ES2864707T3 - Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina - Google Patents

Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina Download PDF

Info

Publication number
ES2864707T3
ES2864707T3 ES14769616T ES14769616T ES2864707T3 ES 2864707 T3 ES2864707 T3 ES 2864707T3 ES 14769616 T ES14769616 T ES 14769616T ES 14769616 T ES14769616 T ES 14769616T ES 2864707 T3 ES2864707 T3 ES 2864707T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
aryl
cycloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14769616T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhe Li
Qing Xu
Brian W Metcalf
Ii Gwaltney
Jason R Harris
Calvin W Yee
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Global Blood Therapeutics Inc
Original Assignee
Global Blood Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/815,874 external-priority patent/US9604999B2/en
Application filed by Global Blood Therapeutics Inc filed Critical Global Blood Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2864707T3 publication Critical patent/ES2864707T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto de Fórmula (IIA): **(Ver fórmula)** o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en donde el anillo A es un cicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos de anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en O, N, S y formas oxidadas de N y S; el anillo B es un C6-C10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, o versiones oxidadas del mismo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido; es un enlace simple o doble; R5 es hidrógeno o C1-C6 alquilo, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halo; R6 es halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilo-S(O)- o C1-C6 alquilo S(O)2-, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halo; o R6 es cicloalquilo o heterociclo de 4-10 miembros sustituido con un resto R'R'N en donde cada R' es independientemente C1-C6 alquilo o hidrógeno; p es 0, 1, 2 o 3; en donde el término heterociclilo o heterociclo se refiere a un anillo no aromático, mono, bi o tricíclico que contiene 2-12 átomos de carbono en el anillo y 1-8 heteroátomos en el anillo; preferiblemente en donde, a menos que se indique lo contrario, "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo sustituido o no sustituido, en donde el grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, halo, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, -CR100=C(R100)2, - CCR100, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo y C2-C12 heteroarilo, en donde cada R100 es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, C3-C10 cicloalquilo heterociclilo, C6-C12 arilo, o C2-C12 heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, 1-3 C1-C6 alquilo, 1-3 C1-C6 haloalquilo o 1-3 C1-C6 alcoxi; y R101 y R102 son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, opcionalmente sustituido con -CO2H o un éster del mismo, C1-C6 alcoxi, oxo, -CR103=C(R103)2, -CCR, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6- C12 arilo o C2-C12 heteroarilo, en donde cada R103 es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, C3- C12 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo o C2-C12 heteroarilo; en donde cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo o 1-3 grupos halo, o R101 y R102 junto con el átomo de nitrógeno están unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas adecuadas como moduladores alostéricos de la hemoglobina, métodos y productos intermedios para su preparación, y su uso en métodos para el tratamiento de trastornos mediados por la hemoglobina y los trastornos que se beneficiarían de oxigenación tisular y/o celular.
ESTADO DE LA TÉCNICA
[0002] La enfermedad de células falciformes es un trastorno de las células rojas de la sangre, que se encuentra especialmente entre los de ascendencia africana y mediterránea. La base de la anemia de células falciformes se encuentra en la hemoglobina falciforme (HbS), que contiene una mutación puntual relativa a la secuencia peptídica prevalente de la hemoglobina (Hb).
[0003] La hemoglobina (Hb) transporta moléculas de oxígeno desde los pulmones a diversos tejidos y órganos en todo el cuerpo. La hemoglobina se une y libera oxígeno a través de cambios conformacionales. La hemoglobina falciforme (HbS) contiene una mutación puntual en donde el ácido glutámico se reemplaza por valina, lo que permite que la HbS se vuelva susceptible a la polimerización para dar a los glóbulos rojos que contienen HbS su característica forma de hoz. Las células falciformes también son más rígidas que los glóbulos rojos normales y su falta de flexibilidad puede provocar el bloqueo de los vasos sanguíneos. El documento US 7,160,910 describe compuestos que son moduladores alostéricos de la hemoglobina. Sin embargo, existe una necesidad de terapias adicionales que puedan tratar trastornos mediados por Hb o por Hb anormal como HbS. Rolan et al.; British Journal of Clinical Pharmacology 1993, vol. 35, pág. 419-425 y NNamani et al.; Chemistry & Biodiversity 2008, vol. 5, pág. 1762-1769, describen derivados de benzaldehído como agentes antiescurrimiento.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0004] Esta invención se refiere en general a compuestos y composiciones farmacéuticas adecuadas como moduladores alostéricos de la hemoglobina. En algunos aspectos, esta invención se refiere a compuestos para su uso en métodos para tratar trastornos mediados por hemoglobina y trastornos que se beneficiarían de la oxigenación tisular y/o celular. La invención proporciona un compuesto de Fórmula (IIA):
Figure imgf000002_0001
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos,
en donde
el anillo A es un cicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en O, N, S y formas oxidadas de N y S;
el anillo B es un C6-C10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, o versiones oxidadas del mismo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido;
Figure imgf000003_0001
enlace simple o doble;
R5 es hidrógeno o C1-C6 alquilo, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halo;
R6 es halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilo-S(O)- o C1-C6 alquilo S(O)2-, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1 -5 halo; o
R6 es cicloalquilo o heterociclo de 4-10 miembros sustituido con un resto R'R'N- en donde cada R’ es independientemente C1-C6 alquilo o hidrógeno;
p es 0, 1, 2 o 3;
en donde el término heterociclilo o heterociclo se refiere a un anillo no aromático, mono, bi o tricíclico que contiene 2-12 átomos de carbono en el anillo y 1-8 heteroátomos en el anillo; preferiblemente en donde, a menos que se indique lo contrario, "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo sustituido o no sustituido, en donde el grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, halo, -CN, NO2 , -N2+, -CO2 R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2 R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, -CR100=C(R100)2 , -CCR100, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo y C2-C12 heteroarilo, en donde cada R100 es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo o C2-C12 heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, 1-3 C1-C6 alquilo, 1-3 C1-C6 haloalquilo o 1-3 C1-C6 alcoxi; y
r 101 y R102 son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, opcionalmente sustituido con -CO2H o un éster del mismo, C1-C6 alcoxi, oxo, -CR103=C(R103)2 , -CCR, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo o C2-C12 heteroarilo, en donde cada R103 es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo o C2-C12 heteroarilo; en donde cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo o 1 -3 grupos halo, o R101 y R102 junto con el átomo de nitrógeno están unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros.
[0005] En aspectos adicionales de la invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0006] En otros aspectos adicionales, la invención proporciona un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno del mismo, o una composición de la invención, para su uso en un método para aumentar la afinidad de oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite el compuesto de la invención o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos, o la composición de la invención.
[0007] En otros aspectos adicionales, la invención proporciona un compuesto de la invención, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno del mismo, o la composición de la invención, para uso en un método para tratar una afección asociada con la deficiencia de oxígeno, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite el compuesto de la invención o la composición de la invención.
Figure imgf000003_0002
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos,
en donde
el anillo A es un cicloalquilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4-10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en O, N, S y formas oxidadas de N y S;
el anillo B es un C6-C10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, preferiblemente 1 -2 átomos de nitrógeno y más preferiblemente 1 átomo de nitrógeno, o versiones oxidadas del mismo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido;
Figure imgf000004_0001
enlace simple o doble;
cada Y y Z es independientemente CR10R11, O, S, SO, SO2 o NR12; cada R10 y R11 es independientemente hidrógeno o C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido con halo, OH o C1-C6 alcoxi, o CR10R11 es C=O; R12 es hidrógeno o C1-C6 alquilo; con la condición de que si uno de Y y Z es O, S, SO, SO2 , entonces el otro no es CO, y con la condición de que Y y Z no sean ambos heteroátomos o formas oxidadas de los mismos;
el anillo C es C6-C10 arilo, opcionalmente sustituido;
V1 y V2 son independientemente C1-C6 alcoxi; o V1 y V2 junto con el átomo de carbono están unidos para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000004_0002
donde cada V3 y V4 son independientemente O, S o NH, siempre que cuando uno de V3 y V4 sea S, el otro sea NH, y siempre que V3 y V4 no sean ambos NH; q es 1 o 2; cada V5 es independientemente C1-C6 alquilo o CO2 R60, donde cada R60 es independientemente C1-C6 alquilo o hidrógeno; t es 0, 1,2 o 4; o CV1V2 es C=V, donde V es O, NOR80 o NNR81R82;
R80 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido;
R81 y R82 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, COR83 o CO2R84;
R83 es hidrógeno o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido; y
R84 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido.
[0009] En ciertos aspectos de la divulgación, se proporciona un compuesto de fórmula (IA):
Figure imgf000004_0003
en donde R5 es hidrógeno o C1-C6 alquilo o un resto de profármaco R, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halo;
R6 es halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilo-S(O)-, o C1-C6 alquilo S(O)2-, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1 -5 halo; o
R6 es cicloalquilo o heterociclo de 4-10 miembros sustituido con un resto R'R'N- en donde cada R’ es independientemente C1-C6 alquilo o hidrógeno;
k es 0 o 1;
p es 0, 1, 2 o 3;
y las variables restantes se definen como anteriormente.
[0010] En aspectos adicionales de la descripción, se proporciona una composición que comprende cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0011] En todavía aspectos adicionales de la divulgación, se proporciona un compuesto o composición descrita en este documento para uso en un método para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de los compuestos o composiciones descritas en este documento.
[0012] En aspectos adicionales de la divulgación, se proporciona en este documento un compuesto o composición descrita para uso en un método para el tratamiento de la deficiencia de oxígeno asociada con la anemia de células falciformes, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de los compuestos o composiciones descritas aquí.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
[0013] Debe observarse que como se usa aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “ella” incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia a "un disolvente" incluye una pluralidad de tales disolventes.
[0014] Tal como se utiliza aquí, el término "que comprende" o "comprende" pretende significar que las composiciones y métodos incluyen los elementos mencionados, pero sin excluir otros. Cuando se usa para definir composiciones y métodos, "que consiste esencialmente en" significará excluir otros elementos de cualquier significado esencial para la combinación para el propósito indicado. Por tanto, una composición o proceso que consiste esencialmente en los elementos tal como se definen en el presente documento no excluiría otros materiales o etapas que no afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención reivindicada. "Compuesto por" significará excluir más que oligoelementos de otros ingredientes y pasos sustanciales del método. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.
[0015] A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, y así sucesivamente usados en la memoria y en las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la siguiente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones. Cada parámetro numérico debe interpretarse al menos a la luz del número de dígitos significativos notificados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias. El término "aproximadamente" cuando se usa antes de una designación numérica, por ejemplo, temperatura, tiempo, cantidad y concentración, incluido el rango, indica aproximaciones que pueden variar en (+) o (-) 10%, 5% o 1%.
[0016] Como se usa en este documento, Cm-Cn, como C1-C12, C1-C8 alquilo, o C1-C6 alquilo cuando se utiliza antes de un grupo, se refiere a dicho grupo que contiene m a n átomos de carbono.
[0017] El término "alcoxi" se refiere a -O-alquilo. El término alquiltio es -S-alquilo.
