JP2000516958A

JP2000516958A - ホスホリパーゼ酵素の阻害剤

Info

Publication number: JP2000516958A
Application number: JP10511798A
Authority: JP
Inventors: シャン，イビン; ベミス，ジーン; マッキュー，ジョン; カイラ，ニール
Original assignee: ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド
Priority date: 1996-08-26
Filing date: 1997-08-26
Publication date: 2000-12-19
Also published as: CA2264020A1; AU717430B2; AU4088297A; EP0922028A1; WO1998008818A1

Abstract

(57)【要約】ホスホリパーゼ酵素、特に細胞質ホスホリパーゼＡ₂の活性を阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）：［式中、Ａは他の基とは独立して、−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群より選択され；Ｂは他の基とは独立して、−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂Ｏ）_n、−（ＣＨ₂Ｓ）_n−、−（ＯＣＨ₂）_n−、−（ＳＣＨ₂）_n−−（ＣＨ＝ＣＨ）_n−、−（Ｃ≡Ｃ）_n−、−ＣＯＮ（Ｒ₆）−、−Ｎ（Ｒ₆）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ₆）−からなる群より選択され；Ｒ₁は他のＲ基とは独立して、−Ｘ−Ｒ₆、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₂は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−Ｒ₅、−Ｚ−Ｒ₅、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アルケニルおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₃は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−Ｒ₅、−Ｚ−Ｒ₅、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アルケニルおよび置換アリールからなる群より選択される］からなる群より選択される化学式を有する化合物またはその医薬上許容される塩。かかる化合物を含む医薬組成物ならびにかかる組成物を用いる治療方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】ホスホリパーゼ酵素の阻害剤発明の背景本発明は、種々のホスホリパーゼ酵素、特にホスホリパーゼＡ酵素の活性に対する化学的阻害剤に関する。ロイコトリエンおよびプロスタグランジンは炎症の重要なメディエイタである。ロイコトリエンは、好中球のごとき炎症細胞を炎症部位に動員し、それらの細胞の溢出を促進し、組織にダメージを与えるスーパーオキシドおよびプロテアーゼの放出を刺激する。ロイコトリエンは、喘息により経験される高血圧における病理生理学的役割も果たしている（例えば、B．Samuelson et al.，Science，23 7:1171-76(1987)参照）。プロスタグランジンは血流を増加させることにより炎症を促進し、それゆえ、炎症部位への白血球の浸潤を増加させる。またプロスタグランジンは、刺激により誘導される痛みの応答を作動させる。プロスタグランンジンおよびロイコトリエンは不安定で、細胞中に貯蔵されないが、そのかわり、刺激に応答してアラキドン酸から合成される（W．L．Smith，Biochem．J.，25 9:315-324(1989)）。同様に、アラキドン酸は細胞中で遊離状態でないが、ホスホリパーゼＡ₂（ＰＬＡ₂という）により膜リン脂質のｓｎ−２位置から遊離される。ＰＬＡ₂により触媒される反応は、脂質により媒介される生合成の律速段階であると考えられている。ＰＬＡ₂のリン脂質基質がｓｎ−１位置にエーテル結合を有するホスホチジルコリンのクラスのものである場合、生成されるリゾリン脂質は、もう１つの強力な炎症メディエイタである血小板活性化因子（ＰＡＦという）の直接の前駆体である（S.I.Wasserman,HospitalPractice,15:49-58(1988 )）。したがって、ＰＬＡ₂活性の直接阻害は治療薬のための、すなわち、炎症応答を妨害するための有用な機構として示唆されている(例えば、J.Chang et al,B iochem.Pharmacol.，36:2429-2436(1987)参照）。分泌シグナル配列の存在および最終的に細胞から分泌されることにより特徴づけられるＰＬＡ₂酵素のファミリーが配列決定され、構造決定されている。これらの分泌ＰＬＡ₂は約１４ｋＤａの分子量を有し、活性に必要な７個のジスルフィド結合を含む。これらのＰＬＡ₂は歩乳動物膵臓、ハチの毒液、および種々のヘビの毒液中に大量に見出される（例えば、上記Changの引用文献１３〜１５；およびE．A．Dennis，Drug Devel．Res.，10:205-220(1987)参照）。しかしながら、膵臓酵素は消化機能に役立ち、そのようなものとして、産生が強く調節されなければならない炎症メディエイタの生成においては重要ではない。最初のヒトの非−膵臓ＰＬＡ₂の１次構造が決定されている。この非−膵臓ＰＬＡ₂は血小板、滑液、および脾臓において見出され、分泌酵素でもある。この酵素は上記ファミリーのメンバーである(J.J.Seilhamer et al,J.Biol.Chem.,26 4:5335-5338(1989);R．M．Kramer et al，J．Biol．Chem.，264:5768-5775(1989 )およびA.Kando et al,Biochem.Biophys.ResComm.,163:42-48(1989)参照)。しかしながら、この酵素がプロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの合成において重要であることが疑わしい。なぜなら、非−膵臓ＰＬＡ₂は調節困難な細胞外酵素であり、これらの化合物の生合成経路における次の酵素が細胞内酵素だからである。そのうえ、ＰＬＡ₂はプロテインキナーゼＡおよびＧプロテインにより調節されるという証拠もあり(R.Burch and J.Axelrod,Proc.Natl.Acad．S ci．U．S.A.，84:6374-6378(1989))、それらは細胞内酵素に作用するはずの細胞質蛋白である。非−膵臓ＰＬＡ₂が細胞質において機能することは不可能であろう。なぜなら、高い還元能力によりジスルフィド結合が還元され、酵素が不活性化されるからである。ネズミＰＬＡ₂が、ＲＡＷ２６４.７と命名されたネズミマクロファージ細胞系において同定されている。２μモル／分／ｍｇの比活性、および還元的条件に対する耐性が約６０ｋＤａの分子に関して報告された。しかしながら、この蛋白は均一にまで精製されなかった(C.C.Leslie et al,Biochem.Biophys.Acta.,963:47 6-492(1988)参照)。ホスホリパーゼ酵素、詳細にはＰＬＡ₂の機能に関する情報として、上で引用した文献を参照により本明細書に記載されているものとみなす。さらに細胞質ホスホリパーゼＡ₂（ｃＰＬＡ₂という）が同定され、クローン化されている。米国特許第５３２２７７６号および第５３５４６７７号参照（参照により本明細書に記載されているとみなす）。これらの特許の酵素は細胞内ＰＬＡ₂酵素であり、その天然のソースから精製され、あるいは精製形態で製造されており、細胞内で機能して炎症刺激に応答してアラキドン酸を生成する。いくつかのホスホリパーゼ酵素が同定されているので、炎症の症状を治療できる、酵素活性に対する化学的阻害剤を同定することが望ましい。しかしながら、当該分野において、種々の疾病状態における治療用途の有効な抗炎症薬の同定も必要となっている。発明の概要本発明は、および［式中、Ａは他の基とは独立して、−ＣＨ₂−および-ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群より選択され；Ｂは他の基とは独立して、−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂Ｏ）_n、 −（ＣＨ₂Ｓ）_n−、−（ＯＣＨ₂）_n−、−（ＳＣＨ₂）_n− −（ＣＨ＝ＣＨ）_n−、−（Ｃ≡Ｃ）_n−、−ＣＯＮ（Ｒ₆）−、 −Ｎ（Ｒ₆）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ₆）−からなる群より選択され；Ｒ₁は他のＲ基とは独立して、−Ｘ−Ｒ₆、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、 −ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₂は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−Ｒ₅、−Ｚ−Ｒ₅ 、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アルケニルおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₃は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−Ｒ₅、−Ｚ−Ｒ₅ 、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アルケニルおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₄は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ₆、−ＳＲ₆、−ＣＮ、 −ＣＯＲ₆、−ＮＨＲ₆、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、−ＮＯ₂、 −ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₈、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニルおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₅は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ₆、−ＳＲ₆、 −ＣＮ、−ＣＯＲ₆、−ＮＨＲ₆、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＨ、 −ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₈、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃およびからなる群より選択され；Ｒ₆は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₇は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₈は他のＲ基と独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₉は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ₆、 −ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、テトラゾール、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＣＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＯＨ）Ｒ₆および−（ＣＨ₂）_nＣＨＲ₆Ｒ₅からなる群より選択され；Ｒ₁₀は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ₆、 −ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、テトラゾール、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＣＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＯＨ）Ｒ₆および−（ＣＨ₂）_nＣＨＲ₆Ｒ₅からなる群より選択され；Ｗは同じ化合物中で独立してそれぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｎ（Ｒ₆）−からなる群より選択され；Ｘは同じ化合物中で他の基とは独立してそれぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−および −Ｎ（Ｒ₆）−からなる群より選択され；Ｚは同じ化合物中で他の基とは独立してそれぞれ、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、 −Ｓ−、−Ｎ（Ｒ₆）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ₆）−および −Ｎ（Ｒ₆）ＣＯ−からなる群より選択され；ｍは同じ化合物中で独立して用いられ、それぞれ、０ないし４の整数であり；ｎは同じ化合物中でｍとは独立して、それぞれ、０ないし４の整数である］からなる群より選択される化学式を有する化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。好ましくは、本発明化合物はホスホリパーゼ酵素阻害活性を有する。他の好ましい具体例は、下記の化学式：を有する化合物；下記の化学式：を有する化合物；および下記の化学式：を有する化合物を包含する。特に好ましい具体例において、Ａは−ＣＨ₂−であり、Ｒ₂は−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−ＺＲ₅である。これらの好ましい化合物は、ｎが１、ｍが１、Ｗが−Ｓ−であり、Ｚが−ＣＯ−である化合物；Ｒ₅が−ＮＨＲ₆である化合物；Ｒ₆が置換アリール基であって、該アリール基がハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、 −（ＣＨ₂）_pＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_pＯＨ、 −（ＣＨ₂）_pＳ（Ｃ₆Ｈ₆）、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨ₂および−ＣＨＲ₁₁ＣＯＯＨからなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されているものである化合物を包含する（Ｒ₁₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、− （ＣＨ₂）_pＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＨ₃からなる群より選択され、ｐは０ないし４の整数である）。他の好ましい化合物は、Ｒ₁が−Ｈおよび −ＯＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₆）からなる群より選択され、Ｒ₃が−ＣＯＲ₅であり、Ｒ₅が− ＯＣＨ₂Ｒ₆であり、Ｒ₆が置換アリール基である化合物を包含する。特に好ましい化合物において、該アリール基は−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₃からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている。また本発明は、治療上有効量の本発明化合物を哺乳動物対象に投与することを含む、酵素のホスホリパーゼ酵素活性を阻害する方法を提供する。治療上有効量の本発明化合物を哺乳動物対象に投与することを含む、炎症性症状の治療方法も提供される。本発明化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供される。本明細書記載の化合物の医薬上許容される塩もまた本発明の一部であり、本明細書開示の化合物および方法の実施に使用できる。図面の簡単な説明図１〜１３は、本発明化合物の合成を説明する。説明スキームについて後でさらに詳細に説明する。好ましい具体例の詳細な説明本明細書の用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素および臭素を包含する。「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖状および分枝状いずれの基も包含する。「アリール」は、単数および複数の環の基を包含し、「置換され」は、いずれかの特徴を有する１個またはそれ以上の類似または非類似の基が存在することを示す。本発明の好ましい具体例を表Ｉ〜ＶＩに開示する。表Ｉ〜ＶＩに掲載した化合物の合成方法を後で説明する。表中の化合物番号は、個々の化合物の合成を説明する下記実施例番号に対応する。表Ｉ〜ＶＩは、「リゾＰｃ」アッセイおよびクマリンアッセイ（下記実施例８８参照）における掲載化合物のデータも示す。表のデータ欄において、アッセイ結果を「ＩＣ₅₀」値として示し、この値はそのようなアッセイにおいてホスホリパーゼ酵素の活性を５０％阻害する化合物の濃度である。ＩＣ₅₀値が記載されていない場合、「ＮＡ」は、対応アッセイにおいてかかる化合物については阻害活性が検出されなかったことを示し、空欄は、本願の出願時にはかかるアッセイにおいて化合物が試験されなかったことを示す。実施例８９に説明する手順に従って、本発明化合物を、ラットの肉趾浮腫試験においてインビボでも試験した。結果を表ＶＩＩに示す。本明細書の用語「ホスホリパーゼ酵素活性」は、リン脂質代謝に関するアッセイ（好ましくは、下記実施例８８に記載のアッセイの１つ）における陽性の活性を意味する。酵素活性に関するいずれかの利用可能なアッセイ(好ましくは、下記実施例８８または８９の記載のアッセイ)において化合物がホスホリパーゼ(好ましくはｃＰＬＡ₂)を阻害する場合、化合物は「ホスホリパーゼ酵素阻害活性」を有する。好ましい具体例において、化合物は、（１）リゾＰＣアッセイにおいて約２５μＭ未満、好ましくは約６μＭ未満のＩＣ₅₀値；（２）小胞アッセイにおいて約５０μＭ未満のＩＣ₅₀値；（３）ＰＭＮアッセイにおいて約１μＭ未満のＩＣ₅₀値；（４）クマリンアッセイにおいて約１５μＭ未満のＩＣ₅₀値；および／または（５）カラギーナンにより誘導されるラットの足趾浮腫試験において測定可能な活性（好ましくは、浮腫を少なくとも約５％減少させ、より好ましくは少なくとも１０％減少させる）を有する。本発明化合物は、ホスホリパーゼ酵素（好ましくはｃＰＬＡ₂）活性の阻害において有用であり、それゆえ、炎症性症状または炎症関連症状（例えば、リューマチ性関節炎、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、およびプロスタグランジン、ロイコトリエンまたはＰＡＦにより媒介される他の疾病）、ならびに骨粗鬆症、大腸炎、骨髄性白血病、糖尿病、消耗性疾患およびアテローム性動脈硬化のごとき他の症状の「治療」（すなわち、治癒、予防または改善）において有用である。本発明は、医薬組成物および治療方法または本発明化合物の使用方法のいずれをも包含する。医薬上許容される担体と混合される場合、本発明化合物を医薬組成物中で使用してもよい。かかる組成物は希釈剤、充填剤、塩類、バッファー、安定化剤、可溶化剤、および当該分野でよく知られた他の物質を含有していてもよい（本発明化合物および担体に加えて）。用語「医薬上許容される」は、有効成分の生物学的活性の有効性を妨害しない無毒の物質を意味する。担体の特性は投与経路に依存する。さらに医薬組成物は他の抗炎症剤を含んでいてもよい。かかるさらなる因子および／または作用剤を医薬組成物中に含有させて本発明化合物との相乗効果を得てもよく、あるいは本発明化合物により引き起こされる副作用を最小化してもよい。本発明医薬組成物はリポソーム形態であってもよい。リポソーム形態においては、本発明化合物は、水溶液中のミセル、不溶性単層、液状結晶、またはラメラ層として凝集形態となって存在する脂質のごとき両親媒性物質と混合されて、他の医薬上許容される担体とともに存在している。リポソーム処方に適する脂質は、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸等を包含するが、これらに限らない。かかるリポソーム処方の調製は当業者のレベル内であり、例えば、米国特許第４２３５８７１号、第４５０１７２８号、第４８３７０２８号および第４７３７３２３号に開示されており、参照によりこれらを本明細書に記載されているものとみなす。