JPH02273672A - インドール誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、式Ｉ ［式中、 −Ｎ０２、−Ｃｏ−ＮＲ３Ｒ４又は−Ｃ３ＮＨ２によっ
て置換された３−インドリル基であり、ＲはＯＨ，ＯＡ
％ＮＨ２、ＮＨＡｖＮＡ２、ＮＨ−ＣＨＣ００Ａ又はＮ
ＨＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）Ｃ００Ａであり、 ＲはＨ，Ａｃ、ＣＯＮＨ２、Ｃ０ＮＨＡ、Ｃ０Ｎ　Ａ　
２又は５０２Ａであり、 Ｒ３はＨ，Ａ又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ４はヒ
ドロキシアルキル、ＡＯ−アルキル、ＡＣＯ−アルキル
、ＡＮＨ−Ｃｏ−０−アルキル、ＡＯＯＣ−アルキル、
Ｈ２ＮＣ０−アルキル、Ｈ３Ｏ３−フルキル、Ａ　２　
Ｎ−アルキル、Ａ「、Ａ「−アルキル又はＮｅｔ−アル
キルであり、Ｒ及びＲ４は共に０又はＮＲ５によって中
断されても及び／又はＮ　Ａ　２、ＮＨＡＣ，Ｃ００Ａ
、ＣＯＮＨ２、Ａ「又はＨｅｔによって置換されても及
び／又はさらに二重結合を含んでもよい３〜７個のＣ原
子を有するアルキレン基でもあり、Ｒ５はＨ，Ａ、＾「
、１（ｅｔ　、　Ａｃ、　Ｃ００Ａ、ＣＨＣＯＮＨ２、
ＣＭ２Ｃ０ＮＨＡ、ＣＨ２Ｃ０ＮＡ２又はＣＨ２Ｃ０Ｎ
Ｒであり、Ｒ６は３〜７個のＣ原子を有するアルキレン
であり、 Ｑは−（ＣＨ２）。・−−ＣＨ２−３−ＣＨ２ＣＨ２−
−ＣＨ２−３ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ−５ｏ２−
ＣＨ２ＣＨ２−であり、ｎは２．３．４又は５であり、 Ａは１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、−アル
キル−は１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、 Ａ「は未置換の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ「、ＯＡ及び／スはＯＨ
でモノ置換又はジ置換された、又はメチレンジオキシ基
で置換されたフェニル基あるいは２−チェニルスは３−
チエニル基であり、 ＡｃはＡ−Ｃｏ−又はＡｒ−Ｃｏ−であり、及びｌｅｔ
はベンゼン環と縮合しても及び／又はＡでモノ置換又は
ジ置換されてもよい１〜４個のＮ、０及び／又はＳ原子
を有する飽和又は不飽和５員又は６Ｍ複素環基である］
の新規のインドール誘導体類及びそれらの塩に関する。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明の目的は、薬物の製造に使用することができる新
規の化合物を見出すことにあった。

式Ｉの化合物類およびそれらの生体親和性の酸付加塩が
貴重な薬理学的特性を有していることを見出した０例え
ば、特に、これらの化合物は中枢神経系に対し、特にド
ーパミン刺激剤（抗バーキンンン症候群薬）として及び
セロトニンアゴニスト及びアンタゴニストとして有効で
ある。具体的には、式■の化合物は一方の体側にパーキ
ンソン病を患っているラットに対側性の回転挙１ｔ）（
ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ　ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ　
ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）をさせる［こノコとはランガース
チット（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ）等、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅ
ｓ、、２４　（１９７０）、４８５〜４９３の方法によ
って実証することができる］、これらに化合物は三重水
素で標識したドーパミンアゴニスト及びアンタゴニスト
が錐体外路の受容体に結合するのを阻害する［このこと
はシュパルクツ（ＳｃｈｗａｒｃＺ　）等、Ｊ、　Ｎｅ
ｕｒｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　３４　（１９８０）、
７７２〜７７８及びフリーズ（Ｃｒｅｅｓｅ）等、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ｇａｃｏ１．．４６　
（１９７７）、３７７〜３８１の方法によって実証する
ことができる］及び三重水素で標識されたセロトニン配
位子が海馬受容体に結合するのを阻害する［コツセリ−
（Ｃｏ５５ｅｒｙ）等、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、、１４０　（１９８７＞、１４３〜１
５５］、これらの化合物は線状体（ｃｏｒｐｕｓ　ｓｔ
ｒｉａｔｕｍ）中にドーパ（口ＯＰＡ　）が蓄積するの
も及び縫合核（ｎｕｃｌｅｉ　ｒａｐｈｅｓ）中に５−
ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）が蓄積するの
も加減する［シーフリート（Ｓｅｙｆｒｉｅｄ）等、Ｅ
ｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１６０
　（１９８９）、３１〜４１］、さらに、これらの化合
物は、麻酔をかけたラットの舌下顎反射（ｌ　ｉｎｇｕ
ｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒｒｅｆｌｅｘ）を阻害する［こ
のことはバーネット（Ｂａｒｎｅｔｔ）等、Ｅｕｒｏｐ
ｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、２１　（１９７
３）、１７８〜１８２及びヴアン・イルハン（ｖａｎ　
ｌ１ｈａｎ）等、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｌ
ｌａＣＯｌｌ、３３　（１９７５＞、６１〜６４の方法
に基づいて実証することができる］、これらの化合物は
鎮痛及び血圧降下作用も有する０例えば、カテーテルを
挿入した意識のある自然高血圧症のラットに関し、これ
らの化合物を経口投与した後に、直接測定血圧が低下す
る［株：　ＳＩＲ１０ｋａｍｏｔｏ／ＮＩＨ−ＮＯ−Ｃ
ＨＢ−にｉｓｓｌｅｇ；方法：ウイークス（Ｗｅｅｋｓ
）及びジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）、Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ
、　Ｅｘｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、　Ｈｅｄｏ、１０４　（
１９６０）、６４６〜６４８参照〕。

したがって、式Ｉの化合物及びそれらの生体親和性の酸
付加塩は隠和安定薬、抗うつ薬、向神経薬、抗パーキン
ソン１！候群薬及び／又は枕高血圧薬の有効成分として
、また池の薬学的有効成分の中間体としても使用するこ
とができる。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、式Ｉのインドール誘導体類及びそれらの生体
親和性酸付加塩に関する。

基Ａは１．２．３又は４個のＣ原子、特に１又は２個の
Ｃ原子を有するアルキルであり、メチルであるのが好ま
しいが、エチル、ｎ−グロビル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチ
ルでもある。ＯＡはメトキシであるのが好ましく、また
エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−
ブトキシでもある。ＮＨＡはメチルアミノであるのが好
ましく、またエチルアミノ、ｎ−１０ビルアミノ、イソ
プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、インブチルアミノ
、５ｅＣ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルアミノでもある
。ＮＡ２はジメチルアミノであるのが好ましく、またＮ
−エチル−Ｎ−メチルアミン、ジエチルアミノ、ジ−ｎ
−プロビルアミノ、ジイソ１０ビルアミノ又はジ−ｎ−
ブチルアミノでもある。

同様に、ＮＨ−ＣＨ２ＣＯＯＡはメトキシカルボニルメ
チルアミノ又はエトキシ力ルポニルメチノげミノである
のが好ましく　；　ＮＨＣＨ（ｃＨ２０Ｈ）ＣＯＯＡは
１−メトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチルアミノ
又は１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチルア
ミノであるのが好ましく；Ｃ０ＮＨＡはＮ−メチルカル
バモイル又はＮ−エチルカルバモイルであるのが好まし
く、Ｃ０ＮＡ２はＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル又はＮ
、Ｎ−ジエチルカルバモイルであるのが好ましく　；Ｃ
３−ＮＨ−ＣＯＯＡはメトキシカルボニルアミノチオキ
ソ又はエトキシ力ルポニルアミノチ・オキソであるのが
好ましく　；　Ｓ　Ｏ２Ａはメチルスルホニル又はエチ
ルスルホニルであるのが好ましにＣ００Ａはメトキシカ
ルボニル又はエトキシカルボニルであるのが好ましく　
；ＣＨ２Ｃ０−ＮＨＡはＮ−メチルカルバモイルメチル
又はＮ−エチルカルボモイルメチルであるのが好ましく
；及びＣＨ２ＣｏＮＡ２はＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイ
ルメチル又はＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルであ
るのが好ましい。

基−アルキルーは、特に１又は２個のＣ原子を有する直
鎖又は分岐鎖アルキレンであり、−ＣＨ２−または−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−であるのが好ましいが、例えば、−ＣＨ（
ＣＨ３）−−（ＣＨ２）３−　−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２
−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−−Ｃ（ＣＨ３）２又は−（Ｃ
Ｈ２）　４−でもある。

したがって、ヒドロキシアルキルはヒドロキシメチル又
は１−もしくは２−ヒドロキシエチルであるのが好まし
く、他の好ましい意味は３−ヒドロキシプロピル、４−
しドロキシブチル又は２−ヒドロキシ−１，１−ジメチ
ルエチルであり；ＡＯ−アルキルはメトキシメチル、エ
トキシメチル、１−もしくは２−メトキシエチル又は１
−もしくは２−エトキシエチルであるのが好ましく：Ａ
ＮＨ−Ｃｏ−０−アルキルはＮ−メチルカルバモイルオ
キシメチル、Ｎ−エチルカルバモイルオキシメチル、１
−もしくは２−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチ
ル又は１−もしくは２−（Ｎ−エチルカルバモイルオキ
シ）エチルであるのが好ましく　；　ＡＯＯＣ−アルキ
ルはメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメ
チル、１−もしくは２−メトキシカルボニルエチル又は
１−もしくは２−エトキシカルボニルエチルであるのが
好ましく　；　Ｈ２Ｎ−Ｃｏ−アルキルはカルバモイル
メチル又は１−もしくは２−カルバモイルエチルである
のが好ましく；Ｈ８０３−アルキルはスルホメチル又は
１−もしくは２−スルホエチルであるのが好ましく；及
びＡ　２　Ｎ−アルキルはジメチルアミンメチル、ジエ
チルアミノメチル、１−もしくは２−ジメチルアミノエ
チル又は１−もしくは２−ジエチルアミノエチルである
のが好ましい。

基＾「は未置換フェニルであるのが好ましい、　Ａｒが
置換フェニル基である場合、モノ置換体であるのが好ま
しい、しかしながら、Ａ「はジ置換されてもよい、その
場合、置換基は同一の場合もまた興なる場合もありうる
。フェニル基に対する好ましい置換基はＰ、ＣＬ、メト
キシ又はＯＨである。具体的には、Ａ「はフェニル、０
−ｌｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、０−ｌｍ−も
しくはＰ−クロロフェニル、０−ｌｍ−もしくはｐ−メ
トキシフェニル又は０−５ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシ
フェニルであるのが好ましく、またｏ−ｌｍ−もしくは
ｐ−ブロモフェニル、０−ｌｍ−もしくはｐ−エトキシ
フェニル、２．３−１２．４−１２゜５−１２．６−１
３．４−もしくは３．５−ジメトキシフェニル、３−し
ドロキシ−４−メトキシフェニル、３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル、２．３−１２．４−１２．５−１
２．６−３．４−もしくは３．５−ジヒドロキシフェニ
ル、２．３−もしくは３．４−メチレンジオキシフェニ
ル、２−チエニル又は３−チエニルでもある。

したがって、Ａ「−アルキルはベンジル、１−らしくは
２−フェニルエチル、〇−１ｍ−もしくはｐ−フルオロ
ベンジル、０−ｌｍ−もしくはＰ−クロロベンジル、０
−５ｍ−もしくはｐ−メトキシベンジル、１−もしくは
２−ｏ−−ｍ−もしくは−Ｐ−メトキシフェニルエチル
、０−１ｍ　−もしくはＰ−ヒドロキシベンジル又は１
−もしくは２−ｏ−−ｍ−もしくは−Ｐ−ヒドロキシフ
ェニルエチルであるのが好ましい。

Ａｃはアセチル又はベンゾイルであるのが好ましく、他
の好ましい意味はグロビオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、０−ｌｍ−もしくはｐ−フルオロベンゾイル、０−
ｌｍ−もしくはｐ−クロロベンゾイル、０−ｌｍ−もし
くはｐ−ヒドロキシベンゾイル又は０−ｌｍ−もしくは
ρ−メトキシベンゾイルである。したがって、ＡＣＯ−
アルキルはアセトキシメチル、１−もしくは２−アセト
キシエチル、ベンゾイルオキシメチル又は１−もしくは
２−ベンゾイルオキシエチルであるのが好ましく；ＮＨ
Ａｃはアセトアミド又はベンズアミドであるのが好まし
い。

Ｎｅｔは２−フラニルもしくは３−フラニル、２−チエ
ニルもしくは３−チエニル、１−２−もしくは３−ピロ
リル、１−１２−１４−もしくは５−イミダゾリル、１
−１３−１４−もしくは５−ピラゾリル、２−１４−も
しくは５−オキサシリル、３−１４−もしくは５−イン
キサゾリル、２−１４−もしくは５−チアゾリル、３−
１４−もしくは５−インチアゾリル、２−１３−もしく
は４−ピリジル又は２−１４−１５−もしくは６−ピリ
ミジニルであるのが好ましく、他の好ましい意味は１−
１４−もしくは５−１．２．３−トリアゾリル、１−１
３−もしくは５−１．２．４−トリアゾリル、１−もし
くは５−テトラゾリル、４−もしくは５−１．２．３−
オキサジアゾリル、３−もしくは５−１．２．４−オキ
サジアゾリル、２−もしくは５−１．３．４−チアジア
ゾリル、３−もしくは５−１．２．４−チアジアゾリル
、４−もしくは５−１．．２．３−チアジアゾリル、２
−１３−１４−１５−もしくは６−２Ｈ−チオピラニル
、２−１３−もしくは４−４Ｈ−チオピラニル、３−も
しくは４−ピリダジニル、ピラジニル、２−１３−１４
−１５−１６−もしくは７−ベンゾフラニル、２−５３
−１４−１５−１６−もしくは７−ペンゾナエニル、１
−１２−１３−５４−１５−１６−もしくは７−インド
リル、１−１２−１３−１４−１５−１６−もしくは７
−イソキノリル、１−１２−１４−もしくは５−ベンゾ
イミダゾリル、１−１３−１４−１５−６−もしくは７
−ベンゾピラゾリル、２−１４−５−１６−もしくは７
−ベンゾオキサゾリル、３．４−１５−１６−もしくは
７−ベンゾイソキサゾリル、２−１４−１５−５６−も
しくは７−ベンゾチアゾリル、２−１４−１５−１６−
もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−１５−１６−
もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル１
．２−１３−５４−１５−１６−１７−もしくは８−キ
ノリル、１−１３−１４−１５−６−１７−もしくは８
−イソキノリル、１−１２−１３−１４−もしくはり−
力ルバゾリル、１−２−１３−１４−２５−１６−１７
−１８−らしくは９−アクリジニル、３−１４−５−１
６−７−もしくは８−シンノリル又は２−１４−１５．
６−１７−もしくは８−キナゾリルである。

複素環基は部分的に又は完全に水素添加されてもよい、
したがって、）ｌｅｔは、例えば、２−１３−４−もし
くは５−２．３−ジヒドロフラニル、２３−１４−もし
くは５−２．５−ジしドロフラニル、２−もしくは３−
テトラヒドロフラニル、２−もしくは３−テトラヒドロ
チエニル、１−２−１３−１４−もしくは５−２．３−
ジヒドロピロリル、１−１２−１３−５４−もしくは５
−２．５−ジヒドロピロリル、１−１２−もしくは３−
ピロリジニル、１−１２−もしくは４−テトラしドロイ
ミダゾリル、１−１２−１３−１４−もしくは５−２．
３−ジヒドロピラゾリル、１−３−もしくは４−テトラ
ヒドロピラゾリル、１−２−５３−もしくは４−１．４
−ジヒドロピリジル、１−１２−３−１４−５−もしく
は６−１．２，３．４−テトラヒドロピリジル、１−２
−１３−１４−１５−もしくは６−１．２．３゜６−テ
トラヒドロピリジル、１−２−１３−もしくは４−ピペ
リジニル、２−１３−もしくは４−モルホリニル、２−
１３−もしくは４−テトラしドロピラニル、１，４−ジ
オキサニル、２−４−もしくは５−１．３−ジオキサニ
ル、１−３−もしくは４−へキサヒドロピリダジニル、
ｌ、２−１４−もしくは５−へキサヒドロピリミジニル
、１−１２−もしくは３−ピペラジニル、１−１２−１
３−１４−１５−１６−１７−もしくは８−１．２．３
．４−テトラヒドロチエニルスはｌ−１２−１３−５４
−１５−１６−１７−もしくは８−１．２．３．４−テ
トラしドロイソキノリルであってもよい。

複素環基は指摘したように置換させることもできる。好
ましくは、ｌｅｔは、例えば、４−もしくは５−メチル
−２−チアゾリル、４−１５−らしくは６−メチル−２
−ピリミジニル、４，５−ジメチル−２−チアゾリル、
３−１４−もしくは５−メチル−２−フラニル、２−５
４−もしくは５−メチル−３−フラニル、２．４−ジメ
チル−３−フラニル、３−１４−もしくは５−メチル−
２−チエニル、２−１４−もしくは５−メチル−３−チ
エニル又は３−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チ
エニルであってもよい。

基１ｎｄは指摘した基の１種によって置換された３−イ
ンドリル基である。この基は５−位さもなければ４−１
６−又は７−位で置換されるのが好ましい、１−又は２
−位での置換はさらに可能性がある。３−インドリル基
に対する好ましい置換基は−ＮＨＲ−Ｎｏ２及び−ＣＯ
ＮＲＲである。

ＲはＯＨ，ＮＨＮＡ　　　ＮＨＣＨ２ＣＯ２ゝ　　　２
ゝ ＯＡ又はＮＨＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）ＣＯＯＡであるのが好
ましい。

Ｒ２はＣ０ＮＨであるのが好ましく、他の好ましい意味
はＨ，ＡＣ又は５Ｏ２Ａである。

Ｒ３はＨであるのが好ましい。

Ｒ４はヒドロキシアルキルであるのが好ましく、池の好
ましい意味はＡＯＯＣ−アルキル、ＨＮＣ０−アルキル
、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ「又はＨ８０３−アルキルであ
る。

基−ＮＲ３Ｒ４もピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
、４−Ｒ−ピペラジノ又は４−Ｒ７−ピペラジノである
のが好ましく、Ｒ５はＨ，Ａ、Ａ「、２−ピリミジニル
、５−メチルチアゾリル、Ａｒ−Ｃ０１ＣＯＯＡ、ＣＨ
２Ｃ０ＮＨＡ又はピロリジノカルボニルメチルであるの
が好ましく、またＲ　はＮＡ２、ＮＨＣＯＡ「、Ｃ００
Ａ、Ｃ０−Ｎ　Ｈ２、ピペリジノ又はモルホリノさもな
ければＮＨＣＯＡ、Ａｒ又は別のＨｅｔ基であるのが好
ましい。

パラメーターｎは４であるのが好ましく、また基Ｑは−
（ＣＨ２）４−１又は−ＣＨ２Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−さも
なければ−ＣＨ２−３Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−−ＣＨ２−３
ｏ２−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）　２　　　　（ＣＨ２）
　３又は＝（ＣＨ２）　５−であるのが好ましい。

したがって、本発明は、特に、前記基の少なくと６１種
が上記に示した意味の１つ、特に上記に示した好ましい
意味の１つを持っ式Ｉの化合物類に関する。化合物のあ
る種の好ましい群を、式！に相当する以下の部分式１ａ
〜Ｉｆによって表わすことができる。これらの部分式に
おいて、より詳細に説明していない基及びパラメーター
は式Ｉに関して定義した通りであるが、 １ａにおいて、Ｉｎｄは一〇−ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒによっ
て５−位で置換された３−インドリル基であり、 Ｉｂにおいて、Ｉｎｄは−ＮＨＲ３によって５−位で置
換された３−インドリル基であり、Ｉｃにおいて、Ｉｎ
ｄは３−５−二トロインドリル基であり、 Ｉｄにおいて、Ｉｎｄは−ＣＯＮＲ３Ｒ４によって５−
位で置換された３−インドリル基であり、Ｉｃニおいて
、Ｉｎｄは−Ｃ３ＮＨ２によって５−位で置換された３
−インドリル基であり、及びＩｆにおいて、Ｉｎｄは３
−５−ウレイドインドリル基である。

特に好ましい化合物は、式Ｉ及び部分式１ａ〜１ｆに相
当するが、さらに Ｑが−（ＣＨ２）４−である 部分式Ｉｇ及びｌａｇ〜ＩｆＱの化合物である。

他の特に好ましい化合物は、式！及び部分式１ａ〜Ｕ、
１ｇ及びｌａｇ〜Ｉｆｇに相当するが、さらに＾「がフ
ェニルである 部分式１ｈ、　Ｉａｈ　−１ｆｈ　、　Ｉｇｈ及びＩａ
ｇｈ　−Ｉｆｇｔ＋ノ化合物である。

本発明は、さらに式Ｉのインドール誘導体類及びそれら
の塩を製造する方法に関する。この方法は、式ＩＩ Ｉｎｄ−Ｑ−ＸＩＩＩ （式中、 Ｘ　はＸ又はＮＨ２であり、。

Ｘは−ＣＨ２ＣＨ、Ｂ「、Ｉ、ＯＨ又は官能的に改質し
て反応性基としたＯＨ基であり、及びＩｎｄ及びＱは定
義した通りである） の化合物を式■ Ｘ　　−ＣＨＣＨＣへｒ＝ＣＨ−ＣＨ２Ｘ３　　　　　
　　　　　ｍ（式中、 Ｘ　及びＸ　は、Ｘ　がＮ　Ｈ２の場合は、それぞれ同
一でも興ってもよいＸであり、また他の場合は共にＮＨ
であり、及び Ａ「は定義した通りである） の化合物と反応させるか、又は １個以上の水素原子を１つ以上の還元可能な基及び／又
は１つ以上のさらに別のＣ−Ｃ及び／又はＣ−Ｎ結合で
置換えた以外は式■を有する化合物を還元剤で処理する
か、又は １個以上の水素原子を１つ以上の加溶媒分解可能な基で
置換えた以外は式Ｉを有する化合物を加溶媒分解剤で処
理するか、又は Ｑが−ＣＨ−３−ＣＨ２ＣＨ２−である式Ｉのチオエー
テル類を製造するために、式■Ｉｎｄ−ＣＨ２Ｎ　（Ｒ
）　２ＩＶ （式中、 Ｒは１〜４個のＣ原子を有するアルキルかさもなければ
両差Ｒが共に−（ＣＨ２）、−又は−ＣＨＣＨ０ＣＨ２
ＣＨ２−であり、 Ｐは４又は５であり、及び Ｉｎｄは定義した通りである） の化合物を式Ｖ （式中、 Ａ「は定義した通りである） のチオール又はその反応性誘導体の１種と反応させるか
、又は 式■・ （式中、 一方の基ＥはＸ、ＣＮ又はＮＨ２であり、他方の基Ｅは
Ｈであり、及び Ｉｎｄ　、　Ｑ、　Ａｒ及びＸは定義した通りである）
の化合物をＨＥを脱離させる薬剤で処理するか、又は Ｉｎｄが一〇−ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ’で置換された３−イン
ドリル基である式Ｉの化合物を製造するために、Ｉｎｄ
をＯＨ基によって置換された３−インドリル基によって
！換えた以外は式Ｉを有するしドロキシインドール又は
その反応性誘導体の１Ｒ１は定義した通りである）の化
合物と反応させるか、又は Ｉｎｄが−Ｃｏ−ＮＲ３Ｒ４で置換された３−インドリ
ル基である式Ｉの化合物を製造する゛ために、Ｉｎｄを
Ｃ０ＯＨ基によって置換された３−インドリル基によっ
て！換えた以外は式■を有するインドールカルボン酸又
はその反応性誘導体の１種を式ＨＮＲＲ（式中、Ｒ及び
Ｒ４は定義した通りである）の化合物と反応させるか、
又はＩｎｄが−Ｃ３−ＮＨ２で置換された３−インドリ
ル基である式Ｉの化合物を゛製造するために、Ｉｎｄを
ＣＮ基によって置換された３−インドリル基によって置
換えた以外は式Ｉを有するシアノインドールをＨ３又は
Ｈ２Ｓを放出する薬剤と反応させるか、及び／又は所望
によって 式Ｉの化合物において、チオエーテル基を酸化してＳＯ
基又はＳＯ□基にするか又はＳＯ基を酸化してＳＯ□基
にし、及び／又はＯＡ基を開裂してＯＨ基とし、及び／
又はＩｎｄ基を別のＩｎｄ基に転化し、及び／又は式■
の得られた塩基を酸又は塩基で処理することによってそ
の塩の１種に転化することを特徴とする。

その外に、式Ｉの化合物類は文献［例えば、シュトット
ガルトのゲオルグースイーメ（Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｓ
ｅ）出版社発行のホーベン−ワイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙ　ｌ　）、「有機化学の方法（Ｈｅｔｈｏｄｅｎ　
ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）」；
ニューヨークのジョン・ウィリー＆サンズ社発行の「有
機反応（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」；及
びドイツ公開特許公報第３３４２６３２号のような定本
１に記載されているもののようなそれ自体公知の方法に
よって、すなわち、公知の前記反応、に適した反応条件
下に製造される。それ自体公知であるが、ここではさら
に詳細には説明しない興法を使用することもできる。

所望によって、反応混合物から単離しないで、直接さら
に反応させて式Ｉの化合物を得るように、特許請求の方
法の出発物質をその場で生成することもできる。

式ＩＩのインドール誘導体において、ＸｌはＸであるの
が好ましい、したがって、式■の化合物において、Ｘ２
及びＸ３は共にＮＨであるのが好ましい、基ＸはＣＩ又
はＢ「であるのが好ましいが、Ｉ、ＯＨ又は官能的に改
質して反応性基、特に１〜６個のＣ原子を有するアルキ
ルスルホニルオキシ（例えばメタンスルホニルオキシ）
又は６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオ
キシ（例えばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルホキシ又はナフタレン−１−もしくは−２−
スルホニルオキシ）としたＯＨ基でもよい。

したがって、式Ｉのインドール誘導体は、特に式１ｎｄ
−Ｑ−ＣＩ又はＩｎｄ−Ｑ−Ｂｒの化合物をＸ２及びＸ
３が共にＮＨ基である式■（以下１［ａと言う）のテト
ラヒドロピリジン誘導体と反応させることによって得る
ことができる。

式ＩＩ及び特に弐■の化合物のあるものは公知であり、
式ＩＩ及び■の知られていない化合物もこれら公知の化
合物に真似て容易に製造することができる０式１１（Ｑ
＝−ＣＨ−３−ＣＨ２ＣＨ２−＞の化合物は、例えば式
ＩＶのマンニッヒ塩基と式Ｈ３−ＣＨＣＨ−Ｘｌ、例え
ばＨ３−ＣＨＣＨ２０Ｈのチオールから製造することが
できる。

式ＩＩ（Ｑ＝−ＣＨ−３ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ
−３ｏ２−ＣＨ２ＣＨ２−）のスルホキシド及びスルホ
ンは千オニーチル（式ＩＩにおいて、Ｑ＝−ＣＨ−３−
ＣＨ２ＣＨ２−）を酸化することによって入手できる０
式１ｎｄ−Ｑ−ＯＨの第１級アルコールは、例えば適当
なカルボン酸又はそれらのエステルを還元することによ
って得ることができる。塩化チオニル、臭化水素、三臭
化燐又は同様なハロゲン化合物で処理することによって
、式１ｎｄ−Ｑ−Ｈａｔの対応するハロゲン化物が得ら
れる。適当な塩化スルホニルと反応させることによって
、アルコールＩｎｄ−Ｑ−ＯＨから対応するスルホニル
オキシ化合物を得ることができる。

例えば、ヨウ化カリウムを適当なｐ−）ルエンスルホン
酸エステルと反応させることによって、式１ｎｄ−Ｑ−
Ｉのヨウ素化合物を得ることができる０例えば、そのハ
ロゲン化物とフタルイミドカリウムとから又は適当なニ
トリルを還元することによって、式１ｎｄ−Ｑ−ＮＨ２
のアミンを製造することができる。

ピペリジン誘導体ｌｅａの大部分は公知であり（ドイツ
公開特許公報第２０６０８１６号参照）、例えば、４−
ピペリドンを式Ｍ−Ａｒ（式中、ＭはＬｉ原子又はＨｇ
Ｈａｌである）の有機金属化合物と反応させることによ
って得ることができる。この誘導体を引き続き加水分解
して、対応する４−Ａｒ−４−ヒドロキシピペリジンと
し、また所望によって脱水して、４−Ａｒ−３，４−デ
ヒドロピペリジンとする。弐■（それぞれの場合におい
て、Ｘ２及びｘ３＝ｘ）の化合物を、例えば、式アルキ
ル０ＱＣ−ＣＨ２−ＣＡｒ＝ＣＨ−ＣＨ−Ｃｏｏアルキ
Ｘ３＝ＯＨ）とすることによって製造することができる
。所望によって、これらの化合物を引き続き５Ｏ−ＣＨ
２ＣＨ２又はＰＢ「３と反応させる。

化合物ＩＩと化合物■との反応はアミンのアルキル化と
して文献で知られているような方法に従って進行する。

これらの成分を、必要に応じて封管又はオートクレーブ
中で無溶剤下に一緒に溶融することができる。しかしな
がら、不活性溶剤の存在下にこれらの化合物を反応させ
ることもできる。

適切な溶剤の例としては、ベンゼン、トルエン及びキシ
レン等の炭化水素類；アセトン及びブタノン等のケトン
類、メタノール、エタノール、イン１０パノール及びｎ
−ブタノール等のアルコール類：テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）及びジオキサン等のエーテル類；ジメチルホル
ムアミド＜ＤＭＦ）及びＮ−メチルピロリドン等のアミ
ド類：並びにアセトニトリル等のニトリル類；また所望
によってこれらの溶剤同士の混合物及び水との混合物が
ある。酸結合剤（ａｃｉｄ−ｂｉｎｄｉｎｇ　ａｇｅｎ
ｔ）　、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸
化物、炭酸塩、重炭酸塩又は別の弱酸のアルカリ土属又
はアルカリ土類金属塩、好ましくはカリウム、ナトリウ
ム又はカルシウム塩を加えるか、又はトリエチルアミン
、ジメチルアニリン、ピリジンもしくはキノリンのよう
な有機塩基又は過剰のアミン成分１ｎｄ−Ｑ−ＮＨ２も
しくはｌｅａのピペリジン誘導体を加えるのが有利であ
る。反応時間は、使用する条件にもよるが数分〜１４日
の間であり、また反応温度は約Ｏ〜１５０℃、通常２０
〜１３０℃である。

水素原子を１つ以上の還元可能な基及び／又は１つ以上
の追加のＣ−Ｃ結合及び／又はＣ−Ｎ結合で置換えた先
駆物質を好ましくは一８０〜＋２５０℃の温度で少なく
とも１種の不活性溶剤の存在下に還元剤で処理すること
によっても式Ｉの化合物を得ることができる。

還元可能な基（水素によって置換えることができる基）
は、特にカルボニル基、ヒドロキシル、アリールスルホ
ニルオキシ（例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ）、
Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジル又はＯ−ベンジ
ル中の酸素である。