[0018] El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos monovalentes que tienen de 1 a 30 átomos de carbono saturado (es decir, C1-C30 alquilo) o de 1 a 22 átomos de carbono (es decir, C1-C22 alquilo), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, C1-C8 alquilo) o de 1 a 4 átomos de carbono. Este término incluye, a modo de ejemplo, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), f-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-) y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
[0019] El término "arilo" se refiere a un radical monovalente, aromático mono- o bicíclico que tiene 6-10 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo. El anillo condensado puede ser aromático o no siempre que el punto de unión sea un átomo de carbono aromático. Por ejemplo, y sin limitación, lo siguiente es un grupo arilo:
Figure imgf000005_0001
[0020] El término "éster -CO2H" se refiere a un éster formado entre el grupo -CO2H y un alcohol, preferiblemente un alcohol alifático. Un ejemplo preferido incluyó -CÜ2 RE, en donde RE es un grupo alquilo o arilo opcionalmente sustituido con un grupo amino.
[0021] El término "resto quiral" se refiere a un resto que es quiral. Tal resto puede poseer uno o más centros asimétricos. Preferiblemente, el resto quiral está enriquecido enantioméricamente y, más preferiblemente, es un enantiómero único. Los ejemplos no limitantes de restos quirales incluyen ácidos carboxílicos quirales, aminas quirales, aminoácidos quirales, tales como los aminoácidos de origen natural, alcoholes quirales que incluyen esteroides quirales y similares.
[0022] El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monovalente, preferiblemente saturado, hidrocarbilo mono-, bi-, o tricíclico que tiene de 3-12 átomos de carbono en el anillo. Aunque cicloalquilo se refiere preferiblemente a anillos hidrocarbilo saturados, como se usa en el presente documento, también incluye anillos que contienen 1-2 dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamentilo y similares. Los anillos condensados pueden ser o no anillos de hidrocarbilo no aromáticos siempre que el punto de unión esté en un átomo de carbono cicloalquilo. Por ejemplo, y sin limitación, lo siguiente es un grupo cicloalquilo:
Figure imgf000006_0001
[0023] El término "halo" se refiere a F, Cl, Br, y/o I.
[0024] El término "heteroarilo" se refiere a un radical monovalente, aromático mono-, bi-, o tricíclico que tiene 2-16 átomos de carbono de anillo y 1-8 heteroátomos en el anillo seleccionado preferiblemente de N, O, S, y P y formas oxidadas de N, S y P, siempre que el anillo contenga al menos 5 átomos de anillo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilo incluyen furano, imidazol, oxadiazol, oxazol, piridina, quinolina y similares. Los anillos condensados pueden ser o no un heteroátomo que contiene un anillo aromático siempre que el punto de unión sea un átomo de heteroarilo. Por ejemplo, y sin limitación, el siguiente es un grupo heteroarilo:
Figure imgf000006_0002
[0025] El término "heterociclilo" o heterociclo se refiere a un anillo no aromático, mono-, bi-, o tricíclico que contiene 2-12 átomos de carbono de anillo y 1-8 heteroátomos de anillo seleccionados preferiblemente entre N, O, S y P y formas oxidadas de N, S y P, siempre que el anillo contenga al menos 3 átomos de anillo. Aunque heterociclilo se refiere preferiblemente a sistemas de anillos saturados, también incluye sistemas de anillos que contienen 1-3 dobles enlaces, siempre que el anillo no sea aromático. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo incluyen azalactonas, oxazolina, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los anillos condensados pueden contener o no un anillo que contiene un heteroátomo no aromático siempre que el punto de unión sea un grupo heterociclilo. Por ejemplo, y sin limitación, lo siguiente es un grupo heterociclilo:
Figure imgf000006_0003
[0026] El término "hidrólisis" se refiere a romper un resto RH-O-CO-, RH-O-CS-, o un R-O -SO 2- de un HR-OH, preferiblemente añadiendo agua a través del enlace roto. Se realiza una hidrolización usando varios métodos bien conocidos por el experto en la materia, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen hidrólisis ácida y básica.
[0027] El término "oxo" se refiere a un grupo C=O, y a una sustitución de 2 átomos de hidrógeno geminales con un grupo C=O.
[0028] El término "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo sustituido o no sustituido. El grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en oxo, halo, -CN, NO2 , -N2+, -CO2 R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2 R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo y C2-C12 heteroarilo, donde cada R100 es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo o C2-C12 heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, 1-3 C1-C6 alquilo, 1-3 C1-C6 haloalquilo o 1-3 C1-C6 alcoxi. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en cloro, flúor, -OCH3 , metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, vinilo, etinilo, -CO2H, -CO2CH3 , -OCF3 , -CF3 y -OCHF2.
[0029] R101 y R102 es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, opcionalmente sustituido con -CO2H o un éster del mismo, C1-C6 alcoxi, oxo, -CR103=C(R103)2 , -CCR, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo o C2-C12 heteroarilo, en donde cada R103 es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo o C2-C12 heteroarilo; en donde cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con grupos 1-3 alquilo o grupos 1-3 halo, o R101 y R102 junto con el átomo de nitrógeno están unidos para formar un heterociclo de 5­ 7 miembros.
[0030] El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a seguro y no tóxico para in vivo, preferiblemente, la administración humana.
[0031] El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable.
[0032] El término "sal" se refiere a un compuesto iónico formado entre un ácido y una base. Cuando el compuesto proporcionado en este documento contiene una funcionalidad ácida, tales sales incluyen, sin limitación, sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos y amonio. Como se usa en este documento, las sales de amonio incluyen sales que contienen bases nitrogenadas protonadas y bases nitrogenadas alquiladas. Los cationes ejemplares y no limitantes útiles en sales farmacéuticamente aceptables incluyen cationes de Na, K, Rb, Cs, NH4 , Ca, Ba, imidazolio y amonio basados en aminoácidos naturales. Cuando los compuestos utilizados aquí contienen funcionalidad básica, tales sales incluyen, sin limitación, sales de ácidos orgánicos, tales como ácidos carboxílicos y ácidos sulfónicos, y ácidos minerales, tales como haluros de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los aniones ejemplares y no limitantes útiles en sales farmacéuticamente aceptables incluyen oxalato, maleato, acetato, propionato, succinato, tartrato, cloruro, sulfato, bisalfato, fosfato mono, di y tribásico, mesilato, tosilato y similares.
[0033] Los términos "tratar", "tratado" o "tratamiento", como se usa en el presente documento, incluyen aliviar, disminuir o mejorar una enfermedad o condición o uno o más de sus síntomas, prevención de los síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de síntomas, inhibiendo la enfermedad o afección, por ejemplo, deteniendo o suprimiendo el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviando la enfermedad o afección, provocando la regresión de la enfermedad o afección, aliviando una afección causada por la enfermedad o afección, o suprimiendo los síntomas de la enfermedad o afección, y se pretende que incluyan profilaxis. Los términos también incluyen aliviar la enfermedad o afecciones, por ejemplo, causar la regresión de los síntomas clínicos. Los términos incluyen además lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observa una mejora en el individuo, a pesar de que el individuo todavía padece el trastorno subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un individuo con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un individuo que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.
[0034] Los términos "prevenir" o "prevención" se refieren a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, haciendo que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero aún no experimenta ni muestra síntomas de la enfermedad). Los términos incluyen además hacer que los síntomas clínicos no se desarrollen, por ejemplo, en un sujeto con riesgo de padecer tal enfermedad o trastorno, evitando así sustancialmente la aparición de la enfermedad o trastorno.
[0035] El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para el tratamiento de una afección o trastorno por una administración intranasal de un compuesto o composición descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, una cantidad eficaz de cualquiera de las composiciones o formas de dosificación descritas en este documento es la cantidad utilizada para tratar un trastorno mediado por la hemoglobina o un trastorno que se beneficiaría de la oxigenación tisular y/o celular de cualquiera de las composiciones o formas de dosificación descritas en este documento a un sujeto que lo necesite.
[0036] El término "vehículo", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos relativamente no tóxicos químicos o agentes que facilitan la incorporación de un compuesto en las células, por ejemplo, células rojas de la sangre o tejidos.
[0037] Como se usa en este documento, un "profármaco" es un compuesto que, después de la administración, se metaboliza o se convierte en una forma activa o más activa con respecto a al menos una propiedad. Para producir un profármaco, un compuesto farmacéuticamente activo se puede modificar químicamente para hacerlo menos activo o inactivo, pero la modificación química es tal que se genera una forma activa del compuesto mediante procesos metabólicos u otros procesos biológicos. Un profármaco puede tener, en relación con el fármaco, estabilidad metabólica alterada o características de transporte, menos efectos secundarios o menor toxicidad. Por ejemplo, véase la referencia Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva York, páginas 388-392.
Los profármacos también se pueden preparar utilizando compuestos que no son fármacos.
Compuestos
[0038] Se proporciona en ciertos aspectos de la divulgación, un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000008_0001
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno del mismo,
en donde
el anillo A es un cicloalquilo de 4 a 10 elementos opcionalmente sustituido o un heterociclo de 4 a 10 elementos que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en O, N, S y formas oxidadas de N y S;
el anillo B es un C6-C10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1 -3 átomos de nitrógeno, preferiblemente 1 -2 átomos de nitrógeno y más preferiblemente 1 átomo de nitrógeno, o versiones oxidadas del mismo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido;
Figure imgf000008_0002
enlace simple o doble;
cada Y y Z es independientemente CR10R11, O, S, SO, SO2 o NR12; cada R10 y R11 es independientemente hidrógeno o C1-C3 alquilo opcionalmente sustituido con halo, OH, o C1-C6 alcoxi, o CR10R11 es C=O; R12 es hidrógeno o C1-C6 alquilo; con la condición de que si uno de Y y Z es O, S, SO, SO2 , entonces el otro no es CO, y con la condición de que Y y Z no sean ambos heteroátomos o formas oxidadas de los mismos;
el anillo C es C6-C10 arilo;
V1 y V2 son independientemente C1-C6 alcoxi; o V1 y V2 junto con el átomo de carbono están unidos para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000008_0003
en donde cada V3 y V4 son independientemente O, S o NH, siempre que cuando uno de V3 y V4 sea S, el otro sea NH, y siempre que V3 y V4 no sean ambos NH; q es 1 o 2; cada V5 es independientemente C1-C6 alquilo o CO2 R61, donde cada R60 es independientemente C1-C6 alquilo o hidrógeno; t es 0, 1, 2 o 4; o CV1V2 es C=V, donde V es O, NOR80 o NNR81R82;
R5 es hidrógeno, C1-C6 alquilo o un resto de profármaco R, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halo;
R6 es halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilo-S(O)-, o C1-C6 alquilo S(O)2-, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1 -5 halo; o
R6 es cicloalquilo o heterociclo de 4-10 miembros sustituido con un resto R'R'N- en donde cada R’ es independientemente C1-C6 alquilo o hidrógeno;
R80 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido;
R81 y R82 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, COR83 o CO2 R84;
R83 es hidrógeno o C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido;
R84 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido;
k es 0 o 1; y
p es 0, 1, 2 o 3.