本明細書の用語「治療上有効量」は、医薬組成物または方法の各有効成分の合計量が有意な患者の利益、すなわち炎症応答または症状の治療、治癒、予防または改善、あるいはかかる症状の治療、治癒、予防または改善の速度の増加を示すに十分であることを意味する。単独投与される個々の有効成分について用いる場合、該用語は当該成分のみに関するものである。組み合わせた成分について用いる場合、該用語は、混合して、逐次または同時に投与するかどうかにかかわらず、治療効果を生じる有効成分の合計量に関するものである。本発明治療方法または使用方法の実施に際して、治療上有効量の本発明化合物を治療すべき症状を有する哺乳動物に投与する。本発明方法に従って本発明化合物を単独で、あるいは他の抗炎症剤、サイトカイン、リンホカインまたは他の造血因子を用いる治療のごとき他の治療とともに投与することができる。１またはそれ以上の他の抗炎症剤、サイトカイン、リンホカインまたは他の造血因子とともに共投与する場合、本発明化合物を他の抗炎症剤、サイトカイン、リンホカインまたは他の造血因子、血栓溶解因子または抗血栓因子と同時に、あるいは逐次投与することができる。逐次投与の場合、担当医は他の抗炎症剤、サイトカイン、リンホカインまたは他の造血因子、血栓溶解因子または抗血栓因子と本発明化合物との適当な順序を決定するであろう。医薬組成物中に使用される、あるいは本発明方法の実施に用いられる本発明化合物の投与を、摂食、吸入、または皮膚、皮下、または静脈注射のごとき種々の慣用的経路で行うことができる。治療上有効量の本発明化合物を経口投与する場合、本発明化合物は錠剤、カプセル、粉末、溶液またはエリキシルの形態であろう。錠剤形態で投与する場合、本発明医薬組成物はさらにゼラチンのごとき固体担体またはアジュバントを含有してもよい。錠剤、カプセル、および粉末は約５ないし９５％、好ましくは約２５％ないし９０％の本発明化合物を含有する。液体形態で投与する場合、水、鉱油、ピーナッツ油、ミネラルオイル、大豆油もしくはゴマ油のごとき動物もしくは植物の油脂、または合成油脂のごとき液体担体を添加してもよい。液体形態の医薬組成物はさらに、生理学的セイライン溶液、ブドウ糖もしくは他の糖溶液、またはエチレングリコール、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのごときグリコール類を含有してもよい。液体形態で投与する場合、医薬組成物は約０.５ないし９０重量％、好ましくは約１ないし５０重量％の本発明化合物を含む。治療上有効量の本発明化合物を静脈、皮膚または皮下注射により投与する場合、本発明化合物はパイロジェン不含の非経口的に許容される水溶液の形態であろう。かかる非経口的に許容される蛋白溶液の調製は、ｐＨ、等張性、安定性等に関して当該分野の技術の範囲内である。静脈、皮膚、または皮下注射に好ましい医薬組成物は、本発明化合物のほかに、注射用塩化ナトリウム、注射用リンゲル溶液、注射用ブドウ糖および塩化ナトリウム、注射用乳酸加リンゲル溶液のごとき等張性の担体、または当該分野で知られた他の担体を含有すべきである。本発明医薬組成物は安定化剤、保存料、バッファー、抗酸化剤、または当業者に知られた他の添加物を含有していてもよい。本発明医薬組成物中の本発明化合物の量は、治療すべき症状の性質および重さ、ならびに患者の治療前の性質に依存するであろう。最終的には、担当医が個々の患者の治療に用いる本発明化合物の量を決定するであろう。最初に、担当医は本発明化合物を低用量で投与して患者の応答を観察する。患者に関して最適治療効果が得られるまで、より高用量の本発明化合物を投与し、最適効果が得られた時点で用量をもはや増加させない。本発明方法の実施に用いる種々の医薬組成物は、体重１ｋｇあたり約０.１μｇないし約１００ｍｇの本発明化合物を含有すべきである。本発明医薬組成物を用いた静脈注射による治療期間は、治療すべき疾病の重さおよび個々の患者それぞれの潜在的応答に依存するであろう。本発明化合物の１回の適用期間は連続静脈投与の場合１２ないし２４時間の範囲であろう。最終的に、担当医が、本発明医薬組成物を用いた静脈注射による適当な治療期間を決定するであろう。合成方法下記方法に従って本発明化合物を製造することができる。温度はセ氏である。方法Ａインドール−２−カルボン酸エチルエステルＩをアルデヒドＩＩに２工程で変換する。０℃においてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき適当な溶媒中水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）または他の水素化物を用いる還元、ついで、ＴＨＦのごとき溶媒中で二酸化マンガンのごとき酸化剤を用いる酸化を行う。ＴＨＦ中カルシウムヘキサメチルシリルアミド（ＫＨＭＤＳ）のごとき強塩基を用いるアルデヒドＩＩの脱プロトン、ついで、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下におけるクロロホルメートとの反応により、カルバメートＩＩＩを得る。２工程でＩＩＩを臭化物ＩＶに変換する。（１）アルコール性溶液中における水素化ホウ素ナトリウムでの還元、ついで（２）ジクロロメタン中ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンのごときホスフィン試薬の存在下における四塩化炭素との反応。ＩＶの臭素をカリウムフェノキシド（ＴＨＦまたはＤＭＦのごとき適当な溶媒中フェノールとＫＨＭＤＳとの反応により調製）を用いて置換してエーテルＶを得る。異なる手順において、ＶをトリフルオロメチルケトンＶＩＩまたはカルボン酸ＩＸのいずれかに変換することができる。フッ化テトラブチルアンモニウムの存在下におけるＶとトリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＭＳＣＦ₃ ）との反応によりトリフルオロメチルアルコールを得て、ついで、ジクロロメタン中でこれを過ヨウ素酸（Dess-Martin試薬）で酸化してケトンＶＩを得る。この段階において、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または水酸化ナトリウムのごとき塩基を用いてカルバメートを除去する。ついで、水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下でインドール窒素を適当な臭化アルキルでアルキル化してＶＩＩを得る。別法として、ＶをＴＦＡまたは水性塩基で脱保護し、ついで、臭化アルキルと反応させてＶＩＩＩを得て、これを水性ＴＨＦ中で亜塩素酸ナトリウムで酸化して酸ＩＸを得ることもできる。方法ＢＴＨＦ中において水素化ナトリウム（ＮａＨ）のごとき強塩基で２−インドリルカルボン酸エチルエステルＩを脱プロトン化し、ついで、適当な臭化アルキルと反応させてＸを得る。水酸化ナトリウムのごとき水性塩基でのＸの加水分解、ついで、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のごときカルボジイミドの存在下においてアニリンまたは置換アニリンと反応させてアミドＸＩを得る。水酸化ナトリウムのごとき水性塩基中でＸＩを加水分解して対応酸ＸＩＩを得る。方法Ｃ四塩化炭素またはジクロロメタンのごとき適当な溶媒中、臭素またはＮ−ブロモサクシンイミドとの反応によりインドールＩを３−位において臭素化して臭化物ＸＩＩＩを得る。ＴＨＦ中、ＮａＨのごとき強塩基の存在下における適当な臭化アルキルとＸＩＩＩの反応によりインドールＸＩＶを得る。ホスフィンおよびトリエチルアミンのごとき塩基の存在下においてパラジウムにより媒介されるＸＩＶと適当なアルケンとのカップリングにより３−置換インドールＸＶを得る。２工程反応においてＸＶをアミドＸＶＩＩに変換することができる。（１）ＮａＯＨのごとき水性塩基を用いる加水分解、ついで（２）ＥＤＣＩのごときカルボジイミドの存在下でのアミンとのカップリング。水性塩基での加水分解、ついで、エーテルのごとき適当な溶媒中での水酸化リチウムとの反応によりエステルＸＩＶをリチウム塩ＸＶＩＩＩに変換することができる。ＴＨＦのごとき適当な溶媒中でｎ−ブチルリチウムを用いるリチウム化、ついで、ＴＨＦ中での塩化アシルを用いるアシル化によりケトンＸＩＸを得る。カルボジイミド（ＥＤＣＩ）により触媒されるＸＩＸと適当なアミンとのカップリングによりアミドＸＸを得る。方法Ｄ２工程でインドールＩをＸＸＩに変換する。（１）ＴＨＦのごとき溶媒中でＬＡＨを用いる還元、ついで（２）ジクロロメタンまたはＤＭＦのごとき溶媒中、イミダゾールのごとき塩基の存在下で塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳＣＩ）を用いるシリル化。−６０℃においてＴＨＦのごとき溶媒中でエチルマグネシウムブロミドのごときグリニヤール試薬を用いてＸＸＩを処理し、エーテル中で塩化アセチルのごとき適当な塩化アシルを用いて得られたマグネシウム塩を処理し、最後にＤＭＦ中ＮａＨのごとき強塩基の存在下で臭化エチルのごときハロゲン化アルキルを用いて窒素上でアルキル化を行うことによりケトンＸＸＩＩを得る。ＴＨＦのごとき溶媒中フッ化テトラブチルアンモニウムを用いてＸＸＩＩ上のシリル基を除去し、ついで、ジクロロメタンのごとき溶媒中四臭化炭素およびビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを用いて、得られたアルコールを臭化物に変換して臭化物ＸＸＩＩＩを得る。Ｃｓ₂ＣＯ₃のごとき塩基の存在下でチオール化合物を用いて、あるいはＤＭＦ中ＮａＨのごとき強塩基の存在下でアルコールを用いてＸＸＩＩＩの臭素を置換してＸＸＩＶ（それぞれ、スルフィドまたはエーテル）を得る。方法ＥＤＭＦのごとき溶媒中水素化ナトリウムまたはＫＨＭＤＳのごとき強塩基の存在下において臭化ベンジルまたはヨウ化エチルのごとき適当な臭化アルキル（またはヨウ化アルキル）により、方法Ａにより調製したアルデヒドＩＩをアルキル化してＸＸＶを得ることができる。２工程でＸＸＶを不飽和酸ＸＸＶＩに変換することができる。（１）ＴＨＦのごとき溶媒中水素化ナトリウムのごとき塩基の存在下でホスホノ酢酸トリメチルのごとき適当な試薬を用いるWittig反応、ついで（２）水性水酸化ナトリウムによる加水分解。ＥＤＣＩのごときジイミドにより触媒されるＸＸＶＩとアミンとのカップリング反応、ついで、水酸化ナトリウムのごとき水性塩基を用いる加水分解を行ってＸＸＶＩＩを得る。方法ＦＴＨＦのごとき溶媒中でインドールＩをＬＡＨで還元する。酢酸のごとき溶媒中におけるシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる次の還元によりアルコールＸＸＶＩＩＩを得る。トリエチルアミンのごとき塩基の存在下、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（（ＢＯＣ）₂Ｏ）を用いる、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）でのＸＸＶＩＩＩの窒素の保護によりカルバメートＸＸＩＸを得る。ジクロロメタンのごとき溶媒中、塩化メシルおよびトリエチルアミンを用いてＸＸＩＸ中のヒドロキシル基をメシル化し、ついで、方法Ｄに記載のごとくチオールまたはアルコールのいずれかにり置換を行ってインドリンＸＸＸを得る。トリフルオロ酢酸を用いるＸＸＸの脱保護によりＸＸＸＩを得て、これをアシル化(塩化アシル、トリエチルアミン、ジクロロエタン)またはアルキル化（ハロゲン化アルキル、Ｋ₂ＣＯ₃、ＤＭＦ）して、それぞれＸＸＸＩＩまたはＸＸＸＩＩＩを得る。方法Ｇ２工程でカルボン酸ＸＸＸＩＶをアルデヒドＸＸＸＶに変換する。（１）ジクロロメタンのごとき溶媒中ＥＤＣＩの存在下でのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンとの反応、ついで（２）ＴＨＦのごとき溶媒中で水素化アルミニウムジイソプロピル（ＤＩＢＡＬ）を用いる還元。ＴＨＦのごとき溶媒中ＫＨＭＤＳのごとき強塩基の存在下でＸＸＸＶをホスホノ酢酸トリメチルで処理してエステルＸＸＸＶＩを得る。塩化水素中のすずででＸＸＸＶＩを還元し、ついで、熱せられたトルエンのごとき熱不活性溶媒中で環化させることによりＸＸＸＶＩＩを得る。方法Ｆに記載の条件下でのＸＸＸＶＩＩの窒素上のアルキル化、ついで、ＮａＯＨのごとき水性塩基でのエステルの加水分解により酸ＸＸＸＶＩＩＩを得る。ＥＤＣＩの存在下、ベンジルアミンのごとき適当なアミンとのカップリングによりＸＸＸＶＩ１１をアミドＸＸＸＩＸに変換することができる。方法Ｈ方法Ｇにおいて調製したアルデヒドＸＸＸＶを、ＴＨＦのごとき溶媒中ＫＨＭＤＳまたはＮａＨのごとき強塩基の存在下でヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムを用いるWittig反応に供してアルケンＸＬを得る。塩化アンモニウム溶液中鉄粉を用いてＸＬのニトロ基を還元し、ついで、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下においてクロロギ酸ベンジルで処理してカルバメートＸＬＩを得る。ＴＨＦ中のＮａＨＣＯ₃のごとき塩基性水溶液中でＸＬＩをヨウ素で処理してヨウ化物ＸＬＩＩを得る。ＤＭＦのごとき溶媒中でＸＬＩＩのヨウ素を安息香酸リチウムを用いて置換し、ついで、ＮａＯＨで加水分解してアルコールＸＬＩＩＩを得る。方法Ｉ方法Ｆまたは方法Ｈにおいて調製したインドリンＸＸＶＩＩＩを、トリエチルアミンのごとき塩基の存在下での塩化アシルとの反応によりアシル化し、あるいはＤＭＦのごとき溶媒中Ｋ₂ＣＯ₃の存在下においてハロゲン化アルキルを用いてアルキル化してアルコールＸＬＩＶを得ることができる。ジクロロメタンのごとき溶媒中における塩化メシルおよびトリエチルアミンでのＸＬＩＶの処理、ついで、アセトニトリルのごとき溶媒中Ｃｓ₂ＣＯ₃のごとき塩基の存在下においてメルカプト酢酸メチルのごときチオールを用いる置換によりエステルＸＬＶを得る。ＮａＯＨのごとき水性塩基でのＸＬＶの加水分解により酸ＸＬＶＩを得て、これを、ジクロロメタンのごとき溶媒中ＥＤＣＩのごときジイミドにより触媒されるアミンとのカップリングに供することができ、アミドＸＬＶＩＩが得られる。ＤＭＦ中ハロゲン化アルキルおよびＮａＨのごとき強塩基での処理によりＸＬＶＩＩを窒素上でアルキル化することができる。得られたアミドをＮａＯＨのごとき水性塩基を用いて加水分解して酸ＸＬＩＸを得る。ＮａＯＨを用いてＸＬＩＶを直接加水分解してカルボン酸ＸＬＶＩＩＩを得ることもできる。方法Ｊ方法Ｊはアルファー置換アミノフェニル酢酸エステルの合成を説明する。ＴＨＦのごとき溶媒中リチウムジイソブチルアミド（ＬＤＡ）のごとき強塩基を用いてエステルＬを脱プロトン化し、ついで、ヨウ化メチルのごときハロゲン化アルキルを用いてアルキル化してＬＩを得ることができる。エタノールのごとき溶媒中パラジウムにより触媒される水素添加を用いてＬＩからアミンＬＩＩＩへの還元を行うことができる。ＴＨＦのごとき溶媒中ＬＤＡおよびオキサジリジンを用いてＬを酸化してアルコールＬＩＩとすることができる。ＤＭＦ中ＮａＨのごとき強塩基の存在下におけるヨウ化メチルのごときアルキル化剤を用いるＬＩＩのアルキル化、ついで、パラジウムの存在下での触媒的水素添加によりアミンＬＩＶを得る。方法Ｋ方法Ｋは置換アミノ安息香酸エステルの合成を説明する。下記工程により１価の酸ＬＶをアミドＬＶＩに変換することができる。（１）ジクロロメタン中塩化オキサリルとの反応、ついで（２）ジメチルアミンのごとき適当なアミンでの処理。方法Ｊで説明したようにしてパラジウムにより触媒される水素添加を用いてニトロ基からアミンへの還元を行う。ＴＨＦ中ヒドロボラン−ＴＨＦ複合体を用いてＬＶを還元してアルコールＬＶＩＩＩとすることができる。イミダゾール存在下ＴＢＤＭＳＣｌを用いるヒドロキシ基のシリルエーテルとしての保護、ついで、ニトロ基からアミンへの還元（Ｈ₂／Ｐｄ−Ｃ）によりＬＩＸを得る。２工程でＬＶＩＩＩを第２級アルコールＬＸに変換することができる。（１）ＥｔＯＡｃ中二酸化マンガン（ＭｎＯ₂）のごとき適当な試薬を用いる酸化、ついで（２）ＴＨＦ中メチルマグネシウムブロミドのごとき所望グリニヤール試薬の付加。ＴＨＦ中ＭｎＯ₂でのＬＸの酸化、ついで、ニトロ基の還元（Ｈ₂／Ｐｄ−Ｃ）によりケトンＬＸＩＩＩを得る。ＬＶＩＩの還元（Ｈ₂／Ｐｄ−Ｃ）によりＬＸＩを得る。方法Ｌ方法Ｉにおいて調製したアルコールＬＸＩＶを、エタノールのごとき溶媒中の炭素上パラジウムにより触媒される加水素分解により脱ベンジル化することができる。得られたアルコールを、ＴＨＦのごとき溶媒中Ｋ₂ＣＯ₃の存在下において塩化ｐ−メトキシベンジルで処理することによりＬＸＶを得る。方法Ｄに記載の手順によりアルコールＬＸＶをエーテルまたはスルフィドに変換することができる。ジクロロメタンのごとき溶媒中ＴＦＡを用いるｐ−メトキシベンジル基の脱保護、ついで、ＴＨＦのごとき溶媒中Ｋ₂ＣＯ₃の存在下において臭化４−ベンジルベンジルのごとき適当な試薬を用いて酸素上でアルキル化を行ってＬＸＶＩＩを得る。実験セクション以下の実施例を用いて本発明をさらに説明する。実施例に示す温度はすべて摂氏度である。化合物はすべて、Varian Gemini300スペクトロメーターまたは同等な装置を用いて得られたプロトン磁気共鳴スペクトルで特徴付けした。実施例１２-(２-(１-フェニルメトキシカルボニル−５−フェニルメトキシ)インドリル) メトキシ安息香酸工程１：２-(５-フェニルメトキシ)インドリルアルデヒド２-(５-フェニルメトキシ)インドリル)カルボン酸エチル（１２.３ｇ、４２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かし、それに０℃で水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中IM溶液（１３０ｍｌ、１３０ミリモル）を加えた。反応物をこの温度で２時間攪拌し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと添加することで不活性化させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水性塩化アンモニウムで洗浄した。溶媒を蒸発させて粗アルコールを得、それをさらに精製することなくＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶かし、酸化マンガン（IV）(５２ｇ)を加え、混合物を室温で一夜攪拌した。酸化マンガンを濾過して除去し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製に付して標記化合物（８ .１５ｇ）を得た。工程２：(１-(２-ホルミル−５−フェニルメトキシ)インドリル)ギ酸ベンジル工程１のアルデヒド（６.９ｇ、２７.５ミリモル）のＴＨＦ（１４０ｍｌ）中溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン中０.５Ｍ溶液（６ｍＬ、３０.５ミリモル）を−３５℃でゆっくりと添加した。この温度で１０分間攪拌した後、クロロギ酸ベンジル(４.４ｍＬ、２９.５ミリモル)を−３５℃ で加え、ついで該混合物を−３５℃から０℃に３.５時間加温した。水性塩化アンモニウムに注ぐことで反応物を不活性化させたした。水性後処理およびトルエン：酢酸エチル（１２：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（４.８ｇ）を得た。工程３：(１-(２-ヒドロキシメチル−５−フェニルメトキシ)インドリル)ギ酸ベンジル工程２のアルデヒド（２.９ｇ、７.５ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびトリフルオロエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、ホウ化水素化ナトリウム（７６０ｍｇ、２０ミリモル）を０℃で加えた。該混合物を０℃で３０分間攪拌し、ついで水性塩化アンモニウムを添加することで不活性化させた。ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（２ .２ｇ）を得た。工程４：(１-(２-ブロモメチル−５−フェニルメトキシ)インドリル)ギ酸ベンジル工程３のアルコール（２.２ｇ、５.７ミリモル）および１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（２.０５ｇ、５.０ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液に、四臭化炭素（２.０ｇ、６ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液を１５℃で添加した。その混合物を室温で２時間攪拌し、１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（１ｇ、３ミリモル）を室温で添加した。１時間攪拌した後、水性塩化アンモニウムを添加することで反応を不活性化させた。水性後処理およびヘキサン:酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１.７ｇ）を得た。工程５：(１-(２-(２−ホルミルフェノキシ)メチル−５−フェニルメトキシ)インドリル)ギ酸ベンジル２−ヒドロキシ安息香酸メチル（４３９ｍｇ、３.６ミリモル）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、０℃でカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン中０.５Ｍ溶液（６ｍＬ、３ミリモル）を加えた。該溶液を０℃で１０分間攪拌し、この溶液に、０℃の工程４で調製したブロミド（１.２５ｇ、２.８ミリモル）のＴＨＦ中溶液を加えた。反応物を室温に加温し、この温度で２時間攪拌した。水性後処理（ＮＨ₄Ｃｌ／酢酸エチル）に付した後、有機溶媒を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させた。生成物を固化させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で洗浄した。収量６９０ｍｇ（５１％）。工程６：工程５のアルデヒド（１２０ｍｇ、０.２４ミリモル）をＴＨＦ−アセトニトリル−２,２−ジメチルエタノール（５：１：５）（１１ｍＬ）に溶かした。この溶液に、亜塩素酸ナトリウム（５６ｍｇ、０.５ミリモル）の水（０.５ｍＬ）中溶液および１滴の水性過酸化水素を添加した。４時間経過後、さらに亜塩素酸ナトリウム（５６ｍｇ、０.５ミリモル）を添加した。混合物を３日間室温で攪拌した。水性後処理およびヘキサン：酢酸エチル：酢酸（２.５：１：０.０５）を用いる後処理に付し、標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。実施例２４-(２-(１-フェニルメトキシカルボニル−５−フェニルメトキシ)インドリル) メトキシ安息香酸４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることを除いて、実施例１の記載方法に従って、標記化合物を調製した。実施例３３-(２-(１-フェニルメトキシカルボニル−５−フェニルメトキシ)インドリル) メトキシ安息香酸３−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることを除いて、実施例１の記載方法に従って、標記化合物を調製した。実施例４ ( １-(２-(２-(１−オキソ−２,２,２−トリフルオロエチル)フェノキシ)メチル −５−フェニルメトキシ)インドリル)ギ酸ベンジル工程１：(１-(２-(２-(１−ヒドロキシ−２,２,２−トリフルオロエチル)フェノキシ)メチル−５−フェニルメトキシ)インドリル)ギ酸ベンジル実施例１の工程１で調製したアルデヒド（０.４ｇ、０.８ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。この溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（０.２４ｍＬ、１.６ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（５ｍｇ）を添加した。反応物を０℃で２.５時間攪拌し、さらにトリフルオロメチルトリメチルシラン（０.２ｍＬ、１.３ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム・３水和物（５ｍｇ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、反応物を水性塩化アンモニウムおよび酢酸エチルで後処理した。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製に付し、対応するＴＭＳエーテルを得た。ＴＭＳエーテルを１Ｎ塩酸溶液（１.３ｍＬ）と室温で処理し、ブラインおよび酢酸エチルを用いて水性後処理し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いるクロマトグラフィー精製に付し、標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。工程２：工程１にて調製したトリフルオロエタノール（１５０ｍｇ、０.２７ミリモル）のジクロロメタン（５.５ｍＬ）中溶液に、Dess−Martin過ヨウ化物（２５５ｍｇ、０.６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、ついで水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルの間に分配した。有機相を水性炭酸水素ナトリウムで１回洗浄し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。実施例５３-(２-(１-ベンジル−５−ベンジルオキシ)インドールカルボキシアミド)安息香酸工程１：２−(１−ベンジル−５−ベンジルオキシ)インドールカルボン酸エチル５−ベンジルオキシインドール−２−カルボン酸エチル(１ｇ、３.４ミリモル )のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０.１６３ｇ、６０％油中分散液、４.０７ミリモル）を室温で添加した。反応物を３０分間攪拌した。この時点で臭化ベンジル（０.４４ｍＬ、３.７３ミリモル）を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。反応終了後（ヘキサン：酢酸エチル（３：１）中、ＴＬＣ＝０.５Ｒｆでモニター観察）、水で不活性化させ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して次工程に用いた。工程２：２−(１-ベンジル−５−ベンジルオキシ)インドールカルボン酸工程２で調製したエステル（３.４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、メタノール（２０ｍＬ）、ついで１ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その時点で濃縮し、水で希釈し、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮してインドール酸（１.１４ｇ、９４.２％、１％酢酸のヘキサン：酢酸エチル（１：１）中ＴＬＣ＝０.５Ｒｆ）を得た。工程３：３-(２-(１-ベンジル−５−ベンジルオキシ)インドールカルボキシアミド)安息香酸エチル工程２の酸(０.５４ｇ、１.５ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル) −３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０.３２ｇ、１.６６ミリモル）、４ −ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０.０１８ｇ、０.１５ミリモル）および３−アミノ安息香酸エチル（０.２７ｇ、１.６６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中、室温で一夜攪拌した。翌日、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗製物をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲル上で精製し、純粋なアミド（０.５７８ｇ、７６％、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）中、ＴＬＣ＝０.４Ｔｆ）を得た。工程４：工程３で調製したエステル（０.５７８ｇ、１.１５ミリモル）をＴＨＦ（１３ .６ｍＬ）に溶かし、メタノール（１３.６ｍＬ）を、ついで１ＮＮａＯＨ（９. ６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その時点で濃縮し、水で希釈し、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物（０.４３７ｇ、８０％、１％酢酸含有のヘキサン：酢酸エチル（１：１）中ＴＬＣ＝０.５Ｒｆ）を得た。表Ｉの実施例６、７、８、９、１０および１１は、適当なアミンおよびハロゲン化アルキルを用い、実施例５の操作により調製した。実施例１２３-(２-(３-(２,４-ビス(１,１-ジメチルプロピル)フェノキシアセチル)-５-メトキシ-１-メチル)インドリル)メチルチオアセトアミド-４-メトキシ安息香酸工程１：２-(５-メトキシ)インドリルメタノール５-メトキシ-２-インドールカルボン酸エチル（３０ｇ、１０２ミリモル）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、２５５ｍＬ）を滴下漏斗を介して４０分間にわたって添加する。反応物を室温でさらに２時間攪拌し、ついで４ＮＮａＯＨ（１９０ｍＬ）を添加することで後処理を行った。得られた塩を濾過し、酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮してアルコール（２４.８ｇ）を得、それを直接次工程に用いた。工程２：２-(５-メトキシ)インドリルメトキシ-tert-ブチルジメチルシラン工程１にて調製した粗製インドール（６.２ｇ、３２.６ミリモル）をＤＭＦ（１０.５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、イミダゾール（５.５ｇ、８１.５ミリモル）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５.４ｇ、３５.８ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を水中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。粗製物をヘキサン：酢酸エチル（１９：１）を用いるシリカゲルカラム上で精製し、純粋な生成物（９.５ｇ、３１ミリモル、９４％収率、トルエン：酢酸エチル（２：１）中ＴＬＣ＝０.８Ｒｆ）を得た。工程３：３-(２-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-５-メトキシ)インドリル(２,４-ビス(１,１-ジメチルプロピル)フェノキシ)メチルケトン２,４-ビス-tert-アミルフェノキシ酢酸（２.３２ｇ、７.９５ミリモル）をジクロロメタン(２１ｍＬ)に溶かし、塩化オキサリル（１.４ｍＬ、１６.１ミリモル）を、つづいてジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）を室温で加えた。１時間経過後、反応物を濃縮し、トルエンと共沸混合し、高真空下に２時間放置した。別の反応容器に、工程２にて調製したシリル保護インドール（２ｇ、６.５６ミリモル）のエーテル（２０ｍＬ）中溶液を、エーテル（１０ｍＬ）中の臭化マグネシウムエチル（２.４ｍＬエーテル中３Ｍ溶液、７.２ｍＬ）に滴下し、それを−７８℃で保持した。反応物を−６０℃で２時間攪拌した。この反応溶液に、上記製造のエーテル（４ｍＬ）中の酸塩化物をゆっくりと添加した。反応物を− ５０℃と−６０℃の間にさらに２時間維持した。ついで、反応物を飽和炭酸水素ナトリウムで不活性化させた。酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン:酢酸エチル（１９：１）を用いるシリカゲルカラム上で粗製物を精製し、純粋な生成物（2.３６ｇ、５０％、ヘキサン：酢酸エチル（１９：１）にてＴＬＣ＝０.１５Ｒｆ）を得た。工程４：３-(２-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-５-メトキシ-１-メチル)インドリル(２,４-ビス(１,１-ジメチルプロピル)フェノキシ)メチルケトンＤＭＦ（１２ｍＬ）中の工程３にて調製したケトン（１.９７ｇ、３.４ミリモル）に、水素化ナトリウム（０.１６３ｇ、６０％油中分散液、４.０７ミリモル）を室温で加えた。反応物を３０分間攪拌した。この時点で、ヨウ化メチル（０ .２３ｍＬ、３.７３ミリモル）を加え、反応物をさらに１時間攪拌した。反応終了後（ＴＬＣでモニター観察）、水で不活性化させ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮し、粗生成物を次工程に用いた。工程５：３-(２-ヒドロキシメチル-５-メトキシ-１-メチル)インドリル（ビス- ２,４-(１,１-ジメチルプロピル)フェノキシ)メチルケトン工程４にて調製したＮ−メチルインドール（２.０１ｇ、３.４ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、８.５ｍＬ）８.５ミリモル）のＴＨＦ（１７.９ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。この時点で反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上で精製し、純粋なアルコール（０.８２ｇ、６０％、ＴＬＣ＝ヘキサン：酢酸エチル（２：１）中にてＴＬＣ＝０.３Ｒｆ）を得た。工程６：３-(２-(３-(２,４-ビス(１,１-ジメチルプロピル)フェノキシ)アセチル-５-メトキシ-１-メチルインドリル)メチルチオアセトアミド)-４-メトキシ安息香酸メチル工程５にて調製したインドールアルコール（０.２０ｇ、０.４３ミリモル）をジクロロメタン（０.７ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０.１ｍＬ、０.６４ミリモル）と反応させて０℃に冷却し、その時点で塩化メシル（０.０４ｍＬ０.５２ミリモル）を５分間にわたって加え、つづいてＤＭＦ（２滴）を加えた。反応物を０℃でさらに２時間攪拌し、ついで濃縮して次工程に直接用いた。上記調製のメシレートをＤＭＦ（０.８ｍＬ）に溶かした。その溶液を１０分間にわたって窒素を通気することによりガス抜きを行った。炭酸セシウム（０. ２５ｇ、１.２９ミリモル）を加え、ついで中間体１にて調製したチオール（０. １１ｇ、０.４３ミリモル）を添加した。混合物を一夜攪拌し、ついで飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、乾燥して濃縮した。粗製物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上で精製し、純粋な生成物（０.１２ｇ、４０％、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）中にてＴＬＣ：０. ３Ｒｆ）を得た。工程７：工程６にて調製したエステル（０.１２ｇ、０.１７ミリモル）をＴＨＦ（１. ０ｍＬ）に溶かし、メタノール（１.０ｍＬ）を、ついで１ＮＮａＯＨ（０.４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その時点で該混合物を濃縮し、水で希釈し、１０％ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標記化合物（８５ｍｇ、７２％、１％酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル（１：１）中のＴＬＣ＝０ .３Ｒｆ）を得た。表１の実施例１３，１４，１５および１６を、２-(５-ベンジルオキシ)インドールカルボン酸エチル、塩化アセチルおよび適当なハロゲン化アルキルを用いて、実施例１２の操作により調製した。実施例１７３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド安息香酸工程１：２-(５-ベンジルオキシ)インドリニルメタノール５-ベンジルオキシ-２-インドールカルボン酸エチル(３０ｇ、１０２ミリモル )をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、それに水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、２５５ｍＬ）を滴下漏斗を介し４０分間にわたって添加した。反応物を０℃で２時間攪拌し、ついで４ＮＮａＯＨ（１９０ｍＬ）を添加することで後処理を行った。得られた塩を濾過し、酢酸エチル（３ｘ４００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２４.８ｇを得た。ついで、この粗製物を氷酢酸（２６０ｍｌ）に溶かし、得られた黄色溶液を１５℃に冷却し、シアノホウ化水素化ナトリウム（１８.５ｇ、２９４ミリモル）を１０分間にわたって滴下し、得られた混合物を３時間攪拌した。反応物を略飽和状態のＮａＨＣＯ₃（１.５リットル）にゆっくりと注ぐことで不活性化させ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して橙色固体（２９.６ｇ）を得た。工程２：１-(５-ベンジルオキシ-２-ヒドロキシメチル)インドリニルギ酸tert- ブチル工程１にて調製した粗製アルコール（２５ｇ、８５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１.１９ｇ、９.７８ミリモル）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶かした。その溶液を０℃に冷却し、ついで該溶液にトリエチルアミン（１３.６ｍＬ、９８ミリモル）を加えた。１０分間攪拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かしたジ炭酸ジ−tert−ブチル（２１.３ｍＬ９８ミリモル）の溶液をシリンジポンプを介して２時間にわたって添加した。１時間攪拌した後、反応物を１／２飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加することで不活性化させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して黄色油（３６.３ｇ）を得、それをヘキサン：酢酸エチル（９：１→４：１→１：１）のグラジエントを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物（１５.２５ｇ、４４％）をデリバリーした。工程３：２-(５-ベンジルオキシ-１-tert-ブトキシカルボニル)インドリニルメチルチオ酢酸エチル工程２にて調製したカルバメート（１５.２５ｇ、４３ミリモル）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（９.０ｍＬ、６４.４ミリモル）と反応させた。溶液を−１０℃に冷却し、その時点で塩化メシル（４.３ｍＬ５６ミリモル）を５分間にわたって添加した。反応物を更に２時間−１０℃で攪拌し、ついでそれを濃縮し、次の置換反応で直接使用した。上記調製したメシレートをＤＭＦ（８５ｍＬ、溶媒はガス抜きすることが極めて望ましい）に溶かし、炭酸セシウム（３５ｇ、１０７.３ミリモル）を添加し、ついでチオ酢酸エチル（４.７０ｍＬ、４２.９ミリモル）を加えた。混合物を１日攪拌し、ついで塩化アンモニウム半飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、乾燥し、濃縮してクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（１０：１→４：１）のグラジエント）に付し、黄色油状生成物（８.５５ｇ）を得た。工程４：２-(５-ベンジルオキシ-１-tert-ブトキシカルボニル)インドリニルメチルチオ酢酸工程３にて調製したインドリンエステル（５ｇ、１１ミリモル）のメタノール（１００ｍＬ）中１Ｍ水酸化カリウム中溶液に、水（１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、その時点で該混合物を水で希釈し、１０％塩酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してインドリン酸（４.５ｇ、９５.５％、１％酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル（２：１）中にてＴＬＣ＝０.５Ｒｆ）を得た。粗製物を次工程に直接使用した。工程５：３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-tert-ブトキシカルボニル)インドリニル)メチルチオアセトアミド安息香酸エチル工程４にて調製した酸(３ｇ、７ミリモル)、１-(３-ジメチルアミノプロピル) -３-エチルカルボジイミド（１.６ｇ、８.４ミリモル）、４-ジメチルアミノピリジン（０.８５ｇ、７ミリモル）および３-アミノ安息香酸エチル（１.２７ｇ、７.７ミリモル）をテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）中室温で一夜攪拌した。翌日に反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物をヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いてシリカゲル上で精製し、生成物（３.