JP2018188482A - ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 - Google Patents

ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2018188482A
JP2018188482A JP2018168010A JP2018168010A JP2018188482A JP 2018188482 A JP2018188482 A JP 2018188482A JP 2018168010 A JP2018168010 A JP 2018168010A JP 2018168010 A JP2018168010 A JP 2018168010A JP 2018188482 A JP2018188482 A JP 2018188482A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
independently
ring
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2018168010A
Other languages
English (en)
Inventor
リ，チェ
Zhe Li
シュ，チン
Qing Xu
ダブリュー． メトカルフ，ブライアン
W Metcalf Brian
ダブリュー． メトカルフ，ブライアン
ザ セカンド，ステファン エル． グワルトニー
L Gwaltney Ii Stephen
ザ セカンド，ステファン エル． グワルトニー
アール． ハリス，ジェイソン
R Harris Jason
アール． ハリス，ジェイソン
ダブリュー． イー，カルバン
W Yee Calvin
ダブリュー． イー，カルバン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Global Blood Therapeutics Inc
Original Assignee
Global Blood Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/815,874 external-priority patent/US9604999B2/en
Application filed by Global Blood Therapeutics Inc filed Critical Global Blood Therapeutics Inc
Publication of JP2018188482A publication Critical patent/JP2018188482A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

【課題】本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。【解決手段】ヘモグロビンの修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法が本明細書に提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。
鎌状赤血球症は、特にアフリカ系及び地中海系の人々に見られる赤血球の疾患である。鎌状赤血球症の根本は鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）にあり、それはヘモグロビン（Ｈｂ）の優勢なペプチド配列に対して点突然変異を含む。
ヘモグロビン（Ｈｂ）は、肺から体中の種々の組織及び器官に酸素分子を運ぶ。ヘモグロビンは、配座変化により酸素と結合したり、酸素を放出したりする。鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンにより置換されている点突然変異を含み、ＨｂＳが重合を起こしやすく、ＨｂＳを含む赤血球にその特徴的な鎌状の形状を与える。鎌状の細胞は、正常な赤血球より堅くもあり、柔軟性がないので血管の閉塞につながることがある。米国特許第７，１６０，９１０号明細書は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤である化合物を開示している。しかし、Ｈｂ又はＨｂＳなどの異常なＨｂにより媒介される疾患を治療できる追加の治療剤が必要とされている。
本発明は、全般的には、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物に関する。いくつかの態様において、本発明は、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療する方法に関する。
本発明の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物：
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する（式中、環Ａは、任意選択で置換されている４〜１０員のシクロアルキル又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、ここでヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
環Ｂは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は１〜３つの窒素原子、好ましくは１〜２つの窒素原
子、より好ましくは１つの窒素原子、若しくはその酸化された形態を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、アリール又はヘテロアリールは任意選択で置換されており；
は、単結合又は二重結合であり；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１２であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又はハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであり；Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
環Ｃは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｖ１及びＶ２は独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；又は、Ｖ１及びＶ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
（式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ５はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、Ｒ６０はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）の環を形成するか；又はＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖ（式中、ＶはＯ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２である）であり；
Ｒ８０は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
本発明の特定の態様では、式（ＩＡ）：
（式中、Ｒ５は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はプロドラッグ部分Ｒであり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６Ｓ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；又は
Ｒ６は、Ｒ’Ｒ’Ｎ−部分で置換された４〜１０員のシクロアルキル又は複素環であり、式中、Ｒ’はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；
ｋは０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
残りの変数は上記のように定義される）
の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
本発明のなおさらなる態様において、対象のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様において、鎌状細胞貧血に関連した酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
定義
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び「ｔｈｅ（その）」が複数の指示対象を含むことに留意されたい。そのため、例えば、「１種の溶媒」への言及は、複数のそのような溶媒を含む。
本明細書では、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、その組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するものとする。組成物及び方法の定義に使用される「〜から本質的になる」は、述べられた目的のための組み合わせにとって本質的な重要性のある他の要素を除外することを意味するものとする。そのため、本明細書に定義される要素から本質的になる組成物又はプロセスならば、特許請求される発明の基本的で新規な特性に実質的に影響しない他の材料又は工程を除外しないであろう。「〜からなる」は、微量元素を超える他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行語のそれぞ
れにより定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
特記されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で使用される成分、反応条件などの量を表す全数字は、全ての場合で用語「約」により修飾されていると理解すべきである。したがって、そうでないと示されない限り、以下の明細書及び添付される特許請求の範囲に述べられる数値パラメーターは近似値である。各数値パラメーターは、報告される有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用して、少なくとも解釈されるべきである。数値の名称、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、及び濃度の前に使用される用語「約」は、（＋）又は（−）１０％、５％、又は１％変動し得る近似値を示す。
本明細書では、基の前に使用されるＣ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、又はＣ１〜Ｃ６などのＣｍ〜Ｃｎは、基がｍからｎの炭素原子を含むことを指す。
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。アルキオチオは、−Ｓ−アルキルを指す。
用語「アルキル」は、１から３０の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ３０アルキル）又は１から２２の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ２２アルキル）又は１から８の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ８アルキル）、又は１から４の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例としては、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基を含む。
用語「アリール」は、６〜１０の環炭素原子を有する一価の芳香族単環式又は二環式の環を指す。アリールの例には、フェニル及びナフチルがある。縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にあるという条件で、芳香族のことも芳香族でないこともある。例えば、非限定的に、下記はアリール基である：
用語「−ＣＯ２Ｈエステル」は、−ＣＯ２Ｈ基と、アルコール、好ましくは脂肪族アルコールの間に形成されたエステルを指す。好ましい例には、−ＣＯ２ＲＥが含まれたが、式中、ＲＥは、アミノ基により任意選択で置換されているアルキル又はアリール基である。
用語「キラル部分」は、キラルである部分を指す。そのような部分は、１つ以上の不斉中心を有する。好ましくは、キラル部分はエナンチオマー的に富化されており、より好ましくは単一のエナンチオマーである。キラル部分の非限定的な例には、キラルなカルボン酸、キラルなアミン、天然のアミノ酸などのキラルなアミノ酸、キラルなステロイドを含むキラルなアルコールなどがある。
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の環炭素原子を有する一価の好ましくは飽和のヒ
ドロカルビル単環、二環、又は三環式の環を指す。シクロアルキルは、好ましくは飽和のヒドロカルビル環を本明細書では指すが、それは１〜２つの炭素−炭素二重結合を含む環も含む。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどがある。縮合環は、結合点がシクロアルキル炭素原子にあるという条件で、非芳香族ヒドロカルビル環のことも、そうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はシクロアルキル基である：
用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩを指す。
用語「ヘテロアリール」は、環が少なくとも５つの環原子を含むという条件で、２〜１６の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を有する一価の芳香族単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロアリールの非限定的な例には、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリジン、キノリンなどがある。縮合環は、結合点がヘテロアリール原子であるという条件で、ヘテロ原子含有芳香環のこともそうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロアリール基である：
用語「ヘテロシクリル」又は複素環は、環が少なくとも３つの環原子を含むという条件で、２〜１２の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を含む非芳香族の単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和の環系を指すが、それは、環が非芳香族であるという条件で１〜３つの二重結合を含む環系も含む。ヘテロシクリルの非限定的な例には、アズラクトン、オキサゾリン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルがある。縮合環は、結合点がヘテロシクリル基であるという条件で、非芳香族ヘテロ原子含有環を含むことも、含まないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロシクリル基である：
用語「加水分解すること」は、好ましくは、分解される結合にわたって水を加えることにより、ＲＨ−Ｏ−ＣＯ−、ＲＨ−Ｏ−ＣＳ−、又はＲＨ−Ｏ−ＳＯ２−部分をＲＨ−Ｏ
Ｈに分解することを指す。加水分解することは、当業者に周知である種々の方法を利用して実施され、その非限定的な例には、酸性及び塩基性の加水分解がある。
用語「オキソ」は、Ｃ＝Ｏ基、及び２つのジェミナル水素原子のＣ＝Ｏ基による置換を指す。
用語「任意選択で置換されている」は、置換又は非置換の基を指す。基は、１つ以上の置換基、例えば、１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されていてよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ２＋、−ＣＯ２Ｒ１００、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１００、−ＳＯ２Ｒ１００、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＲ１００＝Ｃ（Ｒ１００）２、−ＣＣＲ１００、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、及びＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選択されるが、式中、各Ｒ１００は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６〜Ｃ１２アリール；若しくはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；式中、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３つのハロ、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３つのＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により任意選択で置換されている。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
Ｒ１０１及びＲ１０２は、独立に、水素；−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＣＲ１０３＝Ｃ（Ｒ１０３）２、−ＣＣＲ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又はＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、各Ｒ１０３は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６〜Ｃ１２アリール；又はＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；式中、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３つのアルキル基又は１〜３つのハロ基により任意選択で置換されているか、或いは、Ｒ１０１とＲ１０２は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜７員の複素環を形成する。
用語「薬学的に許容できる」は、インビボの、好ましくはヒトの投与に安全で非毒性であることを指す。
用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる塩を指す。
用語「塩」は、酸と塩基の間に形成されるイオン性化合物を指す。本明細書に提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩がある。本明細書では、アンモニウム塩には、プロトン化された窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含む塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なカチオンには、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、及び天然アミノ酸に基づくアンモニウムカチオンがある。本明細書に利用される化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸の塩、並びにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸の塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なアニオンには、オキサラート、マレアート、アセタート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、クロリド、スルファート、バイスルファート、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性ホスファート、メシラート、トシラートなどがある。
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書では、疾病若しくは病態又はその１つ以上の症状を軽減、減少、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根源的な代謝的な原因を改善又は予防すること、疾病若しくは病態を阻害すること、例えば、疾病若しくは病態の進展を停止又は抑制すること、疾病若しくは病態を緩和すること、疾病若しくは病態の後退を起こすこと、疾病若しくは病態により起こった状態を緩和すること、又は疾病若しくは病態の症状を抑制することを含み、予防を含むものとする。その用語は、疾病又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を起こすことも含む。その用語は、治療効果及び／又は予防効果を達成することも含む。治療効果とは、治療される根源的な疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、個人が根源的な疾患にまだ悩んでいるにもかかわらず改善が個人に観察されるように、根源的な疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防効果のためには、組成物は、特定の疾病を起こす危険性のある個人に、又は疾病の１つ以上の生理学的症状を報告している個人に、この疾病の診断がまだなされていないとしても投与される。
用語「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾病又は疾患を得る危険性の低減を指す（すなわち、疾病に曝されるか、又は罹りやすい可能性があるが、その疾病の症状を経験していないか、又は示していない対象に、疾病の臨床的症状の少なくとも１つが起こらないようにする）。その用語は、例えば、そのような疾病又は疾患を患う危険性がある対象に、臨床症状が起こらないようにし、それにより実質的に疾病又は疾患の発症を回避することをさらに含む。
用語「有効量」は、本明細書に記載される化合物又は組成物の鼻腔内投与による、病態又は疾患の治療のために有効な量を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの有効量は、ヘモグロビンにより媒介される疾患又は組織及び／若しくは細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療するために利用される、その必要のある対象への本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの量である。
本明細書の用語「担体」は、細胞、例えば、赤血球又は組織への化合物の組み込みを促進する比較的非毒性の化学化合物又は作用物質を指す。
本明細書では、「プロドラッグ」は、投与後に、代謝又は他の方法で転化されて、少なくとも１つの性質に関して活性又はより活性な形態になる化合物である。プロドラッグを製造するには、薬学的に活性な化合物を化学的に修飾して、それをより低活性又は不活性にすることができるが、化学修飾は、活性な形態の化合物が代謝又は他の生物学的プロセスにより生じるようなものである。プロドラッグは、薬物に比べて、変化した代謝安定性又は輸送特性、より少ない副作用又はより低い毒性を有し得る。例えば、参照文献Ｎｏｇｒａｄｙ，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８−３９２を参照されたい。プロドラッグは、薬物でない化合物を利用しても調製できる。
化合物
本発明の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物：
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する（式中、環Ａは、任意選択で置換されている４〜１０員のシクロアルキル又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、ここでヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
環Ｂは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は１〜３つの窒素原子、好ましくは１〜２つの窒素原子、より好ましくは１つの窒素原子、若しくはその酸化された形態を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、アリール又はヘテロアリールは任意選択で置換されており；
は単結合又は二重結合であり；
Ｙ及びＺのそれぞれは、独立にＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１２であり；Ｒ１０及び１１のそれぞれは、独立に水素、又はハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであり；Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
Ｖ１及びＶ２は独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；又は、Ｖ１及びＶ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
（式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ５はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、Ｒ６０はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは０、
１、２又は４である）の環を形成するか；又はＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖ（式中、ＶはＯ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２である）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はプロドラッグ部分Ｒであり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６Ｓ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６Ｓ（Ｏ）２−であり、ここでＣ１〜Ｃ６アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；又は
Ｒ６は、Ｒ’Ｒ’Ｎ−部分で置換された４〜１０員のシクロアルキル又は複素環であり、式中、Ｒ’はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；
Ｒ８０は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｋは０又は１であり；
ｐは、０、１、２又は３である）。
特定の実施形態では、ｔは０である。特定の実施形態では、ｔは１である。特定の実施形態では、ｔは２である。特定の実施形態では、ｔは３である。
好ましくは、特定の実施形態では、ＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分にならない。好ましくは、ＹとＺの一方がメチレン又は置換メチレンであり、他方がヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分である。より好ましくは、Ｙはアルキレンであり、Ｚはヘテロ原子又はヘテロ原子含有部分であり、それはさらにより好ましくは酸素である。
好ましくは、Ｖ１とＶ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
の環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成する：
（式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、ＶはＯであり、残りの変数は本明細書に定義されている）。
本発明の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
（式中、残りの変数は本明細書に定義されている）
のものである。
本発明の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＡ）：
（式中、
変数は本明細書に定義されている）
のものである。
幾つかの実施形態では、環Ａは、１〜３つの：ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ１５及び／又はＣＯＯＲ１５により任意選択で置換されており；式中、Ｒ１５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、ここでヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、環Ｂは、１〜３つの：ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＲ１５及び／又はＣＯＯＲ１５により任意選択で置換されており；式中、Ｒ１５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、ここでヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される。
幾つかの実施形態では、化合物は、
（式中、
Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＲ１５又はＣＯＯＲ１５であり；
Ｒ１５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、ここでヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
ｘは０、１又は２であり；
ｐは、０、１、及び２であり；
ｍは０、１又は２である）
又はそのＮオキシドからなる群から選択される。
一実施形態では、化合物は、
又はそのプロドラッグ、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩である。
本明細書で提供される他の化合物は実施例の項に記載されている。
プロドラッグ部分
一態様において、Ｒは、水素、ホスファート若しくはジホスファート含有部分、又は別のプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）若しくはプロドラッグ部分である。好ましくはプロドラッグ部分は、活性部分（Ｒが水素である）に、少なくとも２倍、より好ましくは４倍の増大された溶解度及び／又はバイオアベイラビリティを与え、より好ましくは、インビボで加水分解される。プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書において定義される。
一実施形態において、Ｒは、−ＣＯＲ９０、ＣＯ２Ｒ９１、又はＣＯＮＲ９２Ｒ９３であり、式中、Ｒ９０及びＲ９１は、独立に、それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ９２及びＲ９３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ９２とＲ９３は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。
特定の実施形態において、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、又はＣＯＮ（Ｒ１３）２であり、
各Ｒ３１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、２つのＲ１３は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。
一態様において、Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、又はＣＯＲ３１であり、式中、Ｒ３１は本明細書に定義される通りである。
一実施形態において、Ｒ３１は、式（ＣＲ３２Ｒ３３）ｅＮＲ３４Ｒ３５の基であり、式中、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ３２とＲ３３は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成するか、或いは、２つの隣接するＲ３２部分又は２つの隣接するＲ３３部分は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ３４及びＲ３５のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、或いは、Ｒ３４とＲ３５は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリル環系を形成し；
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されており；且つ
ｅは、１から４の整数である。
いくつかのあまり好ましくない実施形態において、Ｒ３４及びＲ３５は水素であり得る。
一実施形態において、下付き文字ｅは好ましくは２であり、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、好ましくは、Ｈ、ＣＨ３、及びＲ３２とＲ３３が共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌΔ６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する要素からなる群から独立に選択される。
プロドラッグ基に関して、好ましい実施形態は、ＮＲ３４Ｒ３５がモルホリノである化合物である。
一実施形態において、Ｒは
であり、式中、
Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、或いは、任意選択で、両方が同じ置換基上に存在する場合、共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成する。
この実施形態の中で、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、ＣＨ３であるか、或いは共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌλ６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する。
好ましい実施形態において、活性分子の残りへのプロドラッグ部分の連結は、プロドラッグの血清半減期が約８から約２４時間であるほど安定である。
本発明の一実施形態において、プロドラッグ部分は、生理学的ｐＨである７．５に近いｐＫａを有する三級アミンを含む。７．５の１単位以内にｐＫａを有するあらゆるアミンが、この目的のための好適な選択肢のアミンである。アミンは、モルホリノ基のアミンにより与えられ得る。６．５から８．５のこのｐＫａ範囲により、かなりな濃度の基本的な中性（ｂａｓｉｃ ｎｅｕｔｒａｌ）アミンが弱アルカリ性の小腸に存在することができる。基本的な中性形態のアミンプロドラッグは親油性であり、小腸の壁を通って血液中に吸収される。血流への吸収の後、プロドラッグ部分は、血清に天然に存在するエステラーゼにより切断され、活性化合物を放出する。
Ｒの例には、非限定的に下記がある：
別の実施形態では、Ｒは下記の表に示す通りである。
そのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩。
別の態様では、Ｒは、
（式中、Ｒ３６は低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）
である。
さらに別の態様では、Ｒは：
であり、式中、Ｘ１、Ｙ１、及びＸ２は本明細書に定義される通りである。
一実施形態において、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ３７からなる群から選択され、式中、Ｒ３７は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ３８）２又は糖部分であり、式中、各Ｒ３８は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｘ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジアシルグリセロール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＰＥＧ部分、胆汁酸部分、糖部分、アミノ酸部分、ジ−又はトリ−ペプチド、ＰＥＧカルボン酸、及び−Ｕ−Ｖからなる群から選択され、式中、
Ｕは、Ｏ又はＳであり；且つ
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ（Ｗ２）Ｘ３、ＰＯ（Ｘ３）２、及びＳＯ２Ｘ３からなる群から選択され；
式中、Ｗ２は、Ｏ又はＮＲ３９であり、
式中、Ｒ３９は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ
９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ
各Ｘ３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ４０）ＣＨ２Ｘ４Ｒ４０であり、
式中：
