ES2619844T3 - Derivados de biarilo-metanosulfinilo tio-sustituidos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (II): **Fórmula** formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3; Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o grupo de heteroarilo de 5-14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S o Se; Y es -CH2-, -CH (OCH3) -, o -CH2CH2-; R1 es C(>=O)NR12R13; R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, C(>=O)R16, C(>=O)OR16, OC(>=O)R16, C(>=O)NR17R18, NR15C(>=O)R16, NR15CO2R16, OC(>=O)NR17R18, NR15C(>=S)R16, SR16; S(>=O)R16; y S(>=O)2R16; alternativamente, dos R2grupos se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, C(>=O)R16, C(>=O)OR16, OC(>=O)R16, C(>=O)NR17R18, NR15C(>=O)R16, NR15CO2R16, OC(>=O)NR17R18, NR15C(>=S)R16, SR16; S(>=O)R16; S(>=O)2R16, y NR15S(>=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R5 son H; R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20 y arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R15en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10; R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en el que dicho anillo de heterocíclico de 3-7 miembros que está sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, OR22, OR21, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, >=O, C(>=O)R22, C(>=O)OR22, OC(>=O)R22, C(>=O)NR23R24, NR21C(>=O)R22, NR21CO2R22, OC(>=O)NR23R24, NR21C(>=S)R22, SR22; S(>=O)R22; y S(>=O)2R22; R21 en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, y arilo C6-C10; R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se elimina de la fórmula -C(>=O)CH(NH2)-(cadena lateral), en el que la cadena lateral se selecciona entre: **Fórmula** R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6; y x es 0, 1,2, 3, o 4; previsto, (i) cuando Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN, NO2, o metilendioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta al grupo sustituyente -C(R4)(R5)- en el anillo de fenilo de núcleo; (ii) cuando Ar es imidazopiridina sustituida por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente - C(R4)(R5)- en el anillo de fenilo de núcleo; y (iii) cuando Ar está en la posición meta al sustituyente -C (R4) (R5) - en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un grupo de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1,3-dihidroisoindolilo; en donde "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de hidrocarburo mono- o bicíclico sustituido o no sustituido, que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo; "heterocíclico" se refiere a un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido en el que la porción del anillo incluye al menos uno a cuatro heteroátomos, tales como 0, N, o S; y "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de alquilo mono- o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene 3 a 10 átomos de carbono.
Description
5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se relaciona con composiciones químicas y usos de la composición. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones que incluyen acetamidas de biarilo-metanosulfinilo sustituidas de Fórmula (I):
en la que Ar, Y, R1, R2, R4, R5, q y x son como se definen en el presente documento; y su uso en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de somnolencia asociado con narcolepsia, apnea obstructiva del sueño, o trastorno de trabajo por turnos; Enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Alzheimer; desorden de déficit de
30 atención; desorden hiperactivo y deficit de atencion; depresión; o fatiga asociada con una enfermedad neurológica; así como la promoción de la vigilia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
35 [0002] Los compuestos descritos en este documento están relacionados con los análogos biológicos y químicos de modafinilo. Modafinilo, C15H15N2S, también conocido como 2-(benzhidrilsulfinilo) acetamida, o 2-[(difenilmetilo) sulfinilo] acetamida, un derivado de acetamida sintética con actividad de promoción de atención, se ha descrito en la patente francesa Nº 78 05 510 y en la Patente de EE.UU. Nº 4.177.290 ("la patente '290"). Ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos para su uso en el tratamiento de la somnolencia diurna
40 excesiva asociada con la narcolepsia. Los métodos para preparar modafinilo y varios derivados se describen en la patente '290. El isómero levorrotatorio de modafinilo, junto con derivados de modafinilo adicionales, se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 4.927.855, y se informa que son útiles para el tratamiento de hipersomnia, depresión, enfermedad de Alzheimer y tienen actividad hacia los síntomas de demencia y pérdida de memoria, especialmente en los ancianos.
45 [0003] El modafinilo se ha descrito también como un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (patente de EE.UU. Nº 5.180.745); en la protección del tejido cerebral de la isquemia (Patente de EE.UU. Nº 5.391.576); en el tratamiento de la incontinencia urinaria y fecal (Patente de EE.UU. Nº 5.401.776); y en el tratamiento de apneas de sueño y trastornos de origen central (Patente de Estados Unidos Nº 5.612.379). Además,
50 el modafinilo puede usarse en el tratamiento de trastornos de la alimentación, o para promover el aumento de peso o estimular el apetito en seres humanos o animales (Patente de EE.UU. Nº 6.455.588), o en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (Patente de EE.UU. Nº 6.346.548), o fatiga, especialmente fatiga asociada con la esclerosis múltiple (Patente de EE.UU. Nº 6.488.164). La Patente de EE.UU. 4.066.686 describe diversos derivados de benzhidrilosulfinilo como útiles en la terapia para tratar trastornos del sistema nervioso central.
55 [0004] Varias solicitudes de patente publicadas describen formas derivadas de modafinilo y el uso de derivados de modafinilo en el tratamiento de diversos trastornos. Por ejemplo, la publicación PCT WO 99/25329 describe varios análogos de fenilo sustituidos de modafinilo como útiles para tratar somnolencia inducida por fármacos, especialmente somnolencia asociada con la administración de morfina a pacientes de cáncer. La Patente de
60 Estados Unidos Nº 5.719.168 y la Publicación PCT Nº 95/01171 describen derivados de modafinilo que son útiles para modificar el comportamiento de alimentación. La publicación PCT Nº 02/10125 describe varios derivados de modafinilo de modafinilo, junto con diversas formas polimórficas de modafinilo.
[0005] Otras publicaciones que describen derivados de modafinilo incluyen las patentes de EE.UU. Nº 6.492.396, y 65 PCT Publ. Nº WO 02/10125.
[0006] Terauchi, H, et al. describieron derivados de nicotinamida útiles como inhibidores de ATP-asa (Terauchi, H, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 313-321). En particular, se describen varias 2-(Benzhidrilosulfinilo) nicotinamidas sustituidas con N-alquilo.
5 [0007] Patente de EE.UU. 4.980.372 y 4.935.240 describen derivados del ácido benzoilaminofenoxibutanoico. En particular, se describen los derivados de sulfuro de modafinilo que contienen un enlace fenilo y fenilo sustituido entre el sulfuro y carbonilo, y un arilo sustituido en la posición de amida terminal.
[0008] Otros derivados de modafinilo han sido descritos en los que los grupos de fenilo terminales están limitados
10 por un grupo de unión. Por ejemplo, en la Patente de EE.UU. Nº 5.563.169, se describen ciertos derivados de xantenilo y tiaxantenilo que tienen un arilo sustituido en la posición de amida terminal.
[0009] Otros derivados de xantenilo y tiaxantenilo se describen en Annis, I; Barany, G. Pept. Proc. Am. Pept. Symp. 15 (Meeting Date 1997) 343-344, 1999 (preparación de un derivado de xantenilo del Reactivo de Ellman, útil como 15 un reactivo en la síntesis de péptidos); Han, Y.; Barany, GJ Org. Chem., 1997, 62, 3841-3848 (preparación de derivados de cisteína protegidos con S-xantenilo, útiles como un reactivo en la síntesis de péptidos); y El-Sakka, I.A., et al. Arco. Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 133-135 (derivados de tiaxantenol del ácido tioglicólico). Boeckmann et al. (Chemische Berichte, 1981, 114 (3), 1048-1054) se refiere a la síntesis y propiedades de los [nn]fenanos de diferentes tamaños de anillo, sustituidos intraanularmente por grupos de fenilo y nuevos bifenilofanos con estructura 20 pseudo-sin/anti. El-Zohny et al. describe la reacción de 1-oxa-4-tiaspiro[4,4]nonan-2-ona y/o 1-oxa-4-tiaspiro [4,5] decan-2-ona con arenos bajo la acción catalítica de AlCl3 ofrecida en todos los casos espiro[cicloalcano -1,1' isotiocroman]-4'-onas, [(arilcicloalquilo)tio]-ácido acético, ácidos cicloalquiltioacéticos, sulfuros de cicloalquilo de arilo, sulfuros, disulfuros de diarilo y disulfuros de dicicloalquilo. Costero et al. (J. Chem. Res, 1994 (4), 761-769) se refiere a 6,6’-dimetoxi-2-2'-bis(metoxicarbonilo)bifenilo y 2,2’-bis(hidroximetilo)-6,6’-dimetoxibifenilo y su
25 comportamiento en diversas condiciones de desmetilación. El documento US 4.177.290 A describe nuevos derivados de acetamida que se dice que tienen actividad farmacéutica útil en el sistema nervioso central. Pueden prepararse haciendo reaccionar el correspondiente éster o haluro de ácido con la amina apropiadamente sustituida.
[0010] Por lo tanto, hay una necesidad de nuevas clases de compuestos que poseen las propiedades beneficiosas.
30 Se ha descubierto que una clase de compuestos; a los que se hace referencia en este documento como acetamidas de biarilo-metanosulfinilo sustituidas, son útiles como agentes para tratar o prevenir diversas enfermedades o trastornos descritos en la presente memoria.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
35 [0011] La presente invención en un aspecto se dirige a varios nuevos compuestos de estructura:
50 en la que Ar, Y, R1, R2, R4, R5 y x son como se define en la reivindicación 1; y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los miembros constituyentes se definen infra.
55 [0012] La presente invención está, en otro aspecto, dirigida a varios nuevos compuestos de estructura:
5 en la que Ar, Y, R1, R2, R4, R5, q y x son como se define en la reivindicación 24; y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los miembros constituyentes se definen infra.
[0013] La presente invención está, en otro aspecto, dirigida a varios nuevos compuestos como se define en las reivindicaciones 34 y 35; y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde los miembros constituyentes se definen infra.
[0014] La presente invención está, en otro aspecto, dirigida a varios nuevos compuestos como se define en las reivindicaciones 1 a 35 para uso en la terapia.
15 [0015] Otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención en la que las composiciones comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0016] La presente invención está, en otro aspecto, dirigida al uso de un compuesto de estructura:
en la que Ar, Y, R1, R2, R4, R5, q y x son como se define en la reivindicación 38; y sus formas estereoisómeras, mezclas de formas estereoisómeras, o formas salinas farmacéuticamente aceptables de las mismas, para fabricar un medicamento para tratar las afecciones enumeradas en la reivindicación 38.
[0017] La presente invención está, en otro aspecto, dirigida al uso de un compuesto como se define en las reivindicaciones 1 a 35 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la somnolencia asociada a narcolepsia, apnea obstructiva del sueño, o trastorno del trabajo por turnos, la enfermedad de Parkinson;
45 enfermedad de Alzheimer; desorden de déficit de atención; desorden hiperactivo y deficit de atencion; depresión; o fatiga asociada con una enfermedad o trastorno neurológico.
[0018] La presente invención está, en otro aspecto, dirigida a varios nuevos compuestos de estructura:
en la que Ar, Y, R1, R2, R4, R5, q y x son como se define en la reivindicación 42 y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso en el tratamiento de las condiciones enumeradas en la reivindicación 42.
[0019] La presente invención está, en otro aspecto, dirigida a varios nuevos compuestos como se define en las
reivindicaciones 1 a 35 para uso en el tratamiento de la somnolencia asociada a narcolepsia, apnea obstructiva del sueño, o cambiar el trastorno de trabajo, la enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; desorden de déficit de atención; desorden hiperactivo y deficit de atencion; depresión; o fatiga asociada con una enfermedad o trastorno neurológico.
[0020] Estos y otros objetos, características y ventajas del benciltioalquilo sustituido se describirán en la siguiente descripción detallada de la descripción de la patente.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0021] Se describe en el presente documento nuevos compuestos de Fórmula (I’):
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas salinas farmacéuticamente aceptables de las mismas,
en las que:
Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;
Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o
grupo de heteroarilo de 5-14 miembros sustituidos con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N,O, S o Se;
Y es alquileno C1-C6sustituido con 0-3 R20A;
C1-C4 alquileno-Z1-(alquileno C1-C4)n sustituido con 0-3 R20A; o
(alquileno C1-C4) m-Z2-(Alquileno C1-C4)n sustituido con 0-3 R20A;
Z1 es O, NR10, S, S (=O), o S(=O)2;
Z2 es CR21 = CR21, CΞC, arileno C6-C10 sustituido con 0-3 R20; heteroarileno de 5-10 miembros sustituido con 0-3
R20; cicloalquileno C3-C6 sustituido con 0-3 R20; o heterocicloalquileno de 3-6 miembros sustituido con 0-3 R20;
R13
R1 se selecciona de H, C(=O)NR12R13 , C(=N)NR12 , OC(=O)NR12R13 , NR21C(=O)NR12R13 ,
NR21S(=O)2NR12R13 , -(C6-C10 arilo) -NR12 R13en el que dicho arilo está sustituido con 0-3 R20; NR21 C(=O)R14 ,
C(=O)R14, R11C(=O)OR11, OC(=O), y NR21 S(=O)2R11;
R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,
alquinilo C2-C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18 ,
NR15C(= S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16;
alternativamente, dos grupos R2 pueden combinarse para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de
etilendioxi, o un grupo de propilendioxi;
R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6
miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16 , C(=O)OR16 , OC(=O)R16 , C(=O)NR17R18 , NR15C(=O)R16 , NR15CO2R16 ,
OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NR15S(=O)2R16;
alternativamente, dos grupos R3 pueden combinarse para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de
etilendioxi, o un grupo de propilendioxi;
R4 y R5 en cada aparición se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-
C6; alternativamente, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocíclico
de 3-7 miembros;
R10 se selecciona de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20; arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R21; C(=O)R14, SR14 ,
S(=O)R14, y S(=O)2 R14;
R11 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20; y arilo C6-C10
sustituido con 0-3 R20;
R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3
R20; y arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R20;
alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros sustituido con 0-3 R20;
R14 en cada aparición se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20; arilo C6-C10
sustituido con 0-3 R2 0; y arilalquilo C7-C10 sustituido con 0-3 R20;
R15en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6;
R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10;
R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, o
alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros, en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros está sustituido con 0-2 grupos oxo;
R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, OR22, OR25, NR23R24, NHOH,
NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo de
3-7 miembros hetero, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, =O,
C(=O)R22 , C(=O)OR22 , OC(=O)R22 , C(=O)NR23R24 , NR21C(=O)R22 , NR21CO2R22 , OC(=O)NR23R24 , NR21
C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2 R22;
R20A
en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, OH, OR22, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, y arilalquilo C7-C10; R21 en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, y arilo C6-C10; R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo de hidroxilo del grupo de carboxilo se elimina; R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6; m es 0 ó1; n es 0 ó1; xes 0,1, 2,3 ó 4; y q es 0, 1ó 2;
previsto,
- (i)
- cuando Y es -CH2-, Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3, y -C(R4)(R5)-es -CH(alquilo C1-C3)-, y Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
- (ii)
- cuando Y es -CH2-, R1 es H, C(=O)OR11, o C(=O)NR12R13; Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN, NO2, o metilendioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
(iii) cuando Ar es imidazopiridina sustituida por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
- (iv)
- cuando Ar es benzotriazolilo en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo del núcleo, y R1 no es H;
- (v)
- cuando Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un grupo de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, y Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo o 1,3-dihidroisoindolilo;
- (vi)
- cuando Y es -CH2-y Ar es piridilo sustituido por un nitro, un grupo metilo, un segundo metilo, y un grupo C(=O)OC3H7, y R1 no es H;
(vii) cuando Y es -CH2-y Ar es una purina, imidazopiridina, dihidroimidazopiridina o bencimidazol, sustituido por 0-5 R3, y R1 no es H;
(viii) cuando Ar es triazolinonilo sustituido por 0-2 R3; y R1 no es H;
- (ix)
- cuando q es 0, Y es -CH2-, y Ar es fenilo, sustituido por 0-5 R3, en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)en el anillo de fenilo de núcleo, y ni R12 ni R13 es fenilo;
- (x)
- cuando q es 0, R20 es ciano, y Ar es fenilo, sustituido por 0-5 R3, en la posición para al sustituyente C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo del núcleo, y R3 no es piperazinilo;
- (xi)
- cuando q es 0, y Ar es imidazolilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces R1 no es H, C(=O)OR11, C(=O)R14, o C (=O) NHCH3;
(xii) cuando q es 0 o 1, Y es butileno y Ar es fenilo, sustituido por 0-5 R3, en la posición para al sustituyente C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo del núcleo, entonces R1 no es H;
(xiii) cuando q es 0 o 1, Y es -CH2-, -CH2CH2-, o fenileno, y Ar es pirrolilo en la posición orto al sustituyente C(R4)(R5)-en el anillo de núcleo de fenilo; y R1 no es H;
(xiv) cuando q es 0 o 1, R2 es OH, y Ar es fenilo o cicloalquenilo; y R1 no es H o C(=O)OR11;
(xv) cuando q es 1, Y es -CH2-, R4 es H, R5 es H, y Ar es fenilo en la posición orto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de núcleo de fenilo, y R1 no es H;
(xvi) cuando q es 1 o 2, y Ar se imidazolilo adjunto al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, y R1 no es H;
(xvii) cuando q es 2, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
(xviii) cuando q es 2, Y es -CH2-, R4 es H, R5 es H, y Ar es 1,2-(metilendioxi)-fenilo, a continuación Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
(xix) cuando q es 2, y Ar es fenilo en la posición orto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo, entonces R1 no es H; y
(xx) cuando q es 0, y Ar es fenilo en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo, entonces R1 no es H.
[0022] La presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (Ii):
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;
Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o
grupo de heteroarilo de 5-14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende
uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N,O, S o Se;
Y es -CH2-, -CH (OCH3) -, o -CH2CH2;
R1 es C(=O)NR12 R13;
R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,
alquinilo C2-C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18 ,
NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16;
alternativamente, dos grupos R2 pueden combinarse para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de etilendioxi, o
un grupo propilenodioxi;
R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2O16, alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6
miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16 , C(=O)OR16 , OC(=O)R16 , C(=O)NR17R18 , NR15C(=O)R16 , NR15CO2R16 ,
OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2 R16, y NR15S(=O)2R16;
alternativamente, dos grupos R3 pueden combinarse para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de etilendioxi, o
un grupo propilenodioxi;
R4 y R5 son H;
R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20 y
arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R20;
alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros sustituido con 0-3 R20;
R15en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6;
R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10;
R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, o
alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocíclico de 3-7
miembros, en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros está sustituido con 0-2 grupos oxo;
R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, NO2,
CN, CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 37 miembros, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, =O, C(=O)R22 ,
C(=O)OR22 , OC(=O)R22 , C(=O)NR23R24 , NR21C(=O)R22 , NR21CO2R22 , OC(=O)NR23R24 , NR21C(=S)R22 , SR22;
S(=O)R22; y S(=O)2 R22; R21 en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6;
R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, y arilo C6-C10;
R23
y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros;
R25 en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo de hidroxilo del
grupo carboxilo se elimina de la fórmula -C(=O)CH(NH2)-(cadena lateral), en la que la cadena lateral se define en la
Tabla A;
R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6;
5 xes0,1,2,3ó4;y
previsto,
(i) cuando Y es -CH2-, Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN, NO2, o
metilendioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta al grupo -C(R4)(R5)-sustituyente en el anillo 10 de fenilo de núcleo;
(ii) cuando Ar es imidazopiridina sustituida por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
(iii) cuando Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un
grupo de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, Indolilo, 15 imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo o 1,3-dihidroisoindolilo;
[0023] R1 es C(=O)NR12R13 .
[0024] En una realización preferida R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-C6 20 sustituido con 0-3 R20 .
[0025] En una realización preferida R12 y R13 juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituidos con 0-3 R20 .
25 [0026] En una realización preferida Y es -CH2-.
[0027] En una realización preferida Y es -CH2CH2-.
[0028] R4 y R5 son H. 30 [0029] En una realización preferida Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3.
[0030] En una realización preferida Ar es cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3.
35 [0031] En una realización preferida Ar es un grupo de heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N,O, S o Se.
[0032] En una realización preferida Ar es un grupo de heteroarilo 5 a 14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N,O, S o Se; en el que dicho
40 grupo de heteroarilo de 5 a 14 miembros se selecciona entre fenoxatiinilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3-dihidroisoindolilo, pirrolilo y 2benzo[1,4]dioxina.
[0033] En una realización preferida Ar está en la posición orto con respecto al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo 45 de fenilo del núcleo.
[0034] En una realización preferida Ar está en la posición meta al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo del núcleo.
50 [0035] En una realización preferida Ar está en la posición para con respecto al substituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo del núcleo.
[0036] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (Ia):
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas salinas farmacéuticamente aceptables de las mismas.
[0037] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (Ib):
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas salinas farmacéuticamente aceptables de las mismas.
[0038] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (Ic):
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas salinas farmacéuticamente aceptables de las mismas.
[0039] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (Id):
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas salinas farmacéuticamente aceptables de las mismas.
[0040] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (Ie):
de las mismas, en las que:
Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;
cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o grupo de heteroarilo de 5-14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N,O, S o Se;
R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo
C2-C6, C(=O)R16 , C(=O)OR16 , OC(=O)R16 , C(=O)NR17R18 , NHC(=O)R16 , NHCO2R16 , OC(=O)NR17R18 ,
NHC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16;
alternativamente, dos grupos R2 pueden combinarse para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de
etilendioxi, o un grupo propilenodioxi;
R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2O16, alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6
miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16 , C(=O)OR16 , OC(=O)R16 , C(=O)NR17R18 , NHC(=O)R16 , NHCO2R16 ,
OC(=O)NR17R18, NHC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2 R16, y NHS(=O)2 R16;
alternativamente, dos grupos R3 pueden combinarse para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de
etilendioxi, o un grupo propilenodioxi;
R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3
R20 y arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R20;
alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros sustituido con 0-3 R20;
R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10;
R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, o
alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros, en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros que está sustituido con 0-2 grupos oxo;
R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN,
CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 -OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7
miembros, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, =O, C(=O)R22 ,
C(=O)OR22 , OC(=O)R22 , C(=O)NR23R24 , NHC(=O)R22 , NHCO2R22 , OC(=O)NR23R24 , NHC(=S)R22 , SR22;
S(=O)R22; y S(=O)2 R22;
R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4-OH, y arilo C6-C10;
R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C4, y arilo C6-C10, o
alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros;
R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4; y
xes 0, 1, 2,3 ó4;
previsto,
- (i)
- cuando Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN,NO2, o metilenodioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta con respecto al sustituyente CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo;
- (ii)
- cuando Ar es imidazopiridina sustituida por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta a sustituyente CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo del núcleo; y
(iii) cuando Ar está en la posición meta con respecto al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12 R13 en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un grupo de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo o 1,3-dihidroisoindolilo.
[0041] En otra realización preferida R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20 .
[0042] En otra realización preferida R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20 .
[0043] En otra realización preferida Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3.
[0044] En otra realización preferida Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3, en la posición orto o meta al sustituyente CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo.
[0045] En otra realización preferida Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3, en la posición orto con respecto al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de núcleo de fenilo.
[0046] En otra realización preferida Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3, en la posición meta al sustituyente CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo.
[0047] En otra realización preferida Ar es cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3.
[0048] En otra realización preferida Ar es cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3, en la posición orto o meta al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de núcleo de fenilo.
5 [0049] En otra realización preferida Ar es cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3, en la posición orto con respecto al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de núcleo de fenilo.
[0050] En otra realización preferida Ar es cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3, en la posición meta al 10 sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de núcleo de fenilo.
[0051] En otra realización preferida Ar es un grupo de heteroarilo 5 a 14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N,O, S o Se; en el que dicho grupo de heteroarilo de 5 a 14 miembros se selecciona entre fenoxatiinilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo,
15 benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3-dihidroisoindolilo, pirrolilo y 2benzo[1,4]dioxina.
[0052] En otra realización preferida Ar es un grupo de heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N,O, S o Se; en la 20 posición orto con respecto al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo.
[0053] En otra realización preferida Ar es un grupo de heteroarilo 5 a 14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N,O, S o Se; en la posición meta al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo.
25 [0054] En otra realización preferida, un compuesto de Fórmula (If):
- 35
- y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 40
- [0055] En otra realización preferida, un compuesto de Fórmula (Ig):
50 y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 55 [0056] En otra realización preferida, un compuesto de Fórmula (Ih):
65 5
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0057] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (Ie) en la que Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3, y en el que dicho grupo Ar está en la posición orto con respecto a los -CH2S(=O) CH2NR12R13 sustituido en el anillo fenilo central.
[0058] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (III):
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en donde:
Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;
cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o un grupo de heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N,O, o S; en el que dicho grupo de heteroarilo de 5-10 miembros se selecciona del quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3-dihidro-isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1,4]dioxina;
Y es -CH2-, CH(OCH3)-, -CH2CH2-;
R1 se selecciona de C(=O)NR12R13;
R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, alcoxi C1-C4, CN, CF3, alquilo C1-C4;
alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de
etilendioxi, o un grupo propilenodioxi;
R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2O16, alquilo C1-C6, alquenilo
C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6
miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16 , C(=O)OR16 , OC(=O)R16 , C(=O)NR17R18 , NHC(=O)R16 , NHCO2R16 ,
OC(=O)NR17R18, NHC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2 R16, y NHS(=O)2R16;
alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de
etilendioxi, o un grupo propilenodioxi;
R4 y R5 son H.
R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3
R20 y arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo de heterocíclico 3-7 de miembros sustituido con 0-3 R20;
R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10;
R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o
alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros, en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros que está sustituido con 0-2 grupos oxo;
R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, OH, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN,
CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7
miembros, fenilo sustituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, =O, C(=O)R22 ,
C(=O)OR22 , OC(=O)R22 , C(=O)NR23R24 , NHC(=O)R22 , NHCO2R22 , OC(=O)NR23R24 , NHC(=S)R22 , SR22;
S(=O)R22; y S(=O)2 R22;
R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, y arilo C6-C10;
R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o
alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros;
R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6;
xes 0, 1, 2,3, o4; y
previsto,
(i) cuando Y es -CH2-, Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN,NO2, o
metilendioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
(ii) cuando Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un grupo de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1,3-dihidroisoindolilo.
[0059] Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; y R1 es C(=O)NR12R13 .
[0060] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) en la que
Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; y R1 es C(=O)NH2.
[0061] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en la que:
el grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;
C5-C10 cicloalquenilo sustituido por 0-5 R3; o un grupo de heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que arilo, un grupo cicloalquenilo, o heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3-dihidro-isoindolilo, o 2-benzo[1,4]dioxina;
R1 es C(=O)NR12 R13;
y formas de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0062] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) en donde
el grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
[0063] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en los que
el grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; y Ar es
fenilo sustituido con 0-5 R3.
[0064] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) en donde
el grupo Ar está en la posición orto con respecto al
[0065] Sustituyente C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo del núcleo; y Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3; e Y es -CH2-, -
CH(OCH3)-, o -CH2CH2-.
[0066] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) en donde
el grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Y es -
CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; y R3 se selecciona de F, Cl, y Br.
[0067] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) en donde
el grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Y es -
CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; R3 se selecciona de F, Cl, y Br; y R1 es C(=O)NH2.
[0068] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en la que:
el grupo Ar está en la posición meta con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;
Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o un
grupo de heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho arilo, un grupo cicloalquenilo, y
heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo,
tienilo, benzotienilo, (1,1 dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3-dihidro-isoindolilo,
pirrolilo, o 2-benzo[1,4]dioxina;
R1 es H o C(=O)NR12 R13;
y formas de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0069] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en la que:
el grupo Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; y R1 es C(=O)NR12
R13 .
[0070] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en la que:
el grupo Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Ar es fenilo sustituido
con 0-5 R3; y R1 es C(=O)NR12 R13 .
[0071] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en la que:
el grupo Ar está en la posición meta con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3; y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; y R1 es C(=O)NR12 R13 .
[0072] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) en la que: 5 el grupo Ar está en la metaposición al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; R3 se selecciona de F, Cl, y Br; y R1 es C(=O)NR12 R13 .
[0073] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en la que: el grupo Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Y es -CH2-, 10 CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; R3 se selecciona de F, Cl, y Br; y R1 es C(=O)NH2. [0074] La presente invención también proporciona nuevos compuestos de Fórmula (Iiii):
25 y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-3 R3 ;
30 Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-3 R3; o un grupo de heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con 0-1 R3; en el que dicho arilo, cicloalquenilo, o grupo de heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3
35 dihidro-isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1,4]dioxina;
Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-;
R1 es C(=O)NR12R13;
R2 se selecciona de H, Cl, F, metoxi, etoxi, metilo, etilo, y propilo;
40 alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo de metilendioxi; R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, CF3, ciano, OCF3, NO2, OH, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CH2= CH2, morfolinilo, OR16, NR17R18 , CH2O16, C(=O)R16, C(=O)OR16, C(=O)NR17R18, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NHS(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de
45 etilendioxi, o un grupo propilenodioxi; R4 es H; R5 es H; R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, y alquilo C1-C3 sustituido con 0-1 R20; en el que dicho alquilo es metilo, etilo, n-propilo o i-propilo;
50 alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo; R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, y fenilo; R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, metilo y etilo; o
55 alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros seleccionado entre piperidinilo, (4-oxo) piperidinilo y morfolinilo; R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, OH, CN, CF3, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CH2CH2OH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, y pirrolidinilo, OR22, NR23R24, C(=O)R22, C(=O)OR22, C(=O)NR23R24, y fenilo sustituido con 0-1 R26;
60 R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, y CH2CH2OH; R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, y fenilo; R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, metilo, etilo, propilo, metoxi y etoxi; xes 0, 1, o2; y
65 qes1o2;
previsto,
- (i)
- cuando Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN,NO2, o metilendioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
- (ii)
- cuando Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un grupo de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1,3-dihidroisoindolilo;
(iii) cuando q es 2, entonces Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
(vi) cuando q es 2, Y es -CH2-, y Ar es 1,2-(metilendioxi)-fenilo, entonces Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo.
[0075] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I) en la que: el grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; q es 1; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; y R1 es C(=O)NR12R13; y formas de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0076] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en la que: el grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; q es 1; Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; R1 es C(=O)NR12R13y R3 se selecciona de F, Cl, y Br; y formas de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0077] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en la que: el grupo Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; q es 1; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; y R1 es C(=O)NR12R13; y formas de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0078] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) en la que: el grupo Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; q es 1; Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; R1 es C(=O)NR12R13 y R3 se selecciona de F, Cl, y Br; y formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0079] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos seleccionados de los siguiente Ejemplos:
Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10 Ejemplo 11 Ejemplo 12 Ejemplo 13 Ejemplo 14 Ejemplo 15 Ejemplo 16 Ejemplo 17 Ejemplo 18 Ejemplo 19 Ejemplo 20 Ejemplo 21 Ejemplo 22 Ejemplo 23 Ejemplo 24 Ejemplo 25 Ejemplo 26 Ejemplo 27 Ejemplo 28 Ejemplo 29 Ejemplo 30 Ejemplo 31 Ejemplo 32 Ejemplo 33 Ejemplo 34 Ejemplo 35 Ejemplo 36 Ejemplo 37 Ejemplo 38 Ejemplo 39 Ejemplo 40 Ejemplo 41 Ejemplo 42 Ejemplo 43 Ejemplo 44 Ejemplo 45 Ejemplo 46 Ejemplo 47 Ejemplo 48 Ejemplo 49 Ejemplo 50 Ejemplo 51 Ejemplo 52 Ejemplo 53 Ejemplo 54 Ejemplo 55 Ejemplo 56 Ejemplo 57 Ejemplo 58 Ejemplo 59 Ejemplo 60 Ejemplo 61 Ejemplo 62 Ejemplo 63 Ejemplo 64 Ejemplo 65 Ejemplo 66 Ejemplo 67 Ejemplo 68 Ejemplo 69 Ejemplo 70 Ejemplo 71 Ejemplo 72 Ejemplo 73 Ejemplo 74 Ejemplo 75 Ejemplo 76 Ejemplo 77 Ejemplo 78 Ejemplo 79 Ejemplo 80 Ejemplo 81 Ejemplo 82 Ejemplo 83 Ejemplo 84 Ejemplo 85 Ejemplo 86 Ejemplo 87 Ejemplo 88 Ejemplo 89 Ejemplo 90 Ejemplo 91 Ejemplo 92 Ejemplo 93 Ejemplo 94 Ejemplo 95 Ejemplo 96 Ejemplo 97 Ejemplo 98 Ejemplo 99
(CONTINUACION)
Ejemplo 100 Ejemplo 101 Ejemplo 102 Ejemplo 103 Ejemplo 104 Ejemplo 105 Ejemplo 106 Ejemplo 107
5 Ejemplo 108 Ejemplo 109 Ejemplo 110 Ejemplo 111 Ejemplo 112 Ejemplo 113 Ejemplo 114 Ejemplo 115 Ejemplo 116 Ejemplo 117 Ejemplo 118 Ejemplo 119 Ejemplo 120 Ejemplo 121 Ejemplo 122 Ejemplo 123 10
Ejemplo 124 Ejemplo 125 Ejemplo 126 Ejemplo 127 Ejemplo 128 Ejemplo 129 Ejemplo 130 Ejemplo 131 Ejemplo 132 Ejemplo 133 Ejemplo 134 Ejemplo 135 Ejemplo 136 Ejemplo 137 Ejemplo 138 Ejemplo 139 Ejemplo 140 Ejemplo 141 Ejemplo 142 Ejemplo 143
15 Ejemplo 144 Ejemplo 145 Ejemplo 146 Ejemplo 147 Ejemplo 148 Ejemplo 149 Ejemplo 150 Ejemplo 151 Ejemplo 152 Ejemplo 153 Ejemplo 154 Ejemplo 155 Ejemplo 156 Ejemplo 157 Ejemplo 158 Ejemplo 159 Ejemplo 160 Ejemplo 161 Ejemplo 162 Ejemplo 163 Ejemplo 164 Ejemplo 165 Ejemplo 166 Ejemplo 167
20 Ejemplo 168 Ejemplo 169 Ejemplo 170 Ejemplo 171 Ejemplo 172 Ejemplo 173 Ejemplo 174 Ejemplo 175 Ejemplo 176 Ejemplo 177 Ejemplo 178 Ejemplo 179 Ejemplo 180 Ejemplo 181 Ejemplo 182 Ejemplo 183 Ejemplo 184 Ejemplo 185 Ejemplo 186 Ejemplo 187
25 Ejemplo 188 Ejemplo 189 Ejemplo 190 Ejemplo 191 Ejemplo 192 Ejemplo 193 Ejemplo 194 Ejemplo 195 Ejemplo 196 Ejemplo 197 Ejemplo 198 Ejemplo 199
30 Ejemplo 200 Ejemplo 201 Ejemplo 202 Ejemplo 203 Ejemplo 204 Ejemplo 205 Ejemplo 206 Ejemplo 207 Ejemplo 208 Ejemplo 209 Ejemplo 210 Ejemplo 211 Ejemplo 212 Ejemplo 213 Ejemplo 214 Ejemplo 215 Ejemplo 216 Ejemplo 217 Ejemplo 218 Ejemplo 219 35
Ejemplo 220 Ejemplo 221 Ejemplo 222 Ejemplo 223 Ejemplo 224 Ejemplo 225 Ejemplo 226 Ejemplo 227 Ejemplo 228 Ejemplo 229 Ejemplo 230 Ejemplo 231 Ejemplo 232 Ejemplo 233 Ejemplo 234 Ejemplo 235 Ejemplo 236 Ejemplo 237 Ejemplo 238 Ejemplo 239 40 Ejemplo 240 Ejemplo 241 Ejemplo 242 Ejemplo 243 Ejemplo 244 Ejemplo 245 Ejemplo 246 Ejemplo 247 Ejemplo 248 Ejemplo 249 Ejemplo 250 Ejemplo 251 Ejemplo 252 Ejemplo 253 Ejemplo 254 Ejemplo 255 Ejemplo 256 Ejemplo 257 Ejemplo 258 Ejemplo 259 45 Ejemplo 260 Ejemplo 261 Ejemplo 262 Ejemplo 263 Ejemplo 264 Ejemplo 265 Ejemplo 266 Ejemplo 267 Ejemplo 268 Ejemplo 269 Ejemplo 270 Ejemplo 271 Ejemplo 272 Ejemplo 273 Ejemplo 274 Ejemplo 275 Ejemplo 276 Ejemplo 277 Ejemplo 278 Ejemplo 279 50 Ejemplo 280 Ejemplo 281 Ejemplo 282 Ejemplo 283 Ejemplo 284 Ejemplo 285 Ejemplo 286 Ejemplo 287 Ejemplo 288 Ejemplo 289 Ejemplo 290 Ejemplo 291 Ejemplo 292 Ejemplo 293 Ejemplo 294 Ejemplo 295 Ejemplo 296 Ejemplo 297 Ejemplo 298 Ejemplo 299 55
(CONTINUACIÓN)
Ejemplo 300 Ejemplo 304 Ejemplo 308 Ejemplo 312 Ejemplo 316 Ejemplo 320 Ejemplo 324 Ejemplo 328 Ejemplo 332 Ejemplo 336 Ejemplo 340 Ejemplo 344 Ejemplo 348 Ejemplo 352 Ejemplo 356 Ejemplo 360 Ejemplo 364 Ejemplo 368 Ejemplo 372 Ejemplo 376 Ejemplo 380 Ejemplo 384 Ejemplo 388 Ejemplo 392 Ejemplo 396
Ejemplo 400 Ejemplo 404 Ejemplo 408 Ejemplo 412 Ejemplo 416 Ejemplo 420 Ejemplo 424 Ejemplo 428 Ejemplo 432 Ejemplo 301 Ejemplo 305 Ejemplo 309 Ejemplo 313 Ejemplo 317 Ejemplo 321 Ejemplo 325 Ejemplo 329 Ejemplo 333 Ejemplo 337 Ejemplo 341 Ejemplo 345 Ejemplo 349 Ejemplo 353 Ejemplo 357 Ejemplo 361 Ejemplo 365 Ejemplo 369 Ejemplo 373 Ejemplo 377 Ejemplo 381 Ejemplo 385 Ejemplo 389 Ejemplo 393 Ejemplo 397
Ejemplo 401 Ejemplo 405 Ejemplo 409 Ejemplo 413 Ejemplo 417 Ejemplo 421 Ejemplo 425 Ejemplo 429 Ejemplo 433 Ejemplo 302 Ejemplo 306 Ejemplo 310 Ejemplo 314 Ejemplo 318 Ejemplo 322 Ejemplo 326 Ejemplo 330 Ejemplo 334 Ejemplo 338 Ejemplo 342 Ejemplo 346 Ejemplo 350 Ejemplo 354 Ejemplo 358 Ejemplo 362 Ejemplo 366 Ejemplo 370 Ejemplo 374 Ejemplo 378 Ejemplo 382 Ejemplo 386 Ejemplo 390 Ejemplo 394 Ejemplo 398
Ejemplo 402 Ejemplo 406 Ejemplo 410 Ejemplo 414 Ejemplo 418 Ejemplo 422 Ejemplo 426 Ejemplo 430 y
Ejemplo 303 Ejemplo 307 Ejemplo 311 Ejemplo 315 Ejemplo 319 Ejemplo 323 Ejemplo 327 Ejemplo 331 Ejemplo 335 Ejemplo 339 Ejemplo 343 Ejemplo 347 Ejemplo 351 Ejemplo 355 Ejemplo 359 Ejemplo 363 Ejemplo 367 Ejemplo 371 Ejemplo 375 Ejemplo 379 Ejemplo 383 Ejemplo 387 Ejemplo 391 Ejemplo 395 Ejemplo 399
Ejemplo 403 Ejemplo 407 Ejemplo 411 Ejemplo 415 Ejemplo 419 Ejemplo 423 Ejemplo 427 Ejemplo 431 Ejemplo 434
y formas de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0080] En otra realización preferida, la presente seleccionados:
Ejemplo 436 ; Ejemplo 437 ; Ejemplo 440 ; Ejemplo 441 ; Ejemplo 444 ; Ejemplo 445 ; Ejemplo 447 ;
invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I)
Ejemplo 438 ; Ejemplo 439 ; Ejemplo 442 ; Ejemplo 443 ; Ejemplo 446 ; y
y formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0081] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) seleccionados de los Ejemplos en los que Ar es fenilo sustituido o no sustituido.
[0082] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) seleccionados de los Ejemplos en los que Ar está sustituido o cicloalquenilo no sustituido.
[0083] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) seleccionados de los Ejemplos que Ar es heteroarilo sustituido o no sustituido.
[0084] En otra realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula (I) seleccionados de los Ejemplos que Ar es heteroarilo sustituido o no sustituido; en el que heteroarilo es uno de quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo,
1,3-dihidro-isoindolilo, pirrolilo, o 2-benzo[1,4]dioxina.
[0085] En una segunda realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ii), (Iii), o (Iiii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para el tratamiento de enfermedades, en el que el método comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (Ii), (Iii), o (Iiii), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se describe aquí un método de tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos, incluyendo el tratamiento de la somnolencia, la promoción de la vigilia, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, apneas del sueño, trastornos de la alimentación, la estimulación del apetito y aumento de peso, tratamiento de trastorno por déficit de atención e hiperactividad, aumento de la función de los trastornos asociados con hipofuncionalidad de la corteza cerebral, incluyendo, pero no limitado a, la depresión, la esquizofrenia, la fatiga, en particular, la fatiga asociada con enfermedades neurológicas, como la esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, y la mejora de la disfunción cognitiva.
[0086] En una segunda realización preferida, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (Iiv), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de la somnolencia asociada a narcolepsia, apnea obstructiva del sueño, o trastorno de trabajo por turnos; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; desorden de déficit de atención; desorden hiperactivo y deficit de atencion; depresión; o fatiga en un mamífero, en el que el método comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (Iiv).
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:
Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;
C5-C10 cicloalquenilo sustituido por 0-5 R3; o grupo de heteroarilo de 5-14 miembros sustituido con 0-5 R3 en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N,O, S o Se;
Y es-CH2-, -CH(OCH3), o -CH2CH2
R1 se selecciona de H, C(=O)NR12R13y C(=O)OR11;
R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16 OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6,
alquinilo C2-C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18 ,
NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16;
alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de
etilendioxi, o un grupo propilenodioxi;
R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, alquilo C1-C6,
alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o
6 miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16 ,
OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2 R16, y NR15S(=O)2R16;
alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo de metilendioxi, un grupo de
etilendioxi, o un grupo propilenodioxi;
R4 y R5 son H;
R11 es H;
R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3
R20; y arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R20;
alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros sustituido con 0-3 R20;
R15en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6;
R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10;
R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o
alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros, en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros que está sustituido con 0-2 grupos oxo;
R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, OR22, OR25, NR23R24, NHOH,
NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7,
heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10,
=O, C(=O)R22 , C(=O)OR22 , OC(=O)R22 , C(=O)NR23R24 , NR21C(=O)R22 , NR21 CO2R22 , OC(=O)NR23R24 ,
NR21C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R21 en cada aparición se selecciona independientemente de H y
alquilo C1-C6;
R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, y arilo C6-C10;
R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o
alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7
miembros;
R25 en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo de hidroxilo
del grupo carboxilo se elimine de la fórmula -C(=O)CH(NH2)-(cadena lateral),
en el que la cadena lateral se define en la Tabla A;
R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6;
m es 0 o1;
n es 0 o1;
xes 0, 1, 2,3, o4; y
q es 0, 1,o 2.
[0087] Se describe aquí un método de tratamiento de un sueño que afecta a la enfermedad o trastorno en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) con el fin de promover la vigilia.
[0088] En otra segunda forma de realización preferida la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ii), (Iii), (Iiii), o (Iiv) para uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno neurológico en un mamífero, en el que el método comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (Ii), (Iii), (Iiii), o (Iiv), en el que la enfermedad o trastorno neurológico se selecciona de enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; desorden de déficit de atención; desorden hiperactivo y deficit de atencion; depresión; y fatiga asociada con una enfermedad o trastorno neurológico.
[0089] En otra segunda forma de realización preferida la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ii), (Iii), (Iiii), o (Iiv) para uso en un método en el que se administra el compuesto para el tratamiento de la somnolencia asociada a narcolepsia.
[0090] En una tercera realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Ib), (Ic), o (Id), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno
o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0091] En una tercera forma de realización preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0092] En una cuarta realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno. [0093] Estos y otros objetos, características y ventajas de los derivados de acetamidas de biarilo-metanosulfinilo sustituidos se describen en la siguiente descripción detallada de la descripción de la patente.
Definiciones
[0094] Los siguientes términos y expresiones contenidas en este documento se definen de la siguiente manera:
Tal como se utiliza aquí, el término "aproximadamente" se refiere a una gama de valores de + 10% de un valor especificado. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 50 mg" incluye + 10% de 50, o de 45 a 55 mg.
[0095] Tal como se usa en el presente documento, un rango de valores en la forma "x-y" o "x a y", o "x a través de y", pueden ser números enteros x, y, y los números enteros entre los mismos. Por ejemplo, las frases "1-6" o "1 a 6"
o "1 a través de 6" pretenden incluir los números enteros 1, 2, 3, 4, 5, y 6. Las realizaciones preferidas incluyen cada número entero individual en el gama, así como cualquier subcombinación de números enteros. Por ejemplo, los enteros preferidos para "1-6" pueden incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-3, 2-4, 2 -5, o 2-6, etc.
[0096] Tal como se usa en el presente documento "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y preferiblemente capaz de formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención
está dirigida únicamente a compuestos estables.
[0097] Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" se refiere a una cadena lineal, o, grupo de alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1-etilpropilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo, etc. El resto de alquilo de los grupos que contienen alquilo, tales como grupos de alcoxi, alcoxicarbonilo, y alquilaminocarbonilo, tienen el mismo significado que el alquilo definido anteriormente. Los grupos de alquilo inferior, que se prefieren, son grupos de alquilo como se definió anteriormente que contienen 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Una designación tal como "alquilo C1-C4" se refiere a un radical de alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
[0098] Tal como se utiliza aquí, el término "alquenilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo de cadena lineal, o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono. Una designación "alquenilo C2-C6" se refiere a un radical de alquenilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, pentenilo, 2,4pentadienilo, etc. Los grupos de alquenilo preferidos incluyen etenilo y propenilo.
[0099] Tal como se utiliza aquí, el término "alquinilo" se refiere a una cadena lineal, o cadenas hidrocarbonadas ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace de carbono-carbono. Una designación "alquinilo C2-C6" se refiere a un radical de alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, isopropinilo, 3,5-hexadiinilo, etc.
[0100] Tal como se utiliza aquí, el término "alquileno" se refiere a un hidrocarburo sustituido o no sustituido, ramificado o de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono, que se forma por la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Una designación tal como "alquileno C1-C4" se refiere a un radical de alquileno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), etilideno (-CH(CH3)-), propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH(CH3)CH2-), propilideno (-CH(CH2CH3)-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), etc.
[0101] Tal como se utiliza aquí, el término "cicloalquileno" se refiere a un sistema de anillos de alquilo mono-o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene 3 a 10 átomos de carbono, que se forma por la eliminación de dos átomos de hidrógeno. Una designación tal como "cicloalquileno C3-C6" se refiere a un radical de cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Grupos de cicloalquileno preferidos incluyen los que contienen 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos de grupos de cicloalquileno incluyen grupos tales como ciclopropileno (-C3H4-), ciclobutileno (-C4H6-), ciclopentileno (-C5H8-), ciclopentenileno (-C5H6-), ciclohexileno (-C6H10), y ciclohexenileno (-C6H8-).
[0102] Tal como se utiliza aquí, el término "fenileno" se refiere a un grupo fenilo con un átomo de hidrógeno adicional eliminado, es decir, un resto con la estructura de (-C6H4-).
[0103] Tal como se utiliza aquí, los términos "carbociclo", "carbocíclico" o "carbociclilo" se refieren a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico estable sustituido o no sustituido que está saturado, parcialmente saturado o insaturado, y contiene de 3 a 10 anillos de átomos de carbono. En consecuencia, el grupo carbocíclico puede ser aromático o no aromático, e incluye los compuestos de cicloalquilo y arilo definidos en este documento. Los enlaces que conectan los átomos de carbono endocíclicos de un grupo carbocíclico pueden ser únicos, dobles, triples, o parte de un resto aromático condensado.
[0104] Tal como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de alquilo mono-o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene 3 a 10 átomos de carbono. Una designación tal como "cicloalquilo C3-C7" se refiere a un radical de cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono de anillo. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen los que contienen átomos de carbono de anillo 3, 4, 5, 6, o 7. Grupos de cicloalquilo más preferidos incluyen los que contienen 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos de grupos de cicloalquilo incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cyclohexl, cicloheptilo, ciclooctilo, pinenilo, y adamantilo.
[0105] Tal como se utiliza aquí, el término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de alquenilo mono-o bicíclico parcialmente insaturado que contiene de 5 a 10 átomos de carbono. Una designación tal como "cicloalquenilo C5-C10" se refiere a un radical de cicloalquenilo que contiene de 5 a 10 átomos de carbono de anillo y uno o más dobles enlaces. Los grupos de cicloalquenilo preferidos incluyen los que contienen 5 o 7 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos de grupos de cicloalquenilo incluyen grupos tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo, y cicloheptenilo.
[0106] Tal como se utiliza aquí, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de hidrocarburo mono
o bicíclico sustituido o no sustituido, tiene de 6 a 10 átomos de carbono de anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo. Los grupos de arilo preferidos incluyen grupos de fenilo y naftilo no sustituidos o sustituidos. Se incluyen dentro de la definición de "arilo" son sistemas de anillos fusionados, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillos en
los que un anillo aromático está fusionado a un anillo cicloalquilo. Ejemplos de tales sistemas de anillos condensados incluyen, por ejemplo, indano, indeno y tetrahidronaftaleno.
[0107] Tal como se utiliza aquí, el término "arileno" se refiere a un grupo de arilo con un átomo de hidrógeno adicional eliminado, es decir un grupo de arilo unido a través de dos átomos de carbono, por ejemplo fenileno.
[0108] Tal como se utiliza aquí, el término "heteroarileno" se refiere a un grupo de heteroarilo con un átomo de hidrógeno adicional eliminado, es decir, un grupo de heteroarilo unido a través de dos átomos de carbono, por ejemplo furano-2,5-diilo; o un grupo de heteroarilo unido a través de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, por ejemplo pirrol-1,2-diilo.
[0109] Tal como se utiliza aquí, el término "heterocicloalquileno" se refiere a un grupo de heterocicloalquilo con un átomo de hidrógeno adicional eliminado, es decir, un grupo de heterocicloalquilo unido a través de dos átomos de carbono o un grupo de heterocicloalquilo unido a través de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno.
[0110] Tal como se utiliza aquí, los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se refieren a un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido en el que la parte del anillo incluye al menos uno a cuatro heteroátomos, tales como O, N, o S. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido en anillos no aromáticos. Heterociclos pretenden incluir grupos de heteroarilo y heterocicloalquilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y quinoxalinilo, así como, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo, y oxadiazinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos de 3 a 7 miembros incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y triazinilo, así como, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxatiazinilo y oxadiazinilo.
[0111] Tal como se utiliza aquí, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros en el que uno, dos o tres átomos de carbono del anillo se sustituyen por un heteroátomo tal como -O-, -N-, o -S-. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxatiazinilo y oxadiazinilo.
[0112] Tal como se utiliza aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene 5 a 14 átomos de carbono de anillo en el que uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono del anillo se sustituyen por un heteroátomo tal como -O-, -N-, -S-, o -Se-. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, picolinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, y quinoxalinilo. Se incluyen dentro de la definición de "heteroarilo" sistemas de anillos fusionados, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillos en los que un anillo aromático está condensado con un anillo de heterocicloalquilo. Ejemplos de tales sistemas de anillos condensados incluyen, por ejemplo, ftalamida, anhídrido ftálico, indolina, isoindolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno, y isocromeno.
[0113] Tal como se utiliza aquí, el término "arilalquilo" se refiere a un grupo de alquilo que está sustituido con un grupo de arilo. Una designación de "arilalquilo C7-C10" se refiere a un grupo de alquilo que está sustituido con un grupo de arilo con la combinación de los mismos que contiene de 7 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, difeniletilo, naftilmetilo, etc. Ejemplos preferidos de grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo y fenetilo.
[0114] Tal como se utiliza aquí, el término "aminoácido" se refiere a un grupo que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Las realizaciones de aminoácidos incluyen α-amino, ß-amino, γ-aminoácidos. Las αaminoácidos tienen una fórmula general HOOC-CH(cadena lateral)-NH2. En ciertas realizaciones, los grupos sustituyentes para los compuestos de la presente invención incluyen el residuo de un aminoácido después de retirar el resto de hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; es decir, grupos de fórmula -C(=O)CH(NH2)-(cadena lateral). Los aminoácidos pueden estar en su D, L o configuraciones racémicas. Los aminoácidos incluyen restos de origen natural y de origen no natural. Los aminoácidos de origen natural incluyen el estándar 20 α-aminoácidos que se encuentran en las proteínas, tales como glicina, serina, tirosina, prolina, histidina, glutamina, etc. Aminoácidos de origen natural también pueden incluir aminoácidos no α (tales como β-alanina, γ-aminoácidobutírico, homocisteína, etc.), aminoácidos raros (tales como 4-hidroxiprolina, 5-hidroxilisina, 3-metilhistidina, etc.) y aminoácidos no
proteicos (tales como citrulina, ornitina, canavanina, etc.). Aminoácidos de origen no natural son bien conocidos en la técnica, e incluyen análogos de aminoácidos naturales. Véase Lehninger, A.L. Biochemistry, 2ª ed.; Worth Publishers: Nueva York, 1975; 71-77.
[0115] Aminoácidos de origen no natural también incluyen α-aminoácidos en los que las cadenas laterales están reemplazadas con derivados sintéticos. Las cadenas laterales, como se usa en la presente invención se dan en la Tabla A a continuación:
Tabla A
[0116] Tal como se utiliza aquí, el término "residuo de un aminoácido después de eliminarse el grupo de hidroxilo del grupo carboxilo" se refiere a aquella parte de un grupo aminoácido menos el grupo de hidroxilo. Ejemplos del residuo de un aminoácido después de eliminarse el grupo de hidroxilo del grupo carboxilo incluyen, pero no se limitan a, H2N-CH2-C(=O)-de la glicina; H2N-CH(CH2OH)-C(=O)-de la serina; y H2N-CH((CH2)4NH2)C(=O)-de la lisina.
[0117] Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" o "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero, preferiblemente un ser humano, o un niño humano, que padece, o tiene el potencial de ser afectado con una o más enfermedades y condiciones descritas en el presente documento.
[0118] Como se usa en este documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención eficaz para prevenir o tratar los síntomas del trastorno particular. Tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, aquellos trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad aberrante de los receptores descritos en este documento, en el que el tratamiento o prevención comprende inhibir, inducir o potenciar la actividad de los mismos poniendo en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención.
[0119] Tal como se utiliza aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, formas materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones problemáticas proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
[0120] Tal como se utiliza aquí, el término "dosis unitaria" se refiere a una dosis única que es capaz de ser administrada a un paciente, y que puede manipularse y empaquetarse fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende ya sea el activo propio compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable, tal como se describe en lo sucesivo.
[0121] Todos los otros términos utilizados en la descripción de la presente invención tienen sus significados como se conoce bien en la técnica.
[0122] En otro aspecto, la presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos arriba. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de compuestos de la presente invención derivados de la combinación de tales compuestos con ácidos
no tóxicos o sales de adición de base.
[0123] Las sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metanosulfónico, para-toluenosulfónico, succínico, y benzoico, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados.
[0124] Las sales de adición de base incluyen las derivadas de bases inorgánicas tales como amonio e hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares, así como sales derivadas de aminas orgánicas básicas tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, alcaminas hidroxi, y similares. Tales bases útiles para preparar las sales de esta invención incluyen hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina y similares.
[0125] Además de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Pueden servir como intermedios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermedios.
[0126] Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención también pueden existir como diversos solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. Las mezclas de dichos solvatos también se pueden preparar. La fuente de tal solvato puede ser a partir del disolvente de cristalización, inherente en el disolvente de preparación o cristalización, o adventicia a dicho disolvente. Tales solvatos están dentro del alcance de la presente invención.
[0127] La presente descripción también abarca los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. En la presente memoria, "profármaco" pretende incluir cualquiera de los compuestos que se convierten por procesos metabólicos dentro del cuerpo de un sujeto a un agente activo que tiene una fórmula dentro del alcance de la presente invención. Al saberse que los profármacos potencian numerosas cualidades deseables de productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.) los compuestos de la presente invención se pueden suministrar en forma de profármaco. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Prodrugs, Sloane, KB, Ed.; Marcel Dekker: New York, 1992.
[0128] Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en varias formas estereoisómeras. Como tal, los compuestos de la presente invención incluyen tanto los diastereómeros y enantiómeros. Los compuestos se preparan normalmente como racematos y se pueden usar convenientemente como tales, pero los enantiómeros individuales se pueden aislar o sintetizar mediante técnicas convencionales si así se desea. Tales racematos y enantiómeros individuales y mezclas de los mismos forman parte de la presente invención.
[0129] Se conoce bien en la técnica cómo preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Estereoisómeros específicos se pueden preparar por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida enantioméricamente puros o enantioméricamente enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de materiales o productos de partida se pueden resolver y recuperar por técnicas conocidas en la técnica, tales como la resolución de formas racémicas, de fase inversa normal, y cromatografía quiral, recristalización, resolución enzimática, o recristalización fraccionada de sales de adición formadas por reactivos usados para ese fin. Los métodos útiles para resolver y recuperar estereoisómeros específicos se describen en Eliel, EL; Wilen, SH Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: Nueva York, 1994, y Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: Nueva York, 1981.
[0130] Se describe además que los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula (I) pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de cadena lateral de aminoácidos de los compuestos de fórmula (I) pueden estar sustituidos con grupos protectores tales como grupos de benciloxicarbonilo o tbutoxicarbonilo. Los grupos protectores se conocen per se como grupos funcionales químicos que se pueden anexar selectivamente a y retirarse de funcionalidades, tales como grupos de hidroxilo y grupos de carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para hacer tal funcionalidad inerte a las condiciones de reacción químicas a las que está expuesto el compuesto. Cualquiera de una variedad de grupos protectores puede emplearse con la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen el benciloxicarbonilo (Cbz; Z) y el grupo tercbutiloxicarbonilo (Boc). Otros grupos protectores preferidos según la invención pueden encontrarse en Greene, TW y Wuts, PGM, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2D. Ed., Wiley & Sons, 1991.
Síntesis
[0131] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en un número de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero no limitado a los descritos a continuación, o por medio de modificaciones de estos métodos mediante la aplicación de técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Todos los procesos descritos en asociación con la presente invención se contemplan para practicarse en
cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramos o la escala industrial comercial.
[0132] Se apreciará que los compuestos de la presente invención puedan contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Por lo tanto, todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que la estereoquímica específica o forma isomérica se indique específicamente. Se conoce bien en la técnica cómo preparar tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, mezclas de estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas estándar, incluyendo, pero sin limitarse a, resolución de formas racémicas, de fase inversa normal, y cromatografía quiral, formación de sal preferencial, recristalización, y similares, o mediante síntesis quiral o bien a partir de materiales de partida activos o mediante síntesis quiral deliberada de centros de destino.
[0133] Como se entenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula (I) pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de cadena lateral de aminoácidos de los compuestos de fórmula (I) pueden estar sustituidos con grupos protectores tales como grupos de benciloxicarbonilo o tbutoxicarbonilo. Los grupos protectores se conocen per se como grupos funcionales químicos que se pueden anexar selectivamente a y retirarse de las funcionalidades, tales como grupos de hidroxilo y grupos de carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para hacer tal funcionalidad inerte a las condiciones de reacción químicas a las que está expuesto el compuesto. Cualquiera de una variedad de grupos protectores puede emplearse con la presente invención. Los grupos protectores preferidos incluyen el benciloxicarbonilo (Cbz; Z) y el grupo tercbutiloxicarbonilo (Boc). Otros grupos protectores preferidos según la invención pueden encontrarse en Greene, TW y Wuts, PGM, "Protective Groups in Organic Synthesis" 2D. Ed., Wiley & Sons, 1991.
[0134] Rutas generales para preparar los ejemplos de la presente invención se muestran en los Esquemas y ejemplos que siguen. Los reactivos y materiales de partida están disponibles comercialmente y/o, utilizan técnicas bien conocidas, se pueden sintetizar fácilmente por un experto normal en la técnica. Todos los sustituyentes en los esquemas de síntesis, a menos que se indique lo contrario, se definen como anteriormente.
[0135] Los compuestos de la invención se pueden sintetizar siguiendo diversos esquemas sintéticos genéricos. Así, en una variación, como se muestra en el siguiente Esquema 1, el compuesto de estructura general 1.1 en un disolvente polar, por ejemplo agua puede tratarse con tiourea en presencia de un ácido, por ejemplo HBr para generar compuesto correspondiente de tiouronio 1.2. Compuesto 1.2 podría entonces ser hidrolizar al ácido carboxílico correspondiente 1,3 en presencia de una base, por ejemplo NaOH. La amidación del compuesto 1.3 con una amina en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3tetrafluoroborato de tetrametiluronio (TBTU) y una base que genera el compuesto 1.4. La oxidación de 1,4 mediante la elección adecuada de un agente oxidante, por ejemplo peróxido de hidrógeno acuoso en ácido acético glacial o m-ácido cloroperbenzoico en un disolvente orgánico halogenado, produce el compuesto 1.5. Compuesto 1.5 se puede oxidar adicionalmente a la sulfona correspondiente.
Esquema 1
[0136] En una variación alternativa, como se muestra en el Esquema 2, el compuesto 2.1 (X = Br, I) se puede convertir en el compuesto 2.2 a través de la ruta de tiouronio, como se ha descrito antes. Siguiendo el mismo
protocolo que se describió anteriormente, la amidación del compuesto 2.2 genera compuesto 2.3 que, en la oxidación, produce el compuesto 2.4. acoplamiento Suzuki del compuesto 2.4 con un ácido borónico de arilo apropiadamente sustituido, en presencia de un catalizador, genera el compuesto 2.5.
Esquema 2
Ejemplos
[0137] Otras características de la invención se harán evidentes en el curso de las siguientes descripciones de 35 formas de realización ejemplares. Estos ejemplos se dan para ilustración de la invención y no se pretende que sean limitativos de la misma.
Los compuestos preparados de acuerdo con el Esquema A.
[0138] El siguiente Esquema A corresponde a la síntesis de compuestos de estructura general en la que R1 es C(=O)NR12R13 .
Esquema A
Ejemplo 139
2-(2-tiofen-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)acetamida [0139]
Síntesis del compuesto I en el que Ar = orto-tien-2-ilo.
Compuesto B (orto): (2-yodo-bencilsulfanilo)-ácido acético.
[0140] A una solución de tiourea (12.16g, 160 mmol) en 80 mL de agua a 60°C se añadió bromuro de 2-yodobencilo (47,52g, 160 mmol) en una parte. La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 1/2h, se enfrió a 60°C y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de sodio en gránulos (25,6 g, 640mmol) en 40 mL de agua. La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo 5mn, se enfrió y a 60°C se añadió lentamente una solución de cloroacetato de sodio (224mmol) en 160 mL de agua. La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 1 h, se enfrió, se diluyó con agua con hielo, y se acidificó con ácido clorhídrico (pH~2). La mezcla ácida resultante se extrajo en éter dietílico (750 mL), la capa orgánica se lavó con una solución de NaOH, la capa acuosa se acidificó de nuevo (pH~2), se extrajo en éter dietílico (750 mL), se secó sobre Na2SO4. En la concentración, la solución genera un aceite amarillo que se cristalizó lentamente para dar 48 g de compuesto B (rendimiento = 97%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,85 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7 (dd, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,2 (s, 2H).
Compuesto J (orto): (2-yodo-bencilsulfanilo)-ácido acético de éster de metilo.
[0141] Una mezcla del compuesto B (orto)(18.48g, 60 mmol) en metanol (150 mL) y ácido sulfúrico (2,2 mL) se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con éter dietílico (500 mL) y se lavó con agua (150 mL), NaHCO3 acuosa y agua (150 mL), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 14,20g de compuesto J como un aceite amarillo (rendimiento = 73,44%). Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,90
Compuesto K (orto): 2-(2-yodo-bencilsulfanilo)-acetamida.
[0142] Una mezcla del compuesto J (orto)(14.20g, 44.20mmol) en metanol (163mL) y 28% de NH4OH (124mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. En la concentración, la solución genera un sólido blanco que se filtró, se lavó con agua (3x50 mL) y se secó a vacío para dar 12,45g de compuesto K (Rendimiento = 83%). Rf (CH2Cl2/CH3OH 9,5/0,5) = 0,40
Compuesto L (orto): 2-(2-yodo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida.
[0143] A una solución de compuesto K (orto)(12.45g, 40,46mmol) en metanol se añadió gota a gota a 0°C una solución de NaIO4 (8,77 g; 40.9mmol) en 117 mL de agua. Después de 1/2h de agitación, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró, se lavó con agua (2x50 mL), se secó a vacío para dar el compuesto L (12 g; polvo blanco)(Rendimiento = 95%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,90 (d, 1H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,12 (m, 1), 4,3 (q, 2H), 3,7 (q, 2H).
Ejemplo 139: 2-(2-tiofen-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida.
[0144] En un matraz de tres bocas, en atmósfera inerte (N2), se añaden 3 g (9,28mmol) de L (orto) en 35 mL de tolueno. Después, 2,37 g (18.6mmol) de 2-ácido tienilborónico ya disuelto en 70 mL de EtOH se añade en una parte seguida de 1,07 g (0.923mmol) de Pd(PPH3)4, seguida inmediatamente por la adición gota a gota de 7,87g (74,3mmol) de Na2CO3 previamente disuelta en 35 mL de agua. Se deja que la mezcla se caliente a reflujo durante 12 horas. La solución marrón oscura obtenida se enfría a 10°C y se añade 200 mL de agua. Extracción con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/MeOH). Después de la evaporación de los
disolventes se obtiene un precipitado de color marrón claro. Este precipitado se mezcló con éter de petróleo y se agitó hasta obtener un sólido blanco. Se filtró este sólido para obtener 1,96 g (rendimiento = 76%) del compuesto del título, Ejemplo 139.
R.M.N 1H (DMSO d6): δ 3,55 (d, 1H, 2 J= 13,3 Hz), 3,68 (d, 1H, 2 J = 13,3 Hz), 4,20 (d, 1H, 2 J = 13,3 Hz), 4,30 (d, 1H, 2 J = 13,3 Hz), 7,18 (m, 1HAr), 7,28 (d, 1HAr), 7,30 (s, 1HAr), 7,50-739 (m, 4HAr), 7,64 (d, 1HAr), 7,70 (s, 1HAr).
Ejemplo 77 2-(2-Senzo[b]tiofen-3-ilo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida [0145]
Síntesis del compuesto I en el que Ar = meta-benzotien-3-ilo.
Compuesto B (meta): (3-yodo-bencilsulfanilo)-ácido acético.
[0146] Este compuesto se preparó, siguiendo el mismo procedimiento que el descrito para la síntesis del compuesto B (orto), excepto que 1-bromometilo-3-yodo-benceno se utiliza en lugar de 1-bromometilo-2-yodo-benceno. 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,2 (s, 2H).
Compuesto J (meta): (3-yodo-bencilsulfanilo) acetato de metilo.
[0147] Una mezcla del compuesto B (meta) (18,48g, 60 mmol) en metanol (150 mL) y ácido sulfúrico (2,2 mL) se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con éter dietílico (500 mL) y se lavó con agua (150 mL), NaHCO3 acuosa y agua (150 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 15,74g de compuesto J como un aceite amarillo (rendimiento = 81,4 %). Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,95
Compuesto K (meta): 2-(3-yodo-bencilsulfanilo)-acetamida.
[0148] Una mezcla del compuesto J (meta)(15,74g, 49mmol) en metanol (163mL) y 28% de NH4OH (124mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. En la concentración, la solución genera un sólido blanco que se filtró, se lavó con agua (3x50 mL) y se secó a vacío para dar 12 g de compuesto K (Rendimiento = 80%). Rf (CH2Cl2/CH3OH9,5/0,5) = 0,45
Compuesto L (meta): 2-(3-yodo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida.
[0149] A una solución de compuesto K (meta) se añadió gota a gota en metanol (12 g, 39 mmol) a 0°C una solución de NaIO4 (8,77 g; 40,9mmol) en 117 mL de agua. Después de 1/2h de agitación, la refrigeración del baño se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró, se lavó con agua (2x50 mL), se secó a vacío para dar el compuesto L (11,6 g; polvo blanco)(Rendimiento = 92%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,7 (m, 3H), 7,3 (d, 2H), 7,2 (t, 1), 4,15 (q, 2H), 3,5 (q, 2H).
Ejemplo 77: 2-(3-Benzo[b]tiofen-3-ilo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida.
[0150] A una suspensión de compuesto L (meta)(1,93 g, 6 mmol) en tolueno (24 mL) se añadió, en atmósfera de nitrógeno, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,693g, 0,6 mmol), a continuación, una solución de 3-ácido benzotiofeneborónico (1,6 g, 9 mmol) en etanol (42 mL) y por último gota a gota una solución de carbonato de sodio (3,8 g, 36 mmol) en agua (24 mL). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo 3 h, se enfrió, se concentró en alto vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se diluyó con agua (50 mL) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/CH3OH9,2/0,8) para dar 1,26 g del compuesto del título, Ejemplo 77 (polvo amarillo pálido,
rendimiento = 64%).
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 8,15 (m, 1H), 8 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,65 a 7,5 (m, 3H), 7,45-7,35 (m,
3H), 7,3 (ancho s, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,65 (q, 2H).
5 Ejemplo 106
2-(2-Furano-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida
[0151]
25 Síntesis del compuesto I en el que Ar = orto-fur-2-ilo.
[0152] En un matraz de tres bocas, en atmósfera inerte (N2), se añade 3 g (9,28mmol) de L (orto) en 35 mL de tolueno. Después, 2,08 g (18.6mmol) de ácido 2-furilborónico ya disuelto en 70 mL de EtOH se añade en una parte
30 seguida de 1,07 g (0,923mmol) de Pd(PPH3)4 seguido inmediatamente por la adición gota a gota de 7,87g (74,3mmol) de Na2CO3 previamente disuelto en 35 mL de agua. Se deja que la mezcla se caliente a reflujo durante 12 horas. La solución marrón oscura obtenida se enfría a 10°C y se añade 200 mL de agua. Extracción con AcOEt. La capa orgánica se seca con MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/MeOH). Después de la evaporación de los
35 disolventes se obtiene un precipitado de color marrón claro. Este precipitado se mezcla con DCM y se agitó hasta obtener un sólido blanco. Este sólido se separa por filtración para obtener 1,48 g (rendimiento = 61%) del compuesto del título Ejemplo 106.
R.M.N 1H (DMSO d6): δ 3,55 (d, 1H, 2 J = 13,3 Hz), 3,68 (d, 1H, 2 J = 13,3 Hz), 4,20 (d, 1H, 2 J = 13,3 Hz), 4,30 (d, 1H, 2 J = 13,3 Hz), 7,18 (m, 1HAr), 7,28 (d, 1HAr), 7,30 (s, 1HAr), 7,50-739 (m, 4HAr), 7,64 (d, 1HAr), 7,70 (s, 1HAr).
40 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema B.
[0153]
Esquema B
Síntesis del compuesto I en el que Ar = orto-benzotien-2-ilo.
25 Compuesto F (Ar = 2-benzotienilo; orto)
[0155] A una suspensión de compuesto B (orto)(11,1 g, 36 mmol) en tolueno (142ml) se añadió en atmósfera de nitrógeno, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (4,16 g, 3,6 mmol), a continuación, una solución de 2-ácido benzotiofenoborónico (9,6 g, 54 mmol) en etanol (250 mL) y por último gota a gota una solución de carbonato de 30 sodio (22,9 g, 216 mmol) en agua (142ml). Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo durante la noche, se enfrió, se concentró a alto vacío; el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se trató con agua (350 mL) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por trituración en cloruro de metileno frío para dar 8,1 g del compuesto F como un sólido naranja (rendimiento = 77%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7 0,65 (s, 1H), 7,55 a 7,4 (m, 4H), 4 (s, 2H),
35 3,25 (s, 2H).
Compuesto G (Ar = 2-benzotienilo; orto, R = CH3)
[0156] Una mezcla del compuesto F (Ar = 2-benzotienilo; orto) (8,1 g, 25,8mmol) en metanol (65 mL) y ácido
40 sulfúrico (0,94 mL) se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió, y se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con éter dietílico (300 mL) y se lavó con agua (80 mL), NaHCO3 acuosa, agua (80 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 7,2 g del compuesto G como un aceite naranja (rendimiento = 85 %). 1H-RMN (DMS O) δ (ppm): 8 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55-7,4 (m, 6H), 4 (s, 2H), 3,5 (s, 3H), 3,35 (s, 2H). Rf (CH2Cl2) = 0,8
45 Compuesto H (Ar = 2-benzotienilo; orto; Ejemplo 54)
[0157] Una mezcla del compuesto G (Ar = 2-benzotienilo; orto, R = CH3)(7,2 g, 21. 9 mmol) en metanol (73ml) y 28% de NH4OH (55 mL) se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó con agua
50 (2x40ml) y éter diisopropílico (2x30 mL), se secó a vacío para dar el Ejemplo 54 (4,43 g, sólido blanco) (rendimiento = 65%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 8 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55-7,35 (m, 8H), 7 (ancho s, 1H), 4 (s, 2H), 3,15 (s, 2H).
Síntesis del compuesto Ejemplo 47.
55 [0158] A una solución de Ejemplo 54 (Ar = 2-benzotienilo; orto)(7,2 g, 23 mmol) en ácido acético glacial (23 mL) se añadió 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (2,8 mL). La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (TLC). Después de 4 h de agitación, la mezcla de reacción se concentró, el aceite resultante se diluyó con agua y acetato de etilo (200 mL), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 mL), NaHCO3 acuoso,
60 agua (100 mL), se secó sobre Na2SO4. En la concentración, la solución genera un sólido blanco que se filtró, se lavó con diisopropilo-óxido y se secó para dar 7 g del compuesto del título, Ejemplo 47 (rendimiento = 92%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 8 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,7 (ancho s, 1H), 7,6-7,4 (m, 7H), 7,35 (ancho s, 1H), 4,4 (q, 2H), 3,6 (q, 2H).
65 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema C.
[0159]
Esquema C
Síntesis del Compuesto E en el que Ar = orto-tien-3-ilo; NR12R13= N-piperazinilo.
Compuesto M (Ar = 3-tienilo; orto; NR12R13= N-Boc-piperazinilo)
[0161] A una solución enfriada (baño de hielo) del compuesto F (Ar = 3-tienilo; orto)(4,752g, 18 mmol) en CH2Cl2 (100 mL), se añadió sucesivamente N-Boc-piperazina (3,72 g, 20 mmol), EDCI (3,83 g, 20 mmol) y HOBT (2,7 g, 20 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó con CH2Cl2 (120 mL), se lavó sucesivamente con agua (100 mL), NaHCO3 acuosa, agua (100 mL) y se secó sobre Na2SO4. En la concentración, la solución genera un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/CH3OH9,7/0,3) para dar 7.67g del compuesto M (aceite naranja oscuro, rendimiento~100%). Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,8
Compuesto M (Ar = 3-tienilo; orto; NR12R13= N-piperazinilo)
[0162] A una solución de compuesto M (Ar = 3-tienilo; orto; NR12R13= N-Boc-piperazinilo)(7,67g, 17,7 mmol) en acetato de etilo (67 mL) se añadió isopropanol clorhídrico 5N (17,7 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente durante una noche y concentrarse, el residuo se diluyó en agua (200 mL), añadido con hidróxido de sodio (pH~10), se extrajo en acetato de etilo (2x150ml) y se secó sobre Na2SO4. En la concentración la solución generó un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/CH3OH 8,6/1,4) para dar 4,6 g del compuesto M (aceite de naranja, rendimiento = 78%). Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,15
Ejemplo de síntesis 12
[0163] A una solución de compuesto M (Ar = 3-tienilo; orto; NR12R13=N-piperazinilo) (1,25 g, 3,76mmol) en metanol (30 mL) se añadió gota a gota a 0°C una solución de NaIO)4 (0,88 g; 4,14mmol) en 11 mL de agua. Después de 1/2h de agitación, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días, se filtró, se lavó con metanol (15 mL), se concentró. El residuo se diluyó con CH2Cl2 (50 mL), se lavó con agua (2x20 mL), la capa orgánica se secó sobre Na2SO4. En la concentración de la solución se generó un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/CH3OH 8/2) para dar el compuesto E (Ar = 3-tienilo; orto; NR12R13= N-piperazinilo (0,595 g; espuma blanca)(rendimiento = 46%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,6 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 4 (q, 2H), 3,5 (m, 4H), 2,8 (m, 3H), 2,45 (d, 1H).
Ejemplo 50
2-(2-benzo[b]tiofen-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-1-piperazina-l-ilo-etanona [0164]
Síntesis del compuesto E en el que Ar =Orto-benzotien-2-ilo; NR12R13= N-piperazinilo.
25 Compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13= N-Boc-piperazinilo)
[0165] A una solución enfriada (baño de hielo) del compuesto F (Ar = 2-benzotienilo; orto)(5,65 g, 18 mmol) en CH2Cl2 (100 mL), se añadió sucesivamente N-Boc-piperazina (3,72 g, 20 mmol), EDCI (3,83 g, 20 mmol) y HOBT (2,7 g, 20 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días.
30 Después se diluyó con CH2Cl2 (150 mL), se lavó sucesivamente con agua (100 mL), NaHCO3 acuosa, agua (100 mL) y se secó sobre Na2SO4. En la concentración, la solución genera un producto bruto (aceite viscoso) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,8
35 Compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13= N-piperazinilo)
[0166] A una solución de compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = N -Boc-piperazinilo) (8,67 g, 18 mmol) en acetato de etilo (70 mL) se añadió isopropanol clorhídrico 5N (18 mL). Después de agitarse a temperatura ambiente durante una noche y concentrarse, el residuo se diluyó en agua (200 mL), se trató con con hidróxido de
40 sodio (pH~10), se extrajo en acetato de etilo (2x150ml) y se secó sobre Na2SO4. En concentración la solución generó un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/CH3OH 8,6/1,4) para dar 5,59g del compuesto M (aceite de naranja, rendimiento = 81%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 8 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5-7,23 (m, 6H), 3,95 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,55 (m, 2H). Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,15
45 Síntesis del Ejemplo 50
[0167] A una solución de compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = N-piperazinilo) (1,09 g, 2,85 mmol) en ácido acético glacial (5 mL) se añadió peróxido de hidrógeno acuoso 35% (0,38 mL). La mezcla se agitó hasta que
50 no se detectó más material de partida (TLC). Después de 3 h de agitación, la mezcla de reacción se concentró a alto vacío, el residuo se diluyó en agua, se trató con con sodio hidróxido (pH~10), se extrajo en acetato de etilo (2x50 mL) y se secó sobre Na2SO4. En la concentración la solución generó un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/CH3OH 8/2) para dar 0,638g del compuesto del título Ejemplo 50 (espuma blanca, rendimiento = 56%).
55 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,9 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,5-7,25 (m, 7H), 4,25 (q, 2H), 3,9 (q, 2H), 3,2 (ancho m, 4H), 2,45-2,3 (m, 4H).
Ejemplo 51
60 4-[2-(2-benzo[b]tiofen-2-ilo-fenilmetanosulfonilo)-acetilo]-piperazina-1-amida de ácido carboxílico
[0168]
15 Síntesis del compuesto E en el que Ar = orto-benzotien-2-ilo; NR12R13 = 1-(4-carboxamida)-piperazinilo.
Compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = (1-(4-carboxamida) piperazinilo)
[0169] A una solución de compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = N-piperazinilo)(1,45 g, 3,8 mmol) en THF (17,5 mL) se añadió isocianato de trimetilsililo a temperatura ambiente (0,52 mL, 3,8 mmol). Después de 3 h de agitación, la mezcla de reacción se filtró, el precipitado se agitó con una solución de HCl 1N (25 mL), se filtró, se lavó con agua (2x20 mL), se secó a vacío para producir el compuesto M (polvo blanco; 0,9 g)(rendimiento = 56%). Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,5
25 Síntesis del Ejemplo 51.
[0170] A una solución de compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = (1-(4-carboxamida)-piperazinilo)(0,9 g 2,12mmol) en ácido acético glacial (4 mL) se añadió 35% peróxido de hidrógeno acuoso (0,27 mL). La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (TLC). Después de 3 h de agitación, se concentró la mezcla de reacción, el aceite resultante se diluyó con agua (25 mL) y cloruro de metileno (50 mL), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (25 mL), NaHCO3 acuoso, agua (25 mL), se secó sobre Na2SO4. En la concentración, la solución generó un sólido blanco que se filtró, se lavó con diisopropilo-óxido y se secó para dar 0,44 g del compuesto del título Ejemplo 51 (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = (1-(4-carboxamida) piperazinilo)(rendimiento = 47%).
35 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,95 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 6H), 6 (ancho s, 2H), 4,3 (q, 2H), 4 (q, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,15 (m, 2H).
Ejemplo 52
4-[2-(2-Benzo[b]tiofen-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-acetilo]-piperazina-1-etilamida de ácido carboxílico
[0171]
Síntesis del compuesto E en el que Ar = orto-2-benzotienilo; NR12R13 = (1-(4-etilcarboxamida)-piperazinilo
Compuesto M, (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = (1-(4-etilcarboxamida)-piperazinilo)
[0172] A una solución de compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = N-piperazinilo)(1,45 g, 3,8 mmol)) en THF (17,5 mL) se añadió a temperatura ambiente isocianato de etilo (0,3 mL, 3,8 mmol). Después de 3 h de 65 agitación, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se trituró con hexano (50 mL) para dar 1,35 g del compuesto M como un polvo blanco (rendimiento = 78,5%).
Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,75
Síntesis del Ejemplo 52
5 [0173] A una solución de compuesto M (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 = (1-(4-etilcarboxamida)-piperazinilo)(1,33 g 2.93mmol) en ácido acético glacial (5 mL) se añadió 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (0,38 mL). La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (TLC). Después de 3 h de agitación, se concentró la mezcla de reacción, el aceite resultante se diluyó con agua (50 mL) y acetato de etilo (100 mL), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (40 mL), NaHCO3 acuoso, agua (2x30 mL), se secó sobre Na2SO4. En la concentración, el residuo se trituró con hexano, y se generó un sólido blanco que se filtró y se secó para dar 0,923g del compuesto del título, Ejemplo 52 (Ar = 2-benzotienilo; orto; NR12R13 -(1-(4-etilcarboxamida)piperazinilo)(rendimiento = 67%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,65 a 7,4 (m, 6H), 6,6 (t, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (q, 2H), 1,05 (t, 3H).
15 Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema D.
[0174]
Esquema D
Ejemplo 7 1-(4-hidroxi-piperidina-1-ilo)-2-(2-tiofen-3-ilo-fenilmetanosulfinilo)-etanona [0175]
55 Síntesis del compuesto E en el que Ar = orto-tien-3-ilo; NR12R13 -4-hidroxipiperidina
Compuesto C (Orto)
[0176] A una solución de compuesto B (orto) (3,34 g, 10,84mmol) en ácido acético glacial (10 mL) se añadió 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (1,43ml). La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida. Después de tres horas de agitación, la mezcla de reacción se concentró, el aceite resultante se trituró con agua (100 mL) para dar un sólido blanco que, después del secado, generó 2,55 g de compuesto C (Rendimiento = 73%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 3,85 (q, 2H).
65 Compuesto D (Ar = 3-tienilo; orto)
[0177] A una suspensión de compuesto C (orto) (2,55 g, 7.87mmol) en tolueno (31 mL) se añadió, en atmósfera de nitrógeno, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,9 g, 0,787mmol), después una solución de 3-ácido tiofenoborónico (1,51 g, 11,8 mmol) en etanol (55 mL) y por último gota a gota una solución de carbonato de sodio (5 g, 47.2mmol) en agua (31 mL). Se calentó después la mezcla de reacción a reflujo durante la noche, se enfrió, se concentró a alto vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (125 mL), se añadió agua (75 mL) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto D (2,2 g). [0178] Este compuesto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Síntesis del Ejemplo 7
[0179] A una solución enfriada del compuesto D (baño de hielo) (Ar = 3-tienilo; orto)(2,54 g, 9 mmol) en CH2Cl2 (54 mL), se añadió sucesivamente 4-hidroxipiperidina (1,01 g, 10 mmol), EDCI (1,92 g, 10 mmol) y HOBT (1,35 g, 10 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó con CH2Cl2 (50 mL), se lavó sucesivamente con agua (50 mL), NaHCO3 acuosa, agua (30 mL) y se secó sobre Na2SO4. En la concentración, la solución genera un producto bruto que se purificó por cromatografía de columna (CH2Cl2/CH3OH9,2/0,8) para dar 1,053g del compuesto del título del Ejemplo 7 (espuma beige; rendimiento = 32%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,6 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,4 (m, 1H), 1,25 (m, 1H).
Ejemplo 48
1-(4-Acetilo-piperazina-1-ilo-)-2-(2-benzo[b]tiofen-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-etanona
[0180]
Síntesis del compuesto E en el que Ar = orto-benzotien-2-ilo; NR12R13 = N-(4-acetilo)-piperazinilo.
Síntesis del compuesto D (Ar = 2-benzotienilo; orto)
[0181] A una suspensión de compuesto C (orto)(2,47 g, 7,6 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió en atmósfera de nitrógeno, tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0,878g, 0,76mnol), a continuación, una solución de 2-ácido benzotiofenoborónico (2,03 g, 11,4 mmol) en etanol (53 mL) y, finalmente, gota a gota una solución de carbonato de sodio (4,83 g, 45,6mmol) en agua (30 mL). Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo durante la noche, se enfrió, se concentró a alto vacío, se diluyó el residuo con acetato de etilo (125 mL), se trató con agua (75 mL) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un producto bruto que se purificó por trituración en cloruro de metileno para dar 2,13 g del compuesto D como un polvo rosa (rendimiento = 84%). Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,2
Síntesis del Ejemplo 48
[0182] Para una suspensión (baño de hielo) enfriada del compuesto D (Ar = 2-benzotienilo; orto)(1 g, 3,03mmol) en CH2Cl2 (20 mL), se añadió sucesivamente 4-acetilpiperazina (0.439g, 3.42 mmol), EDCI (0.655g, 3.42mmol) y HOBT (0,461g, 3,42mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó con CH2Cl2 (30 mL), se lavó sucesivamente con agua (30 mL), NaHCO3 acuosa, agua (30 mL) y se secó sobre Na2SO4. En la concentración, la solución genera un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/CH3OH9,2/0,8) para dar 0,877g del compuesto del título, Ejemplo 48 (espuma blanca, rendimiento = 66%).
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 8 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,55-7,4 (m, 6H), 4,45-4,3 (m, 2H), 4,1 (q, 2H), 3,5 3,25 (m, 8H).
25 Síntesis del compuesto E en el que Ar = met2a-fur-2-ilo; NR12R13 = N -(4-acetilo)-piperazinilo.
Compuesto C (meta).
30 [0184] A una solución del compuesto B (meta)(77,80g, 250 mmol) en MeOH (1,9 litros) se enfrió a 0°C se añadió gota a gota 57,75g (270mmol) de NaIO4 disuelto en 650 mL de agua. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El precipitado formado se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó bajo vacío. 80,66g (Rendimiento = 98%) de C en forma de un sólido blanco.
35 Compuesto D (Ar = 2-furilo; meta)
[0185] En un matraz de tres bocas, en atmósfera inerte (N2), se añade 10 g (30,85mmol) de C en 125 mL de tolueno. Después, 5,52 g (49,36mmol) de 2-ácido furilborónico ya disuelto en 250 mL de EtOH se añade en una parte seguida de 3,56 g (3,085mmol) de Pd(PPH3)4 seguido inmediatamente por la adición gota a gota de 32,70g 40 (308,5mmol) de Na2CO3 previamente disuelto en 125 mL de agua. Se deja que la mezcla se caliente a reflujo durante 18 horas. La solución marrón oscura obtenida se enfría a 10°C y se añade 500 mL de agua. Extracción con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 80/20 de DCM/MeOH con 1 gota de NH4OH). Después de la evaporación de los disolventes 7,41 g (rendimiento = 91%) de D como un precipitado de color marrón
45 claro se obtienen. RMN 1H (DMSO d6): δ 3,62 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 6,62 (t, 1HAr), 6,95 (d, 1HAr), 7,26 (d, 1HAr), 7,48 (t, 1HAr), 7,70 (m, 2HAr), 7,77 (d, 1HAr).
Síntesis del Ejemplo 115.
50 [0186] En un matraz de tres bocas, en atmósfera inerte (N2), se añade 7,19g (27.2mmol) de D en 150 mL de DCM. La mezcla se enfría a 0°C. A continuación, se añade 5,75 g (30 mmol) de EDCI, 4,05 g (30 mmol) de HOBt y 3,85 g (30 mmol) de acetilpiperazina en este orden. La temperatura de 0°C se mantiene durante 1 hora y la mezcla se deja calentar a 20°C más de 18 horas. A continuación, se añade 50 mL de agua y se añade una solución de HCl 1M para
55 obtener una fase acuosa ácida. La solución se extrajo con DCM. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH) para dar 9,04g (rendimiento = 89%) del compuesto del título, Ejemplo 115, como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO d6): δ 2,04 (s, 3H), 3,62-3,40 (m, 8H), 4,10-3,85 (m, 2H), 4,12 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 6,62 (t, 1HAr), 6,95 (d, 1HAr), 7,26 (d, 1HAr), 7,48 (t, 1HAr), 7,70 (m, 2HAr), 7,77 (s, 1HAr).
Ejemplo 120
2-(3-Furano-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-1-[4-(2-metoxi-fenilo)piperazina-1-ilo]-etanona
65 [0187]
15 Síntesis del compuesto E en el que Ar = meta-fur-2-ilo; NR12R13 = [4-(2-metoxifenilo)] piperazinilo.
[0188] En un matraz de tres bocas, en atmósfera inerte (N2), se añade 3,0 g (11,35 mmol) de D en 80 mL de DCM. La mezcla se enfría a 0°C. A continuación, 3,26 g (17,03 mmol) de EDCI, 2,30 g (17,03 mmol) de HOBt y 3,27 g (17,03 mmol) de 4-(2-metoxifenilo)piperazina se añaden en este orden. La temperatura de 0°C se mantiene durante
20 1 hora y la mezcla se deja calentar a 20°C durante 18 horas. A continuación, se añade 200 mL de agua y se añade una solución de HCl 1M para obtener una fase acuosa ácida. La solución se extrajo con DCM. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH) para dar 4,04 g (rendimiento = 81%) del compuesto del título, Ejemplo 120, como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO d6): δ 3,90 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,0 (dd, 2H), 4,20 (dd, 2H), 6,55 (t, 1HAr), 6,90 (m,
25 2HAr), 6,96 (m, 3HAr), 7,25 (d, 1HAr), 7,45 (t, 1HAr), 7,70 (m, 2HAr), 7,75 (d, 1HAr)
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema E.
[0189]
Esquema E
Ejemplo 149
50 1-(4-Acetilo-piperazina-1-ilo)-2-(3-tiofen-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-etanona [0190]
Síntesis del compuesto E en el que Ar = meta tien-2-ilo y NR12R13 = N-(4-acetilo)-piperazinilo.
Compuesto N (NR12R13 = N -(4-acetilo)-piperazinilo; meta)
[0191] En un matraz de tres bocas, en atmósfera inerte (N2), se añaden 10 g (30,85mmol) de C en 240 mL de DCM. La mezcla se enfría a 0°C. A continuación, se añade 6,52 g (34 mmoles) de EDCI, 4,6 g (30 mmol) de HOBt y 4,6 g (36 mmol) de acetilpiperazina en este orden. La temperatura de 0°C se mantiene durante 1 hora y se permite que la mezcla eleve la temperatura a 20°C durante 18 horas. A continuación, se añade 250 mL de agua y se añade una solución de HCl 1M para obtener una fase acuosa ácida. Se formó un precipitado y se filtró. El filtrado se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. 8 g (60%) de un producto en bruto N se obtiene y se usa para la siguiente reacción de acoplamiento. RMN 1H (DMSO d6): δ 2,04 (s, 3H), 3,53-3,40 (m, 8H), 4,06-3,85 (m, 3H), 4,23 (d, 1H, 2 J = 15 Hz), 7,20 (t, 1HAr,3J = 8 Hz), 7,30 (d, 1HAr,3J = 8 Hz), 7,75-7,70 (m, 2HAr).
Síntesis del Ejemplo 149
[0192] En un matraz de tres bocas, en atmósfera inerte (N2), se añade 3 g (6,9 mm ol) de N en 30 mL de tolueno. Después, 1,41 g (11,04mmol) de 2-ácido tienilborónico ya disuelto en 60 mL de EtOH se añade en una parte seguida de 0,8 g (0,69 mmol) de Pd(PPH3)4 seguido inmediatamente por la adición gota a gota de 7,31 g (69,0mmol) de Na2CO3 previamente disuelto en 30 mL de agua. Se deja que la mezcla se caliente a reflujo durante 18 horas. La solución marrón oscura obtenida se enfría a 10°C y se añade 200 mL de agua. Extracción con AcOEt. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH). Después de la evaporación de los disolventes se obtiene un precipitado de color marrón claro. Este precipitado se mezcla con éter de petróleo y se agitó hasta que se obtuvo un sólido blanco. Se filtró este sólido para obtener 1,50 g (rendimiento = 55%) del compuesto del título, Ejemplo 149.
RMN 1H (DMSO d6): δ 2,04 (s, 3H), 3,53-3,40 (m, 8H), 4,10-3,85 (m, 2H), 4,12 (d, 1H) ,, 4,30 (d, 1H), 7,15 (t, 1HAr), 7,27 (d, 1HAr), 7,44 (t, 1HAr), 7,52 (d, 1HAr).
Ejemplo 94
1-(4-Acetilo-piperazina-1-ilo)-2-(3-piridina-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-etanona
[0193]
Síntesis del compuesto E en el que Ar = meta pirid-2-ilo y NR12R13 = N-(4-acetilo)-piperazinilo.
[0194] En un matraz de tres bocas, en atmósfera inerte (N2), se añaden 3 g (6,9 mmol) de N en 30 mL de tolueno. Después, 1,36 g (11,04mmol) de 3-ácido piridilborónico ya disuelto en 60 mL de EtOH se añade en una parte seguida de 0,8 g (0,69 mmol) de Pd(PPH3)4 seguido inmediatamente por la adición gota a gota de 7,31 g (69,0mmol) de Na2CO3 previamente disuelto en 30 mL de agua. Se deja que la mezcla se caliente a reflujo durante 18 horas. La solución marrón oscura obtenida se enfría a 10°C y se añade 200 mL de agua. Extracción con AcOEt. La capa orgánica se seca con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 80/20 de DCM/MeOH). Después de la evaporación de los disolventes se obtiene un precipitado de color marrón claro. Este precipitado se disuelve en AcOEt y se añade una solución de HCl 6M en iPrOH para obtener un precipitado que se filtra y se lava con AcOEt. La evaporación del disolvente dio como resultado 0,80 g (rendimiento = 27%) del compuesto del título, Ejemplo 94 se obtienen. RMN 1H (DMSO d6): δ 2,04 (s, 3H), 3,75-3,32 (m, 8H), 4,25-4,03 (m, 3H), 4,45 (d, 1H), 7,52 (m, 1HAr), 7,62 (m, 1HAr), 7,90 (ancho s, 2HAr), 8,90 (m, 1HAr), 9,28 (s, 1H).
[0195] Los siguientes Ejemplos 1-159 en las Tablas 1 y 2 se prepararon usando los materiales de partida y/o reactivos apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procedimientos de
síntesis descritos en los Esquemas A, B, C, D, y E.
Tabla 1
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar q R
- 1
- 3-tienilo orto 1 CH2CONH2
- 2
- 3-tienilo orto 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 3
- 3-tienilo orto 1 CH2CON(CH3)2
- 4
- 3-tienilo orto 1 CH2CONHCH(CH3)2
- 5
- 3-tienilo orto 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 6
- 3-tienilo orto 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 7
- 3-tienilo orto 1 CH2CO-1-(4-hidroxi) piperidinilo
- 8
- 3-tienilo orto 0 CH-(OCH3) CONH2
- 9
- 3-tienilo orto 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxamida)-piperazinilo
- 10
- 3-tienilo orto 1 CH2CO-1-(4-carboxamida)-piperazinilo
- 11
- 3-tienilo orto 1 CH2CO-1-(4-fenilcarboxamida)-piperazinilo
- 12
- 3-tienilo orto 1 CH2CO-N -piperazinilo
- 13
- 3-tienilo orto 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxilato)-piperazinilo
- 14
- 3-tienilo orto 1 CH2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 15
- 3-tienilo orto 1 CH2COOH
- 16
- 3-tienilo orto 2 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 17
- 5-cloro-2-tienilo orto 1 CH2CONH2
- 18
- 4-metilo-3-tienilo orto 1 CH2CONH2
- 19
- 3-tienilo meta 1 CH2CONH2
- 20
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 21
- 3-tienilo meta 1 CH2CON(CH3)2
- 22
- 3-tienilo meta 1 CH2CONHCH(CH3)2
- 23
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 24
- 3-tienilo meta 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 25
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-1-(4-hidroxi) piperidinilo
- 26
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-1-(4-fenilo)-piperazinilo
- 27
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxilato)-piperazinilo
- 28
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 29
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-N -piperazinilo
- 30
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-1-(4-carboxamida)-piperazinilo
- 31
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-1-(4-propilfenil)-piperazinilo
- 32
- 3-tienilo meta 1 CH2CO-1-(4-propilo)-piperazinilo
- 33
- 5-cloro-2-tienilo meta 1 CH2CONH2
(CONTINUACIÓN)
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 34
- 3-tienilo paraca 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 35
- 3-tienilo paraca 1 CH2CONH2
- 36
- 3-tienilo paraca 1 CH2CON(CH3)2
- 37
- 3-tienilo paraca 1 CH2CONHCH(CH3)2
- 38
- 3-tienilo paraca 1 CH2CONHCH2CN
- 39
- 3-tienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 40
- 3-tienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-hidroxi) piperidinilo
- 41
- 3-tienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 42
- 3-tienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-ciclohexil)-piperazinilo
- 43
- 3-tienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxilato)-piperazinilo
- 44
- 3-tienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-carboxamida)-piperazinilo
- 45
- 3-tienilo paraca 1 CH2CO-N-piperazinilo
- 46
- 3-tienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxamida)-piperazinilo
- 47
- 2-benzotienilo orto 1 CH2CONH2
- 48
- 2-benzotienilo orto 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 49
- 2-benzotienilo orto 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxilato)-piperazinilo
- 50
- 2-benzotienilo orto 1 CH2CO-N-piperazinilo
- 51
- 2-benzotienilo orto 1 CH2CO-1-(4-carboxamida)-piperazinilo
- 52
- 2-benzotienilo orto 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxamida)-piperazinilo
- 53
- 2-benzotienilo orto 1 CH2CO-1-(4-fenilcarboxamida)-piperazinilo
- 54
- 2-benzotienilo orto 0 CH2CONH2
- 55
- 2-benzotienilo orto 1 (CH2)2CONH2
- 56
- 2-benzotienilo orto 1 (CH2)2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 57
- 2-benzotienilo orto 1 CH2COOH
- 58
- 2-benzotienilo orto 2 CH2CONH2
- 59
- 2-(1,1-dioxo) benzotienilo orto 2 CH2CONH2
- 60
- 2-benzotienilo orto 1 CH2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 61
- 3-benzotienilo orto 1 CH2CONH2
- 62
- 3-benzotienilo orto 0 CH2CONH2
- 63
- 3-benzotienilo orto 1 (CH2)2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 64
- 3-benzotienilo orto 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 65
- 3-benzotienilo orto 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxilato)-piperazinilo
- 66
- 3-benzotienilo orto 1 CH2CO-1-(4-hidroxietilo)-piperazinilo
- 67
- 2-benzotienilo meta 1 CH2CONH2
- 68
- 2-benzotienilo meta 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 69
- 2-benzotienilo meta 1 CH2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 70
- 2-benzotienilo meta 1 CH2CONHCH(CH3)2
- 71
- 2-benzotienilo meta 1 CH2CONH-N morfolinil
- 72
- 2-benzotienilo meta 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxilato)-piperazinilo
- 73
- 2-benzotienilo meta 1 CH2CON (C2H5)2
- 74
- 2-benzotienilo paraca 1 CH2CONH2
- 75
- 2-benzotienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 76
- 2-benzotienilo meta 1 CH2CO-1-(4-hidroxietilo)-piperazinilo
- 77
- 3-benzotienilo meta 1 CH2CONH2
- 78
- 3-benzotienilo meta 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 79
- 3-benzotienilo meta 1 CH2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 80
- 3-benzotienilo meta 1 CH2CO-1-(4-hidroxietilo)-piperazinilo
- 81
- 3-benzotienilo meta 1 CH2CO-1-(4-etilcarboxilato)-piperazinilo
- 82
- 2-benzotienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 83
- 2-benzotienilo paraca 1 CH2CO-1-(4-hidroxietilo)-piperazinilo
- 84
- 3-benzotienilo paraca 1 CH2CONH2
- 85
- 2-indolilo orto 1 CH2CONH2
- 86
- 3-furilo orto 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 87
- 3-furilo orto 1 CH2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 88
- 3-furilo orto 1 CH2CONH2
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar n Q R
- 89
- 3-piridilo orto 1 1 CH2CONH (isopropilo)
- 90
- 3-piridilo orto 1 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 91
- 3-piridilo orto 1 1 CH2CONH2
- 92
- 3-piridilo orto 1 1 CH2CONH2
- 93
- 3-piridilo meta 0 1 CH2CONH2
- 94
- 3-piridilo meta 1 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 95
- 3-piridilo meta 1 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 96
- 3-piridilo meta 2 1 CH2CO-N-piperazinilo
- 97
- 3-piridilo meta 0 1 CH2CONH2
- 98
- 3-piridilo paraca 1 1 CH2CONH2
- 99
- 3-piridilo paraca 1 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 100
- 3-piridilo paraca 2 1 CH2CO-N-piperazinilo
- 101
- 3-piridilo paraca 1 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 102
- 3-piridilo paraca 0 1 CH2CONH2
- 103
- 2-furilo orto 0 1 CH2CON(CH3)2
- 104
- 2-furilo orto 0 1 CH2CONHCH2CN
- 105
- 2-furilo orto 0 1 CH2CONH (isopropilo)
- 106
- 2-furilo orto 0 1 CH2CONH2
- 107
- 2-furilo orto 0 1 CH(OCH3) CONH2
- 108
- 2-furilo orto 0 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 109
- 2-furilo orto 0 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 110
- 2-furilo orto 0 1 CH2COOH
- 111
- 2-furilo meta 0 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 112
- 2-furilo meta 0 1 CH2CON(CH3)2
- 113
- 2-furilo meta 0 1 CH2CONH (isopropilo)
- 114
- 2-furilo meta 0 1 CH2CONHCH2CN
- 115
- 2-furilo meta 0 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 116
- 2-furilo meta 0 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 117
- 2-furilo meta 0 1 CH2CO-N-(4-piperidinol)
- 118
- 2-furilo meta 1 1 CH2CO-N-piperazinilo
- 119
- 2-furilo meta 0 1 CH2CONH2
- 120
- 2-furilo meta 0 1 CH2CO-1-[4-(2-metoxifenilo)]-piperazinilo
- 121
- 2-furilo meta 0 1 CH2CO-1-[4-(4-fluorofenilo)]-piperazinilo
- 122
- 2-furilo meta 0 1 CH2CO-1-(4-fenilo)-piperazinilo
- 123
- 2-furilo meta 0 1 CH2CONH2
- 124
- 2-seleninilol meta 0 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 125
- 2-hidroxifenilo meta 0 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 126
- 2-benzofurilo meta 0 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 127
- 2-benzofurilo meta 0 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 128
- 2-furilo paraca 0 1 CH2CONH2
- 129
- 2-furilo paraca 0 1 CH2CONH (isopropilo)
- 130
- 2-furilo paraca 0 1 CH2CONHCH2CN
- 131
- 2-furilo paraca 0 1 CH2CON(CH3)2
- 132
- 2-furilo paraca 0 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 133
- 2-furilo paraca 0 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 134
- 2-furilo paraca 1 1 CH2CO-N-piperazinilo
- 135
- 2-tienilo orto 0 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 136
- 2-(5-bromo) tienilo orto 0 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 137
- 2-tienilo orto 0 1 CH2CON(CH3)2
- 138
- 2-(5-bromo) tienilo orto 0 1 CH2CON(CH3)2
- 139
- 2-tienilo orto 0 1 CH2CONH2
- 140
- 2-tienilo orto 0 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 141
- 2-tienilo orto 1 1 CH2CO-N-piperazinilo
(CONTINUACION)
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar n Q R
- 142
- 2-tienilo orto 0 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 143
- 2-tienilo orto 0 1 CH2CONH (isopropilo)
- 144
- 2-tienilo meta 0 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 145
- 2-tienilo meta 0 1 CH2CON(CH3)2
- 146
- 2-tienilo meta 0 1 CH2CONH2
- 147
- 2-tienilo meta 0 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 148
- 2-tienilo meta 1 1 CH2CO-N-piperazinilo
- 149
- 2-tienilo meta 0 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 150
- 2-tienilo paraca 0 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 151
- 2-(5-bromo) tienilo paraca 0 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 152
- 2-tienilo paraca 0 1 CH2CON(CH3)2
- 153
- 2-(5-bromo) tienilo paraca 0 1 CH2CON(CH3)2
- 154
- 2-tienilo paraca 0 1 CH2CONH2
- 155
- 2-tienilo paraca 0 1 CH2CONHCH2CN
- 156
- 2-tienilo paraca 0 1 CH2CONH (isopropilo)
- 157
- 2-tienilo paraca 0 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 158
- 2-tienilo paraca 0 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 159
- 2-tienilo paraca 1 1 CH2CO-N-piperazinilo
- 436
- 2-furilo orto 0 2 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
[0196] La siguiente Tabla 2A muestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, para los Ejemplos 1 -157 y según cuyo proceso sintético se sintetizó cada compuesto.
Tabla 2A
- Nº de ej.
- MF MS MÉTODO SINTÉTICO
- 1
- C13H13NO2S2 M + H = 280 M + Na = 302 A
- 2
- C17H19NO2S2 M + H = 334 M + Na = 356 2M + Na = 689 C
- 3
- C15H17NO2S2 M + H = 308 M + Na = 330 2M + Na = 637 C
- 4
- C16H19NO2S2 M + H = 322 M + Na = 344 C
- 5
- C19H22N2O3S2 M + H = 391 M + Na = 413 D
- 6
- C15H17NO3S2 M + H = 324 M + Na = 346 D
- 7
- C18H21NO3S2 M + H = 364 M + Na = 386 D
- 8
- C14H15NO2S2 M + NH4= 311 A
- 9
- C20H25N3O3S2 M + H = 420 M + Na = 442 C
- 10
- C18H21N3O3S2 M + H = 392 M + Na = 414 C
- 11
- C24H25N3O3S2 M + H = 468 M + Na = 490 C
- 12
- C17H20N2O2S2 M + H = 349 M + Na = 371 C
- 13
- C20H24N2O4S2 M + H = 421 M + Na = 443 2M + Na = 863 C
- 14
- C18H22N2O2S2 M + H = 363 2 M + Na = 747 C
- 15
- C13H12O3S2 M + H = 280 M + Na = 303 M + K = 319 2M + Na = 583 B
- 16
- C19H22N2O4S2 M + H = 407 M + Na = 429 M + K = 445 D
- 17
- C13H12ClNO2S2 M + H = 314 M + Na = 336 2M + Na = 649 A
- 18
- C14H15NO2S2 M + H = 294 M + Na = 316 2M + Na = 609 A
- 19
- C13H13NO2S2 M + H = 280 M+Na = 302 B
- 20
- C17H19NO2S2 M+H = 334 M+Na = 356 2M+Na = 689 C
- 21
- C15H17NO2S2 M+H = 308 M+Na = 330 2M+Na = 637 C
- 22
- C16H19NO2S2 M+H = 322 M+Na = 344 C
- 23
- C19H22N2O3S2 M+H = 391 M+Na = 413 C
- 24
- C15H17NO3S2 M+H = 324 M+Na = 346 C
- 25
- C18H21NO3S2 M+H = 364 M+Na = 386 M+K = 402 D
- Nº de ej.
- MF MS MÉTODO SINTÉTICO
- 26
- C23H24N2O2S2 M + H = 425 M + Na = 447 A
- 27
- C20H24N2O4S2 M + H = 421 M + Na = 443 M + K = 459 C
- 28
- C18H22N2O2S2.C4H4O4 M + H = 363 M + Na = 385 M + K = 401 C
- 29
- C17H20N2O2S2·HCl M + H = 349 M + Na = 371 C
- 30
- C18H21N3O3S2 M + H = 392 M + Na = 414 M + K = 430 D
- 31
- C26H30N2O2S2 M + H = 467 M + Na = 489 D
- 32
- C20H26N2O2S2 M + H = 391 M + Na = 413 D
- 33
- C13H12ClNO2S2 M + H = 314 M + Na = 336 2M + Na = 649 A
- 34
- C17H19NO2S2 M + H = 334 2 M + Na = 689 C
- 35
- C13H13NO2S2 M + Na = 302 C
- 36
- C15H17NO2S2 M + H = 308 M + Na = 330 C
- 37
- C16H19NO2S2 M + H = 322 M + Na = 344 C
- 38
- C15H14N2O2S2 M + H = 319 M + Na = 341 C
- 39
- C19H22N2 O3S2 M + H = 391 M + Na = 413 C
- 40
- C18H21NO3S2 M + H = 364 M + Na = 386 D
- 41
- C18H22N2 O2S2 M + H = 363 M + Na = 385 2M + Na = 747 D
- 42
- C23H30N2 O2S2 M + H = 431 M + Na = 453 D
- 43
- C20H24N2 O4S2 M + H = 421 M + Na = 443 D
- 44
- C18H21N3O3S2 M + H = 392 C
- 45
- C17H20N2 O2S2 M + H = 349 M + Na = 371 2M + Na = 719 C
- 46
- C20H25N3O3S2 M + H = 420 M + Na = 442 M + K = 458 C
- 47
- C17H15NO2S2 M + Na = 352 M + K = 368 A o B
- 48
- C23H24N2O3S2 M + H = 441 M + Na = 463 D
- 49
- C24H26N2O4S2 M + H = 471 M + Na = 493 D
- 50
- C21H22N2O2S2 M + H = 399 M + Na = 421 C
- 51
- C22H23N3O3S2 M + H = 442 M + Na = 464 M + K = 480 C
- 52
- C24H27N3O3S2 M + H = 470 M + Na = 492 M + K = 508 C
- 53
- C28H27N3O3S2 M + H = 518 M + Na = 540 M + K = 556 C
- 54
- C17H15NOS2 M + Na = 336 B
- 55
- C18H17NO2S2 M + H = 344 M + Na = 366 B
- 56
- C23H26N2O2S2.C4H4O4 M + H = 427 M + Na = 449 M + K = 465 C
- 57
- C17H14O3S2 M + H = 331 M + Na = 353 M + K = 369 2M + Na = 683 D
- 58
- C17H15NO3S2 M + H = 346 M + Na = 368 M + K = 384 2M + Na = 713 C
- 59
- C17H15NO 5 S2 M + H = 378 M + Na = 400 M + K = 416 2M + Na = 777 C
- 60
- C22H24N2 O2S2 M + H = 413 C
- 61
- C17H15NO2S2 M + H = 330 M + Na = 352 M + K = 368 A o B
- 62
- C1H15NOS2 M + H = 314 M + Na = 336 M + K = 352 B
- 63
- C22H24N2 O4S2 M + H = 413 M + Na = 435 2M + Na = 847 C
- 64
- C23H24N2 O3S2 M + H = 441 M + Na = 463 2M + Na = 903 C
- 65
- C24H26N2 O4S2 M + H = 471 M + Na = 493 C
- 66
- C23H26N2 O3S2 M + H = 443 M + Na = 465 2M + Na = 907 C
- 67
- C17H15NO2S2 M + H = 330 M + Na = 352 A
- 68
- C23H24N2 O3S2 M + Na = 463 M + K = 479 D
- 69
- C22H24N2 O2S2 M + H = 413 M + Na = 435 M + K = 451 D
- 70
- C20H21NO2S2 M + H = 372 M + Na = 394 M + K = 410 D
- 71
- C21H22N2 O3S2 M + Na = 437 M + K = 453 D
(continuación)
- Nº de ej.
- MF MS Método sintético
- 72
- C24H26N2 O4S2 M + H = 471 M + Na = 493 M + K = 509 D
- 73
- C21H23NO2S2 M + H = 386 M + Na = 408 M + K = 424 D
- 74
- C17H15NO2S2 M + Na = 352 M + K = 368 A
- 75
- C23H24N2 O3S2 M + H = 441 M + Na = 463 D
- 76
- C23H26N2 O3S2 M + H = 443 M + Na = 465 D
- 77
- C17H15NO2S2 M + Na = 352 A
- 78
- C23H24N2 O3S2 M + H = 441 M + Na = 463 M + K = 479 E
- 79
- C22H24N2 O2S2 M + H = 413 M + Na = 435 M + K = 451 E
- 80
- C23H26N2 O3S2 M + H = 443 M + Na = 465 M + K = 481 E
- 81
- C24H26N2 O4S2 M + H = 471 M + Na = 493 M + K = 509 E
- 82
- C22H24N2 O2S2 M + H = 413 M + Na = 435 M + K = 451 D
- 83
- C23H26N2 O3S2 M + H = 443 M + Na = 465 D
- 84
- C17H15NO2S2 M + H = 352 M + 2Na-H = 374 A
- 85
- C17H16N2O2S M + H = 313 M + Na = 335 M + K = 351 B
- 86
- C19H22N2O4S M + H = 375 M + Na = 397 M + K = 413 C
- 87
- C18H22N2O3SC4H4O4 M + H = 347 M + Na = 369 B
- 88
- C13H13NO3S M + Na = 286 2M + Na = 549 A
- 89
- C17H21ClN2O2S M + H = 354 M + Na = 376 E
- 90
- C16H19ClN2O3S M + H = 319 M + Na = 341 M + K = 357 E
- 91
- C14H15ClN2O2S M + H = 275 M + Na = 297 A
- 92
- C14H15ClN2O2S M + H = 275 M + Na = 297 A
- 93
- C14H14N2O2S M + H = 275 M + Na = 297 A
- 94
- C20H24ClN3O3S M + H = 386 M + Na = 408 E
- 95
- C16H19ClN2O3S M + H = 319 E
- 96
- C18H23Cl2N3O2S M + H = 344 M + Na = 366 2M + Na = 709 E
- 97
- C14H14N2O2S M + H = 275 M + Na = 297 A
- 98
- C14H15ClN2O2S M + H = 275 M + Na = 297 A
- 99
- C20H24ClN3O3S M + H = 386 M + Na = 408 M + K = 424 E
- 100
- C18H23Cl2N3O2S M + H = 344 M + Na = 366 2M + Na = 709 E
- 101
- C16H19ClN2O3S M + H = 319 M + Na = 341 E
- 102
- C14H14N2O2S M + H = 275 M + Na = 297 A
- 103
- C15 H17NO3S M + Na = 314 2M + Na = 605 D
- 104
- C15 H14N2O3S M + Na = 325 D
- 105
- C16H19NO3 S M + Na = 328 D
- 106
- C13H13NO3 S M + H = 263 M + Na = 286 A
- 107
- C14H15NO4S M + H = 294 M + Na = 316 B
- 108
- C15 H17NO4S M + H = 308 M + Na = 330 M + K = 346 E
- 109
- C19H22N2O4S M + H = 375 M + Na = 397 M + K = 413 E
- 110
- C13H12O4S MH = 263 D
- 111
- C19H19NO3S M + H = 318 M + Na = 340 D
- 112
- C15 H17NO3S M + H = 292 D
- 113
- C16H19NO3 S M + H = 306 M + Na = 328 D
- 114
- C15 H14N2 O3 S M + Na = 325 D
- 115
- C19H22N2 O4S M + H = 375 M + Na = 397 D
- 116
- C15 H17NO4S M + H = 308 M + Na = 330 D
- 117
- C18H21NO4S M + H = 348 M + Na = 370 D
- 118
- C17H21ClN2 O3 S M + H = 333 M + Na = 355 E
- 119
- 13C H13NO3 S M + Na = 286 A
- 120
- C24H26N2 O4S M + H = 439 M + Na = 461 M + K = 477 D
- 121
- C23H23FN2 O3 S M + H = 427 M + Na = 449 M + K = 465 D
- 122
- C23H24N2 O3 S M + H = 409 M + Na = 431 M + K = 447 D
- 123
- C15 H16N2 O4S M + H = 321 M + Na = 343 D
- 124
- C19H22N2 O3 SSe M + Na = 461 M + K = 477 D
- 125
- C21H24N2 O4S M + Na = 423 M + K = 439 D
(continuación)
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema F.
- Nº de ej.
- MF MS Método sintético
- 126
- C23H24N2 O4S M + H = 425 M + Na = 447 M + K = 463 D
- 127
- C19H19NO4S M + H = 358 M + Na = 380 M + K = 396 D
- 128
- 13C H13NO3 S M + Na = 286 A
- 129
- C16H19NO3 S M + Na = 328 D
- 130
- C15 H14N2 O3 S M + Na = 325 D
- 131
- C15 H17NO3 S M + Na = 314 2M + Na = 605 D
- 132
- C19H22N2 O4S M + H = 375 M + Na = 397 E
- 133
- C15 H17NO4S M + Na = 330 M + K = 346 E
- 134
- C17H21ClN2 O3 S M + H = 333 M + Na = 355 2M + Na = 687 E
- 135
- C17H19NO2S2 M + H = 334 C
- 136
- C17H18BrNO2S2 M + H = 412 C
- 137
- C15H17NO2S2 M + H = 308 C
- 138
- C15H16BrNO2S2 M + H = 386 C
- 139
- C13H13NO2S2 M + H = 280 M + Na = 302 A
- 140
- C15H17NO3S2 M + Na = 346 E
- 141
- C17H20N2 O2S2 M + H = 349 M + Na = 371 A
- 142
- C19H22N2 O3S2 M + H = 391 M + Na = 413 E
- 143
- C16H19NO2S2 M + Na = 344 E
- 144
- C17H19NO2S2 M + H = 334 M + Na = 356 M + K = 372 C
- 145
- C15H17NO2S2 M + H = 308 B
- 146
- C13H13NO2S2 M + H = 280 M + Na = 302 B
- 147
- C15H17NO3S2 M + H = 324 E
- 148
- C17H20N2 O2S2 M + H = 349 M + Na = 371 E
- 149
- C19H22N2 O3S2 M + H = 391 M + Na = 413 E
- 150
- C17H19NO2S2 M + H = 334 M + Na = 356 M + K = 372 2M + Na = 689 C
- 151
- C17H18BrNO2S2 M + H = 412 M + Na = 434 M + K = 450 C
- 152
- C15H17NO2S2 M + H = 308 2 M + Na = 637 C
- 153
- C15H16BrNO2S2 M + H = 386-388 M + Na = 408-410 C
- 154
- C13H13NO2S2 M + Na = 302 A
- 155
- C15H14N2 O2S2 M + Na = 341 D
- 156
- C16H19NO2S2 M + Na = 344 D
- 157
- C19H22N2 O3S2 M + Na = 413 D
- 158
- C15H17NO3S2 M + H = 324 E
- 159
- C17H21ClN2O2S2 M + H = 349 M + Na = 371 2M + Na = 719 E
- 436
- C19H22N2O5S M + H = 391 M + Na = 413 M + K = 429 E
[0197]
Esquema F
Síntesis del compuesto E1 (Orto-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo; NR12R13 = NMe2). 65 Compuesto O1 (orto-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo)
[0199] A una solución enfriada del compuesto PRE3 (orto) (12 g; 97 mmol) en DMF (100 mL) se añadieron N,N'diisopropiletilamina-(35 mL; 200 mmol) y dibromo-o-xileno (25,6 g; 97 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a 75°C, se mantuvo así durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (500 mL) y salmuera (500 mL). El precipitado se extrajo con éter (2x500 mL), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (4x200 mL), solución de 1N HCl (2x300 mL), solución NaHC03 (300 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (ciclohexano/etilo de acetato 1: 9) para proporcionar el compuesto de O1 (Ar = 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo; orto) como un polvo amarillento. Rf = 0,2 (8: 2 de ciclohexano/acetato de etilo) (14,6 g; 65 mmol; 67%)
Compuesto F1 (orto-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo)
[0200] A una mezcla agitada de tiourea (3,25 g; 42,8 mmol), 48%HBr (19 mL) y agua (3,6 mL) a 60°C se añadió compuesto O1 (Ar = 1,3-dihidro-isoindol-2 ilo; orto)(8 g; 35,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 5 minutos, se enfrió y se filtró. El residuo resultante se lavó con agua y después se introdujo en NaOH acuoso (32%, 14 mL). La mezcla acuosa resultante se agitó y se calentó a 70°C, y después una solución de ácido cloroacético (3,7 g; 39 mmol) se añadió en hidrogenocarbonato de sodio acuoso (9 mL) gota a gota. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante una hora, se enfrió, se diluyó con agua (100 mL) y se filtró. El polvo resultante se introdujo en agua (100 mL), la capa acuosa se acidificó a pH2(4N acuoso HCl) y el precipitado se extrajo en éter (150 mL). La fase orgánica seca se evaporó a sequedad para dar un residuo que se trituró con éter frío para proporcionar el compuesto de F1 (Ar = 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo; orto) como un sólido de color blanquecino. Rf = 0,35
(94: 6 de metileno paseo/metanol), (5,1 g; 17 mmol; 48%)
Compuesto M1 (orto-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo; NR12R13 = NMe2).
[0201] A una solución enfriada del compuesto F1 (Ar = 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo; orto); se añadió dimetilamina en THF (15 mL) (1 g ; 3,3 mmol)(0,8 mL; 6,3 mmol), EDCI (1,8 g; 9,4 mmol) y HOBT (0,8 g; 5,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se detectó más material de partida. La capa orgánica se concentró a vacío y el residuo resultante se recogió en acetato de etilo (150 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2x100 mL), solución acuosa de amoniaco (100 mL) y agua (100 mL), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto M1 (Ar = 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo; orto; NR12R13 = NMe2) como un aceite. Rf = 0,31 (98: 2 cloruro de metileno/metanol)(1 g; 3 mmol; 91%)
Síntesis del Ejemplo 161.
[0202] A una solución de compuesto M1 (Ar = 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo; orto; NR12R13 = NMe2 se añadió en ácido acético (3 mL);)(1,5 mmol 0,5 g) un 30% en solución de peróxido de hidrógeno en peso (0,18 mL; 1,8 mmol). La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida y después se concentró a alto vacío. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo (100 mL), la capa orgánica se lavó con agua (3x100 mL) y se concentró a vacío. La trituración del residuo resultante con Et2O frío, filtración y secado bajo vacío dieron el compuesto del título, Ejemplo 161 (Ar = 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo; orto; NR12R13 = NMe2) en forma de un sólido blanquecino. (0,32 g; 0,9 mmol; 60%) 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,3 (ancho m, 7H), 7.0 (ancho t, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,5 (d, 1H)4,4 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,0 (ancho s, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,75 (s, 3H) [0203] Los siguientes Ejemplos 160 a 165 en la Tabla 3 fueron prepar ed el uso de materiales y/o reactivos de partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos sintéticos descritos en este documento.
Tabla 3
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 160
- 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo orto 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 161
- 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo orto 1 CH2CONMe2
- 162
- 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo meta 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 163
- 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo meta 1 CH2CONMe2
- 164
- 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo meta 1 CH2CONHCHMe2
- 165
- 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo meta 1 CH2CONHCH2CN
[0204] La siguiente Tabla 3A muestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, para los Ejemplos 160 -165 y según cuyo proceso sintético se sintetizó cada compuesto.
Tabla 3A
- Nº de ej.
- Fórmula molecular Pico Masa Ruta sintética
- 160
- C21H24N2O2S M+H 369 F
- 161
- C19H22N2O2S M+H 343 F
- 162
- C21H24N2O2S M+H 369 F
- 163
- C19H22N2O2S M+H 343 F
- 164
- C20H24N2O2S M+H 357 F
- 165
- C19H19N3O2S M+H 354 F
Los compuestos preparados de acuerdo con una alternativa al Esquema F. (Esquema Alt-F). siguiendo los métodos sintéticos del Esquema F conocidos para un experto en la técnica en el que el 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo ha sido 20 sustituido por 2-benzofurilo son los siguientes:
Ejemplo 166 2-(2-Senzofuran-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-1-piperazina-1-ilo-etanona
[0205]
45 Síntesis del compuesto E1 (orto-benzofur-2-ilo; NR12R13 = piperazinilo).
Compuesto O1 (orto-benzofur-2-ilo;).
[0206] A una mezcla de 2-(benzofuran-2-ilo)ácido benzoico (22,5 g, 94,5 mmol)( J. Het. Chem. 1990, 605) en THF
50 seco (200 mL), se añadió gota a gota 100 mL de solución 1,0 M BH3-THF a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, después se inactivó por salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró para dar 21 g de compuesto O1 como un sólido beige. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (1H, s), 4,75 (2H, d), 5,39 (1H, t), 7,3 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,64 (3H, m), 7,84 (1H, d).
55 Compuesto F1 (orto-benzofur-2-ilo).
[0207] A una mezcla de tiourea (2,8 g, 36,8 mmol) y HBr al 48% (17 mL, 158 mmol) a 70°C se añadió el compuesto O1 (Ar = benzofur-2-ilo; orto)(6,7 g, 30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h, después se 60 enfrió y se decantó dos veces con agua para dar un sólido aceitoso marrón. A una mezcla de este intermedio en 25 mL de 32% NaOH a 70°C se añadió una solución de cloroacetato de sodio (4 g, 34,3 mmol) en 20 mL de agua. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió y a continuación se decantó. El residuo oleoso se disolvió en 100ml CH2Cl2 y se lavó sucesivamente con ac 4N HCl y agua, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar 5,8 g de compuesto F1, (Ar = benzofur-2-ilo; orto), como un sólido de color parduzco. Este ácido se utilizó
65 directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (~60% de pureza por HPLC).
Compuesto M1 (orto-benzofur-2-ilo; NR12R13 = 1-(4-terc-butoxicarbonilo)-piperazinilo).
[0208] A una mezcla de compuesto bruto F1 (5,8 g,~11,7 mmol), 1-(4-terc-butoxicarbonilo)piperazina (2,9 g, 15,6 mmol), HOBt (2,3 g, 17 mmol) en 200 mL de CH2Cl2 se añadió EDCI (3,9 g, 19,8 mmol) a temperatura ambiente. La
5 reacción se mantuvo durante 5 h, después se lavó sucesivamente con 1N HCl, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar un sólido de color marrón. La cromatografía en columna (ciclohexano/acetato de etilo, 1/1) proporcionó 3,9 g de compuesto M1 como una goma de color marrón. 1H-RMN (400 MHz, CHCl3) δ 1,5 (9H, s), 3,25 (2H, s), 3,3 (6H, m), 4,15 (2H, s), 7,0 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,5 (2H, m), 7,6 (1H, d), 7,75 (1H, dd).
10 Síntesis del Ejemplo 166 (NR12R13 = piperazinilo)
[0209] A una solución de compuesto M1 anterior (2,75 g, 5,9 mmol) en 20 mL de CH2Cl2 se añadió ácido trifluoroacético (10 mL) a TA. La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se evaporó hasta sequedad; el residuo se disolvió en 50 mL de CH2Cl2 y se neutralizó con 1 N NaOH, la fase orgánica se lavó con agua, se secó
15 sobre Na2SO4, se evaporó para dar un aceite de color marrón.
[0210] A una solución del aceite anterior en ácido acético (40 mL), se añadió 30% de H2O2 (1-1 mL). La oxidación se mantuvo a TA durante 2 h, después se evaporó, el residuo se purificó por cromatografía flash (CH2Cl2/MeOH, 15/1, saturado por 28% de NH4OH) para proporcionar 1,9 g del compuesto del título Ejemplo 166 como un sólido
20 amarillento. 1H-RMN (400 MHz, CHCl3) δ 2,79 (4H, m), 3,36 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,63 (1H, d), 3,76 (1H, d), 4,53 (1H, d), 4,75 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,28 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,53 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,76 (1H, dd).
[0211] Los siguientes Ejemplos 166-167 en la Tabla 4 se prepararon utilizando materiales y/o reactivos de partida
25 apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos sintéticos descritos en este documento.
Tabla 4
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 166
- 2-benzofurilo orto 1 CH2CO-1-piperazinilo
- 167
- 2-benzofurilo orto 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 40
- [0212] La siguiente tabla 4A muestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, por Ejemplo 166-167 y según cuyo proceso sintético cada compuesto se sintetizó.
- 45
- Tabla 4A
- Nº de ej.
- MF SRA Método sintético
- 166
- C21H22N2O3 S M+H = 383 Alt-F
- 167
- C23H24N2O4S M+H = 425 M + Na = 447 Alt -F
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema G. 55 [0213]
Esquema G
35 Ejemplo 168 1-(4-Acetilo-piperazina-1-ilo)-2-(2-benzo [1,4]dioxina-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-etanona [0214]
Síntesis del compuesto E2 (orto-2-benzo[1,4]dioxina; NR12R13 = -(4-acetilo)-piperazinilo).
Compuesto F2 (orto-2-benzo[1,4]dioxina)
[0215] A una solución enfriada por hielo/agua de G2 (1,5 g, 4,57 mmol) en MeOH (9 mL) se añadió una solución de KOH (85%, 0,6 g, 9,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y se concentró. El residuo se repartió entre agua (60 mL) y EtOAc. La capa acuosa se acidificó con 1N HCl y se extrajo con Et2O. Esta capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar F2 (1,19 g, 83%).
65 1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 7,41 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,08 (s,
2H), 3,19 (s, 2H).
Compuesto M2 (orto)
5 [0216] A una solución enfriada por hielo/agua de F2 (Ar = 2-benzo[1,4]dioxina; orto)(1,19 g, 3,79 mmol) en CH2Cl2 (3 mL) se añadió acetilpiperazina (572 mg, 4,17 mmol), EDCl.HCl (857 mg, 4,17 mmol) y HOBt (591 mg, 4,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 17 h, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con H2O (20 mL), NaHCO3 sat. (20 mL) y H2O (20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite (1,63 g). Cromatografía flash CH2Cl2:MeOH97: 3-95: 5) del producto bruto formó una espuma (1,30g g, 81%).
10 1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,37-3,63 (m, 8H), 3,31 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
Síntesis del Ejemplo 168
15 [0217] A una solución enfriada por hielo/agua de M2 (1,26, 2,97 mmol) en ácido acético (3,2 mL) se añadió gota a gota H2O2 (0,32 mL, 3,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h, después se diluyó con CH2Cl2 (70 mL), y se lavó cuidadosamente con NaHCO3 acuosa saturada (2 x 70 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar una espuma blanca (1,12 g).). Cromatografía Flash CH2Cl2MeOH95: 5) del producto bruto formó una espuma (0,92 g, 71%).
20 1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 7,50 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,87 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,14/6,13 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,41-3,71 (m, 10H), 2,10/2,09 (s, 3H).
[0218] Los siguientes Ejemplos 168-170 en la Tabla 5 se prepararon usando los materiales y/o reactivos de partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos sintéticos descritos en
25 este documento.
Tabla 5
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 168
- 2-benzo[1,4]dioxina orto 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 169
- 2-benzo[1,4]dioxina orto 1 CH2CO-1-(4-metilo)-piperazinilo
- 170
- 2-benzo[1,4]dioxina orto 1 CH2CONHCH(CH3)2
- 40
- [0219] La siguiente Tabla 5A muestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, para Ejemplos 168-170 y según cuyo proceso sintético cada compuesto se sintetizó.
- 45
- Tabla 5A
- Nº de ej.
- MF SRA Método sintético
- 168
- C23H24N2O5S M+H = 441 M + Na = 463 G
- 169
- C22H24N2O4S M+H = 413 M + Na = 435 G
- 170
- C20H21NO4S M+H = 372 M + Na = 394 G
[0220] Los compuestos preparados de acuerdo con una alternativa al Esquema G. (Esquema Alt-G). siguiendo los 55 métodos de síntesis del Esquema G conocidos por un experto en la técnica en el que 2-benzo[1,4]dioxina ha sido sustituido por pirrol-1-ilo de la siguiente manera:
[0221] Los siguientes Ejemplos 171-176 de la Tabla 6 se prepararon usando los materiales y/o reactivos de partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos sintéticos descritos en 60 este documento.
Tabla 6
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 171
- Pirrol-1-ilo meta 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 172
- Pirrol-1-ilo meta 1 CH2CO-1-(4-hidroxi) piperidinilo
- 173
- Pirrol-1-ilo meta 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 174
- Pirrol-1-ilo orto 1 CH2CONH (CH2)2OH
- 175
- Pirrol-1-ilo orto 1 CH2CO-1-(4-hidroxi) piperidinilo
- 176
- Pirrol-1-ilo orto 1 CH2CONH (CH2)2O (CH2)2OH
[0222] La siguiente tabla 6A muestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, por ejemplo 171-176 y según cuyo proceso sintético cada compuesto se sintetizó.
Tabla 6A
- Nº de ej.
- Fórmula molecular Pico Masa Ruta sintética
- 171
- C15 H18N2O3 S M+H 307 Alt-G
- 172
- C18H22N2O3 S M+H 347 Alt-G
- 173
- C l9 H23N3O3 S M+H 374 Alt-G
- 174
- C15 H18N2O3 S M+Na 329 Alt-G
- 175
- C18H22N2O3 S M+H 347 Alt-G
- 176
- C47 H22N2O4S M+Na 373 Alt-G
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema H. [0223] Esquema H
Síntesis del compuesto E3 en el que (Ar = pirrol-1-ilo; orto; NR12R13 = N-pirrolidinilo).
Compuesto PRE2 (Ar = pirrol-1-ilo; orto).
[0225] A una solución agitada de 2-amino éster etílico del ácido benzoico (20 g; 121 mmol) en ácido acético (35 mL) se añadió 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (19 g; 174 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante dos horas a reflujo. Después de la evaporación del disolvente, el producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (cloruro de metileno) para dar el compuesto 2-pirrol-1-ilo-ácido benzoico éster etílico del ácido como un aceite amarillo. Rf = 0,63 (cloruro de metileno); (22,2 g; 103 mmol; 85%)
Compuesto 03 (Ar = pirrol-1-ilo; orto).
[0226] A una solución agitada de 2-pirrol-1-ilo-ácido benzoico éster etílico del ácido (22,2 g; 103 mmo) en tolueno (140 mL) se calentó a 35°C se añadió suavemente sodio bis(2-etoximetoxi) hidruro de aluminio en tolueno (70% en peso; 32 mL; 115 mmol) mientras que la temperatura se mantuvo bajo 45°C. Después de una hora de agitación a 45°C, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó cuidadosamente con la adición lenta de una solución de 4N HCl y agua (75 mL). La capa orgánica resultante se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (75 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto 03 (Ar = pirrol-1-ilo; orto) como un aceite amarillento. Rf = 0,56 (97: 3 de cloruro de metileno/metanol); (16,8 g; 97 mmol; 94%).
Compuesto G3 (Ar = pirrol-1-ilo; orto; R = Me)
[0227] A una solución de compuesto 03 (Ar = Pirrol-1-ilo; orto) (14,7 g;; 85 mmol) y trietilamina en cloruro de metileno (150 mL) se añadió con cuidado cloruro de metanosulfonilo (7,35 mL (184 mmol 26 mL); 95 mmol) mientras que la temperatura se mantenía por debajo de 8°C. Después de una hora de agitación a 5°C, metiltioglicolato (6 mL; 67 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Agua (150 mL) se añadió, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El aceite resultante se purificó por dos cromatografías sucesivas de columna (ciclohexano/acetato de etilo 9/1; Rf = 0,61) y (cloruro de metileno; Rf = 0,54) para proporcionar el compuesto G3 (Ar = pirrol-1-ilo; orto; R = Me) como un aceite. Rf = 0,54 (cloruro de metileno); (6,7 g; 26 mmol; 31%).
Compuesto M3 (Ar = pirrol-1-ilo; orto; NR12R13 = N-pirrolidinilo)
[0228] A una solución agitada del compuesto G3 (Ar = pirrol-1-ilo; orto; R = Me)(1 g; 3,8 mmol) en cloruro de
metileno (20 mL) se añadió pirrolidina (0,45 mL; 5,4 mmol) y una solución 2M de hidruro de aluminio trimetilo en
tolueno (2,7 mL; 5,4 mmol). Después de dos días de agitación a temperatura ambiente, cloruro de metileno (50 mL)
se añadió a la mezcla seguido de una solución 1N HCl (gota a gota; 35 mL). Se recogió la capa orgánica y se
evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna biotage (cloruro de metileno/metanol 98/2)
para dar el compuesto M3 (Ar = pirrol-1-ilo; orto; NR12R13 = N-pirrolidinilo). Rf = 0,25 (98: 2 cloruro de
metileno/metanol)
(0,96 g; 3,2 mmol; 84%).
Compuesto Ejemplo 177
[0229] A una solución agitada de compuesto M3 (Ar = pirrol-1-ilo; orto; NR12R13 = N-pirrolidinilo)(0,96 g; 3,2 mmol)
en ácido acético (7 mL) se añadió un 30% en solución en peso de peróxido de hidrógeno (0,39 mL; 3,4 mmol).
Después de una hora de agitación, el disolvente se eliminó a vacío y el aceite resultante se purificó por
cromatografía en columna Biotage (cloruro de metileno/metanol 97/3) para dar un aceite que se trituró en éter
dietílico para proporcionar el compuesto del título, Ejemplo 177, como un polvo.
(0,66 g; 2 mmol; 63%).
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,55 (d ancho, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (d ancho, 1H), 6,95 (ancho s, 2H), 6,25 (ancho s, 2H),
4,05 (q, 2H), 3,8 (q, 2H), 3,45 (ancho t, 2H), 3,25 (ancho t, 2H), 1,8 (m, 4H)
[0230] Los siguientes Ejemplos 177-183 en la Tabla 7 fueron preparado utilizando materiales y/o reactivos de
partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos sintéticos
descritos en este documento.
Tabla 7
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 177
- Pirrol-1-ilo orto 1 CH2CO-N-pirrolidinilo
- 178
- Pirrol-1-ilo orto 1 CH2CONMe2
- 179
- Pirrol-1-ilo orto 1 CH2CONHCHMe2
- 180
- Pirrol-1-ilo orto 1 CH2CO-1-(4-acetilo)-piperazinilo
- 181
- Pirrol-1-ilo meta 1 CH2CONHCH2CN
- 182
- Pirrol-1-ilo meta 1 CH2CONHCHMe2
- 183
- Pynol-1-ilo meta 1 CH2CONMe2
[0231] La siguiente Tabla 7A muestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, por ejemplo 25 177-183 y según cuyo proceso sintético cada compuesto se sintetizó.
Tabla 7A
- Nº de ej.
- Fórmula molecular Pico Masa Ruta sintética
- 177
- C17H20N2O2S M+H 317 h
- 178
- C15 H18N2O2S M+H 291 h
- 179
- C16H20N2O2S M+H 305 h
- 180
- C19H23N3O3 S M+H 374 h
- 181
- C15 H15N3O2S M+H 302 h
- 182
- C16H20N2O2S M+H 305 h
- 183
- C15 H18N2O2S M+H 291 h
Los compuestos preparados de acuerdo con una alternativa al Esquema H (Esquema Alt-H) siguiendo los métodos de síntesis del Esquema H conocidos por un experto en la técnica en el que pirrol-1-ilo ha sido sustituido por 2benzofurilo son los siguientes:
45 Ejemplo 184 2-(2-benzofuran-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-N,N-dimetilo-acetamida [0232]
Síntesis del compuesto E3 en el que (Ar = benzofuran-2-ilo; orto; NR12R13 = N (CH3)2). Compuesto 03 (Ar = benzofuran-2-ilo; orto)
[0233] A una mezcla de 2-(benzofuran-2-ilo)ácido benzoico (22,5 g, 94,5 mmol)(J. Het. Chem. De caída 1990, 605) en THF seco (200 mL), se añadió gota a gota 100 mL de una solución 1,0 M BH3 de THF a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, después se inactivó por
5 salmuera. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró para dar 21 g del compuesto O, (2-(benzofuran-2-ilo)-fenilo)-metanol, como un sólido beige. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,36 (1H, s), 4,75 (2H, d), 5,39 (1H, t), 7,3 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,64 (3H, m), 7,84 (1H, d).
10 Compuesto G3 (Ar = benzofuran-2-ilo; orto; R = etilo)
[0234] A una mezcla de compuesto 03, (2-(benzofuran-2-ilo)-fenilo) -metanol, (5,2 g, 23,2 mmol), tioglicolato de etilo (2,8 g, 23,3 mmol) en 50 mL de CH2Cl2, Znl2 se añadió (7,5 g, 23,5 mmol) a temperatura ambiente; a continuación, la reacción se mantuvo a TA durante 24 h. Se añadió agua y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4
15 y se evaporó, el residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida tres veces (ciclohexano/acetato de etilo 5/1) para dar 2,66 g del compuesto G3 un aceite amarillento.
Compuesto M3 (Ar = benzofuran-2-ilo; orto; NR12R13 = N (CH3)2).
20 [0235] A una mezcla del compuesto G3 (1,7 g, 5,2 mmol) y clorhidrato de dimetilamina (0,6 g, 7,36 mmol) en 50 mL de CH2Cl2 se añadió una solución 2M de trimetialuminio en tolueno (3,7 mL, 7,4 mmol) a TA. La reacción se agitó durante 18 h, después se inactivó con agua, la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó, el residuo se purificó por cromatografía flash (CH2Cl2/MeOH, 40/1) para proporcionar 0,89 g de compuesto M3 como un aceite.
25 Síntesis del Ejemplo 184
[0236] A una solución de compuesto M3 (0,89 g, 2,7 mmol) en10 mL de ácido acético, se añadieron 0,4 mL de 30% H2O2. La oxidación se mantuvo a TA durante 4 h, después se evaporó, el residuo se purificó por cromatografía flash (CH2Cl2/MeOH, 20/1), seguido por cristalización en etanol para dar 0,8 g del compuesto del título, Ejemplo 184,
30 como un polvo blanco. 1H-RMN (400 MHz, CHCl3) δ 2,8 (3H, s), 2,9 (1H, s), 3,7 (2H, q), 4,6 (2H, q), 7,05 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,4 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,8 (1H, dd).
[0237] Los siguientes ejemplos de 184 185 en la Tabla 8 se prepararon usando los materiales y/o reactivos de partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos sintéticos 35 descritos en este documento.
Tabla 8
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 184
- 2-benzofurilo orto 1 CH2CON(CH3)2
- 185
- 2-benzofurilo orto 1 CH2CONHCH(CH3)2
- 50
- [0238] La siguiente Tabla 8A muestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, por ejemplo de 184 185 y según cuyo proceso sintético se sintetizó cada compuesto.
- 55
- Tabla 8A
- Nº de ej.
- MF SRA Método sintético
- 184
- C19H19NO3 S M+H = 342 H
- 185
- C20H21NO3 S M+H = 356 M+Na = 378 H
Compuestos preparados de acuerdo con el Esquema I. [0239]
Esquema I
15 Ejemplo 186 2-(2-pirrol-1-ilo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida [0240]
Síntesis del compuesto I4 en el que pirrol-1-ilo es orto.
Compuesto H4 (orto-pirrol-1-ilo)
35 [0241] A una solución agitada del compuesto G4 (Ar = pirrol-1-ilo; orto; R = Me)(0,8 g; 3,1 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió 28% de NH4OH (30 mL). La mezcla de reacción se agitó durante dos días y después se evaporó el metanol. Acetato de etilo (100 mL) se introdujo en la mezcla resultante, la capa orgánica se lavó con agua (2x50 mL) y se secó a vacío. La trituración del residuo resultante con Et2O, filtración y secado bajo vacío generan compuesto
40 H4 (Ar = Pinol-1-ilo; orto) como un polvo blanquecino. Rf = 0,32 (95: 5 cloruro de metileno/metanol); (0,47 g; 1,9 mmol; 61%)
Síntesis del Ejemplo 186
45 [0242] A una solución enfriada del compuesto H4 (Ar = pirrol-1-ilo; orto)(0,47 g; 1,9 mmol) en metanol (15 mL) se añadió una solución acuosa (6 mL) de NaIO4 (0,41 g; 1,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación, el metanol se eliminó a vacío. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo (100 mL), la capa orgánica se lavó con agua (2x50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. La trituración del residuo resultante con Et2O frío, filtración y secado bajo vacío dio el compuesto de título Ejemplo 186
50 186 (Ar = pirrol-1-ilo; orto) como un polvo blanquecino. (0,32 g; 1,2 mmol; 63%) 1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,70 (ancho s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,3 (ancho s, 2H) 7,0 (ancho s, 2H), 6,25 (ancho s, 2H), 4,1 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,45 (d, 1H) [0243] Los siguientes ejemplos 186-188 en la Tabla 9 se prepararon usando materiales y/o reactivos de partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos sintéticos descritos en
55 este documento.
Tabla 9
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 186
- Pirrol-1-ilo orto 1 CH2CONH2
- 187
- Pirrol-1-ilo meta 1 CH2CONH2
- 188
- Pirrol-1-ilo paraca 1 CH2CONH2
- 15
- [0244] La siguiente Tabla 9A muestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, por ejemplo 186-188 y según cuyo proceso sintético se sintetizó cada compuesto.
- 20
- Tabla 9A
- Nº de ej.
- Fórmula molecular Pico Masa Ruta sintética
- 186
- C13H14N2O2S M+H 263 I
- 187
- C13H14N2O2S M+Na 285 I
- 188
- C13H14N2O2S M+Na 285 I
[0245] Los compuestos preparados de acuerdo por una alternativa al Esquema I (Esquema Alt-I) siguiendo los 30 métodos de síntesis del Esquema I conocidos para un experto en la técnica en el que pinol-1-ilo ha sido reemplazado por 1,4-benzodioxano son de la siguiente manera:
Esquema Alt-I
Síntesis del compuesto I5.
Síntesis de PRE5
[0247] A una solución de 1,4-benzodioxano (24,0 g, 176,2 mmol) en CCl4 (240 mL) se añadió NBS (75,2 g, 422,9 mmol) y AIBN (80 mg, 0,5 mmol). La suspensión se calentó a reflujo durante 4 h utilizando una lámpara de 60 W y después se enfrió. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se solubiliza en Et2O (300 mL) y se añadió gota a gota durante 20 min a una suspensión enfriada de tBuOK (30,0 g, 264,3 mmol) en Et2O (300 mL). Se continuó agitando durante 40 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. Después, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró. La cromatografía flash (éter de petróleo: EtOAc 9: 1) del producto bruto proporcionó un aceite incoloro (21,0 g, 56%).
Síntesis de PRE6
[0248] A una solución desgasificada de 2-bromo-1,4-benzodioxano (9,86 g, 46,3 mmol) en tolueno (500 mL) se añadió Pd [P (Ph)3]4 (5,3 g, 4,6 mmol), una solución desgasificada de 2-ácido formilborónico (10,3 g, 69,5 mmol) en EtOH (50 mL), después una solución acuosa 2 M desgasificada de Na2CO3(50 mL, 92,6 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h bajo N2 y después se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (200 mL) y agua (150 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía flash (éter de petróleo: EtOAc 97: 3 a 92: 8) del producto bruto proporcionó un sólido amarillo (10,41 g, 94%). pf = 70°C. 1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 10,42 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,76 (m, 2H), 6,11 (s, 1H).
Compuesto 05 (Ar = 2-benzo[1,4]dioxina; orto)
[0249] A una suspensión enfriada por hielo de PRE6 (7,0 g, 29,4 mmol) en MeOH (70 mL) se añadió en porciones
NaBH4 (0,73 g, 19,1 mmol). Se continuó la agitación durante 1 h. La reacción se inactivó con agua (30 mL) y MeOH
se evaporó. El residuo acuoso se extrajo con Et2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El
compuesto bruto (7,0 g, 99%) se usó directamente para la siguiente etapa.
1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,36 (ancho s, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,72 (m, 2H),
6,19 (s, 1H), 4,78 (d, 2H), 2,17 (t, 1H).
Compuesto G5 (Ar = 2-benzo[1,4]dioxina; orto; R = metilo)
[0250] A una solución de compuesto O5 (7,0, 29,1 mmol) y Et3N (4,7 mL, 33,5 mmol) en THF (110 mL) a 0°C bajo N2 se añadió gota a gota MsCl (2,6 mL, 33,5 mmol). Después de 1 h de agitación, Et3N adicional (0,2 mL) y MsCl (0,11 mL) se añadieron. La agitación por debajo de 10°C se continuó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se solubiliza en MeOH (50 mL) y se añadió a una solución de hielo de tioglicolato de metilo (3,2 mL, 35,0 mmol) y tBuOK (4,0 g, 35,0 mmol) en MeOH (100 mL) enfriado. La mezcla de reacción era MeOH diluida (100 mL), se agitó durante 1 h, después se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (200 mL) y NH4Cl saturada acuosa (200 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La cromatografía flash (éter de petróleo: EtOAc 96: 4-9: 1) del producto bruto proporcionó un aceite incoloro (8,03 g, 84%). 1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 7,42 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,05 (s,
2H), 3,67 (s, 3H), 3,18 (s, 2H).
Compuesto H5 (Ar = 2-benzo[1,4]dioxina; orto): Ejemplo 189
5 [0251] Se añadió amoniaco acuoso (8 mL) a una solución de G5 (1,16 g, 3,53 mmol) en metanol (12 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 17 h y se concentró. El residuo se repartió entre agua y CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La cromatografía flash (CH2Cl2. MeOH 98: 2 a
95: 5) del producto bruto produjo un sólido blanco (716 mg). Este producto se solubilizó en EtOAc y se lavó con 10% de NaOH para eliminar trazas de derivado de ácido (4%). Sólido blanco de amida H5. pf 82-83°C.
10 1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 7,34 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,67 (ancho s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,79 (Brod s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,17 (s, 2H).
Síntesis del Ejemplo 190: (Ar = 2-benzo[1,4]dioxina; orto).
15 [0252] A una solución enfriada por hielo/agua de 189 (594 mg, 1,90 mmol) en ácido acético (2,2 mL) se añadió gota a gota H2O2 (0,2 mL, 2,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3,5 h, después se diluyó con CH2Cl2 y se lavó cuidadosamente con NaHCO3 acuosa saturada (2 x 60 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un sólido blanco, Ejemplo 190, (511 mg, 82%) que se trituró en EtOH. pf = 130-131°C.
20 1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 7,34-7,43 (m, 4H), 7,08 (ancho s, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 5,75 (ancho s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,29 (d, 1H). [0253] Los siguientes Ejemplos 189 a 190 en la Tabla 10 se prepararon usando los materiales y/o reactivos de partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos sintéticos descritos en este documento.
Tabla 10
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 189
- 2-benzo[1,4]dioxina orto 0 CH2CONH2
- 190
- 2-benzo[1,4]dioxina orto 1 CH2CONH2
[0254] La siguiente Tabla 10A demuestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, para los 40 Ejemplos 189 -190 y según cuyo proceso sintético se sintetizó cada compuesto.
Tabla 10A
- Nº de ej.
- MF SRA Método sintético
- 189
- C17H15NO3 S M+H = 314 M+Na = 336 I
- 190
- C17H15NO4S M+H = 330 M+Na = 352 I
50 [0255] Los compuestos preparados de acuerdo con una alternativa al Esquema I (Esquema Alt-II) siguiendo los métodos de síntesis del Esquema I conocidos por un experto en la técnica en el que pirrol-1-ilo ha sido sustituido por 2-benzofurilo son los siguientes:
Ejemplo 191 2-(2-benzofuran-2-ilo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida
[0256]
Síntesis del compuesto I en el que Ar es 2-benzofurilo.
Compuesto H (Ar = 2-benzofurilo, orto)
5 [0257] El Compuesto G (Ar = 2-benzofurilo, orto; R = etilo) (2,66 g, 8,16 mmol) se agitó en una mezcla de 50 mL de etanol y 50 mL de 28% de NH4OH de 18 h para dar una suspensión que se filtró, el producto en bruto se purificó por cromatografía flash (CH2Cl2/MeOH, 30/1) para proporcionar 1,3 g del compuesto H como un sólido blanco.
Síntesis de Ejemplo 191 ((Ar = 2-benzofurilo, orto)
10 [0258] A una solución del compuesto H (1,3 g, 4,3 mmol) en 20 mL de ácido acético, se añadió 30% de H2O2(0,5 mL). La oxidación se mantuvo a TA durante 4 h, después se evaporó, el residuo se recristalizó en etanol (20 mL) para dar 1,17 g de 191 como un polvo blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,7 (2H, q), 4,34 (1H, d), 4,69 (1H, d), 7,33 (4H, m), 7,5 (3H, m), 7,67 (2H, dd), 7,75 (1H, s), 7,86 (1H, d).
15 [0259] El siguiente ejemplo 191 en la Tabla 11 se preparó de acuerdo con los procesos sintéticos descritos en este documento.
Tabla 11
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 191
- 2-benzofurilo orto 1 CH2CONH2
- 30 [0260] La siguiente Tabla 11A demuestra los datos analíticos, por espectro de masas del compuesto, por ejemplo 191 y según el cual proceso sintético se sintetizó el compuesto. Tabla 11A 35
- 40
- [0261] Los siguientes Ejemplos192 a 193 en la Tabla 12 se prepararon usando los materiales y/o reactivos de partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos sintéticos descritos en este documento. 45 Tabla 12
- Nº de
- MF MS Método sintético
- ej.
- 191
- C17H15NO3 S M+Na = 336 Alt-II
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 192
- 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo orto 1 CH2CONH2
- 193
- 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo meta 1 CH2CONH2
60 [0262] La siguiente Tabla 12A demuestra los datos analíticos, por espectro de masas de cada compuesto, para los Ejemplos192 -193 y según cuyo proceso sintético se sintetizó cada compuesto.
Tabla 12A
- Nº de ej.
- Fórmula molecular Pico Masa Ruta sintética
- 192
- C17H18N2O2S M+H 315 J
- 193
- C17H18N2O2S M+H 315 J
[0263] La siguiente general Esquema K representa la síntesis de diversos compuestos derivados de orto-bifenilo como se describe en la Tabla 1. Los miembros de la meta y para-familias también se sintetizaron siguiendo métodos sintéticos similares a partir de materiales de partida apropiados.
Esquema K
Compuesto R, (bifenilo-2-ilmetilsulfanilo)-ácido acético.
55 [0265] A una mezcla de tiourea (6 g, 78 mmol) en 48% HBr (55 mL) a 60°C se añadió compuesto P (10 g, 54 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 0,5 h, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y éter, y se secó a vacío para dar 14,8 g del compuesto Q (sólido blanco) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Por lo tanto, a una mezcla de compuesto Q (7,4 g, 23 mmol) y14% ac. NaOH (18 mL) a 70°C se añadió una solución de ácido cloroacético (2,4 g, 25 mmol) en 2% ac. NaOH (2,5 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 110°C durante 0,5 h, se enfrió, se diluyó con agua con hielo, se acidificó (pH~2) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 100 mL), se secó (MgSO4) y se concentró para producir 5,6 g de compuesto R (goma) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
65 Compuesto S, 2-(Bifenilo-2-ilmetilsulfanilo)-N,N-dimetilo-acetamida.
[0266] A una solución enfriada (0°C) de compuesto R (2 g, 8 mmoles) en anhid.DMF (10 mL) se añadió Nmetilmorfolina (2 mL, 18 mmol) seguido de 2-(1H benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU, 3,2 g, 10 mmol) La mezcla se agitó durante 0,5 h, se trató con hidrocloruro de dimetilamina (0,815 g, 10 mmol, y se agitó durante la
5 noche a la temperatura ambiente. Al día siguiente, se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (1 x 50 mL), 2% ac. ácido cítrico. (2 x 50 mL), 2% ac. NaHCO3 (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL), y salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró para dar 1,5 g de compuesto S (NR12R13 = NMe2) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
10 Compuesto T: Síntesis del Ejemplo 194; 2-(bifenilo-2-ilmetanosulfinilo)-N,N-dimetilo-acetamida. [0267] Una mezcla de compuesto S (NR12R13 = NMe2, 1,5 g, 5,3 mmol), 50% ac. H2O2 (0,410 mL) y gl. ácido acético (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyó con acetato de etilo (10 mL), se concentró a alto vacío y se trituró con éter para dar el compuesto del título, Ejemplo 194 (NR12R13 = NMe2, 865 mg) como un sólido blanco; 1H-RMN DMSO-d6 δ 7,60-7,24 (m, 9H), 4,13 (q, 2H), 3,85 (q, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,77 (s, 3H).
15 [0268] Los siguientes Ejemplos 194 a 222 en la Tabla 13 se prepararon usando los materiales y/o reactivos de partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con TH procesos sintéticos que se describen de acuerdo con el Esquema K.
Tabla 13
- Nº de ej.
- Isómero de bifenilo Q R MS M+H MP°C
- 194
- orto 1 CH2CON(CH3)2 302 goma
- 195
- orto 1 CH2CONH2 274 140-145
- 196
- orto 1 CH2CONHCH3 288 118
- 197
- orto 1 CH2CON (C2H5)2 330 102
- 198
- orto 1 CH2CONH (CH2)2OH 318 117-120
- 199
- orto 1 CH2CONHCH2-(3-piridilo) 365 56-59
- 200
- orto 1 CH2CONH (ciclobutilo) 328 chicle
- 201
- orto 1 CH2CONH-(ciclopentilo) 342 chicle
- 202
- orto 1 CH2CO-N-pirrolidinilo 328 chicle
- 203
- orto 1 CH2CO-N-(2-carboxamida)-pirrolidinilo 371 chicle
- 204
- orto 1 CH2CO-N-morfolinilo 344 162
- 205
- orto 1 CH2CO-N-piperazinilo 343 80
- 206
- orto 1 CH2CO-N-1-(4-t-butilcarboxilato)-piperazinilo 443 58-62
- 207
- orto 1 CH2CO NHCH2CN 313 139
- 208
- orto 1 CH2CO NHCH2CF3 356 137
- 209
- orto 1 CH2CO-N-azetidinilo 314 chicle
- 210
- orto 1 CH2CONHCH(CH3)2 316 chicle
- 211
- para 1 CH2CO NH2 274 144
- 212
- para 1 CH2CO-N-pirrolidinilo 328 139-141
- 213
- para 1 CH2CON(CH3)2 302 75
- 214
- para 1 CH2CO-N-morfolinilo 344 146-147
- 215
- para 1 CH2CO-N-piperidinilo 342 96-100
- 216
- para 1 CH2CONH (CH2)2-(2-piridilo) 379 182
- 217
- para 1 CH2CONHCH2-(3-piridilo) 365 193
- 218
- para 1 CH2CONHCH(CH3)2 316 193
- 219
- meta 1 CH2CONH2 274 182
- 220
- meta 1 CH2CON(CH3)2 302 87
- 221
- meta 1 CH2CO-N-pirrolidinilo 328 goma
- 222
- meta 1 CH2CONHCH(CH3)2 316 129-130
[0269] El siguiente Esquema L representa la síntesis de diversos compuestos derivados de orto-bifenilo como se describe en la Tabla 14, que se puede obtener a través de la intermediación de compuesto SS. Los miembros de las familias de meta y para también se sintetizaron siguiendo métodos sintéticos similares a partir de materiales de partida apropiados.
Esquema L
Compuesto QQ:
[0271] A una solución de tiourea (21 g, 0,28 mol) en 48% HBr (102 mL) se añadió compuesto PP, (2-bromo-fenilo)metanol (35 g, 0,187 mol) seguido de agua (20 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó varias veces con agua y éter, sucesivamente y se secó bajo vacío para generar 39 g de la sal de tiouronio intermedio correspondiente; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 9,30 (b, 2H), 9,10 (b, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 4,50 (s, 2H). El material anterior entonces se combinó con material de otro lote y se usa en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Por lo tanto, a una mezcla de sal de tiouronio (62 g) en NaOH10N (106 mL, 1,06 mol) y agua (50 mL) a 70°C se añadió ácido cloroacético (26,3 g, 0,27 mol) en agua (50 mL). La reacción se calentó entonces a 110°C, se mantuvo así durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL), y se lavó con éter (50 mL). A continuación, se acidificó la capa acuosa básica (pH~2) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4), y se concentró para dar 50 g de compuesto QQ que se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional; 1H-RMN (DMS Od6): δ 12,60 (b, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,20 (s, 2H).
Compuesto RR:
[0272] A una solución de compuesto QQ (5 0 g, 0,192 mol) en benceno (250 mL) a 80°C se añadió cloruro de tionilo (56 mL, 0,766 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó durante otra hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró hasta un aceite. Se disolvió en cloruro de metileno (200 mL), se enfrió (en baño de hielo) y se trató gota a gota con hidróxido de amonio (50 mL). La mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante la noche y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4), y se concentró para dar un residuo que en trituración con éter generado 35,88 g de compuesto RR; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,60 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,00 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,00 (s, 2H).
Compuesto SS:
[0273] A una solución de compuesto RR (25,88 g, 0,099 mol) en ácido acético glacial (100 mL) a temperatura ambiente se añadió peróxido de hidrógeno al 50% (7,46 mL, 0,129 mol). La reacción se agitó durante 2 h, se concentró y se trituró con éter para producir 26,6 g del compuesto SS que sirvió como el elemento clave para los compuestos descritos en la Tabla 14; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 7,70 (m, 2H), 7,50-7,20 (m, 4H), 4,50 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,50 (d, 1H).
Síntesis del compuesto TT; Ejemplo 223.
[0274] Una mezcla del compuesto SS (2 g, 0,00725 mol), 4-ácido acetilfenilborónico (2,38 g, 0,0145 mol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (0,837 g, 0,000725 mol), solución ac. de carbonato sódico (2 M, 7,3 mL, 0,00145 mol), etanol (10 mL) y tolueno (10 mL) se calentó a 80°C durante 1 h. Después se enfrió la mezcla de reacción, se concentró y se repartió entre cloruro de metileno (100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró para dar un residuo bruto que se purificó por cromatografía flash (sílice, disolvente de elución: metanol: cloruro de metileno :: 3: 97) para dar 1,66 g del compuesto del título Ejemplo 223; 1H-RMN (DMSO-d6): δ 8,00 (d, 2H), 7,75-7,25 (m, 8H), 4,50-3,50 (m, 4H), 2,60 (s, 3H). [0275] Los compuestos de orto-bifenilo sustituidos, Ejemplos 223-352, de la Tabla 14 se prepararon por métodos conocidos para un experto en la técnica siguiendo los métodos generales del Esquema K utilizando el compuesto intermedio SS. Otros miembros también se prepararon de una manera que utiliza el compuesto SS y un componente de acoplamiento apropiado.
Tabla 14 (continuación)
- Nº de ej.
- Q Sustitución de resto de bifenilo n R MS M+H MP°C
- 223
- 1 4 'COCH3 1 H 316 155-160
- 224
- 1 4 'F 1 H 292 150
- 225
- 1 4 'CH3 1 H 288 132
- 226
- 1 2’CH3 1 H 288 146
- 227
- 1 3 ', 5'-difluoro 1 H 310 160
- 228
- 1 3 ', 5'-dimetilo 1 H 302 138-140
- 229
- 1 3'-F 1 H 292 134-135
- 230
- 1 2’F 1 H 292 140-142
- 231
- 1 2’OEt 1 H 318 116-119
- 232
- 1 3'-F, 4'-Ph 1 H 368 167-173
- 233
- 1 2’OMe, 5'-F 1 H 322 154
- 234
- 1 4 'OMe 1 H 304 151-154
- Nº de ej.
- Q Sustitución de resto de bifenilo n R MS M+H MP°C
- 235
- 1 4 'OPh 1 H 366 30-40
- 236
- 1 3'-CN 1 H 299 146-152
- 237
- 1 3'CONH2 1 H 317 185-187
- 238
- 1 3 ', 5'-Dicloro 1 H 342 32-54
- 239
- 1 3'-CF3 1 H 342 107-114
- 240
- 1 3'-SCH3 1 H 320 goma
- 241
- 1 3'-some 1 H 336 goma
- 242
- 1 3'-OCF3 1 H 358 94-95
- 243
- 1 3'-CONMe2 1 H 345 32-40
- 244
- 1 4 'OCF3 1 H 358 161-164
- 245
- 1 4 'CF3 1 H 342 189-190
- 246
- 1 4’-SCH3 1 H 320 160-172
- 247
- 1 4 'SOCH3 1 H 336 169-173
- 248
- 1 2’-Cl 1 H 308 146-149
- 249
- 1 3'-Cl 1 H 308 142-144
- 250
- 1 4’-Cl 1 H 308 151-154
- 251
- 1 2’OMe 1 H 304 129-131
- 252
- 1 3'-OMe 1 H 304 127-129
- 253
- 1 3 ', 4'-dimetoxi 1 H 334 173-177
- 254
- 1 3 ', 4'-metilendioxi 1 H 318 129-132
- 255
- 1 3 ', 4'-etilendioxi 1 H 332 162-168
- 256
- 1 3 ', 4'-propilendioxi 1 H 346 140-143
- 257
- 1 2’, 6'-dimetoxi 1 H 334 146-149
- 258
- 1 2’, 5'-dimetoxi 1 H 334 164-165
- 259
- 1 3'-NO2 1 H 319 163-166
- 260
- 1 2’OH 1 H 290 213-216
- 261
- 1 3'-OH 1 H 290 157-162
- 262
- 1 4 'OH 1 H 290 170-173
- 263
- 1 4’-CN 1 H 299 171-174
- 264
- 1 3'-Me 1 H 288 102-118
- 265
- 1 2’OCF3 1 H 358 151-156
- 266
- 1 3'-Me, 4'-F 1 H 306 153-156
- 267
- 1 2’y las PYMES 1 H 320 31-41
- 268
- 1 3-Cl, 4'-F 1 H 326 162
- 269
- 1 2’OMe, 5'-Cl 1 H 338 167
- 270
- 1 2’-SOMe 1 H 336 28-54
- 271
- 1 4,5-(OMe)2 1 H 334 145-147
- 272
- 1 4 'Br 1 H 353 163-175
- 273
- 1 2’OMe, 4'-Cl 1 H 338 174-177
- 274
- 1 2’Me, 4'-Cl 1 H 322 28-48
- 275
- 1 2’-Cl, 4'-Cl 1 H 342 43-53
- 276
- 1 2’CF3 1 H 342 172-175
- 277
- 1 2’F, 4'-Br 1 H 371 215
- 278
- 2 4’-Cl 1 H 324 226-230
- 279
- 1 4 'CHMe2 1 H 316 173-175
- 280
- 1 4 'CMe3 1 H 330 211-213
- 281
- 2 4 'Me 1 H 304 222-225
- 282
- 2 4 'F 1 H 308 179-181
- 283
- 1 4’-Cl 1 (CH2)2OH 352 164-168
- 284
- 1 3'-Br 1 H 353 42-56
- 285
- 1 2’Br 1 H 353 164-166
- 286
- 1 4’-Cl 1 NHR se sustituye por grupo Npirrolidinilo 362 39-56
- 287
- 1 4 'NMe2 1 H 317 157-160
- 288
- 1 4’-CH = CH2 1 H 300 162-165
- Nº de ej.
- Q Sustitución de bifenilo Resto n R MS M+H MP°C
- 289
- 1 4’-Cl 1 NHR se sustituye por grupo 4acetilpiperazinilo 419 77-91
- 290
- 1 4 'SO2Me 1 H 352 199-203
- 291
- 1 3’, 4'-Cl2 1 H 342 168-170
- 292
- 1 4 'Et 1 H 302 137-139
- 293
- 1 4 'CH2OMe 1 H 318 111-115
- 294
- 1 4’-CO-N-(4-oxo) piperidinilo 1 H 399 61-83
- 295
- 1 4 'NHSO2Me 1 H 367 47-74
- 296
- 1 4 'CONMe2 1 H 345 64-73
- 297
- 1 4’-CO-N-morfolinilo 1 H 387 51-77
- 298
- 1 4’-ciclohexilo 1 H 356 169-171
- 299
- 1 3’, 4'-F2 1 H 310 39-41
- 300
- 1 3’, 4', 5'-OMe3 1 H 364 46-61
- 301
- 1 4'-N-morfolinilo 1 H 359 203-204
- 302
- 1 4’-Cl 2 H 322 132-135
- 303
- 1 3'-NMe2 1 H 317 48-62
- 304
- 1 4 'CH2CHMe2 1 H 330 155-158
- 305
- 1 5-F, 4'-Cl 1 H 326 164-165
- 306
- 1 3'-F, 4'-Cl 1 H 326 44-56
- 307
- 1 5-F, 4'-Me 1 H 306 161
- 308
- 1 5-F, 4'-F 1 H 310 155
- 309
- 1 5-F, 4'-NMe2 1 H 335 164
- 310
- 1 3'-OMe, 4'-Cl 1 H 338 57-64
- 311
- 1 3’, 4'-F2, 5'-OMe 1 H 340 175-178
- 312
- 1 3'-CF3, 4'-Cl 1 H 376 179-182
- 313
- 1 4 'OCH2CHMe2 1 H 332 148
- 314
- 1 4 'COOMe 1 H 332 153-155
- 315
- 1 4 'CH2OH 1 H 304 130-132
- 316
- 1 4 'COOtBu 1 H 374 61-73
- 317
- 1 3’, 4'-Me2 1 H 302 39-55
- 318
- 1 3'-CF3, 4'-F 1 H 360 134-138
- 319
- 1 3'-F, 4'-me 1 H 306 39-53
- 320
- 1 3'-Cl, 4'-me 1 H 322 40-60
- 321
- 1 3'-Me, 4'-Cl 1 H 322 35-58
- 322
- 1 4,5-O-CH2-O, 4'-Cl 1 H 352 222
- 323
- 1 4,5-OMe2, 4'-Cl 1 H 368 172
- 324
- 1 4,5-O-CH2-O, 4'-F 1 H 336 189-191
- 325
- 1 5-F, 3’, 4'-F2 1 H 328 145-146
- 326
- 1 4,5-O-CH2-O, 4'-Me 1 H 332 192-194
- 327
- 1 4, 5-O-CH2-O, 3’, 4'-F2 1 H 354 187-189
- 328
- 1 4,5-OMe2, 4'-F 1 H 352 180-182
- 329
- 1 4,5-OMe2, 4'-Me 1 H 348 137-139
- 330
- 1 4,5-OMe2, 3’, 4'-F2 1 H 370 195-197
- 331
- 1 3'-Me, 4'-OMe 1 H 317 177-180
- 332
- 1 5-Cl, 4'-Cl 1 H 342 193-196
- 333
- 1 3’, 5'-Me2, 4'-Cl 1 H 336 41-67
- 334
- 1 5-Cl, 4'-F 1 H 326 157-162
- 335
- 1 3'-CF3, 4'-Me 1 H 356 40-53
- 336
- 1 3'-NO2, 4'-Cl 1 H 353 185-188
- 337
- 1 4-F, 4'-Cl 1 H 326 159-161
- 338
- 1 5-Cl, 3’, 4'-F2 1 H 344 149-153
- 339
- 2 5-F, 4'-Cl 1 H 342 239-240
- 340
- 1 4 'F 2 H 306 114-118
(continuación)
- Nº de ej.
- Q Sustitución de resto de bifenilo n R MS M+H MP°C
- 341
- 1 4-F, 4'-F 1 H 310 135-137
- 342
- 1 4-F, 4'-me 1 H 306 154-157
- 343
- 1 4-F, 3’, 4'-F2 1 H 328 136-139
- 344
- 2 3’, 4'-F 1 H 326 172-180
- 345
- 1 5-Cl, 4'-me 1 H 322 145-147
- 346
- 1 4-OMe, 4'-Cl 1 H 338 131-154
- 347
- 1 6-Me, 4'-Cl 1 H 322 167-173
- 348
- 1 6-Me, 3’, 4'-Cl2 1 H 357 50-122
- 349
- 1 4-OMe, 3’, 4'-Cl2 1 H 373 173-176
- 350
- 1 4-Cl, 4'-Cl 1 H 342 196-198
- 351
- 1 4-F, 3’, 4'-Cl2 1 H 360 157-176
- 352
- 1 6-Me, 3'-F, 4'-Cl 1 H 340 163
[0276] Los compuestos de orto-heteroarilo-fenilo o orto-carbocíclico-fenilo sustituidos, Ejemplos 353-359, de la Tabla 14A se prepararon por métodos conocidos por un experto en la técnica siguiendo los métodos generales del Esquema K utilizando el compuesto intermedio SS. Otros miembros también se prepararon de una manera similar que utiliza el compuesto SS y un componente de acoplamiento apropiado.
14A Tabla.
- Nº de ej.
- Q Ar n R MS M+H MP°C
- 353
- 1 ciclohexen-1-ilo 1 H 278 146-149
- 354
- 1 ciclopenten-1-ilo 1 H 264 135-136
- 355
- 1 ciclohepten-1-ilo 1 H 292 136-137
- 356
- 1 naft-2-ilo 1 H 324 130-133
- 357
- 1 fenoxatiina-4-ilo 1 H 396 83-84
- 358
- 1 quinolina-3-ilo 1 H 325 173
- 359
- 1 3,5-dimetilo-isoxazol-4-ilo 1 H 293 40-45
[0277] El siguiente Esquema M representa la síntesis del Ejemplo 360 como se describe en la Tabla 15, que se puede obtener a través de la intermediación de compuesto PPP. Otros compuestos derivados de meta bifenilo también se prepararon de una manera similar utilizando materiales de partida apropiados y componentes de acoplamiento adecuados.
Esquema M
Ejemplo 360 2-(6-Metilo-bifenilo-3-ilmetanosulfinilo)-acetamida [0278]
Compuesto QQQ: (6-metilo-bifenilo-3-ilo)-metanol.
[0279] A una mezcla de compuesto PPP, (3-yodo-4-metilo-fenilo)-metanol, (4 g, 16,12 mmol) y ácido fenilborónico (2,06 g, 16,89 mmol) en 1-propanol (30 mL) se añadió paladio sucesivamente (II) acetato (0,01276 g, 0,05 mmol), trifenilfosfina (0,042 g, 0,161 mmol), solución ac. de carbonato sódico (2 M, 11,44 mL, 22,88 mmol), y agua (6 mL). La mezcla se calentó a 100°C hasta completarse la reacción (TLC), se enfrió, se inactivó con agua (20 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con 2% bicarbonato de sodio ac. (2 x 25 mL), salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4) y se concentró para dar 2,82 g de (6-metilo-bifenilo-3-ilo)-metanol, compuesto QQQ, que se tomó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional; Rt: 10,95 min.
Compuesto RRR: 2-(6-metilo-bifenilo-3-ilmetilo)-isotiourea.
[0280] A una solución de tiourea (1,57 g, 20,62 mmol) en 48% HBr en H2O (15 mL, 133,67 mmol) a 60°C se añadió compuesto QQQ (2,82 g, 14,22 mmol). La reacción se calentó entonces a 95°C durante 0,5 h, se enfrió, y se filtró. El residuo se lavó con agua y éter, sucesivamente, y se secó bajo vacío a 2,05 g generado de 2-(6-metilo-bifenilo-3 ilmetilo)-isotiourea, compuesto RRR, que se tomó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional; Rt: 9,30 min.
Compuesto SSS
[0281] A una mezcla de compuesto RRR (2,04 g, 6,08 mmol) en 50% ac. NaOH (1,28 mL, 24,32 mmol) y agua (3,52 mL) a 70°C se le añadió ácido cloroacético (0,632 g, 6,69 mmol) en 50% de NaOH (0.024mL, 0,45 mmol) y agua (0,627 mL). La reacción se calentó entonces a 100°C durante 0,5 h, se enfrió, se inactivó con agua helada, se acidificó (pH~2) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 50 mL), salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4), y se concentró para dar 0,89 g del compuesto SSS; Rt: 13.06 min.
Compuesto TTT (en la que NR12R13 = NH2).
[0282] Una solución del compuesto de SSS (0,89 g, 3,28 mmol), 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetra-metiluronio (TBTU, 1,158 g, 3,608 mmol), y NMM (0,829 mL, 8,2 mmol) en DMF (10 mL) se agitó durante 5 min a temperatura ambiente, se trató con HOBt. NH3 complejo (0,748 g, 4,92 mmol) y se agitó durante 2,5 h adicional. Después se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó sucesivamente con agua (2 x 50 mL), 2% ácido cítrico ac. (2 x 50 mL), 2% bicarbonato de sodio ac. (2 x 50 mL), agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4), y se concentró para dar 0,35 g del compuesto TTT que se tomó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional; Rt: 11,23 min.
Síntesis de Ejemplo 360 (Compuesto UUU en el que NR12R13 = NH2).
[0283] A una solución de compuesto TTT (0,34 g, 1,29 mmol) en ácido acético gl. (1,06 mL) a temperatura ambiente se añadió 50% de peróxido de hidrógeno (0,085 mL, 1,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h, se concentró y se trituró con éter para dar 0,154 g de Ejemplo 360: 1H-RMN (DM SO-d6), δ 7,67-7,16 (m, 10H), 4,293,98 (dd, 2H), 3,64-3,41 (dd, 2H), 2,24 (s, 3H). [0284] Los compuestos de meta-bifenilo sustituidos, Ejemplos 360 -399, de la Tabla 15 se prepararon por métodos conocidos para un experto en la técnica siguiendo los métodos generales de Esquema M. Los ejemplos de la Tabla 15 se prepararon de una manera similar utilizando reactivos apropiados.
Tabla 15
- Nº de ej.
- Q Sustitución MS M+H MP°C
- 360
- 1 6-Me 288 153
- 361
- 1 2-Me 288 214
- 362
- 1 4-OMe 304 184-186
- 363
- 1 2’-Cl 308 116-119
- 364
- 1 3'-Cl 308 152-155
- 365
- 1 4’-Cl 308 188-190
- 366
- 1 3’, 4' -(OMe)2 334 131-134
- 367
- 1 2’Me, 4'-Cl 322 146-148
- 368
- 1 2’OMe, 4'-Cl 338 115-118
- 369
- 1 2’-CN 299 136-139
- 370
- 1 2’-Cl, 4'-Cl 343 126-129
- 371
- 1 3'-OMe 304 128-130
- 372
- 1 4 'OMe 304 198-200
- 373
- 1 2’OMe 304 102-104
- 374
- 1 3'-CN 299 152-155
- 375
- 1 4’-CN 299 169-171
- 376
- 1 2’Me 288 126-127
- 377
- 1 3'-Me 288 148-152
- 378
- 1 4'-Me 288 200-202
- 379
- 1 2’F 292 115-118
- 380
- 1 3'-F 292 152-154
- 381
- 1 4’F 292 180-182
- 382
- 1 3’, 4'-Cl, 2 342 139-142
- 383
- 1 3’, 4'-Me2 302 169-171
- 384
- 1 4’NMe2 317 193-195
- 385
- 1 3'-NMe2 317 53-60
- 386
- 1 4’Br 353 194-198
- 387
- 1 3'-CONH2 317 223-227
- 388
- 1 4’-CO-N-Piperid-4-ona 399 69-73
- 389
- 1 3’, 4', 5'-OMe3 364 42-60
- 390
- 1 3'-CF3 342 144-147
- 391
- 1 3'-NO2 319 166-168
- 392
- 1 3’, 4'-F2 310 125-127
- 393
- 1 3'-Cl, 4'-OMe 338 192-197
- 394
- 1 4’Et 302 207-209
- 395
- 1 4’OCF3 358 196
- 396
- 1 4’OCHMe2 332 194
- 397
- 1 3'-F, 4'-Cl 326 160-164
- 398
- 1 3'-OMe, 4'-Cl 338 173 (desc.)
- 399
- 1 3’, 4'-F2, 5'-OMe 340 144-146
[0285] Los compuestos de heteroarilo-fenilo-meta u orto-carbocíclico-fenilo sustituidos, Ejemplos 400 -401, de la 65 Tabla 15A se prepararon por métodos conocidos por expertos en la técnica siguiendo los métodos generales del Esquema M usando reactivos apropiados.
15A Tabla
- Nº de ej.
- Q Ar MS M+H MP°C
- 400
- 1 nafta-2-ilo 324 202-204
- 401
- 1 3,5-dimetilo-isoxazol-4-ilo 293 34-43
[0286] Los compuestos de para-bifenilo sustituidos, Ejemplos 402 -429, de la Tabla 16 se prepararon por métodos conocidos por expertos en la técnica siguiendo los métodos generales descritos en este documento.
Tabla 16
- Nº de ej.
- Q Sustitución MS M+H MP°C
- 402
- 1 3-F 292 217
- 403
- 1 2’-Cl 308 149-151
- 404
- 1 3'-Cl 308 193-196
- 405
- 1 4’OMe 304 250-254
- 406
- 1 3’, 4'-metilendioxi 317 226-229
- 407
- 1 2’, 6' -(OMe)2 334 214-216
- 408
- 1 4’-Cl 308 237-241
- 409
- 1 3’, 4' -(OMe)2 334 194-197
- 410
- 1 3'-OMe 304 158-161
- 411
- 1 4’-CN 299 204-206
- 412
- 1 2’, 5' -(OMe)2 334 134-136
- 413
- 1 3'-NO2 319 186-189
- 414
- 1 3'-Me 288 191-194
- 415
- 1 2’OMe 304 105-108
- 416
- 1 2’Me, 4'-Cl 322 132
- 417
- 1 2’OMe, 4'-Cl 338 147
- 418
- 1 2’, 4'-Cl2 343 168
- 419
- 2 3’, 4' -(OMe)2 350 212-214
- 420
- 1 3’, 4'-Cl2 342 180-191
- 421
- 1 3-F, 4'-Cl 326 208
- 422
- 1 3-F, 4'-me 306 216
- 423
- 1 4’Br 353 218-224
- 424
- 1 3'-Cl, 4'-OMe 338 218-223
- 425
- 1 3’, 4', 5 '-(OMe)3 364 60-68
- 426
- 1 3’, 4'-F2 310 192-199
- 427
- 1 3-F, 4'-F 310 215-217
- 428
- 2 3-F, 4'-F 326 232-235
- 429
- 1 3-F, 4'-Cl 310 149
[0287] El compuesto para-heteroarilo-fenilo sustituido, Ejemplo 430, de la Tabla 16A se preparó por métodos conocidos por expertos en la técnica siguiendo los métodos generales descritos en este documento.
16A Tabla
- Nº de ej.
- Q Ar MS M+H MP°C
- 430
- 1 (3,5-dimetilo) isoxazol-4-ilo 293 27-52
Los compuestos preparados de acuerdo con el Esquema N.
[0288] El siguiente Esquema N corresponde a la síntesis general de los compuestos de la invención en la que R1 es
H.
Esquema N
Síntesis del compuesto X en el que Ar = 2-benzotienilo; orto.
Compuesto U (orto); 2-(2-yodo-bencilo)-isotiourea.
[0290] A una solución de tiourea (3,04 g, 40 mmol) en agua (20 mL) a 60°C, se añadió el compuesto A, 2-yodobencilbromuro, (11.88g, 40 mmol) en una parte. La mezcla de reacción se calentó suavemente a reflujo durante 1/2h, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó a vacío para producir el compuesto U (13.53g, sólido blanco). Este compuesto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. (Rendimiento = 90%).
Compuesto V (orto); 1-yodo-2-metilsulfanilmetilo-benceno.
[0291] A una mezcla de 2-(2-yodo-bencilo)-isotiourea (13.53g, 36.2mmol) de la etapa anterior y una solución de NaOH (22 mL) en agua (15 mL) se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (4,1 mL, 43,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (105°C) durante 2 h, se enfrió. El aceite resultante se extrajo en dietilóxido, la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4. En concentración la solución generó un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (8,5 g, rendimiento = 89%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,9 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7 (dd, 1H), 3,75 (s, 2H), 2 (s, 3H)
Compuesto W (Ar = 2-benzotienilo; orto).
[0292] A una suspensión de 1-yodo-2-metilsulfanilmetilo-benceno (2,64 g, 10 mmol) en tolueno (39mL) se añadió, en atmósfera de nitrógeno, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,16 g, 1 mmol), a continuación, una solución de 2-ácido benzotiofenoborónico (2,67 g, 15 mmol) en etanol (69mL) y al final gota a gota una solución de carbonato de sodio (6,36 g, 60 mmol) en agua (39mL). Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo 3 h, se enfrió, se concentró a alto vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se le añadió agua (50 mL) y ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto W (Ar = 2-benzotienilo; orto) (aceite de color marrón naranja). Este compuesto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. (Rendimiento~100%). Rf (CH2Cl2) = 0,95
Síntesis del Compuesto X: EjemplO431 (Ar = 2-benzotienilo; orto)
[0293] A una solución enfriada (baño de hielo) del compuesto W (Ar = 2-benzotienilo; orto)(2,7 g, 10 mmol) en ácido acético glacial (10 mL) se añadió 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (1,34 mL). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (HPLC). Después de 2 h de agitación, la mezcla de reacción se concentró a alto vacío, el residuo se diluyó en agua (50 mL), se extrajo en acetato de etilo (100 mL), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (40 mL), NaHCO3 acuoso, agua (2x30 mL), se secó sobre Na2SO4. En concentración la solución generó un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/CH3OH9,6/0,4). El residuo se trituró en óxido de diisopropilo para dar el compuesto del título Ejemplo 431 (Ar = 2-benzotienilo; orto)(0,85 g, rendimiento = 30%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,55-7,4 (m, 6H), 4,25 (q, 2H), 2,5 (s, 3H).
Ejemplo 432
3-(2-Metanosulfinilmetilo-fenilo)-tiofeno
[0294]
Síntesis del compuesto X en el que Ar = orto-tien-3-ilo. Compuesto W (Ar = 3-tienilo; orto)
[0295] A una suspensión de 1-yodo-2-metilsulfanilmetilo-benceno, el compuesto V, (2,64 g, 10 mmol) en tolueno (39mL) se añadió, en atmósfera de nitrógeno, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,16 g, 1 mmol), a continuación, una solución de 3-ácido tiofenoborónico (1,92 g, 15 mmol) en etanol (69mL) y al final gota a gota una solución de carbonato de sodio (6,36 g, 60 mmol) en agua (39mL). Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo 3 h, se enfrió, se concentró a alto vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se le añadió agua (50 mL) un ácido clorhídrico d (pH~2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto W (Ar = 3tienilo; orto)(aceite marrón). Este compuesto se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. (Rendimiento~100%). Rf (CH2Cl2) = 0,95
Síntesis del Compuesto X: Ejemplo 432 (Ar = 3-tienilo; orto)
[0296] A una solución enfriada (baño de hielo) del compuesto W (Ar = 3-tienilo; orto)(2,2 g, 10 mmol) en ácido acético glacial (10 mL) se añadió 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (1,34 mL). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (HPLC). Después de 2 h de agitación, la mezcla de reacción se concentró a alto vacío, el residuo se diluyó en agua (50 mL), se extrajo en acetato de etilo (100 mL), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (40 mL), NaHCO3 acuoso, agua (2x30 mL), se secó sobre Na2SO4. En concentración la solución generó un producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (CH2Cl2/CH3OH9,8/0,2). Una segunda cromatografía en columna de C18 será necesaria (CH3CN/H2O4/6) para dar 1,1g de Ejemplo 432 (Ar = 3-tienilo; orto)(sólido blanco, rendimiento = 46%). 1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 7,65 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,5 (s, 3H).
Ejemplo 435
2-Metanosulfinilmetilo-bifenilo
[0297]
Síntesis del compuesto X en el que Ar = orto-fenilo.
Compuesto W en el que Ar = orto-fenilo.
[0298] Una mezcla de bifenilo-2-ilo-metanotiol (4 g, 20 mmol) en metanol (27 mL) y metóxido de sodio en metanol (0,5 M, 40 mL) se calentó a 60°C durante 0,5 h, se enfrió, se trató con yoduro de metilo(3,7 mL, 60 mmol) y se volvió a calentar a 60°C durante 0,5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con hielo-agua, se acidificó (pH~2) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), se secó (MgSO4), y se concentró para dar un producto bruto que se pasó a través de un lecho de sílice (disolvente: acetato de etilo) para dar 3,3 g de 2-metilsulfanilmetilo-bifenilo (aceite amarillo) que se usó directamente en el siguiente paso.
Ejemplo 435; 2-Metanosulfinilmetilo-bifenilo; Compuesto X en el que Ar = orto-fenilo:
[0299] A partir de 2-metilsulfanilmetilo-bifenilo, 2-metanosulfinilmetilo-bifenilo se preparó siguiendo un procedimiento similar tal como se describe antes para la síntesis del compuesto T (NR12R13 = NMe2) a partir del compuesto S (NR12R13 = NMe2); 1H-RMN DMSO-d6δ 7,52-7,26 (m, 9H), 4,01 (q, 2H), 2,40 (s, 3H). [0300] Los siguientes Ejemplos 431 -435 en la Tabla 17 se prepararon usando los materiales y/o reactivos de partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con los procesos de síntesis descritos en el presente documento.
Tabla 17
- Nº de ej.
- Ar Posición Ar Q R
- 431
- 2-benzotienilo orto 1 CH3
- 432
- 3-tienilo orto 1 CH3
- 433
- 2-furilo para 1 CH3
- 434
- 2-tienilo para 1 CH3
- 435
- fenilo orto 1 CH3
[0301] La siguiente Tabla 17A demuestra los datos analíticos, por el espectro de masas de cada compuesto, para los ejemplos 431-435.
Tabla 17A
- Nº de ej.
- MF SRA
- 431
- C16H14OS2 M+H = 287 M+Na = 309
- 432
- C12H12OS2 M+H = 237 M+Na = 259 M+K = 275 2M+Na = 495
- 433
- C12H12O2S M+Na = 243 2M+Na = 463
- 434
- C12H12OS2 M+Na = 259 M+K = 275 2M+H = 473 2M+Na = 495
- 435
- C14H14OS M+H = 231
El siguiente Esquema O representa la síntesis de compuestos orto heteroarilfenilo sustituidos como se indica en la Tabla 18 que se puede obtener a través de la intermediación de compuesto L6
Esquema O
Ejemplo 437 2-(2-benzo[b]tiofen-3-ilo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida [0302]
Compuesto PRE7: (2-Bromo-5-fluoro-fenilo)-metanol
[0303] A una solución de 2-bromo-5-fluoro-benzaldehído (21.34g, 105mmole) en metanol (170 mL) se añadió a 0-5°C en porciones NaBH4 (3,99 g, 105mmole). Al final de la adición, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. En la concentración, la solución genera un sólido blanco que se añadió con agua, se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto PRE7 (19.23g; polvo blanco)(rendimiento = 91%). Rt: 10.64min.
Compuesto PRE8: (2-Bromo-5-fluoro-bencilo)-isotiourea
[0304] A una solución de tiourea (4,9 g, 64,6mmol) en 48% HBr (32 mL) y H2O (5,5 mL) a 60°C se añadió compuesto PRE7 (11g, 53,7mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo durante 1 h, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío para generar 17,16g de (2-bromo-5-fluoro-fenilmetilo)-isotiourea, compuesto PRE8, que se tomó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional; Rt: 7,33min; (Rendimiento = 93%).
Compuesto B6: (2-Bromo-5-fluoro-bencilsulfanilo)-ácido acético
[0305] A una mezcla de compuesto PRE8 (17,16g, 49,88mmol) en 50% NaOH ac. (24 mL) a 70°C se añadió lentamente una solución de cloroacetato de sodio (59,2mmol) en 15,5mL de agua. La reacción se calentó después a 100°C durante 1 h, se enfrió, se inactivó con hielo-agua y se acidificó con ácido clorhídrico (pH~2). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para generar 13,77g del compuesto B6 (Rendimiento = 91%; polvo blanco). Rf (CH2Cl2/CH3OH9,5/0,5) = 0,40; Rt: 11,74min.
Compuesto J6: (2-Bromo-5-fluoro-bencilsulfanilo)-ácido acético metilo éster
[0306] Una solución del compuesto B6 (17,15g, 61,4mmol) en metanol (153mL) y ácido sulfúrico (2,1 mL) se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con éter dietílico (300 mL) y se lavó con agua (100 mL), NaHCO3 acuosa, agua (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 17,71g de compuesto J6 como un aceite amarillo pálido (Rendimiento = 98%). Rf (CH2Cl2) = 0,85
Compuesto K6: 2-(2-Bromo-5-fluoro-bencilsulfanilo)-acetamida
[0307] Una mezcla del compuesto J6 (17,71g, 60,4mmol) en metanol (200 mL) y 28% de NH4OH (154mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. En la concentración, la solución genera un sólido blanco que se filtró, se lavó con agua (3x80mL) y se secó bajo vacío para dar 13,33g de compuesto K6 (Rendimiento = 79%). Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,45; Rt: 9.88min.
Compuesto L6: 2-(2-Bromo-5-fluoro-bencilsulfinilo)-acetamida
[0308] A una solución de compuesto K6 (13,3 g, 47.8mmol) en ácido acético glacial (48 mL) a temperatura ambiente se añadió 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (5 mL). La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (TLC). Después de 2 h de agitación, el sulfóxido precipitado; el precipitado se filtró, se lavó con agua y óxido de diisopropilo sucesivamente, se secó bajo vacío para dar el compuesto L6 (polvo blanco; 12,6
g)(rendimiento = 90%).
Rf (CH2Cl2/CH3OH9/1) = 0,5; Rt: 6.69min.
Síntesis de Ejemplo 437 (Ar = benzotien-3-ilo)
[0309] A una suspensión de 2-(2-bromo-5-fluoro-bencilsulfonilo)-acetamida (compuesto L6) (2,32 g, 7,88 mmoles)
en tolueno (10 mL) se añadió, en atmósfera de nitrógeno, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,91 g, 0,79 mmol),
después una solución de 3-ácido benzotiofenoborónico (2,8 g, 15.76mmol) en etanol (10 mL) y al menos gota a gota
una solución de carbonato de sodio acuoso (2 M, 8 mL, 16 mmol). Se calentó entonces la mezcla de reacción a
80°C durante 5 h, se enfrió, se concentró, se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) y se acidificó
con ácido clorhídrico (pH~2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo
bruto que se purificó por cromatografía flash (sílice, disolvente de elución: CH2Cl2/CH3OH9,6/0,4). El residuo se
trituró en diisopropilo-óxido para dar el compuesto de título Ejemplo 437 (1,78 g, rendimiento = 65%).
Rt: 10,75 min.
1H-RMN (DMSO) δ (ppm): 8,1 (d, 1H) 7,8 (s, 1H), 7,55 (ancho s, 1H), 7,45-7,25 (m, 6H), 7,2 (ancho s, 1H), 4,05 (q,
2H), 3,45 (q, 2H).
[0310] Los siguientes Ejemplos 437-444 en la Tabla 18 se prepararon mediante el uso de materiales y/o reactivos de
partida apropiados, tal como se determina por un experto en la técnica, de acuerdo con el proceso sintético descrito
en este documento.
Tabla 18
- Nº de ej.
- Ar n MF MS ESQUEMA
- 437
- 4’-fluoro-3-benzotienilo 0 C17H14FNO2S2 M+Na = 370 2M+Na = 717 O
- 438
- 4’-fluoro-2-furilo 0 C13H12FNO3S M+Na = 304 2M+Na = 585 O
- 439
- 4’-fluoro-3-furilo 0 C13H12FNO3S M+Na = 304 2M+Na = 585 O
- 440
- 4’-fluoro-3-piridilo 1 C14H13FN2O2S. HCl M+Na=315 O
- 441
- 4’-fluoro-5-cloro-2-tienilo 0 C13H11ClFNO2S2 M+Na = 354 2M+Na = 685 O
- 442
- 5’-cloro-3-piridilo 1 C14H13ClN2O2. HCl M+H = 309 M+Na = 331 O
- 443
- 4’-fluoro-3-tienilo 0 C13H12FNO2S2 M+Na = 320 2M+Na = 617 O
- 444
- 4’-fluoro-5-cloro-2-benzotienilo 0 C17H14FNO2S2 M+Na=370 2M+Na = 717 O
Esquema P
Ejemplo 445 2-[2-(5-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-fenilmetanosulfinilo]-acetamida [0311]
Compuesto PRE9: 1-Cloro-4-(2,2-dimetoxi-etilsulfanilo)-benceno
[0312] A una solución de 4-clorobencenotiol (5,78 g; 40 mmol) en acetona anhidra (50 ml) se añadió carbonato de
potasio (5,52 g, 40 mmol) y gota a gota a temperatura ambiente 2-bromo-1,1-dimetoxi-etano (4,7 Ml, 40 mmol).
Después de 24 horas de agitación, se filtró el precipitado, se concentró el filtrado, se diluyó el residuo con agua y
éter dietílico (150 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (60 ml), NaOH 4N (30 ml) y agua (60 ml),
se secó Na2SO4 y se concentró para dar 1-cloro-4-(2,2-dimetoxi-etilsulfanilo)-benceno (compuesto PRE9) (9,12g;
aceite de color naranja) (rendimiento = 98%).
Rf(CH2Cl2) = 0,45; Rt: 14,84min.
Compuesto PRE10: 5-Cloro-benzo[b]tiofeno
[0313] Una mezcla de ácido polifosfórico (11,2 g) en clorobenceno (290 ml) se calentó a reflujo y se añadió, en atmósfera de nitrógeno, gota a gota en una hora aproximadamente 1-cloro-4-(2,2-dimetoxi-etilsulfanilo)-benceno (compuesto PRE9; 9,12g, 39,2mmol). La mezcla de reacción se calentó entonces durante una noche hasta que la reacción se completó, se enfrió, se inactivó con agua (150 ml) y se extrajo en cloruro de metileno (200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo bruto que se purificó mediante cromatografía flash (sílice, disolvente de elución: éter de petróleo) para dar 2,1 g de 5-cloro-benzo[b]tiofeno (aceite límpido) (Rendimiento = 32%). Rf(éter de petróleo) = 0,6; Rt: 15,56min.
Compuesto PRE11: (5-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)-ácido borónico
[0314] A una solución de 5-cloro-benzo[b]tiofeno (compuesto PRE10) (2,1 g, 12.46mnol) en THF anhidro (17 mL) se añadió gota a gota a -60°C n-BuLi 1,6 M en hexano (8,55 Ml, 13,69 mmol). Después de agitarse durante 30 minutos a -60ºC, se añadió gota a gota borato de triisopropilo (3,17 ml, 13,69 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 0ºC y se añadió 1N HCl (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 2,15 g de compuesto dd (polvo blanco; rendimiento = 81,5%). Rt: 11,75min.
Síntesis del Ejemplo445
[0315] A una suspensión de 2-(2-yodo-fenilmetanosulfinilo)-acetamida (compuesto L) (1,04 g, 3,22mmol) en tolueno
(13 ml) se añadió, en atmósfera de nitrógeno, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,372 g, 0,322 mmol), a continuación,
una solución de (5-cloro-benzo[b]tiofen-2-il)ácido borónico (1,02 g, 4,83mmol) (compuesto PRE11) en etanol (23 ml)
y al menos solución de carbonato de sodio acuoso gota a gota (2,04 g, 19,3mmol) en agua (13 ml). La mezcla de
reacción se calentó entonces a 80°C durante 2 h, se enfrió, se concentró, se repartió entre acetato de etilo (60 ml) y
agua (30 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (pH ~ 2. Un sólido insoluble apareció entre las dos capas. Después
de filtración, el residuo sólido se purificó por cromatografía flash (sílice, disolvente de elución: CH2Cl2/CH3OH
9,3/0,7) el residuo se trituró en diisopropil-óxido para dar el compuesto del título del Ejemplo 445 (0,65 g,
rendimiento. = 55%).
Rt: 6,93 min.
1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 8,05 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (ancho s, 1H), 7,65-7,45 (m, 5H), 7,45 (d, 1H ), 7,35
(ancho s, 1H), 4,3 (c, 2H), 3,65 (c, 2H). Fórmula molecular: C17H14ClNO2S2; Espectro de masas: M + H = 364; M +
Na = 386.
Esquema Q
Compuesto PRE12: 1-Bromo-4-(2,2-dimetoxi-etilsulfanilo)-benceno
[0317] A una solución de 4-bromobencenotiol (7,56 g; 40 mmol) en acetona anhidra (50 ml) se añadió carbonato de
potasio (5,52 g, 40 mmol)) y gota a gota a temperatura ambiente 2-bromo-1,1-dimetoxi-etano (4,7 ml, 40 mmol).
Después de 24 horas de agitación, se filtró el precipitado, se concentró el filtrado, se diluyó el residuo con agua y
éter dietílico (150 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (60 ml), NaOH 4N (30 ml) y agua (60 ml),
se secó Na2SO4 y se concentró para dar 1-bromo-4-(2,2-dimetoxi-etilsulfanilo)-benceno (compuesto PRE12) (9,71g;
aceite de color naranja) (rendimiento = 87%).
Rf(CH2Cl2) = 0,45; Rt: 15,17min.
Compuesto PRE13: 5-Bromo-benzo[b]tiofeno
[0318] Una mezcla de ácido polifosfórico (10 g) en clorobenceno (260 ml) se calentó a reflujo y se añadió, en atmósfera de nitrógeno, gota a gota en una hora 1-bromo-4-(2,2-dimetoxi-etilsulfanilo)-benceno (compuesto PRE12 ; 9,71g, 35 mmol). La mezcla de reacción se calentó a continuación durante 4 h hasta que la reacción se completó, se enfrió, se inactivó con agua (150 ml) y se extrajo en cloruro de metileno. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo bruto que se purificó por cromatografía flash (sílice, disolvente de elución: éter de petróleo) para dar 3,8 g de benzo 5-bromo-[b]tiofeno (sólido blanco) (Rendimiento = 51%). Rf(éter de petróleo) = 0,6; Rt: 16,31min.
Compuesto PRE14: 2-benzo[b]tiofeno-5-il-benzaldehído
[0319] A una suspensión de 5-Bromo-benzo[b]tiofeno (compuesto PRE13) (3,68 g, 17,2 mmol) en tolueno (183mL) se añadió en atmósfera de nitrógeno, tetraquis (trifenilfosfina) paladio (1,99 g, 1,72 mmol ), después una solución de 2-ácido formilfenilborónico (3,87 g, 25,8 mmol) en etanol (20 ml) y al menos gota a gota solución acuosa de carbonato sódico (3,64 g, 34,4 mmol) en agua (20 ml). Se calentó entonces la mezcla de reacción a 80°C durante 3 h, se enfrió, se concentró, se repartió entre acetato de etilo (120 ml) y agua (70 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico (pH ~ 2). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un residuo bruto que se purificó por cromatografía flash (sílice, disolvente de elución: (éter de petróleo/AcOEt) 9,2/0,8) para dar 3,31 g de compuesto PRE14 (polvo naranja amarillo; rendimiento = 81%). Rt: 15,74 min.
Compuesto O7: (2-benzo[b]tiofeno-5-il-fenilo)-metanol
[0320] A una suspensión de 2-benzo[b]tiofeno-5-il-benzaldehído (compuesto PRE14) (3,31 g, 13,9mmole) en metanol (30 ml) se añadió a 0-5°C en porciones NaBH4 (0,528 g, 13,9 mmoles). Al final de la adición, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de la concentración, el residuo se diluyó con agua y éter dietílico, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 3,13 g de compuesto 07 como un aceite de color marrón naranja (rendimiento = 94%). Rt: 13,75min.
Compuesto F7: (2-benzo[b]tiofeno-5-il-bencilsulfanilo)-ácido acético
[0321] A una solución de tiourea (1,19 g, 15.7mmol) en 48% HBr (7.6mL) y H2O (1.33mL) a 60°C se añadió (2benzo[b]tiofeno-5-il-fenilo)-metanol (compuesto 07) (3,13 g, 13 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 1 h, se enfrió y se filtró. El residuo se lavó con agua y se secó al vacío para generar 4,57 g de (2benzo[b]tiofeno-5-il-bencilo)-isotiourea, que se tomó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional; Rt: 10,66min.
[0322] A una mezcla de (2-benzo[b]tiofeno-5-il-bencilo)-isotiourea (4,57 g, 12 mmol) en 50% NaOH ac. (16 ml) a 70ºC se añadió lentamente una solución de cloroacetato de sodio (14,4 mmol) en 1,5 ml de agua. La reacción se calentó después a 100°C durante 1 h, se enfrió, se inactivó con agua helada y se acidificó con ácido clorhídrico (pH ~ 2). La mezcla ácida resultante se extrajo en éter dietílico (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 2,1 g de compuesto F7 como un aceite amarillo (rendimiento = 51,4%). Rf(CH2Cl2/ CH3OH 9/1) = 0,50; Rt: 14,34min.
Compuesto G7: (2-Benzo-[b] tiofeno-5-il-bencilsulfanilo)-ácido de acetato de metilo éster
[0323] Una solución de compuesto F7 (2,1 g, 6,69mmol) en metanol (20 ml) y ácido sulfúrico (0,23 ml) se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se diluyó con éter dietílico (80 ml) y se lavó con agua (30 ml), NaHCO3 acuoso, agua (30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar 1,94 g de compuesto G7 como un aceite amarillo pálido (Rendimiento = 88%) . Rf(CH2Cl2) = 0,85; Rt: 16,9min.
Compuesto M7: (2-benzo[b]tiofeno-5-il-bencilsulfanilo)-acetamida
[0324] Una mezcla de compuesto G7 (1,94 g, 5,9 mmoles) en metanol (20 ml) y 28% de NH4OH (15 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. En la concentración, la solución genera un sólido blanco que se filtró, se lavó con agua (3x30 ml) y se secó bajo vacío para dar 1 g del compuesto M7 (rendimiento = 54,5%). Rf(CH2Cl2/ CH3OH 9/1) = 0,45; Rt: 13,08min.
Síntesis del Ejemplo 446
[0325] A una solución de (2-Benzo[b]tiofeno-5-il-bencilsulfanilo)-acetamida (compuesto M7) (1 g, 3,22mmol) en ácido acético glacial (5 ml) a temperatura ambiente se añadió 35% de peróxido de hidrógeno acuoso (0,35 ml). La mezcla se agitó hasta que no se detectó más material de partida (TLC). Después de 2h de agitación, la mezcla de reacción se concentró, el aceite resultante se diluyó con agua y acetato de etilo (50 ml), la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (20 ml), NaHCO3 acuoso, agua (20 ml) y se secó sobre Na2SO4. El residuo se trituró con óxido de diisopropilo para dar el compuesto del título del Ejemplo 446 (0,94 g; polvo blanco) (rendimiento = 88%). Rf(CH2Cl2/ CH3OH 9/1) = 0,5; Rt: 10.33min. 1H-NMR (DMSO) δ (ppm): 8,05 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,6 (ancho s, 1H), 7,55-7,3 (m, 6H), 7,25 (ancho s, 1H), 4,15 (c, 2H), 3,5 (q, 2H). [0326] Fórmula molecular: C17H15NO2S2; Espectro de Masas: M + Na = 352, 2M + Na = 681.
Esquema R
Síntesis del compuesto PRE16
[0328] Una mezcla de compuesto PRE15 (5 g, 21 mmol), N-clorosuccinimida (3,58 g, 26,8 mmol) en 100 ml de
dioxano y se calentó 2ml de agua a reflujo durante 2 h, después se enfrió. Se añadió acetato de etilo (100 ml), la
solución se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar un sólido que se trituró en metanol para dar
una suspensión. El compuesto PRE16 (3,83 g) se obtuvo como un polvo blanco por filtración.
1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 5,03 (1H, s), 7,05 (1H, d), 7,13 (1H, t), 7,37 (1H, t), 7,5 (1H, d), 7,72 (1H, t ), 7,8 (1H, t),
7,9 (1H, d), 7,97 (1H, d).
Síntesis de compuesto PRE17: 2-(3-cloro-benzofuran-2-il)-ácido benzoico
[0329] Una mezcla de compuesto PRE16 (17,5 g, 64,3 mmol) y DBU (12 ml, 77,5 mmol) en 650 ml de tolueno se calentó a reflujo durante 3 h, y después se enfrió. La mezcla de reacción se lavó con 2x200 ml de 4N HCl, 2x200 ml agua, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar compuesto PRE17 (16,2 g) como un sólido amarillento. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 7,35 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,57 (1H, t), 7,62 (1H, m), 7,68 (1H, t), 7,8 (1H, d), 8,05 (1H, d).
Síntesis del compuesto 08: [2-(3-cloro-benzofuran-2-il)-fenilo]-metanol
[0330] Una mezcla de compuesto PRE17 (16,2 g, 59,6 mmol), EDCI (15 g, 78 mmoles), 10 ml de metanol y DMAP (1 g) en 250 ml de CH2Cl2 se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con 100 ml de 1N HCl, 200 ml de agua, se secó sobre Na2SO4 se evaporó para dar 16,5 g compuesto PRE18 como un aceite que era lo suficientemente puro para la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0331] A una solución de compuesto PRE18 (16,5 g, 58 mmol) en 200 ml de THF, LAH (2,2 g, 58 mmol) se añadió en una pequeña porción en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó a TA durante 2 h, y después una solución saturada de NH4Cl se añadió lentamente para dar una suspensión que se filtró. La filtración se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 se evaporó para dar 13,1 g compuesto 08 como un sólido de color parduzco. 1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 7,4 (3H, m), 7,5 (2H, d), 7,67 (2H, m), 7,75 (1H, d).
Síntesis de compuesto G8: [2-(3-cloro-benzofuran-2-il)-bencilsulfanilo]-ácido acético metilo éster
[0332] Una solución de tiourea (11 g, 145 mmol) en 80 ml de 48% HBr acuoso se añadió al compuesto 08 (13,1 g,
50,8 mmol) para dar una solución que se calentó a 100°C durante 20 minutos para dar una suspensión. La mezcla
se enfrió, se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 17g de sólido parduzco.
[0333] A una mezcla del compuesto anterior en 35% de NaOH (31 ml), se añadió una solución de cloroacetato de
sodio (6,2 g, 53,2 mmol) en 50 ml de agua a 80°C para dar una suspensión que se calentó a reflujo durante 1 h, se
diluyó con 300 ml de agua, se acidificó a pH2 mediante HCl concentrado para dar un sólido oleoso. La fase líquida se
decantó; el sólido se disolvió en 200 ml CH2Cl2 se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se evaporó para dar 13,5 g
del ácido sulfanilacético bruto que se esterifica directamente sin purificación adicional.
[0334] Una mezcla del ácido bruto anterior (13,5 g) en 150 ml de metanol y 5 ml H2SO4 concentrado se calentó a
reflujo durante 1 h, y después se evaporó, el residuo se disolvió en 200 ml CH2Cl2, lavado por agua, se secó
Na2SO4, se evaporaron para dar 13,8 g del compuesto G8 como un aceite parduzco que era suficientemente puro
para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del Ejemplo 447
[0335] Una solución de compuesto G8 (9,1 g, 26,3 mmol) en 200 ml de 7N NH3 / metanol se agitó a TA durante 63 h
para dar una solución. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash
(diclorometilen/metanol, 20/1) para dar 7,2 g de la sulfanilacetamida M8 que se disolvió en 250 ml de ácido acético,
a continuación, 5 ml de 30% H2O2 se añadió. La mezcla se agitó a 45°C durante 1 h, se evaporó el disolvente, y el
residuo se recristalizó en etanol para dar el compuesto de título del Ejemplo 447 5,4 g como un cristal blanco.
1H RMN (400 MHz, CHCl3) δ 3,2 (1H, d), 3,53 (1H, d), 4,38 (2H, dd), 5,65 (1H, bs), 6,90 (1H, bs), 7,4 (2H, M), 7,57
(4H, m), 7,64 (1H, d), 7,8 (1H, m).
[0336] Fórmula molecular: C17H14ClNO3S; Espectro de Masas:. M + Na = 370, 2M + Na = 717.
DATOS BIOLÓGICOS
Metodología: Evaluación de la Actividad Promotora de Estela en Ratas
[0337] La metodología utilizada para la evaluación de actividad de promoción estela de compuestos de ensayo se basa en la descrita por Edgar y Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283: 757-769, 1997.
[0338] Cirugía Animal. Ratas Wistar adultas macho (275-320 g de Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se anestesiaron (Nembutal, 45 mg/kg, ip.) y se prepararon quirúrgicamente con implantes para el registro de EEG (encefalográfico) y EMG (electromiográfico) crónico. Los implantes de EEG se hicieron a partir de componentes comercialmente disponibles (Plastics One, Roanoke, VA). Señales de EEG se registraron de electrodos de tornillo de acero inoxidable: 2 frontal (+3,0 mm AP de bregma, +2,0 mm ML), y 2 occipital (-4,0 mm AP de bregma, +2,0 mm ML). Dos hilos de acero inoxidable recubiertos de Teflon fueron colocados debajo de los músculos trapezoides de la nuca para la grabación EMG. Todos los conductores de electrodo se insertaron en un pedestal de conector y el pedestal se fijó al cráneo por la aplicación de acrílico dental. Se administró antibiótico post quirúrgico y se aplicó crema antibiótica a los bordes de la herida para prevenir la infección. Pasó al menos una semana entre la cirugía y la grabación.
[0339] Entorno de grabación. Postquirúrgicamente, las ratas se alojaron en parejas en una habitación aislada. Alimentos y agua estaban disponibles ad libitum, la temperatura ambiente era de 21°C, y la humedad era de 55%. Al menos 24 horas antes de la grabación, se colocaron en recipientes de Nalgene (31 x 31 x 31 cm) con una tapa de rejilla de alambre y se prohibió la entrada a la habitación durante el día de la grabación excepto para la dosificación. Los contenedores fueron colocados en un estante con dos estantes, 4 contenedores por estante. Las luces de sala fluorescentes se fijaron a un ciclo luz/oscuridad de 24 horas (encendido a las 7 de la mañana, apagado a las 7 de la tarde). Los niveles de luz dentro de los contenedores fueron 38 y 25 lux para los estantes superior e inferior, respectivamente. Ruido blanco de fondo (68db dentro de los contenedores) estaba presente en la habitación para enmascarar los sonidos ambientales.
[0340] Adquisición de datos. Las señales EEG y EMG fueron conducidas a través de cables a un conmutador (Plastics One) y después a preamplificadores (modelo 1700, A-M Systems, Carlsborg, WA). Se amplificaron las señales de EEG y EMG (10K y 1K respectivamente) y se filtraron pasando por banda entre 0,3 y 500 Hz para EEG y entre 10 y 500 Hz para EMG. Estas señales se digitalizaron a 128 muestras por segundo utilizando el software de investigación de sueño ICELUS (M. Opp, U. Texas, véase Opp, Physiology and Behavior 63: 67-74, 1998 e Imeri, Mancia, y Opp, Neuroscience 92: 745-749, 1999) que funciona bajo el software Labview 5,1 y hardware de adquisición de datos (PCI-MIO-16E-4, National Instruments, Austin, TX). El día de la dosificación, los datos se registraron durante 6 a 10 horas a partir de las 11 de la mañana.
[0341] Administración de fármacos y diseño de estudios. Los compuestos se evaluaron en grupos de 4 a 8 ratas llevadas a cabo en una o dos sesiones de ensayo separadas. Cada animal se ensayó con un compuesto o vehículo diferente durante hasta 10 semanas con al menos 7 días entre pruebas sucesivas. Un grupo vehículo se incluyó en todos los experimentos, y cada animal recibió vehículo cada 4a prueba. Los compuestos de ensayo se suspendieron en metilcelulosa estéril al 0,25% (pH = 6,2; Upjohn Co., Kalamzozo, MI) a 30 mg/ml. Aunque se pueden administrar compuestos a dosis superiores a 100 mg/kg y se espera que sean activos según los criterios de selección del análisis de datos, a menos que se indique lo contrario, los compuestos se administraron en una dosis única de 100 mg/kg. La dosificación se llevó a cabo al mediodía, mientras que las ratas estaban predominantemente dormidas. Se extrajo cada rata de su recipiente, se le administró una inyección intraperitoneal en un volumen de 5 ml/kg y se reemplazó. La dosificación requirió aproximadamente 30 segundos por rata.
[0342] Puntuación de sueño/estela. La actividad de estela y de sueño se determinó usando un procedimiento que implicaba la puntuación manual usando el software de ICELUS, seguido por la aplicación de un programa de autopuntuación escrito en Microsoft Excel (Microsoft, Inc., Redmond, WA) El programa de ICELUS exhibe los datos EEG y EMG en bloques de 6 seg junto con las amplitudes del espectro de frecuencia EEG (FFT). El estado de excitación se puntuó como movimiento ocular despierto rápido (REM), o sueño de onda lenta o no REM de acuerdo con el análisis visual de la frecuencia de EEG y características de amplitud y la actividad EMG (Opp y Krueger, 1994; Van Gelder, et al. , 1991; Edgar, et al, 1991, 1997;. Seidel, et al, 1995). Esencialmente, la actividad de vigilia consiste en actividad de EEG de relativamente baja amplitud con potencia relativamente baja en la banda de frecuencia de 0,5 -6 Hz, acompañada de actividad EMG moderada a alta. En un estado de vigilia particular ("thetawalcing"), la potencia de EEG puede estar relativamente concentrada en el rango de 6-9 Hz (theta), pero la actividad EMG significativa está siempre presente. El sueño NREM se caracteriza por una actividad relativa de EEG de alta amplitud con una potencia relativamente mayor en la banda de baja frecuencia de 0,5 -6 Hz, acompañada de poca
o ninguna actividad de EMG. El sueño REM se caracteriza por una EEG de amplitud moderada y constante, enfocada en el rango teta (6-9 Hz), similar a la teta de vigilia, pero sin actividad EMG. [0343] Para convertir los datos en bruto a puntuaciones de etapa de sueño/vigilia, normalmente la primera hora de actividad (antes de la dosis) se obtuvieron de forma manual en estados de sueño, vigilia, o REM. La actividad subsiguiente se evalúa utilizando un algoritmo informático que tiene en cuenta las amplitudes FFT, la actividad de la banda teta y la actividad EMG para cada período de 6 segundos. Un procedimiento iterativo se utiliza para ajustar 3 umbrales de parámetros diferentes hasta que la primera hora de datos obtenidos por el algoritmo de la computadora coincide lo más posible con los valores manuales. Estos valores de parámetro se utilizan para puntuar la actividad restante. Los datos se reducen a "estela" (estela + actividad de estela teta) o "sueño" (REM + no REM) por cada período de 6 seg. El tiempo que se pasó despierto se calculó entonces para cada intervalo de 5 y 30 min con relación al tiempo específico de dosificación (aproximadamente 12:00 del mediodía).
Análisis de datos y estadísticas.
[0344] Dos medidas de resultado básicas se utilizaron para determinar si un compuesto exhibió actividad de mejora de estela. La primera era el porcentaje de tiempo que se pasó despierto (0 -100%) por cada período de 30 minutos después de la dosificación. La segunda era la suma en minutos del tiempo que se pasó despierto durante los primeros 6 periodos de media hora después de la dosificación (AUC de 3 h, máximo de 180 minutos).
[0345] Para los fines de la determinación de la actividad de un compuesto de ensayo, los valores de actividad de reactivación se compararon con los valores del vehículo correspondiente. Los valores del vehículo eran de dos tipos. El primer tipo era el correspondiente vehículo dentro del experimento, es decir, un valor derivado del grupo de vehículos que corría concurrentemente con el compuesto de ensayo. Un segundo valor de vehículo de referencia también se utilizó para la comparación, que consistía en el valor medio de AUC de 3 horas calculada a partir de 234 animales en 59 experimentos independientes llevados a cabo durante el mismo período de tiempo que las evaluaciones de los compuestos de ensayo (media de 6 SD = 69,22 + 20,12, límites de confianza del 95% = 66,63 71,81). Pruebas t de dos colas, no pareadas se realizaron en los valores de tiempo despierto para animales tratados con fármaco frente a vehículo, y compuestos con p ≤ 0,05 se consideraron significativamente de promoción de estela. Un compuesto de ensayo se consideró activo como un agente promotor de la estela si cumplía uno o más de los tres criterios siguientes.
- (i)
- El valor AUC de 3 h para el compuesto de prueba era significativamente mayor (p ≤ 0,05) que el valor medio de estela para el grupo vehículo de referencia (N = 234).
- (ii)
- El valor AUC de 3 h para el compuesto de prueba era significativamente mayor (p ≤ 0,05) que el correspondiente valor para el grupo de vehículo de experimento.
(iii) uno o más de los valores de tiempo de estela de media hora desde 0,5 a 2 h después de la dosificación fueron significativamente mayores (p ≤ 0,05) en el grupo de compuesto de ensayo en comparación con el grupo de vehículo dentro del experimento.
Resultados.
[0346] Los compuestos de la invención o bien han demostrado o se espera que demuestren la utilidad para promover la actividad de estela.
Referencias.
[0347] Las siguientes referencias proporcionan datos ejemplares procesales u otros datos complementarios a los aquí expuestos:
Touret et al., Neuroscience Letters, 189:43-46, 1995.
Van Gelder, RN et al., Sleep 14:48-55, 1991.
Edgar, DM, J. Pharmacol. Exp.Ther. 282:420-429, 1997.
Edgar y Seidel, J. Pharmacol. Exp. Ther., 283: 757-69, 1997.
Hernant et al., Psychopharmacology, 103: 28-32, 1991.
Lin et al., Brain Research, 591: 319-326, 1992.
Opp y Krueger, American Journal of Physiology 266: R688-95, 1994
Panckeri et al., Sleep, 19 (8): 626-611, 1996.
Seidel, WF, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 263-273, 1995.
Shelton et al., Sleep 18 (10): 817-826, 1995.
Galés, DK, et al., Physiol. Behav. 35: 533-538, 1985.
Utilidad
[0348] La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ii), (Iii), (Iiii), o (Iiv) para uso en un método de tratamiento de enfermedades y afecciones en un sujeto en necesidad del mismo que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ii), (Iii), (Iiii), o (Iiv). Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son uso en el tratamiento de enfermedades, incluyendo el tratamiento de la somnolencia, la promoción de la vigilia, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la isquemia cerebral, el accidente cerebrovascular, las apneas del sueño, los trastornos alimentarios, la estimulación del apetito y el aumento de peso, el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), potenciando la función en trastornos asociados con hipofuncionalidad de la corteza cerebral, incluyendo, pero sin limitarse a, depresión, esquizofrenia, fatiga, en particular fatiga asociada con enfermedad neurológica, como esclerosis múltiple, síndrome de fatiga crónica, y la mejora de la disfunción cognitiva.
Dosificación y formulación.
[0349] Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con fines terapéuticos por cualquier medio que resulte en el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en un sujeto. Los compuestos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para uso en conjunción con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como, por ejemplo, analgésicos, o en combinación con antidepresivos, incluyendo, pero sin limitarse a antidepresivos tricíclicos ("TCA"), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ("SS-RI"), inhibidores de la recaptación de serotonina ("SNRI"), inhibidores de recaptación de dopamina ("DRI"), inhibidores de recaptación de noradrenalina ("NRU"), dopamina, serotonina e inhibidores de receptación de noradrenalina ("DSNRI") e inhibidores de oxidasa de monoamina ("MAOI") incluyendo inhibidores reversibles de oxidasa de monoamino de tipo A (RIMA). Los compuestos de la presente invención se administran preferiblemente en cantidades terapéuticamente eficaces para el tratamiento de enfermedades y trastornos aquí en el presente documento.
[0350] Una cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarse fácilmente por el médico tratante, como experto en la técnica, mediante el uso de técnicas convencionales. La dosis efectiva variará dependiendo de un número de factores, incluyendo la farmacodinámica del agente activo, el tipo y extensión de la progresión de la enfermedad o trastorno, la edad, el peso y la salud del paciente particular, la formulación de la sustancia activa y su modo y frecuencia de administración, y el efecto deseado con una minimización de los efectos secundarios. Típicamente, los compuestos se administran a niveles de dosificación más bajos, con un aumento gradual hasta que se alcance el efecto deseado.
[0351] Los intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, con una dosis preferida de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria típica para seres humanos adultos puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg del agente activo, particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg, e incluyendo 25, 50, 85, 100, 150, 170, 200, 255, 250, 255, 340,400,425, 500, 600, 700, 750, 800 y 900 mg, y dosis equivalentes para un niño humano.
[0352] Los compuestos se pueden administrar en una o más formas de dosis unitarias, y pueden administrarse en una sola dosis diaria o en dos, tres o cuatro dosis por día. La dosis unitaria oscila entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg, en particular entre aproximadamente 1 y aproximadamente 400 mg, e incluye 25, 50, 85, 100, 150, 170, 200, 255, 250, 255, 340, 400, 425, 500 , 600, 700, 750, 800 y 900 mg de dosis unitarias, y dosis unitarias equivalentes para un niño humano. En particular, las dosis unitarias oscilan entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg administradas una a cuatro veces al día, preferiblemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 300 mg, dos veces al día. En un método alternativo de describir una dosis eficaz, una dosis unitaria oral es una que es necesaria para alcanzar un nivel sérico en sangre de aproximadamente 0,05 a 20 µg/ml en un sujeto, y preferiblemente alrededor de 1 a 20µg/ml.
[0353] Los compuestos de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas mediante mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El agente activo puede estar presente en aproximadamente 0,5-95% en peso de la composición. Los excipientes se seleccionan sobre la base de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar, como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición; Gennaro, AR, Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2000.
[0354] Las composiciones se pueden preparar para la administración por medios orales, incluyendo comprimidos, píldoras, polvos, cápsulas, trociscos y similares; medios parenterales, incluyendo medios intravenosos, intramusculares y subcutáneos; medios tópicos o transdérmicos, incluyendo parches, cremas, ungüentos, lociones, pastas, geles, soluciones, suspensiones, aerosoles y polvos y similares; medios transmucosales, incluyendo medios nasales, rectales, vaginales, sublinguales y bucales; oftálmico o de inhalación. Preferiblemente, las composiciones se preparan para administración oral, particularmente en forma de tabletas, cápsulas o jarabes; administración parenteral, particularmente en forma de soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones; administración intranasal, particularmente en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o para uso tópico, tales como parches, cremas, ungüentos y lociones.
[0355] Para la administración oral, los comprimidos, píldoras, polvos, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o más de los siguientes: diluyentes o cargas tales como almidón, o celulosa; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, gelatinas o polivinilpirrolidona; desintegrantes tales como almidón o derivados de celulosa; lubricantes tales como talco o estearato de magnesio; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; y agentes aromatizantes tales como el aroma de menta o cereza. Las cápsulas pueden contener cualquiera de los ingredientes anteriores, y también pueden contener un vehículo semisólido o líquido, tal como un polietilenglicol. Las formas de dosificación oral sólidas pueden tener recubrimientos de azúcar, goma laca o agentes entéricos. Las preparaciones líquidas pueden estar en forma de suspensiones acuosas o oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, etc., o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como tensioactivos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, diluyentes, agentes edulcorantes y saborizantes, colorantes y conservantes.
[0356] Las composiciones también se pueden administrar parenteralmente. Las formas farmacéuticas aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas estériles, o suspensiones. Los portadores acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios tamponados y similares. Los disolventes no acuosos incluyen alcoholes y glicoles, tales como etanol, y polietilenglicoles; aceites, tales como aceites vegetales; ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos, y similares. Se pueden añadir otros componentes, incluyendo tensioactivos; tal como hidroxipropilcelulosa; agentes isotónicos, tales como cloruro de sodio; reexpensadores de líquidos y nutrientes; reabastecedores de electrolitos; agentes que controlan la liberación de los compuestos activos, tales como monoestearato de aluminio y diversos copolímeros; agentes antibacterianos, tales como clorobutanol, o fenol; tampones; agentes de suspensión; agentes espesantes; y similares. Las preparaciones parenterales pueden encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples. Otros sistemas de liberación parenteral potencialmente útiles para los compuestos activos incluyen partículas de copolímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas.
[0357] Otros posibles modos de administración incluyen formulaciones para inhalación, que incluyen medios tales como polvo seco, aerosol, o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioxietilen9-laurilo, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para administración en forma de gotas nasales, o como un gel que se aplicará intranasalmente. Las formulaciones para uso tópico están en forma de una pomada, crema o gel. Típicamente, estas formas incluyen un vehículo, tal como vaselina, lanolina, alcohol estearílico, polietilenglicoles o sus combinaciones, y bien un agente emulsionante, tal como laurilsulfato sódico, o un agente gelificante, tal como tragacanto. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos, como en un sistema de reservador o microreservador, un sistema controlado por difusión adhesiva o un sistema de tipo dispersión de matriz. Las formulaciones para administración bucal incluyen, por ejemplo, aceites o pastillas y pueden incluir también una base aromatizada, tal como sacarosa o acacia, y otros excipientes tales como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se presentan preferiblemente como supositorios de dosis unitaria, con un vehículo basado sólido, tal como manteca de cacao, y pueden incluir un salicilato.
[0358] Las composiciones de la presente invención se pueden formular para controlar y/o retrasar la liberación del agente activo. Tales composiciones de liberación controlada, retardada, sostenida, o prolongada se conocen bien en la técnica, y pueden incluir, por ejemplo, depósito o matriz de difusión de productos, así como sistemas de disolución. Algunas composiciones pueden utilizar, por ejemplo, copolímeros biocompatibles, biodegradables de polímero lactida, copolímeros de lactida/glicolida o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno como excipientes.
Claims (45)
- Reivindicaciones1. Un compuesto de fórmula (II):formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o grupo de heteroarilo de 5-14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S o Se;Y es -CH2-, -CH (OCH3) -, o -CH2CH2-; R1 es C(=O)NR12R13; R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16, OC(=O)NR17R18 , NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; alternativamente, dos R2grupos se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16 , C(=O)OR16 , OC(=O)R16 , C(=O)NR17R18 , NR15C(=O)R16 , NR15CO2R16 , OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NR15S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R5son H; R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20 y arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R15en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10; R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en el que dicho anillo de heterocíclico de 3-7 miembros que está sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, OR22, OR21, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, =O, C(=O)R22 , C(=O)OR22 , OC(=O)R22 , C(=O)NR23R24 , NR21C(=O)R22 , NR21CO2R22 , OC(=O)NR23R24 , NR21C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R21 en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, y arilo C6-C10; R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se elimina de la fórmula -C(=O)CH(NH2)-(cadena lateral), en el que la cadena lateral se selecciona entre:
- H
- CH3 CH(CH3)2
- CH2CH(CH3)2
- CH(CH3) CH2CH3 CH2OH
- CH2SH
- CH(OH)CH3 CH2CH2SCH3
- CH2C6H5
- (CH2)4NH2 (CH2)3NHC(=NH)NH2
- CH2COOH
- CH2CH2COOH CH2CONH2
- CH2CH2CONH2
- CH2CH3 CH2CH2CH3
- CH2CH2CH2CH3
- CH2CH2SH CH2CH2OH
- CH2CH2SCH3
- (CH2)3NH2 (CH2)2CH(OH)CH2NH2
- (CH2)3NHC(=O)NH2
- (CH2)2ONHC(= NH)NH2 CH2C(=O)NHCH2COOH
R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6; y x es 0, 1,2, 3,o 4;previsto,- (i)
- cuando Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN, NO2, o metilendioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta al grupo sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
- (ii)
- cuando Ar es imidazopiridina sustituida por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; y
(iii) cuando Ar está en la posición meta al sustituyente -C (R4) (R5) -en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un grupo de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1,3-dihidroisoindolilo;en donde "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de hidrocarburo mono-o bicíclico sustituido o no sustituido, que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo; "heterocíclico" se refiere a un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido en el que la porción del anillo incluye al menos uno a cuatro heteroátomos, tales como 0, N,o S; y "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de alquilo mono-o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene 3 a 10 átomos de carbono. -
- 2.
- El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (II) en el que Y es -CH2-.
-
- 3.
- El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (II) en el que Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3.
-
- 4.
- El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (II) en el que Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo.
-
- 5.
- El compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula (Ib):
formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. -
- 6.
- El compuesto de la reivindicación 1 de Fórmula (Ie):
formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o grupo de heteroarilo de 5-14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S o Se;R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, C(=O)R16 , C(=O)OR16 , OC(=O)R16 , C(=O)NR17R18 , NHC(=O)R16 , NHCO2R16 , OC(=O)NR17R18 , NHC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, NR17R18 , NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16 , alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16 , C(=O)OR16 , OC(=O)R16 , C(=O)NR17R18 , NHC(=O)R16 , NHCO2R16 , OC(=O)NR17R18, NHC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NHS(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20 y C6-C10 arilo sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10; R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros que está sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 -OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo 5 o 6 miembros, arilalquilo C7 -C10, =O, C(=O)R22, C(=O)OR22 , OC(=O)R22 , C(=O)NR23R24 , NHC(=O)R22 , NHCO2R22 , OC(=O)NR23R24 , NHC(=S)R22 , SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, C1-C4 alquilo, C1-C4 alquilo-OH, y C6-C10 arilo; R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C4, y arilo C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-C4, y alcoxi C1-C4; y xes 0, 1, 2,3, o4;previsto,- (i)
- cuando Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN, NO2, o metilendioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo;
- (ii)
- cuando Ar es imidazopiridina sustituida por 0-5 R3, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo del núcleo ; y
(iii) cuando Ar está en la posición meta con respecto al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un grupo de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1,3-dihidroisoindolilo. -
- 7.
- El compuesto de la reivindicación 6 en el que Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo del núcleo.
-
- 8.
- El compuesto de la reivindicación 6 en el que Ar es cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; en el que dicho grupo Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo.
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- 9.
- El compuesto de la reivindicación 6 en el que Ar es un grupo de heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituidos con 05 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S o Se; en el que dicho grupo de heteroarilo de 5-14 miembros se selecciona del fenoxatiinilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3-dihidroisoindolilo, pirrolilo y 2benzo[1,4]dioxina; en el que dicho grupo Ar está en la posición orto o meta al sustituyente CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo.
-
- 10.
- El compuesto de la reivindicación 6 de la fórmula (If):
formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 11. El compuesto de la reivindicación 6 de la fórmula (Ig):formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 12. El compuesto de la reivindicación 6 de la Fórmula (Ih):formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 13. El compuesto de la reivindicación 6 de la fórmula (Ie) en el que Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -CH2S(=O)CH2C(=O)NR12R13 en el anillo de fenilo de núcleo.
- 14. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula (Iii):formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,en donde:Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o un grupo de heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituidos con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N, O, o S; en el que dicho de grupo de heteroarilo 5-10 miembros se selecciona del quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3-dihidro-isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1,4]dioxina;Y es -CH2-, -CH (OCH3) -, o -CH2CH2-; R1 es C(=O)NR12R13; R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, alcoxi C1-C4, CN, CF3, alquilo C1-C4; alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, OR16, OCF3, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16 , C(=O)OR16 , OC(=O)R16 , C(=O)NR17R18 , NHC(=O)R16 , NHCO2R16 , OC(=O)NR17R18, NHC(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NHS(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R5son H; R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20 y arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10; R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros que está sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, OH, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido por 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7 -C10, =O, C(=O)R22 , C(=O)OR22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NHC(=O)R22, NHCO2R22, OC(=O)NR23R24, NHC(=S)R22, SR22; S(=O)R22 y S(=O)2R22; R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, y arilo C6-C10; R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6, y arilo C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6; y xes 0, 1,2,3, o4;previsto,
- (i)
- cuando Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN, NO2, o metilendioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; y
- (ii)
- cuando Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un grupo
de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1,3-dihidroisoindolilo. -
- 15.
- El compuesto de la reivindicación 14 de fórmula (Iii) en el que R1 es C(=O)NH2.
-
- 16.
- El compuesto de la reivindicación 14 en el que:
el grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Ar es C6-C10 arilo sustituido por 0-5 R3;C5-C10 cicloalquenilo sustituido por 0-5 R3; o un grupo de heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho arilo, un grupo cicloalquenilo, o heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, indolilo 1,3-dihidro-iso-, o 2-benzo[1,4]dioxina; oformas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo. -
- 17.
- El compuesto de la reivindicación 16 de fórmula (Iii) en el que Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3.
-
- 18.
- El compuesto de la reivindicación 16 de fórmula (Iii) en el que Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; y R3 se selecciona de F, Cl, Br y.
-
- 19.
- El compuesto de la reivindicación 16 de fórmula (Iii) en el que; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; R3 se selecciona de F, Cl, y Br; y R1 es C(=O)NH2.
-
- 20.
- El compuesto de la reivindicación 14 en el que:
el grupo Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o un grupo de heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que arilo, un grupo cicloalquenilo, y heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1 dijo dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3dihidro-iso-indolilo, pirrolilo, o 2-benzo[1,4]dioxina; oformas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo. -
- 21.
- El compuesto de la reivindicación 20 de fórmula (Iii) en el que Ar es fenilo sustituido con 0-5 R3.
-
- 22.
- El compuesto de la reivindicación 20 de fórmula (Iii) en el que Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; y R3 se selecciona de F, Cl, Br y.
-
- 23.
- El compuesto de la reivindicación 20 de fórmula (Iii) en el que Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; R3 se selecciona de F, Cl, y Br; y R1 es C(=O)NH2.
-
- 24.
- Un compuesto de Fórmula (Iiii):
formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-3 R3;Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-3 R3; o un grupo de heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-1 R3; en el que dicho arilo, un grupo cicloalquenilo,o heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3dihidro-isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1,4]dioxina;Y es -CH2-, -CH (OCH3) -, o -CH2CH2-; R1 es C(=O)NR12 R13; R2 se selecciona de H, Cl, F, metoxi, etoxi, metilo, etilo, y propilo; alternativamente, dos grupos R2 se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi; R3 se selecciona de H, F, Cl, Br, CF3, ciano, OCF3, NO2, OH, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CH2= CH2, morfolinilo, OR16, NR17R18 , CH20R16, C(=O)R16, C(=O)OR16, C(=O)NR17R18, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NHS(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 se pueden combinar para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 es H; R5es H; R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, y alquilo C1-C3 sustituido con 0-1 R20; en el que dicho alquilo es metilo, etilo, n-propilo o i-propilo; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20 ; en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, azetidinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo; R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, y fenilo; R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, metilo y etilo; o alternativamente, R17y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros seleccionado entre piperidinilo, (4-oxo) piperidinilo y morfolinilo; R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, OH, CN, CF3, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, CH2CH2OH, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, y pirrolidina, OR22, NR23R24, C(=O)R22, C(=O)OR22, C(=O)NR23R24y fenilo sustituido con 0-1 R26; R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, y CH2CH2OH; R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, metilo, etilo, propilo, butilo, y fenilo; R26en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, metilo, etilo, propilo, metoxi y etoxi; y x es 0,1, o2; q es 1 o2;previsto,- (i)
- cuando Y es -CH2-, Ar es fenilo sustituido con 0-2 R3, y R3 es H, F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, SCH3, CN, NO2, o metilendioxifenilo; a continuación, Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo;
- (ii)
- cuando Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo y Ar es un grupo de heteroarilo unido al anillo de fenilo a través de un átomo de nitrógeno, entonces Ar es pirrolilo, indolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, triazolilo, o 1,3-dihidroisoindolilo; (Iii) cuando q es 2, entonces Ar está en la posición orto o meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; y
- (iv)
- cuando q es 2, Y es -CH2-, y Ar es 1,2-(metilendioxi)-fenilo, a continuación, Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; en donde "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático de hidrocarburo mono-o bicíclico sustituido o no sustituido, que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo; "heterocíclico" se refiere a un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido en el que la porción del anillo incluye al menos uno a cuatro heteroátomos, tales como 0, N, o S; y "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de alquilo mono-o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene 3 a 10 átomos de carbono.
-
- 25.
- El compuesto de la reivindicación 24 de fórmula (Iiii) en el que q es 1.
-
- 26.
- El compuesto de la reivindicación 24 en el que:
el grupo Ar está en la posición orto con respecto al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-3 R3;Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-3 R3; o un grupo de heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-1 R3; en el que dicho arilo, un grupo cicloalquenilo,o heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3dihidro-iso indolilo, y 2-benzo[1,4]dioxina; o formas de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. -
- 27.
- El compuesto de la reivindicación 26 de fórmula (Iiii) en el que q es 1.
-
- 28.
- El compuesto de la reivindicación 26 de fórmula (Iiii) en la que q es 1; y Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3.
-
- 29.
- El compuesto de la reivindicación 26 de fórmula (Iiii) en la que q es 1; Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; y R3 se selecciona de F, Cl, Br y.
-
- 30.
- El compuesto de la reivindicación 24 en el que:
el grupo Ar está en la posición meta al sustituyente -C(R4)(R5)-en el anillo de fenilo de núcleo; Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-3 R3;Cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-3 R3; o un grupo de heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-1 R3; en el que dicho arilo, un grupo cicloalquenilo,o heteroarilo se selecciona entre fenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, naftilo, quinolinilo, isoxazolilo, tienilo, benzotienilo, (1,1-dioxo)-benzotienilo, indolilo, furilo, benzofurilo, piridilo, seleninilo, 1,3dihidro-isoindolilo, pirrolilo, y 2-benzo[1,4]dioxina; oformas de sal farmacéuticamente aceptables del mismo. -
- 31.
- El compuesto de la reivindicación 30 de fórmula (Iiii) en el que q es 1.
-
- 32.
- El compuesto de la reivindicación 30 de fórmula (Iiii) en el que q es 1; y Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3.
-
- 33.
- El compuesto de la reivindicación 30 de fórmula (Iiii) en el que q es 1; Y es -CH2-; Ar es fenilo sustituido con 0-3 R3; y R3 se selecciona de F, Cl, Br y.
-
- 34.
- Un compuesto seleccionado de:
TABLA 1 (continuación)TABLA 2 (continuación) TABLA 3TABLA 4TABLA 5 TABLA 6TABLA 7TABLA 8 TABLA 9TABLA 10TABLA 11TABLA 12 TABLA 13 TABLA 14 (continuación) (continuación)TABLA 14A TABLA 15 TABLA 15ATABLA 16 TABLA 16ATABLA 175 o formas de sal farmaceuticamente aceptables de los mismoS. - 35. Un compuesto seleccionado de: TABLA 2-continuadoTABLA 18y (continuación)o formas de sales farmacéuticamente aceptables.
-
- 36.
- Una composición farmacéutica que contiene un componente de las reivindicaciones 1-35 y otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
-
- 37.
- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35 para uso en terapia.
-
- 38.
- Uso de un compuesto de fórmula (Iiv), una forma estereoisomérica de un compuesto de fórmula (Iiv), una mezcla de formas estereoisoméricas de un compuesto de Fórmula (Iiv), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Iiv) para fabricar un medicamento para tratar somnolencia asociada con narcolepsia, apnea obstructiva del sueño, o trastorno de trabajo por turnos; Enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Alzheimer; desorden de déficit de atención; desorden hiperactivo y deficit de atencion; depresión; o fatiga:
donde:Ar es arilo C6-C10 sustituido por 0-5 R3;cicloalquenilo C5-C10 sustituido por 0-5 R3; o grupo de heteroarilo de 5-14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S o Se;Y es -CH2-, -CH (OCH3)-, o -CH2CH2-; R1 se selecciona de H, C (= O) NR12R13, y C(=O)OR11; R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16 , NR15CO2R16 , OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R2 pueden combinarse para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, alquilo C1- C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16 , C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16 , NR15CO2R16 , OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16;S(=O)2R16, y NR15S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 pueden combinarse para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R5 son H; R11 es H; R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-C6 alquilo sustituido con 0-3R20; y C6-C10 arilo sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R15 en cada aparición se selecciona independientemente de H y C1-C6 alquilo; R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10; R17 y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, C1-C6 alquilo y C6-C10 arilo, o alternativamente, R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros está sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, C1-C6 alquilo, alquilo C1-C6 -OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, = O, C(=O)R22, C(=O)OR22, OC(=O)R22, C(=O)NR23R24, NR21C(=O)R22, NR21CO2R22, OC(=O)NR23R24 , NR21C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R21en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, C1-C6 alquilo, C1-C6 alquilo-OH, y C6-C10 arilo; R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se elimina de la fórmula -C(=O)CH(NH2)-(cadena lateral), en el que la cadena lateral se selecciona entre:R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6; m es 0 ó1; n es 0 ó1; xes 0, 1,2,3 ó 4; y q es 0, 1ó 2,En el que "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático hidrocarbonado mono-o bicíclico sustituido o no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo; "Heterocíclico" se refiere a un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido en el que la porción de anillo incluye al menos uno a cuatro heteroátomos, tales como O, No S; Y "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de alquilo mono-o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. -
- 39.
- El uso de la reivindicación 38, para tratar somnolencia asociada con narcolepsia.
-
- 40.
- Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -35 para fabricar un medicamento para tratar somnolencia asociada con narcolepsia, apnea obstructiva del sueño o trastorno de trabajo por turnos.
-
- 41.
- Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -35 para fabricar un medicamento para tratar la Enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Alzheimer; trastorno de déficit de atención; trastorno hiperactivo y deficit de atencion; depresión; o fatiga asociada con una enfermedad o trastorno neurológico.
-
- 42.
- Un compuesto de Fórmula (Iiv), una forma estereoisomérica de un compuesto de Fórmula (Iiv), una mezcla de formas estereoisoméricas de un compuesto de Fórmula (Iiv), o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Iiv) para su uso en el tratamiento de la somnolencia asociada con la narcolepsia, la apnea obstructiva del sueño o el trastorno por turnos de trabajo; Enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Alzheimer; desorden de déficit de atención; desorden hiperactivo y deficit de atencion; depresión; o fatiga:
donde:Ar es C6-C10 arilo sustituido por 0-5 R3;C5-C10 cicloalquenilo sustituido por 0-5 R3; o grupo de heteroarilo de 5-14 miembros sustituido con 0-5 R3, en el que dicho grupo de heteroarilo comprende uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S o Se;Y es -CH2-, -CH(OCH3)-, o -CH2CH2-; R1 se selecciona de H, C(=O)NR12 R13, y C(=O)OR11; R2 se selecciona de H, F, Cl, Br, I, OR16, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16 , NR15CO2R16 , OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; y S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R2 pueden combinarse para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R3 se selecciona entre H, F, Cl, Br, I, OR16, OCF3, OR25, NR17R18, NHOH, NO2, CN, CF3, CH2OR16, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, C(=O)R16, C(=O)OR16, OC(=O)R16, C(=O)NR17R18, NR15C(=O)R16, NR15CO2R16 , OC(=O)NR17R18, NR15C(=S)R16, SR16; S(=O)R16; S(=O)2R16, y NR15S(=O)2R16; alternativamente, dos grupos R3 pueden combinarse para formar un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi, o un grupo propilendioxi; R4 y R5 son H; R11 es H; R12 y R13 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 sustituido con 0-3 R20; y arilo C6-C10 sustituido con 0-3 R20; alternativamente, R12 y R13, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros sustituido con 0-3 R20; R15 en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R16 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10; R17y R18 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, o alternativamente, R17 y R18, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros, en el que dicho anillo heterocíclico de 3-7 miembros que está sustituido con 0-2 grupos oxo; R20 en cada aparición se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, OH, OR22, OR25, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6-OH, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7,heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo sustituido con 0-1 R26; heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, =O, C(=O)R22, C(=O)OR22, OC(=O)R22, Cl=O)NR23R24, NR21R22 C (= O), NR21CO2R22, OC(=O)NR23R24 , NR21C(=S)R22, SR22; S(=O)R22; y S(=O)2R22; R21 en cada aparición se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6; R22 en cada aparición se selecciona independientemente de H, alquilo C1-C6, C1-C6 alquilo-OH, y arilo C6-C10; R23 y R24 en cada aparición se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10, o alternativamente, R23 y R24, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de heterocíclico de 3-7 miembros; R25 en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de que el grupo hidroxilo del grupo carboxilo se elimina de la fórmula -C(=O)CH(NH2)-(cadena lateral), en el que la cadena lateral se selecciona entre:R26 en cada aparición se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, y alcoxi C1-C6; m es 0 ó1; n es 0 ó1; xes 0, 1, 2,3 ó4; y q es 0, 1ó 2,En el que "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático hidrocarbonado mono-o bicíclico sustituido o no sustituido que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo; "heterocíclico" se refiere a un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido en el que la porción de anillo incluye al menos uno a cuatro heteroátomos, tales como 0, No S; y "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de alquilo mono-o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. -
- 43.
- El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 42, para tratar somnolencia asociada con narcolepsia.
-
- 44.
- Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 -35 para uso en el tratamiento de la somnolencia asociada con narcolepsia, apnea del sueño obstructiva o trastorno de trabajo por turnos.
-
- 45.
- Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 -35 para su uso en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson; Enfermedad de Alzheimer; desorden de déficit de atención; desorden hiperactivo y deficit de atencion; depresión; o fatiga asociada con una enfermedad neurológica o trastorno.
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GB1520812A (en) | 1975-10-02 | 1978-08-09 | Lafon Labor | Benzhydrylsulphinyl derivatives |
DE2546319C2 (de) | 1975-10-16 | 1986-02-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel |
GB1570982A (en) | 1976-03-05 | 1980-07-09 | Shell Int Research | Substituted benzyl ethers and thioethers |
US4050921A (en) | 1976-04-16 | 1977-09-27 | Uniroyal Inc. | Regulation of the natural growth or development of plants with 2-sulfinyl or 2-sulfonyl pyridine N-oxide compounds |
GB1584462A (en) | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US4162973A (en) * | 1977-06-02 | 1979-07-31 | Afl Industries, Inc. | Water polishing system |
AU4091178A (en) | 1977-10-25 | 1980-04-24 | Merck & Co Inc | Substituted mercapto acid amides |
US4216160A (en) | 1977-10-25 | 1980-08-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted mercapto acid amides and their use |
GB1600840A (en) | 1978-05-30 | 1981-10-21 | Wellcome Found | Diphenylether derivatives useful as flukicidal agents |
US4329363A (en) | 1978-09-08 | 1982-05-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted mercapto acid amides and their use |
DE3100387A1 (de) | 1981-01-09 | 1982-09-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte diphenylether, diese enthaltende herbizide und ihre anwendung als herbizide |
DE3224512A1 (de) | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5105017A (en) | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
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IT1201113B (it) | 1986-01-10 | 1989-01-27 | Fmc Corp | Composti erbicidi |
FR2593809B1 (fr) | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
IL82657A0 (en) | 1986-06-03 | 1987-11-30 | Rhone Poulenc Agrochimie | N-(5-substituted methylene)phenyl herbicides |
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ATE110712T1 (de) | 1987-06-04 | 1994-09-15 | Ono Pharmaceutical Co | Benzoylaminophenoxybuttersäure-derivate. |
US4846875A (en) | 1987-07-21 | 1989-07-11 | Fmc Corporation | Herbicidal triazolinones |
GB8801300D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
GB9010404D0 (en) | 1990-05-09 | 1990-06-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
FR2663225B1 (fr) | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
JPH0459754A (ja) | 1990-06-28 | 1992-02-26 | Fujirebio Inc | アミド誘導体 |
JP2872359B2 (ja) * | 1990-06-29 | 1999-03-17 | 株式会社ブリヂストン | 非帯電性ポリウレタン樹脂の製造方法 |
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FR2684875B1 (fr) | 1991-12-13 | 1995-05-24 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique. |
JPH063546A (ja) * | 1992-06-18 | 1994-01-14 | Ibiden Co Ltd | シングルモード光導波路 |
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US5585359A (en) | 1994-09-29 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
DE69514604T2 (de) | 1994-10-04 | 2000-06-21 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung von Polymeren aus Alpha, Omega ungesättigten konjugierten Verbindungen |
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GB9624817D0 (en) | 1996-11-28 | 1997-01-15 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
US5760246A (en) | 1996-12-17 | 1998-06-02 | Biller; Scott A. | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
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FR2771004B1 (fr) | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
AU2298599A (en) * | 1998-02-04 | 1999-08-23 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyridine derivatives fused with azole and herbicide |
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AU2002247208A1 (en) | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Icos Corporation | Selective pde3b inhibitors and use of the same in therapy |
IL157162A0 (en) * | 2001-03-14 | 2004-02-08 | Du Pont | Improved methods of ortho alkylation |
US6958328B2 (en) * | 2001-04-18 | 2005-10-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc | Arylindenopyridines and related therapeutic and prophylactic methods |
EP1397359B1 (en) * | 2001-05-24 | 2005-08-31 | Merck Frosst Canada & Co. | 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors |
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NZ529973A (en) * | 2001-06-27 | 2006-01-27 | Smithkline Beecham Corp | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7653490B2 (en) | 2001-09-10 | 2010-01-26 | Triad Liquidating Company LLC | Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities |
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