４ｇ、８５％、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）中にてＴＬＣ＝０.３Ｒｆ）を得た。工程６：３-(２-(５-ベンジルオキシ)インドリニル)メチルチオアセトアミド安息香酸エチル工程５のインドリン（３.４ｇ、５.９ミリモル）に、トリフルオロ酢酸（２４ｍＬ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。水を添加して反応物を不活性化させ、炭酸水素ナトリウムを添加してＴＦＡを中和し、水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上で精製し、生成物（２.７ｇ、９６％、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）中にてＴＬＣ＝０.３Ｒｆ）を得た。工程７：３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル )フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアヤトアミド安息香酸エチル２,４-ビス(１,１-ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸（０.２２８ｇ、０.７８ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、その溶液に室温で塩化オキサリル（０.１４ｍＬ、１.６ミリモル）を、続いてジメチルホルムアミド（０.１ｍＬ）を添加した。１時間経過後、反応物を濃縮し、トルエンと共沸混合し、高真空下に２時間置いた。工程６にて調製したインドリンエステル（０.３０８ｇ、０.６５ミリモル）および４-ジメチルアミノピリジン（０.００８ｇ、０.０６６ミリモル）をジクロロメタン（１.２ｍＬ）に溶かし、ついで上記調製の酸塩化物／ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加し、つづいてトリエチルアミン（０.２８ｍＬ、１.９５ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜攪拌し、ついで酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上で精製し、生成物（０.２９１ｇ、６０％、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）中にてＴＬＣ＝０.４Ｒｆ）を得た。工程８：工程７のエステル（０.２３１ｇ、０.３１ミリモル）をＴＨＦ（４.３ｍＬ）に溶かし、メタノール（４.３ｍＬ）および１ＮＮａＯＨ（３.２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その時点で該混合物を濃縮し、水で希釈し、１０％ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記生成物ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上で精製し、生成物（０.２０７ｇ、９３.２％、１. ５％酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル（２：１）中にてＴＬＣ＝０.３Ｒｆ）を得た。実施例１８３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド-４-メチル安息香酸工程１：２-(５-ベンジルオキシ)インドリニルメチルチオ酢酸エチル実施例１７の工程３にて調製したＮ-tert-ブトキシカルボニルインドリン（３ .０ｇ、６.６ミリモル）をフラスコに入れ、０℃に冷却した。この反応混合物に、トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を加え、反応物を０℃で１時間、ついで室温で１時間攪拌した。反応物を水を添加することで不活性化させ、ＴＦＡを炭酸水素ナトリウムを添加することで中和し、水層を酢酸エチル（４ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、橙色油（１.８５ｇ、７９％）に濃縮し、それを次工程に直接使用した。工程２：２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル)インドリニルメチルチオ酢酸エチル２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル)フェノキシ酢酸(２.０ｇ、６.８ミリモル）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、塩化オキサリル（１.２ｍＬ、１３.６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（０.１ｍＬ）を０℃で４５分間攪拌し、その時点で反応物を濃縮し、トルエン（１ｘ）と共沸混合し、使用前に高真空下で２時間濃縮した。工程１で調製したインドールエステル（１.８５ｇ、２.２ミリモル）および４-ジメチルアミノピリジン（０.０８ｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、上記製造の酸塩化物／ジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、つづいてトリエチルアミン（０.９５ｍＬ、６.８ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、後処理し、濃縮（４.０ｇ、橙色油）し、ヘキサン：酢酸エチル（９：１→６：１のグラジエント）を用いてクロマトグラフィーに付し、生成物（２.５ｇ、７５％）を得、それを次工程にさらに精製することなく用いた。工程３：２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル)インドリニルメチルチオ酢酸工程２にて調製したエステル（２.５ｇ、３.９ミリモル）をＴＨＦに溶かし、メタノール（６ｍＬ）を、ついで１Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌し、その時点で該混合物を濃縮し、水で希釈し、濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（４ｘ）で抽出し、有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（１％酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル（３：１））に付して精製し、白色固体の生成物（１.１７ｇ、５０％）を得た。工程４：３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル )フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド-４-メチル安息香酸メチル工程３にて調製した酸（０.２０ｇ、０.３３ミリモル）、ＥＤＣＩ（０.０８ｇ、０.４３ミリモル）および３-アミノ-４-ヒドロキシ安息香酸メチル(０.０６ｇ、０.３３ミリモル)をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、１６時間還流した。塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを用いて水性後処理に付し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（３：１））を介して精製し、白色固体の生成物（０.１３ｇ、５２％）を得た。工程５：標記化合物を、工程３に記載の操作に従って、工程４にて調製したエステルより調製した。表２に列挙した実施例１７ないし３６の化合物は、実施例１７または実施例１８のいずれかに記載の方法により調製した。実施例３７２-(５-ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオ酢酸工程１：２-(５-ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メタノール磁気攪拌棒および等分滴下漏斗を設けた１リットルのオーブン乾燥した丸底フラスコに、３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ酢酸、ＤＭＦ（５滴）および無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）を充填した。塩化オキサリル（２３ｍＬ、２６３ミリモル）を１０分間にわたって滴下した。溶媒を室温で２.５時間攪拌した後、過量の塩化オキサリルを真空下で除去し、白色固体として酸塩化物を得た。これを直ちに次の反応に用いた。磁気攪拌棒および等分滴下漏斗を設けた１リットルのオーブン乾燥した丸底フラスコに、実施例１７の工程１にて調製した２-(５-ベンジルオキシ)インドリニルメタノール（１５.３ｇ、６０ミリモル）、ＤＭＡＰ（０.７３ｇ、６ミリモル）および無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）を充填した。０℃に冷却した後、前記調製した酸塩化物（５９ミリモル）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を滴下し、つづいてトリエチルアミン（９ｍＬ、６４.７ミリモル）を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、１Ｎ塩酸溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。真空下で溶媒を除去した。ヘキサン中２５−４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、明黄色固体の生成物を得た。収量２２.０ｇ（７１％）。工程２：２-(５-ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオ酢酸エチル磁気攪拌棒を入れた５００ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、工程１にて調製したアルコール（１９.０ｇ、３６.１５ミリモル）、無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（７.５ｍＬ、５４.２３ミリモル）を充填した。ＭｓＣｌを２分間にわたって滴下し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。溶液をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸溶液（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を除去し、そのメシレートをさらに精製することなく、次工程に使用した。磁気攪拌棒を入れた５００ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、チオ酢酸エチル（４.２ｍＬ、３８.５ミリモル）および無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）をを充填した。ドライアイス／トルエン浴にて冷却した後、ＮａＮ(ＳｉＭｅ₃)₂（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５０ｍＬ、５０ミリモル）を加えた。１５分後、前記調製したメシレート（２１ｇ、３５ミリモル）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を添加した。１５分後、反応混合物を室温に加温した。室温で１００分間攪拌した後、反応物を４時間還流温度で加熱した。該溶液を室温まで冷却した。クロロホルム（５００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）および１Ｎ塩酸溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を真空下で除去した。粗製物をヘキサン中１５％酢酸エチルを用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（１３.８ｇ、６３％）を得た。工程３：磁気攪拌棒を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、工程２にて調製したエステル（１２.４５ｇ、１９.８ミリモル）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（３３ｍＬ）および水（３３ｍＬ）を充填した。ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１.０８ｇ、２５ .７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残渣を１Ｎ塩酸溶液（２００ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を１Ｎ塩酸溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。真空下で溶媒を除去して標記化合物を得た。収量１１.９ｇ（１００％）。実施例３８５-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)ベンゼン-１,３-ジカルボン酸工程１：５-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)ベンゼン-１,３-ジカルボン酸エステル磁気攪拌棒および等分滴下漏斗を設けた１００ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、実施例３７の工程３にて調製した酸（１.２ｇ、２ミリモル）、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＥＤＣＩ（０.５４４ｇ、２.８ミリモル）、ＤＭＡＰ（０ .０２４ｇ、０.２ミリモル）および５-アミノ-１,３-ベンゼンジカルボン酸（０ .４６ｇ、２.２ミリモル）を充填した。反応混合物をＴＬＣで変化が検出されなくなるまで還流温度で加熱した。真空下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ塩酸溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。真空下で溶媒を除去した。粗製物をジクロロメタン中１ −２％メタノールを用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（１.２ｇ、７７％）を得た。工程２：磁気攪拌棒を入れた２５ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、工程１にて調製したエステル（０.６ｇ、０.７６ミリモル）、ＴＨＦ（７.５ｍＬ）、メタノール（２.５ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）を充填した。ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（０. ０８４ｇ、２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残渣を１_N塩酸溶液（１０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空下で溶媒を除去した。粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム中５％メタノール＋０.５−０.７％酢酸）に付して精製し、標記化合物（０.２８ｇ、４６％）を得た。表３に列挙した実施例３９、４０、４３の化合物は、実施例３８に記載の方法に従って調製した。実施例４１５-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)-３-ヒドロキシメチル安息香酸工程１：５-(２-(５-ベンジルオキシ-1-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)-３-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル安息香酸メチル実施例３８の工程１に記載の操作に従って標記化合物を調製した。工程２：５-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)-３-ヒドロキシメチル安息香酸メチル磁気攪拌棒を入れた２５ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、工程１にて調製したシリル保護エステル（１.３２ｇ、1.５ミリモル）、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２.５モル当量）を充填した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。その油状残渣をジクロロメタン中０−３０％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（０.９４ｇ、９２％）を得た。工程３：実施例３８の工程２に記載の操作に従って、標記化合物を調製した。表３の実施例４２の化合物は実施例４１に記載の方法により調製した。実施例４４５-(２-(５-ヒドロキシ-１-(3，5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)ベンゼン-１,３-ジカルボン酸工程１：２-(５-ヒドロキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メタノール５００ｍＬのパール水素添加ボトルに、実施例３７の工程１にて調製した２-( ５-ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル) インドリニル)メタノール（１０ｇ、１９.１ミリモル）、炭素上５％パラジウム（１.０ｇ）、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）を充填し、その後、５０ｐｓｉで１８時間水素添加した。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。工程２：２-(５-(４-メトキシ)ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メタノール磁気攪拌棒および還流冷却器を備えた１リットルのオーブン乾燥した丸底フラスコに、無水アセトニトリル（４５０ｍｌ）中、実施例１にて調製したアルコール（８.５６ｇ、１９.７ミリモル）、２００メッシュの炭酸カリウム（６.５３ｇ、４７.２ミリモル）、ＫＩ（３.９１ｇ、２３.６ミリモル）、最後に塩化ｐ −メトキシベンジル（３.２ｍＬ、２３.６ミリモル）を充填した。反応混合物を還流温度で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中４０％酢酸エチル）に付して精製し、所望の生成物を得た。収量８.７ｇ（８３％）。工程３：５-(２-(５-(４-メトキシ)ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)ベンゼン -１,３-ジカルボン酸メチル磁気攪拌棒を入れた１００ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、工程２にて調製したアルコール（３.２ｇ、５.７７ミリモル）および無水ジクロロメタン（４４ｍＬ）を充填した。反応混合物を０℃に冷却し、無水トリエチルアミン（１.２ｍＬ、８.６１ミリモル）を加え、つづいてＭｓＣｌ（０.５３ｍＬ、６.８４ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。水層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出液を１Ｎ塩酸溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去し、メシレートを得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。磁気攪拌棒および還流冷却器を備えた１００ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、上記製造のメシレート（３.６０ｇ、５.７０ミリモル）、無水Ｃｓ₂ＣＯ₃（５.１９ｇ、１５.９ミリモル）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を充填した。該反応溶液に窒素を１５分間通気した。