JP4859828B2 - チオ−置換ビアリールメタンスルティニル誘導体 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は化学的組成物、その調製法および組成物の使用に関する。特に本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004859828
式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｑおよびｘは本明細書に定義する通りである；
の置換ビアリール−メタンスルフィニルアセトアミドを含む組成物；およびそれらの睡眠発作、閉塞性睡眠時無呼吸または交替勤務障害に伴う眠気；パーキンソン病；アルツハイマー病；注意欠陥障害；注意欠陥過活動性障害、鬱病；または神経学的疾患に伴う疲労の処置を含む疾患の処置；ならびに覚醒（ｗａｋｅｆｕｌｌｎｅｓｓ）の促進における使用に関する。
発明の背景
本明細書に開示する化合物は、モダフィニルの生物学的および化学的類似体に関する。２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド、または２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（覚醒促進活性を有する合成アセトアミド誘導体）としても知られているモダフィニルであるＣ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓは、特許文献１および特許文献２（’２９０号特許）に記載された。これは睡眠発作に伴う過剰な日中の眠気を処置するために米国食品医薬品局により使用が認められた。モダフィニルおよび数種の誘導体の調製法は’２９０号特許に記載されている。モダフィニルの左施性異性体はさらなるモダフィニル誘導体と一緒に特許文献３に記載され、そして睡眠過剰、鬱病、アルツハイマー病の処置に有用であり、そして特に老年の痴呆および記憶喪失の症状に対する活性を有すると報告されている。
モダフィニルはまた、パーキンソン病の処置に（特許文献４）；虚血からの脳組織の保護に（特許文献５）；尿および便失禁の処置に（特許文献６）；および睡眠時無呼吸および中枢起源の障害の処置に（特許文献７）有用な薬剤として記載された。さらにモダフィニルは摂食障害の処置に、または体重増加を促進し、またはヒトまたは動物の食欲を刺激するために（特許文献８）、および注意欠陥過活動性障害（特許文献９）、および疲労、特に多発性硬化症に伴う疲労（特許文献１０）の処置に使用することができる。特許文献１１は中枢神経系の障害を処置するための治療に有用となる種々のベンズヒドリルスルフィニル誘導体を記載する。
幾つかの公開された特許出願明細書は、モダフィニルの誘導体形および種々の障害の処置におけるモダフィニル誘導体の使用を記載する。例えばＰＣＴ出願である特許文献１２は、薬剤が誘導する眠気、特にガン患者に対するモルホリンの投与に伴う眠気を処置するために有用であるとして、モダフィニルの様々な置換フェニル類似体を記載する。特許文献１３はおよび特許文献１４は、摂食挙動を修飾するために有用なモダフィニル誘導体を記載する。特許文献１５はモダフィニルの種々の多形と一緒にモダフィニルの数種のモダフィニル誘導体を記載する。
モダフィニル誘導体を記載するさらなる公報には、特許文献１６および特許文献１５がある。
Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．は、ＡＴＰ−ａｓｅインヒビターとして有用なニコチンアミド誘導体を記載する（非特許文献１）。特に数個のＮ−アルキル置換２−（ベンズヒドリルスルフィニル）ニコチンアミドが記載されている。
特許文献１７および特許文献１８は、ベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体を記載する。特にフェニルおよび置換フェニルリンカーをスルフィドおよびカルボニル間に含み、そして置換アリールを末端アミド位に含むモダフィニルのスルフィド誘導体が開示されている。
末端フェニル基が連結基により束縛されている他のモダフィニル誘導体が記載された。例えば特許文献１９は、末端アミド位に置換アリールを有する特定のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体を報告する。
別のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体が、Ａｎｎｉｓ，Ｉに非特許文献２（ペプチド合成における試薬として有用なエルマン試薬のキサンテニル誘導体の調製）；非特許文献３（ペプチド合成における試薬として有用なＳ−キサンテニル保護システイン誘導体の調製）；および非特許文献４（チオグリコール酸のチアキサンテノール誘導体）が開示されている。
このようにモダフィニルの有益な特性に類似する特性を有する新規クラスの化合物に対する必要性が存在する。本明細書で置換チオアセトアミドと呼ぶクラスの化合物は、本明細書に開示する種々の疾患または障害を処置または防止する薬剤として有用であることが見いだされた。
参考文献
仏国特許第７８０５５１０号明細書 米国特許第４，１７７，２９０号明細書 米国特許第４，９２７，８５５号明細書 米国特許第５，１８０，７４５号明細書 米国特許第５，３９１，５７６号明細書 米国特許第５，４０１，７７６号明細書 米国特許第５，６１２，３７９号明細書 米国特許第６，４５５，５８８号明細書 米国特許第６，３４６，５４８号明細書 米国特許第６，４８８，１６４号明細書 米国特許第４，０６６，６８６号明細書 国際公開第９９／２５３２９号パンフレット 米国特許第５，７１９，１６８号明細書 国際公開第９５／０１１７１号パンフレット 国際公開第０２／１０１２５号パンフレット 米国特許第６，４９２，３９６号明細書 米国特許第４，９８０，３７２号明細書 米国特許第４，９３５，２４０号明細書 米国特許第５，５６３，１６９号明細書 Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，３１３−３２１，１９９７ Ａｎｎｉｓ，Ｉ；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．１５ｔｈ（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｄａｔｅ １９９７）３４３−３４４，１９９９ Ｈａｎ，Ｙ；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，３８４１−３８４８，１９９７ Ｅｌ−Ｓａｋｋａ，Ｉ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（ワインハイム），３２７，１３３−１３５，１９９４
発明の要約
本発明は、１つの観点において構造：
Figure 0004859828
式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｑおよびｘは本明細書に定義する通りである；の様々な新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または製薬学的に許容され得る塩形を対象とし、ここで構成員は以下に定義する。
本発明の別の目的は、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供することであり、ここで組成物は１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤および治療に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩またはエステル形を含んでなる。
本発明の別の目的は、疾患または障害を処置し、または防止する方法を提供することであり、それらには眠気の処置、覚醒の促進、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害の処置、食欲の刺激および体重増加、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）の処置、大脳皮質の機能低下に伴う障害（限定するわけではないが鬱病、統合失調症、疲労、特に多発性硬化症のような神経学的変性に伴う疲労、慢性疲労症候群を含む）における機能の強化、および認知機能不全の改善を含む。
置換ベンジルチオアルキルのこれらの、および他の目的、特徴および利点は、以下の本発明の開示の詳細な説明に開示される。
発明の詳細な説明
第１の態様では、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004859828
［式中、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または
０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなり；
Ｙは０〜３個のＲ２０Ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、０〜３個のＲ２０Ａで置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ１−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ、または０〜３個のＲ２０Ａで置換された（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎであり；
Ｚ１はＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｚ２はＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ≡Ｃ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、０〜３個のＲ２０で置換された５〜１０員のヘテロアリーレン、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、または０〜３個のＲ２０で置換された３〜６員のヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、アリールが０〜３個のＲ２０で置換されている−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１およびＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ２基は一緒になって、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＣＦ３、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６およびＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ３基は一緒になって、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ４およびＲ５は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員のスピロ環式環を形成し；
Ｒ１０はＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＳＲ１４、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１４から選択され
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、および０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のＲ２０で置換された３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立して０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ７−Ｃ１０アリールアルキルから選択され；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合してる窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで該３〜７員の複素環式環は、０〜２個のオキソ基で置換され；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、０〜１個のＲ２６で置換されたフェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２、ＳＲ２２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ２２から選択され；
Ｒ２０Ａは各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、０〜１個のＲ２６で置換されたフェニル、５もしくは６員のヘテロアリールおよびＣ７−Ｃ１０アリールアルキルから選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｘは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは０、１または２であるが、ただし
（ｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルであり、そして−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−が−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−である時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｉｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ａｒが０〜２個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＲ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２またはメチレンジオキシフェニルである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｉｉｉ）Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたイミダゾピリジンである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｉｖ）Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位のベンゾトリアゾリルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｖ）Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、そしてＡｒが窒素原子を介してフェニル環に結合したヘテロアリール基である時、Ａｒはピロリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリルまたは１，３−ジヒドロイソインドリルである；
（ｖｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＡｒがニトロ、メチル、第２メチルおよびＣ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７基で置換されたピリジルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｖｉｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＡｒが０〜５個のＲ３で置換されたプリン、イミダゾピリジン、ジヒドロイミダゾピリジンまたはベンズイミダゾールである時、Ｒ１はＨではない；
（ｖｉｉｉ）Ａｒが０〜２個のＲ３で置換されたトリアゾリノニルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｉｘ）ｑが０であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位の、０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである時、Ｒ１２またはＲ１３のいずれもフェニルではない；
（ｘ）ｑが０であり、Ｒ２０がシアノであり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してパラ位の、０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである時、Ｒ３はピペラジニルではない；
（ｘｉ）ｑが０であり、そしてＡｒが窒素原子を介してフェニル環に結合したイミダゾリルである時、Ｒ１はＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３ではない；
（ｘｉｉ）ｑが０もしくは１であり、Ｙがブチレンであり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してパラ位の、０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｉｉｉ）ｑが０もしくは１であり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−またはフェニレンであり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のピロリルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｉｖ）ｑが０もしくは１であり、Ｒ２がＯＨであり、そしてＡｒがフェニルまたはシクロアルケニルである時、Ｒ１はＨまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１ではない；
（ｘｖ）ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｖｉ）ｑが１もしくは２であり、そしてＡｒが窒素原子を介してフェニル環に結合したイミダゾリルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｖｉｉ）ｑが２である時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｘｖｉｉｉ）ｑが２であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＡｒが１，２−（メチレンジオキシ）−フェニルである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位である；
（ｘｉｘ）ｑが２であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない；そして
（ｘｘ）ｑが０であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物またその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
好適な態様では、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004859828
［式中、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または
０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなり；
Ｙは０〜３個のＲ２０Ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、アリールが０〜３個のＲ２０で置換されている−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１およびＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ２基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＣＦ３、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６およびＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ３基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ４およびＲ５は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員のスピロ環式環を形成し；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；および０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のＲ２０で置換された３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立して０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ７−Ｃ１０アリールアルキルから選択され；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合してる窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで該３〜７員の複素環式環は、０〜２個のオキソ基で置換され；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、０〜１個のＲ２６で置換されたフェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２、ＳＲ２２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ２２から選択され；
Ｒ２０Ａは各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニルおよびＣ３−Ｃ５シクロアルキルから選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
ｘは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは１または２であるが、ただし
（ｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルであり、そして−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−が−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−である時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｉｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり；Ａｒが０〜２個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＲ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２またはメチレンジオキシフェニルである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｉｉｉ）Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたイミダゾピリジンである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｉｖ）Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位のベンゾトリアゾリルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｖ）Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、そしてＡｒが窒素原子を介してフェニル環に結合したヘテロアリール基である時、Ａｒはピロリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリルまたは１，３−ジヒドロイソインドリルである；
（ｖｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＡｒがニトロ、メチル、第２メチルおよびＣ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７基で置換されたピリジルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｖｉｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＡｒが０〜５個のＲ３で置換されたプリン、イミダゾピリジン、ジヒドロイミダゾピリジンまたはベンズイミダゾールである時、Ｒ１はＨではない；
（ｖｉｉｉ）Ａｒが０〜２個のＲ３で置換されたトリアゾリノニルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｉｘ）ｑが０であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位の、０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである時、Ｒ１２またはＲ１３のいずれもフェニルではない；
（ｘ）ｑが０であり、Ｒ２０がシアノであり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してパラ位の、０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである時、Ｒ３はピペラジニルではない；
（ｘｉ）ｑが０であり、そしてＡｒが窒素原子を介してフェニル環に結合したイミダゾリルである時、Ｒ１はＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３ではない；
（ｘｉｉ）ｑが０もしくは１であり、Ｙがブチレンであり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してパラ位の、０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｉｉｉ）ｑが０もしくは１であり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のピロリルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｉｖ）ｑが０もしくは１であり、Ｒ２がＯＨであり、そしてＡｒがフェニルまたはシクロアルケニルである時、Ｒ１はＨまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１ではない；
（ｘｖ）ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｖｉ）ｑが１もしくは２であり、そしてＡｒが窒素原子を介してフェニル環に結合したイミダゾリルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｖｉｉ）ｑが２である時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｘｖｉｉｉ）ｑが２であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＡｒが１，２−（メチレンジオキシ）−フェニルである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位である；
（ｘｉｘ）ｑが２であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない；そして
（ｘｘ）ｑが０であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない］
の新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物またその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
好適な態様では、ｑが１である。
好適な態様では、Ｒ１がＨである。
好適な態様では、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である。
好適な態様では、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立してＨおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
好適な態様では、Ｒ１２およびＲ１３がそれらに結合している窒素原子と一緒になって０〜３個のＲ２０で置換された３〜７員の複素環式環を形成する。
好適な態様では、Ｙが−ＣＨ２−である。
好適な態様では、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である。
好適な態様では、Ｒ４およびＲ５がＨである。
好適な態様では、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである。
好適な態様では、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルである。
好適な態様では、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなる。
好適な態様では、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなり；該５〜１４員のヘテロアリール基はフェノキサチイニル、キノリニル、イソオキサゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、（１，１−ジオキソ）−ベンゾチエニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、セレニニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピロリルおよび２−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される。
好適な態様では、Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位である。
好適な態様では、Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位である。
好適な態様では、Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してパラ位である。
別の好適な態様では、本発明は式（Ｉａ）：
Figure 0004859828
の新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明は式（Ｉｂ）：
Figure 0004859828
の新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明は式（Ｉｃ）：
Figure 0004859828
の新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明は式（Ｉｄ）：
Figure 0004859828
の新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明は 式（Ｉｅ）：
Figure 0004859828
［式中、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または
０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ２基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＣＦ３、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６およびＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ３基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のＲ２０で置換された３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合してる窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで該３〜７員の複素環式環は、０〜２個のオキソ基で置換され；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、０〜１個のＲ２６で置換されたフェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＨＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ２２、ＳＲ２２；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ２２から選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され；そして
ｘは０、１、２、３もしくは４であるが；ただし
（ｉｉ）Ａｒが０〜２個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＲ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２またはメチレンジオキシフェニルである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｉｉｉ）Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたイミダゾピリジンである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；そして
（ｖ）Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、そしてＡｒが窒素原子を介してフェニル環に結合したヘテロアリール基である時、Ａｒはピロリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリルまたは１，３−ジヒドロイソインノドリルである］
の新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩を提供する。
別の好適な態様では、Ｒ１２およびＲ１３が各々独立してＨおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
別の好適な態様では、Ｒ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のＲ２０で置換された３〜７員の複素環式環を形成する。
別の好適な態様では、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである。
別の好適な態様では、Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である、０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである。
別の好適な態様では、Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位である、０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである。
別の好適な態様では、Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位である、０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである。
別の好適な態様では、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルである。
別の好適な態様では、Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である、０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルである。
別の好適な態様では、Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位である、０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルである。
別の好適な態様では、Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位である、０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニルである。
別の好適な態様では、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなり、該５〜１４員のヘテロアリール基はフェノキサチイニル、キノリニル、イソオキサゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、（１，１−ジオキソ）−ベンゾチエニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、セレニニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピロリルおよび２−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される。 別の好適な態様では、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなり、コアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位である。
別の好適な態様では、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなり、コアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位である。
別の好適な態様では、式（Ｉｆ）：
Figure 0004859828
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形。
別の好適な態様では、式（Ｉｇ）：
Figure 0004859828
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形。
別の好適な態様では、式（Ｉｈ）：
Figure 0004859828
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形。
別の好適な態様では、本発明はＡｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルであり、ここで該Ａｒ基はコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位であ新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004859828
［式中、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または
０〜５個のＲ３で置換された５〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、ＯまたはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなり；ここで該５〜１０員のヘテロアリール基はキノリニル、イソオキサゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、（１，１−ジオキソ）−ベンゾチエニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、セレニニル、１．３−ジヒドロ−イソインドリル、ピロリルおよび２−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択され；
Ｙは０〜１個のＲ２０Ａで置換されたＣ１−Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されるか；
あるいは２つのＲ２基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ１６、ＯＣＦ３、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＨＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６およびＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ３基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ４およびＲ５は各々存在する際には、独立してＨ、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のＲ２０で置換された３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合してる窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで該３〜７員の複素環式環は、０〜２個のオキソ基で置換され；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、０〜１個のＲ２６で置換されたフェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＨＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ２２、ＳＲ２２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ２２から選択され；
Ｒ２０Ａは各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、メチルおよびエチルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
ｘは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは１または２であるが、ただし
（ｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルであり、そして−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−が−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−である時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｉｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、Ａｒが０〜２個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＲ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２またはメチレンジオキシフェニルである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｖ）Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、そしてＡｒが窒素原子を介してフェニル環に結合したヘテロアリール基である時、Ａｒはピロリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリルまたは１，３−ジヒドロイソインドリルである；
（ｖｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＡｒがニトロ、メチル、第２メチルおよびＣ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７基で置換されたピリジルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｉｉｉ）ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のピロリルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｖ）ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない；および
（ｘｖｉｉ）ｑが２である時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｘｖｉｉｉ）ｑが２であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＡｒが１，２−（メチレンジオキシ）−フェニルである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位である；および
（ｘｉｘ）ｑが２であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない］
の新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物またその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明はｑが１である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はｑが１であり、そしてＹが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位であり；
Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または
０〜５個のＲ３で置換された５〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで該アリール、シクロアルケニル、またはヘテロアリール基はフェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ナフチル、キノリニル、イソオキサゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、（１，１−ジオキソ）−ベンゾチエニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、セレニニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリルまたは２−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択され；
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である新規化合物およびその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位であり、そしてｑが１である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位であり、ｑが１であり、そしてＡｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルである式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位であり、ｑが１であり、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＹが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＲ３がＦ、ＣｌおよびＢｒから選択される式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｒ３がＦ、ＣｌおよびＢｒから選択され、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり；
Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または
０〜５個のＲ３で置換された５〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで該アリール、シクロアルケニルおよびヘテロアリール基はフェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ナフチル、キノリニル、イソオキサゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、（１，１−ジオキソ）−ベンゾチエニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、セレニニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピロリルまたは２−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択され；
Ｒ１がＨまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（Ｉ）の新規化合物、およびその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、ｑが１であり、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、ｑが１であり、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、ｑが１であり、Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−でり、Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｒ３がＦ、ＣｌおよびＢｒから選択され、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−でり、Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｒ３がＦ、ＣｌおよびＢｒから選択され、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004859828
［式中、
Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
０〜３個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または
０〜１個のＲ３で置換された５〜１０員のヘテロアリール基であり、ここで該アリール、シクロアルケニルまたはヘテロアリール基はフェニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ナフチル、キノリニル、イソオキサゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、（１，１−ジオキソ）−ベンゾチエニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、セレニニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピロリルおよび２−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択され；
Ｙが−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１がＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１から選択され；
Ｒ２がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチルおよびプロピルから選択されるか；
あるいは２つのＲ２基が一緒になってメチレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、シアノ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＯＨ、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２＝ＣＨ２、モルホリニル、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＨ２ＯＲ１６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６およびＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ３基が一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨであり；
Ｒ１１が各々存在する際には、独立してＨおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３が各々存在する際には、各々独立してＨ、および０〜１個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ３アルキルから選択され、ここで該アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルであり；
あるいはＲ１２およびＲ１３がそれらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のＲ２０で置換された３〜７員の複素環式環を形成し、該３〜７員の複素環式環はモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択され；
Ｒ１６は各々存在する際には、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびフェニルから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８が各々存在する際には、各々独立してＨ、メチルおよびエチルから選択されるか；
あるいはＲ１７およびＲ１８がそれらが結合してる窒素と一緒になって、ピペリジニル、（４−オキソ）−ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２０が各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジルおよびピロリジニル、ＯＲ２２、ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４および０〜１個のＲ２６で置換されたフェニルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｆ、メチル、エチル、プロピル、メトキシおよびエトキシから選択され；
ｘは０、１または２であり；そして
ｑは１または２であるが、ただし
（ｉｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり；Ａｒが０〜２個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＲ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２またはメチレンジオキシフェニルである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｖ）Ａｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、そしてＡｒが窒素原子を介してフェニル環に結合したヘテロアリール基である時、Ａｒはピロリル、インドリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリルまたは１，３−ジヒドロイソインドリルである；
（ｖｉ）Ｙが−ＣＨ２−であり、そしてＡｒがニトロ、メチル、第２メチルおよびＣ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７基で置換されたピリジルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｉｉｉ）ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のピロリルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｖ）ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない；
（ｘｖｉｉ）ｑが２である時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルトまたはメタ位である；
（ｘｖｉｉｉ）ｑが２であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、そしてＡｒが１，２−（メチレンジオキシ）−フェニルである時、Ａｒはコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位である；そして
（ｘｉｘ）ｑが２であり、そしてＡｒがコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位のフェニルである時、Ｒ１はＨではない］
の新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物またその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位であり、ｑが１であり、Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（Ｉ）の新規化合物およびその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してオルト位であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、そしてＲ３がＦ、ＣｌおよびＢｒから選択される式（Ｉ）の新規化合物およびその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、ｑが１であり、Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたフェニルであり、そしてＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（Ｉ）の新規化合物およびその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒ基がコアのフェニル環上の−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−置換基に対してメタ位であり、ｑが１であり、Ｙが−ＣＨ２−であり、Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、そしてＲ３がＦ、ＣｌおよびＢｒから選択され式（Ｉ）の新規化合物およびその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明は以下の実施例から選択される式（Ｉ）の新規化合物： 実施例１： 実施例２： 実施例３； 実施例４； 実施例５； 実施例６；
実施例７； 実施例８； 実施例９： 実施例１０；実施例１１；実施例１２；
実施例１３；実施例１４；実施例１５；実施例１６；実施例１７；実施例１８；
実施例１９；実施例２０；実施例２１；実施例２２；実施例２３；実施例２４；
実施例２５；実施例２６；実施例２７；実施例２８；実施例２９；実施例３０；
実施例３１：実施例３２：実施例３３；実施例３４；実施例３５；実施例３６；
実施例３７；実施例３８；実施例３９；実施例４０；実施例４１；実施例４２
実施例４３；実施例４４；実施例４５；実施例４６；実施例４７；実施例４８；
実施例４９；実施例５０；実施例５１；実施例５２；実施例５３；実施例５４；
実施例５５；実施例５６；実施例５７；実施例５８；実施例５９；実施例６０；
実施例６１：実施例６２：実施例６３；実施例６４；実施例６５；実施例６６；
実施例６７；実施例６８；実施例６９：実施例７０；実施例７１；実施例７２；
実施例７３；実施例７４；実施例７５：実施例７６；実施例７７；実施例７８；
実施例７９；実施例８０；実施例８１；実施例８２；実施例８３；実施例８４；
実施例８５；実施例８６；実施例８７；実施例８８；実施例８９；実施例９０；
実施例９１：実施例９２：実施例９３；実施例９４；実施例９５；実施例９６；
実施例９７；実施例９８；実施例９９；実施例１００
実施例１０１：実施例１０２：実施例１０３；実施例１０４；実施例１０５；
実施例１０６；実施例１０７；実施例１０８；実施例１０９：実施例１１０；
実施例１１１；実施例１１２；実施例１１３；実施例１１４；実施例１１５；
実施例１１６；実施例１１７；実施例１１８；実施例１１９；実施例１２０；
実施例１２１；実施例１２２；実施例１２３；実施例１２４；実施例１２５；
実施例１２６；実施例１２７；実施例１２８；実施例１２９；実施例１３０；
実施例１３１：実施例１３２：実施例１３３；実施例１３４；実施例１３５；
実施例１３６；実施例１３７；実施例１３８；実施例１３９；実施例１４０；
実施例１４１；実施例１４２；実施例１４３；実施例１４４；実施例１４５；
実施例１４６；実施例１４７；実施例１４８；実施例１４９；実施例１５０；
実施例１５１；実施例１５２；実施例１５３；実施例１５４；実施例１５５；
実施例１５６；実施例１５７；実施例１５８；実施例１５９；実施例１６０；
実施例１６１：実施例１６２：実施例１６３；実施例１６４；実施例１６５；
実施例１６６；実施例１６７；実施例１６８；実施例１６９：実施例１７０；
実施例１７１；実施例１７２；実施例１７３；実施例１７４；実施例１７５：
実施例１７６；実施例１７７；実施例１７８；実施例１７９；実施例１８０；
実施例１８１；実施例１８２；実施例１８３；実施例１８４；実施例１８５；
実施例１８６；実施例１８７；実施例１８８；実施例１８９；実施例１９０；
実施例１９１：実施例１９２：実施例１９３；実施例１９４；実施例１９５；
実施例１９６；実施例１９７；実施例１９８；実施例１９９；実施例２００；
実施例２０１：実施例２０２：実施例２０３；実施例２０４；実施例２０５；
実施例２０６；実施例２０７；実施例２０８；実施例２０９：実施例２１０；
実施例２１１；実施例２１２；実施例２１３；実施例２１４；実施例２１５；
実施例２１６；実施例２１７；実施例２１８；実施例２１９；実施例２２０；
実施例２２１；実施例２２２；実施例２２３；実施例２２４；実施例２２５；
実施例２２６；実施例２２７；実施例２２８；実施例２２９；実施例２３０；
実施例２３１：実施例２３２：実施例２３３；実施例２３４；実施例２３５；
実施例２３６；実施例２３７；実施例２３８；実施例２３９；実施例２４０；
実施例２４１；実施例２４２；実施例２４３；実施例２４４；実施例２４５；
実施例２４６；実施例２４７；実施例２４８；実施例２４９；実施例２５０；
実施例２５１；実施例２５２；実施例２５３；実施例２５４；実施例２５５；
実施例２５６；実施例２５７；実施例２５８；実施例２５９；実施例２６０；
実施例２６１：実施例２６２：実施例２６３；実施例２６４；実施例２６５；
実施例２６６；実施例２６７；実施例２６８；実施例２６９：実施例２７０；
実施例２７１；実施例２７２；実施例２７３；実施例２７４；実施例２７５：
実施例２７６；実施例２７７；実施例２７８；実施例２７９；実施例２８０；
実施例２８１；実施例２８２；実施例２８３；実施例２８４；実施例２８５；
実施例２８６；実施例２８７；実施例２８８；実施例２８９；実施例２９０；
実施例２９１：実施例２９２：実施例２９３；実施例２９４；実施例２９５；
実施例２９６；実施例２９７；実施例２９８；実施例２９９；実施例３００
実施例３０１：実施例３０２：実施例３０３；実施例３０４；実施例３０５；
実施例３０６；実施例３０７；実施例３０８；実施例３０９：実施例３１０；
実施例３１１；実施例３１２；実施例３１３；実施例３１４；実施例３１５；
実施例３１６；実施例３１７；実施例３１８；実施例３１９；実施例３２０；
実施例３２１；実施例３２２；実施例３２３；実施例３２４；実施例３２５；
実施例３２６；実施例３２７；実施例３２８；実施例３２９；実施例３３０；
実施例３３１：実施例３３２：実施例３３３；実施例３３４；実施例３３５；
実施例３３６；実施例３３７；実施例３３８；実施例３３９；実施例３４０；
実施例３４１；実施例３４２；実施例３４３；実施例３４４；実施例３４５；
実施例３４６；実施例３４７；実施例３４８；実施例３４９；実施例３５０；
実施例３５１；実施例３５２；実施例３５３；実施例３５４；実施例３５５；
実施例３５６；実施例３５７；実施例３５８；実施例３５９；実施例３６０；
実施例３６１：実施例３６２：実施例３６３；実施例３６４；実施例３６５；
実施例３６６；実施例３６７；実施例３６８；実施例３６９：実施例３７０；
実施例３７１；実施例３７２；実施例３７３；実施例３７４；実施例３７５：
実施例３７６；実施例３７７；実施例３７８；実施例３７９；実施例３８０；
実施例３８１；実施例３８２；実施例３８３；実施例３８４；実施例３８５；
実施例３８６；実施例３８７；実施例３８８；実施例３８９；実施例３９０；
実施例３９１：実施例３９２：実施例３９３；実施例３９４；実施例３９５；
実施例３９６；実施例３９７；実施例３９８；実施例３９９；実施例４００
実施例４０１：実施例４０２：実施例４０３；実施例４０４；実施例４０５；
実施例４０６；実施例４０７；実施例４０８；実施例４０９：実施例４１０；
実施例４１１；実施例４１２；実施例４１３；実施例４１４；実施例４１５；
実施例４１６；実施例４１７；実施例４１８；実施例４１９；実施例４２０；
実施例４２１；実施例４２２；実施例４２３；実施例４２４；実施例４２５；
実施例４２６；実施例４２７；実施例４２８；実施例４２９；実施例４３０；
実施例４３１：実施例４３２：実施例４３３；および実施例４３４
およびその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明は以下の実施例から選択される式（Ｉ）の新規化合物：
実施例４３６；実施例４３７；実施例４３８；実施例４３９；実施例４４０；
実施例４４１；実施例４４２；実施例４４３；実施例４４４；実施例４４５；
実施例４４６および実施例４４７
およびその製薬学的に許容され得る塩形を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒが置換または非置換フェニルである実施例から選択される式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒが置換または非置換シクロアルケニルである実施例から選択される式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒが置換または非置換ヘテロアリールである実施例から選択される式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
別の好適な態様では、本発明はＡｒが置換または非置換ヘテロアリールであり、ヘテロアリールがキノリニル、イソオキサゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、（１，１−ジオキソ）−ベンゾチエニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、セレニニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピロリルまたは２−ベンゾ［１，４］ジオキシンの１つである式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
第２の態様では、本発明は処置が必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる、疾患の処置法を提供する。好適な態様では、本発明は眠気の処置、覚醒の促進、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害の処置、食欲の刺激および体重増加、注意欠陥過活動性障害の処置、限定するわけではないが鬱病、統合失調症、疲労、特に多発性硬化症のような神経学的疾患に伴う疲労、慢性疲労症候群を含む大脳皮質の機能低下を伴う障害の機能強化、および認知機能不全の改善を含む疾患または障害の処置または防止法を提供する。
好適な第２の態様では、本発明は哺乳動物における睡眠発作、閉塞性睡眠時無呼吸または交替勤務障害に伴う眠気；パーキンソン病；アルツハイマー病；注意欠陥障害：注意欠陥過活動性障害；鬱病；または疲労の処置法を提供し、この方法は該哺乳動物に治療に有効な量の式（Ｉ）：
Figure 0004859828
［式中、
Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または
０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基はＮ、Ｏ、ＳまたはＳｅから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含んでなり；
Ｙは０〜３個のＲ２０Ａで置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン、０〜３個のＲ２０Ａで置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ１−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎまたは０〜３個のＲ２０Ａで置換された（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ２−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎであり；
Ｚ１はＯ、ＮＲ１０、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｚ２はＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ≡Ｃ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、０〜３個のＲ２０で置換された５〜１０員のヘテロアリーレン、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキレン、または０〜３個のＲ２０で置換された３〜６員のヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、アリールが０〜３個のＲ２０で置換されている−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）−ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１およびＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ２基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＣＦ３、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６およびＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
あるいは２つのＲ３基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成することができ：
Ｒ４およびＲ５は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されるか；
あるいはＲ４およびＲ５はそれらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７員のスピロ環式環を形成し；
Ｒ１０はＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、ＳＲ１４、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１４およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１４から選択され
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のＲ２０で置換された３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立して０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；および０〜３個のＲ２０で置換されたＣ７−Ｃ１０アリールアルキルから選択され；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ１７およびＲ１８はそれらが結合してる窒素と一緒になって、３〜７員の複素環式環を形成し、ここで該３〜７員の複素環式環は、０〜２個のオキソ基で置換され；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、０〜１個のＲ２６で置換されたフェニル；５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２、ＳＲ２２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ２２から選択され；
Ｒ２０Ａは各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、０〜１個のＲ２６で置換されたフェニル、５もしくは６員のヘテロアリールおよびＣ７−Ｃ１０アリールアルキルから選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｘは０、１、２、３または４であり；そして
ｑは０、１または２である
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形を投与することを含んでなる。
別の好適な第２態様では、本発明は哺乳動物における睡眠に影響を及ぼす疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は覚醒を促進するために該哺乳動物に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる。
別の好適な第２態様では、本発明は哺乳動物における神経学的疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は該哺乳動物に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなり、該神経学的疾患または障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、注意欠陥過活動性障害、鬱病および神経学的疾患または障害に伴う疲労から選択される。
別の好適な第２態様では、本発明は化合物が睡眠発作に伴う眠気を処置するために投与される方法を提供する。
第３の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩またはエステル形、および１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
好適な第３の態様では、本発明は治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩またはエステル形、および１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
第４の態様では、本発明は疾患または障害を処置するための薬剤の製造用に、式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
置換ビアリールメタンスルフィニルアセトアミド誘導体のこれらのおよび他の目的、特徴および利点は、以下の本発明の開示の詳細な説明に開示する。
定義
本明細書に含まれる以下の用語および表現は、以下のように定義する：
本明細書で使用する用語「約」は、特定する値の±１０％からの値の範囲を指す。例えば「約５０ｍｇ」という句には、５０の±１０％、すなわち４５〜５５ｍｇを含む。
本明細書で使用する、「ｘ〜ｙ」または「ｘからｙ（ｘ ｔｏ ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ ｔｈｒｏｕｇｈ ｙ）」の状態の値の範囲には、整数ｘ、ｙおよびその間の整数を含む。例えば句「１〜６」または「１から６」または「１から６」は、整数１、２、３、４、５および６を含むことを意図している。好適な態様には、各個別の整数範囲、ならびに整数の任意のサブコンビネーションを含む。例えば「１〜６」の好適な整数には、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６等を含むことができる。
本明細書で使用する「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐える（ｓｕｒｖｉｖｅ）ために十分丈夫であり、そして好ましくは効力のある治療薬に配合することができる化合物を称する。本発明は安定な化合物のみを対象とする。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を称する。アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル基のようなアルキル含有基のアルキル部分は、上記定義のアルキルと同じ意味を有する。好適な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような１〜４個の炭素を含む上記定義のアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を称する。
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」の表記は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を称する。アルケニル基の例には、限定するわけではないがエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、２，４−ペンタジエニル等を含む。好適なアルケニル基にはエテニルおよびプロペニルを含む。
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」の表記は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を称する。例には、限定するわけではないがエチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニル等を含む。
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、２個の水素原子の除去により形成される１〜６個の炭素原子の置換もしくは非置換の、分枝もしくは直鎖炭化水素を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を称する。例には、限定するわけではないがメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチリデン（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、プロピリデン（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
本明細書で使用する用語「シクロアルキレン」は、２個の水素原子の除去により形成される３〜１０個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分飽和の単もしくは二環式アルキル環系を指す。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン」のような表記は、３〜６個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキレン基には、３、４、５もしくは６個の環炭素原子を有するものを含む。シクロアルキレン基の例には、シクロプロピレン（−Ｃ３Ｈ４−）、シクロブチレン（−Ｃ４Ｈ６−）、シクロペンチレン（−Ｃ５Ｈ８−）、シクロペンテニレン（−Ｃ５Ｈ６−）、シクロヘキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）、およびシクロヘキセニレン（−Ｃ６Ｈ８−）のような基を含む。
本明細書で使用する用語「フェニレン」は、さらなる水素原子が除かれたフェニル基、すなわち（−Ｃ６Ｈ４−）の構造を持つ部分を称する。
本明細書で使用する用語「炭素環」、「炭素環式」または「カルボシクリル」は、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和であり、そして３〜１０個の環炭素原子を含む置換または非置換の安定な単環式または二環式炭化水素環系である。したがって炭素環式基は、芳香族または非芳香族であることができ、そして本明細書に定義するシクロアルキルおよびアリール化合物を含む。炭素環式基の環内炭素原子を連結する結合は、単、二重、三重または縮合芳香族部分の一部であることができる。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分的に飽和の単または二環式アルキル環系を指す。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」」のような表記は、３〜７個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基には、３、４、５、６もしくは７個の環炭素原子を含有するものを含む。より好適なシクロアルキル基には、３、４、５もしくは６個の環炭素原子を含有するものを含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニルおよびアダマンタニルのような基を含む。
本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」は、５〜１０個の炭素原子を含有する部分的に不飽和の単または二環式アルケニル環系を指す。「Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル」のような表記は、５〜１０個の環炭素原子および１もしくは複数の二重結合を含有するシクロアルケニル基を指す。好適なシクロアルケニル基には、５もしくは７個の環炭素原子を含有するものを含む。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルのような基を含む。
本明細書で使用する用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換の単もしくは二環式炭化水素芳香族環系を指す。例にはフェニルおよびナフチルを含む。好適なアリール基には非置換または置換フェニルおよびナフチル基を含む。「アリール」の定義に含まれるのは縮合環系であり、例えば芳香族環系がシクロアルキル環に縮合した環系を含む。そのような縮合環系の例には、例えばインダン、インデンおよびテトラヒドロナフタレンを含む。
本明細書で使用する用語「アリーレン」は、さらに水素原子が除去されたアリール基、すなわち２つの炭素原子を介して結合したアリール基、例えばフェニレンを指す。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリーレン」は、さらに水素原子が除去されたヘテロアリール基、すなわち２つの炭素原子を介して結合したヘテロアリール基、例えばフラン−２，５−ジイル；あるいは炭素原子および窒素原子を介して結合したヘテロアリール基、例えばピロール−１，２−ジイルを指す。
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキレン」は、さらに水素原子が除去されたヘテロシクロアルキル基、すなわち２つの炭素原子を介して結合したヘテロシクロアルキル基、あるいは炭素原子および窒素原子を介して結合したヘテロシクロアルキル基を指す。
本明細書で使用する用語「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、環部分がＯ、ＮまたはＳのような少なくとも１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の炭素環式基を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、そして窒素は場合により非芳香族環に置換されてもよい。複素環にはヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むものとする。複素環式基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフタレニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびキノキサリニル、ならびにピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラザリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニルおよびオキサジアジニルを含む。３〜７員の複素環式基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニル、ならびにピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラザリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサチアジニルおよびオキサジアジニルを含む。
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、１、２もしくは３個の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−のようなヘテロ原子により置き換えられた３〜７員のシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラザリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサチアジニルおよびオキサジアジニルを含む。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、１、２、３、もしくは４個の環炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−または−Ｓｅ−のようなヘテロ原子により置き換えられている５〜１４個の環炭素原子を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフタレニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびキノキサリニルを含む。「ヘテロアリール」の定義に含まれるのは、例えば芳香族がヘテロシクロアルキル環に縮合した環系を含む縮合環系である。そのような縮合環系の例には、例えばフタルアミド、無水フタル酸、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメンおよびイソクロメンを含む。
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。「Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル」の表記は、７〜１０個の炭素原子を含有するアリール基で、その組み合わせで置換されたアルキル基を指す。アリールアルキル基の例には、限定するわけではないがベンジル、フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチル等を含む。好適なアリールアルキル基の例には、限定するわけではないがベンジルおよびフェネチルを含む。
本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する基を指す。アミノ酸の態様には、α−アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸がある。α−アミノ酸は一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。特定の態様では、本発明の化合物の置換基には、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基を含む；すなわち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（側鎖）の基。アミノ酸はそれらのＤ、Ｌまたはラセミ立体配置であることができる。アミノ酸には天然に存在する、および天然には存在しない部分を含む。天然に存在するアミノ酸にはグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミン等のような、タンパク質に見いだされる標準の２０種のα−アミノ酸を含む。天然に存在するアミノ酸は非α−アミノ酸（β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン等）、希少なアミノ酸（４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−メチルヒスチジン等のような）、および非タンパク質アミノ酸（シトルリン、オルニチン、カナバニン等のような）を含むこともできる。天然には存在しないアミノ酸は当該技術分野では周知であり、そして天然アミノ酸の類似体を含む。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版；ワース（Ｗｏｒｔｈ）出版社：ニューヨーク、１９７５；７１−７７（この開示は引用により本明細書に編入する）を参照にされたい。天然には存在しないアミノ酸は側鎖が合成誘導体に置き換えられているα−アミノ酸を含む。天然に存在する、および天然には存在しないα−アミノ酸の代表的側鎖を、以下の表Ａに示す。
Figure 0004859828
本明細書で使用する用語「カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基」とは、ヒドロキシル基以外のそのアミノ酸基の部分を指す。カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基の例には、限定するわけではないが、グリシンのＨ２Ｎ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）；セリンのＨ２Ｎ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）；およびリシンのＨ２Ｎ−ＣＨ（（ＣＨ２）４ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）がある。
本明細書で使用する用語「個体」または「哺乳動物」は、本明細書に記載する１もしくは複数の疾患および状態に罹患した、または罹患する恐れがある哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供のような温血動物を指す。
本明細書で使用する「治療に有効な量」は、特定の障害の症状を防止または処置するために効果的な本発明の化合物の量を指す。そのような疾患には限定するわけではないが、本明細書に記載する受容体の異常な活性に関連する病理学的および神経学的障害を含み、ここで処置または防止は、受容体を本発明の化合物と接触させることによりその活性を阻害すること、誘導すること、または強化することを含んでなる。
本明細書で使用する用語「製薬学的に許容され得る」とは、理論的に正しい医学的判断という範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答または他の問題のある合併症なしに、合理的に釣り合った利益／危険率でヒトおよび動物の組織と接触するために適切な化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
本明細書で使用する用語「単位用量」とは、患者に投与することができ、そして容易に取り扱え、そして包装することができる単回用量を指し、活性化合物のみを含んでなるか、またはこれから記載する製薬学的に許容され得る組成物として、物理的および化学的に安定な単位用量として存在する。
本発明の記載に使用する他のすべての用語は、当該技術分野で周知であるそれらの意味を有する。
別の観点では本発明は上記化合物の製薬学的に許容され得る塩を対象とする。本明細書で使用する「製薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物と非毒性の酸または塩基付加塩との組み合わせから誘導化されるそのような化合物の塩を含む。
酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、ならびに酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、コハク酸および安息香酸のような有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸を含む。
塩基付加塩には、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等のような無機塩基から誘導化されるもの、ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミン等のような塩基性有機アミンから誘導化される塩を含む。本発明の塩を調製するために有用なそのような塩基は、このように水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン等を含む。
製薬学的に許容され得る塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。それらは化合物の精製に、他の塩の調製に、あるいは化合物または中間体の同定および特性決定に中間体として役立つことができる。
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等とのような種々の溶媒和物として存在することができる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、調製または結晶化の溶媒に本質的な、またはそのような溶媒に二次的な結晶化の溶媒に由来することができる。そのような溶媒和物は本発明の範囲内である。
また本発明は、本明細書に開示する化合物の製薬学的に許容され得るプロドラッグも包含する。本明細書で使用する「プロドラッグ」は、個体の体内での代謝過程により本発明の範囲の式を有する活性剤に転換される任意の化合物を含むことを意図する。プロドラッグは薬剤の数々の所望する品質（例えば溶解性、生物学的利用性、製造等）を強化することが知られているので、本発明の化合物をプロドラッグ形で送達することができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通例の手順は、例えばＰｒｏｄｒｕｇｓ，Ｓｌｏａｎｅ，Ｋ．Ｂ．，編集；マルセルデッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）；ニューヨーク、１９９２（引用により全部、本明細書に記載する）に記載されている。
本発明の化合物は、種々の立体異性体形で存在することができると認識されている。そのように本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの両方を含む。化合物は通常、ラセミ体として調製され、そして都合良くそのまま使用することができるが、個々のエナンチオマーを所望により通常の技術で単離または合成することができる。そのようなラセミ体および個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物を本発明を一部を構成する。
当該技術分野では、そのような光学的に活性な形態をどのように調製し、そして単離するかよく知られている。特異的な立体異性体は、エナンチオマー的に純粋またはエナンチオマーが濃縮された出発材料を使用して立体特異的合成により調製することができる。出発材料または生成物のいずれかの特異的な立体異性体は、ラセミ体の分割、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素的分割、またはその目的に使用された試薬により形成された付加塩の分別再晶出のような当該技術分野で既知の技術により分割および回収することができる。特異的な立体異性体の分割および回収に有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）；ウィリー：ニューヨーク、１９９４、およびＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ，ｅｔ．ａｌ．エナンチオマー、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）；ウィリー：ニューヨーク、１９８１（各々、引用により本明細書に編入する）に記載されている。
さらに本発明の式（Ｉ）の化合物上に存在する官能基は、保護基を含むことができると認識されている。例えば式（Ｉ）の化合物のアミノ酸側鎖の置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換され得る。保護基はそれ自体、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能性を選択的に加え、そして除去することができる化学的官能基として知られている。これらの基は化合物がさらされる化学的反応条件に対してそのような官能基を不活性にするために、化学的化合物中に存在する。本発明に任意の種々の保護基を使用することができる。好適な保護基には、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ；Ｚ）基、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基がある。本発明に従い他の好適な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、ウィリー＆サンズ、１９９１に見いだすことができる。
合成
本発明の化合物は、限定するわけではないが以下に記載するものを含め、当業者に周知な多数の方法で調製することができ、または有機合成の当業者に既知の標準技法を応用することによりこれら方法の修飾を介して調製することができる。本発明と関連して開示するすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業上の工業規模を含む任意の規模で実施されることを意図している。
本発明の化合物は１もしくは複数の非対称的に置換された炭素原子を含むことができ、そして光学的に活性な形またはラセミ体で単離することができる。すなわち具体的な立体化学または異性体を具体的に示さない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体および幾何異性体を意図している。当該技術分野ではそのような光学的に活性な形態をどのように調製するかよく知られている。例えば立体異性体の混合物は、限定するわけではないがラセミ体の分割、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィー、優先的な塩の形成、再結晶化等を含む標準的技術により、あるいはいずれかの活性な出発材料からのキラル合成により、または目的中心の意図的なキラル合成により分離することができる。
式（Ｉ）の化合物上に存在する官能基は、保護基を含むことができると容易に理解される。例えば式（Ｉ）の化合物のアミノ酸側鎖の置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換され得る。保護基はそれ自体が、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能性を選択的に加え、そして除去することができる化学的官能基として知られている。これらの基は化合物が曝される化学的反応条件に対してそのような官能性を不活性にするために、化学的化合物中に存在する。本発明には任意の種々の保護基を使用することができる。好適な保護基には、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ；Ｚ）基、およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基がある。本発明に従い他の好適な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、ウィリー＆サンズ、１９９１に見いだすことができる。
本発明の例を調製するための一般経路を、続く以下のスキームおよび実施例で示す。試薬および出発材料は市販されており、かつ／または周知の技術を使用して当業者により容易に合成することができる。合成スキームにおけるすべての置換基は、特に示さない限り前に定義した通りである。
本発明の化合物は、以下の種々の一般合成スキームに従い合成され得る。このように以下のスキーム１に示すような１つの変法では、極性溶媒中、例えば水中の一般構造１．１の化合物を、酸、例えばＨＢｒの存在下でチオウレアを使用して処理して、対応するチオウロニウム化合物１．２を生成する。次いで化合物１．２は塩基、例えばＮａＯＨの存在下で対応するカルボン酸１．３に加水分解できる。化合物１．３をカップリング試薬、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）および塩基の存在下、アミンを用いたアミド化で化合物１．４を生成する。酸化剤の適切な選択、例えば氷酢酸中の過酸化水素水またはハロゲン化有機溶媒中のｍ−クロロ過安息香酸による１．４の酸化で、化合物１．５を生じる。化合物１．５は対応するスルホンにさらに酸化され得る。
Figure 0004859828
スキーム２に示すような別の変法では、化合物２．１（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）を前に記載したようなチオウロニウム経路を介して化合物２．２に変換することができる。前に記載したプロトコールと同じプロトコールに従い、化合物２．２のアミド化で化合物２．３を生成し、酸化により化合物２．４を生成する。触媒の存在下、適切に置換されたアリールボロン酸を用いて、化合物２．４のＳｕｚｕｋｉカップリングにより化合物２．５を生成する。
Figure 0004859828
本発明の１つの特徴は、以下の実施例態様の記載の過程で明らかになるだろう。これらの実施例は本発明を具体的に説明するために与えられ、そして本発明を限定することを意図していない。
スキームＡに従い調製される化合物
以下のスキームＡは、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である一般構造の化合物の合成に対応する。
Figure 0004859828
実施例１３９
２−（２−チオフェン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−チエン−２−イルの化合物Ｉの合成
化合物Ｂ（オルト）：（２−ヨードベンジルスルファニル）−酢酸
チオウレア（１２．１６ｇ、１６０ミリモル）の溶液（８０ｍＬの水中）に、６０℃で２−ヨードベンジルブロミド（４７．５２ｇ、１６０ミリモル）を１回で加えた。次いで反応混合物を１／２時間、加熱還流し、６０℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム（２５．６ｇ、６４０ミリモル）の溶液（４０ｍＬの水中）に滴下した。次いで反応混合物を５分間、加熱還流し、そして冷却し、そして６０℃でクロロ酢酸ナトリウム（２２４ミリモル）の溶液（１６０ｍＬの水中）をゆっくりと加えた。次いで反応混合物を１１０℃に１時間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、そして塩酸で酸性化した（ｐＨ〜２）。生じた酸性混合物をジエチルエーテル（７５０ｍｌ）に抽出し、有機層をＮａＯＨの溶液で洗浄し、水性層を再度酸性化し（ｐＨ〜２）、ジエチルエーテル（７５０ｍｌ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮で溶液は黄色い油を生じ、これはゆっくりと結晶化して４８ｇの化合物Ｂを与えた（収率＝９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７（ｄｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ）。
化合物Ｊ（オルト）：（２−ヨードベンジルスルファニル）−酢酸メチルエステル
化合物Ｂ（オルト）（１８．４８ｇ、６０ミリモル）の混合物（１５０ｍＬのメタノールおよび２．２ｍＬの硫酸水中）を４時間、加熱還流し、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（１５０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３、そして水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して１４．２０ｇの化合物Ｊを黄色い油として得た（収率＝７３．４４％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．９０
化合物Ｋ（オルト）：２−（２−ヨードベンジルスルファニル）−アセトアミド
化合物Ｊ（オルト）（１４．２０ｇ、４４．２０ミリモル）の混合物（１６３ｍＬのメタノールおよび１２４ｍＬの２８％ＮＨ４ＯＨ中）を室温で一晩撹拌した。濃縮で溶液は白色個体を生じ、これを濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、１２．４５ｇの化合物Ｋを得た（収率＝８３％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．５／０．５）＝０．４０
化合物Ｌ（オルト）：２−（２−ヨードフェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
化合物Ｋ（オルト）（１２．４５ｇ、４０．４６ミリモル）の溶液（メタノール中）に、０℃でＮａＩＯ４（８．７７ｇ；４０．９ミリモル）の溶液（１１７ｍＬの水中）を滴下した。１／２時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、真空下で乾燥させて、化合物Ｌ（１２ｇ；白色粉末）を得た（収率＝９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｄ，１Ｈ），７．７５（広い ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１），４．３（ｑ，２Ｈ），３．７（ｑ，２Ｈ）。
実施例１３９：２−（２−チオフェン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド。
３首フラスコに、不活性な雰囲気下（Ｎ２）で、３ｇ（９．２８ミリモル）のＬ（オルト）（３５ｍＬのトルエン中）を加える。次いで２．３７ｇ（１８．６ミリモル）の２−チエニルボロン酸（すでに７０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した）を１回で加え、続いて１．０７ｇ（０．９２３ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、直ぐに続いて７．８７ｇ（７４．３ミリモル）のＮａ２ＣＯ３（すでに３５ｍｌの水に溶解した）を滴下する。次いで混合物を１２時間、加熱還流する。得られた暗茶色の溶液を１０℃に冷却し、そして２００ｍＬの水を加える。ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶出液：９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。溶媒を蒸発させた後、明茶色の沈殿を得る。この沈殿を石油エーテルと混合し、そして白色固体が得られるまで撹拌する。この固体を濾過して１．９６ｇ（収率＝７６％）の表題化合物、実施例１３９を得る。
Ｒ．Ｍ．Ｎ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ３．５５（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．６８（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．３０（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．３Ｈｚ），７．１８（ｍ，１ＨＡｒ），７．２８（ｄ，１ＨＡｒ），７．３０（ｓ，１ＨＡｒ），７．５０−７．３９（ｍ，４ＨＡｒ），７．６４（ｄ，１ＨＡｒ），７．７０（ｓ，１ＨＡｒ）。
実施例７７
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
Ａｒ＝メタ−ベンゾチエン−３−イルの化合物Ｉの合成
化合物Ｂ（メタ）：（３−ヨード−ベンジルスルファニル）−酢酸
この化合物は１−ブロモメチル−３−ヨード−ベンゼンを１−ブロモメチル−２−ヨード−ベンゼンの代わりに使用することを除いて、化合物Ｂ（オルト）の合成について記載したものと同じ手順に従い調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ）。
化合物Ｊ（メタ）：（３−ヨード−ベンジルスルファニル）−酢酸メチルエステル
化合物Ｂ（メタ）（１８．４８ｇ、６０ミリモル）の混合物（１５０ｍＬのメタノールおよび２．２ｍＬの硫酸中）を４時間、加熱還流し、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（１５０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３、そして水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して１５．７４ｇの化合物Ｊを黄色い油として得た（収率＝８１．４％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．９５
化合物Ｋ（メタ）：２−（３−ヨードベンジルスルファニル）−アセトアミド
化合物Ｊ（メタ）（１５．７４ｇ、４９ミリモル）の混合物（１６３ｍＬのメタノールおよび１２４ｍＬの２８％ＮＨ４ＯＨ中）を室温で一晩撹拌した。濃縮で溶液は白色個体を生じ、これを濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して、１２ｇの化合物Ｋを得た（収率＝８０％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．５／０．５）＝０．４５
化合物Ｌ（メタ）：２−（３−ヨード−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
化合物Ｋ（メタ）（１２ｇ、３９ミリモル）の溶液（メタノール中）に、０℃でＮａＩＯ４（８．７７ｇ；４０．９ミリモル）の溶液（１１７ｍＬの水中）を滴下した。１／２時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、真空下で乾燥させて、化合物Ｌ（１１．６ｇ；白色粉末）を得た（収率＝９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．７（ｍ，３Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．２（ｔ，１），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．５（ｑ，２Ｈ）。
実施例７７：２−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド。
化合物Ｌ（メタ）（１．９３ｇ、６ミリモル）の懸濁液（２４ｍＬのトルエン中）に、窒素下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６９３ｇ、０．６ミリモル）、次いで３−ベンゾチオフェンボロン酸（１．６ｇ、９ミリモル）の溶液（４２ｍＬのエタノール中）を加え、そして最後に炭酸ナトリウム（３．８ｇ、３６ミリモル）の溶液（２４ｍｌの水中）を滴下した。次いで反応混合物を３時間、加熱還流し、冷却し、高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および塩酸（ｐＨ〜２）で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．２／０．８）、１．２６ｇを表題化合物である実施例７７（淡黄色粉末、収率＝６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｍ，１Ｈ），８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７５（広い ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３（広いｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ）。
実施例１０６
２−（２−フラン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−フラ−２−イルの化合物Ｉの合成
３首フラスコに、不活性な雰囲気下（Ｎ２）で、３ｇ（９．２８ミリモル）のＬ（オルト）（３５ｍＬのトルエン中）を加える。次いで２．０８ｇ（１８．６ミリモル）の２−フリルボロン酸（すでに７０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した）を１回で加え、続いて１．０７ｇ（０．９２３ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、直ぐに続いて７．８７ｇ（７４．３ミリモル）のＮａ２ＣＯ３（すでに３５ｍｌの水に溶解した）を滴下する。次いで混合物を１２時間、加熱還流する。得られた暗茶色の溶液を１０℃に冷却し、そして２００ｍＬの水を加える。ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶出液：９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。溶媒を蒸発させた後、明茶色の沈殿を得る。この沈殿をＤＣＭと混合し、そして白色固体が得られるまで撹拌する。この固体を濾過して１．４８ｇ（収率＝６１％）の表題化合物、実施例１０６を得る。
Ｒ．Ｍ．Ｎ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ３．５５（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．６８（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．３Ｈｚ），４．３０（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１３．３Ｈｚ），７．１８（ｍ，１ＨＡｒ），７．２８（ｄ，１ＨＡｒ），７．３０（ｓ，１ＨＡｒ），７．５０−７．３９（ｍ，４ＨＡｒ），７．６４（ｄ，１ＨＡｒ），７．７０（ｓ，１ＨＡｒ）。
スキームＢに従い調製される化合物。
Figure 0004859828
実施例４７
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド。
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−ベンゾチエン−２−イルの化合物Ｉの合成
化合物Ｆ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）
化合物Ｂ（オルト）（１１．１ｇ、３６ミリモル）の懸濁液（１４２ｍＬのトルエン中）に、窒素下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．１６ｇ、３．６ミリモル）、次いで２−ベンゾチオフェンボロン酸（９．６ｇ、５４ミリモル）の溶液（２５０ｍＬのエタノール中）を加え、そして最後に炭酸ナトリウム（２２．９ｇ、２１６ミリモル）の溶液（１４２ｍｌの水中）を滴下した。次いで反応混合物を一晩、加熱還流し、冷却し、高真空下で濃縮した；残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、水（３５０ｍｌ）および塩酸（ｐＨ〜２）で処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得、これを冷塩化メチレンでのトリチュレーションにより精製して、８．１ｇを化合物Ｆをオレンジ色の固体として得た（収率＝７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４（ｍ，４Ｈ），４（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）。
化合物Ｇ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト、Ｒ＝ＣＨ３）
化合物Ｆ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）（８．１ｇ、２５．８ミリモル）の混合物（６５ｍＬのメタノールおよび０．９４ｍＬの硫酸中）を３時間、加熱還流し、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（８０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して７．２ｇの化合物Ｇをオレンジ色の油として得た（収率＝８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４（ｍ，６Ｈ），４（ｓ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．８
化合物Ｈ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；実施例５４）
化合物Ｇ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト，Ｒ＝ＣＨ３）（７．２ｇ、２１．９ミリモル）の混合物（７３ｍＬのメタノールおよび５５ｍＬの２８％ＮＨ４ＯＨ中）を室温で４８時間撹拌し、濾過した。残渣を水（２×４０ｍＬ）そしてジイソプロピルエーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて実施例５４（４．４３ｇ、白色固体）を得た（収率＝６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，８Ｈ），７（広い ｓ，１Ｈ），４（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ）。
化合物実施例４７の合成
実施例５４（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）（７．２ｇ、２３ミリモル）の溶液（２３ｍＬの氷酢酸中）に、３５％過酸化水素水（２．８ｍｌ）を加えた。混合物をもはや出発材料が検出されなくなるまで（ＴＬＣ）撹拌した。４時間の撹拌後、反応混合物を濃縮し、生じた油を水および酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、有機層を順次、水（１００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水、水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮で、溶液は白色固体を生じ、これを濾過し、ジイソプロピルオキシドで洗浄し、そして乾燥させて７ｇの表題化合物、実施例４７を得た（収率＝９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７（広い ｓ，１Ｈ），７．６−７．４（ｍ，７Ｈ），７．３５（広い ｓ，１Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），３．６（ｑ，２Ｈ）。
スキームＣに従い調製される化合物
Figure 0004859828
実施例１２
１−ピペラジン−１−イル−２−（２−チオフェン−３−イル−フェニルメタンスルフィニル）−エタノン
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−チエン−３−イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピペラジニルの化合物Ｅの合成
化合物Ｍ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジニル）
化合物Ｆ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト）（４．７５２ｇ、１８ミリモル）の冷却（氷浴）溶液（１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に、順次、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．７２ｇ、２０ミリモル）、ＥＤＣＩ（３．８３ｇ、２０ミリモル）およびＨＯＢＴ（２．７ｇ、２０ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを次いでＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．７／０．３）、７．６７ｇの化合物Ｍ（暗いオレンジ色の油：収率〜１００％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．８
化合物Ｍ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピペラジニル）
化合物Ｍ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジニル）（７．６７ｇ、１７．７ミリモル）の溶液（６７ｍＬの酢酸エチル中）に、塩酸イソプロパノール５Ｎ（１７．７ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌し、そして濃縮した後、残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム（ｐＨ〜１０）を加え、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ８．６／１．４）、４．６ｇの化合物Ｍ（オレンジ色の油：収率７８％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．１５
実施例１２の合成
化合物Ｍ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピペラジニル）（１．２５ｇ、３．７６ミリモル）の溶液（３０ｍＬのメタノール中）に、０℃でＮａＩＯ４（０．８８ｇ、４．１４ミリモル）の溶液（１１ｍｌの水中）を滴下した。１／２時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で３日間撹拌し、濾過し、メタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ８／２）、化合物Ｅ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピペラジニル（０．５９５ｇ；白色泡沫）（収率４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．６（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４（ｑ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｄ，１Ｈ）。
実施例５０
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−ベンゾチエン−２−イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピペラジニルの化合物Ｅの合成
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジニル）
化合物Ｆ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）（５．６５ｇ、１８ミリモル）の冷却（氷浴）溶液（１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に、順次、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（３．７２ｇ、２０ミリモル）、ＥＤＣＩ（３．８３ｇ、２０ミリモル）およびＨＯＢＴ（２．７ｇ、２０ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物を室温で３日間撹拌した。これを次いでＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（１００ｍｌ）で順次洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物（粘稠な油）を生じ、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．８
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピペラジニル）
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジニル）（８．６７ｇ、１８ミリモル）の溶液（７０ｍＬの酢酸エチル中）に、塩酸イソプロパノール５Ｎ（１８ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌し、そして濃縮した後、残渣を水（２００ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム（ｐＨ〜１０）で処理し、酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ８．６／１．４）、５．５９ｇの化合物Ｍ（オレンジ色の油：収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．２３（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．１５
実施例５０の合成
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピペラジニル）（１．０９ｇ、２．８５ミリモル）の溶液（５ｍＬの氷酢酸中）に、３５％の過酸化水素水（０．３８ｍｌ）を加えた。混合物をもはや出発材料が検出されなくなるまで（ＴＬＣ）撹拌した。３時間撹拌した後、反応混合物を高真空下で濃縮し、残渣を水で希釈し、水酸化ナトリウム（ｐＨ〜１０）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ８／２）、０．６３８ｇの表題化合物５０（白色泡沫；収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５−７．２５（ｍ，７Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．９（ｑ，２Ｈ），３．２（広いｍ，４Ｈ），２．４５−２．３（ｍ，４Ｈ）。
実施例５１
４−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−ベンゾチエン−２−イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝１−（４−カルボキサミド）−ピペラジニルの化合物Ｅの合成
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝（１−（４−カルボキサミド）−ピペラジニル）
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピペラジニル）（１．４５ｇ、３．８ミリモル）の溶液（１７．５ｍｌのＴＨＦ中）に、室温でトリメチルシリルイソシアネート（０．５２ｍｌ、３．８ミリモル）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、沈殿をＨＣｌ １Ｎの溶液（２５ｍｌ）と撹拌し、濾過し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物Ｍ（白色粉末；０．９ｇ）（収率＝５６％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．５
実施例５１の合成
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝（１−（４−カルボキサミド）−ピペラジニル）（０．９ｇ、２．１２ミリモル）の溶液（４ｍＬの氷酢酸中）に、３５％の過酸化水素水（０．２７ｍｌ）を加えた。混合物をもはや出発材料が検出されなくなるまで（ＴＬＣ）撹拌した。３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、生じた油を水（２５ｍｌ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を順次、水（２５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３水、水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して白色固体を生じ、これを濾過し、ジイソプロピルオキシドで洗浄し、そして乾燥させて０．４４ｇの表題化合物５１（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝（１−（４−カルボキサミド）−ピペラジニル）（収率４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，６Ｈ），６（広い ｓ，２Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），４（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２
４−［２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−２−ベンゾチオニル；ＮＲ１２Ｒ１３＝（１−（４−エチルカルボキサミド）−ピペラジニルの化合物Ｅの合成
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝（１−（４−エチルカルボキサミド）−ピペラジニル）
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピペラジニル）（１．４５ｇ、３．８ミリモル）の溶液（１７．５ｍｌのＴＨＦ中）に、室温でエチルイソシアネート（０．３ｍｌ、３．８ミリモル）を加えた。３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサン（５０ｍｌ）でトリチュレートして１．３５ｇの化合物Ｍを白色粉末（収率＝７８．５％）として得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．７５
実施例５２の合成
化合物Ｍ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝（１−（４−エチルカルボキサミド）−ピペラジニル）（１．３３ｇ、２．９３ミリモル）の溶液（５ｍＬの氷酢酸中）に、３５％の過酸化水素水（０．３８ｍｌ）を加えた。混合物をもはや出発材料が検出されなくなるまで（ＴＬＣ）撹拌した。３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、生じた油を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を順次、水（４０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、残渣をヘキサンでトリチュレートして白色固体を生じ、これを濾過し、そして乾燥させて０．９２３ｇの表題化合物、実施例５２（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝（１−（４−エチルカルボキサミド）−ピペラジニル）（収率６７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．４（ｍ，６Ｈ），６．６（ｔ，１Ｈ），４．４（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．１（ｑ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
スキームＤに従い調製される化合物
Figure 0004859828
実施例７
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−（２−チオフェン−３−イル−フェニルメタンスルフィニル）−エタノン
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−チエン−３−イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝４−ヒドロキシピペリジンの化合物Ｅの合成
化合物Ｃ（オルト）
化合物Ｂ（オルト）（３．３４ｇ、１０．８４ミリモル）の溶液（１０ｍＬの氷酢酸中）に、３５％の過酸化水素水（１．４３ｍｌ）を加えた。混合物をもはや出発材料が検出されなくなるまで撹拌した。３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、生じた油を水（１００ｍｌ）でトリチュレートして白色固体を生じ、これを乾燥させて２．５５ｇの化合物Ｃを得た（収率＝７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ）。
化合物Ｄ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト）
化合物Ｃ（オルト）（２．５５ｇ、７．８７ミリモル）の懸濁液（３１ｍＬのトルエン中）に、窒素下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９ｇ、０．７８７ミリモル）、次いで３−チオフェンボロン酸（１．５１ｇ、１１．８ミリモル）の溶液（５５ｍＬのエタノール中）を加え、そして最後に炭酸ナトリウム（５ｇ、４７．２ミリモル）の溶液（３１ｍｌの水中）を滴下した。次いで反応混合物を一晩、加熱還流し、冷却し、高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１２５ｍｌ）で希釈し、水（７５ｍｌ）および塩酸（ｐＨ〜２）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、化合物Ｄ（２．２ｇ）を得た。
この化合物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
実施例７の合成
化合物Ｄ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト）（２．５４ｇ、９ミリモル）の冷却（氷浴）溶液（５４ｍｌＣＨ２Ｃｌ２中）に、順次、４−ヒドロキシピペリジン（１．０１ｇ、１０ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．９２ｇ、１０ミリモル）およびＨＯＢＴ（１．３５ｇ、１０ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。これを次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（３０ｍｌ）で順次洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．２／０．８）、１．０５３ｇの表題化合物、実施例７（ベージュ色の泡沫：収率＝３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．６（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−エタノン
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−ベンゾチエン−２−イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−（４−アセチル）−ピペラジニルの化合物Ｅの合成
化合物Ｄ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）の合成
化合物Ｃ（オルト）（２．４７ｇ、７．６ミリモル）の懸濁液（３０ｍＬのトルエン中）に、窒素下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８７８ｇ、０．７６ミリモル）、次いで２−ベンゾチオフェンボロン酸（２．０３ｇ、１１．４ミリモル）の溶液（５３ｍＬのエタノール中）を加え、そして最後に炭酸ナトリウム（４．８３ｇ、４５．６ミリモル）の溶液（３０ｍｌの水中）を滴下した。次いで反応混合物を一晩、加熱還流し、冷却し、高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１２５ｍｌ）で希釈し、水（７５ｍｌ）および塩酸（ｐＨ〜２）で処理した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得、これを塩化メチレン中でのトリチュレートにより精製して、２．１３ｇの化合物Ｄをピンク色の粉末として得た（収率＝８４％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．２
実施例４８の合成
化合物Ｄ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）（１ｇ、３．０３ミリモル）の冷却（氷浴）懸濁液（２０ｍｌＣＨ２Ｃｌ２中）に、順次、４−アセチルピペラジン（０．４３９ｇ、３．４２ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．６５５ｇ、３．４２ミリモル）およびＨＯＢＴ（０．４６１ｇ、３．４２ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物を室温で一晩撹拌した。これを次いでＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（３０ｍｌ）で順次洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．２／０．８）、０．８７７ｇの表題化合物の実施例４８（白色泡沫：収率＝６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４（ｍ，６Ｈ），４．４５−４．３（ｍ，２Ｈ），４．１（ｑ，２Ｈ），３．５−３．２５（ｍ，８Ｈ）。
実施例１１５
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−フラ−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−エタノン
Figure 0004859828
Ａｒ＝メタ−フラ−２イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−（４−アセチル）−ピペラジニルの化合物Ｅの合成
化合物Ｃ（メタ）
０℃に冷却した化合物Ｂ（メタ）（７７．８０ｇ、２５０ミリモル）の溶液（１．９ＬのＭｅＯＨ中）に、５７．７５ｇ（２７０ミリモル）のＮａＩＯ４（６５０ｍＬの水に溶解）を滴下した。混合物を室温に暖め、そして１２時間撹拌した。形成した沈殿を濾過し、そして水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させた。８０．６６ｇ（収率＝９８％）のＣを白色固体として得た。
化合物Ｄ（Ａｒ＝２−フリル；メタ）
３首フラスコに、不活性な雰囲気下（Ｎ２）で、１０ｇ（３０．８５ミリモル）のＣ（１２５ｍＬのトルエン中）を加える。次いで５．５２ｇ（４９．３６ミリモル）の２−フリルボロン酸（すでに２５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した）を１回で加え、続いて３．５６ｇ（３．０８５ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、直ぐに続いて３２．７０ｇ（３０８．５ミリモル）のＮａ２ＣＯ３（すでに１２５ｍｌの水に溶解した）を滴下する。次いで混合物を１８時間、加熱還流する。得られた暗茶色の溶液を１０℃に冷却し、そして５００ｍＬの水を加える。ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶出液：１滴のＮＨ４ＯＨを含む８０／２０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。溶媒を蒸発させた後、明茶色の沈殿として７．４１ｇのＤ（収率＝９１％）を得る。
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ３．６２（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１ＨＡｒ），６．９５（ｄ，１ＨＡｒ），７．２６（ｄ，１ＨＡｒ），７．４８（ｔ，１ＨＡｒ），７．７０（ｍ，２ＨＡｒ），７．７７（ｄ，１ＨＡｒ）。
実施例１１５の合成
３首フラスコに、不活性な雰囲気下（Ｎ２）で、７．１９ｇ（２７．２ミリモル）のＤ（１５０ｍＬのＤＣＭ中）を加える。混合物を０℃に冷却する。次いで５．７５ｇ（３０ミリモル）のＥＤＣＩ、４．０５ｇ（３０ミリモル）のＨＯＢｔおよび３．８５ｇ（３０ミリモル）のアセチルピペラジンをこの順序で加える。０℃の温度を１時間維持し、そして混合物を１８時間にわたり２０℃に暖める。次いで５０ｍｌの水を加え、そしてＨＣｌ １Ｍ溶液を加えて酸性の水性相を得る。溶液をＤＣＭで抽出する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製（溶出液：９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）して、９，０４ｇ（収率＝８９％）の表題化合物、実施例１１５を白色固体として得る。
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ２．０４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，８Ｈ），４．１０−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｔ，１ＨＡｒ），６．９５（ｄ，１ＨＡｒ），７．２６（ｄ，１ＨＡｒ），７．４８（ｔ，１ＨＡｒ），７．７０（ｍ，２ＨＡｒ），７．７７（ｓ，１ＨＡｒ）。
実施例１２０
２−（３−フラン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−１−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
Figure 0004859828
Ａｒ＝メタ−フラ−２−イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝［４−（２−メトキシフェニル）］ピペラジニルの化合物Ｅの合成
３首フラスコに、不活性な雰囲気下（Ｎ２）で、３．０ｇ（１１．３５ミリモル）のＤ（８０ｍＬのＤＣＭ中）を加える。混合物を０℃に冷却する。次いで３．２６ｇ（１７．０３ミリモル）のＥＤＣＩ、２．３０ｇ（１７．０３ミリモル）のＨＯＢｔおよび３．２７ｇ（１７．０３ミリモル）の４−（２−メトキシフェニル）ピペラジンをこの順序で加える。０℃の温度を１時間維持し、そして混合物を１８時間にわたり２０℃に暖める。次いで２００ｍｌの水を加え、そしてＨＣｌ １Ｍ溶液を加えて酸性の水性相を得る。溶液をＤＣＭで抽出する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製（溶出液：９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）して、４．０４ｇ（収率＝８１％）の表題化合物、実施例１２０を白色固体として得る。
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０（ｄｄ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，２Ｈ），６．５５（ｔ，１ＨＡｒ），６．９０（ｍ，２ＨＡｒ），６．９６（ｍ，３ＨＡｒ），７．２５（ｄ，１ＨＡｒ），７．４５（ｔ，１ＨＡｒ），７．７０（ｍ，２ＨＡｒ），７．７５（ｄ，１ＨＡｒ）。
スキームＥに従い調製される化合物
Figure 0004859828
実施例１４９
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−チオフェン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−エタノン
Figure 0004859828
Ａｒ＝メタ チエン−２−イルそしてＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−（４−アセチル）ピペラジニルの化合物Ｅの合成
化合物Ｎ（ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−（４−アセチル）ピペラジニル；メタ）
３首フラスコに、不活性な雰囲気下（Ｎ２）で、１０ｇ（３０．８５ミリモル）のＣ（２４０ｍＬのＤＣＭ中）を加える。混合物を０℃に冷却する。次いで６．５２ｇ（３４ミリモル）のＥＤＣＩ、４．６ｇ（３０ミリモル）のＨＯＢｔおよび４．６ｇ（３６ミリモル）のアセチルピペラジンをこの順序で加える。０℃の温度を１時間維持し、そして混合物をの温度を１８時間中、２０℃に上げる。次いで２５０ｍｌの水を加え、そしてＨＣｌ １Ｍ溶液を加えて酸性の水性相を得る。沈殿が形成され、そして濾過する。濾液をＤＣＭで抽出し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮する。８ｇ（６０％）の粗生成物Ｎを得、これを次のカップリング反応に使用する。
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ２．０４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，８Ｈ），４．０６−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ，２Ｊ＝１５Ｈｚ），７．２０（ｔ，１ＨＡｒ，３Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（ｔ，１ＨＡｒ，３Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５−７．７０（ｍ，２ＨＡｒ）。
実施例１４９の合成
３首フラスコに、不活性な雰囲気下（Ｎ２）で、３ｇ（６．９ミリモル）のＮ（３０ｍＬのトルエン中）を加える。次いで１．４１ｇ（１１．０４ミリモル）の２−チエニルボロン酸（すでに６０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した）を１回で加え、続いて０．８ｇ（０．６９ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、直ぐに続いて７．３１ｇ（６９．０ミリモル）のＮａ２ＣＯ３（すでに３０ｍｌの水に溶解した）を滴下する。次いで混合物を１８時間、加熱還流する。得られた暗茶色の溶液を１０℃に冷却し、そして２００ｍＬの水を加える。ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶出液：９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。溶媒を蒸発させた後、明茶色の沈殿を得る。この沈殿を石油エーテルと混合し、そして白色固体が得られるまで撹拌する。この固体を濾過して１．５０ｇ（収率＝５５％）の表題化合物、実施例１４９を得る。
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ２．０４（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，８Ｈ），４．１０−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１ＨＡｒ），７．２７（ｄ，１ＨＡｒ），７．４４（ｔ，１ＨＡｒ），７．５２（ｄ，１ＨＡｒ）。
実施例９４
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−ピリジン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−エタノン
Figure 0004859828
Ａｒ＝メタ ピリダ−２−イルそしてＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−（４−アセチル）ピペラジニルの化合物Ｅの合成
３首フラスコに、不活性な雰囲気下（Ｎ２）で、３ｇ（６．９ミリモル）のＮ（３０ｍＬのトルエン中）を加える。次いで１．３６ｇ（１１．０４ミリモル）の３−ピリジルボロン酸（すでに６０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した）を１回で加え、続いて０．８ｇ（０．６９ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、直ぐに続いて７．３１ｇ（６９．０ミリモル）のＮａ２ＣＯ３（すでに３０ｍｌの水に溶解した）を滴下する。次いで混合物を１８時間、加熱還流する。得られた暗茶色の溶液を１０℃に冷却し、そして２００ｍＬの水を加える。ＡｃＯＥｔで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶出液：８０／２０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。溶媒を蒸発させた後、明茶色の沈殿を得る。この沈殿をＡｃＯＥｔに溶解し、そしてＨＣｌ ６Ｍの溶液（ｉＰｒＯＨ中）を加えて沈殿を得、これを濾過し、そしてＡｃＯＥｔで洗浄する。溶媒を蒸発させて、０．８０ｇ（収率＝２７％）の表題化合物、実施例９４を得る。
ＮＭＲ １Ｈ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ２．０４（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．３２（ｍ，８Ｈ），４．２５−４．０３（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１ＨＡｒ），７．６２（ｍ，１ＨＡｒ），７．９０（広い ｓ，２ＨＡｒ），８．９０（ｍ，１ＨＡｒ），９．２８（ｓ，１Ｈ）。
以下の表１および２の実施例１〜１５９は、スキームＡ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに開示した合成法に従い、当業者により決定される適切な出発材料および／または試薬を使用して調製した。
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
以下の表２Ａは、実施例１〜１５７に関する各化合物のマススペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
スキームＦに従い調製される化合物
Figure 0004859828
実施例１６１
２−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェニルメタンスルフィニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物Ｅ１（オルト−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル：ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２）の合成
化合物Ｏ１（オルト−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
化合物ＰＲＥ３（オルト）（１２ｇ；９７ミリモル）の冷却溶液（１００ｍＬのＤＭＦ中）に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍＬ；２００ミリモル）およびジブロモ−ｏ−キシレン（２５．６ｇ；９７ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を７５℃に加熱し、４時間維持し、室温に冷却し、そして水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿をエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４×２００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２×３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。生じた残渣をｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：９）により精製し、化合物Ｏ１（Ａｒ＝１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル；オルト）が黄色がかった粉末として仕上がった。
Ｒｆ＝０．２（８：２ シクロヘキサン／酢酸エチル）
（１４．６ｇ；６５ミリモル；６７％）
化合物Ｆ１（オルト−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
チオウレア（３．２５ｇ：４２．８ミリモル）、４８％ＨＢｒ（１９ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）の撹拌混合物に、６０℃で化合物Ｏ１（Ａｒ＝１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル；オルト）（８ｇ；３５．５ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を５分間、加熱還流し、冷却し、そして濾過した。生じた残渣を水で洗浄し、そして次いで水性ＮａＯＨ（３２％、１４ｍＬ）に入れた。生じた水性混合物を撹拌し、そして７０℃に加熱し、次いでクロロ酢酸（３．７ｇ；３９ミリモル）の溶液（９ｍＬの水性炭酸水素ナトリウム中）を滴下した。次いで反応混合物を１時間、加熱還流し、冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。生じた粉末を水（１００ｍＬ）に入れ、水性層をｐＨ２に酸性化し（４Ｎ水性ＨＣｌ）、そして沈殿をエーテル（１５０ｍＬ）に抽出した。乾燥させた有機相を蒸発乾固して残渣を得、これを冷エーテルでトリチュレートして、化合物Ｆ１（Ａｒ＝１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル；オルト）がオフホワイト色の固体として仕上がった。Ｒｆ＝０．３５（９４：６ 塩化メチレン／メタノール）、（５．１ｇ；１７ミリモル；４８％）
化合物Ｍ１（オルト−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２）
化合物Ｆ１（Ａｒ＝１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル；オルト）（１ｇ；３．３ミリモル）の冷却溶液（１５ｍＬのＴＨＦ中）に、ジメチルアミン（０．８ｍＬ；６．３ミリモル）、ＥＤＣＩ（１．８ｇ；９．４ミリモル）およびＨＯＢＴ（０．８ｇ；５．９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温でもはや出発物質が検出されなくなるまで撹拌した。有機層を真空下で濃縮し、そして生じた残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に取った。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）、水性アンモニア溶液（１００ｍＬ）そして水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空下で濃縮して化合物Ｍ１（Ａｒ＝１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２）を油として得た。
Ｒｆ＝０．３１（９８：２ 塩化メチレン／メタノール）
（１ｇ；３ミリモル；９１％）
実施例１６１の合成
化合物Ｍ１（Ａｒ＝１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２）（０．５ｇ；１．５ミリモル）の溶液（３ｍＬの酢酸中）に、３０重量％の過酸化水素溶液（０．１８ｍＬ；１．８ミリモル）を加えた。混合物をもはや出発材料が検出されなくなるまで撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り、有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で濃縮した。生じた残渣を冷Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、そして真空下で乾燥させて表題化合物、実施例１６１（Ａｒ＝１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２）をオフホワイト色の固体として得た。（０．３２ｇ；０．９ミリモル；６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３（ｂｒｏａｄ ｍ，７Ｈ），７．０（広い ｔ，１Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．４（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０（広い ｓ，２Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
表３の以下の実施例１６０〜１６５は、本明細書に開示する合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製した。
Figure 0004859828
以下の表３Ａは、実施例１６０〜１６５に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
当業者により知られているスキームＦの合成法に従い、スキームＦの合成法の代替（ここで１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルを２−ベンゾフリルに置き換えた）（スキームＡｌｔ−Ｆ）により調製される化合物は以下の通りである：
実施例１６６
２−（２−ベンゾフラン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−１−ピペラジン−１−イル−エタノン
Figure 0004859828
化合物Ｅ１（オルト−ベンゾフラ−２−イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝ピペラジニル）の合成。
化合物Ｏ１（オルト−ベンゾフラ−２−イル；）。
２−（ベンゾフラン−２−イル）安息香酸（２２．５ｇ、９４．５ミリモル）（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，６０５）の混合物（２００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に、１００ｍｌの１．０Ｍ ＢＨ３−ＴＨＦ溶液を室温で窒素下にて３０分間滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでブラインでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２１ｇの化合物Ｏ１をベージュ色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３６（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ），５．３９（１Ｈ，ｔ），７．３（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ）。
化合物Ｆ１（オルト−ベンゾフラ−２−イル）
チオウレア（２．８ｇ、３６．８ミリモル）および４８％ＨＢｒ（１７ｍｌ、１５８ミリモル）の混合物に、７０℃で化合物Ｏ１（Ａｒ＝ベンゾフラ−２−イル；オルト）（６．７ｇ、３０ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間、加熱還流し、次いで冷却し、そして水で２回デカントして茶色い油性固体を得た。この中間体の混合物（２５ｍｌの３２％ＮａＯＨ中）に、７０℃でクロロ酢酸ナトリウム（４ｇ、３４．３ミリモル）の溶液（２０ｍｌの水中）を加えた。生じた混合物を１時間、加熱還流し、冷却し、そしてデカントした。油性残渣を１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、順次、水性４Ｎ ＨＣｌそして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて５．８ｇの粗化合物Ｆ１（Ａｒ＝ベンゾフラ−２−イル；オルト）を茶色がかった固体として得た。この酸をさらに精製せずに次の工程で直接使用した（ＨＰＬＣにより〜６０％の純度）。
化合物Ｍ１（オルト−ベンゾフラ−２−イル；ＮＲ１２Ｒ１３＝１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジニル）。
粗化合物Ｆ１（５．８ｇ、〜１１．７ミリモル）、１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（２．９ｇ、１５．６ミリモル）、ＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７ミリモル）の混合物（２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ＥＤＣＩ（３．９ｇ、１９．８ミリモル）を室温で加えた。反応を５時間維持し、次いで順次、１Ｎ ＨＣｌ、水そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて茶色がかった固体を得た。カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、１／１）で茶色がかったガムとして３．９ｇの化合物Ｍ１に仕上げた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ１．５（９Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．３（６Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５（２Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ）。
実施例１６６（ＮＲ１２Ｒ１３＝ピペラジニル）の合成
上記化合物Ｍ１（２．７５ｇ、５．９ミリモル）の溶液（２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を室温で加えた。混合物を１５分間撹拌し、蒸発乾固した：残渣を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨで中和し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて茶色がかった油を得た。
上記の油の溶液（４０ｍｌの酢酸中）に、３０％Ｈ２Ｏ２（１．１ｍｌ）を加えた。酸化を室温で２時間維持し、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１５／１、２８％ＮＨ４ＯＨにより飽和）により精製して、１．９ｇの表題化合物である実施例１６６が黄色がかった固体として仕上げた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ２．７９（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５（２Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄ），３．７６（１Ｈ，ｄ），４．５３（１Ｈ，ｄ），４．７５（１Ｈ，ｄ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ）。
以下の表４の実施例１６６〜１６７は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下の表４Ａは、実施例１６６〜１６７に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
スキームＧにより調製される化合物。
Figure 0004859828
実施例１６８
１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−エタノン
Figure 0004859828
化合物Ｅ２（オルト−２−ベンゾ［１，４］ジオキシン；ＮＲ１２Ｒ１３＝−（４−アセチル）−ピペラジニル）の合成
化合物Ｆ２（オルト−２−ベンゾ［１，４］ジオキシン）
Ｇ２（１．５ｇ、４．５７ミリモル）の氷／水冷却溶液（９ｍＬのＭｅＯＨ中）に、ＫＯＨの溶液（８５％、０．６ｇ、９．１４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔ２Ｏで抽出した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮してＦ２を得た（１．１９ｇ、８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ）。
化合物Ｍ２（オルト）
Ｆ２（Ａｒ＝２−ベンゾ［１，４］ジオキシン；オルト）（１．１９ｇ、３．７９ミリモル）の氷／水冷却溶液（３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、アセチルピペラジン（５７２ｍｇ、４．１７ミリモル）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（８５７ｍｇ、４．１７ミリモル）およびＨＯＢｔ（５９１ｍｇ、４．１７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して油を得た（１．６３ｇ）。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９７：３〜９５：５）で泡沫を得た（１．３０ｇ、８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．６３（ｍ，８Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６８の合成
Ｍ２（１．２６、２．９７ミリモル）の氷／水冷却溶液（３．２ｍＬの酢酸中）に、Ｈ２Ｏ２（０．３２ｍＬ、３．４２ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×７０ｍＬ）で慎重に洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して白色泡沫（１．１２ｇ）を得た。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９５：５）で泡沫を得た（０．９２ｇ、７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．１４／６．１３（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．７１（ｍ，１０Ｈ），２．１０／２．０９（ｓ，３Ｈ）。
以下の表５の実施例１６８〜１７０は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下の表５Ａは、実施例１６８〜１７０に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
当業者により知られているスキームＧの合成法に従い、スキームＧの合成法の代替（ここで２−ベンゾ［１，４］ジオキシンをピロール−１−イルに置き換えた）（スキームＡｌｔ−Ｇ）により調製される化合物は以下の通りである：
以下の表６の実施例１７１〜１７６は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下の表６Ａは、実施例１７１〜１７６に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
スキームＨに従い調製される化合物。
Figure 0004859828
実施例１７７
１−ピロリジン−１−イル−２−（２−ピロール−１−イル−フェニルメタンスルフィニル）−エタノン
Figure 0004859828
化合物Ｅ３（ここでＡｒ＝ピロール−１−イル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
化合物ＰＲＥ２（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト）
２−アミノ安息香酸エチルエステル（２０ｇ：１２１ミリモル）の撹拌溶液（３５ｍＬの酢酸中）に、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１９ｇ；１７４ミリモル）を加えた。反応混合物を還流で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（塩化メチレン）、化合物２−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステルを黄色い油として得た。Ｒｆ＝０．６３（塩化メチレン）（２２．２ｇ：１０３ミリモル；８５％）
化合物Ｏ３（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト）
３５℃に暖めた２−ピロール−１−イル−安息香酸エチルエステル（２２．２ｇ：１０３ミリモル）の撹拌溶液（１４０ｍＬのトルエン中）に、温度を４５℃に維持しながらトルエン中の水素化ビス（２−エトキシメトキシ）アルミニウムナトリウム（７０重量％；３２ｍＬ；１１５ミリモル）を穏やかに加えた。４５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却し、そして４Ｎ ＨＣｌ溶液および水（７５ｍＬ）をゆっくりと加えることにより慎重にクエンチした。生じた有機層を重炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）の飽和溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して化合物Ｏ３（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト）を黄色がかった油として得た。Ｒｆ＝０．５６（９７：３の塩化メチレン／メタノール）（１６．８ｇ：９７ミリモル；９４％）。
化合物Ｇ３（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト；Ｒ＝Ｍｅ）
化合物Ｏ３（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト）（１４．７ｇ：８５ミリモル）およびトリエチルアミン（２６ｍＬ；１８４ミリモル）の溶液（１５０ｍＬの塩化メチレン中）に、温度を８℃未満に維持しながら穏やかにメタンスルホニルクロライド（７．３５ｍＬ；９５ミリモル）を加えた。５℃で１時間撹拌した後、メチルチオグリコレート（６ｍＬ；６７ミリモル）を加え、そして混合物を室温で２日間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた油を２回の連続するカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９／１；Ｒｆ＝０．６１）および（塩化メチレン；Ｒｆ＝０．５４）により精製して、化合物Ｇ３（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト；Ｒ＝Ｍｅ）を油として仕上げた。Ｒｆ＝０．５４（塩化メチレン）；（６．７ｇ：２６ミリモル；３１％）。
化合物Ｍ３（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピロリジニル）
化合物Ｇ３（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト；Ｒ＝Ｍｅ）（１ｇ：３．８ミリモル）の撹拌溶液（２０ｍＬの塩化メチレン中）に、ピロリジン（０．４５ｍＬ；５．４ミリモル）およびトルエン中の水素化トリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（２．７ｍＬ；５．４ミリモル）を加えた。室温で２日間撹拌した後、塩化メチレン（５０ｍＬ）を混合物に加え、続いて１Ｍ ＨＣｌ溶液（滴下；３５ｍＬ）を加えた。有機層を集め、そして蒸発させた。粗物質をｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ９８／２）により精製して、化合物Ｍ３（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト；Ｒ＝ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピロリジニル）を得た。Ｒｆ＝０．２５（９８：２ 塩化メチレン／メタノール）
（０．９６ｇ：３．２ミリモル；８４％）。
化合物実施例１７７
化合物Ｍ３（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ−ピロリジニル）（０．９６ｇ：３．２ミリモル）の撹拌溶液（７ｍＬの酢酸中）に、３０重量％の過酸化水素溶液（０．３９ｍＬ；３．４ミリモル）を加えた。１時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去し、そして生じた油をｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール ９７／３）により精製して油を得、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物、実施例１７７が粉末として仕上がった．
（０．６６ｇ：２ミリモル；６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５５（広い ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（広い ｄ，１Ｈ），６．９５（広い ｓ，２Ｈ），６．２５（広い ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．８（ｑ，２Ｈ），３．４５（広い ｔ，２Ｈ），３．２５（広い ｔ，２Ｈ），１．８（ｍ，４Ｈ）。
以下の表７の実施例１７７〜１８３は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下の表７Ａは、実施例１７７〜１８３に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
当業者により知られているスキームＨの合成法に従い、スキームＨの代替により調製される化合物（ここでピロール−１−イルを以下のように２−ベンゾフリルに置き換えた）（スキームＡｌｔ−Ｈ）は以下の通りである：
実施例１８４
２−（２−ベンゾフラン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物Ｅ３（Ａｒ＝ベンゾフラン−２−イル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ（ＣＨ３）２）の合成
化合物Ｏ３（Ａｒ＝ベンゾフラン−２−イル；オルト）
２−（ベンゾフラン−２−イル）安息香酸（２２．５ｇ、９４．５ミリモル）（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９０，６０５）の混合物（２００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に、１００ｍｌの１．０Ｍ ＢＨ３−ＴＨＦ溶液を室温で窒素下にて３０分間加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでブラインでクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して２１ｇの化合物Ｏ、（２−（ベンゾフラン−２−イル）−フェニル）−メタノールをベージュ色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３６（１Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ），５．３９（１Ｈ，ｔ），７．３（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ）。
化合物Ｇ３（Ａｒ＝ベンゾフラン−２−イル；オルト；Ｒ＝エチル）
化合物Ｏ３、（２−（ベンゾフラン−２−イル）−フェニル）−メタノール（５．２ｇ、２３．２ミリモル）、チオグリコール酸エチル（２．８ｇ、２３．３ミリモル）の混合物（５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）の混合物に、ＺｎＩ２（７．５ｇ、２３．５ミリモル）を室温で加え；次いで反応物を室温で２４時間維持した。水を加え、そして有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで３回精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル ５／１）、２．６６ｇの化合物Ｇ３を黄色がかった油として得た。
化合物Ｍ３（Ａｒ＝ベンゾフラン−２−イル；オルト；ＮＲ１２Ｒ１３＝Ｎ（ＣＨ３）２）。
化合物Ｇ３（１．７ｇ、５．２ミリモル）およびジメチルアミン塩酸塩（０．６ｇ、７．３６ミリモル）の混合物（５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（３．７ｍｌ、７．４ミリモル）を室温で加えた。反応物を１８時間撹拌し、次いで水でクエンチし、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、４０／１）、０．８９ｇの化合物Ｍ３が油として仕上がった。
実施例１８４の合成
化合物Ｍ３（０．８９ｇ、２．７ミリモル）の溶液（１０ｍｌの酢酸中）に、０．４ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。酸化を室温で４時間維持し、次いで蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０／１）、続いてエタノール中の結晶化により精製して、０．８ｇの表題化合物、実施例１８４を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ２．８（３Ｈ，ｓ），２．９（１Ｈ，ｓ），３．７（２Ｈ，ｑ），４．６（２Ｈ，ｑ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｄｄ）。
以下の表８の実施例１８４〜１８５は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下の表８Ａは、実施例１８４〜１８５に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
スキームＩにより調製される化合物。
Figure 0004859828
実施例１８６
２−（２−ピロール−１−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
ピロール−１−イルがオルトである化合物Ｉ４の合成
化合物Ｈ４（オルト−ピロール−１−イル）
化合物Ｇ４（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト；Ｒ＝Ｍｅ）（０．８ｇ；３．１ミリモル）の撹拌溶液（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）に、２８％ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２日間撹拌し、次いでメタノールを蒸発させた。酢酸エチル（１００ｍＬ）を生じた混合物に入れ、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。生じた残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、そして真空下で乾燥させて、化合物Ｈ４（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト）をオフホワイト色の粉末として生成した。Ｒｆ＝０．３２（９５：５ 塩化メチレン／メタノール）；（０．４７ｇ；１．９ミリモル；６１％）
実施例１８６の合成
化合物Ｈ４（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト）（０．４７ｇ；１．９ミリモル）の冷却溶液（１５ｍＬのメタノール中）に、ＮａＩＯ４（０．４１ｇ；１．９ミリモル）の水溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでメタノールを真空下で除去した。生じた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして真空下で濃縮した。生じた残渣を冷Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過し、そして真空下で乾燥させて、表題化合物、実施例１８６（Ａｒ＝ピロール−１−イル；オルト）をオフホワイト色の粉末として得た（０．３２ｇ；１．２ミリモル；６３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７０（広い ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３（広い ｓ，２Ｈ），７．０（広いｓ，２Ｈ），６．２５（広い ｓ，２Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ）。
以下の表９の実施例１８６〜１８８は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下の表９Ａは、実施例１８６〜１８８に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
当業者により知られているスキームＩの合成法に従い，スキームＩの代替（ここでピロール−１−イルを以下のように１，４−ベンゾジオキサにン置き換えた）（スキームＡｌｔ−Ｉ）により調製される化合物は以下の通りである：
Figure 0004859828
実施例１９０
２−（２−ベンゾ［１，４］−ジオキシン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物Ｉ５の合成
ＰＲＥ５の合成
１，４−ベンゾジオキサン（２４．０ｇ、１７６．２ミリモル）の溶液（２４０ｍＬのＣＣｌ４中）に、ＮＢＳ（７５．２ｇ、４２２．９ミリモル）およびＡＩＢＮ（８０ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた。懸濁液を４時間、６０Ｗのランプを使用することにより還流し、次いで冷却した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧化で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、そして２０分間、冷却したｔＢｕＯＫ（３０．０ｇ、２６４．３ミリモル）の懸濁液（３００ｍＬのＥｔ２Ｏ中）に滴下した。撹拌を４０分間、続行した。反応混合物はセライト（ｃｅｌｉｔｅ）のパットを通して濾過した。次いで有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル；ＥｔＯＡｃ ９：１）により、無色の油（２１．０ｇ、５６％）を得た。
ＰＲＥ６の合成
２−ブロモ−１，４−ベンゾジオキサン（９．８６ｇ、４６．３ミリモル）の脱気溶液（５００ｍＬのトルエン中）に、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（５．３ｇ、４．６ミリモル）、２−ホルミルボロン酸（１０．３ｇ、６９．５ミリモル）の脱気溶液（５０ｍＬのＥｔＯＨ中）、次いで脱気した２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ、９２．６ミリモル）を加えた。反応混合物をＮ２下で４時間還流し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル；ＥｔＯＡｃ ９２：８）により、黄色い固体（１０．４１ｇ、９４％）を得た。ｍｐ＝７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ）。
化合物Ｏ５（Ａｒ＝２−ベンゾ［１，４］−ジオキシン；オルト）
ＰＲＥ６（７．０ｇ、２９．４ミリモル）の氷冷懸濁液（７０ｍＬのＭｅＯＨ中）に、ＮａＢＨ４（０．７３ｇ、１９．１ミリモル）を数回で加えた。撹拌を１時間続行した。反応は水（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＭｅＯＨを蒸発させた。水性残渣をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗化合物（７．０ｇ、９０％）を次の工程に直接使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６（広い ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，２Ｈ），２．１７（ｔ，１Ｈ）。
化合物Ｇ５（Ａｒ＝２−ベンゾ［１，４］−ジオキシン；オルト；Ｒ＝メチル）
化合物Ｏ５（７．０、２９．１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（４．７ｍＬ、３３．５ミリモル）の溶液（１１０ｍＬのＴＨＦ中）に、０℃でＮ２下にてＭｓＣｌ（２．６ｍＬ、３３．５ミリモル）を滴下した。１時間の撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ）およびＭｓＣｌ（０．１１ｍＬ）を加えた。１０℃未満での撹拌を２．５時間続行した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてチオグリコール酸メチル（３．２ｍＬ、３５．０ミリモル）およびｔＢｕＯＫ（４．０ｇ、３５．０ミリモル）の氷冷溶液（１００ｍＬのＭｅＯＨ中）に加えた。濃厚な反応混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル；ＥｔＯＡｃ ９６：４〜９：１）により、無色の油（８．０３ｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ）。
化合物Ｈ５（Ａｒ＝２−ベンゾ［１，４］−ジオキシン；オルト）：実施例１８９
アンモニア水（８ｍＬ）を、Ｇ５（１．１６ｇ、３．５３ミリモル）の溶液（１２ｍＬのメタノール中）に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、そして濃縮した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２の間に分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９８：２〜９５：５）により白色固体（７１６ｍｇ）を得た。この生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１０％ＮａＯＨで洗浄して酸誘導体（４％）の痕跡を除去した。アミドＨ５白色固体．ｍｐ＝８２〜８３℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６７（広い ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．７９（広い ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１９０：（Ａｒ＝２−ベンゾ［１，４］−ジオキシン；オルト）の合成
１８９（５９４ｍｇ、１．９０ミリモル）の氷／冷溶液（２．２ｍＬの酢酸中）に、Ｈ２Ｏ２（０．２ｍＬ、２．１８ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）で慎重に洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して白色固体、実施例１９０（５１１ｍｇ、８２％）を得、これをＥｔＯＨ中でトリチュレートした。ｍｐ＝１３０〜１３１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ（ｐｐｍ）：７．３４−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．０８（Ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．７５（広い ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，１Ｈ），３．２９（ｄ，１Ｈ）。
以下の表１０の実施例１８９〜１９０は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下の表１０Ａは、実施例１８９〜１９０に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
当業者により知られているスキームＩの合成法に従い、スキームＩの代替（ここでピロール−１−イルを以下のように２−ベンゾフリルに置き換えた）（スキームＡｌｔ−ＩＩ）により調製される化合物は以下の通りである：
実施例１９１
２−（２−ベンゾフラン−２−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
Ａｒが２−ベンゾフリルである化合物Ｉの合成。
化合物Ｈ（Ａｒ＝２−ベンゾフリル、オルト）
化合物Ｇ（Ａｒ＝２−ベンゾフリル、オルト；Ｒ＝エチル）（２．６６ｇ、８．１６ミリモル）を、５０ｍｌのエタノールおよび５０ｍｌの２８％ＮＨ４ＯＨの混合物中で１８時間撹拌して懸濁液を得、これを濾過し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、３０／１）、１．３ｇの化合物Ｈを白色固体として得た。
実施例１９１（（Ａｒ＝２−ベンゾフリル、オルト）の合成
化合物Ｈ（１．３ｇ、４．３ミリモル）の溶液（２０ｍｌの酢酸中）に、３０％Ｈ２Ｏ２（０．５ｍｌ）を加えた。酸化を室温で４時間維持し、次いで蒸発させ、残渣をエタノール（２０ｍｌ）から再結晶化して、１．１７ｇの１９１を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７（２Ｈ，ｑ），４．３４（１Ｈ，ｄ），４．６９（１Ｈ，ｄ），７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５（３Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ）。
以下の表１１の実施例１９１は、本明細書に開示した合成法に従い調製された。
Figure 0004859828
以下の表１１Ａは、実施例１９１に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
以下の表１２の実施例１９２〜１９３は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下の表１２Ａは、実施例１９２〜１９３に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データ、および各化合物が合成された合成法を示す。
Figure 0004859828
以下の一般スキームＫは、表１に開示する種々のオルト−ビフェニル−誘導化化合物の合成を表す。メタ−およびパラ−ファミリーの員も、適切な出発材料から出発して、以下に類似する合成法に従い合成された。
Figure 0004859828
実施例１９４
２−（ビフェニル−２−イルメタンスルフィニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物Ｒ（ビフェニル−２−イルメチルスルファニル）−酢酸
チオウレア（６ｇ、７８ミリモル）の混合物（５５ｍＬの４８％ＨＢｒ中）に、６０℃で化合物Ｐ（１０ｇ、５４ミリモル）を数回で加えた。次いで反応混合物を０．５時間、加熱還流し、冷却し、そして濾過した。残渣を数回、水およびエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、１４．８ｇの化合物Ｑ（白色固体）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直ちに使用した。このように化合物Ｑ（７．４ｇ、２３ミリモル）および１４％ＮａＯＨ水（１８ｍＬ）の混合物に、７０℃でクロロ酢酸（２．４ｇ、２５ミリモル）の溶液（２．５ｍＬの２％ＮａＯＨ水中）を加えた。次いで反応混合物を１１０℃に０．５時間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、そして酸性化し（ｐＨ〜２）、そして酢酸エチル（３×１００ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、５．６ｇの化合物Ｒ（ガム）を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物Ｓ、２−（ビフェニル−２−イルメチルスルファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
化合物Ｒ（２ｇ、８ミリモル）の冷却（０℃）溶液（１０ｍＬの無水ＤＭＦ中）に、Ｎ−メチルモルホリン（２ｍＬ、１８ミリモル）、続いて２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ，３．２ｇ、１０ミリモル）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩（０．８１５ｇ、１０ミリモル）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。翌日、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）、２％水性クエン酸（２×５０ｍＬ）、２％水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）そしてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して１．５ｇの化合物Ｓ（ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物Ｔ：実施例１９４；２−（ビフェニル−２−イルメタンスルフィニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
化合物Ｓ（ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２、１．５ｇ、５．３ミリモル）、５０％水性Ｈ２Ｏ２（０．４１０ｍＬ）および氷酢酸（３ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、高真空下で濃縮し、そしてエーテルでトリチュレートして表題化合物、実施例１９４（ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２、８６５ｍｇ）を白色固体として得た；１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ７．６０−７．２４（ｍ，９Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｑ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）。
以下の表１３の実施例１９４〜２２２は、スキームＫに従い本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下のスキームＬは、化合物ＳＳの中間体を介して得ることができる、表１４に開示される化合物の種々のオルト−ビフェニル−誘導化化合物を合成を表す。メタ−およびパラ−ファミリーも、適切な出発材料から出発して類似する合成法に従い合成された。
Figure 0004859828
実施例２２３
２−（４’−アセチル−ビフェニル−２−イルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物ＱＱ：
チオウレア（２１ｇ、０．２８モル）の溶液（１０２ｍＬの４８％ＨＢｒ中）に、化合物ＰＰ、（２−ブロモ−フェニル）−メタノール（３５ｇ、０．１８７モル）、次いで水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、そして濾過した。残渣を数回、水およびエーテルで順次洗浄し、そして真空下で乾燥させて、３９ｇの対応する中間体チオウロニウム塩を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３０（ｂ，２Ｈ），９．１０（ｂ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ）。次いで上記物質を別のバッチの物質と合わせ、そしてさらに精製せずに次の工程で使用した。すなわちチオウロニウム塩（６２ｇ）の混合物（１０６ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨ、１．０６モルおよび５０ｍＬの水中）に、７０℃でクロロ酢酸（２６．３ｇ、０．２７モル）（５０ｍＬの水中）を加えた。次いで反応物を１１０℃に加熱し、１時間維持し、室温に冷却し、水で希釈し（１００ｍＬ）、そしてエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで水性の塩基性層を酸性化し（ｐＨ〜２）、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、５０ｇの化合物ＱＱを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：δ１２．６０（ｂ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ）。
化合物ＲＲ：
化合物ＱＱ（５．０ｇ、０．１９２モル）の溶液（２５０ｍＬのベンゼン中）に、８０℃で塩化チオニル（５６ｍＬ、０．７６６ミリモル）を適下した。反応混合物をさらに１時間加熱し室温に冷却し、そして油に濃縮した。これを塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、冷却し（氷浴）、そして水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を滴下処理した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌し、そして層を分離した。水性層を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して残渣を得、これをエーテルでトリチュレートして３５．８８ｇの化合物ＲＲを得た；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：δ７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ）。
化合物ＳＳ：
化合物ＲＲ（２５．８８ｇ、０．０９９モル）の溶液（１００ｍＬの氷酢酸中）に、室温で５０％過酸化水素（７．４６ｍＬ、０．１２９モル）を加えた。反応を２時間撹拌し、、濃縮し、そしてエーテルでトリチュレートして２６．６ｇの化合物ＳＳを得、これは表１４に開示する化合物の重要なビルディングブロック（Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）として役立った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：δ７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｄ，１Ｈ）。
化合物ＴＴ：実施例２２３の合成
化合物ＳＳ（２ｇ、０．００７２５モル）、４−アセチルフェニルボロン酸（２．３８ｇ、０．０１４５モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３７ｇ、０．０００７２５モル）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、７．３ｍＬ、０．００１４５モル）、エタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、８０℃に１時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、濃縮し、そして塩化メチレン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層が分離し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカ、溶出溶媒：メタノール：塩化メチレン：：３：９７）、１．６６ｇの表題化合物、実施例２２３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：δ８．００（ｄ，２Ｈ），７．７５−７．２５（ｍ，８Ｈ），４．５０−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）。
表１４の置換オルト−ビフェニル化合物、実施例２２３〜３５２は、中間体化合物ＳＳを使用して、スキームＫの一般法に従い、当業者に知られて入る方法により調製された。他のメンバーも化合物ＳＳおよび適切なカップリング成分を使用して、類似様式で調製した。
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
Figure 0004859828
表１４Ａの置換オルト−ヘテロアリール−フェニルまたはオルト−炭素環式−フェニル化合物、実施例３５３〜３５９は、中間体化合物ＳＳを使用して、スキームＫの一般法に従い、当業者に知られて入る方法により調製された。他のメンバーも化合物ＳＳおよび適切なカップリング成分を使用して、類似様式で調製した。
Figure 0004859828
以下のスキームＭは、表１５に開示するような実施例３６０の合成を表し、これは化合物ＰＰＰの仲介により得ることができる。他のメタビフェニル誘導化化合物も、適切な出発材料および適切なカップリング成分を使用して類似様式で調製した。
Figure 0004859828
実施例３６０
２−（６−メチル−ビフェニル−３−イルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物ＱＱＱ：（６−メチル−ビフェニル−３−イル）−メタノール
化合物ＰＰＰ、（３−ヨード−４−メチル−フェニル）−メタノール、（４ｇ、１６．１２ミリモル）およびフェニルボロン酸（２．０６ｇ、１６．８９ミリモル）の混合物（３０ｍＬの１−プロパノール中）に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１２７６ｇ、０．０５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．０４２ｇ、０．１６１ミリモル）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１１．４４ｍＬ、２２．８８ミリモル）、そして水（６ｍＬ）を順次加えた。混合物を反応が完了するまで（ｔｌｃ）１００℃に加熱し、冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を２％水性重炭酸ナトリウム（２×２５ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、２．８２ｇの（６−メチル−ビフェニル−３−イル）−メタノール、化合物ＱＱＱを得、これをさらに精製せずに直接次の工程に取った；Ｒｆ：１０．９５分。
化合物ＲＲＲ：２−（６−メチル−ビフェニル−３−イルメチル）−イソチオウレア
チオウレア（１．５７ｇ、２０．６２ミリモル）の溶液（１５ｍＬＨ２Ｏ中の４８％ＨＢｒ中、１３３．６７ミリモル）に、６０℃で化合物ＱＱＱ（２．８２ｇ、１４．２２ミリモル）を加えた。次いで反応物を０．５時間、９５℃に加熱し、冷却し、そして濾過した。残渣を水およびエーテルで順次洗浄し、そして真空下で乾燥させて、２．０５ｇの２−（６−メチル−ビフェニル−３−イルメチル）−イソチオウレア、化合物ＲＲＲを得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した；Ｒｆ：９．３０分。
化合物ＳＳＳ
化合物ＲＲＲ（２．０４ｇ、６．０８ミリモル）（５０％水性ＮａＯＨ中（１．２８ｍＬ、２４．３２ミリモル））および水（３．５２ｍＬ）の混合物に、７０℃でクロロ酢酸（０．６３２ｇ、６．６９ミリモル）（０．０２４ｍＬ、０．４５ミリモルの５０％ＮａＯＨ中）および水（０．６２７ｍＬ）を加えた。次いで反応物を１００℃に０．５時間加熱し、冷却し、氷水でクエンチし、酸性化し（ｐＨ〜２）、そして酢酸エチル（３×５０ｍｌ）に抽出した。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、０．８９ｇの化合物ＳＳＳを得た；Ｒｆ：１３．０６分。
化合物ＴＴＴ（ここでＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＨ２）。
化合物ＳＳＳ（０．８９ｇ、３．２８ミリモル）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラ−メチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１．１５８ｇ、３．６０８ミリモル）、およびＮＭＭ（０．８２９ｍＬ、８．２ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）を室温で５分間撹拌し、ＨＯＢｔ．ＮＨ３錯体（０．７４８ｇ、４．９２ミリモル）で処理し、そしてさらに２．５時間撹拌した。これを次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、２％クエン酸（２×５０ｍＬ）、２％水性重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、そしてブライン（１×５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して０．３５ｇの化合物ＴＴＴを得、これをさらに精製せずに次の段階に直接取った；Ｒｆ：１１．２３分。
実施例３６０の合成（ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＨ２である化合物ＵＵＵ）
化合物ＴＴＴ（０．３４ｇ、１．２９ミリモル）の溶液（１．０６ｍＬの氷酢酸中）に、室温で５０％過酸化水素（０．０８５ｍＬ、１．６８ミリモル）を加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、濃縮し、そしてエーテルでトリチュレートして、０．１５４ｇの実施例３６０を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ），δ７．６７−７．１６（ｍ，１０Ｈ），４．２９−３．９８（ｄｄ，２Ｈ），３．６４−３．４１（ｄｄ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
表１５の置換メタ−ビフェニル化合物、実施例３６０〜３９９は、スキームＭの一般法に従い、当業者に知られている方法により調製した。表１５の実施例は、適切な反応物を使用して類似様式で調製した。
Figure 0004859828
Figure 0004859828
表１５Ａの置換メタ−ヘテロアリール−フェニルまたはオルト−カルボン酸−フェニル化合物、実施例４００〜４０１は、適切な反応物を使用してスキームＭの一般法に従い、当業者に知られている方法により調製した。
Figure 0004859828
表１６の置換パラ−ビフェニル化合物、実施例４０２〜４２９は、本明細書に開示する一般法に従い、当業者に知られている方法により調製した。
Figure 0004859828
表１６Ａの置換パラ−ヘテロアリール−フェニル化合物、実施例４３０は、本明細書に開示する一般法に従い、当業者に知られている方法により調製した。
Figure 0004859828
スキームＮに従い調製する化合物。
以下のスキームＮは、Ｒ１がＨである本発明の化合物の一般合成に対応する。
Figure 0004859828
実施例４３１
２−（２−メタンスルフィニルメチル−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン
Figure 0004859828
Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルトである化合物Ｘの合成
化合物Ｕ（オルト）；２−（２−ヨード−ベンジル）−イソチオウレア
チオウレア（３．０４ｇ、４０ミリモル）の溶液（２０ｍＬの水中）に、６０℃で化合物Ａ、２−ヨード−ベンジルブロミド（１１．８８ｇ、４０ミリモル）を１回で加えた。次いで反応混合物を１／２時間穏やかに加熱還流し、冷却し、そして濾過した。残渣を水で洗浄し、真空下で乾燥させて化合物Ｕ（１３．５３ｇ、白色固体）を得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。（収率＝９０％）。
化合物Ｖ（オルト）；１−ヨード−２−メチルスルファニルメチル−ベンゼン
前段階からの２−（２−ヨード−ベンジル）−イソチオウレア（１３．５３ｇ、３６．２ミリモル）およびＮａＯＨ（２２ｍＬ）溶液の混合物（１５ｍＬの水中）に、ジメチルスルフェート（４．１ｍＬ、４３．４ミリモル）を滴下した。反応混合物を２時間、加熱還流し（１０５℃）、冷却した。次いで生じた油をジエチルオキシドに抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して黄色い油を得、、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した（８．５ｇ、収率＝８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．９（ｄ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），７（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），２（ｓ，３Ｈ）。
化合物Ｗ（Ａｒ＝２−ヘンゾチエニル；オルト）
１−ヨード−２−メチルスルファニルメチル−ベンゼン（２．６４ｇ、１０ミリモル）の懸濁液（３９ｍＬのトルエン中）に、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１６ｇ、１ミリモル）、そして次いで２−ベンゾチオフェンボロン酸（２．６７ｇ、１５ミリモル）の溶液（６９ｍＬのエタノール中）を加え、そして最後に炭酸ナトリウム（６．３６ｇ、６０ミリモル）溶液（３９ｍＬの水中）を滴下した。次いで反応混合物を３時間、加熱還流し、冷却し、高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および塩酸（ｐＨ〜２）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して化合物Ｗ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）（オレンジ茶色の油）を得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。（収率〜１００％）。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．９５
化合物Ｘ：実施例４３１（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）の合成
化合物Ｗ（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）（２．７ｇ、１０ミリモル）の冷却溶液（氷浴）（１０ｍＬの氷酢酸中）に、３５％水性過酸化水素（１．３４ｍＬ）を加えた。氷浴を取り外し、そして混合物をもはや出発材料が検出（ＨＰＬＣ）されなくなるまで撹拌した。２時間撹拌した後、反応混合物を高真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルに抽出し（１００ｍｌ）、有機層を水（４０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（２×３０ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して、粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．６／０．４）により精製した。残渣をジイソプロピルオキシドでトリチュレートして表題化合物、実施例４３１（Ａｒ＝２−ベンゾチエニル；オルト）（０．８５ｇ、収率＝３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４（ｍ，６Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３２
３−（２−メタンスルフィニルメチル−フェニル）−チオフェン
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−チエン−３−イルの化合物Ｘの合成
化合物Ｗ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト）
１−ヨード−２−メチルスルファニルメチル−ベンゼン、化合物Ｖ（２．６４ｇ、１０ミリモル）の懸濁液（３９ｍＬのトルエン中）に、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１６ｇ、１ミリモル）、そして次いで３−チオフェンホウ酸（１．９２ｇ、１５ミリモル）の溶液（６９ｍＬのエタノール中）を加え、そして最後に炭酸ナトリウム（６．３６ｇ、６０ミリモル）溶液（３９ｍＬの水中）を滴下した。次いで反応混合物を３時間、加熱還流し、冷却し、高真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）および塩酸（ｐＨ〜２）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して化合物Ｗ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト）（茶色い油）を得た。この化合物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。（収率〜１００％）。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．９５
化合物Ｘ：実施例４３２（Ａｒ＝３−チエニル；オルト）の合成
化合物Ｗ（Ａｒ＝３−チエニル；オルト）（２．２ｇ、１０ミリモル）の冷却溶液（氷浴）（１０ｍＬの氷酢酸中）に、３５％水性過酸化水素（１．３４ｍＬ）を加えた。氷浴を取り外し、そして混合物をもはや出発材料が検出（ＨＰＬＣ）されなくなるまで撹拌した。２時間撹拌した後、反応混合物を高真空下で濃縮し、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルに抽出し（１００ｍｌ）、有機層を水（４０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（２×３０ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮して、粗生成物を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．８／０．２）により精製した。２回目のＣ１８カラムクロマトグラフィーが１．１ｇの実施例４３２（Ａｒ＝３−チエニル；オルト）を与えるために必要である（白色固体、収率＝４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４３５
２−メタンスルフィニルメチル−ビフェニル
Figure 0004859828
Ａｒ＝オルト−フェニルの化合物Ｘの合成
Ａｒ＝オルト−フェニルの化合物Ｗ
ビフェニル−２−イル−メタンチオール（４ｇ、２０ミリモル）（２７ｍＬのメタノール中）およびナトリウムメトキシド（０．５Ｍ、４０ｍＬのメタノール中）の混合物を、６０℃で０．５時間加熱し、冷却し、ヨウ化メチル（３．７ｍＬ、６０ミリモル）で処理し、そして６０℃で０．５時間、再加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水でクエンチし、酸性化し（ｐＨ〜２）、そして酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）そしてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカ床に通して（溶媒：酢酸エチル）、３．３ｇの２−メチルスルファニルメチル−ビフェニル（黄色い油）を得、これを次の工程で直接使用した。
実施例４３５；２−メタンスルフィニルメチル−ビフェニル；Ａｒ＝オルト−フェニルの化合物Ｘ
２−メチルスルファニルメチル−ビフェニルから出発して、２−メタンスルフィニルメチル−ビフェニルを、化合物Ｓ（ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２）から化合物Ｔ（ＮＲ１２Ｒ１３＝ＮＭｅ２）の合成について前に記載した手順に順じて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ δ７．５２−７．２６（ｍ，９Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
以下の表１７の実施例４３１〜４３５は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
以下の表１７Ａは、実施例４３１〜４３５に関する各化合物の質量スペクトルによる分析データを示す。
Figure 0004859828
以下のスキームＯは、表１８に列挙するような置換オルトヘテロアリールフェニル化合物の合成を表し、これは化合物Ｌ６の仲介により得ることができる。
Figure 0004859828
実施例４３７
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物ＰＲＥ７：（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−メタノール
２−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（２１．３４ｇ、１０５ミリモル）の溶液（１７０ｍＬのメタノール中）に、０〜５℃でＮａＢＨ４（３．９９ｇ、１０５ミリモル）を数部に分けて加えた。添加の終わりに、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮して白色固体を得、これに水を加え、濾過し、そして真空下で乾燥させて、化合物ＰＲＦ７（１９．２３ｇ；白色粉末）（収率＝９１％）を得た。Ｒｆ＝１０．６４分。
化合物ＰＲＥ８：（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジル）−イソチオウレア
チオウレア（４．９ｇ、６４．６ミリモル）の溶液（３２ｍＬの４８％ＨＢｒおよび５．５ｍＬのＨ２Ｏ中）に、６０℃で化合物ＰＲＥ７（１１ｇ、５３．７ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を１時間、加熱還流し、冷却し、そして濾過した。残渣を水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、１７．１６ｇの（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニルメチル）−イソチオウレア、化合物ＰＲＥ８を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。Ｒｆ＝７．３３分；（収率＝９３％）。
化合物Ｂ６：（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルスルファニル）−酢酸
化合物ＰＲＥ８（１７．１６ｇ、４９．８８ミリモル）の混合物（５０％水性ＮａＯＨ、２４ｍＬ中）の混合物に、７０℃でゆっくりとクロロ酢酸ナトリウム（５９．２ミリモル）の溶液（１５．５ｍＬの水中）を加えた。次いで反応物を１００℃に１時間加熱し、冷却し、氷水でクエンチし、そして塩酸で酸性化した（ｐＨ〜２）。沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、１３．７７ｇの化合物Ｂ６（収率＝９１％；白色粉末）を得た。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．５／０．５）＝０．４０；Ｒｆ＝１１．７４分。
化合物Ｊ６：（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルスルファニル）−酢酸メチルエステル
化合物Ｂ６（１７．１５ｇ、６１．４ミリモル）の溶液（１５３ｍＬのメタノールおよび２．１ｍＬの硫酸中）を３時間、加熱還流し、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して１７．７１ｇの化合物Ｊ６を淡黄色の油として得た（収量＝９８％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．８５
化合物Ｋ６：２−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルスルファニル）−アセトアミド
化合物Ｊ６（１７．７１ｇ、６０．４ミリモル）の混合物（２００ｍＬのメタノールおよび１５４ｍＬの２８％ＮＨ４ＯＨ中）を、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して白色固体を得、これを濾過し、水（３×８０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて１３．３３ｇの化合物Ｋ６を得た（収量＝７９％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．４５；Ｒｆ：９．８８分
化合物Ｌ６：２−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルスルフィニル）−アセトアミド
Ｋ６（１３．３ｇ、４７．８ミリモル）の溶液（４８ｍＬの氷酢酸中）に、室温で３５％水性過酸化水素（５ｍＬ）を加えた。混合物をもはや出発材料が検出（ＴＬＣ）されなくなるまで撹拌した。２時間撹拌した後、スルフォキシドが沈殿した；沈殿物を濾過し、水およびジイソプロピルオキシドで順次洗浄し、真空下で乾燥させて化合物Ｌ６（白色粉末；１２．６ｇ）（収率＝９０％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．５；Ｒｆ：６．６９分
実施例４３７（Ａｒ＝ベンゾチエン−３−イル）の合成
２−（２−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルスルフィニル）−アセトアミド（化合物Ｌ６）（２．３２ｇ、７．８８ミリモル）の懸濁液（１０ｍＬのトルエン中）に、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９１ｇ、０．７９ミリモル）、次いで３−ベンゾチオフェンボロン酸（２．８ｇ、１５．７６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのエタノール中）を加え、そして最後に炭酸ナトリウム（２Ｍ、８ｍＬ、１６ミリモル）水溶液を滴下した。次いで反応混合物を８０℃で５時間加熱し、冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配し、そして塩酸（ｐＨ〜２）で酸性化した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．６／０．４）により精製した。残渣をジイソプロピルオキシドでトリチュレートして、表題化合、実施例４３７（１．７８ｇ、収率＝６５％）を得た。
Ｒｆ；１０．７５分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．１（ｄ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．５５（広い ｓ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．２（広い ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），３．４５（ｑ，２Ｈ）。
以下の表１８の実施例４３７〜４４４は、本明細書に開示した合成法に従い、当業者により定められる適切な出発材料および／または試薬を使用して調製された。
Figure 0004859828
Figure 0004859828
実施例４４５
２−［２−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−フェニルメタンスルフィニル］−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物ＰＲＥ９：１−クロロ−４−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−ベンゼン
４−クロロベンゾンチオール（５．７８ｇ；４０ミリモル）の溶液（５０ｍＬの無水アセトン中）に、炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ミリモル）を加え、そして室温で２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（４．７ｍＬ、４０ミリモル）を滴下した。２４時間撹拌した後、沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を水およびジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（６０ｍＬ）、４Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、および水（６０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して１−クロロ−４−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−ベンゼン（化合物ＰＲＥ９）（９．１２ｇ；オレンジ色の油）（収率＝９８％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．４５；Ｒｆ：１４．８４分。
化合物ＰＲＥ１０：５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
ポリリン酸（１１．２ｇ）の混合物（２９０ｍＬのクロロベンゼン中）を加熱還流し、そして窒素下で約１時間、１−クロロ−４−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−ベンゼン（化合物ＰＲＥ９；９．１２ｇ、３９．２ミリモル）を滴下した。次いで反応混合物を反応が完了するまで一晩加熱し、冷却し、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、そして塩化メチレン（２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出溶媒：石油エーテル）により２．１ｇの５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（透明油）を得た（収率＝３２％）。
Ｒｆ（石油エーテル）＝０．６；Ｒｆ；１５．５６分。
化合物ＰＲＥ１１：（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−ボロン酸
５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物ＰＲＥ１０）（２．１ｇ、１２．４６ミリモル）の溶液（１７ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、−６０℃で１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の８．５５ｍＬ、１３．６９ミリモル）を滴下した。−６０℃で３０分間撹拌した後、トリイソプロピルボレート（３．１７ｍＬ、１３．６９ミリモル）を滴下した。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を０℃にゆっくりと加熱し、そして１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して２．１５ｇの化合物ｄｄ（白色粉末；収率＝８１．５％）を得た。Ｒｆ：１１．７５分。
実施例４４５の合成
２−（２−ヨード−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド（化合物Ｌ）（１．０４ｇ、３．２２ミリモル）の懸濁液（１３ｍＬのトルエン中）に、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３７２ｇ、０．３２２ミリモル）、次いで（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ボロン酸（１．０２ｇ、４．８３ミリモル）（化合物ＰＲＥ１１）の溶液（２３ｍＬのエタノール中）を加え、そして最後に炭酸ナトリウム（２．０４ｇ、１９．３ミリモル）水溶液（１３ｍＬの水中）を滴下した。次いで反応混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮し、酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配し、そして塩酸（ｐＨ〜２）で酸性化した。不溶性の固体が２層の間に現れた。濾過後、固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９．３／０．７）により精製した。残渣をジイソプロピルオキシドでトリチュレートして、表題化合物、実施例４４５（０．６５ｇ、収率＝５５％）を得た。
Ｒｆ；６．９３分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５（広い ｓ，１Ｈ），７．６５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３５（広い ｓ，１Ｈ），４．３（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓ２；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＝３６４；Ｍ＋Ｎａ＝３８６。
Figure 0004859828
実施例４４６
２−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−フェニルメタンスルフィニル）−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物ＰＲＥ１２：１−ブロモ−４−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−ベンゼン
４−ブロモベンゼンチオール（７．５６ｇ；４０ミリモル）の溶液（５０ｍＬの無水アセトン中）に、炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０ミリモル）を加え、そして室温で２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン（４．７ｍＬ、４０ミリモル）を滴下した。２４時間撹拌した後、沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を水およびジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（６０ｍＬ）、４Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）、および水（６０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して１−ブロモ−４−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−ベンゼン（化合物ＰＲＥ１２）（９．７１ｇ；オレンジ色の油）（収率＝８７％）を得た。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．４５；Ｒｆ：１５．１７分。
化合物ＰＲＥ１３：５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
ポリリン酸（１０ｇ）の混合物（２６０ｍＬのクロロベンゼン中）を加熱還流し、そして窒素下で約１時間、１−ブロモ−４−（２，２−ジメトキシ−エチルスルファニル）−ベンゼン（化合物ＰＲＥ１２；９．７１ｇ、３５ミリモル）を滴下した。次いで反応混合物を反応が完了するまで４時間加熱し、冷却し、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、そして塩化メチレンに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出溶媒：石油エーテル）により精製して３．８ｇの５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（白色固体）を得た（収率＝５１％）。
Ｒｆ（石油エーテル）＝０．６；Ｒｆ；１６．３１分。
化合物ＰＲＥ１４：２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ベンズアルデヒド
５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン（化合物ＰＲＥ１３）（３．６８ｇ、１７．２ミリモル）の懸濁液（１８３ｍＬのトルエン中）に、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９９ｇ、１．７２ミリモル）、次いで２−ホルミルフェニルボロン酸（３．８７ｇ、２５．８ミリモル）の溶液（２０ｍＬのエタノール中）を加え、そして最後に炭酸ナトリウム（３．６４ｇ、３４．４ミリモル）水溶液（２０ｍＬの水中）を滴下した。次いで反応混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、濃縮し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）との間に分配し、そして塩酸（ｐＨ〜２）で酸性化した。有機を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶出溶媒：（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ）９．２／０．８）により精製して３．３１ｇの化合物、ＰＲＥ１４（オレンジ黄色の粉末；収率＝８１％）を得た。
Ｒｆ：１５．７４分。
化合物Ｏ７：（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−フェニル）−メタノール
２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ベンズアルデヒド（化合物ＰＲＥ１４）（（３．３１ｇ、１３．９ミリモル）の懸濁液（３０ｍＬのメタノール中）に、０〜５℃でＮａＢＨ４（０．５２８ｇ、１３．９ミリモル）を数部に分けて加えた。添加の終わりに、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残渣を水およびジエチルエーテルで希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して３．１３ｇ化合物Ｏ７をオレンジ系の茶色の油として得た（収率＝９４％）。
Ｒｆ：１３．７５分。
化合物Ｆ７：（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ベンジルスルファニル）−酢酸
チオウレア（１．１９ｇ、１５．７ミリモル）の溶液（７．６ｍＬの４８％ＨＢｒおよび１．３３ｍＬのＨ２Ｏ中）に、６０℃で（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−フェニル）−メタノール（化合物Ｏ７）（３．１３ｇ、１３ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を１時間、加熱還流し、冷却し、そして濾過した。残渣を水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、４．５７ｇの（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ベンジル）−イソチオウレアを得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。Ｒｆ＝１０．６６分。
（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ベンジル）−イソチオウレア（４．５７ｇ、１２ミリモル）の混合物（５０％水性ＮａＯＨ、１６ｍＬ中）に、７０℃でゆっくりとクロロ酢酸ナトリウム（１４．４ミリモル）の溶液（１．５ｍＬの水中）を加えた。次いで反応物を１００℃に１時間加熱し、冷却し、氷水でクエンチし、そして塩酸で酸性化した（ｐＨ〜２）。生成した酸性混合物をジエチルエーテルに抽出し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して２．１ｇの化合物Ｆ７を黄色い油を得た（収率＝５１．４％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．５０；Ｒｆ＝１４．３４分。
化合物Ｇ７：（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ベンジルスルファニル）−酢酸メチルエステル
化合物Ｆ７（２．１ｇ、６．６９ミリモル）の溶液（２０ｍＬのメタノール）および硫酸（０．２３ｍＬ）を３時間、加熱還流し、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈し、そして水（３０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して１．９４ｇの化合物Ｇ７を淡黄色の油として得た（収率＝８８％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝０．８５；Ｒｆ：１６．９分。
化合物Ｍ７：（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ベンジルスルファニル）−アセトアミド
化合物Ｇ７（１．９４ｇ、５．９ミリモル）（２０ｍＬのメタノール中）および２８％のＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮して白色固体を得、これを濾過し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて１ｇの化合物Ｍ７を得た（収率＝５４．５％）。
Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．４５；Ｒｆ：１３．０８分。
実施例４４６の合成
（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−ベンジルスルファニル）−アセトアミド（化合物Ｍ７）（１ｇ、３．２２ミリモル）の溶液（５ｍＬの氷酢酸中）に、室温で３５％水性過酸化水素（０．３５ｍＬ）を加えた。混合物をもはや出発材料が検出（ＴＬＣ）されなくなるまで撹拌した。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、生じた油を水および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３、水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をジイソプロピルオキシドでトリチュレートして、表題化合物、実施例４４６（０．９４ｇ：白色粉末）（収率＝８８％）を得た。Ｒｆ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）＝０．５；Ｒｆ：１０．３３分。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６（広い ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），３．５（ｑ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２Ｓ２；マススペクトル：Ｍ＋Ｎａ＝３５２，２Ｍ＋Ｎａ＝６８１。
Figure 0004859828
実施例４４７
２−［２−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェニルメタンスルフィニル］−アセトアミド
Figure 0004859828
化合物ＰＲＥ１６の合成
化合物ＰＲＥ１５（５ｇ、２１ミリモル）、Ｎ−クロロスクシミド（３．５８ｇ、２６．８ミリモル）の混合物（１００ｍｌのジオキサン中）および２ｍｌの水を２時間、加熱還流し、次いで冷却した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて固体を得、これをメタノールでトリチュレートして懸濁液を得た。化合物ＰＲＥ１６（３．８３ｇ）を濾過により白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ５．０３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．５（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｔ），７．８（１Ｈ，ｔ），７．９（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ）。
化合物ＰＲＥ１７：２−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−安息香酸の合成
化合物ＰＲＥ１６（１７．５ｇ、６４．３ミリモル）およびＤＢＵ（１２ｍｌ、７７．５ミリモル）の混合物（６５０ｍｌのトルエン中）を３時間、加熱還流し、次いで冷却した。反応混合物を２×２００ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ、２×２００ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて化合物ＰＲＥ１７（１６．２ｇ）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ），７．８（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ）。
化合物Ｏ８：［２−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−フェニル］−メタノールの合成
化合物ＰＲＥ１７（１６．２ｇ、５９．６ミリモル）、ＥＤＣＩ（１５ｇ、７８ミリモル）、１０ｍｌのメタノールおよびＤＭＡＰ（１ｇ）の混合物（２５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ、２００ｍｌの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて１６．５ｇの化合物ＰＲＥ１８を油として得、これはさらに精製しなくても次の工程に十分純粋であった。
化合物ＰＲＥ１８（１６，５ｇ、５８ミリモル）の溶液（２００ｍｌのＴＨＦ中）に、ＬＡＨ（２．２ｇ、５８ミリモル）を窒素下で少量づつ加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌの飽和溶液をゆっくりと加えて懸濁液を得、これを濾過した。濾過物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて１３．１ｇの化合物Ｏ８を茶色い固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ７．４（３Ｈ，ｍ），７．５（２Ｈ，ｄ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ）。
化合物Ｇ８：［２−（３−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−酢酸メチルエステルの合成
チオウレア（１１ｇ、１４５ミリモル）の溶液（８０ｍｌの４８％ＨＢｒ中）に、化合物Ｏ８（１３．１ｇ、５０．８ミリモル）を加えて溶液を得、これを１００℃で２０分間加熱して懸濁液を得た。混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて１７ｇの茶色い固体を得た。
上記化合物の混合物（３５％のＮａＯＨ中、３１ｍｌ）に、８０℃でクロロ酢酸ナトリウム（６．２ｇ、５３．２ミリモル）の溶液（５０ｍＬの水中）を加えて懸濁液を得、これを１時間、加熱還流し、３００ｍｌの水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化して油性固体を得た。液体相をデカントした；固体を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて１３．５ｇの粗スルファニル酢酸を得、これをさらに精製せずに直接エステル化した。
上記の粗酸（１３．５ｇ）の混合物（１５０ｍｌのメタノールおよび５ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４中）を１時間、加熱還流し、そして次いで蒸発させ、残渣を２００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて１３．８ｇの化合物Ｇ８を茶色がかった油として得、これはさらに精製せずに次の工程に十分な純度であった。
実施例４４７の合成
化合物Ｇ８（９．１ｇ、２６．３ミリモル）の溶液（２００ｍｌの７Ｎ ＮＨ３／メタノール中）を室温で６３時間撹拌して溶液を得た。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメチレン／メタノール、２０／１）により精製して、７．２ｇのスルファニルアセトアミドＭ８を得、これを２５０ｍｌの酢酸に溶解し、次いで５ｍｌの３０％Ｈ２Ｏ２を加えた。混合物を４５℃で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、そして残渣をエタノール中で再結晶して、表題化合物実施例４４７を５．４ｇの白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ３．２（１Ｈ，ｄ），３．５３（１Ｈ，ｄ），４．３８（２Ｈ，ｄｄ），５．６５（１Ｈ，ｂｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｓ），７．４（２Ｈ，ｍ），７．５７（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｍ）。
分子式：Ｃ１７Ｈ１４ＣＩＮＯ３Ｓ；マススペクトル．．．．．Ｍ＋Ｎａ＝３７０，２Ｍ＋Ｎａ＝７１７。
生物学的データ
方法：ラットを対象とした覚醒促進活性の評価
試験化合物の覚醒促進活性を評価するために使用した方法は、Ｅｄｇａｒ ａｎｄ Ｓｅｉｄｅｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３：７５７−７６９，１９９７に記載されているものに基づき、そしてこれは全部、引用に本明細書に編入する。
動物手術。オス成体のＷｉｓｔｅｒラット（マサチューセッツ州、ウィルミントンのチャールズリバーラボラトリー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からの２７５〜３２０ｇ）に、麻酔をかけ（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、４５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ．）、そして慢性ＥＥＧ（脳造影）の記録およびＥＭＧ（筋電図）記録用のインプラントを用いて外科的な準備をした。ＥＥＧインプラントは市販されている部品から作成した（プラスティック ワン（Ｐｌａｓｔｉｃ Ｏｎｅ）、ロアノーク、バージニア州）。ＥＥＧシグナルはステンレス鋼製のネジ型電極から記録した：２つの前頭（ブレグマから＋３．０ｍｍ ＡＰ、±２．０ｍｍ ＭＬ）、および２つの後頭（ブレグマから−４．０ｍｍ、±２．０ｍｍ ＭＬ）。２つのテフロンコーティングしたステンレス鋼製のワイヤを、ＥＭＧ記録用に靭帯の小菱形筋（ｕｎｃｈａｌ ｔｒａｐｅｚｏｉｄ ｍｕｓｃｌｅ）下に配置した。すべての電極リードはコネクターペデスタルに挿入し、そしてペデスタルを歯科用のアクリル酸を適用することにより頭蓋骨に固定した。手術後に抗生物質を投与し、そして抗生物質クリームを感染を防ぐために傷の縁に適用した。手術と記録との間の期間は、少なくとも１週間を費やした。
記録環境。手術後に、ラットは対で隔離部屋に収容された。食料および水を自由に与え、周囲温度は２１℃であり、そして湿度は５５％であった。記録の少なくとも２４時間前に、それらを針金格子のフタが付いたＮａｌｇｅｎｅ容器（３１×３１×３１ｃｍ）に入れ、そして部屋への侵入は投与以外、記録している日中に入ることを禁じた。容器は棚あたり４つの容器で、２つの棚があるラックに置いた。蛍光の頭頂室内光は、２４時間の明／暗サイクルに設定した（７ＡＭに入れ、７ＰＭに切った）。容器の内側の光のレベルは、上および下の棚でそれぞれ３８および２５ｌｕｘであった。バックグラウンドの白色騒音（容器内側で６８ｄｂ）は、周辺の音を遮断するために室内に存在した。
データの獲得。ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルは、ケーブルを介して整流子（ｃｏｍｍｕｔａｔｏｒ）（プラスチック ワン）につながれ、次いで前置増幅器（モデル１７００、Ａ．Ｍシステムズ（Ｓｙｓｔｅｍｓ）、カールスバーグ、ワシントン州）につながれた。ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルは増幅され（それぞれ１０Ｋおよび１Ｋ）、そして帯域をフィルターに通した（ＥＥＧについては０．３から５００Ｈｚの間、そしてＥＭＧについては１０から５００Ｈｚの間）。これらのシグナルは、 Ｌａｂｖｉｅｗ ５．１ソフトウェアおよびデータ獲得ハードウェア（ＰＣＩ−ＭＩＯ−１６Ｅ−４：ナショナル インスツルメント（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、オースチン、テキサス州）下で行うＩＣＥＬＵＳ睡眠調査ソフトウェアを使用して、秒あたり１２８サンプルでデジタル化した（Ｍ．Ｏｐｐ，Ｕ．Ｔｅｘａｓ；Ｏｐｐ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ６３：６７−７４，１９９８、およびＩｍｅｒｉ，Ｍａｎｃｉａ，ａｎｄ Ｏｐｐ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ９２：７４５−７４９，１９９９を参照にされたい（これらは引用により全部、本明細書に編入する））。投与の日に、データは１１ＡＭに開始して６〜１０時間、記録した。
薬剤投与および実験計画。化合物は、１もしくは２回の別個の試験期間にわたり行った、４〜８匹のラット群について評価した。各動物は種々の化合物または賦形剤を用いて、最高１０週間試験され、連続する試験の間には少なくとも７日間をおいた。賦形剤群をすべての実験に含め、そして各動物は賦形剤を４回目の試験毎に受けた。試験化合物は滅菌された０．２５％メチルセルロース（ｐＨ＝６．２；アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）社、カラマズー、ミシガン州）中に３０ｍｇ／ｍＬで懸濁された。特に記載しない限り、化合物は１００ｍｇ／ｋｇより高い用量で投与でき、そしてデータ分析の選択基準したで活性であると予想されるが、化合物は１００ｍｇ／ｋｇの単回用量で投与された。投与は正午に行い、この間、ラットは主に寝ていた。各ラットはその容器から取り出され、５ｍｋ／Ｋｇで腹腔内注射され、そして戻された。投与にはラットあたり約３０秒を要した。
睡眠／覚醒の採点。睡眠および覚醒活性は、ＩＣＥＬＵＳソフトウェアを使用したマニュアルの採点が含まれる手順を使用し、続いてマイクロソフト（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）のＥｘｃｅｌ（マイクロソフト社、レドモンド、ワシントン州）により書かれた自動採点プログラムの適用により決定した。ＩＣＥＬＵＳプログラムは、ＥＥＧ周波数スペクトル（ＦＦＴ）の振幅と一緒に６秒のブロックでＥＥＧおよびＥＭＧデータを表示する。目覚めている状態（ａｒｏｕｓａｌ ｓｔａｔｅ）は、ＥＥＧ周波数および振幅特性およびＥＭＧ活性の分析に従い、覚醒、急速眼球運動（ＲＥＭ）または徐波またはノン−ＲＥＭ睡眠と評価した（引用により全部、本明細書に編入するＯｐｐ ａｎｄ Ｋｒｕｅｇｅｒ，１９９４；Ｖａｎ Ｇｅｌｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｅｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９１，１９９７；Ｓｅｉｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．，１９９５）。本質的に覚醒活性は、中程度から高いレベルのＥＭＧ活性を伴い、０．５〜６Ｈｚの周波数幅に比較的低い力（ｐｏｗｅｒ）を持つ比較的低い振幅のＥＥＧ活性からなる。特定の覚醒状態では（“シータ−覚醒（ｔｈｅｔａ−ｗａｋｉｎｇ）”）、ＥＥＧ力は比較的６〜９Ｈｚ（シータ）の範囲に集中するが、有意なＥＭＧ活性が常に存在する。ＮＲＥＭ睡眠は、ＥＭＧ活性がほとんど無いか、または無い０．５〜６Ｈｚの低い周波数幅に、比較的大きな力を持つ比較的高い振幅のＥＥＧ活性を特徴とする。ＲＥＭ睡眠は、覚醒シータに類似するシータ（６〜９Ｈｚ）範囲に集中した中程度および一定の振幅を特徴とするが、ＥＭＧ活性は無い。
睡眠／覚醒段階の採点に対する生データを転換するために、通常は活性の最初の１時間（投与前）をマニュアルで睡眠、覚醒またはＲＥＭ状態に採点する。続いて活性は、６秒の期間単位についてＦＦＴ振幅、シータ幅活性およびＥＭＧ活性を考慮するコンピューターアルゴリズムを使用して評価する。対話式の手法を使用して、コンピューターアルゴリズムにより採点された最初の時間のデータが、マニュアルの値に出来る限り近付いて合うまで、３種のパラメーター閾値を調整する。次いでこれらのパラメーター値を使用して、残る活性を採点する。次にデータを各６秒単位毎に、「覚醒」（覚醒＋覚醒シータ活性）または「睡眠」（ＲＥＭ＋ノン−ＲＥＭ）に変換する。次に覚醒して過ごした時間を、投与の特定時刻（およそ昼の１２：００）に対して、各５および３０分間隔について算出する。
データ獲得および統計。
２つの基本的な結果の測定を使用して、化合物が覚醒強化活性を表すかどうかを確認した。第１は投与後各３０分の間に、起きて過ごした時間の割合であった（０〜１００％）。第２は投与後、最初の６回の３０分の間に、起きて過ごした時間（分）の和であった（３時間ＡＵＧ；最大１８０分）。
試験化合物の活性を確認する目的で、覚醒活性値を対応する賦形剤値に対して比較した。賦形剤値は２種類であった。第１の種類は対応する実験内賦形剤であり、すなわち試験化合物と同時に行った賦形剤に由来する値であった。第２の参照賦形剤値も比較のために使用し、これは試験化合物の評価として、同じ期間中に行った５９の別個の実験における２３４匹の動物から算出された平均３時間のＡＵＣ値からなった（平均±ＳＤ＝６９．２２±２０．１２；９５％の信頼限界＝６６．６３−７１．８１）。両側アンペアードｔ検定を、薬剤 対 賦形剤処置動物の覚醒時間値について行い、そしてｐ＜０．０５の化合物を有意な覚醒促進と見なした。試験化合物は、１もしくは複数の以下の３つの基準に合えば、覚醒促進剤と考えた。
（ｉ）試験化合物に関する３時間のＡＵＣ値が、参照賦形剤群（Ｎ＝２３４）に関する平均覚醒値よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
（ｉｉ）試験化合物に関する３時間のＡＵＣ値が、実験内賦形剤群に関して対応する値よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
（ｉｉｉ）試験化合物群において、投与から０．５〜２時間後の１もしくは複数の半時間覚醒時間値が、実験内賦形剤群に比べて有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
結果。
本発明の化合物は、覚醒促進活性が示されたか、またはそれに関する用途を示すと期待される。
参考文献。以下の参考文献は（ある程度、本明細書に説明することを補足する例示的手順または他の詳細を提供する）、引用により全部、本明細書に編入する。
Figure 0004859828
本発明をかなり詳細に記載してきたが、当業者は本発明の態様および好適な態様に対して多数の変更および修飾ができ、そしてそのような変更および修飾は本発明の精神から逸脱せずに行うことができると考えるだろう。したがって添付の特許請求の範囲はすべての均等な変更態様を本発明の範囲に網羅するものとする。
用途
本発明は、処置が必要な個体に治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる、該個体の疾患および状態を処置する方法を提供する。例えば本発明の化合物は、眠気の処置、覚醒の促進、パーキンソン病、大脳虚血、発作、睡眠時無呼吸、摂食障害の処置、食欲の刺激および体重増加、注意欠陥過活動性障害（“ＡＤＨＤ”）の処置、大脳皮質の機能低下に伴う機能障害（限定するわげてはないが鬱病、統合失調症、疲労（特に多発性硬化症のような神経学的変性に伴う疲労および慢性疲労症候群）を含む）のような処置、および認知機能不全の改善に用途がある。
投薬用量および製剤
本発明の化合物は、治療目的には、活性な作用物質と個体内での作用物質の作用部位との接触が生じる任意の手段により投与することができる。化合物は、個々の治療薬として、あるいは例えば鎮痛薬のような他の治療薬と組み合わせて、または限定するわけではないが三環式の抗鬱剤（“ＴＣＡ”）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（“ＳＳＲＩ”）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（“ＳＮＳＲＩ”）、ドーパミン再取り込み阻害剤（“ＤＲＩ”）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（“ＮＲＵ”）、ドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（“ＤＳＮＲＩ”）、およびモノアミンオキシダーゼＡ型（ＰＩＭＡ）の可逆的阻害剤を含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤（“ＭＡＯＩ”）を含む抗鬱剤と組み合わせたいずれかの薬剤と一緒に使用するために利用できる通例の手段により投与することができる。本発明の化合物は好ましくは本明細書に記載する疾患および障害を処置するために、治療に有効な量で投与される。
治療に有効な量は、当業者のような担当医師により、通常の技術を使用することにより容易に決定することができる。有効な用量は、活性剤の薬物動態学、疾患または障害の種類および進行の程度、特定患者の年齢、体重および健康状態、活性剤の配合およびその投与様式および頻度、ならびに副作用が最少の所望の効果を含め多くの因子に依存して変動するだろう。典型的には化合物は低い投薬用量レベルで投与され、所望の効果が達成されるまで次第に増加される。
典型的な用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好適な用量は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒト成人に関して典型的な毎日の用量は、約１〜約１０００ｍｇの活性剤、特に約１〜約４００ｍｇ、そして２５、５０、８５、１００、１５０、１７０、２００、２５５、２５０、２５５、３４０、４００、４２５、５００、６００、７００、７５０、８００および９００ｍｇ用量を含み、そしてヒトの小児には均等な用量を含む。
化合物は１もしくは複数の単位剤形で投与することができ、そしてそれらは単回の毎日の用量で、または１日に２、３もしくは４回の用量で投与され得る。単位用量は、約１〜〜約１０００ｍｇ、特に約１〜約４００ｍｇの範囲であり、そして２５、５０、８５、１００、１５０、１７０、２００、２５５、２５０、２５５、３４０、４００、４２５、５００、６００、７００、７５０、８００および９００ｍｇの単位用量、およびヒト幼児用に均等な単位用量を含む。特に単位投薬範囲は、１日に１〜４回、約１〜約５００ｍｇの範囲で投与され、好ましくは１日に２回、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で投与される。有効用量を記載する別の方法では、経口の単位用量は個体において約０．０５〜２０μｇ／ｍｌの血清レベル、そして好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌを達成するために必要な量である。
本発明の化合物は、１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤と混合することにより製薬学的組成物に配合することができる。活性剤は組成物の約０．５〜９５重量％で存在することができる。賦形剤は選択した投与経路、および例えばレミングトン：製薬の科学および実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｅｍａｃｙ）、第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、編集：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ；フィラデルフィア、ペンシルバニア州、２０００に記載されているような標準的な製薬学的プラクティスに基づき選択される。
組成物は錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチ等を含む経口的手段；静脈内、筋肉内および皮下手段を含む非経口的手段；貼布、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゲル、溶液、懸濁液、エーロゾルおよび粉末等を含む局所または経皮的手段；鼻、直腸、膣、舌下および頬内手段を含む経粘膜手段；眼内または吸引手段により投与するために調製することができる。好ましくは組成物は経口投与用、特に錠剤、カプセルもしくはシロップの状態で；非経口投与用、特に液体溶液、懸濁液もしくは乳液の状態で；鼻内投与用、特に粉末、点鼻もしくはエーロゾル状態で；あるいは貼布、クリーム、軟膏およびローションのような局所投与用に調製される。
経口投与用に、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチ等は以下の１もしくは複数を含むことができる：澱粉またはセルロースのような希釈剤または充填剤；微結晶セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのような結合剤；澱粉またはセルロース誘導体のような崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化シリコンのような造粒促進剤；シュクロースまたはサッカリンのような甘味料；およびペパーミントまたはチェリー香料のような風味剤を含むことができる。カプセルは任意の上に列挙した賦形剤を含むことができ、そしてまた半固体もしくはポリエチレングリコールのような液体担体を含むことができる。固体の経口剤形は、糖、シェラックまたは腸溶性作用物質のコーティングを有することができる。液体調製物は水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシル等であることができ、あるいは使用前に水または他の適切な賦形剤で再構成するための乾燥生成物として提供されることができる。そのような液体調製物は、表面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤、希釈剤、甘味料および風味剤、色素および保存剤のような通例の添加剤を含むことができる。
また組成物は、非経口的に投与してもよい。注射に許容できる製薬学的形態には、例えば滅菌水溶液、または懸濁液を含む。水性担体には、アルコールおよび水、緩衝化媒質等の混合物を含む。非水性溶媒には、エタノールおよびポリエチレングリコールのようなアルコールおよびグリコール；植物油のような油；脂肪酸および脂肪酸エステル等を含む。加えることができる他の成分には、ヒドロキシプロピルセルロースのような表面活性剤；塩化ナトリウムのような張性調整剤；流体および栄養補充物質；電解質補充物質；モノステアリン酸アルミニウムおよび種々のコポリマーのような活性化合物の放出を制御する作用物質；クロロブタノールまたはフェノールのような抗菌剤；緩衝液；沈殿防止剤；増粘剤等を含む。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに包含され得る。活性化合物用の他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系およびリポソームがある。
他の可能な投与様式には吸入用製剤があり、これは乾燥粉末、エーロゾルまたは液滴のような手段を含む。それらは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレイトおよびデオキシコーレイトを含有する水溶液、または点鼻状態で投与するための油性溶液、または鼻内に適用するゲルであることができる。局所的に使用するための製剤は、軟膏、クリームまたはゲルの状態である。典型的にはこれらの形態には、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコールまたは他の組み合わせのような担体、およびラウリル硫酸ナトリウムのような乳化剤、またはトラガカントのようなゲル化剤を含む。経皮的投与に適する製剤は、分かれた貼布として、リザーバーもしくはミクロリザーバー系として、接着拡散−制御系またはマトリックス分散−型の系として提供することができる。頬内投与用の製剤には、例えばロゼンジまたは香錠を含み、そしてシュクロースまたはアカシアのような芳香基剤、およびグリココーレートのような他の賦形剤も含むことができる。直腸投与に適当な製剤は、好ましくはカカオ脂のような固体基材の担体を含む単位用量坐薬として提供され、そしてサリチレートを含むことができる。
本発明の組成物は活性な作用物質（１もしくは複数）の放出を制御および／または遅延するために配合することができる。そのような放出制御、遅延、徐放性、または長期（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出組成物は当該技術分野では周知であり、そして例えばリザーバーまたはマトリックス拡散製品、ならびに溶解系を含むことができる。組成物の中には例えば生物適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを賦形剤として使用することができるものもある。
当業者は、本発明の精神から逸脱することなく本発明の多数の修飾および変更が可能であると考えるだろう。すべてのそのような変更は本発明の範囲内にあるものとする。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004859828
     ［式中、
    Ａｒは０〜５個のＲ３で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
    ０〜５個のＲ３で置換されたＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル；または
    ０〜５個のＲ３で置換された５〜１４員のヘテロアリール基であり、前記へテロアリール基は、フェノキサチイニル、キノリニル、イソキサゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、（１，１−ジオキソ）−ベンゾチエニル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、ピリジル、セレニニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、ピロリル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、プリニル、及び２−ベンゾ［１，４］ジオキシニルから選択されるものであり、
    Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
    あるいは２つのＲ２基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成するものであってもよく：
    Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１６、ＯＣＦ３、ＯＲ２５、ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＲ１６、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、ＮＲ１５ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、ＮＲ１５Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１６、ＳＲ１６、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１６、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６およびＮＲ１５Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１６から選択されるか；
    あるいは２つのＲ３基は一緒になってメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレンジオキシ基を形成するものであっても良く：
    Ｒ １２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、０〜３個のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルおよび０〜３個のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
    あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、０〜３個のＲ２０で置換された３〜７員の複素環式環を形成し、前記複素環式環は、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルから選択されるものであり；
    Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ１６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
    Ｒ１７およびＲ１８は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
    Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ２２、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、０〜１個のＲ２６で置換されたフェニル、Ｃ７−Ｃ１０アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２、ＳＲ２２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２およびＳ（＝Ｏ）２Ｒ２２から選択され；
    Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
    Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか；
    Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
    Ｒ２６は各々存在する際には、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
    ｘは０、１、２、３または４であり；ただし
    Ａｒが０〜５個のＲ３で置換されたイミダゾピリジニルの場合、Ａｒはオルト又はメタ位であり；
    Ａｒが０〜２個のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＮＯ２、又はメチレンジオキシフェニルの場合、Ａｒはオルト又はメタ位であり；
    Ａｒが、メタ位において、窒素原子を介してフェニル環に結合したヘテロアリール基の場合、アリールはピロリル、インドリル、トリアゾリル、又は１，３−ジヒドロイソインドリルである；
    化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物またその製薬学的に許容され得る塩形。
  2. 以下の式（Ｉｆ）の構造を有する請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
  3. Ａｒが０〜３個のＲ３で置換されたフェニルであり、Ｒ１２及びＲ１３がいずれもＨである、請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
  4. Ｒ３がＦ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される、請求項３記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
  5. 以下の式（Ｉｇ）の構造を有する請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
  6. 以下の式を有する請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
  7. 以下の式を有する請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
  8. 以下の式を有する請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
  9. 以下の式を有する請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
  10. 以下の式を有する請求項５記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
  11. 以下の式を有する請求項５記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
  12. 以下の式を有する請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
    Figure 0004859828
  13. 以下の式を有する請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
  14. 以下の式を有する化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
  15. 以下の式を有する請求項２記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形であって、
    Figure 0004859828
     前記化合物は、下記から選択されるものである、化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容され得る塩形。
    Figure 0004859828
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