[0039] En ciertos aspectos de la divulgación, t es 0. En ciertos aspectos de la divulgación, t es 1. En ciertos aspectos de la divulgación, t es 2. En ciertos aspectos de la divulgación, t es 3.
[0040] Preferiblemente, en ciertos aspectos de la divulgación, Y y Z son ambos no un heteroátomo o un heteroátomo que contiene resto. Preferiblemente, uno de Y y Z es un metileno o metileno sustituido y el otro es un heteroátomo o un resto que contiene un heteroátomo. Más preferiblemente, Y es un alquileno y Z es un heteroátomo o un resto que contiene heteroátomo, que, aún más preferiblemente, es oxígeno.
[0041] Preferiblemente, V1 y V2 juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000009_0001
[0042] En algunos aspectos de la divulgación, V1 y V2 son independientemente C1-C6 alcoxi; o V1 y V2 junto con el átomo de carbono están unidos para formar un anillo de fórmula:
Figure imgf000009_0002
en donde cada V3 y V4 son independientemente O, S o NH, siempre que cuando uno de V3 y V4 sea S el otro sea NH, y siempre que que V3 y V4 no son NH; q es 1 o 2; cada V5 es independientemente C1-C6 alquilo o CO2 R60, donde cada R60 es independientemente C1-C6 alquilo o hidrógeno; t es 0, 1,2 o 4; o CV1V2 es C=V, donde V es O, y donde las variables restantes se definen aquí.
[0043] En ciertos aspectos de la divulgación, el compuesto de Fórmula (I) es de fórmula (II):
Figure imgf000010_0001
en donde las variables restantes se definen en el presente documento.
[0044] En la invención, el compuesto de Fórmula (I) es de fórmula (IIA):
Figure imgf000010_0002
en donde
las variables se definen en el presente documento.
[0045] En algunas realizaciones, el anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, C1-C6 alquilo, COR15, COOR15 y; en donde R15 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C10 arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, o heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde se selecciona el heteroátomo del grupo que consiste de O, N, S, y formas oxidadas de N y S.
[0046] En algunas realizaciones, el anillo B está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de: halo, C1-C6 alquilo, COR15, COOR15 y; en donde R15 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C10 arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, o heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde se selecciona el heteroátomo del grupo que consiste de O, N, S, y formas oxidadas de N y S.
[0047] En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona del grupo que consiste de
Figure imgf000011_0001
o un óxido de N de los mismos, en donde
R14 es C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, COR15 o COOR15;
R15 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C10 arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, o heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde el heteroátomo se selecciona entre el grupo que consiste en O, N, S y formas oxidadas de N y S;
x es 0, 1 o 2;
p es 0, 1 y 2; y
m es 0, 1 o 2.
[0048] En una realización, el compuesto es
Figure imgf000011_0002
o una sal farmaceúticamente aceptable de los mismos.
[0049] Otros compuestos en el presente documento siempre que se incluyen en la sección de Ejemplos.
Composiciones farmacéuticas
[0050] En aspectos adicionales de la invención, se proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0051] En otro aspecto, esta invención proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la invención, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0052] Tales composiciones se pueden formular para diferentes vías de administración. Aunque las composiciones adecuadas para administración oral probablemente se usarán con mayor frecuencia, otras rutas que pueden usarse incluyen las rutas transdérmica, intravenosa, intraarterial, pulmonar, rectal, nasal, vaginal, lingual, intramuscular, intraperitoneal, intracutánea, intracraneal y subcutánea. Las formas de dosificación adecuadas para administrar cualquiera de los compuestos descritos en este documento incluyen tabletas, cápsulas, píldoras, polvos, aerosoles, supositorios, parenterales y líquidos orales, incluidas suspensiones, soluciones y emulsiones. También se pueden usar formas de dosificación de liberación sostenida, por ejemplo, en forma de parche transdérmico. Todas las formas de dosificación pueden prepararse usando métodos que son estándar en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a ed, A. Oslo editor, Easton Pa. 1980).
[0053] Los excipientes farmacéuticamente aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de esta invención. Dichos excipientes pueden ser cualquier excipiente sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, gaseoso que esté generalmente disponible para un experto en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan por medios convencionales usando métodos conocidos en la técnica.
[0054] Las composiciones descritas en este documento pueden ser usadas en conjunción con cualquiera de los vehículos y excipientes comúnmente empleados en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, talco, goma árabe, lactosa, almidón, estearato de magnesio, manteca de cacao, disolventes acuosos o no acuosos, aceites, derivados de parafina, glicoles, etc. También pueden añadirse agentes colorantes y aromatizantes a las preparaciones, en particular a las de administración oral. Las soluciones se pueden preparar usando agua o disolventes orgánicos fisiológicamente compatibles tales como etanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles, dimetilsulfóxido, alcoholes grasos, triglicéridos, ésteres parciales de glicerina y similares.
[0055] Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, hidroxipropilcelulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, sodio cloruro, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. realizaciones, las composiciones proporcionadas en este documento comprenden uno o más de a-tocoferol, goma arábiga y/o hidroxipropilcelulosa.
[0056] En una realización, esta invención proporciona formulaciones de liberación sostenida, tales como depósitos de fármacos o parches que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento. En otra realización, el parche comprende además goma arábiga o hidroxipropilcelulosa por separado o en combinación, en presencia de alfa-tocoferol. Preferiblemente, la hidroxipropilcelulosa tiene un PM medio de 10.000 a 100.000. En una realización más preferida, la hidroxipropilcelulosa tiene un PM medio de 5.000 a 50.000.
[0057] Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser usados solo o en combinación con otros compuestos. Cuando se administra con otro agente, la coadministración puede ser de cualquier manera en donde los efectos farmacológicos de ambos se manifiesten en el paciente al mismo tiempo. Por lo tanto, la coadministración no requiere que se use una única composición farmacéutica, la misma forma de dosificación o incluso la misma vía de administración para la administración tanto del compuesto de esta invención como del otro agente o que los dos agentes se administren exactamente al mismo tiempo. Sin embargo, la coadministración se logrará más convenientemente con la misma forma de dosificación y la misma vía de administración, sustancialmente al mismo tiempo. Obviamente, tal administración procede de la manera más ventajosa mediante la administración de ambos ingredientes activos simultáneamente en una nueva composición farmacéutica de acuerdo con el documento de la presente invención.
Compuestos para uso en métodos de tratamiento
[0058] En aspectos de la descripción, se proporciona un método para aumentar oxigenación tisular y/o celular, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de los compuestos o composiciones descritas en el presente documento.
[0059] Se proporciona en aspectos de la invención, un compuesto o composición de acuerdo con la invención para uso en un método para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de los compuestos o composiciones descritas en este documento.
[0060] En aspectos de la invención, un compuesto o composición de acuerdo con la invención se proporciona para uso en un método para tratar una condición asociada con la deficiencia de oxígeno, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de los compuestos o composiciones descritas aquí.
[0061] En aspectos adicionales de la invención, un compuesto o composición de acuerdo con la invención se proporciona para el uso en un método para el tratamiento de la deficiencia de oxígeno asociada con la anemia de células falciformes, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de los compuestos o composiciones descritas en este documento.
[0062] En aspectos adicionales de la invención, un compuesto o composición de acuerdo con la invención se proporciona para el uso en un método para tratar la enfermedad de células falciformes, comprendiendo el método administrar a un sujeto en necesidad del mismo cualquiera de los compuestos o composiciones descritas en el presente documento. En otros aspectos más de la invención, se proporciona un compuesto o composición de acuerdo con la invención para su uso en un método para tratar el cáncer, un trastorno pulmonar, accidente cerebrovascular, mal de altura, una úlcera, una úlcera por presión, enfermedad de Alzheimer, síndrome de enfermedad respiratoria aguda, y una herida, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite cualquiera de los compuestos o composiciones descritas en el presente documento.
Métodos sintéticos
[0063] También se proporcionan ciertos métodos para elaborar los compuestos descritos en este documento. Las reacciones se llevan a cabo preferiblemente en un disolvente inerte adecuado que resultará evidente para el experto en la materia al leer esta descripción, durante un período de tiempo suficiente para asegurar la finalización sustancial de la reacción como se observa mediante cromatografía en capa fina, 1H-RMN, etc. Si es necesario para acelerar la reacción, la mezcla de reacción se puede calentar, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Los compuestos final e intermedio se purifican, si es necesario, mediante varios métodos conocidos en la técnica tales como cristalización, precipitación, cromatografía en columna y similares, como resultará evidente para el experto en la técnica al leer esta descripción.
[0064] Un método ilustrativo y no limitante para la síntesis de un compuesto de fórmula (I), se muestra esquemáticamente a continuación.
En los siguientes esquemas,
Figure imgf000013_0001
haga referencia a los anillos A, B y C como se describe en el presente documento.
X y X5 representan cada uno un grupo saliente y se seleccionan independientemente de Cl, F, Br e I.
X6 representa CHR14, NR14, O, S(O)x; en donde x es 0, 1 o 2;
Y5 representa un grupo saliente seleccionado de Cl, F, Br, I, OSO2 R17 y OSO2Ar;
R17 es C1-C6 alquilo;
n es 0, 1 o 2;
Ar es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos halo o C1-C4 alquilo.
[0065] Cuando las variables ya utilizadas en las estructuras anteriormente se utilizan en el esquemas, el contexto hace que sea inequívoco en cuanto a lo que se refiere la variable.
Figure imgf000014_0001
[0066] Método general A para preparar análogos de ariloxi éter (4a) a partir de alcohol metileno sustituido (1) y derivado de hidroxilarilaldehído (3a). Una mezcla de derivado de hidroxil arilaldehído (3a) (0,1-2 mmol) con alcohol metileno sustituido (1) (0,8 a 1,2 eq) y PPh3 (1-1,5 eq) en THF anhidro (1 a 10 ml) se agitó bajo nitrógeno hasta su completa disolución. La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió gota a gota DIAD o DEAD (1,1 eq) en THF o tolueno durante un período de 1 a 20 min. El baño de enfriamiento con hielo se dejó expirar durante 90 min y la mezcla se agitó a TA durante 2-48 horas. La mezcla se agitó durante 10 min, luego se filtró a través de un lecho de sílice. La sílice se lavó con 2-20 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa o cromatografía flash en gel de sílice.
[0067] Método general B para la preparación de análogos de éter ariloxi (4a) de haluro sustituido de metileno (2) y derivados de arilo de aldehído hidroxilo (3a). Una mezcla de derivados de hidroxil arilaldehído (3a) (0,1-2 mmol, 1-4 eq.), cloruro o bromuro de metileno sustituido (2) (1eq) y K2CO3 (2-5 eq.) (cantidad catalítica de Nal o Bu4Nl también se puede añadir) en DMF o acetonitrilo (1 a 10 ml) se agitó a TA o se calentó hasta 120°C durante 0,5-8 h en atmósfera de nitrógeno. En el tratamiento A, se añadió agua a la mezcla de reacción, se recogió el producto precipitado, se lavó con agua y luego se sometió a HPLC preparativa o purificación por cromatografía flash en gel de sílice. En el tratamiento B (para productos que no precipitaron), se añadió HCl diluido o NH4Cl acuoso a 0°C para ajustar el pH a ~7, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo o diclorometano y cloruro de sodio acuoso y la capa orgánica se separó, se secó y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando una mezcla de disolventes apropiada (p. ej., acetato de etilo/hexanos).
[0068] Método general C para la preparación de cloruro de metileno sustituido (2a). A una solución de alcohol metileno sustituido (1) (0,1 a 2 mmol) en DCM (1 a 10 ml) se le añadió gota a gota SOCl2 (2 eq a 5 eq) a 0°C o TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min a 6 h, o hasta que la reacción se consideró completa (CL/EM). La mezcla de reacción se concentra a sequedad en un rotavapor. El residuo de cloruro crudo se suspendió en tolueno, se sonicó y se concentró hasta sequedad. El proceso se repitió tres veces y se secó al vacío para dar el cloruro de metileno sustituido (2), normalmente como un sólido blanquecino, que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. Alternativamente, se agrega una solución acuosa de 1N Na2CO3 para producir una solución de pH ~8. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10-50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta el cloruro de metileno sustituido en bruto (2a). que luego se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-100% acetato de etilo-hexanos).
[0069] Método general D para la preparación de bromuro de metileno sustituido (2b). A una solución de alcohol metileno sustituido (1) (0,1 a 2 mmol) en DCM (1-10 ml) se le añadió gota a gota Ph3PBr2 (2eq a 5eq) a 0°C o TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min a 2 h, o hasta que la reacción se consideró completa (CL/EM). La mezcla de reacción se concentra a sequedad en un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 0-100%-hexanos) para producir el bromuro puro 2b.
[0070] Del mismo modo, N-ligados análogos heterocíclicos (Compuesto 5) también se pueden sintetizar a partir de procedimientos de aminación desarrollados por Buchwald y Hartwig.
Figure imgf000015_0001
[0071] Amidas protegidas de fórmula -CONHR95 y -CONHOR95 pueden ser, por ejemplo convertida, hidrolizado en las amidas correspondientes de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la materia. C19H23N3O3 : 342,2.
Esquema sintético general 2 (anillo de seis miembros)
Figure imgf000015_0002
[0072] Método general E (Esquema 2) para preparar derivados de metileno heterocíclicos 9, 10, 12 y 13. La condensación del análogo de cetona heterocíclica 5 con cloroformiato o carbonato de dialquilo da éster de beta-cetona (hetero)cíclico 6 (Paso 1). El éster de cetona 6 se convierte en el intermedio triflato 7 tratándolo con un agente triflante (p. ej., anhídrido tríflico) en presencia de una base orgánica tal como la base de Hunig (Paso 2). El acoplamiento de Suzuki del triflato 7 con un ácido o éster borónico proporciona carboxilato de heterociclohexeno 8 (Paso 3). La posterior reducción del grupo éster por LAH o DIBAL da el correspondiente alcohol 9-OH (Paso 4). La reacción adicional del alcohol 9-OH con cloruro de tionilo, Ph3PBr2 (o CBr4-Ph3P o PBr3) o cloruro de alquilo/arilo sulfonilo produce el correspondiente cloruro, bromuro o sulfonato 10-X (Paso 5).
[0073] Alternativamente, el doble enlace de heterociclohexene carboxilato 8 se reduce para dar el c/'s-heterociclohexano 11-cis carboxilato bajo condiciones de hidrogenación catalizada con paladio (Paso 6). La reducción del grupo éster de 11- cis por LAH o DIBAL produce cis-alcohol 12-OH-cis (Paso 8). La conversión del alcohol 12-OH-cis en su cloruro, bromuro o sulfonato (como mesilato, tosilato) 13-X-cis se puede lograr haciendo reaccionar con cloruro de tionilo, o PH3PBr2, o cloruro de sufonilo (como cloruro de mesilo o cloruro de tosilato) (Paso 9). El c/'s-ciclohexano carboxilato 11-cis también se puede isomerizar para el trans-isómero 11-trans termodinámicamente más estable por el tratamiento con una solución de alcóxido alcohólico (por ejemplo etóxido). Análogamente, la transformación de éster 11-trans de alcohol 12- trans y haluro 13-X-trans se lleva a cabo aplicando condiciones del Paso 8 y Paso 9 (Esquema 2) similares a estos para los correspondientes cis-isómeros.
Figure imgf000016_0001
[0074] El acoplamiento de la derivados de metileno (hetero)cíclicos 9, 10, 12 y 13 con derivados de hidroxilo (hetero)arilaldehído (3a/3b) (véase, por ejemplo, el Esquema 3) por el método general A o B proporciona análogos de ariloxi/heteroariléter correspondientes (4c y 4d).
Figure imgf000016_0002
Paso 1a - El compuesto 13 se sintetiza mediante O-alquilación de fenol aldehído 12 con haluro de alquilo 11 (Y=haluro, OTs, OMs). Una mezcla de derivados de hidroxilo (hetero)arilaldehído (12) (0,1-2 mmol, 1-4 eq.), Cloruro o bromuro de metileno sustituido (11) (1eq) y K2CO3 (2-5 eq.) (también se puede añadir cantidad catalítica de Nal o Bu4Nl) en DMF, se agitó acetonitrilo, n Mp o DMSO (1 a 10 ml) a ta o calentando hasta 120°C durante 1-24 h en atmósfera de nitrógeno. En el tratamiento A, se añadió agua a la mezcla de reacción, se recogió el producto precipitado, se lavó con agua y luego se sometió a HPLC preparativa o purificación por cromatografía flash en gel de sílice. En el tratamiento B (para productos que no precipitaron), se añadió HCl diluido o NH4Cl acuoso a 0°C para ajustar el pH a ~7, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo o diclorometano y cloruro de sodio acuoso y la capa orgánica se separó, se secó y se eliminó el disolvente al vacío para proporcionar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice automatizada usando una mezcla de disolventes apropiada (p. ej., acetato de etilo/hexanos).
Paso 1b - Alternativamente, el compuesto 13 se prepara mediante el acoplamiento de fenol aldehído 12 con alcohol 1 (Y=OH) en condiciones de Mitsunobu. Una mezcla de derivados de hidroxilo (hetero)arilaldehído (12) (0,1-2 mmol) con alcohol metileno sustituido (11, Y=OH) (0,8 a 1,2 eq) y (soportado por polímero)/PPh3 (1-1,5 eq) en THF anhidro (1-10 ml) se agitó bajo nitrógeno hasta su completa disolución. La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se añadió gota a gota DIAD o DEAD (1,1 eq) en THF o tolueno durante un período de 1 a 20 min. El baño de enfriamiento con hielo se dejó expirar durante 90 min y la mezcla se agitó a TA durante 2-48 horas. La mezcla se agitó durante 10 min, luego se filtró a través de un lecho de sílice. La sílice se lavó con 2-20 ml de acetato de etilo. Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se secó a alto vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa o cromatografía flash en gel de sílice.
Paso 2. A una solución de (2-cloropiridin-3-il)metanol o (2-bromopiridin-3-il)metanol (1 -100 mmol) y ácido brónico o éster (0,8 a 1,5 eq) en dioxano (2-200 ml) se añadió una solución de bicarbonato de sodio (3 eq) en agua (1­ 100 ml), seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2 (5 a 10% en moles). Después de calentar a 100°C durante 4-24 h, la mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc, la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para dar un producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna.
Esquema sintético general 5
Figure imgf000017_0001
[0075] Compuesto 25 puede prepararse a partir de 2-halonicotinato través de una serie de transformaciones orgánicas que implican desplazamiento con la amina cíclica y reducción del éster para dar derivado de hidroximetileno 22 (paso 1). El producto final se puede sintetizar a través de cualquier reacción directa de Mitsunobu de 22 con el aldehído de fenol 24 o la conversión del alcohol 22 en haluro 23 seguido por O-alquilación del fenol 24 con 23.
Síntesis de profármacos
[0076] La síntesis de los profármacos de éster comienzan con el ácido carboxílico libre que lleva la amina terciaria. El ácido libre se activa para la formación de ésteres en un disolvente aprótico y luego se hace reaccionar con un grupo alcohol libre en presencia de una base inerte, tal como trietilamina, para proporcionar el profármaco éster. Las condiciones de activación para el ácido carboxílico incluyen la formación del cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un disolvente aprótico, opcionalmente con una cantidad catalítica de dimetilformamida, seguido de evaporación. Los ejemplos de disolventes apróticos incluyen, pero no se limitan a cloruro de metileno, tetrahidrofurano y similares. Alternativamente, las activaciones se pueden realizar in situ usando reactivos tales como BOP (benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorolfosfato, y similares (ver Nagy et al, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 90: 6373­ 6376) seguido de reacción con el alcohol libre. El aislamiento de los productos de éster puede verse afectado por la extracción con un disolvente orgánico, como acetato de etilo o cloruro de metileno, contra una solución acuosa ligeramente ácida; seguido de un tratamiento básico de la fase acuosa ácida para hacerlo básico; seguido de extracción con un disolvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o cloruro de metileno; evaporación de la capa de disolvente orgánico; y recristalización en un disolvente, como etanol. Opcionalmente, el disolvente puede acidificarse con un ácido, como HCl o ácido acético para proporcionar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Alternativamente, la reacción bruta se puede pasar sobre una columna de intercambio iónico que lleva grupos de ácido sulfónico en la forma protonada, lavar con agua desionizada y eluida con amoniaco acuoso; seguido de evaporación.
[0077] Los ácidos libres adecuados que llevan la amina terciaria están disponibles comercialmente, tales como ácido 2-(N-morfolino)propiónico, N,N-dimetil-beta-alanina, y similares. Los ácidos no comerciales se pueden sintetizar de manera sencilla mediante procedimientos de bibliografía estándar.
[0078] Los profármacos de carbonato y carbamato se pueden preparar de una manera análoga. Por ejemplo, los aminoalcoholes y diaminas pueden activarse usando agentes activantes tales como fosgeno o carbonildiimidazol, para proporcionar carbonatos activados, que a su vez pueden reaccionar con el alcohol y/o el grupo hidroxi fenólico de los compuestos utilizados aquí para proporcionar profármacos de carbonato y carbamato.
[0079] Varios grupos protectores y métodos sintéticos relacionados con los mismos que se pueden utilizar o adaptar para hacer compuestos de la invención pueden ser adaptados a partir de las referencias Testa et al, Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, junio de 2003, Wiley-VCH, Zurich, 419-534 y Beaumont et al, Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85.
[0080] Aquí se incluye un método para sintetizar una versión de aciloximetilo de un profármaco mediante la adaptación de un método de la referencia Sobolev et al, 2002, J. Org. Chem. 67: 401-410.
Figure imgf000017_0002
R51 es C1-C6 alquilo.
[0081] Aquí se incluye un método para sintetizar una versión fosfonooximetil de un profármaco mediante la adaptación de un método de Mantyla et al, 2004, J. Med. Chem. 47: 188-195.
Figure imgf000018_0001
[0082] Aquí se incluye un método para sintetizar una versión alquiloximetilo de un profármaco
Figure imgf000018_0002
R52 es C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, C3-C9 heterociclilo, C6-C10 arilo, o C3-C9 heteroarilo.
Ejemplos
[0083] Los siguientes ejemplos se dan con el propósito de ilustrar diversas realizaciones de la invención y no pretenden limitar la presente invención de ninguna manera. Los presentes ejemplos, junto con los métodos descritos en el presente documento, son actualmente representativos de realizaciones preferidas, son ejemplares y no pretenden ser limitaciones del alcance de la invención. A los expertos en la técnica se les ocurrirán cambios en los mismos y otros usos que están abarcados dentro de la invención tal como se define en el alcance de las reivindicaciones.
[0084] En los ejemplos a continuación, así como en toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
°C=grados Celsius
TA = Temperatura ambiente
min = minuto(s)
h = hora(s)
pL = Microlitro
mL = Mililitro
mmol = Milimol
eq = equivalente
mg = miligramo
EM = Espectrometría de masas
CL-EM = cromatografía de masas-espectrometría líquida
HPLC = cromatografía líquida de alta eficacia
RMN = resonancia magnética nuclear
EtOAc = acetato de etilo
Ph3PBr2 = trifenilfosfina dibromuro
DMF = N,N-dimetilformamida
DCM = diclorometano
DMSO = dimetil sulfóxido
THF = tetrahidrofurano
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
DEAD = dietil azodicarboxilato
[0085] Preparación de 2-[[2-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1 -il]piridin-3-il]metoxi]-6-hidroxi-benzaldehído
Figure imgf000019_0001
Paso 1: 2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-il)n¡cot¡nato de (R)-etilo. A una solución de 2-fluoronicotinato de etilo (0,074 g, 0,48 mmol) en DMF (0,3 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4 mmol) y (R)-3-fluoropirrolidina (0,090 g, 0,72 mmol). La mezcla resultante se irradió con microondas (100°C) durante 1 hora y se cargó directamente en una columna de sílice. Eluyendo la columna con EtOAc/hexanos (0-100%) proporcionó 2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)nicotinato de (R)-etilo como un aceite transparente (0,100 g, rendimiento del 94%); Ms (ESI) m/z 239 [M+H]+.
Paso 2: (fí>(2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanol. A una solución enfriada (0°C) de 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (R)-metilo en THF (5 ml) se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se añadieron 20 pl de H2O seguido de 20 pl de NaOH (acuoso) al 15% y luego 60 pl de agua adicional. La suspensión se agitó durante 1 hora y se filtró y el residuo resultante se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexanos, 0-100%) proporcionó (R)-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, rendimiento del 92%). MS (ESI) m/z 197 [M+H]+.
Paso 3: (fí>3-(cloromet¡l)-2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡na. A una solución enfriada (0°C) de (R)-(2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, 0,38 mmol) en diclorometano se le añadió SOCl2 (0,450 g, 3,8 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar (R)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,080 g, 92%) como un aceite transparente. MS (ESI) m/z 215 [M+H]+.
Paso 4: (fí>2-((2-(3-fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-6-h¡drox¡benzaldehído. A una solución de (R)-3-(clorometil)-2-(3-fiuoropirrolidin-1 -il)piridina (0,080 g, 0,35 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,130 g, 0,94 mmol) en DMF se añadió carbonato de potasio (0,190 g, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó (60°C). Después de 30 minutos, se eliminó la DMF y el residuo resultante se reconstituyó en CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho corto de sílice (EtOAc/hexanos, 1:1). La HPLC preparativa de purificación proporcionó (R)-2-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (8 mg, 5% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, d Ms O-oL) 5 11,71 (dd, J=8,4, 0,7 Hz, 1 H), 10,21 (d, J=0,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,6,0,7 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=7,4, 5,0 Hz, 1H), 6,53 (dt, J=8,4, 0,7 Hz, 1H), 5,40 (dd, J=54,2, 3,3 Hz, 1H), 5,28 (d, J=11,3 Hz, 1H), 5,17 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,91 -3,56 (m, 4H), 2,21 -1,93 (m, 2H); MS (ESI) m/z 317 [M+H]+.
GBT883
N
II
Figure imgf000020_0001
OH
[0086] 83- (fí>)-2-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. El compuesto se preparó a partir de 2-fluoronicotinato de etilo y (R)-3-fluoropirrolidina de acuerdo con el esquema 5, pasos de reacción 1,3 y 4.
Paso 1a: A una solución de 2-fluoronicotinato de etilo (0,074 g, 0,48 mmol) en DMF (0,3 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4 mmol) y (R)-3-fluoropirrolidina (0,090 g, 0,72 mmol). La mezcla resultante se irradió con microondas (100°C) durante 1 hora y se cargó directamente en una columna de sílice. Eluyendo la columna con EtOAc/hexanos (0-100%) proporcionó 2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)nicotinato de (R)-etilo como un aceite transparente (0,100 g, rendimiento del 94%). MS (ES) para C12H15FN2O2 : 225 (MH+).
Paso 1b: A una solución enfriada (0°C) de 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (R)-metilo en THF (5 ml) se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se añadieron 20 pl de H2O seguido de 20 pl de NaOH (acuoso) al 15% y luego 60 pl de agua adicional. La suspensión se agitó durante 1 hora y se filtró y el residuo resultante se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos, 0-100%) proporcionó (R)-('2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, rendimiento del 92%). MS (ES) para C10H13FN2O: 197 (MH+).
Paso 3: A una solución enfriada (0°C) de (R)-('2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, 0,38 mmol) en diclorometano se le añadió SOCl2 (0,450 g, 3,8 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar (R)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,080 g, 92%) como un aceite transparente. MS (ES) para C10H12CFN 2 : 215 (MH+).
Paso 4. A una solución de (R)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,080 g, 0,35 mmol) y 2,6-dihidroxibenzaldehído (0,130 g, 0,94 mmol) en DMF se añadió carbonato de potasio (0,190 g, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó (60°C). Después de 30 minutos, se eliminó la DMF y el residuo resultante se reconstituyó en CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho corto de sílice (EtOAc/hexanos, 1:1). La preparación de purificación-HPLC proporcionó (R)-2-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (8 mg, 5% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 11,71 (dd, J=8,4, 0,7 Hz, 1H), 10,21 (d, J=0,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J=4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=7,4, 5,0 Hz, 1H), 6,53 (dt, J=8,4, 0,7 Hz, 1H), 5,40 (dd, J=54,2, 3,3 Hz, 1H), 5,28 (d, J=11,3 Hz, 1H), 5,17 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,91 -3,56 (m, 4H), 2,21 -1,93 (m, 2H). MS (ES) para C17H17FN2O3 : 317 (MH+).
Figure imgf000020_0002
[0087] GBT910- 2-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. El compuesto se preparó a partir de 2-fluoronicotinato de etilo y 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano de acuerdo con el esquema de reacción siguiente.
Figure imgf000021_0001
Paso 1a: A una solución de 2-fluoronicotinato de etilo (0,15 g, 0,97 mmol) en NMP (0,5 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,9 mmol) y 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano. (0,17 g, 0,72 mmol). La mezcla resultante se irradió con microondas (100°C) durante 1 hora y se cargó directamente en una columna de sílice. Eluyendo la columna con EtOAc/hexanos (0-100%) proporcionó 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)nicotinato de metilo como un aceite transparente (0,100 g, 42% de rendimiento). MS (ES) para C13H16N2O3 : 249 (MH+). Paso 1b: A una solución enfriada (0°C) de nicotinato de 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)(0,10 g, 0,40 mmol) en THF (5 ml) se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,2 ml, 1M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se añadieron 20 gl de H2O seguido de 20 gl de NaOH al 15% (ac.) y luego 60 gl de H2O adicional. La suspensión se agitó durante 1 hora, se filtró y el residuo resultante se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para producir (2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)piridin-3-il)metanol (0,070 g, 79% de rendimiento). MS (ES) para C12H16N2O2 : 221 (MH+).
Paso 2: A una solución enfriada (0°C) de (2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)piridin-3-il)metanol (0,070 g, 0,32 mmol) en diclorometano se añadió SOCl2 (0,23 ml, 3,2 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces para proporcionar 3-(3-(clorometil)piridin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (0,075 g, 98%) como un aceite transparente. MS (ES) para C12H15ClN2O: 239 (MH+).
Paso 3: A una solución de proporcionar 3-(3-(clorometil)piridin-2-il)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (0,080 g, 0,35 mmol) y 5-hidroxi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (0,061 g, 0,31 mmol) en DMF se añadió carbonato de cesio (0,307 g, 0,94 mmol) y la mezcla de reacción se calentó (60°C). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MGSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo 5-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (112 mg, rendimiento del 90%). MS (ES) para C22H24N2O5 : 397 (MH+).
Paso 4: A una solución enfriada (-78°C) de 5-((2-(3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)piridin-3-il)metoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (0,11 g, 0,28 mmol) en CH2Cl2 se añadió DlBAL-H (0,85 ml, 1M en CH2Cl2) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió (-78°C) y se añadió MeOH seguido de una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (300 ml). Esta mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite. La solución resultante se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y se lavó dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante HPLC preparatoria dio como resultado 2-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (0,025 g, rendimiento del 25%). 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 11,95 (s, 1H), 10,39 (d, J=0,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=7,5, 4,8 Hz, 1H), 6,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,47 - 4,40 (m, 2H), 3,33 (dd, J=12,5, 2,0 Hz, 2H), 3,03 (dd, J=12,3, 1,4 Hz, 2H), 2,13 -1,94 (m, 4H). MS (ES) para C19H20 N2O4 : 341 (MH+).
Figure imgf000021_0002
[0088] GBT911- 2-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído. El compuesto se preparó a partir de 2-fluoronicotinato de etilo y (S)-3-fluoropirrolidina de acuerdo con el esquema de reacción siguiente.
Figure imgf000022_0001
Paso 1a: A una solución de 2-fluoronicotinato de etilo (0,090 g, 0,58 mmol) en DMF (0,3 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,9 mmol) y (S)-3-fluoropirrolidina (0,10 g, 1,2 mmol). La mezcla resultante se irradió con microondas (100°C) durante 1 hora y se cargó directamente en una columna de sílice. Eluyendo la columna con EtOAc/hexanos (0-100%) proporcionó 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (S)-etilo como un aceite transparente (0,100 g, rendimiento del 46%). MS (ES) para C12H15FN2O2 : 225 (MH+).
Paso 1b: A una solución enfriada (0°C) de 2-(3-fluoropirrolidin-1-il)nicotinato de (S)-metilo (0,20 g, 0,87 mmol) en THF (5 ml) se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (2,6 ml, 1M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se añadieron 20 pl de H2O seguido de 20 pl de NaOH al 15% (ac.) y luego 60 pl de H2O adicional. La suspensión se agitó durante 1 hora, se filtró y el residuo resultante se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (EtOAc/hexanos, 0-100%) proporcionó (S)-('2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,165 g, rendimiento del 97%). MS (ES) para C10H13FN2O: 197 (MH+).