中間体２にて調製した５-チオアセトアミド-１,３-ベンゼンジカルボン酸メチルを一度に加え、反応混合物を５０℃ に１８時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出液を炭酸ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中５％酢酸エチル）に付して精製して生成物を得た。収量２.５ｇ（５３％）。工程４：５-(２-(５-ヒドロキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)ベンゼン-１,３-ジカルボン酸メチル磁気攪拌棒を入れた１００ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、工程３にて調製したエステル（２.６０ｇ、３.１７ミリモル）および無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）を充填した。該反応溶液にＴＦＡ（２５ｍＬ）を数回に分けて１分間にわたって添加した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５００ｍＬ）上に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出液を炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶離液：ジクロロメタン中１２.５％−２０％酢酸エチル)に付して精製して生成物を得た。収量１.５ｇ（６８％）。工程５：磁気攪拌棒を入れた２５ｍＬの丸底フラスコに、工程４にて調製したエステル（２７０ｍｇ、０.４０ミリモル）、ＬｉＯＨ水和物（３.３当量）、ＴＨＦ（３ .６ｍＬ）、メタノール（１.２ｍＬ）および水（１.２ｍＬ）を充填した。反応混合物は溶液に懸濁した白色固体とは異質であった。４時間攪拌した後、さらにＴＨＦ：メタノール：水（３：１：１）の割合の溶媒を加えて、溶液を透明にした。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、ＴＬＣでモニター観察した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２にあるいは酢酸でｐＨ４に酸性化し、ついで酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）間に分配した。その水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに、つづいてアセトン／ヘキサンからの再結晶に付して精製して標記化合物（１３０ｍｇ、５０％）を得た。実施例４５５-(２-(５-(３,５-ジブロモ)ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)ベンゼン-１, ３-ジカルボン酸工程１：５-(２-(５-(３,５-ジブロモ)ベンジルオキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)ベンゼン-１,３-ジカルボン酸メチル磁気攪拌棒および還流冷却器を備えた２５ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、無水アセトニトリル（７.５ｍＬ）中、実施例４４の工程４にて調製した５-(２-(５-ヒドロキシ-１-(３,５-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)ベンゼン-１,３-ジカルボン酸メチル（０.１９ｇ、０.２７ミリモル）、２００メッシュの炭酸カリウム（２.４当量）および臭化３,５-ジブロモベンジル(１.２当量)を充填した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）間に分配した。水層を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。真空下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン中１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（０.２０ｇ、７７％）を得た。工程２：実施例４４の工程５に記載の方法に従って、工程１にて調製したエステルから標記化合物を調製した。表４に列挙する実施例４６ないし５０の化合物を、対応するアルキル化剤を用いる以外は、実施例４４に記載の方法に従って調製した。実施例５１３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(４-ベンジルベンゾイル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)安息香酸メチル４-ベンジル安息香酸（０.１９ｇ、０.９１ミリモル）をジクロロメタン（２. ３ｍＬ）に溶かし、次に塩化オキサリル（０.１６ｍＬ、１.８２ミリモル）を、つづいてジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）を室温で加えた。１時間後、反応物を濃縮し、トルエンと共沸混合し、高真空下に２時間置いた。実施例１７の工程６にて調製した、３-(２-(５-ベンジルオキシ)インドリニル）メチルチオアセトアミド安息香酸エチル（０.３０８ｇ、０.６５ミリモル）および４-ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０.０６６ミリモル）をジクロロメタン（１.２ｍＬ）に溶かし、ついで上記調製した酸塩化物／ジクロロメタン（０. ５ｍＬ）を加え、つづいてトリエチルアミン（０.２８ｍＬ、１.９５ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物をヘキサン：酢酸エチル８２：１）を用いてシリカゲル上で精製し、標記生成物（０.３５４ｇ、８１.７％、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）中でＴＬＣ＝０ .４Ｒｆ）を得た。実施例５２３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(４-ベンジルベンゾイル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)安息香酸実施例５１にて調製したエステル（０.３５４ｇ、０.５３ミリモル）をＴＨＦ（５.６ｍＬ）に溶かし、メタノール（５.６ｍＬ）を、ついで１Ｎ水酸化ナトリウム（４.２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、その時点でその混合物を濃縮し、水で希釈し、１０％塩酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記生成物（０.３２ｇ、９４.４％、１.５％酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル（２：１）中でＴＬＣ＝０.３Ｒｆ）を得た。表５に列挙した実施例５３ないし５８の化合物を、実施例５１および５２に記載の方法に従って調製した。実施例５９３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２-ナフトキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド)-４-メトキシ安息香酸工程１：３-(２-(５-ベンジルオキシインドリニル)メチルチオアセトアミド)-４ -メトキシ安息香酸メチルこの化合物は、４−メトキシ安息香酸メチルを用いる以外、実施例１７の工程６に記載の方法に従って調製した。工程２：３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２-ナフトキシアセチル)インドリニル )メチルチオアセトアミド)-４-メトキシ安息香酸メチル工程１にて調製したインドールエステル（０.２２ｇ、０.４５ミリモル）、２ -ナフトキシ酢酸（０.１１ｇ、０.５３ミリモル）、ＥＤＣＩ（０.１０ｇ、０. ５３ミリモル）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０.０４ミリモル）を冷却器を備えたフラスコ中に秤量し、窒素でパージし、ついでテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、反応物を１８時間還流状態にした。反応物を塩化アンモニウム半飽和溶液および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して白色固体（０.３０ｇ、１００％粗製）を得、それを精製することなく使用した。工程３：工程２にて調製したエステル（０.１２ｇ、０.２０ミリモル）をＴＨＦ／メタノールに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム（０.８ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間、さらに４５℃で５時間攪拌し、後処理して黄色固体(０.１２ｇ)を得、それを分取ＴＬＣ（１％酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル（１：１））を介して精製し、標記生成物（０.１２ｇ、９５％）を得た。表５に列挙した実施例６０ないし６３の化合物を、実施例５９または実施例５１および５２に記載の方法に従って調製した。実施例６４３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-tert-ブトキシカルボニル)インドリニル)メチルスルホニルアセトアミド安息香酸工程１：３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-tert-ブトキシカルボニル)インドリニル)メチルスルホニルアセトアミド安息香酸エチル実施例１７の工程５にて調製した、３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-tert-ブトキシカルボニル)インドリニル)メチルチオアセトアミド安息香酸エチル(０.０５ｇ、０.０９ミリモル)のジクロロメタン（０.１ｍＬ）中溶液に、室温で、ｍ− クロロ過安息香酸（６０％ｍ−ｃＰＢＡ、０.０６ｇ、０.２１ミリモル）を加え、反応物を一夜攪拌した。翌日、反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液で不活性化させ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。その粗製スルホン（０.５２ｇ、９８％、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）中でのＴＬＣ＝０.３Ｒｆ）を次の反応に直接用いた。工程２：標記化合物を実施例５９の工程３に記載の方法に従って調製した。実施例６５および６５を実施例１８に記載の方法に従って行った。実施例６７２-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１，１-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオ安息香酸工程１：５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(1,1-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル)-２-ヒドロキシメチルインドリンジイソプロピルエチルアミン（３.５ｍＬ、２０.５ミリモル）、ＤＭＡＰ（０ .２５ｇ、２.０５ミリモル）および実施例１７の工程１にて調製したインドリンアルコール（４.５３ｇ、１７.７ミリモル）をフラスコ中にて秤量し、窒素でパージし、０℃に冷却し、その時点で、ジ-tert-アミルフェノキシアセチルクロリド（２０.５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中０℃溶液をカニューレを介して添加した。得られた溶液を一夜放置して室温に加温し、半飽和塩化アンモニウムおよびジクロロメタンを添加することで不活性化させ、その溶液をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、一緒にした層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色泡沫体（１０.４ｇ）を得、それをグラジエント（ヘキサン：酢酸エチル７：１→３：１→１：１）を用いるクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（３.６２ｇ）を得た。工程２：２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルメチルスルホネート工程１にて調製した、アルコール（１.２ｇ、２.２６ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０.４４ｍＬ、３.１６ミリモル）を加える。該溶液を−５０℃の状態にし、塩化メシル（０.２３ｍＬ、２.９３ミリモル）を添加する。混合物を−５０℃で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムで不活性化させて室温にする。混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して生成物（１.１９ｇ、８６％）を得る。工程３：２-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル )フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオ安息香酸メチル工程２にて調製したメシレート（０.５４ｇ、０.８９ミリモル）の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＣｓＣＯ₃（０.７２４ｇ、２.２２ミリモル）およびチオサリチル酸メチル（０.１３４ｍＬ、０.９８ミリモル）を添加する。混合物を４時間攪拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、ブライン（３ｘ３ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過して濃縮する。クロマトグラフィー（グラジエント；ヘキサン：酢酸エチル１５：１→４：１）に付して黄色油の標記化合物（０.５３ｇ、８６％）を得る。工程４：標記化合物を実施例５９の工程３に記載の操作に従って調製した。実施例６８を実施例６７に記載の方法に従って行った。実施例６９３-(Ｎ-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオエチル)アミノ安息香酸標記生成物を、中間体１５を用いることを除いて、実施例５９の工程３に記載の方法に従って調製した。実施例７０３-Ｎ-メチル−(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド-４-メトキシ安息香酸攪拌棒および窒素導入管を備えたオーブン乾燥した１００ｍＬの三口丸底フラスコに、実施例１８に記載の方法を用いて実施例２０にて合成した３-(２-(５- ベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(１,１-ジメチル)プロピル)フェノキシアセチル）インドリニル)メチルチオアセトアミド-４-メトキシ安息香酸メチル(５８１ｍｇ、０.７５７ミリモル)を充填し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）をシリンジを介して添加した。得られた黄色溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、３９ｍｇ、０.９７５ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃で１.５時間攪拌し、淡色の懸濁液を得た。ヨウ化メチル（１６１ｍｇ、１.１４ミリモル）を加え、反応混合物を２５℃で２日間攪拌した。０℃に冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、つづいて塩化アンモニウム半飽和液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で１回抽出した。一緒にした有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮して橙色油の粗生成物（０.６ｇ）を得た。この物質をＴＨＦ（１５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、窒素下で１Ｎ水酸化ナトリウム（７ｍＬ）を添加した。２５℃で２時間攪拌した後、反応混合物をロータリー上で濃縮乾固させ、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過して濃縮した。得られた粗製物（０.５６５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム→クロロホルム中３％メタノール）に付して精製し、標記化合物（０.４１５ｇ、７０％収率）を得た。実施例７１を、臭化アミルを用いる以外、実施例７０に記載の方法に従って行った。実施例７２３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２-(４-ピリジニル)エチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド安息香酸工程１：３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２-(４-ピリジニル)エチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド安息香酸エチル実施例１７の工程６にて調製した、３-(２-(５-ベンジルオキシ)インドリニル )メチルチオアセトアミド安息香酸エチル（０.３０ｇ、０.６３ミリモル）のジクロロメタン（３.０ｍＬ）および酢酸（２.０ｍＬ）中溶液に、４-ビニルピリジン（０.０８ｍＬ、０.７５ミリモル）を添加した。反応物を室温で一夜攪拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム半飽和液で不活性化させ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）→１００％酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲル上で精製し、生成物（０.０２３ｇ、２５％、酢酸エチル中でのＴＬＣ＝０.７Ｒｆ）を得た。工程２：標記化合物を実施例５９の工程３に記載の方法に従って調製した。実施例７３３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２ナフチル)メチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド安息香酸工程１：３-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２ナフチル)メチル)インドリニル)メチルチオアセトアミド安息香酸エチル実施例１７の工程６にて調製した、３-(２-(５-ベンジルオキシ)インドリニル )メチルチオアセトアミド安息香酸エステル（０.２ｇ、０.４２ミリモル)、２-( ブロモメチル)ナフタレン(０.１ｇ、０.４２ミリモル)および炭酸カリウム（０.１７ｇ、１.２６ミリモル）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。次に、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗製物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル上で精製し、生成物（０.２２ｇ、８５％、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）中でＴＬＣ＝０.５Ｒｆ）を得た。工程２：標記化合物を実施例５９の工程３に記載の方法に従って調製した。実施例７６２-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(２ナフチル)メチル)インドリニル)メチルチオ安息香酸工程１：２-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(１,１-ジメチル)エトキシカルボニル) インドリニル)メチルスルホネート実施例１７の工程２にて調製した１(５-ベンジルオキシ-２-ヒドロキシメチル )インドリニルギ酸tert-ブチル（６.７２ｇ、１９ミリモル）をジクロロメタン（８０ｍＬ、使用前に硫酸マグネシウムで乾燥処理）に溶かした。その黄色透明溶液をドライアイス浴で冷却した。ついで、トリエチルアミン（４.０ｍＬ）を加え、つづいて塩化メタンスルホニル（２.０ｍＬ）を添加した。反応混合物を −４０℃で２時間攪拌し、水で不活性化させた。それを炭酸水素ナトリウム飽和液（３００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。一緒にしたジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて生成物（７.３０ｇ、８９.１％収率）を得、それを次の反応に直接使用した。工程２：２-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(１,１-ジメチル)エトキシカルボニル) インドリニル)メチルチオ安息香酸メチル工程１にて調製したメシレート（７.２ｇ、１.８ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。透明な明褐色溶液をアルゴンを３０分間激しく通気することでガス抜きした。炭酸セシウム（１３.８ｇ）を加え、つづいてチオサリチル酸メチル（２.４ｍＬ）を添加した。溶液は明黄色に変化し、その懸濁液を一夜攪拌した。チオサリチル酸メチル（０.１５ｍＬ）を添加して反応を終え、その混合物を一夜攪拌した。ついで炭酸水素ナトリウム飽和液（４００ｍＬ）を添加することで反応物を不活性化させた。混合物をジクロロメタン(3x)で抽出し、一緒にしたジクロロメタン溶液を水（２００ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して生成物（９.７１ｇ、９９％）を得た。工程３：２-(２-(５-ベンジルオキシ)インドリニル)メチルチオ安息香酸メチル酢酸エチル（７５ｍＬ、使用前に硫酸マグネシウムで乾燥処理）を５００ｍＬの丸底フラスコに充填した。塩化水素気体を通気し、その酢酸エチル／塩酸溶液を氷浴で冷却した。工程２にて調製したメチルエステル（８.４ｇ）を酢酸エチル（２５ｍＬ、使用前に硫酸マグネシウムで乾燥処理）に溶かした。この溶液をシリンジで塩酸／酢酸エチル溶液に移した。溶液は赤色に変色し、氷浴中で攪拌した。１時間で白色沈殿物が現われ、その溶液を一夜攪拌し、反応を終えた。固体を濾過で収集し、乾燥酢酸エチルで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム（１７５ｍＬ）に懸濁させ、酢酸エチル（４００ｍＬ）と共に攪拌した。乳白色エマルジョンは徐々に溶解し、その混合物は透明溶液となった。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、一方で酢酸エチル層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して生成物（６.０６ｇ、９０％収率）を得た。工程４：２-(２-(５-ベンジルオキシ-１-(４-ベンジル)ベンジル)インドリニル) メチルチオ安息香酸メチル５０ｍＬの丸底フラスコ中、工程３にて調製したエステル（１ｇ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした。臭化ｐ−ベンジルベンジル（１当量）を加え、つづいて炭酸カリウム（１当量）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応を終えるのに、さらに臭化ｐ−ベンジルベンジルを（０.５当量）を添加し、反応物をさらに２時間攪拌した。その終了後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過し、溶媒を蒸発させて油状物質を得、それを高真空下で一夜乾燥させ、生成物（１.５９ｇ、１０９％収率）を得た。工程５：工程４にて調製したエステル（１.５２ｇ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。それに、ＮａＯＨ（１当量、２Ｎ）を、つづいてメタノール（３ｍＬ）を加え、反応混合物を一夜攪拌した。さらにＮａＯＨ（０ .３当量）を加えて反応を終え、その混合物を週末を介して攪拌した。次に、該混合物を酸性化し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥した。その硫酸マグネシウムを濾過し、溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥して赤色がかった粗製固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えて生成物を沈殿させた。得られた固体を濾過し、純粋でないフィルターケーキを濾液と合し、蒸発乾固させた。この物質を酢酸エチルおよびエタノールで処理した。得られた固体を濾過し、ついで低温で攪拌および加熱しながらエタノールに懸濁させた。ついで、その混合物を室温に冷却した。懸濁液を濾過し、エタノールで洗浄して標記生成物（２８０ｍｇ、１９％収率）を得た。表６に列挙される実施例７７，７８および７９は、実施例７６に記載の方法に従って行った。実施例８０４-(１-(５-ベンジルオキシ-２-（ビス-２,４-トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル)インドリニル)メチル安息香酸工程１：１-(５-ベンジルオキシ-2-(ヒドロキシメチル)インドリニル)メチル安息香酸メチルＤＭＦ(２０ｍＬ)中に調製した２-(５-ベンジルオキシ)インドリニルメタノール（３.２１ｇ、１２.６ミリモル）、４-(ブロモメチル)安息香酸メチル（２.８８ｇ、１４.５ミリモル）および炭酸カリウム（１.７７ｇ、使用前に１２５℃に加熱）を混合し、室温で２時間攪拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合し、蒸発乾固させて粗生成物（５ .６６ｇ）を得た。粗製物をヘキサン：酢酸エチル（３：１ないし２：１）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。適当なフラクションを合し、蒸発乾固させ、さらに高真空下で所望の生成物（３.００ｇ、６４％）まで乾燥させた。工程２：４-(１-(５-ベンジルオキシ-２-(ビス-２,４-トリフルオロメチル)ベンジルオキシメチル)インドリニル)メチル安息香酸メチル工程１にて調製したエステル（７００ｍｇ）および臭化ビス−(２,４-トリフルオロメチル)ベンジル（０.３５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした。得られた黄色透明溶液を氷浴中で冷却し、ついで水素化ナトリウム（８５ｍｇ）を５分間にわたって少しずつ加えた。懸濁液を０℃で４時間攪拌した。反応を終えるのに、さらに臭化２,４-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル（０.３５ｍＬ）を加え、攪拌をさらに３時間４０分続けた。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合しら酢酸エチル層を蒸発させて粗生成物を得、ついでヘキサン：酢酸エチル（８：１）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。適当なフラクションを合し、蒸発乾固させて生成物（０.４１７ｇ、３８.２％収率）を得た。工程３：標記化合物を実施例７６の工程５に記載の方法に従って調製した。表６に列挙する実施例８１および８２は、実施例８０に記載の方法に従って行った。実施例８３５-(２-(１-(２,４-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)インドリニル)カルボキシアミド−１，３−ベンゼンジカルボン酸工程１：２-(１-(２,４-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)インドリニル)カルボン酸２-インドリニルカルボン酸（０.４３ｇ、２.６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、窒素下に置き、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％分散液、０.２６ｇ、６.５ミリモル）を加え、攪拌をこの温度で１時間続けた。次に、臭化２,４-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル(１.２２ｍＬ、６.５ミリモル)を加え、反応物を一夜室温に加温した。ついで反応物を半飽和塩化アンモニウム／酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル（９：１））に付して精製し、エステル（０.９６ｇ）を得た。得られたエステル（０.８７ｇ、０.１４１ミリモル）をＴＨＦ／メタノールに溶かし、ついで１Ｎ水酸化ナトリウム（４.２１ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間攪拌し、後処理し、クロマトグラフィー(１％酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル(７：１))に付して精製し、生成物（０.５８ｇ）を得た。工程２：工程１にて調製した酸（０.２５ｇ、０.６４ミリモル）、ＥＤＣＩ（０.１６ｇ、０.８３ミリモル）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０.０６ミリモル）および５-アミノイソフタル酸ジメチル（０.１６ｇ、０.７７ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、１６時間還流し、水性後処理後に、粗生成物（０.３３ｇ）を得た。該エステル（０.２９ｇ、０.５０ミリモル）をＴＨＦ／メタノールに溶かし、ついで１Ｎ水酸化ナトリウム（１.５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、後処理し、クロマトグラフィー（１％酢酸を含むヘキサン：酢酸エチル(１：１)）に付して精製し、標記化合物（０.２２ｇ）を得た。実施例８４Ｎ-メチルスルホニル-２-(１-(２,４-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)インドリニル)カルボキシアミド実施例８３の工程１にて調製した酸（０.１３ｇ、０.３２ミリモル）、ＥＤＣＩ（０.０７ｇ、０.３９ミリモル）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ）０.０３ミリモル）およびメチルスルホンアニリド（０.０４ｇ、０.３９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、１６時間還流し、後処理後に、粗生成物（０.１６ｇ）を得、クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール（９８：２））に付して精製し、標記化合物（０.０４ｇ、２９％）を得た。実施例８５Ｎ-フェニルスルホニル-２-(１-(ビス-２,４-トリフルオロメチル)ベンジル)インドリニル)カルボキシアミド標記化合物を、フェニルスルホニルアミドを用いることを除き、実施例８４に記載の方法に従って調製した。実施例８６５-(２-(５-メトキシベンジルオキシ-１-(２,４-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)インドリニル)メチルアミノカルボキシアミド-１,３-ベンゼンジカルボン酸工程１：１-(５-ベンジルオキシ-２-ヒドロキシメチル)インドリニルギ酸２-トリメチルシリルエチル攪拌棒を備えたオーブン乾燥した１リットルの丸底フラスコに、実施例１７の工程１にて調製した２-(５-ベンジルオキシ)インドリニルメタノール(３３.２ｇ、１３０ミリモル)、炭酸ｐ−ニトロフェニル２-(トリメチルシリル)エチル（３６.８ｇ、１３０ミリモル）、トリエチルアミン（３８ｍＬ、２７３ミリモル）および無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）を充填した。反応混合物を６０℃で２８時間攪拌し、ついで室温で一夜攪拌した。得られた溶液を真空下で濃縮して乾固させ、クロロホルム（１Ｌ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して濃縮した。得られた粗製物（５５.７ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中０−５％メタノール）に付して精製し、生成物（３３.５ｇ、６０％収率）を得た。工程２：１-(５-ヒドロキシ-２-ヒドロキシメチル)インドリニルギ酸２-トリメチルシリルエチルオーブン乾燥した５００ｍＬのパール圧（Parr pressure）フラスコに、工程１にて調製したアルコール(３０ｇ、７５ミリモル)、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２.２ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を充填した。水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、パール装置中で一夜振盪させた後、反応混合物をフロリシル（Florisil）を介して濾過した。濾液をロータリー上で濃縮乾固させた。得られた粗製物（２４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン中０−３％メタノール）に付して精製し、生成物（２０.９ｇ、９０％収率）を得た。工程３：１-(５-(４-メトキシ)ベンジルオキシ-２-ヒドロキシメチル)インドリニルギ酸２-トリメチルシリルエチル攪拌棒を備えたオーブン乾燥した１リットルの丸底フラスコに、工程２にて調製したジオール（２７.１ｇ、８７.７ミリモル）、塩化４-メトキシベンジル（アルドリッチ（Aldrich）、１５ｍＬ、１１０ミリモル）、炭酸カリウム（２００メッシュ、３０.４ｇ、２２０ミリモル）、ＫＩ（アルドリッチ、１８.３ｇ、１１０ミリモル）および無水アセトニトリルを充填した。反応混合物を還流温度で４時間加熱した。溶液を室温にまで冷却し、水（８００ｍＬ）およびクロロホルム（１.５Ｌ）を加えた。層を分離し、水相をクロロホルム（８００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過して濃縮した。得られた粗製物（４５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中２０−２５％酢酸エチル）および酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶に付して精製し、生成物（２２.２ｇ）５９％収率）を得た。工程４：１-(５-(４-メトキシ)ベンジルオキシ-２-ブロモメチル)インドリニルギ酸２-トリメチルシリルエチル工程３にて調製したアルコール（３.０ｇ、６.４ミリモル９のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、四臭化炭素（２.５３ｇ、７.６ミリモル）および１,３ −ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（３.１５ｇ、７.６ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液で不活性化させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（３：２）を用いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物（１.５１ｇ）を得た。工程５：１-(５-(４-メトキシ)ベンジルオキシ-２-アジドメチル)インドリニルギ酸２-トリメチルシリルエチル工程４にて調製した臭化物（１.４ｇ、２.６ミリモル）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液に、ナトリウムアジド（０.５１ｇ、７.９ミリモル）を加えた。反応物を７５℃に加温し、１８時間攪拌した。反応物を水で不活性化させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物（１.０８ｇ）を得た。工程６：１-(５-(４-メトキシ)ベンジルオキシ-２-アミノメチル)インドリニルギ酸２-トリメチルシリルエチル工程５にて調製したアジド（０.８８ｇ、１.９ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／炭酸カリウム（９０ｍｇ（１０％／重量））を加えた。混合物を水素雰囲気下に置き、１８時間攪拌した。ついで反応物をセライト床を介して濾過し、有機相を濃縮した。粗生成物を１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、生成物(０.７１７ｇ )を得た。工程７：５-(２-(５-メトキシベンジルオキシ-１-(２-トリメチルシリルオキシ) エトキシカルボニル)インドリニル)メチルアミノカルボキシアミド-１,３-ベンゼンジカルボン酸メチルトリホスゲン（０.１６４ｇ）０.６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、５-アミノイソフタル酸ジメチル（０.３１ｇ）１.５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０.３９ｇ、３.０ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液をシリンジポンプを介して３０分間にわたって添加した。添加に続いて反応物を室温で１時間攪拌し、ついで工程６にて調製したアミノ（０. ６４ｇ、１.５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を一度に添加した。反応物を２時間攪拌し、ついで水で不活性させた。生成物を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機層を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物を１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（０.７８ｇ）を得た。工程８：５-(２-(５-メトキシベンジルオキシ)インドリニル)メチルアミノカルボキシアミド-１,３-ベンゼンジカルボン酸メチル工程７にて調製したエステル（０.４８５ｇ、０.７ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１.０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２.２ｍＬ、２.２ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物をブラインで不活性化させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を塩化アンモニウム飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（０.３４２ｇ）を得た。工程９：５-(２-(５-メトキシベンジルオキシ-１-(ビス-１,４-トリフルオロメチル)ベンジル)インドリニル)メチルアミノカルボキシアミド-１,３-ベンゼンジカルボン酸メチル工程８にて調製したインドリンジエステル（０.１５ｇ、０.３ミリモル）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、臭化２,４-ビス(トリフルオロメチル) ベンジル（０.０９７ｇ、０.３ミリモル）および炭酸カリウム(０.１２ｇ、０. ９ミリモル)を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を水で不活性化させ、生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（１：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（０.０６６ｇ）を得た。工程１０：工程９にて調製したジエステル(０.０６３ｇ、０.１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、１.０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０.８ｍＬ、０. ８ミリモル）およびメタノール（０.５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、得られた固体を水中に懸濁させ、１０％塩酸でｐＨ３に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合して水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を５％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（０.０４９ｇ）を得た。実施例８７を実施例８６に記載した方法にしたがって製造したが、臭化４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル）ベンジルを用いた。中間体１４−メトキシ−３−チオアセトアミド安息香酸メチル工程１：ビス（４−メトキシ−３−ジチオアセトアミド安息香酸メチル）磁気撹拌捧を備えた２Ｌのオーブンで乾燥した丸底フラスコに、ジチオ酢酸（１０.２−１５.５ｇ、５６−８５ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）を充填した。塩化オキサリル（２.１ｍｏｌ当量）を１０分にわたり滴下した。反応混合物を室温にて４〜５時間撹拌した。無水ＣＨ₂Ｃｌ₂(３００−５００ｍＬ)中の４−メトキシ−３−アミド安息香酸メチル(２.１ｍｏｌ当量)およびＤＭＡＰ（０.１ｍｏｌ当量）を室温にて添加した。ＮＥｔ₃（４.２ｍｏｌ当量）を３０分にわたり滴下した。室温にて一晩撹拌後、反応混合物を１ＮＨＣｌ溶液（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去した。残渣をシリカゲル上、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を５６％の収率で得た。工程２：磁気撹拌捧を備えた１−Ｌの丸底フラスコに、工程１で製造したジスルフィド（１５.７−２６.３ｇ、３６.６−５７.５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ₃（１.１ｍｏｌ当量）を充填した。反応物をジオキサン／Ｈ₂Ｏ（４／１、３７５−５００ｍＬ）中に懸濁し、濃ＨＣｌ溶液（５滴）を添加した。反応混合物をすべてのジスルフィドが消費されるまで４０℃にて加熱した。溶媒を真空下除去した。残渣をすばやくシリカゲル上、ヘキサン：酢酸エチル２：１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物を８９％の収率で得た。中間体２５−チオアセトアミド−１，３−ベンゼンジカルボン酸メチル標記化合物を５−アミノ−１，３−ベンゼンジカルボキシレートを用いて、中間体１に記載した方法にしたがって合成した。中間体３２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシ酢酸メチル工程１：２−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル磁気撹拌モーター、低温温度計および等量滴下漏斗を装備したオーブン乾燥した２Ｌの三口丸底フラスコに、酢酸無水物（６３１ｍＬ）を充填し、続けて−７８℃に冷却した。発煙硝酸（Baker、９０％、２７ｍＬ）を、ＣａＣｌ₂を充填した乾燥チューブで保護した滴下漏斗を介して滴下した。添加終了後、反応温度を１時間にわたり２０℃に加温した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、滴下漏斗を介して４−メトキシフェニル酢酸（５０ｇ、０.２８ｍｏｌ）を滴下した。 −５０℃にて１時間撹拌後、反応混合物を２０分間にわたり−３０℃に加温し、ついで−５０℃に再度冷却した。反応混合物を−５０℃にてＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）で不活性化させ、室温に加温し、０.５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ （５００ｍＬ）およびＨ₂Ｏ間で分画した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物を真空下濃縮し、黄色油状物質を得た。これを０℃に冷却したＮａＯＨの２Ｍ溶液（２Ｌ）にゆっくりと添加し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）およびＨ₂Ｏ間で分画した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂ Ｃｌ₂ 抽出物を２ＭＮａＯＨ溶液（１Ｌ）と１時間撹拌した。層分離させ、有機層をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去し、明黄色固体として粗生成物を得た（５６ｇ）。ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）からの再結晶による精製により、生成物を得た。収率４８ｇ（７７％）。工程２：２−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸メチル磁気撹拌捧を備えた２５−ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに工程１で製造したエステル（２.３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＮａＮ（ＳｉＭｅ₃）₂の溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下した。−７８℃ にて３０分間撹拌後、深紫色溶液を、市販の（１Ｓ）−（＋）−（１０−カンファースルホニル）オキサジリジン（１.７ｇ）および（１Ｒ）−（−）−（１０ −カンファースルホニル）オキサジリジン（１.７ｇ）を５０ｍＬのＴＨＦ中で混合することにより調製したラセミ体カンファースルホニルオキサジリジン（３ .４ｇ）１５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。−７８℃にて３０分間撹拌後、反応混合物を−７８℃にて飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液（４５ｍＬ）で不活性化させ、ついで室温に加温した。反応混合物をエーテル（２５０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）間で分画した。水層をエーテル（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去した。シリカゲル上クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）により精製し、所望の生成物を得た。収率２.２ｇ（８８％）。工程３：２−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−２−メトキシ酢酸メチル磁気撹拌捧を備えた１０−ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに工程２で製造したアルコール（０.３０）１.２４ｍｍｏｌ）、Ａｇ₂Ｏ（０.６８ｇ、３.０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を充填した。これに、ＣＨ₃Ｉ（０.３６ｇ、５.７５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応フラスコにかたくふたをし、超音波チャンバー中に置いた。反応混合物を室温にて撹拌しながら１８時間超音波処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下濃縮し、乾燥させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン中３０％ＡｃＯＥｔ)により精製し、所望の生成物を得た。収率０.２６ｇ（８２％）。工程４：磁気撹拌捧、水素バルーンに連結する３方アダプターおよび水力アスピレーターを備えた１００−ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、ニトロ化合物（０ .７ｇ）２.６ｍｍｏｌ）、５％炭素上Ｐｄ（１０重量％）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を充填した。反応フラスコを水アスピレーターを介して真空下に置き、続けてＨ₂を充填した。これを３回繰り返した。反応混合物を１８時間正のＨ₂圧下、すべての出発物質が反応するまで撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、真空下濃縮して乾燥させた。残渣をジクロロメタン中１０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０. ５７ｇ、９７％）を得た。中間体４２−３−アミノ−４−メトキシフェニル−２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ酢酸メチル磁気撹拌捧を備えた２５−ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、中間体３の工程２で製造したアルコール（０.３０ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ₂ Ｃｌ₂（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を０℃に冷却し、２，６-ルチジン（ＮａＯＨペレット上で乾燥、０.３６ｍＬ、３.１１ｍｍｏｌ）を添加し、ついで^tＢｕＭｅ₂ＳｉＯＴｆ（０.４３ｍＬ)１.８７ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃にて３０分間撹拌後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）間で分画した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘキサン中３０％ＡｃＯＥｔ）、所望の生成物を得た。収率０.４２ｇ（９５％）。工程２：標記化合物を、中間体３の工程４に記載した方法にしたがって、工程１のニトロ化合物から製造した。中間体５２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル標記化合物を中間体３の工程４に記載した方法にしたがって、中間体３の工程１で製造したニトロ化合物から製造した。中間体６２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−メチル酢酸メチル工程１：２−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル酢酸メチル磁気撹拌捧を備えた２５−ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、再蒸留したジイソプロピルアミン（０.８４ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填し、０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２.５Ｍ、２.４ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下した。０℃にて１５分間撹拌後、反応温度を−７８℃に冷却し、中間体３の工程１で製造したエステル（１. １３ｇ、５.０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬＴＨＦ中溶液を滴下した。−７８℃にて４５分間撹拌後、ジメチルスルフェート（１.６０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）間で分画した。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ₂Ｃｌ₂抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０％ＡｃＯＥｔ）により精製し、０.７ｇの生成物を得た（５８％）。工程２：標記化合物を中間体３の工程４に記載した方法にしたがって、工程１で製造したニトロ化合物から製造した。中間体７２−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−アリル酢酸メチル工程１：２−（３−ニトロ−４−メトキシフェニル）−２−アリル酢酸メチルこの化合物を中間体６の工程１に記載した方法にしたがって、中間体３の工程１で製造したエステルから製造したが、アリルブロマイドを用いた。工程２：磁気撹拌捧を備えた２５−ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、工程１で製造したエステル（０.３０ｇ）１.１３ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ₂２Ｈ₂Ｏ（１.２８ｇ、５.６６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を充填した。反応混合物を７０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷／水（２０ｍＬ）上に注ぎ、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液でｐＨ＝８に塩基性とした。ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を添加した。得られたエマルジョンをセライトを通して濾過した。濾液をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１５ｍＬ）間で分画した。水層をＡｃＯＥｔ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＡｃＯＥｔ抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去した。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂中１０％ＡｃＯＥｔ）で精製し、標記化合物を得た。収率０.１６ｇ（６０％）。中間体８２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２，４−ビス（１，１−ジメチル）プロピルフェノール（１２ｇ、５１.２ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、固体カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２.３ｇ、６１.５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、ついでブロモ酢酸メチル（５.７ｍＬ、６１.５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をこの温度にて１時間、冷却浴除去後５時間撹拌し、黄色油を得たトリウム（１５５ｍＬ）で処理し、４８時間撹拌した。反応を濃縮し、水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ４にまで酸性化し、酢酸エチルで抽出し（４Ｘ）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化し、１２.８５ｇの標記化合物を得た（８６％）。中間体９４−ベンジルフェノキシ酢酸標記化合物を中間体８に記載した方法にしたがって、４−ベンジルフェノールから製造した。中間体１０９−ナフトキシ酢酸標記化合物を中間体８に記載した方法にしたがって、２−ナフトールから製造した。中間体１１３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ酢酸標記化合物を中間体８に記載した方法にしたがって、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノールから製造した。中間体１２５−アミノ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイル安息香酸メチル工程１：５−ニトロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルバモイル安息香酸メチル磁気撹拌捧を備えた１００−ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、５−ニトロ−３−メトキシカルボニル安息香酸(３.１５ｇ、１０ｍｍｏｌ)、ＤＭＦ（１滴）、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（７０ｍＬ）および塩化オキサリル（３.７ｍＬ、４２. ３ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。溶媒を真空下除去し、酸クロライドを白色固体として得た。これを精製することなく、すぐに次の工程に用いた。磁気撹拌捧を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに、上記で製造した酸クロライド（１４ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）およびジメチルアミン塩酸（７０ｍｍｏｌ）を充填した。ＮＥｔ₃（２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３０〜６０分間撹拌後、過量のＮＥｔ₃（１ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を添加し撹拌を続けた。３０〜６０分後、溶液を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去し、３ .３ｇの生成物を得た。これを精製することなく、次の工程に用いた。工程２標記化合物を中間体３の工程４に記載した方法にしたがって、工程１で製造したニトロ化合物から製造した。中間体１３５−アミノ−３−アセチル安息香酸メチル工程１：５−ニトロ−３−アセチル安息香酸メチル磁気撹拌捧を備えた２５０−ｍＬのオーブン乾燥した丸底フラスコに、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２.１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、無水トルエン（５０ｍＬ）およびＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、０.８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を８０℃にて１時間加熱した。中間体１２の工程１で製造した５ −ニトロ−３−クロロホルミル安息香酸メチル（１０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍＬ）中溶液を添加し、加熱を２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、ｐ−トルエンスルホン酸（０.２１ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を濾過し、油状残渣を白色固体が残るまでトルエンで洗浄した。濾液を合し、溶媒を真空下除去した。得られた油を無水トルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０.３ｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間加熱して還流後、反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去した。粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ₂Ｃｌ₂）で精製し、生成物を得た。収率１.０６ｇ（５０％）。工程２標記化合物を中間体３の工程４に記載した方法にしたがって、工程１で製造したニトロ化合物から製造した。中間体１４５−アミノ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル安息香酸メチル工程１：５−ニトロ−３−（１−ヒドロキシ）エチル安息香酸メチル磁気撹拌捧を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに、中間体１３の工程１で製造した化合物５−ニトロ−３−アセチル安息香酸メチル（０.５ｇ）、ＢＨ₃ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５ｍｏｌ当量）および無水ＴＨＦを充填した。室温にて２４時間撹拌後、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、溶液を真空下濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）中にとり、ＣＨＣｌ₃（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨＣｌ₃抽出物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去し、生成物を得た。これを次の工程に精製することなく用いた。工程２：５−ニトロ−３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル安息香酸メチル磁気撹拌捧を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに、工程１で製造したアルコール（０.５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ＢｕＭｅ₂ＳｉＣｌ（１.３ｍｏｌ当量）、イミダゾール（２.１５ｍｏｌ当量）および無水ＴＨＦを充填した。室温にて２８時間撹拌後、溶媒を真空下除去した。残渣をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）中にとり、ＣＨＣｌ₃（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨＣｌ₃抽出物をＨ₂Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下除去した。粗物質をシリカゲル上、ヘキサン中２５％〜５０％ジクロロメタンを用いて精製し、生成物を得た（０.６９ｇ、９１％）。工程３：標記化合物を中間体３の工程４に記載した方法にしたがって、工程２で製造したニトロ化合物から製造した。中間体１５４−メトキシ−３−（２−チオエチル）アミノ安息香酸メチル工程１：ビス（２−ブロモエチル）ジスルフィドジチオエタノール（０.７９ｍＬ、６.４８ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（４.３ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）および１，３ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５. ３４ｇ、１３.０ｍｍｏｌ）をフラスコ中に秤量し、窒素を吹き込み、ＣＨ₂Ｃｌ₂ （１５ｍＬ）中にとり、１６時間撹拌し、１／２飽和塩化アンモニウム中に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３Ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物（９.０ｇ）を得て、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１）に付し、１.４９ｇの得生物を得た。工程２：ビス−（４−メトキシ−３−（２−ジチオエチル）アミノ安息香酸メチル）工程１で製造した臭化物（０.３９ｍｇ、１.３８７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４メトキシ安息香酸メチル（１.００ｇ、5.５１ｍｍｏｌ）をフラスコ中に添加し、窒素でフラッシュし、ＤＭＦ（５ｍＬ）中にとり、ついで６０℃に２４時間加熱し、この時に反応物を酢酸エチルで希釈し、水中に添加して不活性化させ、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、一緒にした有機層を水（３Ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１.２７ｇの生成物を得て、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１〜３：１）により精製し、０.１５ｇの所望の生成物を得た。工程３：工程２で製造したジスルフィド(０.１５ｇ、０.２４ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン（０.１４ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中にとった。Ｈ₂Ｏ（０.３ｍＬ）および濃塩酸２滴を添加し、得られた混合物を４０℃にて２時間撹拌し、反応を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル（３Ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、０.２７ｇの粗生成物を得て、クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル９：１〜６：１）により精製し、０.１１ｇの標記化合物を得た。実施例８８活性アッセイ（ａ）小胞アッセイ１−パルミトイル−２−［¹⁴Ｃ］アラキドニルホスファチジルコリン（５８ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）（最終濃度６μＭ）および１，２−ジオレイオルグリセロール（最終濃度３μＭ）を混合し、窒素流下で乾燥させた。脂質に、５０ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７.５（脂質の最終濃度の２倍）を添加し、懸濁液を３分間４℃にて超音波処理した。懸濁液に、５０ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７.５、３００ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＤＴＴ、２ｍＭＣａＣｌ₂および２ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Sigma Ａ７５１１）（脂質の最終濃度の１.２倍）を添加した。典型的なアッセイは、脂質混合物（８５μｌ）からなり、これに連続的に、阻害剤（ＤＭＳＯ中５μｌ）および自動化システムには１０ｎｇまたは手動アッセイには１ｎｇの１０μｌのＢＳＡ緩衝液中のｃＰＬＡ₂を添加した。このアッセイを下記の手動アッセイまたは自動化アッセイプロトコールのいずれかで行った。（ｂ）可溶性基質アッセイ（リゾＰＣ）１−［¹⁴Ｃ］−パルミトイル−２−ヒドロキシホスファチジル−コリン（５７ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）（最終濃度４.４μＭ）を窒素流下乾燥させた。脂質を８０ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７.５、１ｍＭＥＤＴＡ（脂質の最終濃度の１.２倍）をボルテックス撹拌することにより再懸濁した。典型的なアッセイは、脂質懸濁液（８５μｌ）からなり、これに連続的に、阻害剤（ＤＭＳＯ中５μｌ）および８０ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７.５、２ｍＭＤＴＴおよび１ＭＥＤＴＡ中の２００ｎｇのｃＰＬＡ₂を添加した。このアッセイを下記の手動アッセイまたは自動化アッセイプロトコールのいずれかで行った。（ｃ）自動化アッセイ脂質懸濁液および阻害剤を７分間３７℃にてプレインキュベートした。酵素を添加し、インキュベーションをさらに３０分間続けた。ついで、反応物をデカン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸（１９２：８：１ｗ／ｖ、１５０μｌ）の添加により不活性化させた。不活性化層の一部（５０μｌ）をRainin Spheric -5シリカカラム（５μ、３０×２.１ｍｍ）を通して、ヘプタン：メタノール：ＴＦＡ（９７：３：０.１ｖ／ｖ）で溶離した。［¹⁴Ｃ］−アラキドン酸のレベルをイン−ラインRadiomatic Flo-One/Beta計測器(Packard)により分析した。（ｄ）手動アッセイ脂質、阻害剤および酵素混合物を３７℃にて３０分間インキュベートした。反応物をヘプタン：イソプロパノール：０.５Ｍ硫酸（１０５：２０：１ｖ／ｖ、２００μｌ）の添加により不活性化させた。不活性化層の半分をシンチレーションバイアル上に位置する真空マニホルド中にて、ディスポーザブルシリカゲルカラム（Whatman SIL，１ｍｌ）に付した。遊離の［¹⁴Ｃ］−アラキドン酸をエチルエーテル(１ｍｌ)の添加により溶離した。放射活性のレベルを液体シンチレーション計測器により測定した。（ｅ）ＰＭＮアッセイＰＭＮを製造者の指示にしたがってFicoll-Hypaqueを用いて単離した。ＰＭＮを含む赤血球細胞を低浸透圧溶解により除去し、ＰＭＮペレットを一度洗浄し、Ｈａｎｋｓ緩衝ブライン中に、２×１０⁶細胞／ｍｌの濃度にて再懸濁した。細胞を阻害剤と１５分間３７℃にてプレインキュベートし、ついで、２μＭＡ２３１８７で刺激した。ｃＰＬＡ₂阻害の測定としてＬＴＢ₄生成をモニタリングし、反応を等量の氷冷リン酸緩衝ブラインで不活性化させた。細胞を遠心分離により除去し、細胞上澄中に存在するＬＴＢ₄をAmershamにより提供されるＬＴＢ₄シンチレーション近接アッセイを用い、製造者の指示にしたがって測定した。上記の表中に報告したアッセイにおいて、ＬＴＢ₄を測定した。アラキドン酸生成をモニタリングし、反応を内部基準としてＤ８−アラキドン酸を含むメタノールで不活性化させた。脂質をBligh et al．((1959)Can．J．Biochem．Physiol .，37，911-917)の方法により抽出し、脂肪酸をペンタフルオロベンジルエステルに変換し、RameshaおよびTaylor((1991)Anal.Biochem.192,173-180)により報告された方法と同様な方法でＧＣ−ＭＳにより分析した。（ｃ）クマリン（ＰＧＥ₂生成）アッセイＲＢＬ−２Ｈ３細胞を、３７℃にて５％ＣＯ₂雰囲気中、非必須アミノ酸および１２％胎児ウシ血清を含む最小必須培地中で常套的に培養した。実験前の日に、細胞を３×１０⁵細胞／ｍｌでスピナーフラスコ中に接種し、１００ｎｇ／ｍｌＤＮＰ特異的−ＩｇＥを添加した。２０時間後、細胞を遠心分離により採収し、血清不含最小必須培地中で一度洗浄し、無血清培地中に２×１０⁶細胞／ｍｌに再懸濁した。ついで細胞をＤＭＳＯ（１％ｖ／ｖ）中の阻害剤またはＤＭＳＯ１％ｖ／ｖ）のいずれかと、１５分間３７℃にてプレインキュベートし、ついでＤＮＡ−ＢＳＡ（３００ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。６分後、細胞を遠心分離により除去し、上澄を公知の方法にしたがってＰＧＤ₂含量についてアッセイした。実施例８９カラギーナンにより誘導されるラット肉趾浮腫試験各化合物を０.３ｍｌ無水エタノール、０.１ｍｌＴｗｅｅｎ−８０および２. ０ｍｌダルベッコのＰＢＳ（カルシウムまたはマグネシウムなし）中に懸濁した。この混合物に、０.１ｍｌ１ＮＮａＯＨを添加した。溶液が終了後、さらなる量のＰＢＳを添加し、濃度を１ｍｇ／ｍｌに調製した。すべての化合物は溶液中に残存した。化合物を５ｍｇ／ｋｇの量で、オスSprague Dawleyラットに、静脈投与し、同時に、後足の肉趾中に０.０５ｍｌの１％タイプＩＶカラギーナンを注射して浮腫を誘発した。肉趾容積を化合物を投与する前およびカラギーナン投与後３時間に測定した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 209/14 209/14 209/42 209/42 401/06 401/06 401/12 401/12 405/12 405/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者マッキュー，ジョンアメリカ合衆国02174マサチューセッツ州アーリントン、バーナム・ストリート58 番 (72)発明者カイラ，ニールアメリカ合衆国01760マサチューセッツ州ナティック、コース・ブルック・レイン２番【要約の続き】び置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₃は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ₅、− ＣＯＮＲ₅Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−Ｒ₅ 、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−Ｒ₅、−Ｚ−Ｒ₅、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アルケニルおよび置換アリールからなる群より選択される］からなる群より選択される化学式を有する化合物またはその医薬上許容される塩。かかる化合物を含む医薬組成物ならびにかかる組成物を用いる治療方法も開示する。

Claims

【特許請求の範囲】１．および［式中、Ａは他の基とは独立して、−ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−ＣＨ₂−からなる群より選択され；Ｂは他の基とは独立して、−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂Ｏ）_n、 −（ＣＨ₂Ｓ）_n−、−（ＯＣＨ₂）_n−、−（ＳＣＨ₂）_n−、 −（ＣＨ＝ＣＨ）_n−、−（Ｃ≡Ｃ）_n−、−ＣＯＮ（Ｒ₆）−、 −Ｎ（Ｒ₆）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ₆）−からなる群より選択され；Ｒ₁は他のＲ基とは独立して、−Ｘ−Ｒ₆、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、 −ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₂は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−Ｒ₅、−Ｚ−Ｒ₅ 、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アルケニルおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₃は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ₅、−ＣＯＮＲ₅Ｒ₆ 、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−Ｚ−Ｒ₅、−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−Ｒ₅、−Ｚ−Ｒ₅ 、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、アルケニルおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₄は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ₆、−ＳＲ₆、−ＣＮ、 −ＣＯＲ₆、−ＮＨＲ₆、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、−ＮＯ₂、 −ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₈、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニルおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₅は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＲ₆、−ＳＲ₆、 −ＣＮ、−ＣＯＲ₆、−ＮＨＲ₆、−ＣＯＯＨ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＨ、 −ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₈、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、置換アリール、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃およびからなる群より選択され；Ｒ₆は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₇は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₈は他のＲ基と独立して、Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、アリールおよび置換アリールからなる群より選択され；Ｒ₉は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ₆、 −ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、テトラゾール、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＣＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＯＨ）Ｒ₆および−（ＣＨ₂）_nＣＨＲ₆Ｒ₅からなる群より選択され；Ｒ₁₀は他のＲ基とは独立して、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ₆、 −ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、テトラゾール、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₈、−ＣＯＲ₆ 、−（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＯＨ）Ｒ₆および−（ＣＨ₂）_nＣＨＲ₆Ｒ₅からなる群より選択され；Ｗは同じ化合物中で独立してそれぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、 −ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−および−Ｎ（Ｒ₆）−からなる群より選択され；Ｘは同じ化合物中で他の基とは独立してそれぞれ、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｒ₆）−からなる群より選択され；Ｚは同じ化合物中で他の基とは独立してそれぞれ、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、 −Ｓ−、−Ｎ（Ｒ₆）−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ₆）−および −Ｎ（Ｒ₆）ＣＯ−からなる群より選択され；ｍは同じ化合物中で独立して用いられ、それぞれ、０ないし４の整数であり；ｎは同じ化合物中でｍとは独立して、それぞれ、０ないし４の整数である］からなる群より選択される化学式を有する化合物またはその医薬上許容される塩。２．ホスホリパーゼ酵素阻害活性を有する請求項１の化合物。３．下記化学式：を有する請求項１の化合物。４．下記化学式：を有する請求項１の化合物。５．下記化学式：を有する請求項１の化合物。６．Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ₂が−（ＣＨ₂）_n−Ｗ−（ＣＨ₂）_m−ＺＲ₅である請求項１の化合物。７．ｎが１、ｍが１、Ｗが−Ｓ−、Ｚが−ＣＯ−である請求項６の化合物。８．Ｒ₅が−ＮＨＲ₆である請求項７の化合物。９．Ｒ₆が置換アリール基である請求項８の化合物。１０．該アリール基が、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃、 −（ＣＨ₂）_pＣＯＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＨ₃、 −（ＣＨ₂）_pＯＨ、−（ＣＨ₂）_pＳ（Ｃ₆Ｈ₆）、−（ＣＨ₂）_pＣＯＮＨ₂および −ＣＨＲ₁₁ＣＯＯＨからなる群より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されており、Ｒ₁₁が、アルキル、アルケニル、アルキニル、 −（ＣＨ₂）_pＯＨおよび−Ｏ（ＣＨ₂）_pＣＨ₃からなる群より選択され、ｐが０ないし４の整数である請求項９の化合物。１１．Ｒ₁が、−Ｈおよび−ＯＣＨ₂（Ｃ₆Ｈ₆）からなる群より選択される請求項６の化合物。１２．Ｒ₃が−ＣＯＲ₅であり、Ｒ₅が−ＯＣＨ₂Ｒ₆であり、Ｒ₆が置換アリール基である請求項６の化合物。１３．該アリール基が、−ＣＦ₃、−ＣＦ₂ＣＦ₃および −Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₃からなる群より選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている請求項１２の化合物。１４.治療上有効量の請求項１の化合物を哺乳動物対象に投与することを含む、酵素のホスホリパーゼ酵素活性の阻害方法。１５.治療上有効量の請求項１の化合物を哺乳動物対象に投与することを含む、炎症性症状の治療方法。１６．請求項１の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。