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ４０は、独立に、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、又はＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである。
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されている。
一実施形態において、本発明は、以下のＹ１基を利用する：ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＨ（イソプロピル）、ＣＨ（ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｅｔ）２、Ｃ（イソプロピル）２、及びＣ（プロピル）２。
別の実施形態において、本発明は、以下のＸ２基を利用する：
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソプロピル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＭｅ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ４１）−ＣＯ２Ｅｔ（式中、Ｒ４１は、必須アミノ酸に存在する側鎖基から選択される側鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリル基である）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソプロピル）２、及び−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソブチル）２。各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
別の実施形態において、一実施形態において、Ｒは
である（式中、
Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
一実施形態において、Ｒは
である（式中、
各Ｘ３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ４０）ＣＨ２Ｘ４Ｒ４０であり、
式中：
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ４０は、独立に、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、又はＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンであり；且つ
Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
いくつかの実施形態において、Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ、各Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ
３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルチオである。
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
（式中、上記の例において、Ｒ４３は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル又はアルキレンであり、Ｒ４４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ４５は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｆ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ４７−ＮＨ２はアミノアシル基を表す）；又は
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝２−４、Ｒ４７は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ４９はＯ又はＮＭｅである）。
一実施形態において、Ｒは
である。
一態様において、Ｒは、−Ｃ（Ｒ２００Ｒ２０１）Ｏ（Ｒ２０２Ｒ２０３）Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０４ＮＲ２０５Ｒ２０６であり、式中、各Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、及びＲ２０６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり、式中、各アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ（Ｒ２０１）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０４ＮＨＲ２０６であり、式中、Ｒ２０１はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２０４は、任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ２０６は−ＣＨＲ２０７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０８であり、式中、Ｒ２０７は、天然のアミノ酸側鎖及びその−ＣＯ２Ｈエステルからなる群から選択され、Ｒ２０８はＣ１〜Ｃ８アルキルである。一実施形態において、Ｒ２０６は、１〜３つの、ＣＯ２Ｈ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
幾つかの実施形態では、Ｒは
である。
一実施形態において、Ｒは
である（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ３８）２であり、式中、各Ｒ３８は、独立に、水素、又は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分及び本発明の化合物の製造に利用又は適合可能なそれに関する合成方法は、米国特許第６，６０８，０７６号明細書；同第６，３９５，２６６号明細書；同第６，１９４，５８０号明細書；同第６，１５３，６５５号明細書；同第６，１２７，３５５号明細書；同第６，１１１，１０７号明細書；同第５，９６５，５６６号明細書；同第５，８８０，１３１号明細書；同第５，８４０，９００号明細書；同第６，０１１，０４２号明細書及び同第５，６８１，５６７号明細書に記載されている。
一実施形態において、Ｒは
である（式中、
Ｒ５０は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｒ５１は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｗは、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｗ１であり；
式中、Ｗ１は、生理学的ｐＨで、任意選択で負に帯電している部分を含む置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記部分は、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（ＯＨ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５２）（ＯＨ）、及びＯＳＯ３Ｈからなる群から選択され、
式中、Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、１つ以上の、好ましくは１〜３つのＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
一実施形態において、Ｒは
である（式中、Ｒ５３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
別の態様において、ＲはＳＯ３Ｈである。
別の態様において、Ｒは、切断可能なリンカーであり、式中、用語「切断可能なリンカー」は、インビボで短い半減期を有するリンカーを指す。化合物中のリンカーＺが分解すると、活性化合物が放出されたり、発生したりする。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１０時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーの半減期は、１から１５分である。一実施形態において、切断可能なリンカーは、構造：Ｃ＊−Ｃ（＝Ｘ＊）Ｘ＊−Ｃ＊（式中、Ｃ＊は置換又は非置換のメチレン基であり、Ｘ＊はＳ又はＯである）と少なくとも１つの結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ＊結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｃ＊結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つの−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＊−Ｃ＊−ＳＯ２−Ｎ＊−結合を有する（式中、Ｎ＊は、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキルアミノである）。一実施形態において、切断可能なリンカーは、エステラーゼ酵素により加水分解される。
一実施形態において、リンカーは、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅの米国特許公開第２００２／０１４７１３８号明細書；ＰＣＴ出願第ＵＳ０５／０８１６１号明細書及び国際公開第２００４／０８７０７５号パンフレットに開示されるものなど、自壊性リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇ ｌｉｎｋｅｒ）である。別の実施形態において、リンカーは、酵素の基質である。全般的には、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５６：５３−１０２を参照されたい。
医薬組成物
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
そのような組成物は、様々な投与経路用に製剤できる。経口送達に好適な組成物が恐らく最も頻繁に使用されるであろうが、利用可能な他の経路には、経皮、静脈内、動脈内、肺、直腸、鼻腔内、膣内、舌、筋肉内、腹腔内、皮内、頭蓋内、及び皮下経路がある。本明細書に記載される化合物のいずれかの投与に好適な剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、エアゾール剤、坐剤、非経口薬品、並びに懸濁剤、液剤、及び乳剤を含む経口液剤がある。持続放出剤形も、例えば、経皮パッチ形態で使用できる。剤形は全て、当技術分野において標準的である方法を利用して調製できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ｅｄ．，Ａ．Ｏｓｌｏ ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ Ｐａ．１９８０を参照されたい）。
薬学的に許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、どのような固体、液体、半固体でもよく、エアゾール組成物の場合、一般的に当業者に利用可能である気体の賦形剤でもよい。本発明による医薬組成物は、当技術分野に公知である方法を利用して従来の手段により調製される。
本明細書に開示される組成物は、医薬調製物に通常利用されるビヒクル及び賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性溶媒、油類、パラフィン誘導体、グリコールなどのいずれとも一緒に利用できる。着色剤及び着香剤を、調製物に、特に経口投与用の調製物に加えることもできる。液剤は、水、又はエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステルなどの生理学的に適合する有機溶媒を使用して調製できる。
固体の医薬賦形剤には、スターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び、石油系、動物系、植物系、又は合成の油を含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択できる。特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、α−トコフェロール、アラビアゴム、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む。
一実施形態において、本発明は、有効量の本明細書に提供される化合物を含む、薬物デポ（ｄｒｕｇ ｄｅｐｏｔｓ）又はパッチなどの持続放出製剤を提供する。別の実施形態において、パッチは、α−トコフェロールが存在する状態で、アラビアゴム又はヒドロキシプロピルセルロースを別々に、又は組み合わせてさらに含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、１０，０００から１００，０００の平均ＭＷを有する。より好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、５，０００から５０，０００の平均ＭＷを有する。
本発明の化合物及び医薬組成物は、単独でも、他の化合物との組み合わせでも使用できる。他の薬剤と共に投与される場合、共投与は、両方の薬理学的効果が同時に患者において明らかであるようなどのような方法でもよい。そのため、共投与は、単一の医薬組成物、同じ剤形、又は同じ投与経路ですら、本発明の化合物と他の薬剤の両方の投与に利用されることを必要とせず、２つの薬剤が正確に同時に投与されることも必要でない。しかし、共投与は、最も簡便には、同じ剤形及び同じ投与経路により、実質的に同時に達成されるであろう。明らかに、そのような投与は、本発明による新規な医薬組成物において両有効成分を同時に送達することにより、最も好都合に進行する。
治療の方法
本発明の態様において、組織及び／又は細胞の酸素供給を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
本発明の態様において、対象におけるヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
本発明の態様において、酸素欠乏に関連する病態を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様において、鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。
合成方法
本明細書に記載される化合物を製造する特定の方法も提供される。反応は、好ましくは、本開示を読めば当業者には明らかであろう好適な不活性な溶媒中で、薄層クロマトグラフィー、１Ｈ−ＮＭＲなどにより観察して反応の実質的な完了を確実にするのに充分な期間実施される。反応を加速する必要がある場合、当業者に周知である通り反応混合物を加熱できる。最終化合物及び中間化合物は、必要な場合、本開示を読めば当業者には明らかであろう通り、結晶化、沈殿、カラムクロマトグラフィーなどの、当技術分野に公知である種々の方法により精製される。
式（Ｉ）の化合物を合成する、例示的で非限定的な方法が、以下に概略的に示される。以下のスキームでは、
は、前述の環Ａ、環Ｂ、及び環Ｃを指す。
Ｘ及びＸ５はそれぞれ脱離基を表し、独立にＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＩから選択される。
Ｘ６はＣＨＲ１４、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（式中、ｘは０、１又は２である）を表し；
Ｙ５は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｒ１７及びＯＳＯ２Ａｒから選択される脱離基を表し；
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎは０、１又は２であり；
Ａｒは、１〜３つのハロ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基で任意選択で置換されているフェニルである。
前述の構造中に既に使用された変数がこれらのスキームで使用される場合、文脈から、変数の意味は明白である。
置換されたメチレンアルコール（１）及びヒドロキシルアリールアルデヒド誘導体（３ａ）から、アリールオキシエーテルアナログ（４ａ）を調製する全般的方法Ａ。無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の置換されたメチレンアルコール（１）（０．８から１．２当量）及びＰＰｈ３（１〜１．５当量）との、ヒドロキシルアリールアルデヒド誘導体（３ａ）（０．１〜２ｍｍｏｌ）混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を、１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を１０分間撹拌し、次いでシリカのパッドに通して濾過した。シリカを、酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空（ｈｉｇｈｖａｃ）で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
置換されたメチレンハライド（２）及びヒドロキシルアリールアルデヒド誘導体（３ａ）から、アリールオキシエーテルアナログ（４ａ）を調製する全般的方法Ｂ。ヒドロキシルアリールアルデヒド誘導体（３ａ）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）、置換された塩化メチレン又は臭化メチレン（２）（１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ４ＮＩを加えてもよい）のＤＭＦ又はアセトニトリル（１から１０ｍＬ）中の混合物を、室温で、又は１２０℃まで加熱して、０．５〜８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
置換された塩化メチレン（２ａ）を調製する全般的方法Ｃ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を室温で１０分から６時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで濃縮乾固させる。粗製の塩化物残渣をトルエンに懸濁させ、超音波処理し、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、置換された塩化メチレン（２）を、通常灰白色の固体として与え、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。或いは、次いで、１ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液を加えると、ｐＨおよそ８の溶液が生じる。混合物をＤＣＭ（３×１０〜５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製の置換された塩化メチレン（２ａ）にしたが、次いで、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製する。
置換された臭化メチレン（２ｂ）を調製する全般的方法Ｄ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３ＰＢｒ２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を、室温で１０分から２時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで、濃縮乾固させる。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、純粋な臭化物２ｂを与えた。
同様に、Ｎ−結合した複素環式アナログ（化合物５）はまた、Ｂｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇにより開発されたアミノ化法により合成することもできる。
式−ＣＯＮＨＲ９５及びＣＯＮＨＯＲ９５の保護アミドは、当業者に既知の方法により対応するアミドに変換する、例えば、加水分解することができる。
Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３：３４２．２。
複素環式メチレン誘導体９、１０、１２及び１３を調製する全般的方法Ｅ（スキーム２）。複素環式ケトンアナログ５とクロロギ酸エステル又は炭酸ジアルキルとの縮合は、（ヘテロ）環式β−ケトンエステル６を与える（工程１）。ケトンエステル６は、ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下でトリフラート化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）により処理して、トリフラート中間体７に転化される（工程２）。トリフラート７とボロン酸又はエステルとの鈴木カップリングは、ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８を与える（工程３）。その後ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬによりエステル基を還元すると、対応するアルコール９−ＯＨを与える（工程４）。アルコール９−ＯＨを塩化チオニル、Ｐｈ３ＰＢｒ２（又はＣＢｒ４−Ｐｈ３Ｐ若しくはＰＢｒ３）、又はアルキル／アリールスルホニルクロリドとさらに反応させると、対応する１０−Ｘクロリド、ブロミド、又はスルホナートが生成する（工程５）。
或いは、ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８の二重結合が還元されて、パラジウムにより触媒される水素化条件下でシス−ヘテロシクロヘキサン１１−シスカルボキシラートを与える（工程６）。１１−シスのエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、シス−アルコール１２−ＯＨ−シス（工程８）を与える。アルコール１２−ＯＨ−シスのそのクロリド、ブロミド、又はスルホナート（メシラート、トシラートなど）１３−Ｘ−シスへの転化は、塩化チオニル、又はＰｈ３ＰＢｒ２、又はスルホニルクロリド（メシルクロリド又はトシルクロリドなど）との反応より達成できる（工程９）。シス−シクロヘキサンカルボキシラート１１−シスは、アルコール性アルコキシド（例えば、エトキシド）溶液による処理により、熱力学的により安定なトランス−異性体１１−トランスに異性化できる。同様に、１１−トランスエステルの１２−トランスアルコール及び１３−Ｘ−トランスハライドへの変換は、対応するシス−異性体の条件に類似の工程８及び工程９（スキーム２）の条件を適用して達成される。
全般的方法Ａ又はＢによる（ヘテロ）環式メチレン誘導体９、１０、１２、及び１３とヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とのカップリング（例えばスキーム３を参照）は、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ｃ及び４ｄ）を与える。
工程１ａ−化合物１３は、フェノールアルデヒド１２をハロゲン化アルキル１１（Ｙ＝ハロゲン化物、ＯＴ、ＯＭ）でＯ−アルキル化することにより合成される。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（１２）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）と、置換塩化メチレン又は置換臭化メチレン（１１）（１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ４ＮＩを添加してもよい）とをＤＭＦ、アセトニトリル、ＮＭＰ又はＤＭＳＯ（１〜１０ｍＬ）中で混合した混合物を室温で、又は１２０℃まで加熱して１〜２４時間窒素雰囲気下で撹拌した。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、適切な溶媒混合物を使用して（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程１ｂ−或いは、化合物１３は、フェノールアルデヒド１２をアルコール１（Ｙ＝ＯＨ）と光延条件下でカップリングさせることにより製造される。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（１２）（０．１〜２ｍｍｏｌ）を置換メチレンアルコール（１１、Ｙ＝ＯＨ）（０．８〜１．２当量）及び（ポリマー担持）／ＰＰｈ３（１〜１．５
当量）と無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中で混合した混合物を完全に溶解するまで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴で０℃に冷却し、ＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）のＴＨＦ溶液又はトルエン溶液を１〜２０分間かけて滴下した。氷冷浴を９０分で終了し、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を１０分間撹拌した後、シリカパッドで濾過した。シリカを酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
工程２。（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール又は（２−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１〜１００ｍｍｏｌ）と適切なボロン酸又はエステル（０．８から１．５当量）のジオキサン（２〜２００ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（３当量）の水（１〜１００ｍＬ）溶液を加え、それに続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５から１０ｍｏｌ％）を加えた。１００℃で４〜２４時間加熱した後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
化合物２５は、２−ハロニコチン酸エステルから、環状アミンの転位及びエステルの還元を行ってヒドロキシメチレン誘導体２２を得ること（工程１）を含む一連の有機変換により製造することができる。最終生成物は、２２とフェノールアルデヒド２４との直接光延反応により、又はアルコール２２をハロゲン化物２３に変換した後、フェノール２４と２３とのＯ−アルキル化を行うことにより合成することができる。
プロドラッグ合成
エステルプロドラッグの合成は、第三級アミンを有する遊離カルボン酸から開始する。非プロトン性溶媒中でエステルを生成するために遊離酸を活性化させた後、トリエチルアミンなどの不活性塩基の存在下で遊離アルコール基と反応させて、エステルプロドラッグを得る。カルボン酸の活性化条件には、非プロトン性溶媒中で塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用し、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを用いて酸塩化物を生成した後、蒸発させることが含まれる。非プロトン性溶媒の例としては、塩化メチレン、及びテトラヒドロフラン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。或いは、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロールホスフェート等（Ｎａｇｙ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６３７３−６３７６参照）の試薬を用いてｉｎ ｓｉｔｕで活性化を行った後、遊離アルコールと反応させることができる。弱酸性水溶液に対して酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し；塩基性になるように酸性水相
を塩基処理し；続いて、有機溶媒、例えば、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出し；有機溶媒層を蒸発させ；エタノールなどの溶媒から再結晶することにより、エステル生成物の単離を行うことができる。任意選択で、溶媒をＨＣｌ又は酢酸などの酸で酸性化させて、その薬学的に許容される塩を得ることができる。或いは、粗反応を、プロトン化した形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通液し、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水で溶出させた後；蒸発させることができる。
２−（Ｎ−モルホリノ）プロピオン酸、及びＮ，Ｎ−ジメチル−β−アニリン等の第三級アミンを有する好適な遊離酸は、市販されている。市販されていない酸は、文献の標準的な方法で直接的に合成することができる。
カーボネートプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグは、同様に製造することができる。例えば、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤を用いてアミノアルコール及びジアミンを活性化し、活性化されたカーボネートを得ることができ、それを本明細書で使用するアルコール及び／又は本明細書で使用する化合物のフェノール性ヒドロキシ基と反応させて、カーボネートプロドラッグ及びカルバメートプロドラッグを得ることができる。
本発明の化合物の製造に使用する又は適応することができる、それらに関連する様々な保護基及び合成方法は、参考文献、Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｊｕｎｅ ２００３，Ｗｉｌｅｙ− ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，４１９−５３４及びＢｅａｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．２００３，４：４６１−８５から適応することができる。
参考文献、Ｓｏｂｏｌｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：４０１−４１０の方法を適応することによる、アシルオキシメチル型のプロドラッグの合成方法を本明細書で提供する。
Ｒ５１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｍａｎｔｙｌａ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：１８８−１９５の方法を適応することにより、ホスホノオキシメチル型のプロドラッグの合成方法を本明細書で提供する。
アルキルオキシメチル型のプロドラッグの合成方法を本明細書で提供する。
Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである。
以下の実施例は本発明の様々な実施形態を説明するために記載しており、決して本発明を限定しようとするものではない。本実施例は本明細書に記載の方法と共に、好ましい実施形態を現在代表するものであり、例示的であって、本発明の範囲を限定するものではない。その変更及び他の使用は特許請求の範囲によって定義される本発明の精神に包含され、当業者はそれらを想到するであろう。
下記の実施例並びに本願全体を通して、次の略称は次の意味を有する。定義されていない場合、用語はそれらの一般的に許容されている意味を有する。
℃＝摂氏度
ＲＴ＝室温
ｍｉｎ＝分
ｈ＝時間
μＬ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｅｑ＝当量
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＳ＝質量分析法
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｐｈ３ＰＢｒ２＝トリフェニルホスフィンジブロマイド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
２−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ］−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
工程１：２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（Ｒ）−エチル。２−フルオロニコチン酸エチル（０．０７４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（０．０９０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にマイクロ波（１００℃）を１時間照射し、シリカカラムに直接ロードした。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（０〜１００％）で溶出し、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（Ｒ）−エチルを透明な油状物（０．１００ｇ、収率９４％）として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｒ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール。２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（Ｒ）−メチルをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、冷却した（０℃）溶液に水素化リチウムアルミニウム溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ２０μＬを添加し、続いて、１５％ＮａＯＨ（水溶液）２０μＬ、次いで、さらに水６０μＬを添加した。スラリーを１時間撹拌し、濾過し、得られた残渣をエーテルで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、０〜１００％）で精製し、（Ｒ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．０８１ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ １９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｒ）−３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン。（Ｒ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、冷却した（０℃）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．４５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に昇温させた。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸して、（Ｒ）−３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（０．０８０ｇ、９２％）を透明な油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｒ）−２−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。（Ｒ）−３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（０．０８０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とのＤ
ＭＦ溶液に、炭酸カリウム（０．１９０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱した（６０℃）。３０分後、ＤＭＦを除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で再構成し、シリカプラグ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、１：１）で濾過した。分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（８ｍｇ、収率５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝５４．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＧＢＴ８８３
ＧＢＴ８８３− （Ｒ）−２−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物は、２−フルオロニコチン酸エチル及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジンから、スキーム５、反応工程１、３及び４により製造した。
工程１ａ：２−フルオロニコチン酸エチル（０．０７４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（０．０９０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にマイクロ波（１００℃）を１時間照射し、シリカカラムに直接ロードした。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（０〜１００％）で溶出し、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（Ｒ）−エチルを透明な油状物（０．１００ｇ、収率９４％）として得た。Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：２２５（ＭＨ＋）．
工程１ｂ：２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（Ｒ）−メチルをＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、冷却した（０℃）溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ２０μＬを添加し、続いて、１５％ＮａＯＨ（水溶液）２０μＬ、次いで、さらに水６０μＬを添加した。スラリーを１時間撹拌し、濾過し、得られた残渣をエーテルで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、０〜１００％）で精製し、（Ｒ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．０８１ｇ、収率９２％）を得た。Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：１９７（ＭＨ＋）．
工程３：（Ｒ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、冷却した（０℃）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．４５０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に昇温させた。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸して、（Ｒ）−３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（０．０８０ｇ、９２％）を透明な油状物として得た。Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＦＮ２のＭＳ（ＥＳ）：２１５（ＭＨ＋）．
工程４．（Ｒ）−３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（０．０８０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（０．１９０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱した（６０℃）。３０分後、ＤＭＦを除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で再構成し、シリカプラグ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、１：１）で濾過した。分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｒ）−２−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（８ｍｇ、収率５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝５４．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．９３（ｍ，２Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３のＭＳ（ＥＳ）：３１７（ＭＨ＋）．
ＧＢＴ９１０
ＧＢＴ９１０− ２−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物は、２−フルオロニコチン酸エチル及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから、下記の反応スキームにより製造した。
工程１ａ：２−フルオロニコチン酸エチル（０．１５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、及び８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にマイクロ波（１００℃）を１時間照射し、シリカカラムに直接ロードした。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（０〜１００％）で溶出し、２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ニコチン酸メチルを透明な油状物（０．１００ｇ、収率４２％）として得た。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＳ）：２４９（ＭＨ＋）．
工程１ｂ：２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ニコチネート（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、冷却した（０℃）溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（１．２ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ２０μＬを添加し、続いて、１５％ＮａＯＨ（水溶液）２０μＬ、次いで、さらにＨ２Ｏ６０μＬを添加した。スラリーを１時間撹拌し、濾過し、得られた残渣をエーテルで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．０７０ｇ、収率７９％）を得た。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：２２１（ＭＨ＋）．
工程２：（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．０７０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、冷却した（０℃）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に昇温させた。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと３回共沸して、３−（３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０７５ｇ、９８％）を透明な油状物として得た。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：２３９（ＭＨ＋）．
工程３：３−（３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．０８０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（０．０６１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（０．３０７ｇ、．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱した（６０℃）。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせ
た有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（１１２ｍｇ、収率９０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）：３９７（ＭＨ＋）．
工程４：５−（（２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、冷却した（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．８５ｍＬ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を添加し、反応混合物を周囲温度に３時間にわたり昇温させた。次いで、反応混合物を冷却し（−７８℃）、ＭｅＯＨを添加した後、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（３００μＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。得られた溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、２−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０２５ｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，４Ｈ）．Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）：３４１（ＭＨ＋）．
ＧＢＴ９１１
ＧＢＴ９１１− ２−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物は、２−フルオロニコチン酸エチル及び（Ｓ）−３−フルオロピロリジンから、下記の反応スキームにより製造した。
工程１ａ：２−フルオロニコチン酸エチル（０．０９０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（０．１０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にマイクロ波（１００℃）を１時間照射し、シリカカラムに直接ロードした。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（０〜１００％）で溶出し、２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（Ｓ）−エチルを透明な油状物（０．１００ｇ、収率４６％）として得た。Ｃ１２Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：２２５（ＭＨ＋）．
工程１ｂ：２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ニコチン酸（Ｓ）−メチル（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、冷却した（０℃）溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（２．６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ２０μＬを添加し、続いて、１５％ＮａＯＨ（水溶液）２０μＬ、次いで、さらにＨ２Ｏ６０μＬを添加した。スラリーを１時間撹拌し、濾過し、得られた残渣をエーテルで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、０〜１００％）で精製し、（Ｓ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．１６５ｇ、収率９７％）を得た。Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：１９７（ＭＨ＋）．
工程２：（Ｓ）−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．０８１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、冷却した（０℃）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．９２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に昇温させた。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸して、（Ｓ）−３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（０．１８０ｇ、９９％）を透明な油状物として得た。Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＦＮ２のＭＳ（ＥＳ）：２１５（ＭＨ＋）．
工程３：（Ｓ）−３−（クロロメチル）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン（０．０８５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ溶液に、炭酸セシウム（０．３９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱した（６０℃）。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、
（Ｓ）−５−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（１２０ｍｇ、収率８１％）を得た。Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）：３７３（ＭＨ＋）．
工程４：（Ｓ）−５−（（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシン−４−オン（０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、冷却した（−７８℃）溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．６８ｍＬ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液）を添加し、反応混合物を周囲温度に３時間にわたり昇温させた。次いで、反応混合物を冷却し（−７８℃）、ＭｅＯＨを添加した後、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（３００μＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。得られた溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、２−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．０２０ｇ、収率２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｔ，Ｊ＝５３．０，３．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．３７−１．９６（ｍ，２Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３のＭＳ（ＥＳ）：３１７（ＭＨ＋）．
ＧＢＴ００１０２８
ＧＢＴ１０２８− ２−ヒドロキシ−６−（（２’，２’，６’，６’−テトラメチル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、スキーム４、反応工程２に従い、２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンと２−（（２−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドとの鈴木カップリングを行うことにより製造し；濃ＨＣｌ（２当量）ＴＨＦ溶液で処理することにより、ＭＯＭエーテル保護基を除去した。シリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物のＨＣｌ塩を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，２Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．３７（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３６７．３８
［Ｍ＋１］＋．
ＧＢＴ１０４５
ＧＢＴ１０４５− ２−ヒドロキシ−６−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、２−クロロニコチン酸メチル及びメチルピペラジンから、スキーム５、反応工程１及び２により製造した。
工程１ａ：１００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を入れた。１−メチルピペラジン（１．７５ｇ、１７．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（３．３０ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）、１８−クラウン−６（２００ｍｇ、０．０６当量）を反応に添加した。得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。得られた溶液をＨ２Ｏ３０ｍＬで希釈した後、それを酢酸エチル３０ｍＬ×５で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし（ａｐｐｌｉｅｄ）、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を溶離液として用いた。これにより、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸メチル２．７ｇ（９８％）を黄色油状物として得た。
工程１ｂ：１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（１．３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を入れた。この後、ＡｌＬｉＨ４（３１５ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で５時間撹拌した後、水０．５ｍＬ、ＮａＯＨ（１５％）１．５ｍｌ、及び水０．５ｍＬを添加することによりそれをクエンチした。固体を濾去した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１：１）を溶離液として用いた。これにより、［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノール５００ｍｇ（４４％）を黄色固体として得た。
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノール（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒ
ドロフラン（２０ｍＬ）溶液を入れた。２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＰＰｈ３（３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を反応に添加した。この後、ＤＩＡＤ（２９３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、それを減圧濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣで次の条件を用いて精製した（分取ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅＰｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ，５ｕｍ，１９＊１５０ｍｍ，；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（ＭｅＣＮを１３分で２５．０％から４２．０％に増加、２分で９５．０％に増加、２分で２５．０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５ ＵｖＤｅｃｔｏｒ ２５４＆２２０ｎｍ。これにより、２−ヒドロキシ−６−［［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ベンズアルデヒド６７．９ｍｇ（２１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，６Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）１．４２−２．０９（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋１］＋．
ＧＢＴ１２４９
ＧＢＴ１２４９− ２−（（２−クロロピリジン−３−イル）メトキシ）−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、２−ヒドロキシ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドと２−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジンをＯ−アルキル化することにより製造した。フラッシュカラム精製後、生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０８［Ｍ＋１］＋
ＧＢＴ００１０４６
ＧＢＴ１０４６− ２−（（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピ
リジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。
化合物は、スキーム４、反応工程２に従い、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランと２−（（２−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドとの鈴木カップリングを行うことにより製造し；ＭＯＭエーテル保護基を、濃ＨＣｌ（２当量）のＴＨＦ溶液で処理することにより除去した。シリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ１１．９３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）３１２．３３［Ｍ＋１］＋．
ＧＢＴ１０６３
ＧＢＴ１０６３− ２−ヒドロキシ−６−（（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、２−クロロニコチン酸メチル及び１−メチル−１，４−ジアゼパンから、スキーム５、反応工程１及び２により製造した。
工程１ａ：１００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチル（２．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を入れた。１−メチル−１，４−ジアゼパン（２．０ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び１８−クラウン−６（２００ｍｇ、０．０６当量）を反応に添加した。得られた溶液を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、それをＨ２Ｏ４０ｍＬで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル３０ｍＬ×５で抽出し、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を溶離液として用いた。これにより２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸メチル２．６５ｇ（９１％）を黄色油状物として得た。
工程１ｂ：１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸メチル（１．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を入れた。この後、ＬｉＡｌＨ４（５００ｍｇ、１３．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水０．５ｍＬ、１５％ＮａＯＨ１．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ０．５ｍＬを添加することにより、反応を停止させた。固体を濾去した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにアプライし、ジクロロメタン／メタノール（３：１）を溶離液として用いた。これにより［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノール８００ｍｇ（７５％）を黄色油状物として得た。
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］メタノール（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を入れた。２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＰＰｈ３（５３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を反応に添加した。この後、ＤＩＡＤ（４１０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した後、それを減圧濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣで次の条件を用いて精製した（分取ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ １５０＊２１．２０ｍｍ Ｃ１８ ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ，５ｕｍ １１０Ａ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（ＭｅＣＮを５分で１０．０％から５０．０％に増加）；検出器、ｎｍ。これにより、２−ヒドロキシ−６−［［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ベンズアルデヒド１５９．５ｍｇ（３４％）を黄色油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋１］＋．
ＧＢＴ００１１２１
ＧＢＴ１１２１− ２−（（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物は、２−フルオロニコチン酸メチル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンから、スキーム５、反応工程１及び２により製造した。
工程１ａ：２−フルオロニコチン酸メチル（０．３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（０．５５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）と混合した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器で加熱した（１２０℃、１時間）。酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を冷却溶液に添加し、相を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜８０％酢酸エチル／ヘキサン類）で精製し、２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチン酸メチル０．２７ｇ（５９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１ｂ：２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ニコチン酸メチル（０．２６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液２．２ｍｌ）を滴下した。反応を２５℃に２時間にわたり撹拌した。水（０．０８４ｍｌ）を慎重に添加した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０８４ｍｌ）及び水（０．２５ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、濾過し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて、（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノール２２６ｍｇ（９８％）を得、それを次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．１２ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン−ポリスチレン樹脂（０．６３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）と混合し、氷浴中で撹拌した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１５ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を２５℃に１６時間にわたり撹拌した。反応を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜７５％酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥させた後、２−（（２−（２−
オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド３１ｍｇ（１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，４．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．６８，７．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．９５，７．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，４Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＧＢＴ００１１２２
ＧＢＴ１１２２− ２−ヒドロキシ−６−（（２−モルホリノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物は、２−フルオロニコチン酸エチル及びモルホリンから、スキーム５、反応工程１、３及び４の変法により製造した。
工程１ａ：２−フルオロニコチン酸エチル（０．４０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．４５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にマイクロ波（１００℃）を１時間照射し、シリカカラムに直接ロードした。カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（０〜１００％）で溶出し、２−モルホリノニコチン酸メチルを透明な油状物として得た（０．３６ｇ、収率６２％）。Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３のＭＳ（ＥＳ）：２３７（ＭＨ＋）．
工程１ｂ：２−モルホリノニコチン酸メチル（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、冷却した（０℃）溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（４．９ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ１８０μＬを添加し、続いて、１５％ＮａＯＨ（水溶液）１８０μＬ、次いでさらに水５４０μＬを添加した。スラリーを１時間撹拌し、濾過し、得られた残渣をエーテルで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、０〜１００％）で精製し、（２−モルホリノピリジン−３−イル）メタノール（０．２２４ｇ、収率７１％）を得た。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２のＭＳ（ＥＳ）：１９５（ＭＨ＋）．
工程３：（２−モルホリノピリジン−３−イル）メタノール（０．１００ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、冷却した（０℃）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度に昇温させた。１時間後、反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸して、４−（３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．１１ｇ、９６％）を透明な油状物として得た。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２ＯのＭＳ（ＥＳ）：２１３（ＭＨ＋）．
工程４：４−（３−（クロロメチル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．１１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（０．２１０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を加熱した（６０℃）。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して２−（メトキシメトキシ）−６−（（２−モルホリノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１４５ｍｇ、収率８０％）を白色粉末として得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）：３５９（ＭＨ＋）．
工程５：２−（メトキシメトキシ）−６−（（２−モルホリノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．１２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。反応シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２−ヒドロキシ−６−（（２−モルホリノピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．０７４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，４Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）：３１５（ＭＨ＋）．
前述から、本発明の具体的実施形態を説明の目的で本明細書に記載してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更が可能であることが分かるであろう。
本明細書全体を通して様々な特許出願及び公報を参照しているが、これらはそれぞれ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

Claims (11)

  1. 本発明の特定の態様では、式（Ｉ）の化合物：
    若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩を提供する
    （式中、
    環Ａは、任意選択で置換されている４〜１０員のシクロアルキル又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
    環Ｂは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は１〜３つの窒素原子、好ましくは１〜２つの窒素原子、より好ましくは１つの窒素原子、若しくはその酸化された形態を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記アリール又はヘテロアリールは任意選択で置換されており；
    は単結合又は二重結合であり；
    Ｙ及びＺのそれぞれは、独立に、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１２であり；Ｒ１０及びＲ１１のそれぞれは、独立に、水素、又はハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又はＣＲ１０Ｒ１１はＣ＝Ｏであり；Ｒ１２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであるが；但し、ＹとＺの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方はＣＯではなく、且つＹとＺの両方が同時にヘテロ原子又はその酸化された形態にならないものとし；
    環Ｃは、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
    Ｖ１及びＶ２は独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；又は、Ｖ１及びＶ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
    （式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ５はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、Ｒ６０はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）の環を形成するか；又はＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖ（式中、ＶはＯ
    、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２である）であり；
    Ｒ８０は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８１及びＲ８２は独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
    Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
  2. Ｖ１及びＶ２は独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；又は、Ｖ１及びＶ２はそれらが結合している炭素原子と一緒になって式：
    （式中、Ｖ３とＶ４はそれぞれ、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであるが、但し、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであり、且つＶ３とＶ４の両方が同時にＮＨにならないものとし；ｑは１又は２であり；Ｖ５はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、Ｒ６０はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは０、１、２又は４である）
    の環を形成するか；又はＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖ(式中、ＶはＯである）であり、残りの変数
    は請求項１と同様に定義される、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＩ）の、請求項２に記載の化合物：
    （式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はプロドラッグ部分Ｒであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；
    Ｒ６は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６Ｓ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６Ｓ（Ｏ）２−であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは１〜５つのハロにより任意選択で置換されており；又は
    Ｒ６は、Ｒ’Ｒ’Ｎ−部分で置換された４〜１０員のシクロアルキル又は複素環であり、式中、Ｒ’はそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；
    ｐは、０、１、２又は３であり；
    残りの変数は請求項２と同様に定義される）。
  4. 式（ＩＩＡ）の、請求項２又は３に記載の化合物：
    （式中、
    変数は請求項２及び３と同様に定義される）。
  5. 環Ａは、１〜３つの：ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ１５及び／又はＣＯＯＲ１５により任意選択で置換されており；式中、Ｒ１５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  6. 環Ｂは、１〜３つの：ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯＲ１５及び／又はＣＯＯＲ１５により任意選択で置換されており；式中、Ｒ１５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択される、請求項４又は５に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、
    （式中、
    Ｒ１４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯＲ１５又はＣＯＯＲ１５であり；
    Ｒ１５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む任意選択で置換されている４〜１０員の複素環であり、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
    ｘは０、１又は２であり；
    ｐは、０、１、及び２であり；
    ｍは０、１又は２である）
    又は、そのＮオキシドからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  8. 又は、そのプロドラッグ、又はそのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. 請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物、並びに少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
  10. 対象のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物を投与することを含む方法。
  11. 鎌状細胞貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある対象に、治療上有効な量の請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の組成物を投与することを含む方法。
JP2018168010A 2013-03-15 2018-09-07 ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用 Pending JP2018188482A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/815,874 US9604999B2 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US13/815,874 2013-03-15
US201361905802P 2013-11-18 2013-11-18
US61/905,802 2013-11-18

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016501051A Division JP6401771B2 (ja) 2013-03-15 2014-03-10 ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2018188482A true JP2018188482A (ja) 2018-11-29

Family

ID=51580729

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016501051A Active JP6401771B2 (ja) 2013-03-15 2014-03-10 ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
JP2018168010A Pending JP2018188482A (ja) 2013-03-15 2018-09-07 ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016501051A Active JP6401771B2 (ja) 2013-03-15 2014-03-10 ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用

Country Status (19)

Country Link
US (3) US11236109B2 (ja)
EP (1) EP2968299B1 (ja)
JP (2) JP6401771B2 (ja)
KR (1) KR20150132146A (ja)
CN (1) CN105246477A (ja)
AP (1) AP2015008718A0 (ja)
AU (1) AU2014237330A1 (ja)
BR (1) BR112015021986A2 (ja)
CA (1) CA2902711C (ja)
EA (1) EA201591426A1 (ja)
ES (1) ES2864707T3 (ja)
IL (1) IL240839A0 (ja)
MX (1) MX2015011769A (ja)
PE (1) PE20160078A1 (ja)
SG (1) SG11201507453VA (ja)
TW (1) TW201446741A (ja)
UY (1) UY35427A (ja)
WO (1) WO2014150258A1 (ja)
ZA (1) ZA201506433B (ja)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2797416T (pt) 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
WO2014110574A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
SG10201705662WA (en) 2013-01-15 2017-08-30 Incyte Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20160532A1 (es) 2013-08-23 2016-05-21 Incyte Corp Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
US10787430B2 (en) 2016-06-17 2020-09-29 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Hemoglobin modifier compounds and uses thereof
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
MA54283A (fr) 2018-11-29 2022-03-09 Pfizer Pyrazoles utilisés utilisés comme modulateurs de l'hémoglobine
BR112021012311A2 (pt) * 2018-12-21 2021-09-08 Crystal Pharma, S.A.U. Uso de um composto intermediário, processo para preparar voxelotor e composto intermediário
WO2023248174A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Hetero Labs Limited An improved process for preparation of voxelotor

Family Cites Families (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE276479C (ja)
DE258226C (ja)
DE226590C (ja)
NL103316C (ja) 1956-02-13 1900-01-01
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
EP0022229B1 (en) 1979-06-29 1982-12-08 The Wellcome Foundation Limited Substituted phenol ethers, their preparation, intermediates therefor, pharmaceutical compositions containing them and the preparation thereof
IT1193786B (it) * 1980-12-18 1988-08-24 Wellcome Found Composti eterei dotati di attivita' mitigatrice delle emoglobinopatie intermedi e procedimento per la loro preparazione
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
EP0453210A3 (en) 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
IE912064A1 (en) 1990-06-18 1991-12-18 Merck & Co Inc Inhibitors of hiv reverse transcriptase
CA2051705A1 (en) 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
EP0498380A1 (de) 1991-02-08 1992-08-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0648209A1 (de) 1992-07-01 1995-04-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Kontrastmittel für die mr diagnostik
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
AU668818B2 (en) 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5534529A (en) 1993-06-30 1996-07-09 Sankyo Company, Limited Substituted aromatic amides and ureas derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
EP0637586B1 (en) 1993-08-05 1999-06-02 HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamate derivatives, their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
AU7992594A (en) 1993-11-19 1995-06-06 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
EP0750631B1 (en) 1994-02-14 2000-04-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel mercaptoacetylamido 1,3,4,5-tetrahydro-benzo(c)azepin-3-one disulfide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
CN1221417A (zh) 1996-07-26 1999-06-30 雷迪博士研究基金会 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物
JP2000516958A (ja) 1996-08-26 2000-12-19 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼ酵素の阻害剤
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
AU4136197A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pyrrolocarbazole derivatives
JP2001503762A (ja) 1996-11-12 2001-03-21 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 除草剤として有用なピラゾール誘導体
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
AU1722999A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Euro-Celtique S.A. Preparation of 3-substituted adenines and imidazo pyridines
CA2322163A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 John Mckew Inhibitors of phospholipase a2
CA2319493A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Regine Bohacek Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) * 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
RU2198871C1 (ru) 1998-12-14 2003-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Фенилглициновые производные
WO2000040564A1 (en) 1998-12-31 2000-07-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
EP1165515A1 (de) 1999-03-31 2002-01-02 Basf Aktiengesellschaft Pyridin-2,3-dicarbonsäurediamide
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
JP2002544242A (ja) 1999-05-14 2002-12-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 酵素活性化抗腫瘍プロドラッグ化合物
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
TR200103806T2 (tr) 1999-06-28 2002-06-21 Janssen Pharmaceutica N. V. Solunum sistemi sinsitiyal virüsünün replikasyonunu inhibe edici maddeler.
ATE312100T1 (de) 1999-09-28 2005-12-15 Eisai Co Ltd Chinuclidin-verbindungen und medikamente die diese als aktive wirkstoffe enthalten
ATE427925T1 (de) 1999-11-05 2009-04-15 Emisphere Tech Inc Phenoxycarbonsaureverbindungen und zusammensetzungen zur verabreichung aktiver wirkstoffe
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
EP1265840A2 (en) 2000-03-17 2002-12-18 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
KR100501608B1 (ko) 2000-07-14 2005-07-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-페닐-피리딘 유도체의 ｎｋ1 수용체의 길항성선구약물로서의 ｎ-산화물
WO2002009723A2 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
IL155702A0 (en) 2000-11-20 2003-11-23 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5-ht2 receptor
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
CA2433573A1 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
JP4425628B2 (ja) 2001-07-23 2010-03-03 ジョンソン・アンド・ジョンソン・コンシューマー・カンパニーズ・インコーポレイテッド 細胞保護化合物、薬学的処方物および美容用処方物、ならびに方法
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
GB0128499D0 (en) 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
WO2003088980A1 (en) 2002-04-18 2003-10-30 Embury Stephen H Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004014899A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
JPWO2004018430A1 (ja) 2002-08-23 2005-12-08 麒麟麦酒株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
WO2004024705A1 (ja) 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
ES2372047T3 (es) 2002-12-04 2012-01-13 Virginia Commonwealth University Agentes antidrepanocíticos.
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
US7655633B2 (en) 2002-12-25 2010-02-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
WO2004073675A1 (de) 2003-02-24 2004-09-02 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
EP1613613B1 (en) 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
WO2004111031A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
CN1875002B (zh) 2003-11-05 2011-08-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂的苯基衍生物
AU2004289690A1 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as CCR-5 antagonists
CN1913896B (zh) 2003-12-02 2010-12-01 细胞基因公司 用于治疗和控制血红蛋白病和贫血病的方法和组合物
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
CA2554120A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihydroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integras inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
US20080132458A1 (en) 2004-03-10 2008-06-05 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-Activated Anti-Cancer Agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
WO2005102305A2 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Allos Therapeutics, Inc. Compositions of allosteric hemoglobin modifiers and methods of making the same
TW200606133A (en) 2004-06-30 2006-02-16 Sankyo Co Substituted benzene compounds
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006050598A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2006088173A1 (ja) 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
US7763657B2 (en) 2005-03-19 2010-07-27 Amorepacific Corporation Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
US7829585B2 (en) 2005-03-30 2010-11-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antifungal agent containing pyridine derivative
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
NZ562339A (en) 2005-04-28 2011-01-28 Smithkline Beecham Corp Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
NZ564759A (en) 2005-06-30 2011-08-26 Prosidion Ltd GPCR agonists
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007047204A1 (en) 2005-10-11 2007-04-26 University Of Pittsburgh Isotopically-labeled benzofuran compounds as imagingagents foramyloidogenic proteins
TW200800988A (en) 2005-10-27 2008-01-01 Shionogi & Amp Co Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
US20070197532A1 (en) 2005-11-18 2007-08-23 Cao Sheldon X Glucokinase activators
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2007095495A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Pharmacopeia, Inc. Benzodiazepine gcnf modulators for stem cell modulation
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
AU2007277519B2 (en) 2006-07-27 2011-12-22 Amorepacific Corporation Novel compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
EP2061749B1 (en) 2006-09-03 2018-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
AU2007303846B2 (en) 2006-10-04 2011-03-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists
MX2009004385A (es) 2006-10-23 2009-05-22 Merck & Co Inc Derivados de 2-[1-fenil-5-hidroxi-4alfa-metil-hexahidrociclopenta [f]indazol-5-il]etil fenilo como ligandos del receptor glucocorticoide.
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CN101558038B (zh) 2006-11-30 2013-05-01 国立大学法人东京工业大学 姜黄素衍生物
TW200835687A (en) 2006-11-30 2008-09-01 R Tech Ueno Ltd Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor
UA109896C2 (xx) 2007-02-22 2015-10-26 Похідні імінопіридину та їх застосування як мікробіоцидів
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
CN101679172B (zh) 2007-05-22 2013-05-29 住友化学株式会社 苯甲醛化合物的制造方法
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
ES2423181T3 (es) * 2007-07-17 2013-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
ATE522249T1 (de) 2007-07-26 2011-09-15 Novartis Ag Organische verbindungen
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
ES2393430T3 (es) 2007-10-17 2012-12-21 Novartis Ag Derivados de imidazo[1,2-A]-piridina útiles como inhibidores de ALK
AU2008333326B2 (en) 2007-12-04 2013-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
AU2009213469B2 (en) 2008-02-14 2012-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for production of benzaldehyde compound
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
EP2272817A4 (en) 2008-04-11 2011-12-14 Inst Med Molecular Design Inc INHIBITOR OF PAI-1
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
KR101538822B1 (ko) 2008-05-08 2015-07-22 노바 사우쓰이스턴 유니버시티 혈관 내피 성장 인자 수용체에 대한 특이적 억제제
WO2009146555A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Ambrilia Biopharma Inc. Hiv integrase inhibitors from pyridoxine
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
EP2358716B1 (en) 2008-11-12 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
JP2012522058A (ja) 2009-03-31 2012-09-20 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 血圧上昇および糖尿病性腎症を処置するための、ジフェニルスルホンアミドエンドセリンおよびアンジオテンシンｉｉ受容体アゴニストの経口製剤
EP2427190B1 (en) 2009-05-08 2013-09-18 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 8-aza tetracycline compounds
WO2011024869A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
CN102498100A (zh) 2009-09-21 2012-06-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒杂环化合物
FI2498756T4 (fi) 2009-11-09 2023-03-22 Neratinibimaleaatin tablettiformulaatiot
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
CN103402500A (zh) 2010-12-27 2013-11-20 武田药品工业株式会社 口腔崩解片剂
CA2832570A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
BR112013025881A2 (pt) 2011-04-11 2017-10-17 Pharma Eight Co Ltd composto representado pela fórmula geral (i), composto ou um sal do mesmo, inibidor deagregação tau, inibidor de b-secretase, inibidor de agregação de b-proteína amiloide, composição farmacêutica, preparação oral ou parenteral e composto representado pela fórmula geral (ii)
US9040520B2 (en) 2011-09-15 2015-05-26 Demerx, Inc. Noribogaine salt ansolvates
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
PT2797416T (pt) 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
JP6237646B2 (ja) * 2012-12-27 2017-11-29 住友化学株式会社 テトラゾリノン化合物及びその用途
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ES2909634T3 (es) 2013-03-15 2022-05-09 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
WO2014150261A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulaton of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968295A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20160206604A1 (en) 2013-08-26 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015116061A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
WO2016043849A2 (en) 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
TWI544395B (zh) 2014-09-26 2016-08-01 義隆電子股份有限公司 單層電容式觸控面板之掃描方法及裝置
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
PT3880654T (pt) 2018-11-19 2022-04-08 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de 2-formil-3-hidroxifeniloximetil capazes de modular hemoglobina

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201506433B (en) 2019-09-25
EP2968299B1 (en) 2021-01-20
AU2014237330A1 (en) 2015-09-17
EP2968299A1 (en) 2016-01-20
MX2015011769A (es) 2016-06-02
IL240839A0 (en) 2015-10-29
US20220119407A1 (en) 2022-04-21
EP2968299A4 (en) 2016-08-24
WO2014150258A1 (en) 2014-09-25
CA2902711A1 (en) 2014-09-25
BR112015021986A2 (pt) 2017-07-18
US20200048280A1 (en) 2020-02-13
US20220402940A1 (en) 2022-12-22
CA2902711C (en) 2021-07-06
SG11201507453VA (en) 2015-10-29
KR20150132146A (ko) 2015-11-25
TW201446741A (zh) 2014-12-16
CN105246477A (zh) 2016-01-13
AP2015008718A0 (en) 2015-09-30
JP2016512822A (ja) 2016-05-09
US11236109B2 (en) 2022-02-01
UY35427A (es) 2014-10-31
PE20160078A1 (es) 2016-03-02
JP6401771B2 (ja) 2018-10-10
ES2864707T3 (es) 2021-10-14
EA201591426A1 (ru) 2016-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6401771B2 (ja) ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
JP6690861B2 (ja) ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US10266551B2 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6401772B2 (ja) ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US10450269B1 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9776960B2 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
OA17480A (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin.
OA17479A (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin.