CN1964965A - 硫取代的三环和双环芳族甲烷亚磺酰基衍生物 - Google Patents

硫取代的三环和双环芳族甲烷亚磺酰基衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学组合物、其制备方法和该组合物的用途。具体而言，本发明涉及式(A)化合物的组合物：其中Ar、Y、R1和q如本文所定义；以及它们在疾病治疗中的用途，包括瞌睡的治疗、清醒的促进、帕金森氏病的治疗、脑局部缺血、中风、睡眠呼吸暂停、进食障碍、食欲和增重的刺激、注意涣散多动症(ADHD)的治疗、增强与脑皮质机能减退有关的障碍中的功能，包括但不限于抑郁、精神分裂症、疲劳，特别是与神经疾病有关的疲劳，例如多发性硬化、慢性疲劳综合征，以及认知功能障碍的改 善。

Description

硫取代的三环和双环芳族甲烷亚磺酰基衍生物
技术领域
本发明涉及化学组合物、其制备方法和该组合物的用途。具体而言，本发明涉及式(A)化合物的组合物：
和它们在疾病治疗中的用途，包括瞌睡的治疗、清醒的促进和/或改善，优选与发作性睡眠、睡眠呼吸暂停(优选阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸不全)和轮班工作障碍有关的过度瞌睡患者清醒的改善；帕金森氏病的治疗；阿尔茨海默氏病；脑局部缺血；中风；进食障碍；注意力缺陷障碍(ADD)、注意涣散多动症(ADHD)；抑郁；精神分裂症；疲劳，优选与癌症或神经疾病有关的疲劳，例如多发性硬化和慢性疲劳综合征；食欲和增重的刺激；以及认知功能障碍的改善。
背景技术
本文所公开的化合物涉及莫达非尼的生物学和化学类似物。莫达非尼C15H15NO2S，也称2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺或2-[(二苯基甲基)亚磺酰基]乙酰胺，是一种合成的具有清醒促进活性的乙酰胺衍生物，在法国专利No.78 05 510和美国专利No.4,177,290(“′290专利”)中已有描述。它已被美国食品与药品管理局批准用于治疗与发作性睡眠有关的过度白昼瞌睡。在′290专利中描述了制备莫达非尼和几个衍生物的方法。在美国专利No.4,927,855中描述了莫达非尼的左旋异构体以及其它的莫达非尼衍生物，据报道可用于治疗睡眠过度、抑郁、阿尔茨海默氏病，并且具有针对痴呆和记忆丧失症状的活性，尤其在老年人中。
莫达非尼也已被描述是一种可用于治疗帕金森氏病(美国专利No.5,180,745)、保护脑组织免受局部缺血(关国专利No.5,391,576)、治疗大小便失禁(美国专利No.5,401,776)和治疗睡眠呼吸暂停和中枢起源障碍(美国专利No.5,612,379)的药物。另外，莫达非尼可以用于在人或动物中治疗进食障碍，或者促进增重或刺激食欲(美国专利No.6,455,588)，或者治疗注意涣散多动症(美国专利No.6,346,548)，或者疲劳，尤其与多发性硬化有关的疲劳(美国专利No.6,488,164)。美国专利No.4,066,686描述了各种二苯甲基亚磺酰基衍生物在治疗中枢神经系统紊乱的疗法中是有用的。
几个已公布的专利申请描述了莫达非尼的衍生物形式和莫达非尼衍生物在治疗各种障碍中的用途。例如，PCT公报WO 99/25329描述了莫达非尼的各种取代的苯基类似物可用于治疗药物-诱发的瞌睡，尤其与吗啡给药治疗癌症患者有关的瞌睡。美国专利No.5,719,168和PCT公报No.95/01171描述了可用于改进进食行为的莫达非尼衍生物。PCT公报No.02/10125描述了几种莫达非尼衍生物以及莫达非尼的各种多晶型形式。
其它描述莫达非尼衍生物的出版物包括美国专利No.6,492,396和PCT公报No.WO 02/10125。
Terauchi，H等描述了烟酰胺衍生物可用作ATP酶抑制剂(Terauchi，H，et al，J.Med.Chem.，1997，40，313-321)。具体而言，描述了几种N-烷基取代的2-(二苯甲基亚磺酰基)烟酰胺。
美国专利No.4,980,372和4,935,240描述了苯甲酰氨基苯氧基丁酸衍生物。具体而言，公开了莫达非尼的硫化物衍生物，其在硫化物与羰基之间含有苯基和取代的苯基连接基团，在末端酰胺位含有取代的芳基。
也已公开过其它莫达非尼衍生物，其中末端苯基被连接基团所约束。例如，在美国专利No.5,563,169中，报道了某些在末端酰胺位具有取代芳基的呫吨基和噻吨基衍生物。
在下列文献中公开了其它呫吨基和噻吨基衍生物：Annis，I；Barany，G.Pept.Proc.Am.Pept.Symp.15th(Meeting Date 1997)343-344，1999(Ellman氏试剂的呫吨基衍生物的制备，可用作肽合成中的试剂)；Han，Y.；Barany，G.J Org.Chem.，1997，62，3841-3848(S-呫吨基保护的半胱氨酸衍生物的制备，可用作肽合成中的试剂)；和El-Sakka，LA.，et al.Arch.Pharm.(Weinheim)，1994，327，133-135(巯基乙酸的噻吨酚衍生物)。
因而，对于具备有益性质的新颖化合物种类存在需求。已经发现，本文称之为取代的硫代乙酰胺的一类化合物可用作治疗或预防本文公开的各种疾病或障碍的药物。
发明概述
本发明在一方面涉及各种新颖的下列结构化合物：
Figure A20058001832100311
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式，其中各构成要素如下文所定义。
本发明的另一目的是提供包含本发明化合物的药物组合物，其中这些组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其药学上可接受的盐或酯形式。
本发明的另一目的是提供治疗或预防疾病或障碍的方法，包括瞌睡的治疗、清醒的促进和/或改善，优选与发作性睡眠、睡眠呼吸暂停(优选阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸不全)以及轮班工作障碍有关的过度瞌睡患者清醒的改善；帕金森氏病的治疗；阿尔茨海默氏病；脑局部缺血；中风；进食障碍；注意力缺陷障碍(ADD)、注意涣散多动症(ADHD)；抑郁；精神分裂症；疲劳，优选与癌症或神经疾病有关的疲劳，例如多发性硬化和慢性疲劳综合征；食欲和增重的刺激；以及认知功能障碍的改善。
在下列详细的专利公开说明书中将公开取代的苄基硫代烷基的这些和其它目的、特征和优点。
发明详述
在第一个实施方式中，本发明提供新颖的式(A)化合物：
其中：
Ar是：
Figure A20058001832100322
其中：
U是CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
V和W独立地选自价键、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环A、B和C任选地被一至三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
环D任选地被一个选自C1-C6烷基、苯基和5-10元杂芳基的基团取代；
Y是C1-C6亚烷基或(C1-C4亚烷基)m-Z-(C1-C4亚烷基)n；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
R1选自H、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R12R13和C(＝O)NR11OR22；
R10和R10A各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环；其中所述烷基和芳基和杂环任选地被一至三个R20基团取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和烷基芳基；其中所述烷基、芳基和烷基芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被OH取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、任选被OH取代的C1-C6烷基、芳基烷基和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起构成任选被＝O取代的3-7元杂环；
R25和R26在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R25和R26与它们所连接的碳一起构成3-7元杂环；
R27在每次出现时独立地是除去羧基的羟基之后的氨基酸残基；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2；
排除这样的化合物，其中：
U是CH2、C(＝O)、CH(CH3)、S或C＝NNHPh；且
Y是CH2；且
R1是H；
以及排除这样的化合物，其中：
U是CH2；且
Y是任选被C1-C6亚烷基取代的C1-C6亚烷基；且
R1是CONH2或CO2R11，其中R11＝H或C1-C6烷基；
以及排除下列化合物：
3-[(甲硫基)甲基]-2-苯基-1H-茚-1-酮；
3-[(甲亚磺酰基)甲基]-2-苯基-1H-茚-1-酮；
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式。
优选地，当V是价键，且W是O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代。
在第二个实施方式中，本发明提供新颖的式(I)化合物：
其中：
Ar是：
其中：
U是CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
V和W独立地选自价键、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环A、B和C任选地被一至三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
环D任选地被一个选自C1-C6烷基、苯基和5-10元杂芳基的基团取代；
Y是C1-C6亚烷基、(C1-C4亚烷基)m-Z1-(C1-C4亚烷基)n或C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z2是O、NR10A或S(O)y；
R1选自H、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13和C(＝O)NR11OR22；
R10和R10A各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环；其中所述烷基和芳基和杂环任选地被一至三个R20基团取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和烷基芳基；其中所述烷基、芳基和烷基芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被OH取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、任选被OH取代的C1-C6烷基、芳基烷基和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起构成任选被＝O取代的3-7元杂环；
R25和R26在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R25和R26与它们所连接的碳一起构成3-7元杂环；
R27在每次出现时独立地是除去羧基的羟基之后的氨基酸残基；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2；
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式。
优选地，当V是价键，且W是O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代。
在另一个实施方式中，本发明提供新颖的式(II)化合物：
其中：
Ar是：
Figure A20058001832100371
其中：
U是CH2、O、S(O)y或NR10；
V和W独立地选自价键、O、S(O)y或NR10；
环A、B和C任选地被一至三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、苯基、芳基烷基和C(＝O)R22；
环D任选地被一个选自C1-C6烷基和苯基的基团取代；
Y是C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n或C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z2是O、NR10A或S(O)y；
R1选自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13和C(＝O)NR11OR22；
R10和R10A各自独立地选自H、C1-C6烷基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R11在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环；其中所述烷基和芳基和杂环任选地被一至三个R20基团取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基、芳基和烷基芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被OH取代的C1-C6烷基、苯基、＝O、C(＝O)R27、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、任选被OH取代的C1-C6烷基、苯基和苄基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起构成任选被＝O取代的3-7元杂环；
R25和R26在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和苯基，或者R25和R26与它们所连接的碳一起构成3-7元杂环；
R27在每次出现时独立地是除去羧基的羟基之后的氨基酸残基；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2；
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明的另一方面包括这样的式(A)和式(I)与(II)化合物，其中Y是C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基-Z1-C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基；其中所述亚烷基任选地被一至三个C1-C6烷基取代；Z1是CR21＝CR21、C≡C或苯基；Z2是O、NR10A或S(O)y；R1选自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11和C(＝O)NR12R13。在其它方面，Y是C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基-Z1-C1-C4亚烷基。在其它方面，Y是C1-C6亚烷基。在进一步的方面，R1是C(＝O)NR12R13。
在本发明的某些方面，包括这样的式(A)和式(I)与(II)化合物，其中Ar是二苯并呋喃基。其它方面包括其中Ar是二苯并噻吩基的化合物。其它方面包括其中Ar是芴基的化合物。其它方面包括其中Ar是苯基苯并呋喃基的化合物。其它方面包括其中Ar是苯基苯并噻吩基的化合物。其它方面包括其中Ar是苯基吲哚基的化合物。其它方面包括其中Ar是苯基苯并二_英基的化合物。
在本发明的其它方面，包括这样的式(A)和式(I)与(II)化合物，其中Ar具有任何上文实施方式的取值，并且q是1。
本发明的其它方面包括这样的式(A)和式(I)与(II)化合物，其中Ar和q具有任何上文实施方式的取值，并且Y是C1-C6亚烷基，特别是其中Y是CH2或CH2CH2的那些，最特别是其中Y是CH2的那些。
本发明的其它方面包括这样的式(A)和式(I)与(II)化合物，其中Ar和q具有任何上文实施方式的取值，并且Y是(C1-C4亚烷基)m-Z1-(C1-C4亚烷基)n，其中Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基。其它方面包括其中Y是C1-C4亚烷基-Z1的那些化合物。其它方面包括其中Y是Z1-C1-C4亚烷基的那些。其它方面包括其中Y是C1-C4亚烷基-Z1-C1-C4亚烷基的那些。
本发明的进一步方面包括这样的式(A)和式(I)与(II)化合物，其中Ar、Y和q具有任何上文实施方式的取值，并且Z1是CR21＝CR21或C≡C。其它方面包括其中Z1是C6-C10亚芳基或C3-C6亚环烷基的化合物，特别是其中Z1是苯基的那些。其它方面包括其中Z1是5-10元亚杂芳基或3-6元亚杂环烷基的化合物。
本发明的进一步方面包括这样的式(A)和式(I)与(II)化合物，其中Ar和q具有任何上文实施方式的取值，并且Y是(C1-C4亚烷基)m-Z2-(C1-C4亚烷基)n，其中Z2是O、NR10A或S(O)y。其它方面包括其中Y是C1-C4亚烷基-Z2的那些化合物，其中R1不能是H。其它方面包括其中Y是C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基的那些。其它方面包括Y的任何上述实施方式，其中Z2是O。其它方面包括Y的任何上述实施方式，其中Z2是NR10A。
本发明的进一步方面包括这样的式(A)和式(I)与(II)化合物，其中A r、Y、Z1与Z2和q具有任何上文实施方式的取值，并且R1可以是任何选自下列12个例举的取值：
1.H；
2.NR12R13；
3.NR21C(＝O)R14；
4.C(＝O)R14；
5.CO2R11；
6.OC(＝O)R11；
7.C(＝O)NR12R13；
8.C(＝NR11)NR12R13；
9.OC(＝O)NR12R13；
10.NR21S(O)2R11；
11.NR21C(＝O)NR12R13；
12.NR21S(O)2NR12R13；
13.C(＝O)NR11OR22。
本发明的其它方面包括这样的式(A)和式(I)与(II)化合物，其中Ar、Y、Z1与Z2和q具有任何上文实施方式的取值，并且R1可以是选自上文13个列举的取值的组合。在先13个例举取值可以组合以进一步限定本发明化合物的其它优选实施方式。例如，一种这样的组合包括NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2NR12R13、C(＝O)NR11NR23R24、C(＝O)NR11OR22和C(＝O)NR11OR22。
另一种这样的组合包括NR12R13，其中R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基；NR21C(＝O)R14；C(＝O)NR12R13；C(＝NR11)NR12R13；和NR21C(＝O)NR12R13。
第三种这样的组合包括C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11和NR21S(O)2NR12R13。
第四种这样的组合包括NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13和C(＝O)NR11OR22。
第五种这样的组合包括NR21C(＝O)R14和C(＝O)NR12R13。
在本发明的更进一步方面，包括式(III)和(IV)化合物：
和
Figure A20058001832100412
其中U、V和W具有任何上文实施方式的取值。
本发明的其它方面包括这样的式(A)和式(I)至(IV)化合物，其中Ar、Y、Z1、Z2、R1和q具有任何上文实施方式的取值，R12和R13各自独立地选自H和C1-C6烷基。
本发明的其它方面包括这样的式(A)和式(I)至(IV)化合物，其中Ar、Y、Z1、Z2、R1和q具有任何上文实施方式的取值，R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环，特别是其中该杂环是杂环烷基的那些，更特别是其中该杂环基团是吡咯烷或哌啶的那些。在某些方面，该杂环被一个R20取代。在其它方面，该杂环是未取代的。
在优选的实施方式中，Ar是二苯并呋喃基(U＝O)、二苯并噻吩基(dibenzothiophenyl)(U＝S)或芴基(U＝CH2或CR25R26)。
优选地，这类Ar基团的环A或B被Cl、F或OR22取代，其中R22优选地代表C1-C6烷基，例如OCH3基团。
在另一个优选的实施方式中，Ar是苯并呋喃基(W是价键，并且V是O)、苯并噻吩基(W是价键，并且V是S)、吲哚基(W是价键，并且V是N)或苯并二_英基(W＝V＝O)。
优选地，这类Ar基团的环D被苯基或Cl取代。
按照优选的实施方式，q是0或1。
优选地，Y是未取代的C1-C6亚烷基，更优选CH2或CH2CH2基团，并且最优选CH2基团。
按照优选的实施方式，R1是C(＝O)NR12R13，其中R12和R13独立地代表H、NR23R24、C1-C6烷基，或者与它们所连接的氮原子一起构成3-7元杂环。
按照优选的实施方式，R12和/或R13代表NR23R24，其中R23和R24与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环，尤其5-6元杂环，例如吗啉。
按照另一个优选的实施方式，R12和/或R13代表C1-C6烷基，选自甲基、乙基、丙基、异丙基，任选地被一至三个R20基团取代。
在上下文中，代表C1-C6烷基的R12和/或R13的优选取代基是OR22、NR23R24。
取代基OR22的实例尤其是OH和任选被OH取代的OC1-C6烷基，例如OCH2CH2OH。
取代基NR23R24的实例是其中R23和R24与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环的那些，尤其5-6元杂环，例如吡咯烷、哌嗪或吗啉，该吡咯烷环任选地被＝O取代。
按照另一个优选的实施方式，R12和/或R13与它们所连接的氮原子一起构成3-7元杂环，其中该杂环优选地是5-6元杂环，例如吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或吗啉基。
杂环可以是取代或未取代的。
优选的杂环取代基是OR22、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、C(＝O)NR23R24、任选被一至三个OH取代的C1-C6烷基。
取代基OR22的实例尤其是OH。
取代基C(＝O)R22的实例尤其是其中R22是H或C1-C6烷基的那些，例如C(＝O)H或C(＝O)CH3。
取代基CO2R22的实例尤其是其中R22是C1-C6烷基或芳基烷基的那些，例如CO2tBu、CO2Et和CO2CH2Ph。
C(＝O)NR23R24取代基的实例尤其是其中R23和R24独立地代表H或C1-C6烷基的那些，例如C(＝O)NH2、C(＝O)N(CH3)2、C(＝O)NH(iPr)的那些或者其中R23和R24与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环，尤其5-6元杂环例如吡咯烷的那些。
被一至三个R20基团取代的C1-C6烷基的实例尤其是甲基、乙基、丙基、-CH2CH2CH2OH。
在本发明的优选实施方式中，提供了式(A)和式(I)化合物：
Figure A20058001832100431
其中Ar、q、Y-R1是如下表1所定义的。
Ar基团上的位置编号如下：
表1
Ex.n° 环Ar q Y-R1
16 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2
36 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON(CH3)2
54 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON(CH3)2
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-N-吡咯烷基
55 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-N-吡咯烷基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONHCH(CH3)2
56 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONHCH(CH3)2
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-叔丁氧羰基)-哌嗪基
57 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
58 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONHCH2CH2OH
59 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONHCH2CH2OH
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)哌啶基
60 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)哌啶基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONHCH2CH2OCH2CH2OH
61 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONHCH2CH2OCH2CH2OH
15 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基]
34 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基]
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-甲酰基)哌嗪基
62 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-甲酰基)哌嗪基
63 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪基
35 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙氧羰基)哌嗪基
64 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-甲基)哌嗪基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙基)哌嗪基
65 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙基)哌嗪基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-丙基)哌嗪基
66 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-丙基)哌嗪基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON-吗啉基
67 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-吗啉基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)
68 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONHN-吗啉基
69 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONHN-吗啉基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-4-(2-氧代-哌嗪基)
70 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-4-(2-氧代-哌嗪基)
71 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-异丙氨基羰基)哌嗪基
72 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-氨基羰基)哌嗪基
73 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-吡咯烷基羰基)哌嗪基
74 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-二甲氨基羰基)哌嗪基
75 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-苄氧羰基)哌嗪基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CH2CONH2
76 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CH2CONH2
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
77 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CH2CO-1-哌嗪基
78 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
79 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON-(2-吡咯烷-1-基-乙基)
80 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-(2-吡咯烷-1-基-乙基)
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON-(2-哌啶-1-基-乙基)
81 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-(2-哌啶-1-基-乙基)
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON-(2-吗啉-4-基-乙基)
82 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-(2-吗啉-4-基-乙基)
二苯并呋喃-2-基 0 H
83 二苯并呋喃-2-基 1 H
6-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
84 6-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
6-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
85 6-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
22 8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
41 8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2
86 8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2
23 8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
42 8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
146 8-氯-二苯并呋喃-2-基 2 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
21 8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基
40 8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基
17 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2
37 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2
8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
87 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
88 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
26 8-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
45 8-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
8-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
89 8-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
19 8-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2
38 8-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2
4-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2
90 4-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2
4-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2
91 4-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2
4-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
92 4-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
4-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
93 4-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
4-氟-8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2
94 4-氟-8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CONHCH2CH2OH
95 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CONHCH2CH2OH
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CONH2
96 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CONH2
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
97 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
98 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
99 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CON-(2-吡咯烷-1-基-乙基)
100 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CON-(2-吡咯烷-1-基-乙基)
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CON-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]
101 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CON-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CON-(2-哌啶-1-基-乙基)
102 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CON-(2-哌啶-1-基-乙基)
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CON-(2-吗啉-4-基-乙基)
103 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CON-(2-吗啉-4-基-乙基)
二苯并呋喃-4-基 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基
104 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基
二苯并呋喃-3-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
105 二苯并呋喃-3-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
二苯并呋喃-1-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
106 二苯并呋喃-1-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
二苯并呋喃-3-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
107 二苯并呋喃-3-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
25 二苯并噻吩-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
44 二苯并噻吩-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
二苯并噻吩-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
108 二苯并噻吩-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
二苯并噻吩-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙氧羰基)-哌嗪基
109 二苯并噻吩-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙氧羰基)-哌嗪基
18 二苯并噻吩-2-基 0 CH2CONH2
39 二苯并噻吩-2-基 1 CH2CONH2
二苯并噻吩-4-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
110 二苯并噻吩-4-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
芴-1-基 0 CH2CONHCH2CH2OH
111 芴-1-基 1 CH2CONHCH2CH2OH
芴-1-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
112 芴-1-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
芴-1-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
113 芴-1-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
芴-1-基 0 CH2CONH2
114 芴-1-基 1 CH2CONH2
芴-1-基 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基
115 芴-1-基 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基
芴-1-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
116 芴-1-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
芴-2-基 0 CH2CONH2
117 芴-2-基 1 CH2CONH2
芴-2-基 0 CH2CON(CH3)2
118 芴-2-基 1 CH2CON(CH3)2
芴-2-基 0 CH2CO-N-吡咯烷基
119 芴-2-基 1 CH2CO-N-吡咯烷基
芴-2-基 0 CH2CONHCH(CH3)2
120 芴-2-基 1 CH2CONHCH(CH3)2
芴-2-基 0 CH2CONHCH2CH2OH
121 芴-2-基 1 CH2CONHCH2CH2OH
芴-2-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
122 芴-2-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
芴-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
123 芴-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
芴-4-基 0 CH2CONH2
124 芴-4-基 1 CH2CONH2
芴-4-基 0 CH2CON(CH3)2
125 芴-4-基 1 CH2CON(CH3)2
芴-4-基 0 CH2CONHCH(CH3)2
126 芴-4-基 1 CH2CONHCH(CH3)2
芴-4-基 0 CH2CONHCH2CH2OH
127 芴-4-基 1 CH2CONHCH2CH2OH
芴-4-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
128 芴-4-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基
芴-4-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
129 芴-4-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
芴-4-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
130 芴-4-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
24 芴-4-基 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基
43 芴-4-基 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基
芴-4-基 0 CH2CO-1-(4-甲酰基)-哌嗪基
131 芴-4-基 1 CH2CO-1-(4-甲酰基)-哌嗪基
2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CONH2
132 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CONH2
2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CO-N-吡咯烷基
133 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CO-N-吡咯烷基
2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CONH2
134 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CH2CONH2
2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CO-N-吡咯烷基
135 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CH2CO-N-吡咯烷基
20 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CON(CH3)2
46 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CON(CH3)2
2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CON(CH3)2
136 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CH2CON(CH3)2
2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CONHCH(CH3)2
137 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CONHCH(CH3)2
2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CONHCH(CH3)2
138 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CH2CONHCH(CH3)2
2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
139 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
140 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH3CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2CONH2
141 3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2CONH2
27 3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CO-N-吡咯烷基
28 3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CON(CH3)2
29 3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CONHCH(CH3)2
30 3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CO-1-(4-羟基)-哌啶基
31 3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
32 3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CONH(CH2)2OH
47 3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CO-N-吡咯烷基
48 3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CON(CH3)2
49 3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CONHCH(CH3)2
50 3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CO-1-(4-羟基)-哌啶基
51 3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
52 3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CONH(CH2)2OH
33 3-苯基-1，4-苯并二_英(benzodioxin)-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
53 3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 0 CH2CONHCH(CH3)2
142 3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 1 CH2CONHCH(CH3)2
3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 0 CH2CONH2
143 3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 1 CH2CONH2
6，7-二氯-3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 0 CH2CONH2
144 6，7-二氯-3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 1 CH2CONH2
6，7-二氯-3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
145 6，7-二氯-3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
148 3-苯基-1H-吲哚-2-基 0 CH2CONH2
149 3-苯基-1H-吲哚-2-基 1 CH2CONH2
150 7-氯二苯并呋喃-1-基 0 CH2CONH2
151 7-氯二苯并呋喃-1-基 1 CH2CONH2
8-氯二苯并呋喃-1-基 0 CH2CONH2
152 8-氯二苯并呋喃-1-基 1 CH2CONH2
7，8-二氯二苯并呋喃-1-基 0 CH2CONH2
153 7，8-二氯二苯并呋喃-1-基 1 CH2CONH2
在第二个实施方式中，本发明提供治疗疾病的方法，包含对有需要的受治疗者给予治疗有效量的式(A)和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在优选的实施方式中，本发明提供治疗或预防疾病或障碍的方法，包括瞌睡的治疗、清醒的促进和/或改善，优选与发作性睡眠、睡眠呼吸暂停(优选阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸不全)和轮班工作障碍有关的过度瞌睡患者清醒的改善；帕金森氏病的治疗；阿尔茨海默氏病；脑缺血；中风；进食障碍；注意力缺陷障碍(ADD)、注意涣散多动症(ADHD)；抑郁；精神分裂症；疲劳，优选与癌症或神经疾病有关的疲劳，例如多发性硬化和慢性疲劳综合征；食欲和增重的刺激；以及认知功能障碍的改善。
优选地，当V是价键，且W是O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代。
在第三个实施方式中，本发明提供包含式(A)和式(I)化合物的药物组合物，其中这些组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明化合物或者其药学上可接受的盐或酯形式。
优选地，当V是价键，且W是O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代。
优选地，排除这样的化合物，其中：
U是CH2；
Y是任选被C1-C6亚烷基取代的C1-C6亚烷基；
R1是CONH2或CO2R11，其中R11＝H或C1-C6烷基。
在第四个实施方式中，本发明提供式(A)和式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗疾病或障碍的药物的用途。
优选地，当V是价键，且W是O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代。
在下列详细的专利公开说明书中将公开苄基硫代烷基衍生物的这些和其它目的、特征和优点。
定义
本文含有的下列术语和表达方式如下定义：
本文所用的术语“约”表示指定数值±10％的数值范围。例如，措辞“约50mg”包括50mg±10％，或者45至55mg。
本文所用的“x-y”或“x至y”或“x到y”形式的数值范围包括整数x、y及其间的整数。例如，措辞“1-6”或“1至6”或“1到6”旨在包括整数1、2、3、4、5和6。优选的实施方式包括该范围中的每个个别整数，以及这些整数的任何亚组合。例如，“1-6”所优选的整数可以包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、2-6等。
本文所用的“稳定化合物”或“稳定结构”表示足以从反应混合物中分离到有用纯度的化合物，并且优选地能够配制成有效的治疗剂。本发明仅涉及稳定的化合物。
本文所用的术语“烷基”表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基、辛基等。含烷基基团、例如烷氧基、烷氧基羰基和烷基氨基羰基的烷基部分具有与上述烷基定义相同的含义。低级烷基是优选的，其含有1至4个碳的如上所定义的烷基。诸如“C1-C4烷基”等命名表示含有1至4个碳原子的烷基基团。
本文所用的术语“烯基”表示具有至少一条碳-碳双键的2至8个碳原子的直链或支链烃链。命名“C2-C8烯基”表示含有2至8个碳原子的烯基基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、2，4-戊二烯基等。
本文所用的术语“炔基”表示具有至少一条碳-碳叁键的2至8个碳原子的直链或支链烃链。命名“C2-C8炔基”表示含有2至8个碳原子的炔基基团。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3，5-己二炔基等。
本文所用的术语“亚烷基”表示1至8个碳原子的取代或未取代的直链或支链烃，它是通过除去两个氢原子所生成的。诸如“C1-C4亚烷基”等命名表示含有1至4个碳原子的亚烷基基团。实例包括亚甲基(-CH2-)、亚丙基(CH3CH2CH＝)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)等。
本文所用的术语“亚苯基”表示除去额外氢原子的苯基，也就是如下结构：
Figure A20058001832100521
本文所用的术语“碳环”、“碳环的”或“碳环基”表示取代或未取代的稳定单环或双环烃环系，它是饱和的、部分饱和的或不饱和的，含有3至10个环碳原子。因此，碳环基团可以是芳族或非芳族的，并且包括本文所定义的环烷基和芳基化合物。连接碳环基团内环碳原子的键可以是单键、双键、叁键或者稠合芳族部分的一部分。
本文所用的术语“环烷基”表示含有3至10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或双环烷基环系。诸如“C5-C7环烷基”等命名表示含有5至7个环碳原子的环烷基原子团。优选的环烷基包括含有5或6个环碳原子的那些。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基和金刚烷基。
本文所用的术语“芳基”表示具有6至12个环碳原子的取代或未取代的单环或双环烃芳族环系。实例包括苯基和萘基。优选的芳基包括未取代或取代的苯基和萘基。在“芳基”的定义内包括稠合的环系，例如包括其中芳族环与环烷基环稠合的环系。这类稠合环系的实例例如包括二氢化茚、茚和四氢化萘。
本文所用的术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”表示取代或未取代的碳环基团，其中环部分包括至少一个杂原子，例如O、N或S。氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮可以任选地在非芳族环中被取代。杂环旨在包括杂芳基和杂环烷基。
本文所用的术语“杂环烷基”表示其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子代替的环烷基，杂原子例如-O-、-N-或-S-。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡嗪啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、二_唑基、_噻唑基、吡喃基、_嗪基、_噻嗪基和_二嗪基。
本文所用的术语“杂芳基”表示含有5至10个环碳原子的芳族基团，其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子代替，例如-O-、-N-或-S-。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、氧硫杂环戊二烯基、_二唑基、三唑基、_三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫杂萘亚甲基(thianaphthenyl)、苯并_唑基、苯并异_唑基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和喹喔啉基。在“杂芳基”的定义内包括稠合的环系，例如包括其中芳族环与杂环烷基稠合的环系。这类稠合环系的实例例如包括邻苯二酰胺、邻苯二酸酐、二氢吲哚、异二氢吲哚、四氢异喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并吡喃和异苯并吡喃。
本文所用的术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、溴苄基、苯乙基、二苯甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、二苯基乙基、萘基甲基等。
本文所用的术语“氨基酸”表示含有氨基和羧基的基团。氨基酸的实施方式包括α-氨基、β-氨基、γ-氨基酸。α-氨基酸具有通式HOOC-CH(侧链)-NH2。在某些实施方式中，本发明化合物的取代基包括除去其羧基的羟基部分之后的氨基酸残基；也就是式-C(＝O)CH(NH2)-(侧链)的基团。氨基酸可以是它们的D、L或外消旋构型。氨基酸包括天然存在和非天然存在的部分。天然存在的氨基酸包括在蛋白质中发现的标准20种α-氨基酸，例如甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、脯氨酸、组氨酸、谷氨酰胺等。天然存在的氨基酸也可以包括非α-氨基酸(例如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、高半胱氨酸等)、罕见氨基酸(例如4-羟基脯氨酸、5-羟基赖氨酸、3-甲基组氨酸等)和非蛋白质氨基酸(例如瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸等)。非天然存在的氨基酸是本领域熟知的，包括天然氨基酸的类似物。参见Lehninger，A.L.Biochemistry，2nd ed.；Worth Publishers：New York，1975；71-77，其公开内容结合在此作为参考。非天然存在的氨基酸也包括其中侧链用合成衍生物代替的α-氨基酸。
天然存在和非天然存在的α-氨基酸的代表性侧链如下表A所示。
表A
H                                CH3                          CH(CH3)2
CH2CH(CH3)2                      CH(CH3)CH2CH3                CH2OH
CH2SH                            CH(OH)CH3                    CH2CH2SCH3
CH2C6H5                          (CH2)4NH2                    (CH2)3NHC(＝NH)NH2
CH2COOH                          CH2CH2COOH                   CH2CONH2
CH2CH2CONH2                      CH2CH3                       CH2CH2CH3
CH2CH2CH2CH3                     CH2CH2SH                     CH2CH2OH
CH2CH2SCH3                       (CH2)3NH2                    (CH2)2CH(OH)CH2NH2
(CH2)3NHC(＝O)NH2                (CH2)2ONHC(＝NH)NH2          CH2C(＝O)NHCH2COOH
Figure A20058001832100542
Figure A20058001832100543
Figure A20058001832100544
Figure A20058001832100545
Figure A20058001832100546
Figure A20058001832100547
本文所用的术语“受治疗者”表示温血动物，例如哺乳动物，优选人，或者儿童，他患有本文所述一种或多种疾病和病症，或者具有患病的可能。
本文所用的“治疗有效量”表示本发明化合物有效预防或治疗特定障碍症状的量。这类障碍包括但不限于本文所述与异常受体活性有关的那些病理与神经障碍，其中治疗或预防包含通过使该受体与本发明化合物接触，抑制、诱导或增强其活性。
本文所用的术语“药学上可接受的”表示这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内，适合于与人类和动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题并发症，并且与合理的利益/风险比相称。
本文所用的术语“单元剂量”表示单一的剂量，它能够对患者给药，并且可以容易地处置和包装，作为物理与化学稳定的单元剂量，包含活性化合物本身或者作为药学上可接受的组合物，如下文所述。
所有用在本发明说明书中的其它术语都具有本领域熟知的含义。
另一方面，本发明涉及上述化合物的药学上可接受的盐。本文所用的“药学上可接受的盐”包括本发明化合物从这类化合物与无毒性酸或碱加成盐的结合衍生的盐。
酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，有机酸例如乙酸、柠檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、琥珀酸和苯甲酸，以及相关的无机与有机酸。
碱加成盐包括从无机碱衍生的那些，例如铵和碱金属与碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，以及从碱性有机胺衍生的盐，例如脂族与芳族胺、脂族二胺、羟基烷胺等。这类可用于制备本发明盐的碱因而包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等。
除了药学上可接受的盐以外，本发明也包括其它盐。它们可以在化合物的纯化、其它盐的制备或者化合物或中间体的鉴定与表征中充当中间体。
本发明化合物的药学上可接受的盐也可以存在各种溶剂化物，溶剂例如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。也可以制备这类溶剂化物的混合物。这类溶剂化物的来源可以来自结晶的溶剂，它们是制备或结晶的溶剂中所固有的或者对于这类溶剂来说是外来的。这类溶剂化物属于本发明的范围。
本发明也涵盖本文公开的化合物的药学上可接受的前体药物。本文所用的“前体药物”旨在包括任何借助受治疗者体内代谢过程转化为具有本发明范围内结构式的活性成分的化合物。由于已知前体药物可以增强药物的大量所需性质(例如溶解度、生物利用度、制备等)，本发明化合物可以以前体药物形式递送。适合的前体药物衍生物的常规选择与制备工艺例如参见Prodrugs，Sloane，K.B.，Ed.；MarcelDekker：New York，1992，全文引用在此作为参考。
众所周知，本发明化合物可以存在各种立体异构形式。因此，本发明化合物包括非对映体和对映体。这些化合物在正常情况下被制成外消旋物，可以适宜地原样使用，但是如果需要的话，可以借助常规技术分离或合成个别的对映体。这类外消旋物和个别对映体及其混合物构成本发明的一部分。
本领域熟知如何制备和分离这类旋光活性形式。使用对映体纯的或对映体富集的原料，可以借助立体特异性合成法制备具体立体异构体。借助本领域已知的技术可以拆分和回收原料或产物的具体立体异构体，例如对由用于该目的的盐所形成的加成盐进行外消旋形式的拆分、正相、反相和手性色谱、重结晶、酶拆分或分步重结晶。有用的拆分和回收具体立体异构体的方法参见Eliel，E.L.；Wilen，S.H.Stereochemistly of Organic Compounds；Wiley：New York，1994，和Jacques，J，et al.Enantiomers，Racemates，and Resolutions；Wiley：New York，1981，各自全文引用在此作为参考。
进一步可以意识到，存在于式I化合物上的官能团可以含有保护基团。例如，式I化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基团取代，例如苄氧羰基或叔丁氧羰基。保护基团已知本身作为化学官能团能够选择性附加于和从官能度上除去，例如羟基和羧基。这些基团存在于化合物中使得这类官能度惰性于该化合物所暴露的化学反应条件。本发明可以采用任何各种保护基团。优选的保护基团包括苄氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。其它根据本发明优选的保护基团可以参见Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，2d.Ed.，Wiley & Sons，1991。
合成
本发明化合物可以按照本领域技术人员熟知的多种方法加以制备，包括但不限于下述那些，或者应用有机合成领域技术人员已知的标准技术对这些方法加以改进。所有与本发明有关所公开的过程预期可在任何规模上实施，包括毫克、克、多克、千克、多千克或商业性的工业规模。
可以意识到，本发明化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子，并且可以分离到旋光活性或外消旋的形式。因而，旨在包括一种结构所有的手性、非对映异构、外消旋形式和所有几何异构形式，具体指出了具体立体化学或异构形式除外。本领域熟知如何制备这类旋光活性形式。例如，立体异构体的混合物可以借助标准技术分离，包括但不限于外消旋形式拆分、正相、反相和手性色谱、优先成盐、重结晶等，或者始于活性原料的手性合成或有目的的靶中心手性合成。
正如将容易理解的，存在于式I化合物上的官能团可以含有保护基团。例如，式I化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基团取代，例如苄氧羰基或叔丁氧羰基。保护基团已知本身作为化学官能团能够选择性附加于和从官能度上除去，例如羟基和羧基。这些基团存在于化合物中使得这类官能度惰性于该化合物所暴露的化学反应条件。本发明可以采用任何各种保护基团。优选的保护基团包括苄氧羰基(Cbz；Z)和叔丁氧羰基(Boc)。其它根据本发明优选的保护基团可以参见Greene，T.W.and Wuts，P.G.M.，Protective Groups in OrganicSynthesis，2d.Ed.，Wiley & Sons，1991。
制备本发明表1所示实施例的一般途径如方案A和方案B所示。试剂和原料是商业上可获得的，或者容易被本领域普通技术人员借助熟知技术加以合成。合成方案中的所有取代基除非另有指示均如上文所定义。
方案A
方案A：通用结构I(Ia和Ib)化合物的合成
步骤1：其中q是0的通用结构Ia化合物的合成
通式Ia化合物可以分别经由路线A、B、C或D合成。
路线A：
使适当的通式A的任选被取代的芳基或杂芳基(其中Ar如终产物所定义)与适当的通式D化合物(其中Y和R1如上所定义)反应，反应在非极性溶剂中，例如亚甲基氯(methylene chloride)等(CHCl3，CS2，CCl4)、在路易斯酸象SnCl4、AlCl3、ZnI2存在下、在0℃的氮气氛下进行，得到化合物Ia，其中Ar、Y和R1如上所定义。一旦完成，浓缩反应混合物，借助本领域技术人员常用的常规方法分离式Ia化合物。
任选地，可以水解前面所制备的通用结构Ia酯(R1＝COOR)，条件是在无机碱M-OH的存在下，例如NaOH、LiOH、NH4OH等，得到相应的酸Ia(R1＝COOH)。
路线B：
在步骤1a中，将适当的化合物B(其中Ar如终产物所定义)溶于质子惰性溶剂，例如氯仿等(CH2Cl2、甲苯、CCl4......)，用硫代乙酰胺处理，反应在60与100℃之间的温度下、优选回流进行2至5小时。将反应混合物冷却至室温(在有些情况下可能需要冰浴)，任选地过滤所沉淀的固体，用亚甲基氯充分洗涤，生成适当的E。
在步骤1b中，化合物E与适当的具有结构LG-Y-R1的化合物G经历取代反应，其中Y和R1如上定义，LG是适当的离去基团(例如卤原子，例如Cl、Br)，生成通用结构Ia化合物，其中q＝0，Y和R1如上定义。
任选地，可以在无机碱M-OH例如NaOH、LiOH、NH4OH等的存在下，水解前面所制备的通用结构Ia酯(R1＝COOR)，得到相应的酸Ia(R1＝COOH)。
路线C：
在步骤1a中，将适当的化合物C(其中Ar如终产物所定义)的醇部分转化为相应的通式F硫脲_盐。
在一个方面，使化合物C与硫脲和适合的酸反应，生成化合物F。适合的酸包括但不限于矿物酸，例如氢溴酸、盐酸、硫酸。
例如，在步骤1a中，将溶于48％HBr中的适量硫脲与水溶液温热(优选至60-70℃)，继之以加入化合物C。使反应混合物回流，继续搅拌另外一段时间以使反应完成。将反应混合物冷却至室温(在有些情况下可能需要冰浴)，任选地过滤所沉淀的固体，用水充分洗涤生成适当的硫脲_盐。某些时候存在油而非固体：在这种情况下，滗析该油，用水充分洗涤，直接用于步骤1b。
在步骤1b中，先将硫脲_盐转化为相应的硫醇，再进一步与适当的具有一般结构LG-Y-R1的反应物(化合物G)经历取代反应，其中Y和R1如上定义，LG是适合的离去基团(例如卤原子，例如Cl、Br)，生成相应的化合物Ia，其中q＝0，并且Y和R1如上定义。
作为实例，将来自前步的湿润的结构F固体(或者含有一些剩余水分的油)溶于另外的水，用碱水处理，优选氢氧化钠溶液。将混合物优选地升温至70-80℃(但是在有些情况下可能需要更高的温度)，向其中加入适量LG-Y-R1的水溶液(或者在有些情况下溶剂为醇)。将反应混合物回流适当的时间，冷却，溶于水，用有机溶剂(优选醚)洗涤。碱性水层用无机酸溶液(例如HCl水溶液)酸化。水(酸性)溶液然后用有机溶剂(例如醚或乙酸乙酯)萃取若干次。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4或Na2SO4)，浓缩，得到粗产物，可以直接用于下一步。不过，采用已知纯化技术可以实现纯化(例如重结晶或柱色谱)，得到纯的化合物Ia，其中q是0，Y和R1如终产物所定义。
路线D：
在步骤1c中，将化合物C(其中Ar如终产物所定义)如下转化为相应的化合物Ia，在ZnI2的存在下，与适当的通用结构H硫代衍生物反应，其中Y和R1如终产物Ia所定义。适当地，反应可以在氮气氛下进行。
作为替代选择，利用本领域技术人员已知的方法可以将其中R1是COOH的化合物Ia转化为相应的其中R1是COOR的烷基酯。
路线E：
使通式B化合物(其中Ar如终产物所定义)的溶液在40至100℃下与适当的通式H化合物(其中Y和R1是所定义的)反应，反应在极性质子惰性溶剂中、例如DMF与碱的混合物中进行。一旦完成，浓缩反应混合物，借助本领域技术人员常用的常规方法分离化合物Ia。
步骤2：其中q是1或2的通用结构Ib化合物的合成
其中q＝0的结构Ia化合物可以任选地被氧化，生成其中q是1或2的结构Ib化合物。在温和的氧化条件下如下制备其中q是1的化合物Ib，使其中q是0的化合物Ia在适当的溶剂中与适当的氧化剂反应。适当的氧化剂是氧化化合物Ia的硫化物基团者。借助本领域熟知的方法分离和纯化相应的产物。
例如，向化合物Ia的乙酸溶液缓慢加入适当的氧化剂(例如30％w/w H2O2，1当量)的乙酸溶液。继续在低温下搅拌，直至原料消失，这可由各种分析技术加以证实。浓缩反应混合物。如果需要的话，采用已知的纯化技术(优选柱色谱和/或结晶)纯化所需产物(其中q是1的化合物Ib)。在有些情况下，采用50％H2O2在冰乙酸溶剂中进行氧化。
在更剧烈的反应条件下可以得到其中q＝2的式Ib化合物，例如H2O2(2当量以上)，在酸性介质中，在加热下，优选室温与溶剂沸腾温度之间的温度，优选40与60℃之间，反应时间足以得到所需产物，通常大约2与10小时之间，优选大约8小时。
途径A＝路线A，Ic，Id
途径B＝路线C, Ib，Id
途径C＝路线B，Ic，Id
途径D＝路线B，Ib，Id
途径E＝路线C，Ic，Id
途径F＝路线C，Ib，Ic
途径G＝路线D，Ic，Id
途径H＝路线D，Ib，Id
途径I＝路线E，Ic，Id
方案B
方案B：通用结构I(Ia、Ib、Ic和Id)化合物的合成
按照方案A步骤1所述通用工艺制备化合物Ia。然后可以任选地利用两种不同的合成路线生成化合物Id，其中R1是C(＝O)NR12R13。
步骤2：其中q＝0的通用结构Ic化合物的合成
在步骤2中，使适当的通式Ia羧酸酯(其中q＝0，R是烷基)与适当的通用结构NHR12R13胺反应，再转化为相应的通式Ic酰胺，其中q＝0，Y、Ar和R12和R13如终产物所定义。可能使用氢氧化铵水溶液(28％)或氨的甲醇溶液或氨气，得到所需的化合物Ic，其中R12＝R13＝H。
作为替代选择，在步骤2中，可以使适当的通式Ia羧酸(其中q＝0，R＝H)与适当的通式NHR12R13胺、偶联试剂(例如EDCI或DCCI)或聚合物承载的偶联试剂(N-环己基碳二亚胺)和任选的HOBT在质子惰性溶剂(例如亚甲基氯等)中反应，得到通式Ic酰胺，其中q＝0。适当的胺是相互关联如终产物所定义的R12和R13者。在有些情况下，当适当的酰胺在仲氮基团上携带保护基团时，例如叔丁氧羰基(Boc)，进一步在随后的步骤中除去保护基团。“Boc”的去保护可以在室温下、用酸处理进行，例如4N HCl的1，4-二_烷溶液或三氟乙酸的CH2Cl2溶液。
步骤3：其中q＝1或2的通用结构Id化合物的合成
按照上文方案A步骤2所述工艺，其中q＝0的结构Ic化合物可以任选地被氧化，生成其中q＝1或2的结构Id化合物。
作为替代选择，在步骤2中，其中q＝0的化合物Ia可以被氧化，生成相应的其中q＝1或2的通用结构Ib化合物，后者继而在方案B步骤3中被适当酰胺化，得到化合物Id。
实施例
在下列示范性实施方式的说明中，本发明的其它特征将变得显而易见。这些实施例仅供阐述发明，不打算限制本发明。
1)化合物B的合成
2-溴甲基-二苯并呋喃1a的合成
Figure A20058001832100641
化合物1a：
将二苯并呋喃(93.5g，0.557M)、三_烷(20g，0.222M)与肉豆蔻基三甲基溴化铵(6.2g，18.5mmol)在1L乙酸和135mL 48％HBr中的混合物在50-60℃下搅拌28h，然后浓缩；将残余物溶于CH2Cl2，用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到粗的溴化物1a。化合物1a无需进一步纯化即可用于下一步。
7-氯-1-溴甲基-二苯并呋喃1b、8-氯-1-溴甲基-二苯并呋喃1c和7，8-二氯-1-溴甲基二苯并呋喃1d的合成
1)2，4-二氯-苯磺酸2-氨基-3-甲基-苯基酯的合成
在5℃下，向2，4-二氯苯磺酰氯(20.2g，82.3mmol)与2-氨基-间-甲酚(11g，89.4mmol)在200mL亚甲基氯中的混合物滴加三乙胺(8.5g，83.4mmol)。将混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应用水(500mL)淬灭，有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。残余物经过快速色谱纯化(CH2Cl2)，得到26.2g橙色的油，放置后结晶。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.2(3H，s)，3.98(2H，bs)，6.51(1H，t)，6.75(1H，d)，6.98(1H，d)，7.4(1H，d)，7.65(1H，s)，7.98(1H，d).
2)2，4-二氯-苯磺酸2-氨基-3-甲基-苯基酯的重氮_盐的合成
在5℃氮下，向2，4-二氯-苯磺酸2-氨基-3-甲基-苯基酯(26.2g，78.9mmol)的无水乙醇(200mL)悬浮液加入四氟硼酸-二甲醚复合物(21.5g，160mmol)，得到溶液，然后在20分钟期间滴加亚硝酸异戊酯(11.6g，95.2mmol)的80mL乙醇溶液，得到悬浮液。将混合物保持在5℃下搅拌1小时，然后过滤悬浮液，用醚洗涤，在真空下干燥，得到32.9g重氮_盐，为白色粉末。该化合物的纯度足够下一步之用。
3)2′，4′-二氯-6-甲基-联苯-2-酚的合成
在5℃下，在30分钟期间向重氮_(32.9g，76.2mmol)的280mL丙酮悬浮液滴加TiCl3在含水HCl(＞10％wt/20-30％wt HCl，250mL)中的溶液。将反应维持另外2小时，然后用300mL水稀释，用亚甲基氯萃取(2×200mL)。合并萃取液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到粗产物，经过快速色谱纯化两次(环己烷/乙酸乙酯5/1)，得到16.5g微黄色油。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.05(3H，s)，4.55(1H，s)，6.75(1H，d)，6.85(1H，d)，7.2(2H，m)，7.4(1H，dd)，7.65(1H，s).
4)7-氯-1-甲基-二苯并呋喃的合成
将2′，4′-二氯-6-甲基-联苯-2-酚(8.75g，34.7mmol)、K2CO3(25g，180mmol)与CuO(17g，214mmol)在200mL吡啶中的混合物在氮气下回流2小时。蒸馏除去吡啶。向残余物加入200mL水和200mL亚甲基氯，所得混合物通过C盐过滤。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。残余物经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯5/1)，得到6.27g米色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.76(3H，s)，7.12(1H，d)，7.4(3H，m)，7.5(1H，d)，7.95(1H，s).
5)7-氯-1-溴甲基-二苯并呋喃1b的合成
将7-氯-1-甲基-二苯并呋喃(6.27g，29.1mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(5.4g，30.3mmole)与过氧苯甲酰(dibenzoyl peroxide)(0.82g，3.4mmole)在四氯化碳(100mL)中的混合物在回流下加热3小时，然后浓缩至约50mL。将所得悬液过滤，用CCl4冲洗。将固体溶于CH2Cl2，用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到6.16g米色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ4.95(2H，s)，7.32(1H，d)，7.4(2H，m)，7.55(1H，d)，7.62(1H，d)，8.03(1H，d).
化合物1c和1d
按照化合物1b所述方案合成化合物1c和1d：
使用2，5-二氯苯磺酰氯(20.2g，82.3mmol)和2-氨基-间-甲酚(11g，89.4mmol)作为原料，得到4.1g 8-氯-1-溴甲基-二苯并呋喃1c。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ4.95(2H，s)，7.32(1H，d)，7.4(2H，m)，7.53(2H，m)，8.1(1H，s).
使用2，4，5-三氯苯磺酰氯(20.2g，82.3mmol)和2-氨基-间-甲酚(11g，89.4mmol)作为原料，得到8.7g 7，8-二氯-1-溴甲基-二苯并呋喃1d。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ4.95(2H，s)，7.3(1H，d)，7.43(H，t)，7.53(1H，m)，7.72(1H，d)，8.2(1H，s).
2)化合物C的合成
(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇3的合成
化合物2：(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲酸的合成
在室温下，向3，3-二苯基丙酸(20g，88.5mmol)在9mL吡啶中的混合物加入8mL SOCl2。将所得混合物加热至150-160℃，然后在1小时期间滴加另外23mL SOCl2，得到微褐色溶液，将反应在回流下搅拌2小时，冷却，倒入H2O/浓HCl/THF混合物(100mL/10mL/150mL)中。使混合物回流3小时，然后冷却。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，将残余物用200mL乙醚处理，过滤，浓缩滤液。使粗产物在甲苯中结晶，得到10g化合物2。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.38(3H，m)，7.5(5H，m)，7.89(1H，dd).
化合物3：(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基)-甲醇的合成
在室温N2下，在15分钟期间向化合物2(21.9g，86mmol)在300mL无水THF中的混合物滴加1M BH3-THF溶液(105mL，105mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后用盐水淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(CH2Cl2/甲醇100/1)，得到17.2g化合物3，为无色的油，放置后结晶。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2(1H，bs)，4.83(2H，s)，7.33(2H，m)，7.4(3H，m)，7.5(2H，m)，7.6(1H，d)，7.82(1H，dd).
(2-苯基-苯并呋喃-3-基)-甲醇7的合成
化合物4
将苯酚(23.6g，0.25M)、2-溴苯乙酮(50g，0.25M)与K2CO3(35g，0.25M)在150mL丙酮中的混合物回流4小时，冷却，倒入1.5L水中，得到悬浮液。过滤收集固体，然后在乙醇中结晶，在真空下干燥，得到33g化合物4，为米色粉末。
化合物5
向在130-140℃下加热的150mL多磷酸中加入化合物4(20g，94.3mmol)，将反应保持在130-140℃下达3小时，然后倒入1L水中。将固体过滤，用水冲洗，在真空中干燥，得到粗产物，在乙醇中结晶，得到12.2g化合物5，为黄色晶体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.05(1H，s)，7.25(2H，m)，7.35(1H，m)，7.45(2H，t)，7.5(1H，d)，7.6(1H，d)，7.85(2H，d).
化合物6
将POCl3(10.5mL，112.5mmol)加入到DMF(21mL，0-5℃)中。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后分批加入化合物5(4g，20.6mmol)。将所得混合物在80-90℃下加热5小时，在室温下搅拌过夜，倒在冰上，然后萃取到CH2Cl2中，将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到油。粗产物经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯5/1)，得到3.3g化合物6，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.4(2H，m)，7.55(4H，m)，7.83(2H，m)，8.25(1H，m)，10.33(1H，s).
化合物7
在室温下，向化合物6(3.16g，14.2mmol)的30mL 2-丙醇与20mLTHF溶液加入NaBH4(0.8g，21.1mmol)。10分钟后，浓缩反应混合物，用水淬灭。过滤所得沉淀，在真空下干燥，得到3.19g纯的化合物7。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ4.95(2H，7.25(2H，m)，7.45(1H，m)，7.5(3H，m)，7.7(1H，d)，7.85(2H，d).
(9H-芴-1-基)-甲醇9的合成
Figure A20058001832100681
化合物8
将9-芴酮-1-甲酸(6g，26.8mmol)、55％HI溶液(10.5mL)与红磷(9.6g，310mmol)在400mL乙酸中的混合物回流48小时，然后浓缩。加入200mL水后，将混合物搅拌过夜，过滤。滤饼用200mL水和5mL浓NaOH处理，过滤除去残余的磷。将滤液用4N HCl调节至pH2，得到悬液，过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到5.47g化合物8，为米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25(2H，s)，7.35(2H，m)，7.55(1H，t)，7.63(1H，d)，7.92(1H，d)，7.96(1H，d)，8.2(1H，d).
化合物9
在室温下，历经35分钟向化合物8(5.47g，26mmol)的50mL无水THF浆液滴加1M BH3-THF溶液(28mL)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用盐水淬灭。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到4.5g化合物9，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.9(2H，s)，4.85(2H，s)，7.35(4H，m)，7.55(1H，d)，7.75(1H，d)，7.8(1H，d).
(9H-芴-2-基)-甲醇10的合成
化合物10
按照关于3-羟甲基-2-苯基-苯并呋喃7所述过程制备化合物10。
试剂：芴-2-甲醛(5.57g，28.7mmol)和NaBH4(1.6g，42.3mmol)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.9(2H，s)，4.75(2H，s)，7.3(3H，m)，7.55(2H，m)，7.75(2H，t).
(9H-芴-4-基)-甲醇13的合成
Figure A20058001832100701
化合物11
向200mL浓H2SO4加入联苯酸(70g，0.289M)。将所得混合物加热至140℃达20分钟，冷却，倒入冰水(2L)中，得到悬浮液。将混合物过滤，用水洗涤，在50℃真空下干燥，得到56g化合物11，为微绿色黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(2H，m)，7.65(2H，q)，7.8(1H，d)，7.95(1H，d)，8.25(1H，d).
化合物12
按照关于9-芴酮-1-甲酸9所述工艺制备化合物12。
试剂：化合物11(22.4g，0.1M)、红磷(35.8g，1.15M)和58％HI(39mL)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.95(2H，s)，7.4(3H，m)，7.55(H，d)，7.75(1H，d)，8.05(1H，d)，8.6(1H，d).
化合物13
按照基本上与3-羟甲基-2-苯基-苯并呋喃8相同的方式合成化合物13。
试剂：化合物12(9.66g，49.3mmol)和NaBH4(1.9g，48.7mmol)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.13(1H，t)，5.1(2H，d)，7.33(2H，m)，7.5(2H，m)，7.6(1H，d)，7.9(1H，d)，7.95(1H，d).
二苯并呋喃-4-基-甲醇16和二苯并噻吩-4-基-甲醇17
化合物14
在5℃ N2气氛下，历经30分钟向二苯并呋喃(6.2g，36.9mmol)的100mL无水THF溶液加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(26mL，41.6mmol)。将所得溶液在5℃下搅拌1小时，然后加入DMF(3.2mL，41.6mmol)，维持在室温下搅拌20分钟，然后加入盐水。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。使粗产物在2-丙醇中重结晶，得到3.82g化合物14，为黄色晶体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.4(1H，t)，7.46(1H，t)，7.53(1H，t)，7.7(1H，d)，7.95(2H，dd)，8.2(1H，d)，10.58(1H，s).
化合物15
按照化合物14所述工艺制备化合物15。
试剂：二苯并噻吩(36.8g，226mmol)、1.6M n-BuLi的己烷溶液(140mL，224mmol)和DMF(16.5g，226mmol)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.53(2H，m)，7.68(1H，t)，7.97(1H，m)，7.99(1H，dd)，8.22(1H，m)，8.44(1H，dd)，10.3(1H，s).
化合物16
按照基本上与3-羟甲基-2-苯基-苯并呋喃7相同的方式合成化合物16。
试剂：化合物14(9.66g，49.3mmol)和NaBH4(1.9g，48.7mmol)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.13(1H，t)，5.1(2H，d)，7.33(2H，m)，7.5(2H，m)，7.6(1H，d)，7.9(1H，d)，7.95(1H，d).
化合物17
按照化合物16所述工艺制备化合物17。
试剂：化合物15(22.2g，104.7mmol)和NaBH4(4.5g，118mmol)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ1.95(1H，t)，5(2H，d)，7.5(4H，m)，7.87(1H，m)，8.1(1H，m)，8.2(1H，m).
二苯并噻吩-2-基-甲醇19的合成
Figure A20058001832100721
化合物18
在5℃ N2下，历经30分钟向2-溴二苯并呋喃(33.7g，0.128M)(Bull.Soc.Chim.Fr，1973，11，3110-3115)的300mL干燥乙醚溶液加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(85mL，0.136M)，继之以加入DMF(10g，0.137M)。将混合物在室温下搅拌40分钟，然后加入饱和NH4Cl溶液(300mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。使粗产物在乙醇中重结晶，得到25.9g化合物18，为黄色晶体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ7.55(2H，m)，7.87(1H，m)，8.0(2H，m)，8.25(1H，m)，8.7(1H，s)，10.2(1H，s).
化合物19
按照基本上与3-羟甲基-2-苯基-苯并呋喃7相同的方式合成化合物19。
试剂：化合物18(20.6g，97.2mmol)和NaBH4(4g，105.8mmol)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ4.86(2H，s)，7.5(3H，m)，7.86(2H，m)，8.25(1H，m)，8.2(2H，m).
取代的二苯并呋喃-2-基-甲醇44的合成
Figure A20058001832100722
Figure A20058001832100731
化合物20和26
将4-氟苯酚(41.3g，0.37M)、4-氟苯甲醛(45.7 g，0.37M)与K2CO3(55g)在450mL DMF中的混合物回流4小时，冷却，倒入冰水(1.5L)中，得到悬浮液。将混合物过滤，用水洗涤，在50℃真空下干燥，生成78.3g醛20，为微褐色固体。将该化合物悬浮在2-丙醇(1L)中，然后在室温下分批加入NaBH4(14g，0.378M)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残余物倒入水(1.5L)中，得到悬浮液。过滤后，将所得固体用水洗涤，在50℃真空下干燥，得到76g 4-氟苯氧基苄醇26，为微黄色晶体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ4.67(2H，d)，7.0(6H，m)，7.33(2H，d).
化合物32
在室温下，向化合物26(21.8g，0.1M)与三乙胺(14mL，0.1M)的300mL CH2Cl2溶液加入乙酰氯(8g，0.102M)。将混合物保持在室温下达18小时，然后用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到27.3g 4-氯苯氧基苄基乙酸酯32，为油。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.1(3H，s)，5.05(2H，s)，6.93(2H，d)，7.0(4H，m)，7.3(2H，d).
化合物38
将32(22.2g，85.4mmol)与乙酸钯(35g，156mmol)在乙酸(250mL)中的微褐色混合物回流18小时，然后在C盐上过滤除去钯。浓缩滤液至干。粗产物经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯5/1)，得到17.6g 8-氟-2-乙酰氧基甲基二苯并呋喃38，为灰白色固体。
1H NMR(400 MHz，CHCl3)δ2.1(3H，s)，5.2(2H，s)，7.12(1H，tt)，7.46(2H，m)，7.5(1H，d)，7.56(1H，dd)，7.73(1H，s).
化合物44
在室温下，向38(10.3g，40mmol)的150mL甲醇与50mL水悬浮液加入LiOH一水合物(3.5g，83.3mmol)。将混合物在50℃下搅拌30分钟，浓缩。将混合物用水(200mL)淬灭，得到悬浮液，过滤，用水洗涤，在50℃真空下干燥，得到8.4g 8-氟-2-羟甲基二苯并呋喃44，为白色晶体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.7(2H，s)，7.33 3(1H，m)，7.5(1H，d)，7.67(1H，d)，7.7(1H，m)，8.03(1H，dd)，8.11(1H，s).
化合物45至49
按照化合物44所述工艺加工化合物45至49。
二苯并呋喃-1-基-甲醇54和二苯并呋喃-3-基-甲醇53的合成
Figure A20058001832100741
化合物51和52
将3-苯氧基苄基乙酸酯50(21.8g，90mmol)(借助商品3-苯氧基苄醇的乙酰化作用制备)与乙酸钯(40g，179mmol)在乙酸(300mL)中的混合物回流6小时，冷却，过滤。蒸发滤液至干，残余物用100mL环己烷/乙酸乙酯混合物(6/1)处理，过滤。浓缩滤液，得到有色的油，经过硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯6/1)，得到纯的二苯并呋喃-3-基-甲基乙酸酯51(3.4g)和被化合物51污染的二苯并呋喃-3-基-甲基乙酸酯51(Rf＝0.6)与二苯并呋喃-1-基-甲基乙酸酯52(Rf＝0.53)的混合物(8.4g)，为白色固体。52将无需任何进一步纯化即可用于下一步。化合物51：1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.15(3H，s)，5.3(2H，s)，7.33(2H，t)，7.45(1H，t)，7.56(1H，d)，7.59(1H，s)，7.96(1H，t).
化合物53和54
利用与化合物44的制备所述相同的工艺，进一步除去化合物51的乙酰基，得到纯的化合物53。
从52(被一些异构体51污染)开始，按照相同方法制备53与54的混合物。
化合物53：1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.0(1H，bs)，4.84(2H，s)，7.45(1H，t)，7.53(1H，d)，7.59(1H，s)，7.92(2H，dd).
(3-苯基-苯并[1，4]二_英-2-基)-甲醇59a和(6，7-二氯-3-苯基-苯并[1，4]二_英-2-基)-甲醇59b的合成
Figure A20058001832100751
化合物55
按照Organic Process Research & Development，5(2)，2001，116-121所述工艺制备化合物55。
试剂：1，4-苯并二_烷(10g，73.4mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(20.6g，154mmol)和乙酸(20mL)。
收率＝68％(m＝10.2g).
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ4.3(4H，s)，6.95(2H，s).
化合物56a(X＝H)
按照Synthesis，1977，755和Tetrahedron，46(3)，1990，921-934所述工艺制备化合物56a。
试剂：1，4-苯并二_烷(12g，88mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(37.6g，211mmol)、AIBN(少量)、CCl4(120mL)、叔丁醇钾(15g，134mmol)、Et2O(250mL)。
收率＝66％(m＝12.4g).
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ6.05(1H，s)，6.6-6.9(4H，m).
化合物56b(X＝Cl)
与之相似，制备化合物56b。
在氮气下，将化合物55(5.6g，27.4mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(11.7g，65.8mmol)与少量AIBN在四氯甲烷(340mL)中的混合物回流5小时。冷却后，滤出固体产物，蒸发溶液，得到2，3-二溴-2，3-二氢-1，4-苯并二_英。在0℃氮下，向搅拌着的叔丁醇钾(9.22g，82mmol)的无水四氢呋喃(45mL)悬浮液滴加2，3-二溴-2，3-二氢-1，4-苯并二_英的四氢呋喃溶液(35mL)，将混合物搅拌4小时。在C盐上滤出固体，浓缩溶液。加入200mL水，水层用二氯甲烷萃取。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到残余物，经过柱色谱纯化(石油醚)，得到6.26g(收率＝81％)化合物56b(白色粉末)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ6.05(1H，s)，6.80(1H，s)，6.85(1H，s).
化合物57a(X＝H)
按照Tetrahedron，53(6)，1997，2061-2074所述工艺制备化合物57a。
试剂：化合物56a(12.4g，58.2mmol)、甲苯(200mL)、Na2CO3 2M(58mL)、苯基代硼酸(phenylboronic acid)(14.2g，116mmol)、EtOH(70mL)、四(三苯膦)钯(2.7g，2.3mmol)。
收率＝74％(m＝9g).
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ6.45(1H，s)，6.6-6.9(4H，m)，7.2 5-7.5(5H，m).
化合物57b(X＝Cl)
与之相似，制备化合物57b。
在氮气下，向化合物56b(0.3g，1.07mmol)的4mL甲苯溶液加入1.1mL 2M Na2CO3水溶液、苯基代硼酸(phenyl boronic acid)(0.26g，2.14mmol)的1.3mL乙醇溶液和四(三苯膦)钯(0.05g，0.043mmol)。将混合物在78℃下加热3小时。浓缩后，加入30mL水，水层用二氯甲烷萃取。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到残余物，经过柱色谱纯化(石油醚)，得到0.24g(收率＝81％)化合物57b(白色粉末)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ6.45(1H，s)，6.80(1H，s)，6.85(1H，s)，7.25-7.5(5H，m).
化合物58a(X＝H)
按照Chem.of heterocyclic Compds，35(10)，1999，1480-1481所述工艺制备化合物58a。
试剂：化合物57a(9g，42.8mmol)、磷酰氯(7.88g，51.4mmol)、DMF(20mL，257mmol)。
收率：74％(7.5g).
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ6.8-7.1(4H，m)，7.4-7.8(5H，m)，9.15(1H，s).
化合物58b(X＝Cl)
与之相似，制备化合物58b。
在氮气下，向搅拌着的化合物57b(5.30g，19mmol)的120mL DMF溶液滴加POCl3(2.12mL，22.8mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌22小时。然后，将混合物用乙酸钠三水合物(11.6g)的水(14mL)溶液处理，加热，同时搅拌，直至开始结晶。冷却后，加入水，滤出沉淀，然后用2-丙醇洗涤，得到4.9g(收率＝84％)化合物58b(黄色粉末)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(1H，s)，7.75-7.52(5H，m)，7.45(1H，s)，7.40(1H，s)，6.85(1H，s).
化合物59a(X＝H)
在0℃氮气下，向搅拌着的化合物58a(7.5g，31.5mmol)的80mL甲醇悬浮液分批加入硼氢化钠(0.77g，20.5mmol)。45分钟后，加入10mL水，混合物用2N HCl中和，然后蒸发甲醇。用CH2Cl2萃取(2×150mL)后，有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到7.6g(收率＝100％)化合物59a(白色粉末)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.95(2H，d)，5.3(1H，t)，6.8-7.1(4H，m)，7.30-7.65(5H，m).
化合物59b(X＝Cl)
与之相似，制备化合物59b。
在0℃氮下，向搅拌着的化合物58b(5g，16.3mmol)的150mL甲醇悬浮液分批加入硼氢化钠(0.50g，13mmol)。3小时后，将反应混合物用水(20mL)淬灭，蒸发甲醇。含水残余物用HCl 2N中和，用CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，经过快速色谱纯化(石油醚/二氯甲烷50/50)，得到3.1g(收率＝62％)化合物59b(白色粉末)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57-7.43(5H，m)，7.26(1H，s)，7.23(1H，s)，5.36(1H，t)，3.96(2H，d).
3-苯基吲哚-2-基甲醇62的合成
Figure A20058001832100781
Figure A20058001832100791
化合物60：乙基3-碘吲哚-2-甲酸酯
向含有装有回流冷凝器的磁搅拌杆的1L圆底烧瓶装入10g(0.053mol)乙基吲哚-2-甲酸酯(A)、100mL DMF、50mL水、30g(0.106mol)碘和6.6g(0.106mol)氢氧化钾。将所得混合物在70℃下加热3小时。将500mL冰倒入该烧瓶中，混合物搅拌1小时。过滤和干燥后，得到15g(315.1g/mol)预期化合物60。
收率：90％.
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ1.45(3H，t)4.48(2H，q)7.22(1H，q)7.38(2H，m)7.57(1H，q)9.23(1H，bs).
化合物61：乙基3-苯基吲哚-2-甲酸酯
向含有装有回流冷凝器的磁搅拌杆的250mL圆底烧瓶装入4.8g(0.0152mol)B、100mL甲苯、1.6g(10％)四(三苯膦)钯、50mL乙醇、2.0g(0.0167mol)苯基代硼酸、50mL水和5g碳酸钾。使所得混合物回流48小时。在室温下加入100mL水，混合物用2×100mL甲苯萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。然后将粗混合物在20mL二乙醚中研制，过滤。得到4g(265.31g/mol)预期化合物61。
收率：99％.
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ1.23(3H，t)4.29(2H，q)7.15(1H，m)7.36(2H，m)7.43(2H，m)7.45(2H，m)7.55(1H，m)7.63(1H，m)8.99(1H，m).
化合物62：3-苯基吲哚-2-基-甲醇
向含有装有回流冷凝器的磁搅拌杆的250mL圆底烧瓶装入1.4g(0.0053mol)C和100mL干燥THF。在室温下，历经15分钟缓慢加入10mL LiAlH4(1M THF溶液)。将混合物搅拌15分钟，然后加入20mL粗冰。加入HCl(1M)，直至pH＝1。蒸发溶液至干。向所得粗混合物加入50mL水。预期产物用3×50mL乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。产物经过色谱柱纯化，以乙酸乙酯为洗脱剂。得到0.8g(223.27g/mol)化合物62。
收率：68％.
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ1.83(1H，bs)4.94(2H，s)7.14(2H，m)7.23(2H，m)7.25(1H，m)7.38(2H，m)7.47(2H，m)7.72(1H，m)8.53(1H，bs).
3)化合物Ia的合成
实施例1
化合物Ia：二苯并呋喃-2-基甲硫基(methylsulfanyl)-乙酸乙酯。
在0℃ N2下，向二苯并呋喃(2.5g，14.9mmol)、乙基氯甲基硫代乙酸酯(2.5g，14.8mmol)(按照Synthesis，1984，326制备)的20mLCH2Cl2溶液加入SnCl4(1.8mL，15.4mmol)。在0℃下10分钟后浓缩反应，残余物经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯5/1)，得到2.8g实施例1，为无色的油。
1H NMR(400 MHz，CHCl3)δ1.25(3H，t)，3.1(2H，s)，3.9(2H，s)，4.15(2H，q)，7.25(1H，t)，7.4(2H，m)，7.45(1H，d)，7.5(1H，d)，7.83(1H，s)，7.87(1H，d).
实施例2
化合物Ia：二苯并呋喃-2-基甲硫基-乙酸。
从实施例1方案A路线A制备
将实施例1(10g，33.3mmol)溶于80mL甲醇、80mL THF和40mL H2O中，然后加入LiOH一水合物(3.1g，73.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2天。蒸发溶剂后，加入水，所得溶液酸化至pH2。将沉淀过滤，用水洗涤，在真空下干燥，得到8.7g实施例2，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.2(2H，s)，4.0(2H，s)，7.4(1H，t)，7.47(1H，dd)，7.5(1H，t)，8.05(1H，s)，8.15(1H，d).
经由方案A路线B制备
将硫代乙酰胺(30g，0.4M)加入到化合物1(如上文所述制备)的900mL CHCl3溶液中。使混合物回流2小时。将所得悬浮液冷却，过滤，用CH2Cl2洗涤，在真空下干燥，得到33g化合物E，其中Ar相当于2-苯并呋喃基，为灰白色固体。
将化合物E(20.3g，60.4mmol)的23mL 32％NaOH与30mL水悬液加热至70℃，然后加入氯乙酸(6.4g，68mmol)的4.5mL 32％NaOH和25mL水溶液，得到粘性悬浮液，用50mL水稀释。将混合物回流1小时，用500mL水稀释，用浓HCl酸化直至pH2。将悬浮液过滤，粗产物用水洗涤，在真空下干燥，得到15.4g实施例2，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.2(2H，s)，4.0(2H，s)，7.4(1H，t)，7.47(1H，dd)，7.5(1H，t)，8.05(1H，s)，8.15(1H，d).
实施例3
化合物Ia：2-(8-氯二苯并呋喃-2-基-甲硫基)乙酸
在加热浴(100℃)中，向硫脲(3g，39.5mmol)的48％HBr(25mL)溶液中分批加入8-氯-2-羟甲基二苯并呋喃45(6.76g，29mmol)。将混合物用水(20mL)稀释，加热至110℃达1小时40分钟，冷却，然后过滤。将沉淀用水洗涤，在50℃真空下干燥，得到10.4g硫脲_氢溴酸盐，为灰白色固体。在90℃下将该化合物(8.4g，22.6mmol)用32％NaOH(20mL)处理，用水(30mL)稀释，然后加入氯乙酸(2.5g，26.5mmol)、NaHCO3(2.3g，27.4mmol)的水(20mL)溶液。将混合物回流1小时，冷却，在5℃下用浓HCl酸化。将粗产物过滤，用水洗涤，在真空下干燥，得到6.8g粗的8-氯二苯并呋喃-2-基甲基硫烷酸(实施例3)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.13(2H，s)，4.05(2H，s)，7.4(1H，dd)，7.5(3H，m)，7.91(2H，d).
实施例4
化合物Ia：2-(芴-4-基甲硫基)乙酸
向在80℃浴中加热的硫脲(4.2g，55.3mmol)的48％HBr(25mL)溶液中加入化合物13(9g，45.9mmol)，得到浓稠悬浮液，用15mL水稀释。将所得混合物回流10分钟，然后冷却，过滤，用水洗涤，得到米色固体。
将如上所得化合物在16％NaOH(40mL)中的混合物加热至70℃，然后加入氯乙酸(5g，52.9mmol)的1N NaOH(50mL)溶液。将所得混合物在回流下加热90分钟，趁热过滤，将滤液冷却，用浓HCl酸化至pH2，得到悬浮液，过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到9g纯的实施例4，为微褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.25(2H，s)，3.97(2H，s)，4.25(2H，s)，7.25(2H，m)，7.33(1H，t)，7.43(1H，t)，7.53(1H，d)，7.6(1H，d)，8.0(1H，d).
实施例5
化合物Ia：2-(2-二苯并噻吩-甲硫基)乙酸
向在80℃浴中加热的硫脲(4.7g，61.8mmol)的48％HBr(30mL)溶液加入化合物19(10.7g，50mmol)，得到非常浓稠的悬浮液，用30mL48％HBr和20mL水稀释。将所得混合物回流2小时，然后冷却，过滤，用水洗涤，干燥，得到17.3g白色固体。
将如上所得化合物与32％NaOH(25mL)和20mL水混合，加热至70℃，然后加入氯乙酸钠(6g，51.5mmol)的水(50mL)溶液，得到溶液。将所得混合物在回流下加热60分钟，冷却，用水(200mL)稀释，用浓HCl酸化至pH2，得到悬浮液，用亚甲基氯萃取，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到13g纯的实施例5，为微黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.2(2H，s)，4.0(2H，s)，7.5(3H，m)，8.0(1H，d)，8.03(1H，m)，8.28(1H，s)，8.33(1H，m).
实施例6
化合物Ia：2-(8-氟二苯并呋喃-2-基-甲硫基)乙酸
向在80℃浴中加热的硫脲(3.7g，48.7mmol)的48％HBr(45mL)溶液中加入8-氟-2-羟甲基二苯并呋喃44(8.4g，38.9mmol)，得到非常浓稠的悬浮液，用15mL水稀释。将所得混合物回流2小时，然后冷却，过滤，用水洗涤，干燥，得到白色固体。
将如上所得化合物与32％NaOH(20mL)混合，加热至70℃，然后加入氯乙酸钠(4.7g，40.3mmol)的水(40mL)溶液，得到悬浮液。将所得混合物在回流下加热60分钟，冷却，用水(500mL)稀释，用浓HCl酸化至pH2，得到悬浮液，过滤，用水冲洗，在真空中干燥，得到11g纯的实施例6，为米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.18(2H，s)，4.0(2H，s)，7.35(1H，dt)，7.5(1H，d)，7.66(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.0(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.1(1H，s).
实施例7
化合物Ia：(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲硫基)-乙酸.
在60℃下，向硫脲(2.74g，36mmol)和48％HBr(15.75mL)在水(3mL)中的混合物一次性加入化合物3(7.2g，30mmol)。然后将反应混合物谨慎加热至回流达5分钟，冷却。从所得油中滗析HBr和水的混合物，加入水，再次滗析。向所得残余物加入NaOH水溶液(10N，12mL)，将混合物加热至70℃。缓慢加入氯乙酸钠(33mmol)的9mL水溶液。然后将反应混合物加热至110℃达1小时，冷却，用冰水(100mL)稀释，用浓盐酸酸化(pH～2)。所得酸性混合物萃取到二乙醚中(2×150mL)，分离有机层，用NaOH溶液(4N)洗涤，水层再次酸化(pH～2)，萃取到二乙醚(400mL)中。合并有机层，经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，生成7g化合物50，为黄色的油。
收率＝74％，Rf＝0.4(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 9/1).
在下列实施例8至10中，将来自实施例2、5和6的其中R＝H的化合物Ia转化为它们相应的其中R＝CH3的化合物Ia(甲基酯)。
实施例8
化合物Ia：2-(二苯并呋喃-2-基甲硫基)乙酸甲酯
将实施例2(4.22g，15.5mmol)在甲醇(30mL)与浓H2SO4(1mL)中的混合物回流2小时，然后蒸发。将残余物溶于100mL亚甲基氯，用水洗涤，经Na2SO4干燥，经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯5/1)，得到3.7g实施例8，为微黄色油。
HPLC：保留时间＝15.92min(柱：Zorbax Eclipse XDB-C8；4.6*150mm，5μm；移动相：A：0.1％TFA H2O溶液，B：0.1％TFA ACN溶液；梯度：在20min内10-100％B；流速：1ml/min.；温度：25℃)
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.1(2H，s)，3.75(3H，s)，3.9(2H，s)，7.25(1H，t)，7.4(2H，m)，7.45(1H，d)，7.5(1H，d)，7.83(1H，s)，7.87(1H，d).
实施例9
化合物Ia：2-(二苯并噻吩-2-基甲硫基)乙酸甲酯
将实施例5(2.88g，10mmol)在甲醇(30mL)和浓H2SO4(1mL)中的混合物在回流下加热2小时，然后蒸发。将残余物溶于100mL亚甲基氯，用水洗涤，经Na2SO4干燥，经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯5/1)，得到2.72g实施例9，为微黄色油。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.11(2H，s)，3.75(3H，s)，4.3(2H，s)，7.5(3H，m)，7.81(1H，d)，7.84(1H，m)，8.13(1H，s)，8.18(1H，m).
实施例10
化合物Ia：2-(8-氟二苯并呋喃-2-基甲硫基)乙酸甲酯
将实施例6(2.9g，10mmol)在甲醇(30mL)和浓H2SO4(1mL)中的混合物在回流下加热2小时，然后蒸发。将残余物溶于100mL亚甲基氯，用水洗涤，经Na2SO4干燥，经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯5/1)，得到2.34g实施例10，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.11(2H，s)，3.75(3H，s)，4.3(2H，s)，7.5(3H，m)，7.81(1H，d)，7.84(1H，m)，8.13(1H，s)，8.18(1H，m).
实施例11
化合物Ia：2-(8-甲氧基二苯并呋喃-2-基甲硫基)乙酸乙酯(合成路线D)
在RT下，向化合物46(5.48g，24mmol)的亚甲基氯(120mL)溶液加入硫代乙醇酸乙酯(3.1g，25.8mmol)和ZnI2(8.5g，26.6mmol)，得到悬浮液。将反应在RT下搅拌2小时，用水淬灭，有机相经Na2SO4干燥，蒸发，残余物经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯6/1)，得到3.58g实施例11，为无色的油。
HPLC：保留时间＝16.66min(条件与实施例8所述相同)
实施例12
化合物Ia：2-(2-苯并呋喃-2-基-苄硫基)乙酸乙酯
在RT下，向化合物7(3.18g，14.2mmol)的亚甲基氯(30mL)溶液加入硫代乙醇酸乙酯(1.75g，14.6mmol)和ZnI2(4.7g，14.7mmol)，得到悬浮液。将反应在RT下搅拌1小时，用水淬灭，有机相经Na2SO4干燥，蒸发，残余物经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯8/1)，得到3g实施例12，为无色的油。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ1.25(3H，t)，3.25(2H，s)，4.13(2H，q)，4.25(2H，s)，7.3(2H，m)，7.4(1H，t)，7.5(3H，t)，7.75(1H，d)，7.86(2H，d).
实施例13
化合物Ia：其中Ar是3-苯基-1，4-苯并二_英，Y是CH2，q是0，在2位取代，并且R1是COOCH3。
在N2下，向(3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基)甲醇(化合物C；7.60g，31.6mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液依次加入硫代乙醇酸甲酯(3.35g，31.6mmol)和ZnI2(10.08g，31.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时30分钟，然后加入60mL水。滗析后，水层用二氯甲烷(100mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到10.2g实施例13(黄色的油)。
收率＝98％
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.35(2H，s)，3.47(2H，s)，3.59(3H，s)，6.7-6.9(4H，m)，7.3-7.6(5H，m).
4)化合物Ib的合成
实施例14
化合物Ib：2-(二苯并呋喃-2-基甲亚磺酰基)乙酸
向实施例2(13.6g，50mmol)的乙酸(130mL)溶液加入30％H2O2(8mL，79mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将所得悬浮液过滤，用乙酸(50mL)和甲醇(50mL)洗涤，在真空下干燥，得到12.5g实施例14，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.6(1H，d)，3.9(1H，d)，4.25(1H，d)，4.45(1H，d)，7.45(1H，t)，7.5(1H，d)，7.65(1H，t)，7.75(2H，m)，8.1(1H，s)，8.2(1H，d).
5)化合物Ic的合成
实施例15
化合物Ic：其中Ar是二苯并呋喃-2-基，Y是CH2，q是0，NR12R13＝4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基。
在RT下，向实施例2(0.5g，1.8mmol)、N-(2-羟基乙基)哌嗪(0.25g，1.9mmol)、HOBt(0.25g，18.5mmol)在50mL亚甲基氯中的混合物加入EDCI(0.46g，2.4mmol)。维持反应达16小时，然后用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，残余物经过色谱处理(亚甲基氯/甲醇10/1)，得到0.5g实施例16，为无色的油，放置后结晶。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.5(6H，m)，3.2(2H，s)，3.45(2H，m)，3.65(4H，m)，4.0(2H，s)，7.35(1H，t)，7.5(4H，m)，7.95(1H，d)，7.98(1H，s).
实施例16
化合物Ic：2-(二苯并呋喃-2-基甲硫基)乙酰胺
将实施例8(3.7g，12.9mmol)在甲醇(100mL)与28％氨水(50mL)中的混合物在RT下搅拌16小时，得到悬浮液，过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到2.7g实施例16，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.04(2H，s)，4(2H，s)，7.03(1H，bs)，7.6(4H，m)，7.7(2H，dd)，8.08(1H，s)，8.13(1H，d).
实施例17
化合物Ic：2-(8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基甲硫基)乙酰胺
将实施例11(1.1g，3.3mmol)在乙醇(20mL)和28％氨水(30mL)中的混合物在RT下搅拌18小时，得到悬浮液，过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到0.71g实施例17，为白色固体。
HPLC：保留时间＝11.68min.(条件与实施例8所述相同)
实施例18
化合物Ic：2-(二苯并噻吩-2-基甲硫基)乙酰胺
将实施例9(2.72g，9mmol)在甲醇(50mL)和28％氨水(30mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，得到悬浮液。蒸发甲醇后，将含水残余物过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到2.1g实施例18，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.04(2H，s)，4(2H，s)，7.03(1H，bs)，7.5(4H，m)，7.91(2H，d)，8.02(1H，m)，8.3(1H，s)，8.33(1H，m).
实施例19
化合物Ic：2-(8-氟二苯并呋喃-2-基甲硫基)乙酰胺
将实施例10(2.34g，7.7mmol)在甲醇(50mL)和28％氨水(30mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，得到悬浮液。蒸发甲醇，将含水残余物过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到1.68g实施例19，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.04(2H，s)，4(2H，s)，7.03(1H，bs)，7.35(1H，dt)，7.43(1H，bs)，7.5(1H，d)，7.67(1H，d)，7.75(1H，dd)，8.01(1H，dd)，8.1(1H，s).
实施例20
化合物Ic：2-(2-苯并呋喃-2-基-苄硫基)-N，N-二甲基乙酰胺
在RT下，向实施例12(1.12g，3.43mmol)和盐酸二甲胺(0.3g，3.68mmol)在亚甲基氯(20mL)中的混合物加入2N Al(CH3)3的甲苯溶液(2mL，4mmol)。将所得混合物在RT下搅拌24小时，然后用0.1N HCl(20mL)淬灭，有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，经过快速色谱纯化(亚甲基氯/甲醇40/1)，得到1g实施例20，为微黄色油。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.95(6H，d)，3.4(2H，s)，4.25(2H，s)，4.7(1H，d)，7.3(2H，m)，7.4(1H，t)，7.5(3H，t)，7.75(1H，dd)，7.88(2H，d).
实施例21
化合物Ic：2-(8-氯二苯并呋喃-2-基-甲硫基)-1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酮
在RT下，向实施例3(1.48g，4.8mmol)、4-(2-羟基乙基)-哌嗪(0.65g，5mmol)和HOBt(0.65g，4.8mmol)在亚甲基氯(50mL)中的混合物加入EDCI(1.2g，6.25mmol)。维持反应在RT下达16小时，用水淬灭，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到1.92g纯的实施例21。
HPLC：保留时间＝10.7min.(条件与实施例8所述相同)
实施例22
化合物Ie：4-[2-(8-氯二苯并呋喃-2-基-甲硫基)乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在RT下，向实施例3(2g，6.5mmol)、4-(叔丁氧羰基)-哌嗪(1.3g，7mmol)和HOBt(1.2g，8.9mmol)在亚甲基氯(50mL)中的混合物加入EDCI(1.7g，8.9mmol)。维持反应在RT下达1.5小时，用水淬灭，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，残余物经过快速色谱纯化(亚甲基氯/甲醇40/1)，得到2.75g实施例22，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ1.5(9H，s)，3.25(2H，s)，3.45(6H，m)，3.59(2H，m)，4.0(2H，s)，7.4(1H，dd)，7.5(3H，m)，7.96(2H，d).
实施例23
化合物Ic：1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(8-氯二苯并呋喃-2-基-甲硫基)-乙酮
在RT下，向实施例3(1.83g，6mmol)、4-(乙酰基)-哌嗪(0.8g，6.3mmol)和HOBt(1g，4.8mmol)在亚甲基氯(50mL)中的混合物加入EDCI(1.5g，7.8mmol)。维持反应在RT下达5小时，用水淬灭，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，残余物经过快速色谱纯化(亚甲基氯/甲醇30/1)，得到2.14g实施例23。
HPLC：保留时间＝12.81min.(条件与实施例8所述相同)
实施例24
化合物Ic：2-(9H-芴-4-基甲硫基)-1-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
在RT下，向实施例4(6g，22.2mmol)、4-(2-羟基乙基)-哌嗪(3g，23mmol)和HOBt(2.5g，18.5mmol)在亚甲基氯(200mL)中的混合物加入EDCI(4.6g，24mmol)。维持反应在RT下达2小时，用水淬灭，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，残余物经过快速色谱纯化(亚甲基氯/甲醇10/1)，得到6.26g实施例24。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.43(2H，m)，2.5(4H，m)，3.3(2H，s)，3.38(2H，t)，3.63(4H，m)，3.58(2H，s)，3.97(2H，s)，4.28(2H，s)，7.25(1H，m)，7.33(2H，m)，7.41(1H，t)，7.48(1H，d)，7.57(1H，d)，7.88(1H，d).
实施例25
化合物Ic：4-[2-(二苯并噻吩-2-基甲硫基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在RT下，向实施例5(5.76g，20mmol)、4-(叔丁氧羰基)-哌嗪(3.75g，20.2mmol)和HOBt(3.4g，25mmol)在亚甲基氯(150mL)中的混合物加入EDCI(4.8g，25mmol)。维持反应在RT下达3小时，用水淬灭，将有机相用0.5N HCl、水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，残余物经过快速色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯3/4)，得到8.3g实施例25，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ1.5(9H，s)，3.25(2H，s)，3.45(6H，m)，3.59(2H，m)，4.0(2H，s)，7.45(3H，m)，7.8(1H，d)，7.87(1H，m)，8.16(1H，s)，8.19(1H，m).
实施例26
化合物Ic：4-[2-(8-氟二苯并呋喃-2-基-甲硫基)乙酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
在RT下，向实施例6(5.8g，20mmol)、4-(叔丁氧羰基)-哌嗪(3.72g，20mmol)和HOBt(3.4g，2 5mmol)在亚甲基氯(150mL)中的混合物加入EDCI(4.8g，25mmol)。维持反应在RT下达1小时，用水淬灭，将有机相用0.5N HCl、水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到米色固体，在乙酸乙酯(30mL)中重结晶，得到6.46g实施例26，为米色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ1.5(9H，s)，3.25(2H，s)，3.45(6H，m)，3.59(2H，m)，4.0(2H，s)，7.18(1H，dt)，7.45(3H，m)，7.61(1H，dd)，7.92(1H，s).
实施例27
化合物Ic：2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲硫基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮.
向冷却(冰浴)的实施例7(2.14g，6.8mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液依次加入吡咯烷(0.63mL，7.5mmol)、EDCI(1.44g，7.5mmol)和HOBt(1.012g，7.5mmol)。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌一夜，用CH2Cl2(50mL)稀释，连续用水(50mL)、Na2CO3水溶液(50mL)和水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩后，溶液生成粗产物，经过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.6/0.4)，得到1.76g实施例27(橙色的油)。
收率＝70％，Rf＝0.8(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 9/1).
按照实施例27所述过程制备下列实施例：
实施例28
化合物Ic：N，N-二甲基-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲硫基)-乙酰胺.
试剂：实施例7(2.14g，6.8mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液、40％二甲胺水溶液(0.337g，0.85mL，7.5mmol)、EDCI(1.44g，7.5mmol)和HOBt(1.012g，7.5mmol)。
实施例28为黄色橙色的油，无需任何进一步纯化即可用于下一步。
收率＝96％，Rf＝0.6(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH 9.5/0.5).
实施例29
化合物Ic：N-异丙基-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲硫基)-乙酰胺.
试剂：实施例7(2.14g，6.8mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液、异丙胺(0.44g，0.65mL，7.5mmol)、EDCI(1.44g，7.5mmol)和HOBt(1.012g，7.5mmol)。
使粗产物在二异丙醚中结晶，得到0.62g实施例29(白色粉末)。
收率＝26％，Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.8
实施例30
化合物Ic：1-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲硫基)-乙酮.
试剂：实施例7(2.198g，7mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液、N-羟基哌啶(0.788g，7.7mmol)、EDCI(1.474g，7.7mmol)和HOBt(1.039g，7.7mmol)。
收率＝39.5％，1.1g实施例30，为黄色的油，Rf(CH2Cl2/CH3OH9/1)＝0.5.
实施例31
化合物Ic：1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲硫基)-乙酮.
试剂：实施例7(3.01g，9.6mmol)的CH2Cl2(58mL)溶液、N-乙酰基哌嗪(1.39g，10.86mmol)、EDCI(2.02g，10.86mmol)和HOBt(1.46g，10.86mmol)。
粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.5/0.5)，得到1.38g实施例31(黄色的油)。
收率＝34.5％，Rf(CH2Cl2/CH3OH 9.5/0.5)＝0.2.
实施例32
化合物Ic：N-(2-羟基-乙基)-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲硫基)-乙酰胺.
试剂：实施例7(2.36g，7.51mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液、乙醇胺(0.506g，8.3mmol)、EDCI(1.59g，8.3mmol)和HOBt(1.12g，8.3mmol)。
粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.4/0.6)，得到0.72g实施例32，为固体。
收率＝27％，Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.8
实施例33
化合物Ie：1-[4-(3-苯基-苯并[1，4]二_英-2-基甲硫基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮.
在N2下，向实施例13(1.5g，4.57mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液依次一次性加入N-乙酰基哌嗪(0.70g，5.48mmol)和滴加2N AlMe3的甲苯溶液(2.74mL)。将混合物在室温下搅拌一夜，然后回流3小时。冷却后，缓慢加入几毫升水。滗析后，将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物，经过柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到0.78g(收率＝40％)实施例33(黄色的油)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.11(3H，d)，3.3-3.7(12H，m)，6.6-6.9(4H，m)，7.3-7.6(5H，m).
6)化合物Id的合成
实施例34
化合物Id：4-[2-(二苯并呋喃-2-基甲亚磺酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-甲酸乙基酯
在RT下，向实施例14(4.32g，15mmol)、N-(乙氧羰基)哌嗪(2.5g，15.8mmol)和HOBt(2g，15mmol)在150mL亚甲基氯中的混合物加入EDCI(3.6g，18.8mmol)。维持反应达2小时，然后用0.5N HCl(100mL)和水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至白色固体，在15mL乙酸乙酯中重结晶，得到3.6g实施例34，为白色固体。借助快速色谱(亚甲基氯/甲醇10/1)，从滤液中得到另外0.85g实施例34。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.2(3H，t)，3.35(4H，m)，3.5(4H，m)，4.0(4H，m)，4.2(1H，d)，4.45(1H，d)，7.45(1H，t)，7.5(1H，d)，7.6(1H，t)，7.75(2H，dd)，8.1(1H，s)，8.2(1H，d).
MS：M+H＝429，M+Na＝451，M+K＝467
7)化合物Id的合成
实施例35
化合物Id：2-(二苯并呋喃-2-基甲亚磺酰基)-1-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮
向实施例15(0.5g，1.3mmol)的20mL乙酸溶液加入30％H2O2(0.2mL，2mmol)。维持在RT下氧化18小时，然后蒸发，残余物经过快速色谱纯化(亚甲基氯/甲醇9/1)，得到0.39g实施例34，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.5(6H，m)，3.4(2H，m)，3.65(6H，m)，4.25(1H，d)，4.5(1H，d)，7.33(1H，t)，7.5(2H，m)，7.6(1H，d)，7.92(1H，d)，7.98(1H，s).
MS：M+H＝401，M+Na＝423
实施例36
化合物Id：2-(二苯并呋喃-2-基甲亚磺酰基)乙酰胺
将实施例16(2.7g，10mmol)在乙酸(40mL)和30％H2O2(1.6mL)中的混合物在RT下搅拌1.5小时，得到溶液，蒸发，得到白色固体。在乙醇(30mL)中结晶，得到2.6g实施例36，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.43(1H，d)，3.68(1H，d)，4.17(1H，d)，4.43(1H，d)，7.33(1H，bs)，7.43(1H，t)，7.47(1H，d)，7.54(1H，t)，7.68(1H，bs)，7.73(2H，m)，8.07(1H，s)，8.17(1H，d).
MS：M+Na＝310
实施例37
化合物Id：2-(8-甲氧基二苯并呋喃-2-基甲亚磺酰基)乙酰胺
将实施例17(0.71g，2.36mmol)在乙酸(20mL)和30％H2O2(0.45mL)中的混合物在RT下搅拌1小时，得到溶液，蒸发，得到油。在乙醇中结晶，得到0.48g实施例37，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.46(1H，d)，3.69(1H，d)，3.87(3H，s)，4.17(1H，d)，4.41(1H，d)，7.1(1H，dd)，7.33(1H，bs)，7.46(1H，d)，7.59(1H，d)，7.69(3H，m)，8.06(1H，s).
MS：M+Na＝340
实施例38
化合物Id：2-(8-氟二苯并呋喃-2-基甲亚磺酰基)乙酰胺
将实施例19(1.68g，5.8mmol)在乙酸(30mL)和30％H2O2(0.9mL)中的混合物在RT下搅拌3小时，得到溶液，蒸发，得到油。在乙醇(30mL)中结晶，得到1.36g实施例38，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.46(1H，d)，3.69(1H，d)，4.18(1H，d)，4.43(1H，d)，7.38(2H，m)，7.53(1H，d)，7.75(3H，m)，8.03(2H，m)，8.1(1H，s).
MS：M+Na＝328
实施例39
化合物Id：2-(二苯并噻吩-2-基甲亚磺酰基)乙酰胺
将实施例18(2.1g，7.3mmol)在乙酸(40mL)和30％H2O2(1.1mL)中的混合物在RT下搅拌2.5小时，得到溶液，蒸发，得到油。在乙醇(50mL)中结晶，得到1.45g实施例39，为米色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.5(1H，d)，3.75(1H，d)，4.2(1H，d)，4.48(1H，d)，7.36(1H，bs)，7.5(1H，d)，7.54(2H，m)，7.75(1H，bs)，8.03(2H，d)，8.28(1H，s)，8.33(1H，m).
MS：M+Na＝326
实施例40
化合物Id：2-(8-氯二苯并呋喃-2-基-甲亚磺酰基)-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙酮
将实施例21(1.92g，4.6mmol)在乙酸(40mL)和30％H2O2(0.85mL)中的混合物在RT下搅拌2小时，然后蒸发，得到固体，溶于亚甲基氯(100mL)和水(50mL)。混合物用1N NaOH碱化至pH10。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，经过快速色谱纯化(亚甲基氯/甲醇9/1)，得到1.2g实施例40，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.5(6H，m)，3.47(2H，m)，3.66(5H，m)，3.74(1H，m)，4.25(1H，d)，4.5(1H，d)，7.43(1H，dd)，7.5(2H，m)，7.58(1H，d)，7.92(2H，d).
MS：M+H＝435，M+Na＝457
实施例41
化合物Id：2-(8-氯二苯并呋喃-2-基-甲亚磺酰基)-1-哌嗪-1-基乙酮
将实施例22(2.67g，5.6mmol)在亚甲基氯(15mL)与三氟乙酸(7mL)中的混合物在RT下搅拌0.5小时，然后蒸发至干。将残余物溶于20mL水和20mL亚甲基氯，然后用NaHCO3粉末中和至pH8，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到去保护的中间体，其与乙酸(40mL)和30％H2O2(1mL)混合。将混合物在RT下搅拌2小时，蒸发，经过快速色谱纯化(被28％氨水饱和的亚甲基氯/甲醇10/1)，继之以在10mL乙酸乙酯中结晶，得到1.95g实施例41，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.5(4H，m)，3.25(4H，m)，3.87(2H，dd)，4.07(1H，d)，4.31(1H，d)，7.43(2H，m)，7.63(2H，dd)，8.0(1H，s)，8.2(1H，s).
MS：M+H＝391，M+Na＝413
实施例42
化合物Id：1-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(8-氯二苯并呋喃-2-基-甲亚磺酰基)乙酮
将实施例23(2.1g，5mmol)在乙酸(30mL)和30％H2O2(0.8mL)中的混合物在RT下搅拌2小时，然后用300mL水稀释，得到悬浮液，加热得到溶液，冷却，过滤，用水冲洗，在真空中干燥，得到1.78g实施例42，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.16(3H，d)，3.4-3.83(10H，m)，4.25(1H，dd)，4.5(1H，dd)，7.43(1H，dd)，7.5(2H，m)，7.59(1H，d)，7.91(1H，s)，7.96(1H，d).
MS：M+H＝433，M+Na＝455
实施例43
化合物Id：2-(9H-芴-4-基甲亚磺酰基)-1-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-乙酮
将实施例24(2.9g，7.6mmol)在乙酸(40mL)和30％H2O2(1.2mL)中的混合物在RT下搅拌3小时，然后蒸发。将残余物溶于50mL水，用K2CO3粉末中和至pH7，得到溶液，用亚甲基氯萃取(3×50mL)。将萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。经过快速色谱处理(亚甲基氯/甲醇9/1)，继之以在乙酸乙酯/亚甲基氯(10/1)中重结晶，得到2g实施例43，为白色晶体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.5(7H，m)，3.43(2H，m)，3.61(4H，m)，3.69(1H，d)，3.86(1H，d)，3.92(2H，s)，4.61(1H，d)，4.91(1H，d)，7.3(2H，m)，7.4(2H，m)，7.56(2H，m)，8.0(1H，d).
MS：M+H＝399，M+Na＝421，M+K＝437
实施例44
化合物Id：2-(二苯并噻吩-2-基-甲亚磺酰基)-1-哌嗪-1-基-乙酮
将实施例25(2g，4.4mmol)在亚甲基氯(20mL)和三氟乙酸(8mL)中的混合物在RT下搅拌0.5小时，然后蒸发至干。将残余物溶于50mL水和20mL亚甲基氯，然后用0.5N NaOH中和至pH8，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到去保护的中间体，其与乙酸(30mL)和30％H2O2(0.8mL)混合。将混合物在RT下搅拌1.5小时，蒸发，经过快速色谱纯化(被28％氨水饱和的亚甲基氯/甲醇10/1)，得到0.6g实施例44，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.81(2H，m)，2.87(2H，m)，3.36(2H，m)，3.63(4H，m)，4.28(1H，d)，4.5(1H，d)，7.46(3H，m)，7.86(2H，m)，8.17(2H，m).
MS：M+H＝373，M+Na＝395
实施例45
化合物Id：2-(8-氟二苯并呋喃-2-基-甲亚磺酰基)-1-哌嗪-1-基乙酮
将实施例26(6.4g，14mmol)在亚甲基氯(40mL)和三氟乙酸(20mL)中的混合物在RT下搅拌0.5小时，然后蒸发至干。将残余物溶于100mL水和100mL亚甲基氯，然后用0.5N NaOH中和至pH8，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到去保护的中间体，其与乙酸(100mL)和30％H2O2(2.5mL)混合。将混合物在RT下搅拌2小时，蒸发，经过快速色谱纯化(被28％氨水饱和的亚甲基氯/甲醇15/1)，在50mL乙酸乙酯中重结晶，得到4g实施例45，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.63(4H，m)，3.25-3.5(4H，m)，3.96(2H，dd)，4.2(1H，d)，4.43(1H，d)，7.36(1H，dt)，7.5(1H，d)，7.75(2H，m)，8.03(1H，dd)，8.07(1H，s).
MS：M+H＝375，M+Na＝397
实施例46
化合物Id：2-(2-苯并呋喃-2-基-苯基甲亚磺酰基)-N，N-二甲基乙酰胺
将实施例20(1g，3.1mmol)在乙酸(10mL)和30％H2O2(0.35mL)中的混合物在RT下搅拌4小时，得到溶液，蒸发。经过快速色谱处理(亚甲基氯/甲醇20/1)，得到0.71g实施例46，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.95(6H，s)，3.9(2H，dd)，4.47(1H，d)，4.7(1H，d)，7.31(2H，m)，7.43(1H，m)，7.5(3H，m)，7.75(1H，d)，7.93(2H，d).
MS：M+Na＝364.
实施例47
化合物Id：2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲亚磺酰基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮.
向实施例27(1.76g，4.8mmol)的冰乙酸(5mL)溶液加入35％过氧化氢水溶液(0.5mL)。搅拌该混合物，直至不再检测到原料(TLC)。搅拌3小时后，浓缩反应混合物，将所得油用水和乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层依次用水(25mL)、NaHCO3水溶液(25mL)、水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩后，溶液生成黄色的油，经过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH9.6/0.4)，得到0.638g实施例47(白色酥皮；收率＝35％)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.05(d，1H)，7.6-7.35(m，8H)，4.45(q，2H)，3.95(q，2H)，3.4(m，2H)，3.25(m，2H)1.9-1.7(m，4H).
MS：M+H＝384
按照实施例47所述过程制备下列实施例：遵照方案B步骤3途径E
实施例48
化合物Id：N，N-二甲基-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲亚磺酰基)-乙酰胺
试剂：实施例28(2.24g，6.5mmol)的冰乙酸(6.5mL)溶液和35％过氧化氢水溶液(0.66mL)。
粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.6/0.4)，得到0.38g实施例48(白色酥皮状(meringue)；收率＝16.4％)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.05(d，1H)，7.6-7.35(m，8H)，4.45(q，2H)，4.05(s，2H)，2.95(s，3H)，2.8(s，3H).
MS：M+Na＝380，2M+Na＝737
实施例49
化合物Id：N-异丙基-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲亚磺酰基)-乙酰胺
试剂：实施例29(0.62g，1.8mmol)的冰乙酸(5mL)溶液和35％过氧化氢水溶液(0.2mL)。
蒸发溶剂，生成黄色的油，放置后缓慢结晶。将残余物与二异丙醚(diisopropyl oxyde)搅拌，过滤，在真空中干燥，得到0.48g
实施例49(白色粉末；收率＝72％)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.2(d，1H)，8.05(d，1H)，7.55-7.35(m，8H)，4.4(q，2H)，3.8(h，1H)，3.65(q，2H)，1(t，6H).
MS：M+Na＝394，M+K＝410
实施例50
化合物Id：1-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲亚磺酰基)乙酮
试剂：实施例30(1.1g，2.77mmol)的冰乙酸(3mL)溶液和35％过氧化氢水溶液(0.3mL)。
粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.5/0.5)，得到0.625g实施例50(白色酥皮；收率＝56％)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.05(d，1H)，7.6-7.35(m，8 H)，4.75(t，1H)，4.4(q，2H)，4.2-4(m，2H)，3.85(m，1H)，3.75-3.55(m，2H)，3.2(m，1H)，3.05(m，1H)，1.7(m，2H)，1.4(m，1H)，1.25(m，1H).
MS：M+H＝414
实施例51
化合物Id：1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲亚磺酰基)-乙酮
试剂：实施例31(1.38g，3.25mmol)的冰乙酸(4mL)溶液和35％过氧化氢水溶液(0.34mL)。
粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.2/0.8)，得到1.01g实施例51(白色酥皮；收率＝70％)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.05(d，1H)，7.6-7.35(m，8H)，4.45(q，2H)，4.15(q，2H)，3.4(m，8H)，2(s，3H).
MS：M+Na＝463
实施例52
化合物Id：N-(2-羟基-乙基)-2-(3-苯基-苯并[b]噻吩-2-基甲亚磺酰基)乙酰胺
试剂：实施例32(0.72g，2mmol)的冰乙酸(3mL)溶液和35％过氧化氢水溶液(0.23mL)。
粗产物经过柱色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH 9.2/0.8)，在二异丙醚中洗涤后得到0.478g实施例52(白色粉末；收率＝64％)。
1H NMR(DMSO)δ(ppm)：8.25(t，1H)，8.05(d，1H)，7.6-7.35(m，8H)，4.7(t，1H)，4.4(q，2H)，3.7(q，2H)，3.4(m，2H)，3.15(m，2H)
MS：M+Na＝396
实施例53
化合物Id：1-[4-(3-苯基-苯并[1，4]二_英-2-基甲亚磺酰基甲基)-哌嗪-1-基]-乙酮.
向实施例33(0.78g，1.84mmol)的3.6mL乙酸溶液加入30％过氧化氢水溶液(0.20mL)。在室温下搅拌4小时后，将混合物用NaHCO3水溶液中和，用CH2Cl2萃取(2×70mL)。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到粗产物，经过柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 98/2)，得到0.60g(收率＝74％)实施例53(白色粉末)。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ2.10(3H，d)，3.3-4.1(12H，m)，6.6-6.9(4H，m)，7.3-7.7(5H，m).
MS：M+Na＝463；M+K＝479
遵照与方案B所述相同的多步通用方法，在步骤2或3中使用适当的取代的胺-NR12R13，制备实施例54至150。每种化合物的分析数据以及所用合成途径、分子式和质谱(M+H)或(M+Na)如下表2所示。
表2
实施例No.      MF    MS 合成途径
 54  C17H17NO3S  M+H＝316M+Na＝338  A
 55  C19H19NO3S  M+H＝342M+Na＝364  A
 56  C18H19NO3S  M+H＝330M+Na＝352  A
 57  C19H20N2O3S  M+H＝357M+Na＝379  C
 58  C21H22N2O4S  M+H＝399M+Na＝421  C
 59  C17H17NO4S  M+Na＝354  C
 60  C20H21NO4S  M+H＝372M+Na＝394  C
 61  C19H21NO5S  M+Na＝398M+K＝414  C
62 C20H20N2O4S  M+H＝385M+Na＝407M+K＝423  C
 63  C24H28N2O5S  M+H＝457M+Na＝479  D
 64  C20H22N2O3S  M+H＝371M+Na＝393  D
 65  C21H24N2O3S  M+H＝385M+Na＝407  D
 66  C22H26N2O3S  M+H＝399M+Na＝421  D
 67 C19H20N2O4S  M+H＝373M+Na＝395M+K＝411  D
 68 C19H21NO4S  M+H＝360M+Na＝382M+K＝398  D
 69 C19H19NO4S  M+H＝358M+a＝380M+K＝396  D
 70  C19H18N2O4S  M+H＝371  D
 71  C23H27N3O4S  M+H＝442M+Na＝464  D
 72  C20H21N3O4S M+H＝400  D
 73  C24H27N3O4S M+H＝454  D
 74  C22H25N3O4S M+H＝428  D
 75  C27H26N2O5S M+H＝491  D
 76  C16H15NO3S M+H＝302  C
 77  C20H22N2O3S M+H＝371M+Na＝393  C
 78  C22H24N2O4S M+H＝413  D
 79  C22H24N2O4S M+H＝413M+Na＝435  D
 80  C21H24N2O3S M+H＝385  C
 81  C22H26N2O3S M+H＝399  C
 82  C21H24N2O4S M+H＝401  C
 83  C14H12O2S M+H＝245M+Na＝267
 84  C19H19N2O3SCl M+H＝391M+Na＝413  E
 85  C21H21N2O4SCl M+H＝433M+Na＝455  E
 86  C15H12NO3SCl M+Na＝344  E
 87  C20H22N2O4S M+H＝387M+Na＝409  E
 88  C22H24N2O5S M+Na＝451M+K＝467  E
 89  C21H21N2O4SF M+H＝417M+Na＝439  E
 90  C15H12NO3SCl M+Na＝344  E
 91  C15H12NO3SF M+Na＝328  E
 92  C21H21N2O4SCl M+H＝433M+Na＝455  E
 93  C21H21N2O4SF M+H＝417M+Na＝439  E
 94  C21H20N2O4SClF M+Na＝3622M+Na＝701  E
 95  C17H17NO4S M+Na＝354  E
 96  C15H13NO3S M+Na＝310  E
 97  C21H22N2O4S M+Na＝421M+K＝437  E
 98  C20H21NO4S M+Na＝394M+K＝410  E
 99  C19H20N2O3S M+H＝357  E
 100  C21H24N2O3S M+H＝385  E
 101  C22H24N2O4S M+H＝413M+Na＝435  F
 102  C22H26N2O3S  M+H＝399  E
 103  C21H24N2O4S  M+H＝401  E
 104  C21H24N2O4S  M+H＝401M+Na＝423  E
 105  C19H20N2O3S  M+H＝357M+Na＝379  E
 106  C19H20N2O3S  M+H＝357M+Na＝379  E
 107  C21H22N2O4S  M+H＝399M+Na＝421  E
 108  C21H22N2O3S2  M+H＝415M+Na＝437  E
 109  C22H24N2O4S2  M+H＝445M+Na＝467  E
 110  C21H22N2O3S2  M+H＝415M+Na＝437  E
 111  C18H19NO3S  M+H＝330M+Na＝352  E
 112  C22H24N2O3S  M+H＝397M+Na＝419  E
 113  C21H23NO3S  M+H＝370M+Na＝392  E
 114  C16H15NO2S  M+Na＝308M+K＝324  E
 115  C22H26N2O3S  M+H＝399M+Na＝421  E
 116  C20H22N2O2S  M+H＝355M+Na＝377  E
 117  C16H15NO2S  M-H＝284M+Na＝308  E
 118  C18H19NO2S  M+H＝314M+Na＝336  E
 119  C20H21NO2S  M+H＝340M+Na＝362  E
 120  C19H21NO2S  M+H＝328M+Na＝350  E
 121  C18H19NO3S  M+Na＝352M+K＝368  E
 122  C21H23NO3S  M+H＝370M+Na＝392  E
 123  C22H24N2O3S  M+Na＝419  E
 124  C16H15NO2S  M+H＝286  E
 125  C18H19NO2S  M+H＝314  E
 126  C19H2NO2S  M+H＝328  E
 127  C18H19NO3S  M+Na＝352  E
 128  C21H23NO3S  M+H＝370M+Na＝392  E
 129  C22H24N2O3S  M+H＝397M+Na＝419  E
 130  C20H22N2O2S  M+H＝355M+Na＝377  E
 131 C21H22N2O3S  M+H＝383M+Na＝405M+K＝421  E
 132  C17H15NO3S  M+Na＝336  G
 133  C21H21NO3S  M+H＝3682M+Na＝757  G
 134  C18H17NO3S  M+Na＝350  G
 135  C22H23NO3S  M+H＝382M+Na＝404  G
 136  C20H21NO3S  M+H＝356M+Na＝378  G
 137  C20H21NO3S  M-H＝354M+Na＝378  G
 138  C21H23NO3S  M+H＝370M+Na＝392  G
 139 C23H24N2O4S  M+H＝425M+Na＝427M+K＝463  G
 140  C24H26N2O4S  M+Na＝461  G
 141  C17H15NO2S2  M+Na＝352  G
 142  C20H21NO4S  M+Na＝394M+K＝410  G
 143  C17H15NO4S  M+Na＝3522M+Na＝681  G
 144  C17H13Cl2NO4S  M+Na＝4202M+Na＝817  G
 145  C23H22Cl2N2O5S  M+Na＝531  G
实施例146
化合物Id：1-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-(8-氯-二苯并呋喃-2-基甲磺酰基)-乙酮.
向实施例23(1g，2.4mmol)的乙酸(15mL)与TFA(1.5mL)溶液加入30％H2O2(0.8mL，7.8mmol)。将混合物在50℃下搅拌5小时，然后蒸发至干。加入水(100mL)，在80℃下加热，得到悬液，趁热过滤，用水冲洗，在50℃真空中干燥。使粗产物在乙腈(30mL)与水(5mL)中重结晶，得到0.79g实施例146，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.0(3H，s)，3.5(8H，m)，4.5(2H，d)，4.8(2H，d)，7.65(2H，t)，7.75(2H，m)，8.2(1H，s)，8.35(1H，s).
MS：M+Na＝471
按照途径G(方案B)还合成了：
实施例147
化合物Ia：2-{[(3-苯基-1H-吲哚-2-基)甲基]硫基}乙酸乙酯
向含有装有回流冷凝器的磁搅拌杆的250mL圆底烧瓶装入1.6g(0.00717mol)化合物62、0.8mL(0.00717mol)硫代乙醇酸和50mL 1，2-二氯乙烷。在0℃下，缓慢加入1.4mL(0.0107mol)BF3.Et2O的10mL1，2-二氯乙烷溶液。将所得混合物搅拌15分钟，然后加入100mL水和10mL HCl(1N)。产物用2×50mL乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。粗产物直接用于下一步(实施例148的制备)。
实施例148
化合物Ic：2-{[(3-苯基-1H-吲哚-2-基)甲基]硫基}乙酰胺
向含有装有回流冷凝器的磁搅拌杆的250mL圆底烧瓶装入实施例147的粗酯、100mL乙醇和50mL NH3水溶液(28％)。将混合物搅拌5天，然后蒸发至干。色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚9/1)后，得到0.6g(296.38g/mol)实施例148。
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.16(2H，s)4.03(2H，s)5.52(1H，bs)5.93(1H，bs)7.12(1H，m)7.20(1H，m)7.25(1H，m)7.39(2H，m)7.42(2H，m)7.54(1H，m)8.29(1H，bs).
实施例149
化合物Id：2-{[(3-苯基-1H-吲哚-2-基)甲基]亚磺酰基}乙酰胺.
向含有装有回流冷凝器的磁搅拌杆的100mL圆底烧瓶装入0.6g(0.00202mol)实施例148、50mL甲醇、10mL水和0.48g(0.00223mol)高碘酸钠。将反应混合物在0℃下搅拌16小时。蒸发至干后，将所得混合物用100mL水处理，研制30分钟，过滤，干燥。得到0.50g(312.38g/mol)预期实施例149。
收率：79％.
1H NMR(400MHz，CHCl3)δ3.34(2H，s)3.67(1H，dd)4.34(1H，dd)7.04(1H，m)7.16(1H，m)7.32(1H，m)7.39(1H，bs)7.47(3H，m)7.55(1H，m)7.75(2H，m)11.45(1H，bs).m/z 335[M+Na+]，m/z 351[M+K+].
8)经由方案B途径I合成化合物Ia、Ib和Ic
实施例150
化合物Ic：2-(7-氯二苯并呋喃-1-基甲硫基)乙酰胺
向7-氯-1-溴甲基-二苯并呋喃(化合物1b；7.63g，25.9mmole)的80mL DMF溶液加入硫代乙醇酸乙酯(2.75g，25.94mmole)和碳酸钾(4g，29mmole)。将混合物保持在40-50℃下达30分钟。加入水(500mL)，得到悬浮液，用2×100mL二氯甲烷萃取，将萃取液用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得到8.9g 2-(7-氯二苯并呋喃-1-基甲硫基)乙酸乙酯(化合物Ia)。该化合物的纯度足够下一步之用，无需进一步纯化。
将2-(7-氯二苯并呋喃-1-基甲硫基)乙酸乙酯(化合物Ic；3.77g，11.8mmole)的50mL 7N甲醇/氨悬液在45℃下搅拌1小时，然后在RT下搅拌2天。将悬液过滤，用甲醇洗涤，在真空中干燥，得到2.56g白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.1(2H，s)，4.37(2H，s)，7.1(1H，bs)，7.33(1H，d)，7.5(3H，m)，7.67(1H，d)，7.93(1H，s)，8.2(1H，d).
实施例151
化合物Id：2-(7-氯二苯并呋喃-1-基甲亚磺酰基)乙酰胺
向2-(7-氯二苯并呋喃-1-基甲硫基)乙酰胺(实施例151，2.56g，8.38mmole)的乙酸(90mL)悬浮液加入1.4mL 35％过氧化氢(14.4mmole)。将混合物在50℃下加热30分钟，得到溶液，然后在RT下搅拌24小时，得到浓稠悬浮液，过滤，用乙醇、醚洗涤，在真空中干燥，得到2g白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.7(1H，d)，3.93(1H，d)，4.6(1H，d)，4.72(1H，d)，7.37(1H，d)，7.45(2H，m)，7.57(1H，t)，7.75(1H，d)，7.78(1H，bs)，7.93(1H，s)，8.32(1H，d).
MS：M+Na＝344，2M+Na＝665
遵照与方案B所述相同的多步通用方法，在步骤2或3中使用适当的取代的胺-NR12R13，制备实施例153至154。每种化合物的分析数据以及所用合成途径、分子式和质谱(M+H)或(M+Na)如下表3所示。
表3
  实施例No.     MF     MS   合成途径
    153     C15H12ClNO3S     M+Na＝3442M+Na＝665     I
    154     C15H11Cl2NO3S     M+Na＝3782M+Na＝735     I
生物学数据
方法：大鼠清醒促进活性的评价
用于评价供试化合物的清醒促进活性的方法基于Edgar andSeidel，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，283：757-769，1997所述，全文引用在此作为参考。
动物手术：将成年雄性Wistar大鼠(275-320g，Charles RiverLaboratories，Wilmington，MA)麻醉(戊巴比妥(Nembutal)，45mg/kg，ip.)，进行植入手术，用于记录慢性EEG(脑照相术(encephalographic))和EMG(肌电图)。EEG植入物是由商业上可获得的组分制成的(Plastics One，Roanoke，VA)。从不锈钢螺旋电极记录EEG信号：2只位于额部(距前囟+3.0mm AP，±2.0mm ML)，2只位于枕部(距前囟-4.0mm AP，±2.0mm ML)。将两条涂有特富龙的不锈钢丝固定在颈斜方肌下方，用于EMG记录。将所有电极导线插入连接器基座中，并将该基座通过牙科丙烯酸固定于颅骨(skull)。手术后给予抗生素，将抗生素霜剂涂于伤口边缘防止感染。在手术与记录之间经过至少一周。
记录环境：手术后，将大鼠成对置于隔离的房间内。可自由进食饮水，环境温度为21℃，湿度为55％。在记录之前至少24小时，将它们置于带有金属丝网格顶的Nalgene容器(31×31×31cm)中，在记录当天关闭房间入口，给药除外。将容器放置在带有两层搁板的支架上，每层4只容器。房间上方有荧光灯，设置成24小时昼/夜周期(7AM开，7PM关)。在容器内部，顶部和底部搁板的光照水平分别为38和25勒克司。房间内存在背景白噪声(容器内部为68db)，以屏蔽环境声音。
数据获取：引导EEG和EMG信号经由电缆至换向器(PlasticsOne)，然后至预放大器(model 1700，A-M Systems，Carlsborg，WA)。放大EEG和EMG信号(分别为10K和1K)，过滤0.3与500Hz之间的EEG通带和10与500Hz之间的EMG通带。利用ICELUS睡眠研究软件使这些信号数字化，每秒128份样品(M.Opp，U.Texas；see Opp，Physiology and Behavior 63：67-74，1998，and Imeri，Mancia，andOpp，Neuroscience 92：745-749，1999，全文引用在此作为参考)，在Labview 5.1软件和数据获取硬件(PCI-MIO-16E-4；NationalInstruments，Austin，TX)下运行。在给药当天，记录6至10小时的数据，开始于11AM。
药物给予和研究设计：对每组4至8只大鼠评价化合物，在一个或两个独立的试验期进行。每只动物用不同化合物或载体试验长达10周，在连续的试验之间有至少7天的间隔。在所有实验中包括载体组，每只动物每4次试验接受一次载体。供试化合物是悬浮在无菌0.25％甲基纤维素(pH＝6.2；Upjohn Co.，Kalamazoo，MI)中的，浓度30mg/mL。尽管化合物可以按照大于100mg/kg的剂量给药，并且预期在所选择的数据分析标准下是有活性的，不过除非另有注释，化合物是按照100mg/kg的单一剂量给药的。给药在中午进行，此时大鼠主要在睡觉。将每只大鼠抓出容器，腹膜内给予5mL/kg，再放回。每只大鼠给药需要大约30秒。
睡眠/清醒评分：利用ICELUS软件手工测定睡眠和清醒活动。这种程序每6秒显示一次EEG和EMG数据，以及EEG频率谱。根据EEG频率与幅度特征的肉眼分析和EMG活动，将唤醒状态记为清醒、迅速的眼部运动(REM)或慢波或无REM睡眠(NREM)(Opp and Krueger，1994；Van Gelder，et al.，1991；Edgar，et al.，1991，1997；Seidel，et al，1995，全文引用在此作为参考)。本质上，清醒活动由相对较低幅度的EEG活动和相对较低强度的0.5-6Hz频率带组成，伴有中等至高水平的EMG活动。在特别清醒的状态(“θ-清醒”)中，EEG强度可以相对集中在6-9Hz(θ)范围内，但是显著的EMG活动总是存在。NREM睡眠是以较高幅度的EEG活动和相对较大强度的0.5-6Hz低频率带为特征的，伴有很少或没有EMG活动。REM睡眠是以中等和恒定幅度的EEG为特征的，集中在θ(6-9Hz)范围内，与清醒θ相似，但是没有EMG活动。
数据分析和统计：利用两种基本结果量度来确定化合物是否表现清醒增强活性。第一种是给药后每30分钟内清醒的时间百分比。第二种是给药后前3小时清醒的总时间(3hr AUC；最大180min)。出于确定供试化合物活性的目的，比较清醒活动值与相应的载体值。载体值有两种类型。第一种类型是相应的实验内载体，也就是与供试化合物并行的载体组的数值。第二种“参照”载体值由平均3hr AUC值组成，它是从234只动物在59次独立的实验中计算的，在与供试化合物评价相同的时间阶段期间进行(平均±SD＝69.22±20.12；置信限＝66.63-71.81)。对接受药物-载体处理的动物的清醒时间值进行双尾未配对t检验，p≤0.05的化合物被视为有显著的清醒促进性。如果满足下列三条标准之一，供试化合物被认为“有活性”。
(i)供试化合物的3hr AUC值显著(p≤0.05)大于参照载体组的平均清醒值(N＝234)。
(ii)供试化合物的3hr AUC值显著(p≤0.05)大于同一实验内载体组的相应值。
(iii)给药后0.5至2小时的一个或多个半小时清醒时间在供试化合物组中显著(p≤0.05)大于同一实验内相应的载体组。
结果：
本发明化合物已被证明或者被预期证明有清醒促进活性的实用性。
作为实例，表4报道了实施例26、99和130供试化合物和参照载体组的三小时AUC值(平均±sem)。这些供试化合物是借助i.p.途径给药的，剂量为100mg/kg，估算作为时间函数的从给药前1小时至给药后5小时清醒时间百分比的时间过程。
表4：参照载体组和供试化合物的平均AUC 0-3h值(±sem)
           载体           供试化合物
    平均     Sem     平均     Sem     p
实施例26     73.6     7.7     132.0     13.2     0.002
实施例99     53.0     3.3     129.1     17.3     0.022
实施例130     76.2     17.5     149.2     2.9     0.006
AUC 0-3h(清醒时间％× hr)-n＝4只大鼠每种供试化合物和8只大鼠每个对照组
与对照组相比，实施例26、99和130化合物产生显著大于载体处理动物的清醒性(p＜0.05)。
参考文献：下列参考文献在它们提供示范性工艺或者其它补充本文细节的程度上全文引用在此作为参考：
Touret，et al.，Neuroscience Letters，189：43-46，1995.
Van Gelder，R.N：et al.，Sleep14：48-55，1991.
Edgar，D.M.，J Pharmacol.Exp.Ther.282：420-429，1997.
Edgar and Seidel，J Pharmacol.Exp.Ther.，283：757-69，1997.
Hernant et al.，Psychopharmacology，103：28-32，1991.
Lin et al.，Brain Research，591：319-326，1992.
Opp and Krueger，American J ournal of Physiology 266：R688-95，1994
Panckeri et al.，Sleep，19(8)：626-631，1996.
Seidel，W.F.，et al.，J.Pha rmacol.Exp.Ther.275：263-273，1995.
Shelton et al.，Sleep 18(10)：817-826，1995.
Welsh，D.K.，et al.，Physiol.Behav.35：533-538，1985.
实用性
本发明提供在有需要的受治疗者中治疗疾病和病症的方法，包含对所述受治疗者给予治疗有效量的式(I)化合物。例如，本发明化合物用于治疗下列疾病，包括瞌睡的治疗、清醒的促进、帕金森氏病的治疗、脑缺血、中风、睡眠呼吸暂停、进食障碍、食欲和增重的刺激、注意涣散多动症(ADHD)的治疗、增强与脑皮质机能减退有关的障碍中的功能，包括但不限于抑郁、精神分裂症、疲劳，特别是与神经疾病有关的疲劳，例如多发性硬化、慢性疲劳综合征，以及认知功能障碍的改善。
剂量和制剂
本发明化合物可以借助任何方式给药供治疗目的，导致活性成分与该成分在受治疗者中的作用部位接触。化合物可以借助任何可用于药物的常规方式给药，作为个别的治疗剂或者与其它治疗剂组合，例如止痛剂，或者与抗抑郁剂组合，包括但不限于三环抗抑郁剂(″TCAs″)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(″SSRIs″)、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(″SNRIs″)、多巴胺再摄取抑制剂(″DRIs″)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(″NRUs″)、多巴胺、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(″DSNRIs″)和单胺氧化酶抑制剂(″MAOIs″)，包括可逆性单胺氧化酶A型抑制剂(RIMAs)。本发明化合物优选地以治疗有效量给药，用于治疗本文所述疾病和障碍。
利用常规技术，治疗有效量可以容易为负责的诊断医师所确定。有效的剂量将因大量因素而异，包括活性成分的药效学、疾病或障碍的类型与进展程度、特定患者的年龄、体重与健康、活性成分的制剂及其给药的方式与频率、和产生最少副作用的所需效果。通常，化合物是按照较低剂量水平给药的，再逐渐增加直至达到所需效果。
典型的剂量范围为约0.01mg/kg至约100mg/kg体重每天，优选的剂量为约0.01mg/kg至10mg/kg体重每天。典型的成人每日剂量可以从约1至约1000mg活性成分，特别是约1至约400mg，包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800和900mg剂量，儿童使用等效剂量。
可以在一个或多个单元剂量形式中给予化合物，它们可以每天给予一次或者每天给予两次、三次或四次。单元剂量从约1至约1000mg，特别是从约1至约400mg，包括25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800和900mg单元剂量，儿童使用等效单元剂量。确切而言，单元剂量从约1至约500mg，每天给予一至四次，优选约10mg至约300mg，每天两次。在描述有效剂量的另一种方法中，口服单元剂量是在受治疗者中达到约0.05至20μg/mL的血清水平所必需的，优选约1至20μg/mL。
本发明化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，可以配制成药物组合物。活性成分可以占组合物重量的约0.5-95％。在所选择的给药途径和标准药物实践的基础上选择赋形剂，例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th ed.；Gennaro，A.R.，Ed.；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，PA，2000所述。
组合物可以被制成借助口服方式给药，包括片剂、丸剂、粉剂、胶囊、锭剂等；肠胃外方式，包括静脉内、肌内和皮下方式；外用或透皮方式，包括贴剂、霜剂、软膏、洗剂、糊剂、凝胶、溶液、悬浮液、气雾剂和粉剂等；透粘膜方式，包括鼻、直肠、阴道、舌下和颊方式；眼科或吸入方式。优选地，组合物被制成口服给药，特别是片剂、胶囊或糖浆的形式；肠胃外给药，特别是液体溶液、悬浮液或乳液的形式；鼻内给药，特别是粉剂、滴鼻剂或气雾剂的形式；或者供外用，例如贴剂、霜剂、软膏和洗剂。
就口服给药而言，片剂、丸剂、粉剂、胶囊、锭剂等可以含有一种或多种下列成分：稀释剂或填充剂，例如淀粉或纤维素；粘合剂，例如微晶纤维素、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉或纤维素衍生物；润滑剂，例如滑石或硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；和矫味剂，例如薄荷或樱桃香料。胶囊可以含有任意上述成分，还可以含有半固体或液体载体，例如聚乙二醇。固体口服剂型可以具有糖衣、虫胶或肠溶衣。液体制备物可以是水性或油性悬液、溶液、乳液、糖浆、酏剂等形式，或者可以呈现干燥的产物，使用前用水或其它适合的载体重配。这类液体制备物可以含有常规添加剂，例如表面活性剂、悬浮剂、乳化剂、稀释剂、甜味与矫味剂、染料和防腐剂。
组合物也可以经肠胃外给药。注射用途可接受的药物形式例如包括无菌水溶液或悬浮液。水性载体包括醇与水的混合物、缓冲介质等。非水性溶剂包括醇和二醇，例如乙醇和聚乙二醇；油类，例如植物油；脂肪酸和脂肪酸酯，等等。可以加入其它组分，包括表面活性剂，例如羟丙基纤维素；等渗剂，例如氯化钠；流体和营养补充剂；电解质补充剂；控制活性化合物释放的成分，例如单硬脂酸铝和各种共聚物；抗菌剂，例如氯丁醇或苯酚；缓冲剂；悬浮剂；增稠剂；等等。肠胃外制备物可以被包封在安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。其它可能用于活性化合物的肠胃外递送系统包括亚乙基-乙烯乙酸酯共聚物粒子、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。
其它可能的给药方式包括吸入制剂，它们包括干粉、气雾剂或滴剂等方式。它们可以是水溶液，例如含有聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨胆酸盐与脱氧胆酸盐，或者油溶液，用于以滴鼻剂形式给药，或者作为凝胶鼻内施用。局部用制剂是软膏、霜剂或凝胶的形式。通常，这些剂型包括载体，例如凡士林、羊毛脂、硬脂醇、聚乙二醇或者它们的组合，以及乳化剂或胶凝剂，前者例如月桂基硫酸钠，后者例如黄蓍胶。适合于透皮给药的制剂可以呈现离散的贴剂、储库或微储库系统、粘合性扩散-控制系统或者基质分散型系统。口腔给药制剂例如包括锭剂或含片(pastille)，也可以包括经过矫味的基质，例如蔗糖或阿拉伯胶，和其它赋形剂，例如甘氨胆酸盐。适合于直肠给药的制剂优选地呈现单元剂量栓剂，含有固体类载体，例如可可脂，并且可以包括水杨酸盐。
本发明组合物可以被配制成控制和/或延迟活性成分的释放。这类控制、延迟、持续或延长释放的组合物是本领域熟知的，例如可以包括储库或基质扩散产品，以及溶解系统。有些组合物例如可以采用生物相容性、可生物降解性交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚物或者聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物作为赋形剂。
尽管已经相当详细地描述了本发明，不过本领域技术人员将领会到，对本发明的实施方式和优选实施方式可以进行大量改变和修饰，可以进行这类改变和修饰而不背离发明的精神。因此，所附加的权利要求书涵盖落入本发明范围的所有等价变化。

Claims (60)

1、式(A)化合物：
其中：
Ar是：
Figure A2005800183210002C2
其中：
U是CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
V和W独立地选自价键、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14非或C＝NNR12R13；
环A、B和C任选地被一至三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
环D任选地被一个选自C1-C6烷基、苯基和5-10元杂芳基的基团取代；条件是当V为价键，并且W为O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代；
Y是C1-C6亚烷基或(C1-C4亚烷基)m-Z-(C1-C4亚烷基)n；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
R1选自H、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R12R13和C(＝O)NR11OR22；
R10和R10A各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环；其中所述烷基和芳基和杂环任选地被一至三个R20基团取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和烷基芳基；其中所述烷基、芳基和烷基芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被OH取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21C(＝O)OR22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、任选被OH取代的C1-C6烷基、芳基烷基和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起构成任选被＝O取代的3-7元杂环；
R25和R26在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R25和R26与它们所连接的碳一起构成3-7元杂环；
R27在每次出现时独立地是除去羧基的羟基之后的氨基酸残基；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2；
排除这样的化合物，其中：
U是CH2、C(＝O)、CH(CH3)、S或C＝NNHPh；且
Y是CH2；且
R1是H；
以及排除这样的化合物，其中：
U是CH2；且
Y是任选被C1-C6亚烷基取代的C1-C6亚烷基；且
R1是CONH2或CO2R11，其中R11＝H或C1-C6烷基；
以及排除下列化合物：
3-[(甲硫基)甲基]-2-苯基-1H-茚-1-酮；
3-[(甲亚磺酰基)甲基]-2-苯基-1H-茚-1-酮；
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式。
2、根据权利要求1的化合物：
Figure A2005800183210004C1
其中
Y是C1-C6亚烷基、(C1-C4亚烷基)m-Z1-(C1-C4亚烷基)n或C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z2是O、NR10A或S(O)y；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2；
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式。
3、根据任意权利要求1或2的化合物，其中q是1。
4、根据任意权利要求1至3的化合物，其中R1是H。
5、根据任意权利要求1至3的化合物，其中R1选自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R12R13和C(＝O)NR11OR22。
6、根据权利要求5的化合物，其中R1选自NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、NR21C(＝O)NR12R13。
7、根据权利要求6的化合物，其中R1是C(＝O)NR12R13。
8、根据任意权利要求5至7的化合物，其中R12和R13各自独立地选自H、C1-C6烷基和NR23R24。
9、根据任意权利要求5至7的化合物，其中R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环，其中所述杂环任选地被一个R20基团取代。
10、根据权利要求9的化合物，其中所述杂环是未取代的。
11、根据权利要求5的化合物，其中R1选自C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11和NR21S(O)2R12R13。
12、根据任意权利要求1至11的化合物，其中Ar是：
Figure A2005800183210006C1
13、根据权利要求12的化合物，其中U是CH2、O、S(O)y或NR10。
14、根据权利要求13的化合物，其中U是CH2、O或S(O)y。
15、根据任意权利要求1至11的化合物，其中Ar是：
Figure A2005800183210006C2
16、根据权利要求15的化合物，其中V是O、S(O)y或NR10，W是价键，环D被苯基取代。
17、根据权利要求15的化合物，其中V是O，W是O，环D被苯基取代。
18、根据权利要求1至17的化合物，其中Y是C1-C6亚烷基。
19、根据权利要求18的化合物，其中Y是CH2。
20、根据任意权利要求2至17的化合物，其中Y是(C1-C4亚烷基)m-Z1-(C1-C4亚烷基)n。
21、根据权利要求20的化合物，其中Z1是C6-C10亚芳基或C3-C6亚环烷基。
22、根据权利要求20的化合物，其中Z1是5-10元亚杂芳基或3-6元亚杂环烷基。
23、根据权利要求20的化合物，其中Z1是CR21＝CR21或C≡C。
24、根据任意权利要求2至17的化合物，其中Y是C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基。
25、根据权利要求24的化合物，其中Z2是O。
26、根据权利要求1的化合物，具有式(I)结构：
Figure A2005800183210007C1
其中：
Ar是：
其中：
U是CH2、O、S(O)y或NR10；
V和W独立地选自价键、O、S(O)y或NR10；
环A、B和C任选地被一至三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、苯基、芳基烷基和C(＝O)R22；
环D任选地被一个选自C1-C6烷基和苯基的基团取代；
Y是C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n或C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z1是CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z2是O、NR10A或S(O)y；
R1选自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R12R13和C(＝O)NR11OR22；
R10和R10A各自独立地选自H、C1-C6烷基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述烷基任选地被一至三个R20基团取代；
R11在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；其中所述烷基任选地被一至三个R20基团取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环；其中所述烷基和杂环任选地被一至三个R20基团取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基、芳基和烷基芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被OH取代的C1-C6烷基、苯基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、任选被OH取代的C1-C6烷基、苯基和苄基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起构成任选被＝O取代的3-7元杂环；
R27在每次出现时独立地是除去羧基的羟基之后的氨基酸残基；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2；
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式。
27、根据权利要求26的化合物，其中Y是C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基-Z1-C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷基-Z2-C1-C4亚烷基；其中所述亚烷基任选地被一至三个C1-C6烷基取代；
Z1是CR21＝CR21、C≡C或苯基；
Z2是O、NR10A或S(O)y；
R1选自NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11和C(＝O)NR12R13和C(＝O)NR11R22。
28、根据权利要求27的化合物，其中Y是C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基-Z1-C1-C4亚烷基。
29、根据权利要求28的化合物，其中Y是C1-C6亚烷基。
30、根据任意权利要求26至29的化合物，其中R1是C(＝O)NR12R13。
31、根据权利要求30的化合物，具有式(III)结构：
32、根据权利要求31的化合物，其中U是CH2、O或S(O)y。
33、根据权利要求32的化合物，其中U是O或S(O)y。
34、根据权利要求32的化合物，其中U是CH2。
35、根据任意权利要求31至34的化合物，其中Y是C1-C6亚烷基。
36、根据权利要求35的化合物，其中Y是CH2或CH2-CH2。
37、根据任意权利要求31至34的化合物，其中Y是C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n，Z1是亚苯基、5-6元亚杂芳基、CR21＝CR21或C≡C。
38、根据权利要求37的化合物，其中Y是C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n，并且Z1是亚苯基、CR21＝CR21或C≡C。
39、根据权利要求30的化合物，具有式(IV)结构：
Figure A2005800183210010C1
40、根据权利要求39的化合物，其中V是O、S(O)y或NR10，W是价键，并且环D被苯基取代。
41、根据权利要求40的化合物，其中V是O或S(O)y，W是价键，并且环D被苯基取代。
42、根据权利要求39的化合物，其中V是O，W是O，并且环D被苯基取代。
43、根据任意权利要求39至42的化合物，其中Y是C1-C6亚烷基。
44、根据权利要求43的化合物，其中Y是CH2或CH2-CH2。
45、根据任意权利要求39至42的化合物，其中Y是C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n，并且Z1是亚苯基、5-6元亚杂芳基、CR21＝CR21或C≡C。
46、根据权利要求45的化合物，其中Y是C1-C4亚烷基-Z1-(C1-C4亚烷基)n，Z1是亚苯基、CR21＝CR21或C≡C。
47、根据权利要求1的化合物，选自下表：
Figure A2005800183210011C1
其中Ar、q、Y-R1如下表所定义：
Ex.n° 环Ar q Y-R1 16 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2 36 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON(CH3)2 54 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON(CH3)2 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-N-吡咯烷基 55 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-N-吡咯烷基 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONHCH(CH3)2 56 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONHCH(CH3)2 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-叔丁氧羰基)-哌嗪基 57 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 58 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONHCH2CH2OH 59 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONHCH2CH2OH 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)哌啶基 60 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)哌啶基 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONHCH2CH2OCH2CH2OH 61 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONHCH2CH2OCH2CH2OH 15 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基] 34 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-[4-(2-羟基乙基)-哌嗪基] 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-甲酰基)-哌嗪基 62 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-甲酰基)-哌嗪基 63 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-叔丁氧羰基)-哌嗪基 35 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙氧羰基)-哌嗪基 64 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-甲基)-哌嗪基
二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙基)-哌嗪基 65 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙基)-哌嗪基 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-丙基)-哌嗪基 66 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-丙基)-哌嗪基 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON-吗啉基 67 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-吗啉基 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-N-乙基-N-(2-羟基-乙基) 68 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-N-乙基-N-(2-羟基-乙基) 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONHN-吗啉基 69 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONHN-吗啉基 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-4-(2-氧代-哌嗪基) 70 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-4-(2-氧代-哌嗪基) 71 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-异丙氨基羰基)-哌嗪基 72 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-氨基羰基)-哌嗪基 73 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-吡咯烷基羰基)-哌嗪基 74 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-二甲氨基羰基)-哌嗪基 75 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-苄氧羰基)-哌嗪基 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CH2CONH2 76 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CH2CONH2 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc 77 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CH2CO-1-哌嗪基 78 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 79 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基] 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON-(2-吡咯烷-1-基-乙基) 80 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-(2-吡咯烷-1-基-乙基) 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON-(2-哌啶-1-基-乙基) 81 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-(2-哌啶-1-基-乙基) 二苯并呋喃-2-基 0 CH2CON-(2-吗啉-4-基-乙基) 82 二苯并呋喃-2-基 1 CH2CON-(2-吗啉-4-基-乙基) 二苯并呋喃-2-基 0 H 83 二苯并呋喃-2-基 1 H 6-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc 84 6-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 6-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 85 6-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 22 8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc 41 8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基
8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2 86 8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2 23 8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 42 8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 146 8-氯-二苯并呋喃-2-基 2 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 21 8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基 40 8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基 17 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2 37 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc 87 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 88 8-甲氧基-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 26 8-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc 45 8-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 8-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 89 8-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 19 8-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2 38 8-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2 4-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2 90 4-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2 4-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2 91 4-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2 4-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 92 4-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 4-氟-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 93 4-氟-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 4-氟-8-氯-二苯并呋喃-2-基 0 CH2CONH2 94 4-氟-8-氯-二苯并呋喃-2-基 1 CH2CONH2 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CONHCH2CH2OH 95 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CONHCH2CH2OH 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CONH2 96 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CONH2 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 97 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基 98 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
99 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CON-(2-吡咯烷-1-基-乙基) 100 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CON-(2-吡咯烷-1-基-乙基) 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CON-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基] 101 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CON-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基] 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CON-(2-哌啶-1-基-乙基) 102 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CON-(2-哌啶-1-基-乙基) 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CON-(2-吗啉-4-基-乙基) 103 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CON-(2-吗啉-4-基-乙基) 二苯并呋喃-4-基 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基 104 二苯并呋喃-4-基 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基 二苯并呋喃-3-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc 105 二苯并呋喃-3-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 二苯并呋喃-1-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc 106 二苯并呋喃-1-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 二苯并呋喃-3-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 107 二苯并呋喃-3-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 25 二苯并噻吩-2-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc 44 二苯并噻吩-2-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 二苯并噻吩-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 108 二苯并噻吩-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 二苯并噻吩-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙氧羰基)-哌嗪基 109 二苯并噻吩-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙氧羰基)-哌嗪基 18 二苯并噻吩-2-基 0 CH2CONH2 39 二苯并噻吩-2-基 1 CH2CONH2 二苯并噻吩-4-基 0 CH2CO-1-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 110 二苯并噻吩-4-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 芴-1-基 0 CH2CONHCH2CH2OH 111 芴-1-基 1 CH2CONHCH2CH2OH 芴-1-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 112 芴-1-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 芴-1-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)-哌嗪基 113 芴-1-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)-哌嗪基 芴-1-基 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌啶基 115 芴-1-基 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌啶基 芴-1-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc
116 芴-1-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 芴-2-基 0 CH2CON(CH3)2 118 芴-2-基 1 CH2CON(CH3)2 芴-2-基 0 CH2CO-N-吡咯烷基 119 芴-2-基 1 CH2CO-N-吡咯烷基 芴-2-基 0 CH2CONHCH(CH3)2 120 芴-2-基 1 CH2CONHCH(CH3)2 芴-2-基 0 CH2CONHCH2CH2OH 121 芴-2-基 1 CH2CONHCH2CH2OH 芴-2-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基 122 芴-2-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基 芴-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 123 芴-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 芴-4-基 0 CH2CON(CH3)2 125 芴-4-基 1 CH2CON(CH3)2 芴-4-基 0 CH2CONHCH(CH3)2 126 芴-4-基 1 CH2CONHCH(CH3)2 芴-4-基 0 CH2CONHCH2CH2OH 127 芴-4-基 1 CH2CONHCH2CH2OH 芴-4-基 0 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基 128 芴-4-基 1 CH2CO-1-(4-羟基)-哌啶基 芴-4-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 129 芴-4-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 芴-4-基 0 CH2CO-1-哌嗪基-N-Boc 130 芴-4-基 1 CH2CO-1-哌嗪基 24 芴-4-基 0 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基 43 芴-4-基 1 CH2CO-1-(4-羟乙基)-哌嗪基 芴-4-基 0 CH2CO-1-(4-甲酰基)-哌嗪基 131 芴-4-基 1 CH2CO-1-(4-甲酰基)-哌嗪基 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CONH2 132 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CONH2 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CO-N-吡咯烷基 133 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CO-N-吡咯烷基 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CONH2 134 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CH2CONH2 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CO-N-吡咯烷基 135 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CH2CO-N-吡咯烷基 20 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CON(CH3)2
46 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CON(CH3)2 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CON(CH3)2 136 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CH2CON(CH3)2 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CONHCH(CH3)2 137 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CONHCH(CH3)2 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CONHCH(CH3)2 138 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CH2CONHCH(CH3)2 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 139 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 2-苯基苯并呋喃-3-基 0 CH2CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 140 2-苯基苯并呋喃-3-基 1 CH2CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2CONH2 141  3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2CONH2 27  3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CO-N-吡咯烷基 28  3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CON(CH3)2 29  3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CONHCH(CH3)2 30  3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CO-1-(4-羟基)-哌啶基 31  3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 32  3-苯基苯并噻吩-2-基 0 CH2-CONH(CH2)2OH 47  3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CO-N-吡咯烷基 48  3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CON(CH3)2 49  3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CONHCH(CH3)2 50  3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CO-1-(4-羟基)-哌啶基 51  3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 52  3-苯基苯并噻吩-2-基 1 CH2-CONH(CH2)2OH 33  3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 53  3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 0 CH2CONHCH(CH3)2 142  3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 1 CH2CONHCH(CH3)2 3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 0 CH2CONH2 143  3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 1 CH2CONH2 6，7-二氯-3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 0 CH2CONH2 144 6，7-二氯-3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 1 CH2CONH2 6，7-二氯-3-苯基-1，4-苯并二_英-2-基 0 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基 145 6，7-二氯-3-苯基-1，4-苯并二_ 1 CH2CO-1-(4-乙酰基)-哌嗪基
 英-2-基 148  3-苯基-1H-吲哚-2-基 0 CH2CONH2 149  3-苯基-1H-吲哚-2-基 1 CH2CONH2 150  7-氯二苯并呋喃-1-基 0 CH2CONH2 151  7-氯二苯并呋喃-1-基 1 CH2CONH2  8-氯二苯并呋喃-1-基 0 CH2CONH2 152  8-氯二苯并呋喃-1-基 1 CH2CONH2  7，8-二氯二苯并呋喃-1-基 0 CH2CONH2 153  7，8-二氯二苯并呋喃-1-基 1 CH2CONH2
48、式(A)化合物及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式用于制备可用于治疗选自如下的疾病或障碍的药物的用途：与发作性睡眠、阻塞性睡眠呼吸暂停或轮班工作障碍有关的瞌睡；帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；注意力缺陷障碍；注意涣散多动症；抑郁；和疲劳，
其中：
Ar是：
Figure A2005800183210017C2
其中：
U是CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
V和W独立地选自价键、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环A、B和C任选地被一至三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
环D任选地被一个选自C1-C6烷基、苯基和5-10元杂芳基的基团取代；条件是当V为价键，并且W为O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代；
Y是C1-C6亚烷基或(C1-C4亚烷基)m-Z-(C1-C4亚烷基)n；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
R1选自H、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R12R13和C(＝O)NR11OR22；
R10和R10A各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环；其中所述烷基和芳基和杂环任选地被一至三个R20基团取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和烷基芳基；其中所述烷基、芳基和烷基芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被OH取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、任选被OH取代的C1-C6烷基、芳基烷基和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起构成任选被＝O取代的3-7元杂环；
R25和R26在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R25和R26与它们所连接的碳一起构成3-7元杂环；
R27在每次出现时独立地是除去羧基的羟基之后的氨基酸残基；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2。
49、根据权利要求48的式(A)化合物用于制备可用于治疗与发作性睡眠有关的瞌睡的药物的用途。
50、式(A)化合物及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式用于制备可用于治疗影响睡眠的疾病或障碍以促进清醒的药物的用途，
Figure A2005800183210019C1
其中：
Ar是：
Figure A2005800183210019C2
其中：
U是CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
V和W独立地选自价键、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环A、B和C任选地被一至三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
环D任选地被一个选自C1-C6烷基、苯基和5-10元杂芳基的基团取代；条件是当V为价键，并且W为O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代；
Y是C1-C6亚烷基或(C1-C4亚烷基)m-Z-(C1-C4亚烷基)n；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
R1选自H、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R12R13和C(＝O)NR11OR22；
R10和R10A各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环；其中所述烷基和芳基和杂环任选地被一至三个R20基团取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和烷基芳基；其中所述烷基、芳基和烷基芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被OH取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、任选被OH取代的C1-C6烷基、芳基烷基和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起构成任选被＝O取代的3-7元杂环；
R25和R26在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R25和R26与它们所连接的碳一起构成3-7元杂环；
R27在每次出现时独立地是除去羧基的羟基之后的氨基酸残基；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2。
51、式(A)化合物及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式用于制备可用于治疗选自如下的神经疾病或障碍的药物的用途：帕金森氏病；阿尔茨海默氏病；注意力缺陷障碍；注意涣散多动症；抑郁；和与神经疾病或障碍有关的疲劳，
其中：
Ar是：
其中：
C＝NOR14或C＝NNR12R13；
V和W独立地选自价键、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环A、B和C任选地被一至三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
环D任选地被一个选自C1-C6烷基、苯基和5-10元杂芳基的基团取代；条件是当V为价键，并且W为O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代；
Y是C1-C6亚烷基或(C1-C4亚烷基)m-Z-(C1-C4亚烷基)n；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
R1选自H、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R12R13和C(＝O)NR11OR22；
R10和R10A各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环；其中所述烷基和芳基和杂环任选地被一至三个R20基团取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和烷基芳基；其中所述烷基、芳基和烷基芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被OH取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、任选被OH取代的C1-C6烷基、芳基烷基和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起构成任选被＝O取代的3-7元杂环；
R25和R26在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R25和R26与它们所连接的碳一起构成3-7元杂环；
R27在每次出现时独立地是除去羧基的羟基之后的氨基酸残基；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2。
52、药物组合物，包含式(A)化合物：
Figure A2005800183210023C1
其中：
Ar是：
Figure A2005800183210024C1
其中：
U是CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
V和W独立地选自价键、CH2、CR25R26、O、S(O)y、NR10、C(＝O)、C(＝S)、CHOH、CHOR14、C＝NOR14或C＝NNR12R13；
环A、B和C任选地被一至三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
环D任选地被一个选自C1-C6烷基、苯基和5-10元杂芳基的基团取代；条件是当V为价键，并且W为O、S(O)y或NR10时，环D被苯基取代；
Y是C1-C6亚烷基或(C1-C4亚烷基)m-Z-(C1-C4亚烷基)n；其中所述亚烷基任选地被一至三个R20基团取代；
Z是O、NR10A、S(O)y、CR21＝CR21、C≡C、C6-C10亚芳基、5-10元亚杂芳基、C3-C6亚环烷基或3-6元亚杂环烷基；其中所述亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基任选地被一至三个R20基团取代；
R1选自H、NR12R13、NR21C(＝O)R14、C(＝O)R14、CO2R11、OC(＝O)R11、C(＝O)NR12R13、C(＝NR11)NR12R13、OC(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(＝O)NR12R13、NR21S(O)2R12R13和C(＝O)NR11OR22；
R10和R10A各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C(＝O)R14和S(O)yR14；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R11在每次出现时独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基；其中所述烷基和芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R12和R13在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基、C6-C10芳基和NR23R24，或者R12和R13与它们所连接的氮一起构成3-7元杂环；其中所述烷基和芳基和杂环任选地被一至三个R20基团取代；
R14在每次出现时独立地选自C1-C6烷基、C6-C10芳基和烷基芳基；其中所述烷基、芳基和烷基芳基任选地被一至三个R20基团取代；
R20在每次出现时独立地选自F、Cl、Br、I、OR22、OR27、NR22R24、NHOH、NO2、CN、CF3、任选被OH取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、3-7元杂环烷基、苯基、5或6元杂芳基、芳基烷基、＝O、C(＝O)R22、CO2R22、OC(＝O)R22、C(＝O)NR23R24、NR21C(＝O)R22、NR21CO2R22、OC(＝O)NR23R24、NR21C(＝S)R22和S(O)yR22；
R21在每次出现时独立地选自H和C1-C6烷基；
R22在每次出现时独立地选自H、任选被OH取代的C1-C6烷基、芳基烷基和C6-C10芳基；
R23和R24在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R23和R24与它们所连接的氮一起构成任选被＝O取代的3-7元杂环；
R25和R26在每次出现时各自独立地选自H、C1-C6烷基和C6-C10芳基，或者R25和R26与它们所连接的碳一起构成3-7元杂环；
R27在每次出现时独立地是除去羧基的羟基之后的氨基酸残基；
m是0或1；
n是0或1；
q是0、1或2；
y是0、1或2；
排除这样的化合物，其中：
U是CH2；且
Y是任选被C1-C6亚烷基取代的C1-C6亚烷基；且
R1是CONH2或CO2R11，其中R11＝H或C1-C6烷基；
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物或其药学上可接受的盐形式，
以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
53、制备权利要求1至47的化合物的方法，包含下列步骤：a1)使化合物F与化合物G反应，生成式(Ia)化合物：
其中Ar、Y、R1如权利要求1所定义，q＝0，并且LG是离去基团；并且任选地，
b1)分离所生成的化合物(Ia)。
54、根据权利要求53的方法，其中化合物F是通过使化合物C与硫脲和适合的酸HA反应生成的：
55、制备权利要求1至47的化合物的方法，包含下列步骤：
a2)使化合物E与化合物G反应，生成式(Ia)化合物：
Figure A2005800183210026C3
其中Ar、Y、R1如权利要求1所定义，q＝0，并且LG是离去基团；并且任选地，
b2)分离所生成的化合物(Ia)。
56、根据权利要求55的方法，其中化合物E是通过使化合物B与硫代乙酰胺反应生成的：
57、制备权利要求1至4 7的化合物的方法，包含下列步骤：
a3)使化合物A与化合物D反应，生成式(Ia)化合物：
Figure A2005800183210027C2
其中Ar、Y、R1如权利要求1所定义，q＝0；并且任选地，
b3)分离所生成的化合物(Ia)。
58、制备权利要求1至4 7的化合物的方法，包含下列步骤：
a4)使化合物C与化合物H反应，生成式(Ia)化合物：
Figure A2005800183210027C3
其中Ar、Y、R1如权利要求1所定义，q＝0；并且任选地，
b4)分离所生成的化合物(Ia)。
59、制备权利要求1至47的化合物的方法，包含下列步骤：
a4)使化合物B与化合物H反应，生成式(Ia)化合物：
其中Ar、Y、R1如权利要求1所定义，q＝0；并且任选地，
b4)分离所生成的化合物(Ia)。
60、根据任意权利要求53至59的方法，进一步包含下列步骤：
a5)使化合物(Ia)与合适的氧化剂反应，生成化合物(Ib)：
其中Ar、Y、R1如权利要求1所定义，q是1或2；并且任选地，
b5)分离所生成的化合物(Ib)。
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