, se anadio agua a la mezcla de reaccion, se recogio el producto precipitado, se lavo con agua y luego se sometio a HPLC preparativa o purificacion por cromatograffa ultrarrapida sobre gel de s l^ice. En la preparacion B (para productos que no precipitaron), HCl diluido o NH4 acuoso se anadio Cl a 0 °C para ajustar el pH a 7, la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo o diclorometano y cloruro de sodio acuoso y la capa organica se separo, se seco y el disolvente se elimino al vado para proporcionar un producto bruto que se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice automatizada utilizando una mezcla de disolventes apropiada (por ejemplo, acetato de etilo/hexanos).
Metodo general C para preparar cloruro de metileno sustituido (2a). A una solucion de alcohol de metileno sustituido (1) (0,1 a 2 mmol) en DCM (1-10 ml) se anadio SOCh gota a gota (2eq a 5eq) a 0 °C o RT. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 10 min a 6 h, o hasta que la reaccion se juzgo completa (LC/MS). La mezcla de reaccion se concentra a sequedad sobre un evaporador rotatorio. El residuo de cloruro crudo se suspendio en tolueno, se sonico y se concentro a sequedad. El proceso se repitio tres veces y se seco al vado para dar el cloruro de metileno sustituido (2), generalmente como un solido blanquecino, que se uso para el siguiente paso sin purificacion adicional. Como alternativa, una solucion de IN acuoso,2CO3 luego se agrega para producir una solucion de pH 8. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10-50 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se concentro hasta obtener el cloruro de metileno sustituido en bruto (2a), que luego se purifica por cromatograffa en columna sobre gel de silice (0-100% acetato de etilo-hexanos).
Metodo general D para preparar bromuro de metileno sustituido (2b). A una solucion de alcohol de metileno sustituido (1) (0,1 a 2 mmol) en DCM (1-10 ml) se anadio Ph3PBr2 gota a gota (2eq a 5eq) a 0 °C o RT. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 10 min a 2 h, o hasta que la reaction se juzgo completa (LC/MS). La mezcla de reaccion se concentra a sequedad sobre un evaporador rotatorio. El residuo se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo al 0-100% -hexanos) para proporcionar el bromuro puro, 2b.
La smtesis de los profarmacos ester comienza con el acido carboxflico libre que contiene la amina terciaria. El acido libre se activa para la formation de ester en un disolvente aprotico y luego se hace reaccionar con un grupo de alcohol libre en presencia de una base inerte, tal como trietilamina, para proporcionar el profarmaco ester. Las condiciones de activation del acido carboxflico incluyen la formacion del cloruro de acido utilizando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente aprotico, opcionalmente con una cantidad catafltica de dimetilformamida, seguido de evaporation. Los ejemplos de disolventes aproticos incluyen, entre otros, cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. Como alternativa, las activaciones se pueden realizar in situ utilizando reactivos como BOP (benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio hexafluorolfosfato, y similares (vease Nagy et al,, 1993, Proc, Natl Acad Sci, USA 90: 6373-6376) seguido de reaccion con el alcohol libre. El aislamiento de los productos ester puede verse afectado por extraction con un solvente organico, como acetato de etilo o cloruro de metileno, contra una solucion acuosa ligeramente acida; seguido de un tratamiento de base de la fase acuosa acida para hacerla basica; seguido de extraccion con un disolvente organico, por ejemplo acetato de etilo o cloruro de metileno; evaporacion de la capa de disolvente organico; y recristalizacion en un disolvente, tal como etanol. Opcionalmente, el disolvente puede acidificarse con un acido, tal como HCl o acido acetico para proporcionar una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Como alternativa, la reaccion bruta se puede pasar sobre una columna de intercambio ionico que contiene grupos de acido sulfonico en forma protonada, se lava con agua desionizada y se eluye con amoniaco acuoso; seguido por la evaporacion.
Los acidos libres adecuados que contienen la amina terciaria estan disponibles comercialmente, tales como acido 2-(N-morfolino)-propionico, N,N-dimetil-beta-alanina, y similares. Los acidos no comerciales se pueden sintetizar de manera directa a traves de procedimientos estandar de la literatura.
Los profarmacos de carbonato y carbamato se pueden preparar de manera analoga, por ejemplo, los aminoalcoholes y las diaminas pueden activarse utilizando agentes activadores tales como fosgeno o carbonil diimidazol, para proporcionar carbonatos activados, que a su vez pueden reaccionar con el alcohol y/o el grupo hidroxi fenolico en los compuestos utilizados en el presente documento para proporcionar carbonato y profarmacos de carbamato.
Varios grupos protectores y metodos sinteticos relacionados con ellos que se pueden usar o adaptar para hacer compuestos de la invention se pueden adaptar de las referencias Testa et al, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, junio de 2003, Wiley-VCH, Zurich, 419-534 y et al, Curr, Drug Metab, 2003, 4:461-85.
Esquema 2 A continuation se proporciona un metodo para sintetizar una version aciloximetil de un profarmaco mediante la adaptation de un metodo de la referencia, Sobolev et al,, 2002, J, Org, Chem, 67: 401-410,
Figure imgf000023_0002
donde R51 es alquilo Ci-C6
Esquema 3 a continuacion se proporciona un metodo para sintetizar una version de fosfonooximetilo de un profarmaco mediante la adaptacion de un metodo de Mantyla et al,, 2004, J, Med, Chem, 47: 188-195,
Figure imgf000023_0001
Esquema 4 A continuation se proporciona un metodo para sintetizar una version de aloximetilo de un profarmaco, Esquema 4
Figure imgf000024_0001
donde R52 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo C3-C9, arilo C6-C10, o heteroarilo C3-C9.
El compuesto de formula (III) se sintetizo como se describe esquematicamente a continuacion y se elaboro posteriormente,
Figure imgf000024_0002
Ejemplo 1: Slntesis del Compuesto 15
Figure imgf000024_0003
A una solution de 2-bromobenceno-1,3-diol (5 g, 26,45 mmol) en DCM (50 ml) a 0 °C se le anadio DIPEA (11,54 ml, 66,13 mmol) y MOMCl (4,42 ml, 58,19 mmol). La mezcla se agito a 0 °C durante 1,5 h, y luego se calento a temperatura ambiente. La solucion se diluyo con DCM, se lavo con una solucion sat, NaHCO3, salmuera, se seco y se concentro para dar un producto bruto, que se purifico por columna (hexanos/EtOAc = 4:1) para dar el producto deseado 15,58 g (90 %).
Ejemplo 2: Slntesis del Compuesto 13 a partir de 15
Figure imgf000024_0004
A una solucion de 2-bromo-1,3-bis (metoximetoxi) benceno (15) (19,9 g, 71,8 mmol) en THF (150 ml) a -78 °C se anadio BuLi (2,5 M, 31,6 mL, 79,0 mmol) gota a gota. La solucion se agito a -78 °C durante 25 min (mezcla blanca turbia resultante), luego se calento a 0 °C y se agito durante 25 min. La mezcla de reaction se vuelve lentamente homogenea. A la solucion se le anadio d Mf a 0 °C. Despues de 25 minutos, la HPLC mostro que la reaccion se habia completado. La mezcla se inactivo con una solucion de NH4Cl saturada (150 ml), diluido con eter (300 ml). La capa organica se separo. La capa se extrajo adicionalmente con eter (2 x 200 ml) y la capa organica se combino, se lavo con salmuera, se seco y se concentro para dar un producto bruto, que se trituro para dar 14,6 g del producto deseado. Despues, el filtrado se concentro y se purifico por columna para dar 0,7 g adicionales, la masa total es de 15,3 g.
Ejemplo 3: Slntesis del Compuesto 13 a partir de resorcinol 11
Figure imgf000025_0001
Un matraz de fondo redondo de tres bocas equipado con agitador mecanico se cargo con 0,22 moles de NaH (suspension al 50 % en aceite mineral) en atmosfera de nitrogeno. Se lavo en NaH con 2 porciones (100 ml) de nhexano y luego con 300 ml de eter dietflico seco; luego se agregaron 80 ml de DMF anhidro. A continuacion, gota a gota se anadieron 0,09 mol de resorcinol 11, disuelto en 100 ml de eter dietflico y la mezcla se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuacion, se agregaron lentamente 0,18 mol de Mo MCI. Despues de 1 h con agitacion a temperatura ambiente, se agregaron 250 ml de agua y la capa organica se extrajo con eter dietflico. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), luego se concentro para dar el producto bruto que se purifico por cromatografia en gel de sflice para dar el compuesto 12 (rendimiento del 93 %).
Un matraz de fondo redondo de tres bocas se cargo con 110 ml de n-hexano, 0,79 moles de BuLi y 9,4 ml de tetrametiletilendiamina (TMEDA) en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se enfrio a -10 °C y lentamente se anadieron 0,079 mol de eter bis-fenflico 12. La mezcla resultante se dejo con agitacion magnetica a -10 °C durante 2 horas. A continuacion, la temperatura se elevo a 0 °C y se agregaron gota a gota 0,067 mol de DMF. Despues de 1 h, se anadio HCl acuoso hasta que el pH fue acido; La mezcla se extrajo luego con eter etflico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron para dar aldehido 13 (84 %).
2,6-bis (metoximetoxi) benzaldehido (13): pf 58-59 °C (n-hexano); IR (KBr) n: 1685 (C = O) cm-1; RMN 1H (400 MHz, CDCIs) 53,51 (s, 6H, 2 OCH3), 5,28 (s, 4H, 2 OCH2O), 6,84 (d, 2H, J = 8,40 Hz, H-3, H-5), 7,41 (t, 1H, J = 8,40 Hz, H-4), 10,55 (s, 1H, CHO); MS, m/e (intensidad relativa) 226 (M , 3), 180 (4), 164 (14), 122 (2), 92 (2), 45 (100); Anal, Calc, para Cn Hi 4O5: C, 58,40; H, 6,24, encontrado: C, 57,98; H, 6,20.
Ejemplo 4: La smtesis del compuesto 16
Figure imgf000025_0002
A una solution de 2,6-bis (metoximetoxi) benzaldehido (13) (15,3 g, 67,6 mmol) en THF (105 ml) (el disolvente se purgo con N2) se anadio HCl conc. (12N, 7 ml) en N2, luego se agito mas bajo N2 durante 1,5 h. A la solucion se le anadio salmuera (100 ml) y eter (150 ml). La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con eter (2 x 200 ml). La capa organica se combino, se lavo con salmuera, se seco y se concentro para dar un producto bruto, que se purifico por columna (300 g, hexanos/EtOAc = 85:15) para dar el producto deseado 16 (9,9 g) como liquido amarillo.
Ejemplo 5: Slntesis del Compuesto 17
Figure imgf000025_0003
A una solucion de 2-hidroxi-6-(metoximetoxi) benzaldehido (16) (10,88 g, 59,72 mmol) en DMF (120 ml) (la solucion de DMF se purgo con N2 durante 10 min) se anadio K2CO3 (32,05 g, 231,92 mmol) y clorhidrato de 3-(clorometil)-2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il) piridina (10) (15,78 g, 57,98 mmol). La mezcla se calento a 65 °C durante 1,5 h, se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en agua con hielo (800 ml). Los solidos precipitados se aislaron por filtracion, se secaron y se concentraron para dar el producto deseado (17, 18 g).
Ejemplo 6: Slntesis del Compuesto (IN)
Figure imgf000026_0001
A una solucion de 2-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il) pirin-3-il)metoxi)-6-(metoximetoxi) benzaldeddo (17) (18 g, 47,19 mmol) en THF (135 ml, la solucion se purgo con N2) se anadio HCl conc. (12N, 20 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 3 h cuando la HPLC mostro que la reaccion se hada completado. La mezcla se anadio a una solucion de NaHCO3 (15 g) en agua (1,2 l), y el precipitado resultante se recogio por filtracion, se seco para dar un solido bruto, que se purifico adicionalmente mediante columna (DCM/EtOAc = 60:40) para dar un producto puro (15,3 g).
Ejemplo 7: Slntesis del compuesto III (base libre) y su forma de sal HCl
La base libre del compuesto (III) (40 g) se obtuvo del acoplamiento del alcohol intermedio 7 y 2,6-dihidroxibenzaldedhye 9 En condiciones de Mitsunobu. A continuation se proporciona un procedimiento:
Figure imgf000026_0002
Ejemplo 8: Slntesis del Compuesto (III) por acoplamiento de Mitsunobu
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2000 ml, que se purgo y se mantuvo con una atmosfera inerte de nitrogeno, se coloco una solucion de [2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il]piridin-3-il]metanol (7) (70 g, 322,18 mmol, 1,00 equiv, en tetrahidrofurano (1000 ml), 2,6-dihidroxibenzaldeddo (9) (49,2 g, 356,21 mmol, 1,10 equiv) y PPh3 (101 g, 385,07 mmol, 1,20 equiv,) se agregaron a la mezcla de reaccion. Esto fue seguido por la adicion de una solucion de DIAD (78,1 g, 386,23 mmol, 1,20 equiv,) En tetrahidrofurano (200 ml) gota a gota con agitation. La solucion resultante se agito durante la noche a temperatura ambiente. La solucion resultante se diluyo con 500 ml de H2O. La solucion resultante se extrajo con 3 x 500 ml de diclorometano y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vatio. El residuo se aplico sobre una columna de gel de sflice con EA: PE (1: 50-1: 3) como eluyente para producir el producto bruto. El producto crudo se recristalizo en ipropanol/H2O en la relation de 1/1,5. Esto produjo 40 g (37 %) de 2-hidroxi-6 -([2-[1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-il] piridin-3-il] metoxi) benzaldeddo como un Solido amarillo claro. El compuesto exhibio un punto de fusion de 80-82 ° C, MS m/z): 338,1 [M 1]. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 511,72 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 8,76 (d, J = 3,6Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 6,55 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,65 (m, 1H) ), 1,37 (d, J = 5,1Hz, 6H). RMN 1H (400 MHz, CDCl)s) 511,96 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,49 -7,34 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,67 (sep, J = 6,7 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
En otro enfoque, se preparan lotes multiples de base libre de Compuesto (III) en cantidades de varios gramos (20 g). La ventaja de esta ruta es el uso de 2,6-dihidroxibenzaldeddo mono-protegido (16), lo que elimina efectivamente la posibilidad de productos secundarios de bis-alquilacion. El eter mono-MOM de 2,6-dihidroxibenzatdeddo (16) Se puede obtener a partir de dos puntos de partida, bromoresorcinol (14) o resorcinol (11) [procedimientos descritos en el Journal of Organic Chemistry, 74 (11), 4311-4317; 2009]. Todas las etapasy procedimientos se proporcionan a continuacion. Debido a la presencia de un grupo aldeddo fenolico, se deben tomar precauciones (es decir, llevar a cabo todas las reacciones con gas inerte, como el nitrogeno) para evitar la oxidation del grupo fenol y/o aldeddo.
Ejemplo 9. Formation de profarmaco monofosfato.
Figure imgf000027_0001
A una solucion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il) metoxi)benzaldeddo (1,06 g, 3,13 mmol) en acetonitrilo seco se anadio N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,10 ml, 6,27 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,038 g, 0,31 mmol) y tetracloruro de carbono (1,52 ml, 15,7 mmol). La mezcla resultante se purgo con gas argon (15 minutos), se enfrio (-10 °C) y se anadio gota a gota fosfonato de dibencilo (0,73 ml, 3,3 mmol) durante 10 minutos. Despues de 1 h, la mezcla de reaccion se diluyo con KH2PO4 y se extrae con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO,4 y se concentro al vado. La purificacion por cromatografia en gel de sflice (10-100% -Et () Ac/hexanos) proporciono dibencil (2-formil-3 -((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il) piridin-3-il) metoxi) fenil) fosfato (1,2 g, 65% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 510,39 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (ddt, J = 7,9, 1,5, 0,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,37 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 10H), 7,02 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 6,66 (dt, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 5,17 (d, J= 1,3 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,664,58 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H). RMN 31P (162 MHz, cloroformo-d) 5 -7,09, MS (ES) para C33H32N3O6P: 598 (MH+).
Figure imgf000027_0002
A una solucion de (2-formil-3-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il) piridin-3-il) metoxi) fenil) fosfato (0,600 g, 1,00 mmol) en MeOH (15 Se agrego Pd (10% en carbono, 50 mg). El recipiente de reaccion se evacuo y luego se purgo con una atmosfera de hidrogeno tres veces. Despues de 1 hora, el recipiente fue evacuado y purgado con N2 Tres veces y se filtra sobre celita. La torta del filtro se lavo con McOH y los filtrados combinados se concentraron. El residuo resultante se purifico por HPLC preparativa para producir 2-formil-3 -((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il) piridin-3-il) metoxi) fenil dihidrogeno fosfato (32 mg, 8%), rendimiento). RMN 1H(400 MHz, DMSO-d6) 510,29 (s, 1H), 8,71 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,63 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,6 Hz, 7H), 31P NMR (162 MHz, DMSO-de) 5 -6,46, MS (ES) para C19H20N3O6P: 418 (MH+).
Ejemplo 10. Propiedades farmacocineticas ventajosas del profarmaco monofosfato
Una sal de sodio del compuesto profarmaco monofosfato (Formula (V-B)) se administro por via oral a ratas en una dosis de 10 mg/kg (5 ml/kg). El vedculo administrado fue dimefilacetamida: PEG400: 30 % HpCD (5:25:70). Los resultados farmacocineticos se tabulan a continuacion y se ilustran graficamente en la Figura 1.
D
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
El profarmaco monofospato se convirtio eficientemente en compuesto de formula (III). A la dosis de monofosfato administrada, la Cmax de la sangre completa del compuesto de formula (III) fue de aproximadamente 78 uM, que es equivalente a la Cmax alcanzada despues de la administracion del compuesto de formula (III) a la misma dosis.
De lo anterior se apreciara que, aunque se han descrito en el presente documento realizaciones espedficas de la invencion con fines ilustrativos, pueden realizarse diversas modificaciones sin desviarse del alcance de la invencion.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (II):
Figure imgf000029_0001
o un oxido de N del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de cada uno de ellos.
en la que R es un fosfato, un difosfato, un fosfonato o un resto que contiene fosforamidato; o.
R es -C(O)R31, C(O)O31, o CONR13R14, donde cada R31 es independientemente una alquilo Ci -C6 , cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; y
R13 y R14 independientemente son alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, heterociclo de 4-9 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros, que contiene al menos 1 resto de nitrogeno basico; o R13 y R14 junto con el atomo de nitrogeno se unen para formar un heterociclo de 4-9 miembros sustituido con al menos 1 amino, alquilamino C1-C6, o grupo dialquilamino C1-C6; o
R es C(O)(CH2)mNR34R35 o C(O)O(CH2)mNR34R35.
donde m, R34y R35 se definen como se indica en la tabla a continuation:
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0002
y R1 es alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con 3-6 atomos de fluor.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que R1 es isopropilo.
3. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula (IV):
Figure imgf000030_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde
R11 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno;
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 grupos arilo C6-C12, opcionalmente sustituidos; arilo C6-C12, opcionalmente sustituido; y
un grupo protector; y
z es 1,2 o 3.
4. El compuesto de la revindication 3, en el que el compuesto es de formula (V-A):
Figure imgf000031_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicacion 3 de formula (V-B),
Figure imgf000031_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
6. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 6 para su uso en un metodo para tratar una afeccion asociada con deficiencia de oxigeno.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 6 para su uso en un metodo para tratar cancer, un trastorno pulmonar, un derrame cerebral, mal de altura, una ulcera, una ulcera por presion, enfermedad de Alzheimer, smdrome de enfermedad respiratoria aguda o una herida.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o la composicion farmaceutica de la reivindicacion 6 para su uso en un metodo para tratar la enfermedad de celulas falciformes.
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