原則として、上述の基又は追加の結合の１つだけを含む
化合物又は上述の基又は結合を互いに隣接して２つ以上
含む化合物を、出発化合物中に存在するＩｎｄ基中の置
換基を同時に還元することができる還元によって式Ｉの
化合物に転化することができる。この還元は発生期水素
又は複合金属水素化物を用いて又はウォルフーキヅシュ
ナー還元によつ゛て行うのが好ましい。

還元のための好ましい出発物質は式■ Ｉｎｄ’　−Ｌ　−Ｗ　　　　　　　　　■（式中、 Ｉｎｄ’はアリールスルホニル基又はベンジル基によっ
て１−位でさらに置換されたＩｎｄ基であり、ＬはＱ又
は１つ以上の−ＣＨ２−基が−ｃｏ−基で置換えられ及
び／又は１個以上の水素原子がＯＨ基で置換えられたこ
と以外は基Ｑに相当する鎖であり、 Ａｎ　　は強酸のアニオンであり、及びＡｒ’は未置換
の又はＦ、Ｃｌ、８「、ＯＡ、ＯＨ及び／又はＯ−ベン
ジルによってモノ置換もしくはジ置換された、又はメチ
レンジオキシ基によって置換されたフェニル基であるが
、 以下の意味を同時にとらない、すなわちＩｎｄ’＝Ｉｎ
ｄ　、　Ｌ＝Ｑ及びＷ　−−Ｎ’ＪＪ）−Ａｊ：、　）
を有する。式■の化合物において、しは−ＣＯ−（ＣＨ
）　　　　−Ｇｏ−［特に−ｃｏｃｏ−ｎ−２ ＣＯＣＨＣｏ　　　　Ｃｏ　　（ＣＨ２＞２ＣＯ−又は
−ＣＯ−（ＣＨ２）、−Ｃｏ−］、−（ＣＨ）　　　　
−Ｃｏ−［特に−ＣＨ２ＣＯ２ｎ−１・ −ＣＨＣＨ−ＣＯ−−（ＣＨ２）　３ ｃｏ−又は−（ＣＨ）　　−Ｇｏ−Ｌ−ＣＨ２−３−Ｃ
Ｈ−ＣＯ−−ＣＨ２−３ｏ−ＣＨ２−ｃｏ−又は−ＣＨ
−３ｏ　　−ＣＨ２−Ｃ０−であるのが好ましく、さら
にその例としては−ＣＯ−ＣＨＣＨ・−−ＣＨ２−Ｃ０
−ＣＨ−−ＣＯ−（ＣＨ２）　３−１　ＣＨ２Ｃｏ−Ｃ
ＨＣＨ−１−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＣＨ−−Ｃｏ−（Ｃ
Ｈ）　　−−ＣＨ２Ｃｏ−（ＣＨ）　　−−ＣＨＣＨ２
−Ｃ０−ＣＨＣＨ−又４．ｔ−（ＣＨ２）３−ＣＯ−Ｃ
Ｈ２−がある。

式■の化合物を、例えば４−Ａｒ’　−１，２，３゜６
−テトラヒドロビリジン又は４−Ａｒ′−ピリジンを式
■と式■との反応に関して上記した条件下に式■ Ｉｎｄ’−Ｌ−Ｘ’　　　　　　　　■（式中、 Ａｒ’　　Ｉｎｄ’　　Ｌ及びＸｌは上記に定義した通
りである） の化合物と反応させることによって製造することができ
る。

発生期水素を還元剤として使用する場合、この発生期水
素を、例えば金属を弱酸又は塩基で処理することによっ
て製造することができる。したがって、例えば亜鉛とア
ルカリ金属水酸化物との混合物又は鉄と酢酸との混合物
を使用することができる。エタノール、イン１０パノー
ル、ブタノール、アミルもしくはイソアミルアルコール
又はフェノールのようなアルコール中のナトリウム又は
池のアルカリ金属を使用することも適している。

必要に応じてエタノールを加えたアルカリ性水溶液中の
アルミニウムーニッケル合金を使用することもできる。

含水アルコール溶液又は水溶液中のナトリウムアマルガ
ム又はアルミニウムアマルガムも発生期水素を製造する
のに適している９反応は不均一相中で行うこともできる
。その場合、水性相とベンゼン又はトルエン相とを使用
するのが便利である。

特に有利に使用することができる他の還元剤はＬ１＾Ｉ
ＨＮａＢＨ４、ジイソブチルアルミニウム４ゝ ヒドリド及びＮａＡｌ　（ＯＣＨＣＨ０ＣＨ３）　２Ｈ
２等の複合金属水素化物及びジボランであり、所望によ
ってＢＦ　　　ＡｌＣｌ　　又はＬｉＢｒのような触３
゛３ 媒を加える。特に、このために適した溶剤はジエチルエ
ーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ＴＨＦ。

ジオキサン、ジグライム、１．２−ジメトキシエタン等
のエーテル及びベンゼン等の炭化水素である。ＮａＢＨ
４を用いて還元するのに適した溶剤はメタノール、エタ
ノール等の第１級アルコール並びに水及び含水アルコー
ルである。これらの方法による還元は一８０〜＋１５０
℃、特に約Ｏ〜約１００℃の温度で行うのが好ましい。

酸アミド（例えばＬが−（ＣＨ２）ｎ−ＩＣＯ−スは−
ＣＨ−３−ＣＨ２−Ｃｏ−基であ２　　　。

る式■のもの）中の−Ｃ〇−基の−ＣＨ２−基への還元
はＴＨＦ中約Ｏ〜６６℃の温度でＬｉＡｌＨ４を使用し
て特に有利に行うことができる。インドール環の１−位
に位置するアリールスルホニル保護基を還元によって同
時に脱離することができる。

Ａｎは−ＣＨ２ＣＨ、Ｂｒ又はＣＨ３ＳＯ３であるのが
好ましい）のピリジニウム塩の式１の化合物への還元は
、例えば所望によってＮａＯＨ等の塩基を加えて水、メ
タノールもしくはエタノール又はこれらの溶剤の混合物
巾約Ｏ〜８０℃の温度でＮａＢｌ（４を用いて行われる
。

Ｎ−ベンジル基を液体アンモニア中のナトリウムで還元
することによって脱離することができる。

ウォルフーキッシュナー法に従って、例えば加圧下約１
５０〜２５０℃の温度で無水エタノール中の無水ヒドラ
ジンで処理することによって、１つ以上のカルボニル基
をＣＨ２基に還元することもできる。ナトリウムアルコ
ラードを触媒とじて使用するのが有利である。ファンミ
ノロン法に従って水酸化ナトリウム等の塩基の存在下に
ジエチレングリコール又はトリエチレングリコールのよ
うな高沸点水混和性溶剤中でヒドラジン水和物との反応
を行うという異なった還元法を用いることもできる０通
常、反応混合物を約３〜４時間煮沸する０次に、水を留
去し、生成したヒドラゾンを約２００℃までの温度で分
解させる。室温でジメチルスルホキシド中のヒドラジン
を用いてウォルフーキッシュナー還元を行うこともでき
る。

１個以上のＨ原子を１つ以上の加溶媒分解可能な基で置
換えたこと以外は式Ｉを有する化合物を加溶媒分解、特
に加水分解して、式Ｉの化合物とすることができる。

加溶媒分解のための出発物質は、例えばｌｅａを１個以
上のＨ原子を１つ以上の加溶媒可能な基で置換えた以外
は式１１（Ｘ’＝Ｘ）を有する化合物と反応させること
によって得ることができる。したがって、特に、１−ア
シルインドール誘導体（Ｉｎｄ基の１−位にそれぞれア
シル基、好ましくはメタンスルホニル、ベンゼンスルホ
ニル又はＰ−トルエンスルホニル等の１０個までのＣ原
子を有するアルカノイル、アルキルスルホニル又はアリ
ールスルホニル基を有する以外は式Ｉを有する）を、例
えば酸性又は好ましくは中性もしくはアルカリ性の媒体
中０〜２００℃の温度で加水分解して、インドール環の
１−位が未置換の対応するインドール誘導体とすること
ができる。ナトリウム、カリウムもしくはカルシウムの
水酸化物、ナトリウムもしくはカリウムの炭酸塩又はア
ンモニアを塩基として使用するのが便利である０選択溶
媒は水：メタノール、エタノール等の低級アルコール；
ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル；テトラメチレンスル
ホン等のスルホンニスはそれらの混合物、特に水を含む
混合物であるのが好ましい、加水分解は、水だけを用い
て特にその沸点で処理することによって簡単に行うこと
もできる。

式！　（Ｑ＝−ＣＨ２−３−ＣＨ２ＣＨ２−）のインド
ール誘導体は、式■のマンニッヒ塩基を弐Ｖのチオール
又はそれらの塩もしくは反応性誘導体と反応させること
によっても得ることができる。

式■及び■の出発物質のあるものは公知であり、知られ
ていないものも公知の化合物に真似て容易に製造するこ
とができる０例えば、式■のマンニッヒ塩基は、例えば
式１ｎｄ−Ｈ、ホルムアルデヒド及び式ＨＮ　（Ｒ）　
２のアミンから得ることができ、また式Ｖのチオールは
式１［ａの塩基と式Ｈ３ＣＨＣＨ−Ｘ’のチオール誘導
体とから得ることができる（Ｈ３基を中間段階でｅＡａ
［することもできる）。

具体的には、■と■との反応は不活性溶剤の存在下又は
不存在下的−２０〜２５０℃、好ましくは６０〜１５０
℃の温度で生じる。適切な溶剤の隨には、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、メシチレン等の炭化水素二トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン等の第３級アミン；メタ
ノール、エタノール、ブタノール等のアルコール：エチ
レングリコール、ジエチレングリコール、２−メトキシ
エタノール等のグリコール及びグリコールエーテル：ア
セトン等のケトン；ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル、
ＤＭＦ等のアミド；及びジメチルスルホキシド等のスル
ホキシドがある。これらの溶剤の混合物も適している０
式■の千オールは好ましくはナトリウムもしくはカリウ
ム水酸化物又はナトリウムもしくはカリウムエチラート
と反応させることによってまず対応するメルカプチドに
転化して、対応するナトリウム又はカリウムメルカプチ
ドとするのが便利である。使用することができる式Ｖの
チオールの反応性誘導体は対応するイソチオ尿素［Ｈ３
−を８２Ｎ　（＝ＮＨ）−３−で置換えた以外は弐Ｖを
有する］又はそれらの塩［例えば塩化インチウロニウム
（１ｓｏｔｈｉｕｒｏｎｉｕｉ　ｃｔ＋Ｉｏｒｉｄｅ）
］であるのが好ましい。これらはより安定であり、また
より取り扱い易い、塩基ＩＶとのこれらの反応は塩基性
媒体中、例えば水酸化ナトリウム水溶液中０〜１００℃
の温度で行うのが便利である。

式■の化合物は式■の化合物からＨＥを脱離させて、二
重結合を形成することによっても得られる。Ｅの定義に
よれば、脱離される分子はハロゲン化水素、水（脱水）
、カルボン酸もしくは他の酸、アンモニア又はＨＣＮで
あるはずである０式■の出発物質は、例えばＩＩ（Ｘ”
＝Ｘ）を式■宵 （式中、Ｅ及びＡは定義した通りである）の化合物と反
応させることによって得ることができる。

基Ｅの一方がＨａｌである場合、この置換基を塩基性反
応条件下に容易に脱離させることができる。

以下の塩基を使用することができる。アルカリ金属水酸
化物、アルカリ金属炭酸塩、カリウムｔｅｒｔ−ブチラ
ード等のアルコラード及びジメチルアニリン、ピリジン
、コリジン、キノリン等のアミン。

使用される溶剤の例には、ベンゼン、トルエン、シクロ
ヘキサン、ＴＨＦ及びｔｅｒｔ−ブタノールがある。塩
基として役立つアミンを溶剤として過剰に使用すること
もできる。基Ｅの一方がＯＨ基である場合、酢酸、塩酸
、それらの混合物等の酸を水脱離剤として使用するのが
好ましい、溶剤（例えば水°又はエタノール・）を加え
るのも有利でありうる。アシロキシ、アルキルスルホニ
ルオキシ及びアルコキシスルホニルオキシ基又はアミノ
基の脱離を同様な条件下に行うことができる。スルポン
酸基、例えばメシル化物又はトシル化物のものの脱離を
温和な条件下にＤＭＦ又はジメチルスルホキシド中でア
ルカリ金属炭酸塩、例えば［１２Ｃ０３又は酢酸カリウ
ムと共に煮沸することによって行う、アンモニアは対応
するアミン化合物（特に４−アミン誘導体）の塩を加熱
することによって簡単に脱離させることができる。同様
に、加熱することによってＨＣＮを式Ｖｌ　（一方の基
Ｅ−ＣＮ）の化合物から脱離させることができる。

一般に、ＨＥは０〜約２５０℃、好ましくは５０〜２０
０℃の温度で■から脱離される。

１ｎｄが一〇−ＣＨ２−Ｃｏ−Ｈによって置換された３
−インドリル基である式■の化合物は、適当なヒドロキ
シ−３−インドリル化合物（欧州特許第７３９９号参照
）又はそれらの反応性誘導体、特にそれらの塩、例えば
それらのＮａ又はに塩等のアルカリ金属塩を弐Ｘ−Ｃ）
（２−Ｃｏ−Ｒ（例えばクロロ酢酸、ブロモ酢酸、クロ
ロ酢酸メチル又はエチル、ブロモ酢酸メチル又はエチル
、クロロアセトアミド、ブロモアセトアミド、クロロ−
Ｎ−メチルアセトアミド、ブロモ−Ｎ−メチルアセトア
ミド、クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドあるいは
ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド）でエーテル化
することによって得ることができる。エーテル化反応は
表示した溶剤の１種（例えばＤＭＦ＞中で行うのが便利
であり、まずヒドロキシル化合物を塩基、例えばＮａＨ
，ＫＨ等のアルカリ金属水素化物又はナトリウムらしく
はカリウムのメチラートもしくはエチラート等のアルカ
リ金属アルコラードを用いてその塩の１種に転化する。

その後、式Ｘ−ＣＨ２−Ｃｏ−Ｒの化合物を加え、混合
物を０〜１５０°Ｃ５好ましくは２０〜８０℃の温度で
数時間撹拌する。

Ｉｎｄが−Ｃｏ−ＮＲ３Ｒ４で置換された３−インドリ
ル基である式■の化合物は、適当なカルボキシ−３−イ
ンドリル化合物（ドイツ公開特許公報第３３４２６３２
号参照）又はそれらの反応性誘導体、例えばそれらの酸
ハロゲン化物、エステル又は無水物を式ＨＮＲ３Ｒ４の
アミンでアミド化することによって得ることができる。

遊離カルボン酸をペプチド合成条件下にアミンと反応さ
せるのが好ましい、この反応は脱水剤、例えばジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド等のカルボジイミ
ド、無水プロパンホスホン酸［ＡＩＩＱｅ’１．　Ｃｈ
ｅｌｌｏ、且、１２９　（１９８０）参照］、ジフェニ
ルホスホリルアジド又は２−エトキシ−Ｎ−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドキノリンの存在下に不活性溶
剤、例えば塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素、ＴＨ
Ｆ、ヂオキサン等のエーテル、ＤＭＦ、ジメチルアセト
アミド等のアミド又はアセトニトリル等のニトリル巾約
−１Ｏ〜４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で行うの
が好ましい、ａ！又はアミドの代りに、反応におけるこ
れらの物質の反応性誘導体、例えば反応性基を中間工程
中に保護基によってブロッキングされるものを使用する
こともできる。酸は、例えば１−しドロキシベンゾトリ
アゾール又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加する
ことによって現場で生成するのが便利であるそれらの活
性化エステルの形でも使用することができる。

Ｉｎｄが−Ｃ３−ＮＨ２で置換された３−インドリル基
である式Ｉの化合物は、Ｈ２Ｓを適当なシアノ−３−イ
ンドリル化合物に加えることによって得ることができる
。　Ｈ２Ｓを放出する薬剤、例えばチオアセトアミドを
Ｈ２Ｓの代りに使用することもできる。反応は、表示溶
剤の１種、例えばＤＭＦ中で酸、例えばＭＣＩの存在下
に０〜２００℃、好ましくは２０〜１６０℃の温度で行
うのが便利である。

さらに、式Ｉの１種の化合物をそれ自体公知の方法によ
って式Ｉの別の化合物に転化することができる。

例えば、式１（Ｑ＝−ＣＨ−３−ＣＨ２ｃ　Ｈ２）のチ
オエーテルにおけるチオエーテル基をＳＯ基又は８０２
基に酸化することができ、また式Ｉ（Ｑ＝−ＣＨ−３ｏ
−ＣＨＣＨ２−）のスルホキシドにおけるＳＯ基を８０
２基に酸化することができる。スルホキシドを得たい場
合、酸化を、例えば過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸
等の過酸、クロム酸等のＣｒ（Ｖｌ）化合物、ＫＨｎＯ
１−クロロベンゾトリアゾール、４ゝ （ＮＨ）　　Ｃｅ　（Ｎｏ　３　）　６等のＣｅ（ＩＶ
）化合物又は０−もしくはｐ−ニトロフエニルジアゾニ
ウムクロリド等の陰性基置換芳香族ジアゾニウム塩を用
いて、又は比較的温和な条件下に比較的低い温度（約−
８０〜＋１００℃）で電気分解することによって行う、
一方、スルホン（チオエーテル又はスルホキシドから）
を得たい場合、同様な酸化刑をより厳しい条件下に及び
／又は過度にかつ通常は高温で使用する。これらの反応
において、通常の不活性溶剤は存在してもしなくてもよ
い。適切な不活性溶剤の例としては、水、鉱酸水溶液、
アルカリ金属水酸化物水溶液、メタノール、エタノール
等の低級アルコール、酢酸エチル等のエステル、アセト
ン等のゲトン、酢酸等の低級カルボン酸、アセトニトリ
ル等のニトリル、ベンゼン等の炭化水素及びクロロホル
ム、ＣＣｌ４等の塩素化炭化水素がある。好ましい酸化
剤は過酸化水素の３０％水溶液である。酢酸、アセトン
、メタノール、エタノール又は水酸化ナトリウム水溶液
のような溶剤中−２０〜１００℃の温度で計算量のこの
水溶液を使用する場合、スルホキシドが生じ、高温で、
好ましくは酢酸と無水酢酸との混合物中で過剰に使用す
ると、スルホンを生じる。

基Ａ「がＯ−アルキルでモノ置換又はジ置換されている
式Ｉのエーテルを開裂して、対応するヒドロキシル誘導
体を生成することができる０例えば、エーテルを、例え
ばトルエン、ＴＨＦ等のエーテル又はジメチルスルホキ
シド中でジメチルスルフィド／三臭化硼素錯体で処理す
ることによって、又は約１５０〜２５０℃でハロゲン酸
ピリジン又はハロゲン酸アニリン、好ましくは塩酸ピリ
ジンと共に溶融することによって開裂することができる
。

さらに、Ｉｎ６基をそれ自体公知の方法によって別のＩ
ｎ６基に転化することができる。カルボキシル基を、例
えば酸触媒の存在下にアルコールで処理することによっ
て又はジアゾアルカンと反応させることによってエステ
ル化することができる。

例えば５Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２を用いてのカルボン酸のそれ
らの塩化物への転化及びＮＨ３又はアミンとの引き続い
ての反応によって、カルボン酸エステルをアンモニア又
はアミンで処理することによってら得ることができる対
応するカルボキサミドを生じる。

加溶媒分解、好ましくは」―記した条（Ｔ−下での加水
分解によって、エステル又はアミドからカルボン酸を生
じる。特に、含水アルコール中で、都合のよいことには
約５０〜約２００°Ｃの温度でエステルをＮａＯＨ又は
ＫＯＨで処理することによってエステルからカルボン酸
を得ることができる。ニトロ基のアミン基への還元は、
便利には含水アルコール酸、例えば含水エタノール塩酸
中２０〜１゜０℃の温度で、例えばＦｅ、　Ｓｎ、　Ｚ
ｎ等の金属又は５ｎ−ＣＨ２ＣＨ２を用いて行うことが
できる。水酸基又はアミン基を、トリエチルアミン、ピ
リジン等の塩基の存在下及び表示溶剤の１種の存在下又
は不存在下に、例えば塩化アセチル、塩化ベンゾイル、
塩化メタンスルホニル等の酸塩化物でアシル化すること
ができる。例えばピリジン等の塩基の存在下にヒドロキ
シル化合物をイソシアン酸アルキルと反応させることに
よって、対応するウレタンが生じる。

弐■の化合物は１種以上の不整中心を有することができ
る。したがって、製造に際し、光学活性の出発物質を使
用すると、式■の化合物をラセミ体として、さもなけれ
ば光学活性形で得ることができる０合成に際し、２つ以
上の不整中心を有する化合物はラセミ体混合物として一
般に得られる。

例えば不活性溶剤から再結晶化することによってそれら
の混合物から個々のラセミ体を純粋な形で単離すること
ができる。所望によって、得られたラセミ体をそれ自体
公知の方法によってそれらの光学対本体に機械的又は化
学的に分割することができる。光学活性分割剤と反応さ
せることによってジアステレオマーをラセミ体がら生成
するのが好ましい。適切な分割剤の例としては、Ｄ及び
Ｌ形の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸
、樟脳スルホン酸類、マンテル酸、リンゴ酸及び乳酸が
ある。異なる形のジアステレオマーをそれ自体知られて
いるように、例えば分別結晶化によって分割することが
でき、また式■の光学活性化合物をそれ自体知られてい
るようにジアステレオマーから遊離させることができる
。

式■の塩基を酸で対応する酸付加塩に転化することがで
きる。生体親和性の塩を生じる酸がこの反応に適してい
る。したがって、無機酸、例えば硫酸、塩酸、臭化水素
酸等のハロゲン化水素酸、オルト燐酸等の燐酸、硝酸及
びスルファミン酸並びに有機酸、すなわち具体的には＠
酸、酢酸、１０ピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、
マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン
酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、
２−フェニル１０ピオン酸、クエン酸、グルコン酸、ア
スコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２
−ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ρ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、
ナフタレンジスルホン酸及びラウリル硫酸のような脂肪
族、脂環式、芳香脂肪族＜　ａｒａｌ　１ｐｈａｔｉｃ
）、芳香族及び複素環式−塩基及び多塩基カルボン酸、
スルホン酸及びに酸を使用することができる。

所望によって、式Ｉの遊離塩基を水酸化ナトリウムもし
くはカリウム等の強塩基又は炭酸ナトリウムもしくはカ
リウムで処理することによってそれらの塩から遊離する
ことができる。

本発明は、さらに特に非化学的方法によって薬剤を製造
するために式■の化合物及びそれらの生体親和性の塩を
使用することに関する。このために、それらを少なくと
も１種の付形剤又は添加剤と共に、および適切には１種
以上の追加の活性成分と組合せて適切な剤形に加工する
ことができる。

本発明は、さらに少なくとも１種の式Ｉの化合物及び／
又はその生木親和性の塩の１種を含む組成物、特に薬剤
に関する。これらの薬剤は人間の薬物ま°たは家畜病薬
として使用することができる。

使用しうる付形剤は腸内（例えば経口）、腸管外または
局所投与に適しかつ本発明の新規の化合物と反応しない
有機または無機物質である。それらの付形剤の例には、
水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコ
ール、ゼラチン、乳糖、澱粉等の炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルクおよび石油ゼリーがある１錠剤
、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュース、ドロップ
又は座剤が特に腸内投与に使用され、溶液、好ましくは
油性または水性？ｇ液並びに懸濁液、エマルジョン又は
インブラントが腸管外投与に使用され、及び軟膏、クリ
ーム又は粉末が局所投与に使用される。

本発明の新規の化合物を凍結乾燥して、得られた凍結物
を、例えば注射用製剤を製造するために使用することが
できる。

これらの指摘した製剤は滅菌することができ、及び／又
は滑剤、防腐剤、安定剤及び／又は湿潤剤、乳化剤、浸
透圧を調節するための塩、Ｉｌｉ物質、着色剤、味覚改
良剤及び／又は香料のような添加剤を含むことができる
。所望によって、これらは１種以上の追加の活性成分、
例えば１種以上のビタミン類を含むこともできる。

式Ｉの化合物およびそれらの生体親和性の塩は人間又は
動物の身体の治療及び病気、特にパーキンソン症候群、
ニューロレグト療法における錐体外路障害、うつ病及び
／又は精神病及び高血圧症の治療（例えばα−メチルド
ーパを用いて）における副作用を抑制するために使用す
ることができる。これらの化合物は内分法学及び婦人科
学において、例えば先端巨大症、性腺ｉ能低下症、続発
性無月経、月経前症候群及び望ましくない産褥性乳汁分
泌症の治療のために並びに一般にグロラクチン分泌阻害
剤として、また特にある種の麦角アルカロイドと同様に
老年病において大脳障害（例えば片頭痛）の治療のため
にも使用することができる。

これらの治療において、本発明の物質は、好ましくは投
与単位当り約０．２〜５００１ｑ、特に０．２〜５０１
ｇの投与量で公知の市販製剤（例えばプロモノリグチン
、ジヒドロエルゴコルニン）と同様に通常投与される０
日投与量は体重１ｋ（ｌ当り約０．００１〜１０１９で
あるのが好ましい。低投与量（投与単位当り約０，２〜
１ｌｌ（１：体重１ｋｇ当り約０．００１〜０．００５
ｍｇ）が抗片頭痛薬として使用するのに特に適しており
、投与単位当り１０〜５０１９の投与量が他の適応には
好ましい。

しかしながら、患者それぞれへの特定の投与量は非常に
様々なファクター、例えば使用される特定化合物の活性
、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事の有無、
投与の時間及び方法、排泄速度、薬剤の組合せ並びに治
療しようとする特定の病気の程度によって左右される。

経口投与が好ましい。

以下の実施例において、「通常の操作」とは、必要に応
じて水を加え、抽出を塩化メチレンを用いて行い、有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しかつ一過し、Ｐ液
を蒸発させ、そして残留物をシルカゲルでのクロマトグ
ラフィー及び／又は晶出によって精製することを意味す
る。温度は℃表示である。ＩＲはＩＲスペクトル（ＫＢ
ｒ）における主バンドである。ＭＳは質量スペクトルに
おけるピークである。Ｒｆ値はシリカゲルでの薄層クロ
マトグラフィーによって得たものである。

実施例１ ２００１１のアセトニトリルに溶かした２６．６ｇの３
−（４−クロロブチル）インドリル−５＝尿素［５−ニ
トロインドールを塩化４−タロロブチリルと反応させて
３−（４−クロロブチリル）−５−二トロインドールと
し、ジボランで還元して３−（４−クロロブチル）−５
−二トロインドールとし、水素添加して３−（４−クロ
ロブチル）−５−アミノインドールとし、そしてＫＣＮ
Ｏと反応させることによって得ることができる］及び１
６ｇの４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジンの溶液を２０℃で１２時間撹拌し、通常の操作に
かけて３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６−
テトラヒドロビリジルー１）ブチルコインドリル−５−
尿素２水和物［ｎ、ｐ、１５８℃（分解）］を得た。

以下の化合物を式ＩＩ及び■の適当な出発物質から同様
にして得た。

３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６テトラヒ
ドロピリジルー１）ブチル］−５−二トロインドール、
Ｉｌ、０．１４８〜１５０’Ｃ；３−［４−（４−ρ−
メトキシフェニルー１２３．６−テトラヒドロピリジル
−１）ブチルコインドリル−５＝尿素： ３−　［４−（４−（３，４−ジノｌ−キシフェニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル−１）ブチル
コインドリル−５＝尿素： ３−　［４−＜４−　（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）〜１．２．３．６−チトラヒドロピリジルー１）
ブチルコインドリル−５−尿素；３−　［４−＜４−　
（チエニル−２）−１，２゜３．６−テトラヒドロビリ
ジルー１）ブチルコインドリル−５−尿素： ３−　［４−（４−（チエニル−３＞−１，２゜３．６
−テトラヒドロビリジルー１）ブチルコインドリル−５
−尿素； ３−　［２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジル−１）エチルコインドリル−５−尿素； ３−　［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジル−１）プロピルコインドリル−５−尿素
：及び ３−　［５−＜４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロビリジルー１）ペンチルコインドリル−５−尿素
。

実施例２ ４０１のア七トンと４０１の水中２．４６ｇの３−（４
−アミノブチル）インドリル−５−尿素［インドリル−
５−尿素から３−（４−クロロブチリル）インドリル−
５−尿素、３−（４−クロルブチル）インドリル−５−
尿素及び３−（４−フタルイミドブチル）インドリル−
５−尿素を経て得ることができる］と２．１５ｇの１，
５−ジクロロ−３−フェニルペンテン−２との混合物を
２４時間煮沸し、そして通常の操作にかけて３−［４−
（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジ
ルー１）ブチルコインドリル−５−尿素２水和物［１１
，ｐ、　１５８℃（分解）］を得た。

実施例３ ３ｊの無水ＴＨＦ中４０．７ｇの３−　［４−（４−フ
ェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジルー１）
−４−オキソ−２−チアブチル］−５−二トロインドー
ル［４−（５−ニトロインドリル−３）−３−チア酪酸
と４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンとから得ることができる］の懸濁液を撹拌しながら１
０１００Ｏ°の無水ＴＨＦ中１１．７ｇのＬｉＡｌＨ４
の懸濁液に加え、混合物を水と水酸化ナトリウムで分解
し、そして通常の操作にかけて３−　［４−（４−フェ
ニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジルー１）−
２−チアブチル］−５−二トロインドール塩酸塩（１１
，１）、　１５７〜１５８℃）を得たにトロ基は還元剤
によって攻撃されなかった）。

実施例４ ２０１の水中１ｇのＮａＢＨ４を撹拌しながらＩＮのＮ
ａＯＨ５０ｎｌに溶かした４、６５ｇの１−［４−（５
−ウレイドインドリル−３）ブチル］−４−フェニルピ
リジニウムプロミド［３−（４−ブロモブチル）インド
リル−５−尿素と４−フェニルピリジンとから得ること
ができる］の溶液に加え、次に混合物を６０℃で３時間
さらに撹拌した０通常の操作を行った後、３−　Ｃ４−
（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジ
ルー１）ブチルコインドリル−５−尿素２水和物［ｎ、
ｐ、　１５８℃（分解）］を得た。

実施例５ ４．６８ｇの１−ベンゼンスルホニル−３−［４−（４
−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジルー
１）ブチル］インドリル−５−尿素［１−ベンゼンスル
ホニル−３−（４−クロロブチル）インドリル−５−尿
素と４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリ
ジンとから得ることができる］を７ｍｌの水及び１４１
のエタノール中１ｇのＫＯＨと共に１６時間煮沸し、そ
して混合物を通常の操作にかけて３−　［４−（４−フ
ェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジルー１）
ブチルコインドリル−５−尿素２水和物［１０，１５８
℃（分解）］を得た。

実施例６ ２．７６ｇのＨａを１８０１のエタノールに溶解させ、
２１．９ｇの１−（２−メルカグトエチル）−４−７エ
ニルー１．２，３．．６−テトラしドロピリジン及び２
３．２ｇの５−ウレイドグラミンを加えた。混合物を１
６時間煮沸して蒸発させ、残留物を通常の操作にかけて
３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジル−１）−２−チアブチルコインドリル−
５−尿素［諧、１）、　１５８℃（分解）］を得た。

実施例７ ２６．９ｇの５−ウレイドグラミン塩酸塩、２９．８ｇ
のＳ−［２−＜４−フェニル−１，２゜３．６−テトラ
ヒドロビリジルー１）エチルコインチウロニウムクロリ
ド及び２００１の１．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混
合物を４０℃で４時間撹拌した０通常の操作を行った後
、３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６−テト
ラヒドロピリジル−１）−２−チアブチルコインドリル
−５−尿素［＋１．ｐ、１５８℃（分解）］を得た。

３−［４−＜４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジル−１）−２−チアブチル］−５−アミンイ
ンドール［トルエン／メタノール／トリエチルアミン（
８：２：１）中でのＲｆが０．１８である］を５−アミ
ノグラミン２塩酸塩を用いて同様に得た。

実施例８ ４．０７ｇの３−　［４−＜４−ヒドロキシ−４＝フェ
ニルヒドロピペリジル−１）ブチル］−５ニトロインド
ール［３−＜４−ブロモブチル）＝５−二トロインドー
ルを４−ピペリドンと反応させ、次にＣ６Ｈ５Ｌｉと反
応させ、そして加水分解することによって得ることがで
きる］を４０１の２Ｎ塩酸と共に５０℃で２時間撹拌し
、混合物を通常の操作にかけて３−　［４−（４−フェ
ニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジルー１）ブ
チル］−５−二トロインドール（＋１．０．１４８〜１
５０℃）を得た。

実施例°９ ０．２４ｇのＮａＨ（８０％鉱油懸濁液）を３５−１の
ＤＭＦに溶かした３、４６ｇの３−　［４−（４−フェ
ニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジルー１）ブ
チル］−５−ヒドロキシインドールの溶液に加え、混合
物を２０℃で１時間撹拌した０次に、１０１のＤＭＦに
溶かした０、９４ｇのクロロアセトアミドの溶液を加え
、混合物を撹拌しながら５０℃で２時間加熱し、蒸発さ
せ、そして残留物を通常の操作にかけて３−　［４−（
４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジル
ー１）ブチル］−５−カルバモイルメトキシインドール
（ｉ、ｐ、９４〜９６℃）を得た。

メタンスルホン酸塩：ｍ、ｐ、１９３〜１９５℃以下の
化合物を同様にして得た。

３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジル−１）ブチル］−５−メチルカルバモイ
ルメトキシインドール： ３−［４−、（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロビリジルー１）ブチル］−５−ジメチルカルバモ
イルメトキシインドール塩酸塩、ｎ、ｐ、２１１℃（分
解）；及び ３−［４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒ
ドロビリジルー１）ブチル］−５−エトキシカルボニル
メトキシインドール、Ｒｆｏ、５６　（ＣＨ２−ＣＨ２
ＣＨ２／ＣＨ３０Ｈ５９：１）。

実施例１０ １、ＯｌｇのＮ−メチルモルホリンを５０１のＤＭＦに
溶かした３、７４ｇの３−　［４−（４−７エニルー１
．２，３．６−テトラヒドロビリジルー１）ブチルコイ
ンドール−５−カルボン酸の溶液に加えた。５１１のＤ
ＭＦに溶かした０、６１ｇの２−アミンエタノールの溶
液、１．３５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及
び２０１１のＤＭＦに溶かした１、９２ｇのＮ−（３−
ジメチルアミノプロピル）　−Ｎ’−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の溶液を撹拌しながら加えた。混合物を２０
℃で１６時間撹拌し、Ｐ液を蒸発させた。通常の操作を
行った後、３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，
６−テトラヒドロビリジルー１）ブチルコインドール−
５−カルボン酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド（
１１，１］、　１６８〜１７０℃）を得た。

３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジル−１）ブチルコインドール−５−カルボ
ン酸の以下の誘導体を適切なアミンを用いて同様に得た
。

Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミド、１．　ｐ。

１５４〜。１５８℃： Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アミド：Ｎ−（１，１−
ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミド、 Ｉ　Ｒ：　３４１９．３２６５　２９２７．１６３８．
１６２ｏ、１５７９．１５２２　１４７１．１４４８．
１３６８．１３０８．１１２９．１０６１　　９９５、
９６３、９０７、８５７、７４７．６９３： Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミド、ｍ
、ｐ、　１４２〜１４５℃； Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミド、ＭＳ：
４６２．４４４．３９９．３７５．３５７．３２７．２
８５．２５７．２２７．１９８．１６４．１５８．１２
９、１０５、８８、７４； Ｎ−（２−メトキシエチル）アミド、１１．１）、　１
４３〜１４４℃： Ｎ−（２−アセトキシエチル）アミド；Ｎ−（２−ベン
ゾイルオキシエチル）アミド、ＭＳ：３９９．３４１．
２４１．２１３．１７３．１５８．１２２．１０５、９
１、７７； Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）アミド、ｎ、ｐ、　
１４５〜１４７℃： Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）アミド、ｒａｙｐ、
　１６９℃： Ｎ−（カルバモイルメチル）アミド水和物、１、ｆ）、
　１８３〜１８５℃； Ｎ−（２−スルホエチル）アミド、１１．１）、　１５
９〜１６０℃； Ｎ−＜２−ジメチルアミノエチル）アミド、Ｉ　Ｒ：　
３４１７．３２４０．１６３２．１５７８．１５３５．
１４９５．１４６６．１４４５．１３７５．１３ｏ４．
１２４４．１１８５．１１２８．１０９７．１０３４．
９６１．９０８．８１７．７４７．６９３； アニリド： ｐ−フルオロアニリド、ｎ、ｐ、　１６７〜１６８°Ｃ
；Ｎ−ベンジルアミド、１．ｐ、　１５５〜１５６℃：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド、 Ｉ　Ｒ：　３４２０．３２３８．３ｏ２８．２９３ｏ、
２７１３．１６２ｏ、１６０８．１５７９．１４９５．
１４４６．１４ｏ１．１３５８．１２５０　１１９３．
１０９４　１０７６．１ｏ２７．１００１８１７．７４
７．６９７： Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミド、Ｉｌ、ｐ、１５
３〜１５４℃： Ｎ−［２−（ピリジル−２）エチルコアミド、１．１）
、　１４８〜１４９℃： ピロリシト２＠酸塩、ｎ、ｐ、　１８８〜１９０℃（分
解）； ピペリジド、Ｉｌ、Ｅｌ、９４〜９５℃：モルホリド２
塩酸塩、 Ｉ　Ｒ：　３４１５．３２２７．２９２５．２８５８．
２７１０．２５８８．１６２１．１４９５．１４４０．
１３８６．１３６２．１３２９．１２７３．１２４８．
１１９２．１１５６．１１１３．１０６８．１０２３．
９４２．９２０．８４０．８１９．７４９．６０６； ４−メチルビベラシト、 Ｉ　Ｒ：　３４１９．３２２６．３０３１．２９３３．
２８５８．２７９２．１６２５．１６０４．１４９４．
１４５１．１４４０．１３６６．１２９４．１２５５．
１２３４．１１７２．１１３９．１０７１．１０５０．
１０２３．９６４．９２５．８９２、７４７．６９３； ４−フェニルピペリジド、 Ｉ　Ｒ：　３４１２．３２３１．３０３８．３００２．
２９１９．２８５４．２７６５．１６２６．１５９３．
１５６５．１４７９．１４５７．１４３４．１３７７．
１３１１．１２８１．１２３８．１１６０．１１３２．
１０９８．１０５２．１０１４．９８０．９４５．８６
４、８１３、７７２、７４７、６９４；４−（ピリミジ
ニル−２）ピペリジド２塩酸塩、１、Ｅｌ、２３５〜２
３６℃（分解）；４−（５−メチルチアゾリル−２）ピ
ペリジド２塩酸塩、１１．１）、２１１〜２１３℃（分
解）；４−ｐ−フルオロベンゾイルピペリジド、１．ρ
。

１４３〜１４５℃； ４−エトキシ力ルポニルビペラジド、ｍ、ｐ、　１１５
〜１１９℃（分解）； ４−（カルバモイルメチル）ピペリジド；４−（Ｎ−イ
ングロビル力ルバモイルメチル）ピペリジド２塩酸塩、
＋１．１１．１５６℃（分解）：４−　（Ｎ、Ｎ−ジメ
チルカルバモイルメチル）ピペリジド； ４−ビロリジノ力ルポニルメチルビベラジド、ＭＳ：５
５３．４５７．４４１．３９４．３５７．３２７．２９
６．２２７．１９８．１５５．１５１．１２９．１１５
、９１、７０、５６、４２： ４−ジメチルアミノピペリジド２塩酸塩２水和物、１０
５℃以上で分解； ４−ρ−フルオロベンズアミドピペリジド、ｎ、ｐ、　
Ｌ　１０℃（分解）： ４−エトキシカルボニルピペリジド、Ｉｌ、Ｅ）、１１
７〜１１９℃； ４−カルバモイルピペリジド、ｎ、ｐ、９３〜９８°Ｃ
； ４−ρ−タロロフェニルビペリジド、 Ｉ　Ｒ：　３４２２．３２３６．３０２０．２９２８．
２８５４．１６４３．１６０２．１４９３．１４４５．
１３６９．１３２０．１２９７．１２７６．１２３１．
１１３０．１０９０．１０３３．１０１４．８２６．７
４７．６９４； ４−ピペリジノピペリジド２塩酸塩、Ｒｆｏ。

１５（塩化メチレン／メタノール／酢酸エチル、７：２
：１）； ４−モルホリノピペリジド２１Ｍｔ＜塩水和物、１ｍ、
Ｉ］、９０°Ｃ（分解）；及び ４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジド
塩酸塩、１゜０．８８〜８９℃。

３−　［４−＜４−フェニル−１，２，３，６−チトラ
ヒドロビリジルー１）ブチル〕インドールー５−オキシ
酢酸の以下の誘導体を同様にして得た。

Ｎ−（エトキシカルボニル）アミド塩酸塩、＋１．Ｌ　
１９１〜１９３℃；及び Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル
）アミド塩酸塩、１１．１）、　１１８〜１２０℃。

実施例１１ ４０１１のＤＭＦに溶かした３、５５ｇの３−［４−（
４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル
−１）ブチル］−５−シアノインドール及び１．５ｇの
チオアセトアミドの溶液中に飽和するまでＭＣＩを通し
、混合物を３０分間煮沸した。それを蒸発させ、そして
残留物を通常の操作にかけて３−　［４−（４−フェニ
ル−１，２゜３．６−テトラヒドロビリジルー１）ブチ
ルコインドール−５−チオカルボキサミド（１１８℃で
分解）を得た。

実施例１２ ６１の３０％Ｈ２Ｏ２を５０ｎｌのエタノールに溶かし
た３、９３ｇの３−　［４−（４−フェニル−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジル−１）−２−チアブチル
］−５−二トロインドールの沸騰溶液に加えてから、混
合物を３時間煮沸した。

３０％Ｈ２Ｏ２をさらに４１添加した後、混合物をさら
に９時間煮沸し、冷却し、そして通常の操作にかけて３
−　［４−＜４−フェニル−１，２゜３．６−テトラヒ
ドロビリジルー１）−２−チアブチル］−５−二トロイ
ンドールＳ−、オキシドを得た。

実施例１３ ９１の３０％Ｈ２Ｏ２を２０１の酢酸に溶かした３、９
３ｇの３−　［４−（４−フェニル−１゜２．３．６−
テトラヒドロピリジル−１　）　−２−チアブチルコー
ラ−二トロインドールの溶液に加え、混合物を９０分間
煮沸した０通常の操作を行った後、３−　［４−（４−
フェニル−１，２，３゜６−テトラヒドロビリジルー１
）−２−チアブチル］−５−二トロインドールＳ、Ｓ−
ジオキシド、Ｒｆｏ、７　（アセトン）を得た。

実施例１４ ４．０５ｇの３−［４−（４−ｐ−メトキシフェニル−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジル−１）ブチル］
−５−二トロインドール、３．５ｇのピリジン塩酸塩及
び８０１のピリジンの混合物を３時間煮沸した。それを
冷却し、また蒸発させ、そして残留物を通常の操作にか
けて３−［４−（４−ρ−ヒドロキシフェニルー１．２
．３６−テ°トラヒドロピリジル−１）ブチル］−５−
二トロインドールを得た。

実施例１５ ９．３ｇの５ｎＣＩ２を撹拌しながら４５１の濃塩酸と
３０１のエタノール中３．７５ｇの３−［４−（４−フ
ェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジルー１）
ブチル］−５−二トロインドールの懸濁液に加えてから
、混合物を０．５時間煮沸した。それを氷に注ぎ、そし
て通常の操作にかけて３−　［４−（４−フェニル−１
，２，３，６−テトラヒドロビリジルー１）ブチル］−
５−アミノインドール（ｍ、ｐ、　１１３℃）を得た。

実施例１６ ２ｇの３−　［４−（４−フェニル−１，２，３゜６−
テトラヒドロビリジルー１）−２−チアブチル］−５−
アミンインドール、２１の塩化アセチル及び１５１のト
リエチルアミンの混合物を２０℃で１６時間撹拌した０
通常の操作を行った後、３−［４−（４−フェニル−１
，２，３，６−テトラヒドロビリジルー１）−２−チア
ブチル］−５−アセトアミドインドール＜１１．１）、
　１７２〜１７３℃）を得た。

以下の化合物をアシル化によって同様に得た。

３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロビリジルー１）ブチル］−５−アセトアミドイン
ドール； ３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロビリジルー１）ブチル］−５−ベンズアミドイン
ドール； ３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロビリジルー１）ブチル］−５−メチルスルホンア
ミドインドール； ３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロビリジルー１）−２−チアブチル］−５−ベンズ
アミドインドール； ３−　［４−（４−フェニル−１，２，３，６テトラヒ
ドロビリジルー１）−２−チアブチル］−５−メチルス
ルホンアミドインドール、１．９．１８１〜１８３℃。

実施例１７ ４．１７ｇの３−［４−（４−フェニル−１゜２．３．
６−テトラヒドロピリジル−１）ブチルコインドール−
５−カルボンＭＮ−（２−ヒドロキシエチル）アミド、
１．４１ｇの塩化ベンゾイル及び５０１１のトリエチル
アミンの混合物を２０℃で２時間撹拌した。蒸発及び通
常の操作を行った後、３−　［４−（４−フェニル−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジル−１）ブチル］イ
ンドールー５−カルボン酸Ｎ−（２−ベンゾイルオキシ
エチル）アミドを得た。

実施例１８ ４．１７ｇの３−　［４−＜４−フェニル−１゜２．３
．６−テトラヒドロビリジルー１）プチルコインドール
−５−カルボン酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド
、０．６５ｇのインシアン酸メチル及び４０１のピリジ
ンの混合物を２０℃で１６時間撹拌した。蒸発及び通常
の操作を行った後、３−　Ｃ４−（４−フェニル−１，
２，３，６−テトラヒドロビリジルー１）ブチル］イン
ドール＝５−カルボン酸Ｎ−（２−Ｎ−メチルカルバモ
イルオキシエチル）アミド（ｍ、ｐ、１１７〜Ｌ　Ｌ　
８℃）を得た。

実施例１９ ４．３２ｇの３−［４−（４−フェニル−１゜２．３．
６−テトラヒドロビリジルー１）ブチル］−５−エトキ
シカルボニルメトキシインドールを２０１１の水及び１
００１の２ＮエタノールＫＯＨと共に２時間煮沸し、混
合物を通常の操作にかけて３−［４−（４−フェニル−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジル−１）ブチルコ
インドール−５−オキシ酢酸塩酸塩（約１７５℃以上で
分解、１３２℃で半融）を得た。

以下の実施例は式Ｉのアミン類またはそれらの酸付加塩
を含む薬剤に関するものである。

実施ＭＡ 錠剤 １に９の３−　［４−（４−フェニル−１，２，３゜６
−テトラヒドロビリジルー１）ブチル］インドールー５
−カルボン＃Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミド、４
ｋｇの乳糖、１．２ｋｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタ
ルクおよび０．１ｋｌｌ＋のステアリン酸マグネシウム
の混合物を、各錠剤が１０１（ｌの活性成分を含むよう
に従来通りに圧縮して錠剤とした。

実施例Ｂ 被覆錠剤 実施ＳＡにおけると同様に圧縮して錠剤を製造してから
、これらをショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカント
および着色剤から成る被覆剤で従来通りに被覆した。

実施例Ｃ カプセル ２ｋｇの３−［４−＜４−フェニル−１，２，３゜６−
テトラヒドロビリジルー１）−２−チアブチルコインド
リル−５−尿素を、各カプセルが２０１１ｇの活性成分
を含むように従来通りに硬質ゼラチンカプセルに充填し
た。

実施例Ｄ アンプル ６０１の２段蒸留した水に溶かした１ｋｇの３−［４−
（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジ
ルー１）ブチル］インドリル−５−尿素の溶液を滅菌条
件下に一過し、アンプルに充填し、そして滅菌条件下に
凍結乾燥した９次に、これらのアンプルを滅菌条件下に
密封した。各アンプルは１０１１ｇの活性成分を含んで
いた。

式Ｉの他の活性成分及び／又はそれらの生木親和性の酸
付加塩の１種以上を含む錠剤、被覆錠剤、カブセル及び
アンプルら同様にして得ることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I のインドール誘導体及びその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｉｎｄは−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｒ＾１、−ＮＨＲ＾２
   、−ＮＯ＿２、−ＣＯ−ＮＲ＾３Ｒ＾４又は−ＣＳＮＨ
   ＿２によって置換された３−インドリル基であり、Ｒ＾
   １はＯＨ、ＯＡ、ＮＨ＿２、ＮＨＡ、ＮＡ＿２、ＮＨ−
   ＣＨ＿２ＣＯＯＡ又はＮＨＣＨ（ＣＨ＿２ＯＨ）ＣＯＯ
   Ａであり、 Ｒ＾２はＨ、Ａｃ、ＣＯＮＨ＿２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ
   Ａ＿２又はＳＯ＿２Ａであり、 Ｒ＾３はＨ、Ａ又はヒドロキシアルキルであり、Ｒ＾４
   はヒドロキシアルキル、ＡＯ−アルキル、ＡｃＯ−アル
   キル−、ＡＮＨ−ＣＯ−Ｏ−アルキル−、ＡＯＯＣ−ア
   ルキル−、Ｈ＿２ＮＣＯ−アルキル−、−ＨＳＯ＿３−
   アルキル−、Ａ＿２Ｎ−アルキル−、Ａｒ、Ａｒ−アル
   キル−又はＨｅｔ−アルキルであり、 Ｒ＾３及びＲ＾４は共にＯ又はＮＲ＾５によって中断さ
   れても及び／又はＮＡ＿２、ＮＨＡｃ、ＣＯＯＡ、ＣＯ
   ＮＨ＿２、Ａｒ又はＨｅｔによって置換されても及び／
   又はさらに二重結合を含んでもよい３〜７個のＣ原子を
   有するアルキレン基でもあり、 Ｒ＾５はＨ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ａｃ、ＣＯＯＡ、ＣＨ
   ＿２ＣＯＮＨ＿２、ＣＨ＿２ＣＯＮＨＡ、ＣＨ＿２−Ｃ
   ＯＮＡ＿２又はＣＨ＿２ＣＯＮＲ＾６であり、Ｒ＾６は
   ３〜７個のＣ原子を有するアルキレンであり、 Ｑは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−、−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２
   ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＳＯ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又
   は−ＣＨ＿２−ＳＯ＿２−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり、
   ｎは２、３、４又は５であり、 Ａは１〜４個のＣ原子を有するアルキルであり、−アル
   キル−は１〜４個のＣ原子を有するアルキレンであり、 Ａｒは未置換の、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ及び／又はＯＨ
   でモノ置換又はジ置換された、又はメチレンジオキシ基
   で置換されたフェニル基あるいは２−チエニル又は３−
   チエニル基であり、 ＡｃはＡ−ＣＯ−又はＡｒ−ＣＯ−であり、及びＨｅｔ
   はベンゼン環と縮合しても及び／又はＡでモノ置換又は
   ジ置換されてもよい１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子
   を有する飽和又は不飽和５員又は６員複素環基である］
   。 ２、式 I が３−［４−（４−フェニル−１，２，３，
   ６−テトラヒドロピリジル−１）ブチル］インドール−
   ５−カルボン酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミドで
   ある請求項１記載のインドール誘導体。 ３、式 I が３−［４−（４−フェニル−１，２，３，
   ６−テトラヒドロピリジル−１）ブチル］インドリル−
   ５−尿素である請求項１記載のインドール誘導体。 ４、請求項１に記載の式 I のインドール誘導体類及び
   それらの塩を製造する方法であって、式IIＩｎｄ−Ｑ−
   Ｘ＾１II （式中、 Ｘ＾１はＸ又はＮＨ＿２であり、 ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又は官能的に改質して反応性
   基としたＯＨ基であり、及び Ｉｎｄ及びＱは定義した通りである） の化合物を式III Ｘ＾２−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＡｒ＝ＣＨ−ＣＨ＿２Ｘ＾
   ３III（式中、 Ｘ＾２及びＸ＾３は、Ｘ＾１がＮＨ＿２の場合は、それ
   ぞれ同一でも異ってもよいＸであり、また他の場合は共
   にