JP2007532627A - チオ置換三環式および二環式芳香族メタンスルフィニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はある側面において、以下の構造(A):
第1の実施態様において本発明は、以下の式(A):
Arは、以下の:
Uは、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13であり;
VとWは、結合、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13から独立に選択され;
環A、B、およびCは、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
環Dは、C1-C6アルキル、フェニル、および5〜10員ヘテロアリールから選択される1つの基で随時置換される)であり;
Yは、C1-C6アルキレン;または、(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびNR23R24からそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアルキルアリールから独立に選択され;ここで該アルキル、アリールおよびアルキルアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、アリールアルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、=Oで随時置換された3〜7員複素環を形成し;
各R25とR26は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR25とR26は、これらが結合している炭素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R27は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である
(ただし、以下の:
UがCH2、C(=O)、CH(CH3)、S、またはC=NNHPhであり;かつ
YがCH2であり;かつ
R1がHである、化合物は除外され、
かつ
UがCH2であり;かつ
YがC1-C6アルキレンで随時置換されたC1-C6アルキレンであり;かつ
R1がCONH2またはCO2R11(R11は、HまたはC1-C6アルキルである)である、化合物は除外され、
かつ以下の化合物:
3-[(メチルチオ)メチル]-2-フェニル-1H-インデン-1-オン
3-[(メチルスルフィニル)メチル]-2-フェニル-1H-インデン-1-オンは除外される)}
により表される新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、またはその医薬として許容される塩を提供する。
Arは、以下の:
Uは、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13であり;
VとWは、結合、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13から独立に選択され;
環A、B、およびCは、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
環Dは、C1-C6アルキル、フェニル、および5〜10員ヘテロアリールから選択される1つの基で随時置換される)であり;
Yは、C1-C6アルキレン;(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)n;C1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり;
R1は、H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびNR23R24からそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアルキルアリールから独立に選択され;ここで、該アルキル、アリールおよびアルキルアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、アリールアルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、=Oで随時置換された3〜7員複素環を形成し;
各R25とR26は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR25とR26は、これらが結合している炭素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R27は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である}
により表される新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、またはその医薬として許容される塩を提供する。
Arは:以下の:
Uは、CH2、O、S(O)y、またはNR10であり;
VとWは、結合、O、S(O)y、またはNR10から独立に選択され;
環A、B、およびCは、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、フェニル、アリールアルキル、およびC(=O)R22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
環Dは、C1-C6アルキルおよびフェニルから選択される1つの基で随時置換される)であり;
Yは、C1-C6アルキレン;C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)n;C1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり;
R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキルから独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、およびNR23R24からそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキルおよびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで、該アルキル、アリールおよびアルキルアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、フェニル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、フェニル、およびベンジルから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、=Oで随時置換された3〜7員複素環を形成し;
各R25とR26は、H、C1-C6アルキル、およびフェニルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR25とR26は、これらが結合している炭素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R27は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である}
により表される新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、またはその医薬として許容される塩を提供する。
本明細書に含まれる以下の用語と表現は以下のように定義される。
本発明の化合物は、当業者に公知の多くの方法で調製することができ、特に限定されないが、以下に記載するもの、または有機合成の分野で当業者に公知の標準的方法を応用してこれらの方法を修飾することにより調製することができる。本発明に関連して開示されるすべての方法は、任意のスケール(ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム、または商業的工業的スケール)で実施されると考えられる。
本発明の化合物は、1つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、光学活性型またはラセミ体型で単離してもよい。すなわち、特定の立体化学または異性体が具体的に記載されていないなら、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオ異性体、ラセミ体型、およびすべての幾何異性体が企図される。かかる光学活性型の調製法は当該分野で周知である。例えば立体異性体の混合物は、特に限定されないが、ラセミ体の分離、通常のクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィー、選択的塩形成、再結晶化などにより、または活性出発物質からのキラル合成、または標的中心の計画的キラル合成により分離することができる。
工程1:qは0である一般的構造Iaの化合物の合成:
一般式Iaの化合物は、それぞれルートA、B、CまたはDを介して合成される。
ルートA:
一般式A(ここでArは最終生成物で定義されるものである)の随時置換された適切なアリールまたは複素環式芳香族は、一般的構造D(ここでYとR1は上記で定義したものである)と、塩化メチレンなどの非極性溶媒(CHCl3、CS2、CCl4)中でルイス酸(Sn、Cl4、AlCl3、ZnI2など)の存在下で0℃で窒素雰囲気下で反応させて、化合物Ia(ここで、Ar、YおよびR1は上記で定義したものである)を得る。完了後、反応混合物を濃縮し、化合物Iaを当業者により一般的に使用されている従来法により単離する。
工程Iaで、クロロホルムなどの非プロトン性溶媒(CH2Cl2、トルエン、CCl4...)に溶解した適切な化合物B(ここでArは最終生成物で定義されるものである)をチオアセトアミドを用いて60〜100℃、好ましくは還流温度で2〜5時間の範囲の時間処理する。反応混合物を室温まで冷却(ある場合には、氷浴が必要である)し、沈殿した固体を随時ろ過し、塩化メチレンで完全に洗浄して適切なEを生成する。
工程Iaで、適当な化合物C(ここでArは最終生成物で定義されるものである)のアルコール成分は、一般式Fの対応するチオウロニウムに変換される。
さらに工程1cでは、化合物C(ここでArは最終生成物で定義されるものである)は、一般的構造H(ここでYとR1は最終生成物Iaで定義されるものである)の適当なチオ誘導体と、ZnI2の存在下で反応させて対応する化合物Iaに変換する。反応は、窒素雰囲気下で行うことが適切である。
一般式B(ここでArは上記で定義したものである)の溶液は、一般式H(ここでYとR1は上記で定義したものである)の適切な化合物と、極性非プロトン性溶媒(例えばDMF)とアルカリン混合物中で40〜100℃で反応させる。完了したら、反応混合物を濃縮し、当業者により一般的に使用されている慣用法により化合物Iaを単離する。
qが0である構造Iaの化合物は、随時酸化されてqが1または2である構造Ibの化合物を得る。qが1である一般的構造Ibの化合物は、qが0である化合物Iaを適切な溶媒中で適切な酸化剤と穏和な酸化条件下で反応させて調製する。適切な酸化剤は、化合物Iaのスルフィド基を酸化させるものである。対応する生成物を単離し、当該分野で周知の方法で精製する。
化合物Iaは、スキームAの工程1について記載した一般的方法に従って得られた。次に2つの異なる合成ルートを随時使用して、R1がC(=O)NR12R13である化合物Idを得る。
工程2では、一般式Ia(qは0であり、Rはアルキルである)の適切なカルボン酸エステルに一般的構造NHR12R13の適切なアミンを反応させて、一般式Ic(ここでqは0であり、Y、ArおよびR12とR13は最終生成物で定義されるものである)の対応するアミドに変換する。水酸化アンモニウム水溶液(28%)またはアンモニアのメタノール溶液またはアンモニアガスと反応させて、所望の化合物Ic(ここでR12=R13=H)を得る。
qが0である構造Icの化合物を随時酸化して、スキームAの工程2で前記した方法に従って、qが1または2である構造Idの化合物を生成する。
1リットルの酢酸と135mlの48% HBr中のジベンゾフラン(93.5g, 0.557M)、トリオキサン(20g, 0.222M)および臭化ミリスチルトリメチルアンモニウム(6.2g, 18.5mmol)の混合物を50〜60℃で28時間攪拌し、次に濃縮した;残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗臭化物1aを得た。化合物1aをさらに精製することなく次の工程に使用した。
200mlの塩化メチレン中の塩化2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル(20.2g, 82.3mmol)と2-アミノ-m-クレゾール(11g, 89.4mmol)の混合物に、トリエチルアミン(8.5g, 83.4mmol)を5℃で滴下して加えた。混合物を周囲温度で16時間攪拌した。
無水エタノール(200ml)中の2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホン酸2-アミノ-3-メチル-フェニルエステル(26.2g, 78.9mmol)の懸濁液に、5℃でテトラフルオロホウ酸-ジメチルエーテル錯体(21.5g, 160mmol)を窒素下で加えて溶液を得て、次に80mlのエタノール中の窒化イソアミル(11.6g, 95.2mmol)の溶液を20分間で滴下して加えて懸濁液を得た。混合液を攪拌し、5℃に1時間維持し、次に懸濁液をろ過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して32.9gのジアゾニウム塩を白色の粉末として得た。
280mlのアセトン中のジアゾニウム(32.9g, 76.2mmol)の懸濁液に、水性HCl中のTiCl3の溶液(20〜30重量% HCl中>10重量%、250ml)を5℃で30分間滴下して加えた。反応をさらに2時間維持し、次に300mlの水で希釈し、塩化メチレンで抽出した(2×200ml)。一緒にした抽出物を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、5/1)により2回精製して、16.5gの黄色の油状物を得た。
200mlのピリジン中の2',4'-ジクロロ-6-メチル-ビフェニル-2-オール(8.75g, 34.7mmol)、K2CO3(25g, 180mmol)およびCuO(17g, 214mmol)の混合液を窒素下で2時間還流した。蒸留してピリジンを除去した。残渣に200mlの水と200mlの塩化メチレンとを加え、生じた混合液をセライトでろ過した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、5/1)により精製して、6.27gのベージュ色の固体を得た。
テトラヒドロフラン(100ml)中の7-クロロ-1-メチル-ジベンゾフラン(6.27g, 29.1mmol)、N−ブロモスクシニミド(5.4g, 30.3mmol)および過酸化ジベンゾイル(0.82g, 3.4mmol)の混合液を3時間加熱還流し、次に約50mlに濃縮した。生じた懸濁液をろ過し、CCl4ですすいだ。固体を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して6.16gのベージュ色の固体を得た。
化合物1cと1dは、化合物Ibについて記載したプロトコールに従って合成した。
塩化2,5-ジクロロベンゼンスルホニル(20.2g, 82.3mmol)と2-アミノ-m−クレゾール(11g, 89.4mmol)を出発物質として使用して、4.1gの8-クロロ-1-ブロモメチル-ジベンゾフラン1cを得た。
9mlのピリジン中の3,3-ジフェニルプロピオン酸(20g, 88.5mmol)の混合液に、室温で8mlのSOCl2を加えた。生じた混合液を150〜160℃に加熱し、次にさらに23mlのSOCl2を1時間滴下して加えて褐色の溶液を得て、反応物を2時間還流攪拌し、冷却し、水/濃塩酸/THF(100ml/10ml/150ml)の混合液に注いだ。混合液を3時間還流し、次に冷却した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残渣を200mlのエチルエーテルで処理し、ろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をトルエン中で結晶化して10gの化合物2を得た。
300mlの無水THF中の化合物2(21.9g, 86mmol)の混合液に、1M BH3-THF(105ml, 105mmol)の溶液を室温で窒素下、15分間滴下して加えた。混合液を室温で18時間攪拌し、次に食塩水で反応停止した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、100/1)で精製して17.2gの化合物3を無色の油状物として得て、これを放置すると結晶化した。
150mlのアセトンのフェノール(23.6g, 0.25M)、2-ブロモアセトフェノン(50g, 0.25M)およびK2CO3(35g, 0.25M)を4時間還流し、冷却し、1.5リットルの水に注いで懸濁液を得た。固体をろ過して集め、次にエタノールで結晶化し、真空下で乾燥して33gの化合物4をベージュ色の粉末として得た。
130〜140℃に加熱した150mlのポリリン酸に化合物4(20g, 94.3mmol)を加え、反応物を130〜140℃で3時間維持し、次に1リットルの水に注いだ。固体をろ過し、水ですすぎ、真空下で乾燥して粗生成物を得て、これをエタノール中で結晶化して12.2gの化合物5を黄色の結晶として得た。
POCl3(10.5ml, 112.5mmol)をDMF(21ml,0〜5℃)に加えた。混合液を室温で10分間攪拌し、次に化合物5(4g, 20.6mmol)を少しずつ加えた。生じた混合液を80〜90℃で5時間加熱し、室温で一晩攪拌し、氷上に注ぎ、次に塩化メチレン中に抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、5/1)により精製して、3.3gの化合物6を黄色の固体として得た。
30mlの2-プロパノールと20mlのTHF中の化合物6(3.16g, 14.2mmol)の溶液に、NaBH4(0.8g, 21.1mmol)を室温で加えた。10分後、反応混合物を濃縮し、水で反応停止した。生じた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥して3.19gの純粋な化合物7を得た。
400mlの酢酸中の9-フルオレノン-1-カルボン酸(6g, 26.8mmol)、55% HI溶液HI(10.5ml)および赤リン(9.6g, 310mmol)を48時間還流し、次に濃縮した。200mlの水を添加後、混合液を一晩攪拌し、ろ過した。ケーキを200mlの水と5mlの濃NaOHで処理し、ろ過して残存するリンを除去した。ろ液を4N HClでpH2に調整して懸濁液を得て、これをろ過し、洗浄し、真空下で乾燥して5.47gの化合物8をベージュ色の固体として得た。
50mlの無水THF中の化合物8(5.47g, 26mmol)のスラリーに、1M BH3-THF溶液(28ml)を室温で35分かけて滴下して加えた。混合液を室温で16時間攪拌し、次に食塩水で反応停止した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して4.5gの化合物9を黄色の固体として得た。
3-ヒドロキシメチル-2-フェニル-ベンゾフラン7について記載した方法に従って、化合物10を調製した。
試薬:フルロレン-2-カルボキサルデヒド(5.57g, 28.7mmol)およびNaBH4(1.6g, 42.3mmol)。
200mlの濃硫酸に、ビフェン酸(biphenic acid)(70g, 0.289M)を加えた。生じた混合液を140℃で20分間加熱し、冷却し、氷水(2リットル)に注いで懸濁液を得た。混合液をろ過し、水で洗浄し、50℃、真空下で乾燥して、56gの化合物11を黄緑色の固体として得た。
9-フルオレノン-1-カルボン酸9について記載した方法に従って、化合物12を調製した。
試薬:化合物11(22.4g, 0.1M)、赤リン(35.8g, 1.15M)および58% HI(39ml)。
3-ヒドロキシメチル-2-フェニル-ベンゾフラン8と実質的に同じ方法で化合物13を合成した。
試薬:化合物12(9.66g, 49.3mmol)、およびNaBH4(1.9g, 48.7mmol)。
100mlの無水THF中のジベンゾフラン(6.2g, 36.9mmol)の溶液に、ヘキサン中の1.6M n-BuLi溶液(26ml, 41.6mmol)を、5℃、窒素雰囲気下で30分間かけて加えた。生じた溶液を5℃で1時間攪拌し、次にDMF(3.2ml, 41.6mmol)を加え、室温で20分間攪拌を維持した後、食塩水を加えた。有機層を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を2-プロパノールで再結晶化して、3.82gの化合物14を黄色の結晶として得た。
化合物14について記載した方法に従って化合物15を調製した。
試薬:ジベンゾチオフェン(36.8g, 226mmol)およびヘキサン中1.6M n-BuLi(140ml、224mmol)、DMF(16.5g, 226mmol)。
3-ヒドロキシメチル-2-フェニル-ベンゾフラン7と実質的に同じ方法で化合物16を合成した。
試薬:化合物14(9.66g, 49.3mmol)、およびNaBH4(1.9g, 48.7mmol)。
300mlの無水エチルエーテル中の2-ブロモジベンゾフラン(33.7g, 0.128M)(Bull. Soc. Chim. Fr, 1973, 11, 3110-3115)に、ヘキサン中の1.6Mのn-BuLi溶液を、5℃、窒素雰囲気下で30分間かけて加え、次にDMF(10g, 0.137M)を加えた。混合液を室温で40分間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液(300ml)を加えた。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をエタノールで再結晶化して、25.9gの化合物18を黄色の結晶として得た。
3-ヒドロキシメチル-2-フェニル-ベンゾフラン7と実質的に同じ方法で化合物19を合成した。
試薬:化合物18(20.6g, 97.2mmol)、およびNaBH4(4g, 105.8mmol)。
450mlのDMF中の4-フルオロフェニル(41.3g, 0.37M)、4-フルオロベンズアルデヒド(45.7g, 0.37M)およびK2CO3(55g)の混合液を4時間還流し、冷却し、氷水(1.5リットル)中に注いで懸濁液を得た。混合液をろ過し、水で洗浄し、50℃、真空下で乾燥して、78.3gのアルデヒド20を褐色の固体として得た。この化合物を2-プロパノール(1リットル)中でスラリーにし、次にNaBH4(14g, 0.378M)を室温で少しずつ加えた。生じた混合液を室温で1時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を水(1.5リットル)に注いで懸濁液を得た。ろ過後、生じた固体を水で洗浄し、50℃、真空下で乾燥して76gの4-フルオロフェノキシベンジルアルコール26を黄色の結晶として得た。
300mlの塩化メチレン中の化合物26(21.8g, 0.1M)とトリエチルアミン(14ml, 0.1M)の溶液に、塩化アセチル(8g, 0.102M)を室温で加えた。混合液を室温で18時間維持し、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して27.3gの酢酸4-クロロフェノキシベンジル32を油状物として得た。
酢酸(250ml)中の32(22.2g, 85.4mmol)と酢酸パラジウム(35g, 156mmol)の褐色の混合液を18時間還流し、次にセライトでろ過してパラジウムを除去した。ろ液を乾燥して乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、5/1)により精製して、17.6gの8-フルオロ-2-アセトキシメチルジベンゾフラン38をオフホワイトの固体として得た。
150mlのメタノールと50mlの水中の38(10.3g, 40mmol)の懸濁液に、LiOH一水和物(3.5g, 83.3mmol)を室温で加えた。混合液を50℃で30分間攪拌し、濃縮した。混合液を水(200ml)で反応停止して懸濁液を得て、これをろ過し、水で洗浄し、50℃で真空下で乾燥して、8.4gの8-フルオロ-2-ヒドロキシメチルジベンゾフラン44を白色の結晶として得た。
酢酸(300ml)中の酢酸3--フェノキシベンジル50(21.8g, 90mmol)(市販の3-フェノキシベンジルアルコールのアセチル化により調製した)と酢酸パラジウム(40g, 179mmol)の混合液を6時間還流し、冷却し、ろ過した。ろ液を蒸発乾固し、残渣を100mlのシクロヘキサン/酢酸エチル(6/1)混合液で処理し、ろ過した。ろ液を濃縮して着色油状物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、6/1)により精製して、純粋な酢酸ジベンゾフラン-3-イル−メチル51(3.4g)、および酢酸ジベンゾフラン-3-イル−メチル51(Rf=0.6)と化合物51が混入した酢酸ジベンゾフラン-1-イル−メチル52(化合物52のRf=0.53)(8.4g)の混合物を白色の固体として得た。52はさらに精製することなく次の工程で使用される。
化合物44の調製について記載したものと同じ方法を使用して、さらに化合物51のアセチル基を除去して純粋な化合物53を得た。
52(いくらかの異性体51が混入している)から出発して、同じ方法に従って53と54の混合物を調製した。
化合物55は、Organic Process Research & Development, 5(2), 2001, 116-121に記載された方法に従って調製した。
試薬:1,4-ベンゾジオキサン(10g, 73.4mmol)、N-クロロスクシニミド(20.6g, 154mmol)および酢酸(20ml)。
収率=68%(m=10.2g)。
化合物56aは、Synthesis, 1977, 755 およびTetrahedron, 46(3), 1990, 921-934に記載された方法に従って調製した。
試薬:1,4-ベンゾジオキサン(12g, 88mmol)、N-ブロモスクシニミド(37.6g, 211mmol)、AIBN(少量)、CCl4(120ml)、カリウムt-ブトキシド(15g, 134mmol)、Et2O(250ml)。
収率=66%(m=12.4g)。
同様に化合物56bを調製した。
窒素下で、テトラクロロメタン(340ml)中の化合物55(5.6g, 27.4mmol)、N−ブロモスクシニミド(11.7g, 65.8mmol)および少量のAIBNの混合液を5時間還流する。冷却後、固体物質をろ過して除去し、溶液から溶媒を留去して2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンを得る。窒素下で、無水テトラヒドロフラン(45ml)中のカリウムt-ブトキシド(9.22g, 82mmol)の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン(35ml)中の2,3-ジブロモ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシンの溶液を滴下して加え、混合液を4時間攪拌した。固体をセライトでろ過して除去し、溶液を濃縮した。200mlの水を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製して、6.26g(収率=81%)の化合物56b(白色の粉末)を得た。
化合物57aをTetrahedron, 53(6), 1997, 2061-2074に記載された方法に従って調製した。
試薬:化合物56a(12.4g, 58.2mmol)、トルエン(200ml)、Na2CO3 2M(58ml)、フェニルボロン酸(14.2g, 116mmol)、EtOH(70ml)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.7g, 2.3mmol)。
収率=74%(m=9g)。
同様に化合物57bを調製した。
窒素下で、4mlのトルエン中の化合物56b(0.3g, 1.07mmol)の溶液に、1.1mlの0.2M Na2CO3水溶液、1.3mlのエタノール中のフェニルボロン酸(0.26g, 2.14mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05g, 0.043mmol)を加えた。混合液を78℃で3時間加熱した。
化合物58aをChem. of heterocyclic Compds, 35(10), 1999, 1480-1481に記載された方法に従って調製した。
試薬:化合物57a(9g, 42.8mmol)、オキシ塩化リン(7.88g, 51.4mmol)、DMF(20ml, 257mmol)。
収率=74%(7.5g)。
同様に化合物58bを調製した。
窒素下で、120mlのDMF中の化合物57b(5.30g, 19mmol)の攪拌溶液に、POCl3(2.12ml, 22.8mmol)を滴下して加えた。反応混合物を60℃で22時間攪拌した。次に混合液を、水(14ml)中の酢酸ナトリウム3水和物(11.6g)の溶液で処理し、結晶化が始まるまで加熱攪拌した。冷却後、水を加え、沈殿物をろ過し、次に2-プロパノールで洗浄して、4.9g(収率=84%)の化合物58b(黄色の粉末)を得た。
窒素下で、80mlのメタノール中の化合物58a(7.5g, 31.5mmol)の攪拌懸濁液に、0℃で少しずつ水素化ホウ素ナトリウム(0.77g, 20.5mmol)を加えた。45分後、10mlの水を加え、混合液を2N HClで中和し、次にメタノールを留去した。塩化メチレン(2×150ml)で抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、7.6g(収率=100%)の化合物59a(白色の粉末)を得た。
同様に化合物59bを調製した。
窒素下、0℃で、150mlのメタノール中の化合物58b(5g, 16.3mmol)の攪拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.50g, 13mmol)を少しずつ加えた。3時間後、反応混合物を水(20ml)で反応停止し、メタノールを留去した。水性残渣を2N HClで中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ジクロロメタン 50/50)により精製して、3.1g(収率=62%)の化合物59b(白色の粉末)を得た。
還流冷却器を取り付けた磁気攪拌棒を有する1リットルの丸底フラスコに、10g(0.053モル)のインドール-2-カルボン酸エチル(A)、100mlのDMF、50mlの水、30g(0.106モル)のヨードおよび6.6g(0.106モル)の水酸化カリウムを充填した。生じた混合液を70℃で3時間加熱した。500mlの氷をこのフラスコに注ぎ、混合物を1時間攪拌した。ろ過し乾燥した後、15g(315.1g.モル-1)の予測した化合物60を得た。
収率:90%。
還流冷却器を取り付けた磁気攪拌棒を有する250mlの丸底フラスコに、4.8g(0.0152モル)のB、100mlのトルオール、1.6g(10%)のパラジウムテトラキス、50mlのエタノール、2.0g(0.0167モル)のフェニルボロン酸、50mlの水、および5gの炭酸カリウムを充填した。生じた混合液を48時間還流した。室温で100mlの水を加え、混合液を2×100mlのトルオールで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。次に粗混合物を20mlのジエチルエーテルで粉砕し、ろ過した。4g(265.31g.モル-1)の予測した化合物61を得た。
収率:99%。
還流冷却器を取り付けた磁気攪拌棒を有する250mlの丸底フラスコに、1.4g(0.0053モル)のC、100mlの無水THFを充填した。室温で10mlのLiAlH4(THF中1M)をゆっくり15分かけて加えた。混合液を15分間攪拌し、次に20mlの粗い氷を加えた。pHが1になるまでHCl(1M)を加えた。溶液を蒸発乾固した。得られた粗混合物に50mlの水を加えた。3×50mlの酢酸エチルを用いて、予測した生成物を抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。生成物をクロマトグラフィーカラムで酢酸エチルを溶離液として用いて精製した。0.8g(223.27g.モル-1)の予測した化合物62を得た。
収率:68%。
実施例1
化合物Ia:ジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル-酢酸エチルエステル
20mlの塩化メチレン中のジベンゾフラン(2.5g, 14.9mmol)、クロロメチルチオ酢酸エチル(2.5g, 14.8mmol)[Synthesis, 1984, 326に従って調製された]の溶液に、SnCl4(1.8ml, 15.4mmol)を、0℃で窒素下で加えた。0℃で10分後、反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、5/1)により精製して2.8gの実施例1を無色の油状物として得た。
化合物Ia:ジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル-酢酸
実施例1からの調製、スキームA、ルートA
実施例1(10g, 33.3mmol)を80mlのメタノール、80mlのTHFおよび40mlの水に溶解し、次にLiOH一水和物(3.1g, 73.8mmol)を加えた。混合物を室温で2日間攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、生じた溶液をpH2の酸性にした。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、8.7gの実施例2を白色の固体として得た。
900mlのCHCl3中の化合物1の溶液(上記したように調製した)にチオアセトアミド(30g, 0.4M)を加えた。混合液を2時間還流した。生じた懸濁液を冷却し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥して、33gの化合物E(ここでArは2-ジベンゾフリルに対応する)をオフホワイトの固体として得た。
化合物Ia:2-(8-クロロジベンゾフラン-2-イル-メチルスルファニル)酢酸
加熱浴(100℃)中の48% HBr(25ml)中のチオ尿素の溶液(3g, 39.5mmol)に、8-クロロ-2-ヒドロキシメチルジベンゾフラン45(6.76g, 29mmol)を少しずつ加えた。混合液を水(20ml)で希釈し、110℃で1時間40分加熱し、冷却し、次にろ過した。沈殿物を水で洗浄し、50℃、真空下で乾燥して、10.4gの臭化水素チオウロニウムをオフホワイトの固体として得た。この化合物(8.4g, 22.6mmol)を32% NaOH(20ml)で90℃で処理し、水(30ml)で希釈し、次に水(20ml)中のクロロ酢酸(2.5g, 26.5mmol)、NaHCO3(2.3g, 27.4mmol)の溶液を加えた。混合液を1時間還流し、冷却し、濃HClで5℃で酸性化した。粗生成物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、6.8gの純粋な8-クロロジベンゾフラン-2-イル-メチルスルファニル酸(実施例3)を白色の固体として得た。
化合物Ia:2-(フルオレン-4-イルメチルスルファニル)酢酸
80℃の浴で加熱した48% HBr(25ml)中のチオ尿素の溶液(4.2g, 55.3mmol)に化合物13(9g, 45.9mmol)を加えて濃厚な懸濁液を得て、これを15mlの水で希釈した。生じた混合液を10分間還流し、次に冷却し、ろ過し、水で洗浄してベージュ色の固体を得た。
化合物Ia:2-(2-ジベンゾチオフェン-メチルスルファニル)酢酸
80℃の浴で加熱した48% HBr(30ml)中のチオ尿素の溶液(4.7g, 61.8mmol)に化合物19(10.7g, 50mmol)を加えて非常に濃厚な懸濁液を得て、これを30mlの48% HBrと20mlの水で希釈した。生じた混合液を2時間還流し、次に冷却し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して、17.3gの白色の固体を得た。
化合物Ia:2-(8-フルオロジベンゾフラン-2-イル-メチルスルファニル)酢酸
80℃の浴で加熱した48% HBr(45ml)中のチオ尿素の溶液(3.7g, 48.7mmol)に、8-フルオロ-2-ヒドロキシメチルジベンゾフラン44(8.4g, 38.9mmol)を加えて非常に濃厚な懸濁液を得て、これを15mlの水で希釈した。生じた混合液を2時間還流し、次に冷却し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して、白色の固体を得た。
化合物Ia:(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルスルファニル)酢酸
60℃の水(3ml)中のチオ尿素(2.74g, 36mmol)と48% HBr(15.75ml)の混合液に、化合物3(7.2g, 30mmol)を一回で加えた。次に反応混合液を静かに5分間加熱還流し、冷却した。得られた油状物からHBrと水の混合液をデカントし、水を加え、再度デカントした。得られた残渣に、水性NaOH(10N, 12ml)を加え、混合物を70℃に加熱した。9mlの水中のクロロ酢酸ナトリウムの溶液(33mmol)をゆっくり加えた。次に反応混合液を110℃に1時間加熱し、冷却し、氷水(100ml)で希釈し、濃塩酸で酸性化した(pH〜2)。生じた酸性混合液をジエチルエーテル(2×150ml)に抽出し、分離した有機層をNaOH溶液(4N)で洗浄し、水層を再度酸性化(pH〜2)し、ジエチルエーテル(400ml)に抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、7gの化合物50を黄色の油状物として得た。
収率=74%
Rf=0.4(溶離液:塩化メチレン/メタノール 9/1)。
以下の実施例8〜10において、実施例2、5および6の化合物Ia(ここでR=H)を対応する化合物Ia(ここでR=CH3)(メチルエステル)に変換した。
化合物Ia:2-(ジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)酢酸メチルエステル
メタノール(30ml)と濃硫酸(1ml)中の実施例2(4.22g, 15.5mmol)の混合物を2時間還流し、次に溶媒を留去した。残渣を100mlの塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、5/1)により精製して、3.7gの実施例8を黄色の油状物として得た。
化合物Ia:2-(ジベンゾチオフェン-2-イルメチルスルファニル)酢酸メチルエステル
メタノール(30ml)と濃硫酸(1ml)中の実施例5(2.88g, 10mmol)の混合物を2時間加熱還流し、次に溶媒を留去し、残渣を100mlの塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、5/1)により精製して、2.72gの実施例9を黄色の油状物として得た。
化合物Ia:2-(8-フルオロジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)酢酸メチルエステル
メタノール(30ml)と濃硫酸(1ml)中の実施例6(2.9g, 10mmol)の混合物を2時間加熱還流し、次に溶媒を留去し、残渣を100mlの塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、5/1)により精製して、2.34gの実施例10を無色の油状物として得た。
化合物Ia:2-(8-メトキシジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)酢酸エチルエステル(合成:ルートD)
塩化メチレン(120ml)中の化合物46の溶液(5.48g, 24mmol)に、室温でチオグリコール酸エチル(3.1g, 25.8mmol)とZnI2(8.5g, 26.6mmol)を加えて懸濁液を得た。反応物を室温で2時間攪拌し、水で反応停止し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、6/1)により精製して、3.58gの実施例11を無色の油状物として得た。
HPLC:保持時間=16.66分(実施例8に記載したものと同じ条件)。
化合物Ia:2-(2-ベンゾフラン-2-イル‐ベンジルスルファニル)酢酸エチルエステル
塩化メチレン(30ml)中の化合物7の溶液(3.18g, 14.2mmol)に、室温でチオグリコール酸エチル(1.75g, 14.6mmol)とZnI2(4.7g, 14.7mmol)を加えて懸濁液を得た。反応物を室温で1時間攪拌し、水で反応停止し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、8/1)により精製して、3gの実施例12を無色の油状物として得た。
化合物Ia:ここでArは3-フェニル-1,4 ベンゾジオキシンであり、YはCH2であり、qは0であり、置換は位置2であり、およびR1はCOOCH3である。
窒素下でジクロロエタン(200ml)中の(3-フェニル-1,4-ベンゾジオキシン-2-イル)メタノール(化合物C;7.60g, 31.6mmol)に、チオグリコール酸メチル(3.35g, 31.6mmol)とZnI2(10.08g, 31.6mmol)を連続的に加えた。混合物を室温で2時間30分攪拌し、次に60mlの水を加えた。デカント後、水層をジクロロメタン(100ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、10.2gの実施例13(黄色の油状物)を得た。
実施例14
化合物Ib:2-(ジベンゾフラン-2-イルメチルスルフィニル)酢酸
酢酸(130ml)中の実施例2の溶液(13.6g, 50mmol)に、30% H2O2(8ml, 79mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、得られた懸濁液をろ過し、酢酸(50ml)とメタノール(50ml)で洗浄し、真空下で乾燥して12.5gの実施例14を白色の固体として得た。
実施例15
化合物Ic:ここでArはジベンゾフラン-2-イルであり、YはCH2であり、qは0であり、NR12R13=4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イルである。
50mlの塩化メチレン中の実施例2(0.5g, 1.8mmol)、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン(0.25g, 1.9mmol)、HOBt(0.25g, 18.5mmol)の混合物に、室温でEDCI(0.46g, 2.4mmol)を加えた。反応を16時間維持し、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、10/1)に付して、0.5gの実施例16を無色の油状物として得て、これを放置して結晶化した。
化合物Ic:2-(ジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)アセトアミド
メタノール(100ml)中の実施例8(3.7g, 12.9mmol)と28%アンモニウム水溶液(50ml)の混合物を室温で16時間攪拌して懸濁液を得て、これをろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、2.7gの実施例16を白色の固体として得た。
化合物Ic:2-(8-メトキシ-ジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)アセトアミド
エタノール(20ml)中の実施例11(1.1g, 3.3mmol)と28%アンモニウム水溶液(30ml)の混合物を室温で18時間攪拌して懸濁液を得て、これをろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、0.71gの実施例17を白色の固体として得た。
HPLC:保持時間=11.68分(実施例8について記載したものと同じ条件)
化合物Ic:2-(ジベンゾチオフェン-2-イルメチルスルファニル)アセトアミド
メタノール(50ml)中の実施例9(2.72g, 9mmol)と28%アンモニウム水溶液(30ml)の混合物を室温で16時間攪拌して懸濁液を得た。メタノールを留去後、水性残渣をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、2.1gの実施例18を白色の固体として得た。
化合物Ic:2-(8-フルオロジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)アセトアミド
メタノール(50ml)中の実施例10(2.34g, 7.7mmol)と28%アンモニウム水溶液(30ml)の混合物を室温で16時間攪拌して懸濁液を得た。メタノールを留去し、水性残渣をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、1.68gの実施例19を白色の固体として得た。
化合物Ic:2-(2-ベンゾフラン-2-イル-ベンジルスルファニル)-N,N-ジメチルアセトアミド
塩化メチレン(20ml)中の実施例12(1.12g, 3.43mmol)と塩酸ジメチルアミン(0.3g, 3.68mmol)の混合物に、室温でトルエン中の2NのAl(CH3)3溶液(2ml, 4mmol)を加えた。生じた混合液を室温で24時間攪拌し、次に0.1N HCl(20ml)でクエンチして、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、40/1)により精製して、1gの実施例20を黄色の油状物として得た。
化合物Ic:2-(8-クロロジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン
塩化メチレン(50ml)中の実施例3(1.48g, 4.8mmol)、4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン(0.65g, 5mmol)およびHOBt(0.65g, 4.8mmol)の混合物に、EDCI(1.2g, 6.25mmol)を室温で加えた。反応を室温で16時間維持し、水で反応停止し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、1.92gの純粋な実施例21を得た。
HPLC:保持時間=10.7分(実施例8について記載したものと同じ条件)
実施例22
化合物Ic:4-[2-(8-クロロジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
塩化メチレン(50ml)中の実施例3(2g, 6.5mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン(1.3g, 7mmol)およびHOBt(1.2g, 8.9mmol)の混合物に、EDCI(1.7g, 8.9mmol)を室温で加えた。反応を室温で1.5時間維持し、水で反応停止し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、40/1)により精製して2.75gの実施例22を白色の固体として得た。
化合物Ic:1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-(8-クロロジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)-エタノン
塩化メチレン(50ml)中の実施例3(1.83g, 6mmol)、4-(アセチル)-ピペラジン(0.8g, 6.3mmol)およびHOBt(1g, 4.8mmol)の混合物に、EDCI(1.5g, 7.8mmol)を室温で加えた。反応を室温で5時間維持し、水で反応停止し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、30/1)により精製して、2.14gの実施例23を得た。
HPLC:保持時間=12.81分(実施例8について記載したものと同じ条件)
化合物Ic:2-(9H-フルオレン-4-イルメチルスルファニル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
塩化メチレン(200ml)中の実施例4(6g, 22.2mmol)、4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン(3g, 23mmol)およびHOBt(2.5g, 18.5mmol)の混合物に、EDCI(4.6g, 24mmol)を室温で加えた。反応を室温で2時間維持し、水で反応停止し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、10/1)により精製して、6.26gの実施例24を得た。
化合物Ic:4-[2-(ジベンゾチオフェン-2-イルメチルスルファニル)-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
塩化メチレン(150ml)中の実施例5(5.76g, 20mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン(3.75g, 20.2mmol)およびHOBt(3.4g, 25mmol)の混合物に、EDCI(4.8g, 25mmol)を室温で加えた。反応を室温で3時間維持し、水で反応停止し、有機相を0.5N HCl、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル、3/4)により精製して、8.3gの実施例25を得た。
化合物Ic:4-[2-(8-フルオロジベンゾフラン-2-イルメチルスルファニル)アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
塩化メチレン(150ml)中の実施例6の酸(5.8g, 20mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニル)-ピペラジン(3.72g, 20mmol)およびHOBt(3.4g, 25mmol)の混合物に、EDCI(4.8g, 25mmol)を室温で加えた。反応を室温で1時間維持し、水で反応停止し、有機相を0.5N HCl、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、ベージュ色の固体を得て、これを酢酸エチル(30ml)で再結晶化して6.46gの実施例26をベージュ色の固体として得た。
化合物Ic:2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルスルファニル)-1-ピロリジン-1-イルエタノン
塩化メチレン(40ml)中の実施例7(2.14g, 6.8mmol)の冷却(氷浴)溶液に、ピロリジン(0.63ml, 7.5mmol)、EDCI(1.44g, 7.5mmol)およびHOBt(1.012g, 7.5mmol)を連続的に加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩攪拌し、塩化メチレン(50ml)で希釈し、水(50ml)、Na2CO3水溶液(50ml)、水(30ml)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで濃縮した。濃縮すると、溶液から粗生成物が生成し、これをカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、9.6/0.4)により精製して、1.76gの実施例27を得た(橙色の油状物)。
収率=70%
Rf=0.8(溶離液:塩化メチレン/メタノール 9/1)。
実施例28
化合物Ic:N,N-ジメチル-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルスルファニル)-アセトアミド
試薬:塩化メチレン(40ml)中実施例7(2.14g, 6.8mmol)、40%水性ジメチルアミン(0.337g, 0.85ml, 7.5mmol)、EDCI(1.44g, 7.5mmol)およびHOBT(1.012g, 7.5mmol)。
黄橙色の油状物としての実施例28を、さらに精製することなく直接次の工程で使用した。
収率=96%
Rf=0.6(溶離液:塩化メチレン/メタノール 9.5/0.5)。
化合物Ic:N-イソプロピル-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルスルファニル)-アセトアミド
試薬:塩化メチレン(40ml)中実施例7(2.14g, 6.8mmol)、イソプロピルアミン(0.44g, 0.65ml, 7.5mmol)、EDCI(1.44g, 7.5mmol)およびHOBT(1.012g, 7.5mmol)。
粗生成物を酸化ジイソプロピル中で結晶化して、0.62gの実施例29を得た(白色の粉末)。
収率=26%
Rf(塩化メチレン/メタノール 9/1)=0.8。
化合物Ic:1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルスルファニル)-エタノン
試薬:塩化メチレン(40ml)中の実施例7(2.198g, 7mmol)、N-ヒドロキシピペリジン(0.788g, 7.7mmol)、EDCI(1.474g, 7.7mmol)およびHOBT(1.039g, 7.7mmol)。
収率=39.5%、1.1gの実施例30を黄色の油状物として。
Rf(塩化メチレン/メタノール 9/1)=0.5。
化合物Ic:1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルスルファニル)-エタノン
試薬:塩化メチレン(58ml)中の実施例7(3.01g, 9.6mmol)、N-アセチルピペラジン(1.39g, 10.86mmol)、EDCI(2.02g, 10.86mmol)およびHOBT(1.46g, 10.86mmol)。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 9.5/0.5)により精製して1.38gの実施例31を得た(黄色の油状物)。
収率=34.5%
Rf(塩化メチレン/メタノール 9.5/0.5)=0.2。
化合物Ic:N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチルスルファニル)-アセトアミド
試薬:塩化メチレン(40ml)中の実施例7(2.36g, 7.51mmol)、エタノールアミン(0.506g, 8.3mmol)、EDCI(1.59g, 8.3mmol)およびHOBT(1.12g, 8.3mmol)。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 9.4/0.6)により精製して0.72gの実施例32を固体として得た。
収率=27%
Rf(塩化メチレン/メタノール 9/1)=0.8。
化合物Ic:1-[4-(3-フェニル-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチルスルファニルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
窒素下でジクロロメタン(20ml)中の実施例13の溶液(1.5g, 4.57mmol)に、N-アセチルピペラジン(0.70g, 5.48mmol)を一回で、トルエン(2.74ml)中の2N AlMe3を滴下して連続して加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次に3時間還流した。冷却後、数mlの水をゆっくり加えた。デカント後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 98/2)により精製して、0.78g(収率=40%)の実施例33(黄色の油状物)を得た。
実施例34
化合物Id:4-[2-(ジベンゾフラン-2-イルメチルスルフィニル)-アセチル]-ピペラジン-1-カルボン酸エチルエステル
150mlの塩化メチレン中の実施例14(4.32g, 15mmol)、N-(エトキシカルボニル)ピペラジン(2.5g, 15.8mmol)およびHOBt(2g, 15mmol)の混合物に、EDCI(3.6g, 18.8mmol)を室温で加えた。反応を2時間維持し、次に0.5N HCl(100ml)と水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、白色の固体を得て、これを15mlの酢酸エチルで再結晶化して3.6gの実施例34を白色の固体として得た:ろ液からフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、10/1)によりさらに0.85gの実施例34が得られた。
実施例35
化合物Id:2-(ジベンゾフラン-1-イルメチルスルフィニル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
20mlの酢酸中の実施例15の溶液(0.5g, 1.3mmol)に、30% H2O2(0.2ml, 2mmol)を加えた。室温で酸化を18時間維持し、次に溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、9/1)により精製して、0.39gの実施例34を白色の固体として得た。
化合物Id:2-(ジベンゾフラン-2-イルメチルスルフィニル)アセトアミド
酢酸(40ml)と30% H2O2(1.6ml)中の実施例16(2.7g, 10mmol)の混合物を室温で1.5時間攪拌して溶液を得て、ここから溶媒を留去して白色の固体を得た。エタノール(30ml)で結晶化して2.6gの実施例36を白色の固体として得た。
化合物Id:2-(8-メトキシジベンゾフラン-2-イルメチルスルフィニル)アセトアミド
酢酸(20ml)と30% H2O2(0.45ml)中の実施例17(0.71g, 2.36mmol)の混合物を室温で1時間攪拌して溶液を得て、ここから溶媒を留去して油状物を得た。エタノールで結晶化して0.48gの実施例37を白色の固体として得た。
化合物Id:2-(8-フルオロジベンゾフラン-2-イルメチルスルフィニル)アセトアミド
酢酸(30ml)と30% H2O2(0.9ml)中の実施例19(1.68g, 5.8mmol)の混合物を室温で3時間攪拌して溶液を得て、ここから溶媒を留去して油状物を得た。エタノール(30ml)で結晶化して1.36gの実施例38を白色の粉末として得た。
化合物Id:2-(ジベンゾチオフェン-2-イルメチルスルフィニル)アセトアミド
酢酸(40ml)と30% H2O2(1.1ml)中の実施例18(2.1g, 7.3mmol)の混合物を室温で2.5時間攪拌して溶液を得て、ここから溶媒を留去して油状物を得た。エタノール(50ml)で結晶化して1.45gの実施例39をベージュ色の固体として得た。
化合物Id:2-(8-クロロジベンゾフラン-2-イル-メタンスルフィニル)-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタノン
酢酸(40ml)と30% H2O2(0.85ml)中の実施例21(1.92g, 4.6mmol)の混合物を室温で2時間攪拌し、次に溶媒を留去して固体を得て、これを塩化メチレン(100ml)と水(50ml)に溶解した。混合物を1N NaOHでpH10のアルカリ性にした。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、9/1)により精製して、1.2gの実施例40を白色の固体として得た。
化合物Id:2-(8-クロロジベンゾフラン-2-イル-メタンスルフィニル)-1-ピペラジン-1-イルエタノン
塩化メチレン(15ml)とトリフルオロ酢酸(7ml)中の実施例22(2.67g, 5.6mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌し、次に溶媒を留去して乾固した。残渣を20mlの水と20mlの塩化メチレンに溶解し、次に重炭酸ナトリウム粉末でpH8に中和し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して脱保護中間体を得て、これを酢酸(40ml)と30% H2O2(1ml)と混合した。混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、10/1、28%アンモニア水溶液により飽和されている)により精製し、次に10mlの酢酸エチルで結晶化して、1.95gの実施例41を白色の固体として得た。
化合物Id:1-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-(8-クロロジベンゾフラン-2-イル-メタンスルフィニル)-エタノン
酢酸(30ml)と30% H2O2(0.8ml)中の実施例23(2.1g, 5mmol)の混合物を室温で2時間攪拌し、次に300mlの水で希釈して懸濁液を得て、これを加熱して溶液を得て、冷却し、ろ過し、水ですすぎ、真空下で乾燥して、1.78gの実施例42を白色の固体として得た。
化合物Id:2-(9H-フルオレン-4-イルメタンスルフィニル)-1-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-エタノン
酢酸(40ml)と30% H2O2(1.2ml)中の実施例24(2.9g, 7.6mmol)の混合物を室温で3時間攪拌し、次に溶媒を留去した。残渣を50mlの水に溶解し、K2CO3粉末でpH7に中和して溶液を得て、これを塩化メチレンで抽出(3×50ml)した。抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、9/1)と、次に酢酸エチル/塩化メチレン(10/1)で再結晶化して2gの実施例43を白色の結晶として得た。
化合物Id:2-(ジベンゾチオフェン-2-イル-メタンスルフィニル)-1-ピペラジン-1-イル-エタノン
塩化メチレン(20ml)とトリフルオロ酢酸(8ml)中の実施例25(2g, 4.4mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌し、次に溶媒を蒸発乾固した。残渣を50mlの水と20mlの塩化メチレンに溶解し、次に0.5N NaOHでpH8に中和し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して脱保護した中間体を得て、これを酢酸(30ml)および30% H2O2(0.8ml)と混合した。混合物を室温で1.5時間攪拌し、溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、10/1、28%アンモニア水溶液により飽和されている)により精製して、0.6gの実施例44を白色の固体として得た。
化合物Id:2-(8-フルオロジベンゾフラン-2-イル-メタンスルフィニル)-1-ピペラジン-1-イル-エタノン
塩化メチレン(40ml)とトリフルオロ酢酸(20ml)中の実施例26(6.4g, 14mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌し、次に溶媒を蒸発乾固した。残渣を100mlの水と100mlの塩化メチレンに溶解し、次に0.5N NaOHでpH8に中和し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して脱保護した中間体を得て、これを酢酸(100ml)および30% H2O2(2.5ml)と混合した。混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を留去し、フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、15/1、28%アンモニア水溶液により飽和されている)により精製し、50mlの酢酸エチルで再結晶化して、4gの実施例45を白色の固体として得た。
化合物Id:2-(2-ベンゾフラン-2-イル-フェニルメタンスルフィニル)-N,N-ジメチルアセトアミド
酢酸(10ml)と30% H2O2(0.35ml)中の実施例20(1g, 3.1mmol)の混合物を室温で4時間攪拌して溶液を得て、溶媒を留去した。フラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール、20/1)により0.71gの実施例46を白色の固体として得た。
化合物Id:2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメタンスルフィニル)-1-ピロリジン-1-エタノン
氷酢酸(5ml)中の実施例27(1.76g, 4.8mmol)の溶液に、35%過酸化水素水溶液(0.5ml)を加えた。混合物を出発物質が検出(TLC)されなくなるまで攪拌した。3時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、生じた油状物を水と酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層を水(25ml)、重炭酸ナトリウム水溶液(25ml)、水(25ml)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮すると溶液から黄色の油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 9.6/0.4)により精製して0.638gの実施例47(白色のメレンゲ;収率=35%)を得た。
実施例48
化合物Id:N,N-ジメチル-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメタンスルフィニル)-アセトアミド
試薬:氷酢酸(6.5ml)中の実施例28(2.24g, 6.5mmol)および35%過酸化水素水溶液(0.66ml)。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 9.6/0.4)により精製して、0.38gの実施例48(白色のメレンゲ;収率=16.4%)を得た。
化合物Id:N-イソプロピル-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメタンスルフィニル)-アセトアミド
試薬:氷酢酸(5ml)中実施例29(0.62g, 1.8mmol)、35%過酸化水素水溶液(0.2ml)。
溶媒を留去して黄色の油状物が得られ、これを放置するとゆっくり結晶化した。残渣を酸化ジイソプロピルとともに攪拌し、ろ過し、真空下で乾燥して、0.48gの実施例49を得た(白色の粉末;収率=72%)。
化合物Id:1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメタンスルフィニル)-エタノン
試薬:氷酢酸(3ml)中の実施例30(1.1g, 2.77mmol)および35%過酸化水素水溶液(0.3ml)
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 9.5/0.5)により精製して、0.625gの実施例50を得た(白色のメレンゲ;収率=56%)
化合物Id:1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメタンスルフィニル)-エタノン
試薬:氷酢酸(4ml)中の実施例31(1.38g, 3.25mmol)および35%過酸化水素水溶液(0.34ml)
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 9.2/0.8)により精製して、1.01gの実施例50を得た(白色のメレンゲ;収率=70%)
化合物Id:N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-(3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメタンスルフィニル)-アセトアミド
試薬:氷酢酸(3ml)中の実施例32(0.72g, 2mmol)および35%過酸化水素水溶液(0.23ml)
粗生成物をカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 9.2/0.8)により精製して、酸化ジイソプロピルで洗浄後、0.478gの実施例52を得た(白色の粉末;収率=64%)。
化合物Id:1-[4-(3-フェニル-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメタンスルフィニルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
3.6mlの酢酸中の実施例33の溶液(0.78g, 1.84mmol)に、30%過酸化水素水溶液(0.20ml)を加えた。室温で4時間攪拌後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、塩化メチレン(2×70ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン/メタノール 98/2)により精製して、0.60g(収率=74%)の実施例53(白色の粉末)を得た。
化合物Id:1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-(8-クロロ-ジベンゾフラン-2-イルメタンスルホニル)-エタノン
酢酸(15ml)とTFA(1.5ml)中の実施例23(1g, 2.4mmol)の溶液に、30% H2O2(0.8ml, 7.8mmol)を加えた。混合物を50℃で5時間攪拌し、次に蒸発乾固した。水(100ml)を加え、80℃に加熱して懸濁液を得て、これを熱いままろ過し、水ですすぎ、50℃で真空下で乾燥した。粗生成物をアセトニトリル(30ml)と水(5ml)で再結晶化して、0.79gの実施例146を白色の固体として得た。
実施例147
化合物Ia:2-{[(3-フェニル-1H-インドール-2-イル)メチル]スルファニル}酢酸エチル
還流冷却器を取り付けた磁気攪拌棒を有する250mlの丸底フラスコに、1.6g(0.00717モル)の化合物62、0.8ml(0.00717モル)のチオグリコール酸、および50mlの1,2-ジクロロエタンを充填した。0℃で、10mlの1,2-ジクロロエタンに溶解した1.4ml(0.0107モル)のBF3.Et2Oをゆっくり加えた。生じた混合液を15分攪拌し、次に100mlの水と10mlのHCl(1N)を加えた。生成物を2×50mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物を次の工程(実施例148の調製)に使用した。
化合物Ic:2-{[(3-フェニル-1H-インドール-2-イル)メチル]スルファニル}アセトアミド
還流冷却器を取り付けた磁気攪拌棒を有する250mlの丸底フラスコに、実施例147の粗エステル、100mlのエタノールおよび50mlのNH3水溶液(28%)を充填した。混合物を5日間攪拌し、次に蒸発乾固した。クロマトグラフィーによる精製(酢酸エチル/石油エーテル:9/1)後に、0.6g(296.38g.モル-1)の実施例148を得た。
化合物Id:2-{[(3-フェニル-1H-インドール-2-イル)メチル]スルフィニル}アセトアミド
還流冷却器を取り付けた磁気攪拌棒を有する100mlの丸底フラスコに、0.6g(0.00202モル)の実施例148、50mlのメタノール、10mlの水、および0.48g(0.00223モル)の過ヨウ素酸ナトリウムを充填した。反応混合物を0℃で16時間攪拌した。蒸発乾固後、生じた混合物を100mlの水で処理し、30分間粉砕し、ろ過し、乾燥した。0.50g(312.38g.モル-1)の予測された実施例149を得た。
収率:79%。
実施例150
化合物Ic:2-(7-クロロジベンゾフラン-1-イルメチルスルファニル)アセトアミド
80mlのDMF中の7-クロロ-1-ブロモメチル-ジベンゾフランの溶液(化合物1b:7.63g, 25.9mmol)に、チオグリコール酸エチル(2.75g, 25.94mmol)と炭酸カリウム(4g, 29mmol)を加えた。混合物を40〜50℃で30分間維持した。水(500ml)を加えて懸濁液を得て、これを2×100mlのジクロロメタンで抽出し、抽出物を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、8.9gの2-(7-クロロジベンゾフラン-1-イルメチルスルファニル)酢酸エチルエステル(化合物Ia)を得た。この化合物はさらに精製することなく次の工程で使用するのに充分純粋である。
化合物Id:2-(7-クロロジベンゾフラン-1-イルメチルスルフィニル)アセトアミド
酢酸(90ml)中の2-(7-クロロジベンゾフラン-1-イルメチルスルファニル)アセトアミド(実施例151 2.56g, 8.38mmol)の懸濁液に、1.4mlの35%過酸化水素(14.4mmol)を加えた。混合物を50℃で30分間加熱して溶液を得て、室温で24時間攪拌して、粘性の懸濁液を得て、これをろ過し、エタノール、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して2gの白色の固体を得た。
方法:ラットでの覚醒促進活性の評価
試験化合物の覚醒促進活性を評価するのに使用される方法は、EdgarとSeidel、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997が記載した方法に基づく(これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。
成体のオスのウィスターラット(275-320g、チャールズリバーラボラトリーズ(Charles River Laboratories)、ウィルミントン(Wilmington)、マサチューセッツ州)を麻酔(ネンブタール、45mg/kg、腹腔内)し、外科的に、慢性EEG(脳撮影図)およびEMG(筋電図)記録のためのインプラントを調製した。EEGインプラントは市販の構成要素(プラスティクスワン(Plastics One)、ローノーク(Roanoke)、バージニア州)から作成した。EEGシグナルは、ステンレス鋼のスクリュー電極から記録した:2つは前頭部(ブレグマから+3.0mm AP、±2.0mm ML)、そして2つは後頭部(ブレグマから-4.0mm AP、±2.0mm ML)。2つのテフロン(登録商標)コーティングしたステンレス鋼ワイアを、EMG記録のために項部菱形筋の下に置いた。すべての電極リードをコネクター台座中に差し込み、台座は外用歯科アクリルにより頭骨に取り付けた。術後に抗生物質を投与し、感染を防ぐために傷の端に抗生物質クリームを塗布した。手術と記録の間に少なくとも1週間が経過した。
術後、ラットを対にして隔離した部屋に入れた。食物と水を自由に与え、周囲温度は21℃で、湿度は55%であった。記録の少なくとも24時間前にこれらを上面がワイア格子になったナルゲン(Nalgene)容器(31×31×31cm)に入れ、記録の日は投与以外には部屋への出入りは禁止した。容器は2つの棚を有するラックの上に置き、1つの棚に4つの容器を置いた。部屋の頭上の蛍光灯を24時間の明/暗サイクル(午前7時に点灯、午後7時に消灯)に設定した。容器内の光のレベルは、上の棚と下の棚でそれぞれ38ルクスと25ルクスであった。周囲の音を遮蔽するためにバックグラウンドの白色騒音(容器内で68db)を部屋に存在させた。
EEGシグナルとEMGシグナルをケーブルを介して交換器(プラスティクスワン(Plastics One))につなぎ、次にプリアンプ(モデル1700、エーエムシステムズ(A-M Systems)、カールスボーグ(Carlsborg)、ワシントン州)につないだ。EEGシグナルとEMGシグナルを増幅(それぞれ、10Kと1K)し、帯域フィルターはEEGについて0.3〜500Hzで、EMGについて10〜500Hzであった。これらのシグナルを、ラボビュー(Labview)5.1ソフトウェアで動くイセルス(ICELUS)睡眠研究ソフトウェア(M. Opp, U. Texas;Opp, Physiology and Behavior 63:67-74, 1998、およびImeri, ManciaとOpp, Neuroscience 92:745-749, 1999、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)とデータ取得ハードウェア(PCI-MIO-16E-4;ナショナルインストルメンツ(National Instruments)、オースチン、テキサス州)を使用して、128サンプル/秒でデジタル化した。投与の日に、午前11時に始めてデータを6〜10時間記録した。
4〜8匹のラットの群で、化合物を1回または2回の異なる試験セッションで評価した。各動物は異なる化合物またはビヒクルで、最大10週間試験し、連続した試験の間は少なくとも7日間置いた。すべての実験にビヒクル群を含め、4回目の試験毎にビヒクルを各動物に投与した。試験化合物を無菌の0.25%メチルセルロース(pH=6.2;アップジョン社(Upjohn Co.)、カラマズー(Kalamazoo)、ミシガン州)に30mg/mlで懸濁した。化合物は100mg/kgより多い用量で投与可能であり、データ分析の選択基準で活性であると予測されるが、特に明記しない場合は、化合物は100mg/kgの単回投与とした。投与は真昼に、主にラットがほとんど睡眠中に行った。各ラットをその容器から取り出し、5ml/kgの容量で腹腔内注射し、戻した。投与にはラット当たり約30秒が必要であった。
睡眠と覚醒をイセルス(ICELUS)ソフトウェアを使用して手動で測定した。このプログラムは、EEG周波数スペクトルとともに6秒のブロックでEEGとEMGデータを表示する。EEG周波数と振幅特性およびEMG活性の視覚的分析に従って、覚醒状態を覚醒、急速眼球運動(REM)、または徐波もしくは非REM睡眠(NREM)にスコア化した(OppとKrueger, 1994;Van Gelderら、1991;Edgarら、1991, 1997;Seidelら、1995, 参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。基本的に覚醒活性は、0.5〜6Hzの周波数帯域中に低出力を有する比較的低振幅のEEG活性からなり、中〜高レベルのEMG活性を伴う。特定の覚醒状態(「シータ覚醒」)では、EEG出力は6〜9Hz(シータ)範囲に比較的集中しているが、大きなEMG活性が絶えず存在する。NREM睡眠は、0.5〜6Hzの低周波数帯域中の比較的大きな出力を有する比較的高振幅のEEG活性を特徴とし、EMG活性はほとんどまたは全く存在しない。REM睡眠は、覚醒シータと類似のシータ(6〜9Hz)範囲に集中した中振幅および一定振幅のEEGが特徴であるが、EMG活性は無い。
2つの基本的な結果尺度を使用して、化合物が覚醒増強活性を示すかどうかを確認した。第1は、投与後の各30分間について覚醒して過ごした時間のパーセントである。第2は、投与後最初の3時間に覚醒で過ごした総時間である(3時間AUC;最大180分)。試験化合物の活性を確認するために、覚醒活性値を対応するビヒクル値と比較した。ビヒクル値は2つのタイプがあった。最初のタイプは、対応する実験内ビヒクルであり、すなわち試験化合物と同時に測定したビヒクル群の値である。第2の「参照」ビヒクル値は、試験化合物の評価として同じ期間に行った59の異なる実験中の234匹の動物から計算した3時間AUC値の平均である(平均±SD=69.22±20.12;95%信頼限界=66.63〜71.81)。薬剤対ビヒクル処置動物の覚醒時間について対応の無い両側t検定を行い、p≦0.05を有する化合物を有意に覚醒促進性であると見なした。試験化合物は、以下の3つの基準の1つを満たす場合は「活性」であると見なした。
(i) 試験化合物の3時間AUC値が、参照ビヒクル群(N=234)の平均覚醒値より有意に大きかった(p≦0.05)。
(ii) 試験化合物の3時間AUC値が、同じ実験内のビヒクル群の対応する値より有意に大きかった(p≦0.05)。
(iii) 投与後0.5〜2時間の1つ以上の30分間覚醒時間値が、試験化合物群において同じ実験内の対応するビヒクル群より有意に大きかった(p≦0.05)。
本発明の化合物は、覚醒促進活性の有用性を示したかまたは示すと予測される。
本発明は、治療の必要な対象に治療的有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、対象の疾患および状態の治療法を提供する。例えば本発明の化合物は、疾患の治療(眠気の治療、覚醒の促進、パーキンソン病、脳虚血;卒中;睡眠時無呼吸、摂食障害、食欲刺激と体重増加、注意欠陥多動性障害(「ADHD」)の治療、脳皮質の機能低下が引き起こす障害(例えば、特に限定されないが、うつ病、統合失調症、疲労、特に神経疾患(例えば多発性硬化症)、慢性疲労症候群が引き起こす疲労)における機能の増強、および認知機能不全の改善を含む)において使用される。
本発明の化合物は、治療目的に、活性物質を対象の物質の作用部位に接触させる任意の手段により投与することができる。この化合物は、医薬品と組合せて使用するのに利用できる任意の慣用手段により、個々の治療薬としてまたは他の治療薬[例えば、鎮痛剤、または抗うつ剤、例えば特に限定されないが、三環式抗うつ剤(「TCA」)、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(「SSRI」)、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込みインヒビター(「SNRI」)、ドパミン再取り込みインヒビター(「DPI」)、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター(「NRU」)、ドーパミン、セロトニン、およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター(「DSNRI」)およびモノアミンオキシダーゼタイプAの可逆的インヒビター(RIMA)を含むモノアミンオキシダーゼインヒビター(「MAOI」)(を含む他の治療薬]と組合せて投与される。本発明の化合物は好ましくは、疾患および障害の治療に治療的有効量で投与される。
Claims (60)
- 以下の式(A):
Arは、以下の:
Uは、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13であり;
VとWは、結合、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13から独立に選択され;
環A、B、およびCは、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
環Dは、C1-C6アルキル、フェニル、および5〜10員ヘテロアリールから選択される1つの基で随時置換される;ただし、Vが結合であり、WがO、S(O)y、またはNR10である時、環Dはフェニル基により置換される)であり;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびNR23R24からそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアルキルアリールから独立に選択され;ここで、該アルキル、アリールおよびアルキルアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=O)OR22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、アリールアルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、=Oで随時置換された3〜7員複素環を形成し;
各R25とR26は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR25とR26は、これらが結合している炭素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R27は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である
ただし、化合物:ここで、
UがCH2、C(=O)、CH(CH3)、S、またはC=NNHPhであり;かつYがCH2であり;かつR1がHである、は除外され、
かつ、化合物:ここで、
UがCH2であり;かつYがC1-C6アルキレンで随時置換されたC1-C6アルキレンであり;かつR1がCONH2またはCO2R11、ここで、R11=HまたはC1-C6アルキルである、は除外され、
かつ以下の化合物:
3-[(メチルチオ)メチル]-2-フェニル-1H-インデン-1-オン
3-[(メチルスルフィニル)メチル]-2-フェニル-1H-インデン-1-オンは除外される}
により表される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いは医薬として許容されるその塩。 - 以下の式:
Yは、C1-C6アルキレン;(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)n;C1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である}
により表される請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或るいは医薬として許容されるその塩。 - qは1である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1はHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、およびC(=O)NR11OR22、から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、およびNR21C(=O)NR12R13から選択される、請求項5に記載の化合物。
- R1はC(=O)NR12R13である、請求項6に記載の化合物。
- R12とR13は、H、C1-C6アルキル、およびNR23R24からそれぞれ独立に選択される、請求項5〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し、ここで該複素環は1つのR20基で随時置換される、請求項5〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記複素環は置換されていない、請求項9に記載の化合物。
- R1は、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、およびNR21S(O)2NR12R13から選択される、請求項5に記載の化合物。
- Uは、CH2、O、S(O)y、またはNR10である、請求項12に記載の化合物。
- Uは、CH2、O、またはS(O)yである、請求項13に記載の化合物。
- Vは、O、S(O)y、またはNR10であり、Wは結合であり、環Dはフェニルで置換されている、請求項15に記載の化合物。
- VはOであり、WはOであり、環Dはフェニルで置換されている、請求項15に記載の化合物。
- YはC1-C6アルキレンである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCH2である、請求項18に記載の化合物。
- Yは、(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)nである、請求項2〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1は、C6-C10アリーレンまたはC3-C6シクロアルキレンである、請求項20に記載の化合物。
- Z1は、5〜10員ヘテロアリーレンまたは3〜6員ヘテロシクロアルキレンである、請求項20に記載の化合物。
- Z1は、CR21=CR21またはC≡Cである、請求項20に記載の化合物。
- Yは、C1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンである、請求項2〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- Z2はOである、請求項24に記載の化合物。
- 以下の式(I):
Arは、以下の式:
Uは、CH2、O、S(O)y、またはNR10であり;
VとWは、結合、O、S(O)y、またはNR10から独立に選択され;
環A、B、およびCは、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、フェニル、アリールアルキル、およびC(=O)R22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
環Dは、C1-C6アルキルおよびフェニルから選択される1つの基で随時置換される)により表され;
Yは、C1-C6アルキレン;C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)n;C1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり;
R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキルは、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、HおよびC1-C6アルキルから独立に選択され;ここで、該アルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、HおよびC1-C6アルキルおよびNR23R24からそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキル基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキルおよびC6-C10アリールから独立に選択され;ここ、該アルキル、アリールおよびアルキルアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、フェニル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、フェニル、およびベンジルから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、=Oで随時置換された3〜7員複素環を形成し;
各R27は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である}
により表される構造を有する請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いは医薬として許容されるその塩。 - Yは、C1-C6アルキレン、C1-C4アルキレン-Z1-C1-C4アルキレン、またはC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり、ここで、該アルキレン基は、1〜3個のC1-C6アルキル基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、またはフェニルであり;
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり;
R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択される、請求項26に記載の化合物。 - Yは、C1-C6アルキレン、またはC1-C4アルキレン-Z1-C1-C4アルキレンである、請求項27に記載の化合物。
- YはC1-C6アルキレンである、請求項28に記載の化合物。
- R1はC(=O)NR12R13である、請求項26〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- Uは、CH2、O、またはS(O)yである、請求項31に記載の化合物。
- Uは、OまたはS(O)yである、請求項32に記載の化合物。
- UはCH2である、請求項32に記載の化合物。
- YはC1-C6アルキレンである、請求項31〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCH2またはCH2-CH2である、請求項35に記載の化合物。
- Yは、C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)nであり、Z1はフェニレン、5〜6員ヘテロアリーレン、CR21=CR21、またはC≡Cである、請求項31〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- Yは、C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)nであり、Z1はフェニレン、CR21=CR21、またはC≡Cである、請求項37に記載の化合物。
- Vは、O、S(O)y、またはNR10であり、Wは結合であり、かつ環Dはフェニルで置換されている、請求項39に記載の化合物。
- Vは、OまたはS(O)yであり、Wは結合であり、かつ環Dはフェニルで置換されている、請求項40に記載の化合物。
- VはOであり、WはOであり、かつ環Dはフェニルで置換されている、請求項39に記載の化合物。
- YはC1-C6アルキレンである、請求項39〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCH2またはCH2-CH2である、請求項43に記載の化合物。
- Yは、C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)nであり、かつZ1はフェニレン、5〜6員ヘテロアリーレン、CR21=CR21、またはC≡Cである、請求項39〜42のいずれか1項に記載の化合物。
- Yは、C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)nであり、かつZ1はフェニレン、CR21=CR21、またはC≡Cである、請求項45に記載の化合物。
- ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸またはシフト勤務障害が引き起こす眠気;パーキンソン病;アルツハイマー病;注意欠陥障害;注意多動性障害;うつ病;および疲労よりなる群から選択される疾患または障害を治療するのに有用な薬物の製造のための、以下の式(A):
Arは、以下の式:
Uは、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13であり;
VとWは、結合、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13から独立に選択され;
環A、B、およびCは、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
環Dは、C1-C6アルキル、フェニル、および5〜10員ヘテロアリールから選択される1つの基で随時置換される;ただし、Vが結合であり、WがO、S(O)y、またはNR10である時、環Dはフェニル基により置換される)であり;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21(SO2)NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびNR23R24からそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアルキルアリールから独立に選択され;ここで該アルキル、アリールおよびアルキルアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、アリールアルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、=Oで随時置換された3〜7員複素環を形成し;
各R25とR26は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR25とR26は、これらが結合している炭素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R27は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である}
により表される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、或いは医薬として許容されるその塩の使用。 - ナルコレプシーが引き起こす眠気の治療に有用な薬物の製造のための請求項48に記載の式(A)の化合物の使用。
- 覚醒を促進するための、睡眠に影響を与える疾患または障害の治療に有用な薬物の製造のための、以下の式(A):
Arは、以下の式:
Uは、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13であり;
VとWは、結合、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13から独立に選択され;
環A、B、およびCは、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
環Dは、C1-C6アルキル、フェニル、および5〜10員ヘテロアリールから選択される1つの基で随時置換される;ただし、Vが結合であり、かつWがO、S(O)y、またはNR10である時、環Dはフェニル基により置換される)により表され;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21(SO2)NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびNR23R24からそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアルキルアリールから独立に選択され;ここで該アルキル、アリールおよびアルキルアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、アリールアルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、=Oで随時置換された3〜7員複素環を形成し;
各R25とR26は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR25とR26は、これらが結合している炭素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R27は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である}
により表される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、或いは医薬として許容されるその塩の使用。 - パーキンソン病;アルツハイマー病;注意欠陥障害;注意欠陥多動性障害;うつ病;および神経疾患または障害が引き起こす疲労から選択される神経疾患または障害の治療に有用な薬物の製造のための、以下の式(A):
Arは、以下の式:
Uは、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13であり;
VとWは、結合、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13から独立に選択され;
環A、B、およびCは、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
環Dは、C1-C6アルキル、フェニル、および5〜10員ヘテロアリールから選択される1つの基で随時置換される;ただし、Vが結合であり、WがO、S(O)y、またはNR10である時、環Dはフェニル基により置換される)であり;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21(SO2)NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびNR23R24からそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアルキルアリールから独立に選択され;ここで、該アルキル、アリールおよびアルキルアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、アリールアルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、=Oで随時置換された3〜7員複素環を形成し;
各R25とR26は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR25とR26は、これらが結合している炭素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R27は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である}
により表される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、或いは医薬として許容されるそ塩の使用。 - 以下の式(A):
Arは、以下の式:
Uは、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13であり;
VとWは、結合、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(=O)、C(=S)、CHOH、CHOR14、C=NOR14、またはC=NNR12R13から独立に選択され;
環A、B、およびCは、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
環Dは、C1-C6アルキル、フェニル、および5〜10員ヘテロアリールから選択される1つの基で随時置換される;ただし、Vが結合であり、かつWがO、S(O)y、またはNR10である時、環Dはフェニル基により置換される)により表され;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、NR21(SO2)NR12R13、およびC(=O)NR11OR22から選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびNR23R24からそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアルキルアリールから独立に選択され;ここで、該アルキル、アリールおよびアルキルアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2OR22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、OHで随時置換されたC1-C6アルキル、アリールアルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、=Oで随時置換された3〜7員複素環を形成し;
各R25とR26は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR25とR26は、これらが結合している炭素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R27は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2であり;
そして、化合物:ここで
UがCH2であり;かつ
YがC1-C6アルキレンで随時置換されたC1-C6アルキレンであり;かつ
R1がCONH2またはCO2R11、ここで、R11=HまたはC1-C6アルキルである、である、は除外される}
により表される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、或いは医薬として許容される塩を、1つ以上の医薬として許容される賦形剤との混合物として含んでなる医薬組成物。
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