Paso 2: A una solución enfriada (0°C) de (S)-('2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metanol (0,081 g, 0,77 mmol) en diclorometano se le añadió SOCl2 (0,92 g, 7,7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar (S)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridina (0,180 g, 99%) como un aceite transparente. MS (ES) para C10H12CFN 2 : 215 (MH+).
Paso 3: A una solución de proporcionar (S)-3-(clorometil)-2-(3-fluoropirrolidin-1 -il)piridina (0,085 g, 0,40 mmol) y 5- hidroxi-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (0,12 g, 0,59 mmol) en DMF se añadió carbonato de cesio (0,39 g, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó (60°C). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y bicarbonato de sodio acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MGSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo (S)-5-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2,2-dimetil-4H-benzo[d][1,3]dioxin-4-ona (120 mg, rendimiento del 81%). MS (Es ) para C20H21FN2O4 : 373 (MH+).
Paso 4: A una solución enfriada (-78°C) de (S)-5-((2-(3-fluoropirrolidin-1-il)piridin-3-il)metoxi)-2,2-dimetil-4Hbenzo[d][1,3]dioxin-4-ona (0,085 g, 0,23 mmol) en CH2Cl2 , se añadió DIBa L-H (0,68 ml, 1M en CH2Cl2) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió (-78°C) y se añadió MeOH seguido de una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (300 ml). Esta mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite. La solución resultante se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y se lavó dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación mediante HPLC preparatoria dio como resultado 2-((2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído (0,020 g, rendimiento del 28%). 1H Rm N (400 MHz, cloroformo-d) 5 11,97 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,21 (dd, J=4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J=7,4, 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=7,4, 4,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,44 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,24 (dt, J=53,0, 3,9, 3,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J=11,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J=11,4 Hz, 1H), 3,97 -3,60 (m, 4H), 2,37-1,96 (m, 2H). MS (ES) para C17H17FN2O3 : 317 (MH+).
Figure imgf000022_0002
[0089] GBT1028 - 2-h¡drox¡-6-((2’,2,,6,,6,-tetramet¡l-1’,2,,3,,6,-tetrah¡dro-[2,4,-b¡p¡r¡d¡n]-3-il)metox¡)benzaldehído. El compuesto se preparó mediante acoplamiento de Suzuki de 2,2,6,6-tetrametil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3, 6-tetrahidropiridina y 2-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-6-(metoximetoxi)benzaldehído según el esquema 4, etapa de reacción 2; el grupo protector de éter MOM se eliminó mediante tratamiento con HCl concentrado (2 eq) en THF. El producto de la sal de HCl se obtuvo como un sólido marrón después de la cromatografía en gel de sílice. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,70 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 9,21 (s, 2H), 8,62 (dd, J=4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,24 - 8,16 (m, 1H), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 6,67 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,94 (d, J=1,8 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,66 -3,54 (m, 2H), 1,56 -1,37 (m, 12 H); MS (ES, m/z) 367,38 [M+1]+.
Figure imgf000023_0001
[0090] GBT1045-2-h¡drox¡-6-((2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído. El compuesto se preparó a partir de 2-cloronicotinato de metilo y metilpiperazina de acuerdo con el esquema 5, pasos de reacción 1 y 2.
Figure imgf000023_0002
Paso 1a: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-cloropiridin-3-carboxilato de metilo (2,0 g, 11,66 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (40 ml). Se añadieron a la reacción 1-metilpiperazina (1,75 g, 17,47 mmol, 1,50 equiv.), carbonato de potasio (3,30 g, 23,88 mmol, 2,00 equiv.), 18-corona-6 (200 mg, 0,06 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 30 mL de H2O y luego se extrajo con 5 x 30 mL de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1) como eluyente. Esto dio como resultado 2,7 g (98%) de 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 1b: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 5,53 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (40 ml). A esto le siguió la adición de AlLiH4 (315 mg, 8,30 mmol, 1,50 equiv.) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 5 ha 0°C y luego se inactivó mediante la adición de 0,5 ml de agua, 1,5 ml de NaOH (15%) y 0,5 ml de agua. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (1:1) como eluyente. Esto dio como resultado 500 mg (44%) de [2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]metanol como un sólido amarillo.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de [2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]metanol (200 mg, 0,96 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (20 ml). Se añadieron a la reacción 2,6-dihidroxibenzaldehído (200 mg, 1,45 mmol, 1,50 equiv.) y PPh3 (380 mg, 1,45 mmol, 1,50 equiv.). A esto le siguió la adición de DIAD (293 mg, 1,45 mmol, 1,50 equiv.) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El producto bruto (200 mg) se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones (HPLC PREP-010): Columna, SunFire Prep C18 OBD Column, 5 um, 19*150 mm; fase móvil, agua con TFA al 0,05% y MeCN (25,0% MeCN hasta 42,0% en 13 min, hasta 95,0% en 2min, hasta 25,0% en 2min); Detector, Waters2545 UvDector 254 y 220nm. Esto dio como resultado 67,9 mg (21%) de 2-hidroxi-6-[[2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]metoxi]benzaldehído como un aceite amarillo; 1H RMN (400 MHz, CDCla, ppm): 11,98 (s, 1H), 10,43 (s, 6H), 8,35 (m, 1H), 7,77 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,58 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J=7,8 Hz, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,64 (s, 4H), 2,40 (s, 3H) 1,42­ 2,09 (m, 8H); MS (ES, m/z): 328 [M+1]+.
Figure imgf000024_0001
[0091] GBT1249- 2-((3-¡l-2-clorop¡r¡d¡n)metox¡)-6-(metox¡metox¡)benzaldehído. El compuesto se preparó mediante O-alquilación de 2-hidroxi-6-(metoximetoxi)benzaldehído y 2-cloro-3-(clorometil)piridina. El producto como un sólido blanco se obtuvo después de la purificación en columna flash. 1H RMN (400 MHz, c Dc I3, ppm): 10,65 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J=4,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,90 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,32 (s,
Figure imgf000024_0002
[0093] El compuesto se preparó por acoplamiento de Suzuki de 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 2-((2-bromopiridin-3-il)metoxi)-6-(metoximetoxi)benzaldehído según el esquema 4, etapa de reacción 2; el grupo protector de éter MOM se eliminó mediante tratamiento con HCl concentrado (2 eq) en THF. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color marrón claro después de la cromatografía en gel de sílice. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) d 11,93 (d, J=0,6 Hz, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,56 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,46 (t, J=8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,36 (d, J=7,6 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (t, J=4,5 Hz, 2H), 2,80 (s, 2H); MS (ES, m/z) 312,33 [M+1]+.
Figure imgf000024_0003
[0094] GBT1063-2-h¡drox¡-6-((2-(4-met¡l-1,4-d¡azepan-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído. El compuesto se preparó a partir de 2-cloronicotinato de metilo y 1 -metil-1,4-diazepano de acuerdo con el esquema 5, pasos de reacción 1 y 2.
Figure imgf000025_0001
Paso 1a: En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó una solución de 2 -cloropiridin-3-carboxilato de metilo (2,0 g, 11,66 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (40 ml). Se añadieron 1 -metil-1,4-diazepano (2,0 g, 17,51 mmol, 1,50 equiv.), carbonato de potasio (3,3 g, 23,88 mmol, 2,00 equiv.) y 18-corona-6 (200 mg, 0,06 equiv.) reacción. La solución resultante se agitó durante la noche a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con 40 mL de H2O. La solución resultante se extrajo con 5 x 30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (10:1) como eluyente. Esto dio como resultado 2,65 g (91%) de 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-carboxilato de metilo como un aceite amarillo.
Paso 1b: En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-carboxilato de metilo (1,2 g, 4,81 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (40 ml). A esto le siguió la adición de LiAlH4 (500 mg, 13,18 mmol, 2,00 equiv.) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 0,5 ml de agua, 1,5 ml de NaOH al 15%, 0,5 ml de H2O. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (3:1) como eluyente. Esto dio como resultado 800 mg (75%) de [2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il]metanol como un aceite amarillo.
Paso 2: En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se colocó una solución de [2-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)piridin-3-il]metanol (300 mg, 1,36 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (25 ml). Se añadieron a la reacción 2,6-dihidroxibenzaldehído (280 mg, 2,03 mmol, 1,50 equiv.) y PPh3 (532 mg, 2,03 mmol, 1,50 equiv.). A esto le siguió la adición de DIAD (410 mg, 2,03 mmol, 1,50 equiv.) a 0°C. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El producto bruto (300 mg) se purificó por HPLC preparativo con las siguientes condiciones (HPLC PREP-010): columna, Gemini-NX 150*21,20mm C18 AXIA lleno, 110A 5 um; fase móvil, agua con TFA al 0,05% y MeCN (MeCN al 10,0% hasta 50,0% en 5 min); Detector, nm. Esto dio como resultado 159,5 mg (34%) de 2-hidroxi-6-[[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il]metoxi]benzaldehído como un aceite amarillo; 1H RMN (400 MHz, DMSO D2O, ppm): 10,29 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J=5,4 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,66 (d, J=6,3 Hz, 1H), 6,57 (d, J=0,9 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,45 (m, 6H), 2,84 (s, 3H), 2,11 (d, J=3,9 Hz, 2H); (EN, m/z): 342 [M+1]+.
Figure imgf000025_0002
[0095] GBT1121- 2-((2-(2-oxa-6-azaesp¡ro[3,3]heptan-6-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metox¡)-6-h¡drox¡benzaldehído. El compuesto se preparó a partir de 2-fluoronicotinato de metilo y 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano de acuerdo con el esquema 5, pasos de reacción 1 y 2.
Figure imgf000025_0003
Paso 1a: 2-Fluoronicotinato de metilo (0,3 g, 1,93 mmol) y 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano oxalato de (0,55 g, 2,9 mmol) se combinaron con DMF (3 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (2 ml, 11,6 mmol) y la mezcla se calentó en un reactor de microondas (120°C, 1H). Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml) a la solución enfriada y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5-80%/hexanos) para dar 0,27 g (59%) de 2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-ilo)nicotinato de metilo como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 235 [M+H]+.
Paso 1b: Se disolvió 2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)nicotinato de metilo (0,26 g, 1,1 mmol) en THF (5 ml) y se agitó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (2,2 ml de una solución de 1M THF). La reacción se agitó a 25°C durante 2 h. Se añadió cuidadosamente agua (0,084 ml) seguida de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (0,084 ml) y agua (0,25 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, luego se filtró, se enjuagó con THF (10 ml) y el disolvente se evaporó para dar 226 mg (98%) de (2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)piridin-3-il)metanol que se utilizó directamente en el siguiente paso. MS (ESI) m/z 207 [M+H]+.
Paso 2: 2-(2-Oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)piridin-3-il)metanol (0,12 g, 0,582 mmol) 2,6-dihidroxibenzaldehído (96 mg, 0,7 mmol) y resina de trifenilfosfina-poliestireno (0,63 g, 0,76 mmol) se combinaron con THF (3 ml) y se agitaron en un baño de hielo. Se añadió gota a gota diisopropilazodicarboxilato (0,15 ml, 0,76 mmol) y la reacción se agitó a 25°C durante 16 h. La reacción se filtró, se aclaró con THF (10 ml) y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 75% de acetato de etilo/diclorometano) para dar 31 mg (16%) de 2-((2-(2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)piridin-3-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldehído como un sólido blanco después de la liofilización en acetonitrilo/agua. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 11,97 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,21 (dd, J=1,65, 4,92 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=1,68, 7,37 Hz, 1H), 7,44 (t, J=8,38 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=4,95, 7,34 Hz, 1H), 6,60 (d, J=8,49 Hz, 1H), 6,42 (d, J=8,28 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,81 (s, 4H), 4,27 (s, 4H). MS (ESI) m/z 327 [M+H]+.
Figure imgf000026_0001
[0096] GBT1122- 2-hidroxi-6-((2-morfolinopiridin-3-il)metoxi)benzaldehído. El compuesto se preparó a partir de 2-fluoronicotinato de etilo y morfolina de acuerdo con un esquema 5 modificado, etapas de reacción 1,3 y 4.
Figure imgf000026_0002
Paso 1a: A una solución de 2-fluoronicotinato de etilo (0,40 g, 2,6 mmol) en DMF (0,3 ml) se añadió diisopropiletilamina (1,8 ml, 10 mmol) y morfolina (0,45 g, 5,2 mmol). La mezcla resultante se irradió con microondas (100°C) durante 1 hora y se cargó directamente en una columna de sílice. Eluyendo la columna con EtOAc/hexanos (0-100%) 2-morfolinonicotinato de metilo como un aceite transparente (0,36 g, rendimiento del 62%). MS (ES) para C12H16N2O3 : 237 (MH+).
Paso 1b: A una solución enfriada (0°C) de 2-morfolinonicotinato de metilo (0,36 g, 1,6 mmol) en THF (5 ml) se le añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (4,9 ml, 1M en THF). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se añadieron 180 gl de H2O seguido de 180 gl de NaOH (acuoso) al 15% y luego 540 gl de agua adicional. La suspensión se agitó durante 1 hora y se filtró y el residuo resultante se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc/hexanos, 0-100%) proporcionó (2-morfolinopiridin-3-il)metanol (0,224 g, rendimiento del 71%). MS (ES) para C10H14N2O2 : 195 (MH+).
Paso 3: A una solución enfriada (0°C) de (2-morfolinopiridin-3-il)metanol (0,100 g, 0,51 mmol) en diclorometano se le añadió SOCl2 (0,50 ml, 6,9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar 4-(3-(clorometil)piridin-2-il)morfolina (0,11 g, 96%) como un aceite transparente. MS (ES) para C1üH13CIN2O: 213 (MH+).
Paso 4: A una solución de 4-(3-(clorometil)piridin-2-il)morfolina (0,11 g, 0,50 mmol) y 2-hidroxi-6-(metoximetoxi)benzaldehído (0,09 g, 0,50 mmol) en DMF se añadió carbonato de potasio (0,210 g, 1,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó (60°C). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO3 saturado y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para producir 2-(metoximetoxi)-6-((2-morfol¡nop¡rid¡n-3-¡l)metox¡)benzaldehído (0,145 mg, 80% de rendimiento) como un polvo de color blanco. MS (ES) para C19H22N2O5 : 359 (MH+).
Paso 5: A una solución de 2-(metoximetoxi)-6-((2-morfolinopiridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,120 g, 0,33 mmol) en THF (5 ml) se le añadió HCl concentrado (0,5 ml, 6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación, cromatografía en gel de sílice de reacción proporcionó 2-hidroxi-6-((2-morfolinopiridin-3-il)metoxi)benzaldehído (0,074 g, 0,24 mmol) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 11,95 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,34 (dd, J=4,8, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=7,5, 4,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,90-3,83 (m, 3H), 3,22-3,15 (m, 4H). MS (ES) para C17H18N2O4 : 315 (MH+).
[0097] De lo que antecede, se apreciará que, aunque las realizaciones específicas de la invención se han descrito en este documento para fines de ilustración, diversas modificaciones pueden hacerse sin desviarse del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (IIA):
Figure imgf000028_0001
o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos,
en donde
el anillo A es un cicloalquilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido o heterociclo de 4 a 10 miembros que contiene hasta 5 heteroátomos de anillo, en donde el heteroátomo se selecciona del grupo que consiste en O, N, S y formas oxidadas de N y S;
el anillo B es un C6-C10 arilo o heteroarilo de 5-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno, o versiones oxidadas del mismo, en donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido;
Figure imgf000028_0002
es un enlace simple o doble;
R5 es hidrógeno o C1-C6 alquilo, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halo; R6 es halo, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilo-S(O)- o C1-C6 alquilo S(O)2-, en donde el C1-C6 alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 halo; o
R6 es cicloalquilo o heterociclo de 4-10 miembros sustituido con un resto R'R'N en donde cada R' es independientemente C1-C6 alquilo o hidrógeno;
p es 0, 1, 2 o 3;
en donde el término heterociclilo o heterociclo se refiere a un anillo no aromático, mono, bi o tricíclico que contiene 2-12 átomos de carbono en el anillo y 1-8 heteroátomos en el anillo; preferiblemente en donde, a menos que se indique lo contrario, "opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo sustituido o no sustituido, en donde el grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, halo, -Cn, NO2 , -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, -SOR100, -SO2R100, -NR101R102, -CONR101R102, -SO2NR101R102, C1-C6 alquilo, C1-C6 alcoxi, -CR100=C(R100)2 , -CCR100, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo y C2-C12 heteroarilo,
en donde cada R100 es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, C3-C10 cicloalquilo heterociclilo, C6-C12 arilo, o C2-C12 heteroarilo; en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, 1-3 C1-C6 alquilo, 1-3 C1-C6 haloalquilo o 1-3 C1-C6 alcoxi; y
R101 y R102 son independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, opcionalmente sustituido con -CO2H o un éster del mismo, C1-C6 alcoxi, oxo, -CR103=C(R103)2 , -CCR, C3-C10 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo o C2-C12 heteroarilo, en donde cada R103 es independientemente hidrógeno, C1-C8 alquilo, C3-C12 cicloalquilo, C3-C10 heterociclilo, C6-C12 arilo o C2-C12 heteroarilo; en donde cada cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos alquilo o 1-3 grupos halo, o R101 y R102 junto con el átomo de nitrógeno están unidos para formar un heterociclo de 5-7 miembros.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos, en donde el anillo A está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, C1-C6 alquilo, COR15 y COOR15; en donde R15 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C10 arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, o heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde el heteroátomo es seleccionado del grupo que consiste en O, N, S y formas oxidadas de N y S.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los mismos, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halo, C1-C6 alquilo, COR15 y COOR15; donde R15 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C10 arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, o heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, donde el heteroátomo es seleccionado del grupo que consiste en O, N, S y formas oxidadas de N y S.
4. El compuesto de la reivindicación 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000029_0001
o un óxido N, en donde
R14 es C1-C6 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, COR15 o COOR15;
R15 es C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido, C6-C10 arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, o heterociclo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido que contiene hasta 5 heteroátomos en el anillo, en donde se selecciona el heteroátomo del grupo que consiste en O, N, S y formas oxidadas de N y S;
x es 0, 1 o 2; y
m es 0, 1 o 2.
5. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición que comprende un compuesto de cualquier reivindicación precedente y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, o la composición de acuerdo con la reivindicación 6, para su uso en un método para aumentar la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina S en un sujeto, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, o la composición de la reivindicación 6.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de ellos, o la composición según la reivindicación 6, para su uso en un método para tratar una afección asociada con la deficiencia de oxígeno, comprendiendo el método la administración a un sujeto que lo necesita el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición de la reivindicación 6.
9. Los compuestos para su uso según la reivindicación 8, en donde la afección se selecciona entre cáncer, un trastorno pulmonar, accidente cerebrovascular, mal de altura, una úlcera, una úlcera por presión, enfermedad de Alzheimer, síndrome de enfermedad respiratoria aguda y una herida.
10. Los compuestos para su uso según la reivindicación 8, en donde la afección es la enfermedad de células falciformes.
ES14769616T 2013-03-15 2014-03-10 Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina Active ES2864707T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/815,874 US9604999B2 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US201361905802P 2013-11-18 2013-11-18
PCT/US2014/022736 WO2014150258A1 (en) 2013-03-15 2014-03-10 Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2864707T3 true ES2864707T3 (es) 2021-10-14

Family

ID=51580729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14769616T Active ES2864707T3 (es) 2013-03-15 2014-03-10 Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina

Country Status (19)

Country Link
US (3) US11236109B2 (es)
EP (1) EP2968299B1 (es)
JP (2) JP6401771B2 (es)
KR (1) KR20150132146A (es)
CN (1) CN105246477A (es)
AP (1) AP2015008718A0 (es)
AU (1) AU2014237330A1 (es)
BR (1) BR112015021986A2 (es)
CA (1) CA2902711C (es)
EA (1) EA201591426A1 (es)
ES (1) ES2864707T3 (es)
IL (1) IL240839A0 (es)
MX (1) MX2015011769A (es)
PE (1) PE20160078A1 (es)
SG (1) SG11201507453VA (es)
TW (1) TW201446741A (es)
UY (1) UY35427A (es)
WO (1) WO2014150258A1 (es)
ZA (1) ZA201506433B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
SI2797416T1 (sl) 2011-12-28 2017-12-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituirane spojine benzaldehida in metode njihove uporabe pri povečanju oksigenacije tkiva
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
KR102311840B1 (ko) 2013-01-15 2021-10-14 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008721A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
BR112015021982B1 (pt) 2013-03-15 2022-12-13 Global Blood Therapeutics, Inc Compostos e seus usos para a modulação de hemoglobina
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
TW201605866A (zh) 2013-08-23 2016-02-16 英塞特公司 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CN114181195A (zh) 2014-02-07 2022-03-15 全球血液疗法股份有限公司 一种化合物的结晶多晶型物
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
SG11201804647TA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
EP3472150A1 (en) 2016-06-17 2019-04-24 Fronthera U.S. Pharmaceuticals LLC Hemoglobin modifier compounds and uses thereof
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
CN113329789A (zh) 2018-11-29 2021-08-31 辉瑞公司 作为血红蛋白调节剂的吡唑类
US20220073493A1 (en) * 2018-12-21 2022-03-10 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the preparation of voxelotor
WO2023248174A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Hetero Labs Limited An improved process for preparation of voxelotor

Family Cites Families (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE258226C (es)
DE226590C (es)
DE276479C (es)
NL105919C (es) 1956-02-13 1900-01-01
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
IL60422A (en) 1979-06-29 1984-06-29 Wellcome Found Formylhydroxyphenoxy pentanoic and methylbenzoic acids and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1193786B (it) 1980-12-18 1988-08-24 Wellcome Found Composti eterei dotati di attivita' mitigatrice delle emoglobinopatie intermedi e procedimento per la loro preparazione
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
AU598093B2 (en) 1987-02-07 1990-06-14 Wellcome Foundation Limited, The Pyridopyrimidines, methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
AU641769B2 (en) 1990-06-18 1993-09-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
WO1991019697A1 (en) 1990-06-19 1991-12-26 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
AU1183992A (en) 1991-02-08 1992-09-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Complexing agents
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU4562693A (en) 1992-07-01 1994-01-31 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Contrast agents for mr diagnosis
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
CA2135474C (en) 1993-04-07 1998-11-10 Shingo Yano Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5534529A (en) 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
DE69418789T2 (de) 1993-08-05 1999-12-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
AU7992594A (en) 1993-11-19 1995-06-06 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
PT750631E (pt) 1994-02-14 2000-07-31 Merrell Pharma Inc Novos derivados de dissulfureto de mercapto-aacetilamido-1,3,4,5-tetra-hidro-benzo¬c)azepin-3-ona uteis como inibidores de encefalinase e ace
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
WO1997041120A1 (en) 1996-07-26 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1998008818A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
AU4136197A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pyrrolocarbazole derivatives
EP0941222A2 (en) 1996-11-12 1999-09-15 Novartis AG Pyrazole derivatives useful as herbicides
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
US6040447A (en) 1997-12-12 2000-03-21 Euro-Celtique S.A. Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis
EP1062216A1 (en) 1998-02-25 2000-12-27 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase a2
EP1064289A1 (en) 1998-03-18 2001-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
KR20010052570A (ko) 1998-06-04 2001-06-25 스티븐 에프. 웨인스톡 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) * 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
ATE274491T1 (de) 1998-12-14 2004-09-15 Hoffmann La Roche Phenylglycin-derivate
WO2000040564A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
AU4397200A (en) 1999-03-31 2000-10-16 Basf Aktiengesellschaft Pyridine-2,3-dicarboxylic acid diamides
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
EP1181055A2 (en) 1999-05-14 2002-02-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
NZ515664A (en) 1999-06-28 2004-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as respiratory syncytial virus replication inhibitors
RU2266905C2 (ru) 1999-09-28 2005-12-27 Эйсай Ко., Лтд. Хинуклидиновые соединения, содержащие их лекарственные средства и способы получения хинуклидиновых соединений
IL149336A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Emisphere Tech Inc Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
MXPA02006660A (es) 2000-01-07 2002-12-13 Transform Pharmaceuticals Inc Formacion, identificacion y analisis de diversas formas solidas de alto rendimiento.
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
AU2001245823A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
MXPA03000366A (es) 2000-07-14 2003-05-27 Hoffmann La Roche N-oxidos como profarmacos antagonistas del receptor nk1 de derivados de 4-fenil-piridina.
WO2002009723A2 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
CA2448729A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
DE60139025D1 (de) 2000-12-28 2009-07-30 Takeda Pharmaceutical Alkansäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
AU2002319677B8 (en) 2001-07-23 2009-04-30 Atwater Management Llc Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
GB0128499D0 (en) 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
IL162533A0 (en) 2001-12-19 2005-11-20 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
EP1542704A1 (en) 2002-04-18 2005-06-22 Stephen H. Embury Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2493908A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
CN1688549A (zh) 2002-08-23 2005-10-26 麒麟麦酒株式会社 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
AU2003262023A1 (en) 2002-09-10 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
CA2507545C (en) 2002-12-04 2011-06-21 Virginia Commonwealth University Use of furfural derivatives as anti-sickling agents
AU2003303239A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
AU2003289440A1 (en) 2002-12-25 2004-07-22 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
DE50303264D1 (de) 2003-02-24 2006-06-08 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
WO2004091518A2 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
EP2314576A1 (en) 2003-11-05 2011-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
US20050101644A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as CCR-5 antagonists
KR20110116225A (ko) 2003-12-02 2011-10-25 셀진 코포레이션 혈색소병증　및　빈혈의　치료　및　관리를　위한　방법및　조성물
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
WO2005074513A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integrase inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
US20070161639A1 (en) 2004-03-09 2007-07-12 Philip Jones Hiv integrase inhibitors
WO2005086951A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
US20070293698A1 (en) * 2004-04-22 2007-12-20 Allos Therapeutics, Inc. Compositions of Allosteric Hemoglobin Modifiers and Methods of Making the Same
TW200606133A (en) 2004-06-30 2006-02-16 Sankyo Co Substituted benzene compounds
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2585165A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
EA200702020A1 (ru) 2005-03-19 2008-02-28 Эморпасифик Корпорейшн Новые соединения, их изомеры или фармацевтически приемлемые соли в качестве антагонистов ваниллоидных рецепторов и содержащие их фармацевтические композиции
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
DK1874117T3 (da) 2005-04-28 2013-09-23 Viiv Healthcare Co Polycyklisk carbamoylpyridonderivat med hiv-integrasehæmmende aktivitet
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2379987T3 (es) 2005-10-11 2012-05-07 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compuestos de benzofurano marcados isotópicamente como radiotrazadores para proteínas amiloidógenas
US8188271B2 (en) 2005-10-27 2012-05-29 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
EP1948614A2 (en) 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2007095495A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Pharmacopeia, Inc. Benzodiazepine gcnf modulators for stem cell modulation
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
PL2054411T3 (pl) 2006-07-27 2015-02-27 Amorepacific Corp Nowe związki, ich izomery lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako antagoniści receptora waniloidowego oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
CA2661649C (en) 2006-09-03 2014-12-30 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
EP2079739A2 (en) 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
KR20090068345A (ko) 2006-10-23 2009-06-26 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 글루코코르티코이드 수용체 리간드로서의 2-[1-페닐-5-하이드록시-4알파-메틸-헥사하이드로사이클로펜타[ｆ]인다졸-5-일]에틸 페닐 유도체
WO2008066145A1 (fr) 2006-11-30 2008-06-05 R-Tech Ueno, Ltd. Dérivé de thiazole et son utilisation en tant qu'inhibiteur de la vap-1
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CN101558038B (zh) 2006-11-30 2013-05-01 国立大学法人东京工业大学 姜黄素衍生物
MX2009008798A (es) 2007-02-22 2009-08-24 Syngenta Participations Ag Derivados de iminipiridina y sus usos como microbicidas.
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
US7994367B2 (en) 2007-05-22 2011-08-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing benzaldehyde compound
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
ES2423181T3 (es) * 2007-07-17 2013-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
ATE522249T1 (de) 2007-07-26 2011-09-15 Novartis Ag Organische verbindungen
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
US8367662B2 (en) 2007-10-17 2013-02-05 Novartis Ag Organic compounds
EP2767536B1 (en) 2007-12-04 2015-09-02 F. Hoffmann-La Roche AG Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
KR101586104B1 (ko) 2008-02-14 2016-01-15 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 벤즈알데히드 화합물의 제조 방법
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
CN102137837A (zh) 2008-04-11 2011-07-27 株式会社医药分子设计研究所 Pai-1抑制剂
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
WO2009136889A1 (en) 2008-05-08 2009-11-12 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
EP2300433A4 (en) 2008-06-04 2012-03-07 Ambrilia Biopharma Inc INHIBITORS OF HIV INTEGRASE FROM PYRIDOXINE
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
WO2010056631A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
ES2811342T3 (es) 2009-03-31 2021-03-11 Ligand Pharm Inc Antagonista de receptores de endotelina y angiotensina II de bifenilsulfonamida para tratar glomeruloesclerosis y nefropatía inducida por IgA
EP2427190B1 (en) 2009-05-08 2013-09-18 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 8-aza tetracycline compounds
US8486965B2 (en) * 2009-08-26 2013-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivative and use thereof for treatment of cancer
US20120245344A1 (en) 2009-08-31 2012-09-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Gpr119 agonist
BR112012005616A2 (pt) 2009-09-21 2016-06-21 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
RS59599B2 (sr) 2009-11-09 2023-03-31 Wyeth Llc Formulacije tableta neratinib maleata
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
BR112013014875A2 (pt) 2010-12-27 2016-10-18 Takeda Pharmaceutical tablete oralmente desintegrável
US9056838B2 (en) * 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
CA2832650C (en) 2011-04-11 2019-05-07 Pharma Eight Co. Ltd. Pyrazole derivative
EP2755658A4 (en) 2011-09-15 2015-03-18 Demerx Inc ANSOLVATS OF NORIBOGAINE SALTS
WO2013052803A2 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
SI2797416T1 (sl) 2011-12-28 2017-12-29 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituirane spojine benzaldehida in metode njihove uporabe pri povečanju oksigenacije tkiva
WO2014104384A1 (ja) * 2012-12-27 2014-07-03 住友化学株式会社 テトラゾリノン化合物及びその用途
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
BR112015021982B1 (pt) 2013-03-15 2022-12-13 Global Blood Therapeutics, Inc Compostos e seus usos para a modulação de hemoglobina
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6355711B2 (ja) 2013-03-15 2018-07-11 グローバル ブラッド セラピューティクス インコーポレイテッド ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105209469A (zh) 2013-03-15 2015-12-30 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EP2968299B1 (en) 2013-03-15 2021-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CA2902709A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
AP2015008721A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015031284A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015116061A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
CN114181195A (zh) 2014-02-07 2022-03-15 全球血液疗法股份有限公司 一种化合物的结晶多晶型物
WO2016043849A2 (en) 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
TWI544395B (zh) 2014-09-26 2016-08-01 義隆電子股份有限公司 單層電容式觸控面板之掃描方法及裝置
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
SG11201804647TA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI752307B (zh) 2016-05-12 2022-01-11 美商全球血液治療公司 新穎化合物及製造化合物之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US11014884B2 (en) 2018-10-01 2021-05-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin
WO2020106642A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formyl-3-hydroxyphenyloxymethyl compounds capable of modulating hemoglobin

Also Published As

Publication number Publication date
US20200048280A1 (en) 2020-02-13
MX2015011769A (es) 2016-06-02
IL240839A0 (en) 2015-10-29
CA2902711A1 (en) 2014-09-25
CN105246477A (zh) 2016-01-13
ZA201506433B (en) 2019-09-25
US11236109B2 (en) 2022-02-01
JP2018188482A (ja) 2018-11-29
UY35427A (es) 2014-10-31
EP2968299B1 (en) 2021-01-20
JP6401771B2 (ja) 2018-10-10
BR112015021986A2 (pt) 2017-07-18
US20220119407A1 (en) 2022-04-21
SG11201507453VA (en) 2015-10-29
CA2902711C (en) 2021-07-06
AP2015008718A0 (en) 2015-09-30
AU2014237330A1 (en) 2015-09-17
PE20160078A1 (es) 2016-03-02
EP2968299A4 (en) 2016-08-24
EP2968299A1 (en) 2016-01-20
JP2016512822A (ja) 2016-05-09
TW201446741A (zh) 2014-12-16
KR20150132146A (ko) 2015-11-25
US20220402940A1 (en) 2022-12-22
WO2014150258A1 (en) 2014-09-25
EA201591426A1 (ru) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2864707T3 (es) Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina
AU2018260808B2 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10858317B2 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ES2909634T3 (es) Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
ES2890077T3 (es) Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina
US10435393B2 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
OA17479A (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin.
OA17480A (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin.
OA17478A (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin.