WO1993005033A1 - Benzo[b]thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Benzo[b]thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel Download PDF

Info

Publication number
WO1993005033A1
WO1993005033A1 PCT/EP1992/001959 EP9201959W WO9305033A1 WO 1993005033 A1 WO1993005033 A1 WO 1993005033A1 EP 9201959 W EP9201959 W EP 9201959W WO 9305033 A1 WO9305033 A1 WO 9305033A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
radical
general formula
benzo
Prior art date
Application number
PCT/EP1992/001959
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Walter Gunar Friebe
Henning Wilhelms
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of WO1993005033A1 publication Critical patent/WO1993005033A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to
  • the invention relates to benzo [b] thiophene derivatives of the general formula I.
  • R 1 and R 2 are a lower alkyl radical
  • X is hydrogen and Y is a group -Z- (CH 2 ) n CO-R 3 , in which a valence bond, a sulfur atom or a group NOH, R 3 is a hydroxy group, a lower alkoxy group, a
  • n is an integer from 0 to 4.
  • the new compounds of general formula I have valuable pharmacological properties, in particular they can inhibit the antigen-related contraction of lung tissue strips. They are therefore suitable for the treatment of allergic diseases and inflammation-related, bronchospastic and bronchoconstrictive reactions.
  • alkyl radicals in the alkyl and alkoxy groups mentioned contain 1-6 C atoms and can be straight-chain or branched.
  • Preferred alkyl radicals are the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and 3-pentyl radical.
  • Preferred alkoxy radicals are the methoxy, ethoxy or propoxy radical.
  • the invention relates in particular to all substances which have any possible combination of the substituents mentioned in the examples.
  • R 3 has the abovementioned meaning and D represents a reactive radical, is reacted and then, if desired, one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 is converted into another radical as defined or a double bond for X and Y is converted into one
  • formula I is converted into a salt by reaction with physiologically acceptable bases.
  • the reactive radicals A are chlorine, bromine, mesyloxy or tosyloxy.
  • Reactive radicals D are groups which activate a carboxylic acid function, such as, for example, halogen atoms such as chlorine and bromine, alkoxy and aryloxy groups, alkanoyloxy and aroyloxy radicals or the azide radical.
  • CH 2 group activating radicals B for example the carboxy group or its esters, the cyano group, the nitro group, trisubstituted phosphonium radicals or phosphonic acid ester groups can be used.
  • a radical R 1 or R 2 is converted into another radical as defined by the claim, for example by ether cleavage with a protonic acid or Lewis acid such as hydrogen bromide, hydrogen chloride, hydrogen iodide, aluminum trichloride, boron tribromide and subsequent alkylation with the desired alkyl halide or alkyl sulfate.
  • a hydroxyl group representing R 3 can, if desired, be replaced by an alkoxy group or substituted amino group via a reactive derivative such as a halide, imidazolide or anhydride; an alkoxy group representing R 3 can be converted into the hydroxyl group by acidic or basic hydrolysis, and into the amino group by aminolysis.
  • reaction of compounds of formulas II and III or IV and V or VI and V is advantageously carried out in a neutral or basic medium, for example in water or a lower alcohol such as methanol, ethanol or 2-propanol in the presence of an alkali metal hydroxide or alkali metal alcoholate or in aprotic solvents such as acetone, butanone or dimethylformamide in the presence of an acid-binding agent such as potassium carbonate or calcium carbonate at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture.
  • a neutral or basic medium for example in water or a lower alcohol such as methanol, ethanol or 2-propanol
  • an alkali metal hydroxide or alkali metal alcoholate or in aprotic solvents such as acetone, butanone or dimethylformamide
  • an acid-binding agent such as potassium carbonate or calcium carbonate at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture.
  • the Wittig agents obtainable by reaction with bases can also be isolated and reacted in a neutral medium with compounds of the formula VI, the residue B being split off in the course of the reaction, as in the case of the phosphonic acid esters.
  • the cleavage is expediently carried out by thermal decarboxylation after possibly saponification.
  • the reduction of an aldoxime obtained from a compound of formula VI with hydroxylamine is advantageously carried out using a selective reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a neutral or weakly acidic medium.
  • a selective reducing agent such as sodium cyanoborohydride in a neutral or weakly acidic medium.
  • the reaction with compounds of the formula VII can be carried out without adding a base
  • the starting compounds II to VII are substances known from the literature or can be prepared analogously to processes known from the literature.
  • Particularly suitable pharmacologically acceptable salts are alkali, alkaline earth and ammonium salts.
  • the salts are obtained in the usual way e.g. by neutralizing the compounds of formula I with the corresponding
  • the compounds of general formula I are mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carriers, flavorings, flavors and colors and shaped, for example, as tablets or dragées or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, such as e.g. Olive oil, suspended or dissolved.
  • the substances of the general formula I can be administered orally and parenterally in liquid or solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the stabilizers, solubilizers and / or buffers customary for injection solutions.
  • Such additives are e.g. Tartrate or borate buffer, ethanol,
  • Dimethyl sulfoxide Dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation or polyethylene derivatives of
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silica, higher molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).
  • Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavoring agents and sweeteners.
  • the substances I according to the invention can also be used in the form of powders and ointments. For this purpose, for example, they are powdered, physiologically compatible
  • the dose administered depends on the age, health and weight of the recipient, the extent of the disease, the type of other treatments that may be carried out at the same time, the frequency of the treatments and the type of treatment
  • the daily dose of the active compound is usually 0.1 to 50 mg / kg body weight. Usually 0.5 to 40 and preferably 1.0 to 20 mg / kg / day are effective in one or more applications per day to achieve the desired results.
  • the 5,6-diethoxy-benzo [b] thiophene-2-aldehyde used as starting material can be obtained as follows: a) A solution of 20 g (75%) is added dropwise to a suspension of 11.1 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran (THF) mmol) 5,6-diethoxy-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid in 200 ml THF, heated to reflux for 6 h, decomposed with brine, extracted with ether, washed the extract with sodium hydroxide solution, dried, concentrated and triturated with isohexane .
  • THF tetrahydrofuran
  • the 3- (5,6-diethoxybenzo [b] thiophen-2-yl) propyl bromide used as starting material can be obtained as follows: a) In an analogous manner to that described in Example 1 under a), 3- (5 , 6-Diethoxy-benzo [b] thiophene-2-yl) propionic acid in 94% yield the 3- (5,6-diethoxy-benzo [b] thiophene-2-yl) propanol as an oily crude product. b) A solution of 0.8 g is added dropwise to a solution of 8.2 g (29 mmol) of the above compound in 240 ml of dichloromethane and 0.5 ml of N, N-dimethylformamide
  • N, N'-carbonyldiimidazole 5.4 g of N, N'-carbonyldiimidazole are added to a mixture of 4.9 g (17 mmol) of compound from Example 3 and 60 ml of THF, the mixture is stirred for 30 min, a solution of 1.5 g of N-methyl-hydroxylamine in 25 ml of THF is added, stirred for 2 h, concentrated, takes up the residue in dichloromethane, washed with sodium bicarbonate solution and extracted with 1 N sodium hydroxide solution. After acidifying the extract and
  • N- (1H-tetrazoyl-5-yl) -3- (5,6-diethoxy-benzo [b] thiophene-2-yl) valeric acid amide is obtained in 59% yield, mp 244 -245 ° C from the compound of Example 6.
  • a mixture of 10.4 g (40 mmol) of 5,6-diethoxy-2-oximinomethyl-benzo [b] thiophene, 80 ml of methanol, 120 ml of THF and 2.6 g of sodium cyanoborohydride is adjusted to pH 3 and stirred at room temperature for 1 h. Then 55 ml of triethylamine and 19 ml of acetic anhydride are added, the mixture is stirred for 1 h, concentrated, taken up in water, extracted with ethyl acetate, washed with sodium bicarbonate solution, dried and concentrated.
  • the 5,6-diethoxy-2-oximinomethylbenzo [b] thiophene used as the starting material can be obtained as follows:
  • Example 15 In an analogous manner to that described in Example 2, the title compound of mp. 75-76 ° C. is obtained in 74% yield from the compound of Example 13.
  • Example 15 In an analogous manner to that described in Example 2, the title compound of mp. 75-76 ° C. is obtained in 74% yield from the compound of Example 13.
  • Pirbright-White guinea pigs were anesthetized by a blow to the neck and exsanguinated.
  • the lungs were flushed in situ with Krebs buffer, pH 7.4, largely without blood.
  • the lung was then removed, cut into strips (approx. 20 x 4 x 4 mm), and the strips passively sensitized for 1 hour at room temperature with a 1:50 dilution of a homologous anti-Ov-albumin antiserum and then washed 1 x with Krebs buffer.
  • the antiserum had previously been generated according to DAVIES (1) in guinea pigs of the same strain by repeated injection of Ov-albumin (2 x crystallized) under

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Neue Benzo[b]thiophen-Derivate der Formel (I), in welcher R1 und R¿2?, gleich oder verschieden, einen niederen Alkylrest, X Wasserstoff und Y eine Gruppe -Z-(CH2)nCO-R?3¿, worin Z eine Valenzbindung, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NOH, R3 eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Gruppe (a) oder eine Gruppe (b) oder, wenn Z eine Gruppe NOH darstellt, einen niederen Alkylrest und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 oder X und Y gemeinsam einen Rest =CH-CO-R3, worin R3 die obengenannte Bedeutung hat, bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, zur Behandlung allergischer Erkrankungen sowie von entzündungsbedingten bronchospastischen und bronchokonstriktorischen Reaktionen.

Description

Benzo[b]thiophenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
Benzo[b]thiophenderivate, Verfahren zu deren Herstellung und
Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft Benzo[b]thiophenderivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in welcher
R1 und R2, gleich oder verschieden, einen niederen Alkylrest, X Wasserstoff und Y eine Gruppe -Z- (CH2 ) nCO-R3 , worin eine Valenzbindung, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NOH, R3 eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine
OH
Gruppe oder eine
Figure imgf000004_0001
Niederalkyl
Gruppe
Figure imgf000004_0002
oder, wenn Z eine Gruppe NOH darstellt, einen niederen Alkylrest und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 oder
X und Y gemeinsam einen Rest =CH-CO-R3, worin R3 die obengenannte Bedeutung hat, bedeuten
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere können sie die antigenbedingte Kontraktion von Lungengewebestreifen hemmen. Sie eignen sich daher zur Behandlung allergischer Krankheiten sowie von entzündungsbedingten, bronchospastischen und bronchokonstriktorischen Reaktionen.
Die Alkylreste in den genannten Alkyl- und Alkoxygruppen enthalten 1-6 C-Atome und können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Alkylreste sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- und 3- Pentylrest. Bevorzugte Alkoxyreste sind der Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxy-Rest. Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind Gegenstand der Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) für den Fall, daß X Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
,
Figure imgf000005_0001
in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben und A einen reaktiven Rest darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
HZ(CH2)nCOR3 (III),
in der Z, n und R3 die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt
oder b) für den Fall, daß X Wasserstoff und Z eine Bindung
bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000006_0001
in der R1, R2, n und A die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
B-CH2-COR3 (V),
worin R3 die obengenannte Bedeutung hat und B Wasserstoff oder einen die CH2-Gruppe aktivierenden Rest darstellt, unter anschließender Abspaltung des Restes B umsetzt oder, c) für den Fall, daß X und Y gemeinsam den Rest =CH-COR3
bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000006_0002
worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V unter anschließender Abspaltung des Restes B oder d) für den Fall, daß X Wasserstoff, Z eine NOH-Gruppe und n=0 bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Hydroxylamin oder einem Derivat davon unter anschließender Reduktion der Aldoximfunktion und Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
D-CO-R3 (VII),
worin R3 die obengenannte Bedeutung hat und D einen reaktiven Rest darstellt, umsetzt und anschließend gewünschtenfalls einen der Reste R1, R2, R3 in einen anderen durch die Definition gegebenen Rest überführt oder eine für X und Y stehende Doppelbindung zu einer
Einfachbindung reduziert und die erhaltene Verbindung der
Formel I gewünschtenfalls durch Umsetzung mit physiologisch verträglichen Basen in ein Salz umwandelt.
Als reaktive Reste A kommen Chlor, Brom, Mesyloxy oder Tosyloxy in Frage. Reaktive Reste D sind eine Carbonsäurefunktion aktivierende Gruppen wie beispielsweise Halogenatome wie Chlor und Brom, Alkoxy- und Aryloxygruppen, Alkanoyloxy- und Aroyloxy- reste oder der Azidrest.
Als eine CH2-Gruppe aktivierende Reste B können beispielsweise die Carboxygruppe oder ihre Ester, die Cyanogruppe, die Nitrogruppe, trisubstituierte Phosphoniumreste oder Phosphonsäureestergruppen Verwendung finden.
Eine Umwandlung eines Restes R1 oder R2 in einen anderen, durch den Anspruch definierten Rest erfolgt beispielsweise durch Etherspaltung mit einer Protonensäure oder Lewis-Säure wie Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff, Aluminiumtrichlorid, Bortribromid und anschließende Alkylierung mit dem gewünschten Alkylhalogenid oder Alkylsulfat. Eine für R3 stehende Hydroxygruppe kann, gewünschtenfalls über ein reaktives Derivat wie ein Halogenid, Imidazolid oder Anhydrid, gegen eine Alkoxygruppe oder substituierte Aminogruppe ausgetauscht werden; eine für R3 stehende Alkoxygruppe läßt sich durch saure oder basische Hydrolyse in die Hydroxygruppe, durch Aminolyse in die Aminogruppe umwandeln.
Die Reduktion einer für X und Y stehenden Doppelbindung erfolgt zweckmäßig mit katalytisch erregtem Wasserstoff.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formeln II und III bzw. IV und V bzw. VI und V erfolgt zweckmäßig in neutralem oder basischen Medium, beispielsweise in Wasser oder einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol in Gegenwart eines Alkalihydroxids oder Alkalialkoholats oder in aprotischen Lösungsmitteln wie Aceton, Butanon oder Dimethylformamid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat bei Temperaturen zwischen 0ºC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Insofern für B trisubstituierte Phosphoniumreste stehen, können auch die durch Umsetzung mit Basen erhältlichen Wittig-Agenzien isoliert und in neutralem Medium mit Verbindungen der Formel VI umgesetzt werden, dabei wird der Rest B wie bei den Phosphonsäureestern im Verlauf der Reaktion abgespalten. Für den Fall, daß B eine Carboxylgruppe oder ein Derivat davon darstellt, erfolgt die Abspaltung zweckmäßig durch thermische Decarboxylierung nach gegebenenfalls vorheriger Verseifung.
Die Reduktion eines aus einer Verbindung der Formel VI mit Hydroxylamin erhaltenen Aldoxims erfolgt zweckmäßig mit einem selektiven Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid in neutralem oder schwach saurem Milieu. Die Umsetzung mit Verbindungen der Formel VII kann nach Zugabe einer Base ohne
Isolierung des Zwischenprodukts erfolgen, wobei eine gegegebe nenfalls gleichzeitig erfolgende Veresterung der Hydroxygruppe durch milde Verseifung rückgängig gemacht werden kann.
Die Ausgangsverbindungen II bis VII sind literaturbekannte Substanzen oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen insbesondere Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze in Frage.
Die Salze erhält man in üblicher Weise z.B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit den entsprechenden
Laugen.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungs- mittel, Lösungsvermittler und / oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Ethanol,
Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessig- säure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylen-Derivate von
Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methyl- cellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Gemschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden. Sie werden dazu z.B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen
Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.
Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der
gewünschten Wirkung ab. üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Außer den in den Beispielen genannten Substanzen sind im Sinne der vorliegenden Erfindung die folgenden Verbindungen
bevorzugt:
1. 5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl-essigsäure
2. 5,6-Dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl-essigsäure
3. N-Hydroxy-N-methyl-(5,6-diethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)- essigsäureamid
4. N-(1H-Tetrazol-5-yl)-5,6-diethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl- essigsäureamid
5. (5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)buttersäure Beispiel 1
3-(5,6-Diethoxy-benzorblthiophen-2-yl)propensäure-ethylester
Eine Mischung aus 16.3 g (65 mmol) 5,6-Diethoxy-ben- zo[b]thiophen-2-aldehyd, 22.6 g (65 mmol) Ethoxycarbonyl- methylen-triphenylphosphoran und 230 ml Ethanol wird 4 h zum Rückfluß erhitzt. Man engt ein und chromatographiert an Kieselgel (Elutionsmittel Isohexan/Ethylacetat 1:1). Man isoliert 16.2 g Titelverbindung (78 % d.Th.) vom Schmp. 86-87°C.
Der als Ausgangsstoff verwendete 5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen- 2-aldehyd kann wie folgt erhalten werden: a) Zu einer Suspension von 11.1 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) tropft man eine Lösung von 20 g (75 mmol) 5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure in 200 ml THF, erwärmt 6 h zum Rückfluß, zersetzt mit Kochsalzlösung, extrahiert mit Ether, wäscht den Extrakt mit Natronlauge, trocknet, engt ein und verreibt mit Isohexan. Es verbleiben 16.7 g 5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2- methanol (88 % d.Th.) vom Schmp. 62-64°C. b) Eine Mischung aus 22.0 g (87 mmol) der vorstehenden Verbindung, 75 g Mangandioxid und 350 ml Toluol wird 3 h zum Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen filtriert und das Filtrat eingeengt. Es verbleiben nach Verreiben mit Ligro- in 18.3 g 5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2-aldehyd (84 % d.Th.) vom Schmp. 93-94ºC. Beispiel 2
3-(5,6-Diethoxy-benzofblthiophen-2-yl)propionsäure-ethylester
Eine Mischung aus 20.5 g (64 mmol) Verbindung des Beispiels 1, 200 ml Ethanol, 200 ml THF und 1 g 10proz. Palladiumkohle wird bei Raumtemperatur und 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge wird filtriert, eingeengt und mit Ligroin verrieben. Es verbleiben 17.6 g Titelverbindung (85 % d.Th.) vom Schmp. 55-57°C.
Beispiel 3
3-(5,6-Diethoxy-benzorblthiophen-2-yl)propionsäure
Eine Mischung aus 3.2 g (10 mmol) Verbindung des Beispiels 2, 100 ml Ethanol und 100 ml 2 N Natronlauge wird 2 h zum Rückfluß erhitzt, anschließend eingeengt, in Wasser aufgenommen und mit Ether gewaschen. Aus der wässrigen Phase isoliert man nach Ansäuern 2.4 g Titelverbindung (82 % d.Th.) vom Schmp. 161- 163°C.
Beispiel 4
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man aus der Verbindung des Beispiels 1 in 89 % Ausbeute die
3-(5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)propensäure vom Schmp. 224-225ºC. Beispiel 5 3-(5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl-methylthio)propionsäure
Zu einer Lösung von 1.3 g Natrium in 60 ml Ethanol gibt man 2.4 ml 3-Mercapto-propionsäure, rührt 10 min, versetzt mit 8.8 g (28 mmol) 2-Brommethyl-5,6-diethoxy-benzo[b]thiophen, erwärmt 2 h zum Rückfluß, engt ein, nimmt in Wasser auf, wäscht mit Ether und säuert die wässrige Phase an. Man isoliert 4.2 g Titelverbindung (44 % d.Th.) vom Schmp. 108-110ºC.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte 2-Brommethyl-5,6-diethoxy- benzo[b]thiophen kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von 15 g (59 mmol) 5,6-Diethoxy- benzo[b]thiophen-2-methanol in 390 ml Ether tropft man eine Lösung von 1.8 ml Phosphortribromid in 60 ml Ether. Nach 6 h Rühren wird abdekantiert, die etherische Lösung neutralgewaschen, getrocknet und eingeengt. Es verbleiben 17.7 g Titelverbindung (95 % d.Th.) als amorphes Rohprodukt.
Beispiel 6
5-(5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)valeriansäure-Natrium
Eine Lösung von 0.46 g Natrium in 75 ml Ethanol versetzt man mit 3.1 ml Malonsäurediethylester und 7.3 g (21 mmol)
3-(5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)propylbromid, erwärmt 4 h zum Rückfluß, engt ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Ether und engt ein. Es verbleiben 7.2 g 3-(5,6-Diethoxy- benzo[b]thiophen-2-yl)propyl-malonsäurediethylester (81 % d.Th.) als rohes öl. Hierzu gibt man 20 ml 5proz. Natronlauge, erhitzt 6 h zum Rückfluß, läßt abkühlen, wäscht mit Ether, säuert die wässrige Phase an, extrahiert mit Ether, trocknet den Extrakt und engt ein. Nach Verreiben mit Ligroin erhält man 4.3 g Titelverbindung (73 % d.Th.) vom Schmp. 123-125°C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(5,6-Diethoxy- benzo[b]thiophen-2-yl)propylbromid kann wie folgt erhalten werden: a) In analoger Weise wie in Beispiel 1 unter a) beschrieben erhält man aus 3-(5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2- yl)propionsäure in 94 % Ausbeute das 3-(5,6-Diethoxy- benzo[b]thiophen-2-yl)propanol als öliges Rohprodukt. b) Zu einer Lösung von 8.2 g (29 mmol) der vorstehenden Verbindung in 240 ml Dichlormethan und 0.5 ml N,N-Dimethyl- formamid tropft man eine Lösung von 0.8 g
Phosphortribromid in 25 ml Dichlormethan, rührt 4 h, wäscht neutral, trocknet die organische Phase, engt ein und chromatographiert an Kieselgel (Elutionsmittel
Isohexan/Ethylacetat 1:1). Man erhält 7.3 g Titelverbindung (73 % d.Th.) vom Schmp. 79-81ºC.
Beispiel 7
N-Hydroxy-N-methyl-3-(5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2- yl)propionsäureamid
Zu einer Mischung aus 4.9 g (17 mmol) Verbindung des Beispiels 3 und 60 ml THF gibt man 5.4 g N,N'-Carbonyldiimidazol, rührt 30 min, fügt eine Lösung von 1.5 g N-Methyl-hydroxylamin in 25 ml THF zu, rührt 2 h, engt ein, nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlosung und extrahiert mit 1 N Natronlauge. Nach Ansäuern des Extrakts und
Verreiben mit Ligroin erhält man 2.1 g Titelverbindung (38 % d.Th.) vom Schmp. 174-176°C. Beispiel 8
In analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben erhält man:
Figure imgf000015_0001
Beispiel 9
N-Hydroxy-N-methyl-3-(5,6-diethoxy-benzo[b]thiophen-2- yl)valeriansäureamid
Zu einer Mischung aus 3.2 g (9.3 mmol) Verbindung des Beispiels 6, 65 ml Dichlormethan und 0.8 ml N,N-Dimethylformamid tropft man bei 0°C 2.4 ml Oxalylchlorid, rührt 40 min nach und tropft diese Mischung anschließend in eine Lösung aus 2.2 g N-Methyl- hydroxylamin, 20 ml Triethylamin und 65 ml THF. Nach 90 min Rühren bei Raumtemperatur versetzt man mit Dichlormethan, wäscht mit Wasser, engt ein, nimmt in Ethylacetat auf, extrahiert mit Sodalösung und säuert die wässrige Phase an. Nach Trocknen des Niederschlags verbleiben 1.8 g Titelverbindung ( 55% d.Th.) vom Schmp. 123-124°C. Beispiel 10
N-(1H-Tetrazoyl-5-yl)-3-(5,6-diethoxy-benzo[b]thiophen-2- yl)propionsäureamid
Zu einer Lösung von 2.94 g (10 mmol) Verbindung des Beispiels 3 in 30 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 1.8 g N,N'-Carbonyldiimidazol, erhitzt 1 h auf 100ºC, fügt 0.95 g 5-Amino-1H-tetrazol zu, rührt 3 h bei 100°C, engt ein, nimmt in Wasser auf und säuert an. Der Niederschlag wird in Sodalösung aufgenommen, mit Ether gewaschen und durch Ansäuern wieder ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Ethanol erhält man 1.7 g Titelverbindung (47 % d.Th.) vom Schmp. 246-248"C.
Beispiel 11
In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man N- (1H-Tetrazoyl-5-yl)-3-(5,6-diethoxy-benzo[b]thiophen-2- yl)valeriansäureamid mit 59 % Ausbeute vom Schmp. 244-245°C aus der Verbindung des Beispiels 6.
Beispiel 12
N-(5,6-diethoxy-benzo[b]thiophen-2-msthyl)-N-hydroxy-acetamid
Eine Mischung aus 10.4 g (40 mmol) 5,6-Diethoxy-2- oximinomethyl-benzo[b]thiophen, 80 ml Methanol, 120 ml THF und 2.6 g Natriumcyanoborhydrid wird auf pH 3 eingestellt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 55 ml Triethylamin und 19 ml Acetanhydrid zu, rührt 1 h nach, engt ein, nimmt in Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Natriumhydrogencarbonatlosung, trocknet und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel Isohexan/Ethylacetat 1:1) erhält man 0.9 g N-(5,6-Diethoxy-benzo[b]thiophen-2-methyl)-N- acetoxy-acetamid. Hierzu gibt man 25 ml 2-Propanol und eine Lösung von 0.6 g Lithiumhydroxid in 1 ml Wasser, rührt 1 h bei Raumtemperatur, versetzt mit Wasser, wäscht mit Ether, säuert die wässrige Phase an, extrahiert mit Ethylacetat und engt den Extrakt ein. nach Anreiben mit Ether erhält man 0.6 g
Titelverbindung (5 % d.Th.) vom Schmp. 101-103 ºC.
Das als Ausgangsstoff verwendete 5,6-Diethoxy-2-oximinomethyl- benzo[b]thiophen kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung aus 12.5 g (50 mmmol) 5,6-Diethoxy- benzo[b]thiophen-2-aldehyd, 70 ml Ethanol, 4.9 g Natriumacetat und 5.2 g Hydroxylamin-hydrochlorid wird auf 60ºC erwärmt, mit 2 ml Wasser versetzt und 1 h gerührt. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet und engt ein. Es verbleiben 9.9 g Titelverbindung (75 % d.Th.) vom Schmp. 194-196°C.
Beispiel 13
3-(5,6-Dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)propensäure-ethylester
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 137-139°C in 92 % Ausbeute aus 5,6- Dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-aldehyd.
Beispiel 14
3-(5,6-Dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)propionsäure-ethylester
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 75-76°C in 74 % Ausbeute aus der Verbindung des Beispiels 13. Beispiel 15
3-(5,6-Dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)propensäure
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 210-211ºC in 62 % Ausbeute aus der Verbindung des Beispiels 13.
Beispiel 16
3-(5,6-Dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl)propionsäure
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man die TitelVerbindung vom Schmp. 158-160ºC in 85 % Ausbeute aus der Verbindung des Beispiels 14.
Beispiel 17
N-Hydroxy-N-methyl-3-(5,6-dimethoxy-benzo[b]thiophen-2- yl)propionsäureamid
In analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 123-125°C in 54 % Ausbeute aus der Verbindung des Beispiels 16.
Beispiel 18
N-(1H-Tetrazol-5-yl)-3-(5,6-dimethoxy-benzo[b]thiophen-2- yl)propionsäureamid
In analoger Weise wie in Beispiel 10 beschrieben erhält man die TitelVerbindung vom Schmp. 258-260°C in 69 % Ausbeute aus der Verbindung des Beispiels 16. Beispiel 19
3-(5,6-Dimethoxy-benzo[b]thiophen-2-yl-methylthio)propionsäure
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 84-86°C in 37 % Ausbeute aus 2- Chlormethyl-5,6-dimethoxy-benzo[b]thiophen.
Beispiel 20
N-Hydroxy-N-methyl-3-(5,6-dimethoxy-benzorblthiophen-2-yl- methylthio) propionsäureamid
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung als öliges Produkt in 49 % Ausbeute aus der Verbindung des Beispiels 19.
Prüfbericht
Hemmung der Antigen-bedingten Konstriktion von passiv
sensibilisierten Meerschweinchen - Lungenparenchym - Streifen in vitro (Organbad)
Für die in vitro Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Hemmung der Antigen-bedingten Konstriktion von passiv sensibilisiertem Meerschweinchen-Lungenparenchym-Streifen gemessen, wie nachfolgend beschrieben:
Pirbright-White Meerschweinchen wurden betäubt durch Genickschlag und entblutet. Die Lungen wurden in situ mit Krebs- Puffer, pH 7.4, weitgehend blutfrei gespült. Anschließend wurde die Lunge entnommen, in Streifen geschnitten (ca. 20 x 4 x 4 mm), und die Streifen für eine Stunde bei Raumtemperatur mit einer 1:50-Verdünnung eines homologen anti-Ov-Albumin-Anti- serums passiv sensibilisiert und dann mit Krebs-Puffer 1 x gewaschen. Das Antiserum war vorher nach DAVIES (1) in Meerschweinchen des gleichen Stammes erzeugt worden durch wiederholte Injektion von Ov-Albumin (2 x kristallisiert) unter
Zusatz von komplettem Freund'sehen Adjuvans. Bis zu seiner Verwendung wurde das Antiserum bei - 18 °C unverdünnt gelagert. Anschließend wurden die Lungenstreifen einzeln in 10 ml-Wasserbädern mit einer Vorspannung von 1.2 g an einem isometrischen Meßaufnehmer aufgehängt. Danach wurden die Bäder mit Krebs- Puffer gefüllt und kontinuierlich bei 37 °C mit O2 (95 %) und CO2 (5 %) begast. Über einen Verstärker wurden die Konstriktionen der Lungenstreifen auf einem Schreiber aufgezeichnet. Nach 30-minütiger Eingewöhnungsphase wurden Histamin- Kontrollspasmen zur Erkennung der Reaktionsfähigkeit der
Organstücke erzeugt, gewaschen, anschließend für 20 Minuten die Prüfsubstanz bei 37 °C vorinkubiert und danach die Ov-Albuminbedingte Konstriktion ausgelöst. Die Hemmwirkungen der
erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als prozentuale Verringerung der Konstriktionsamplitude der "Proben mit Prüfsubstanz" im Verhältnis zu den "ungehandelten Kontrollkonstriktionen" ausgedrückt.
(1) DAVIES, G.E., T.P. Johnstone
Quantitative studies on anaphylaxis in guinea pigs passively sensitized with homologous antibody. Inter. Arch. Allergy 41, 648 - 454 (1971)
Tabelle
% Hemmung der durch Ovalbumin (0,1 ug/ml) induzierten Konstriktion von passiv-sensibilisiertem Lungenparenchymstreifen (Meerschweinchen)
20 min/37 °C Vorinkubationszeit (Organbadtechnik)
n = Anzahl der Tests * = 200 ug/ml
Figure imgf000021_0001

Claims

Patentansprüche
1. Benzo[b]thiophen-Derivate der Formel I
Figure imgf000022_0001
in welcher
R1 und R2, gleich oder verschieden, einen niederen Alkylrest,
X Wasserstoff und Y eine Gruppe -Z-(CH2)nCO-R3, worin
Z eine Valenzbindung, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NOH,
R3 eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine OH
Gruppe- oder eine
Figure imgf000022_0002
Niederalkyl
Gruppe NH
Figure imgf000022_0003
oder, wenn Z eine Gruppe NOH darstellt, einen niederen Alkylrest und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 oder
X und Y gemeinsam einen Rest =CH-CO-R3, worin R3 die
obengenannte Bedeutung hat, bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzo[b]thiophen-Derivaten der Formel I
Figure imgf000023_0001
in welcher
R1 und R2, gleich oder verschieden, einen niederen Alkylrest,
X Wasserstoff und Y eine Gruppe -Z-(CH2)nCO-R3, worin
Z eine Valenzbindung, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NOH, R3 eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine OH
Gruppe N oder eine
Figure imgf000024_0001
Niederalkyl Gruppe NH
Figure imgf000024_0002
oder, wenn Z eine Gruppe NOH darstellt, einen niederen Alkylrest und n eine ganze Zahl von 0 bis 4 oder
X und Y gemeinsam einen Rest =CH-CO-R3, worin R3 die
obengenannte Bedeutung hat, bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) für den Fall, daß X Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II),
Figure imgf000024_0003
in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben und A einen reaktiven Rest darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
HZ(CH2)nCOR3 (III),
in der Z, n und R3 die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt oder b) für den Fall, daß X Wasserstoff und Z eine Bindung bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000025_0001
in der R1, R2, n und A die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
B-CH2-COR3 (V),
worin R3 die obengenannte Bedeutung hat und B Wasserstoff oder einen die CH2-Gruppe aktivierenden Rest darstellt, unter anschließender Abspaltung des Restes B umsetzt oder, c) für den Fall, daß X und Y gemeinsam den Rest =CH-COR3 bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000026_0001
worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V unter anschließender Abspaltung des Restes B oder d) für den Fall, daß X Wasserstoff, Z eine NOH-Gruppe und n=0 bedeuten, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Hydroxylamin oder einem Derivat davon unter anschließender Reduktion der Aldoximfunktion und Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
D-CO-R3 (VII) umsetzt, und anschließend gewünschtenfalls einen der Reste R1, R2, R3 in einen anderen durch die Definition gegebenen Rest überführt oder eine für X und Y stehende Doppelbindung zu einer Einfachbindung reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls durch Umsetzung mit physiologisch verträglichen Basen in ein Salz umwandelt.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung allergischer Krankheiten.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von entzündungsbedingten, bronchospastischen und bronchokonstriktorischen Reaktionen.
PCT/EP1992/001959 1991-08-30 1992-08-26 Benzo[b]thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel WO1993005033A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4128871.8 1991-08-30
DE19914128871 DE4128871A1 (de) 1991-08-30 1991-08-30 Benzo(b)thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993005033A1 true WO1993005033A1 (de) 1993-03-18

Family

ID=6439521

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1992/001959 WO1993005033A1 (de) 1991-08-30 1992-08-26 Benzo[b]thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2464492A (de)
DE (1) DE4128871A1 (de)
WO (1) WO1993005033A1 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1589016A1 (de) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thiosubstituierte tricyclische und bicyclische aromatische Methansulfinylderivate
WO2005100345A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6362216B1 (en) * 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0187487A1 (de) * 1984-12-10 1986-07-16 Warner-Lambert Company Gegen Allergie wirkende Benzothiophene und Benzofurane
EP0253650A2 (de) * 1986-07-18 1988-01-20 Eli Lilly And Company Benzothiophen-Derivate
EP0158380B1 (de) * 1984-03-16 1989-01-11 Akzo N.V. Benzothiazol- und Benzothiophen-Derivate
EP0416609A2 (de) * 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Laboratories Benzo[b]thiophen enthaltende lipoxygenaseinhibierende Verbindungen

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0158380B1 (de) * 1984-03-16 1989-01-11 Akzo N.V. Benzothiazol- und Benzothiophen-Derivate
EP0187487A1 (de) * 1984-12-10 1986-07-16 Warner-Lambert Company Gegen Allergie wirkende Benzothiophene und Benzofurane
EP0253650A2 (de) * 1986-07-18 1988-01-20 Eli Lilly And Company Benzothiophen-Derivate
EP0416609A2 (de) * 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Laboratories Benzo[b]thiophen enthaltende lipoxygenaseinhibierende Verbindungen

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1589016A1 (de) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thiosubstituierte tricyclische und bicyclische aromatische Methansulfinylderivate
WO2005100345A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
JP2007532627A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セファロン フランス チオ置換三環式および二環式芳香族メタンスルフィニル誘導体
US7476690B2 (en) 2004-04-13 2009-01-13 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7772237B2 (en) 2004-04-13 2010-08-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2464492A (en) 1993-04-05
DE4128871A1 (de) 1993-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69833073T2 (de) CCR-3-Rezeptor-Antagonisten
CH624395A5 (de)
EP0041673A1 (de) Imidazolderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate
DE3851584T2 (de) Gegen Allergie wirkende Benzothiophene und neue und andere ausgewählte Benzothiophene, beide mit Wirkung zur Behandlung von akuten Atmungsangstanzeichen.
CH636099A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten.
EP0414076B1 (de) Cyclisch substituierte (Chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsäure-Derivate
EP0559695A1 (de) Neue pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel.
DE2613420A1 (de) Benzamidderivate
DE2356903A1 (de) Verfahren zur herstellung substituierter chromon-3-carbonitrile, -carboxamide und -carbonsaeuren
DE2737630C2 (de)
EP0064255B1 (de) Benzopyranylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte
CH626351A5 (de)
DE2617955A1 (de) Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
WO1993005033A1 (de) Benzo[b]thiophenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE2812353A1 (de) Oxazol- und thiazol-alkansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel
EP0088986B1 (de) Bicyclische Phenolether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT391316B (de) Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3642497A1 (de) Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
DE2804894A1 (de) Halogen-benzofuranon-carbonsaeuren
CH634315A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-vinylchromonen.
DE2752361A1 (de) Neue indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69215040T2 (de) Saishin N-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und diese enthaltende Antitumormittel
DE2508251A1 (de) Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
EP0322692B1 (de) Heterocyclisch substituierte Alkylsulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
DE69116680T2 (de) Imidazol-2-yl-derivate von bicyclischen verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BG BR CA CS FI HU JP KR NO PL RO RU US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA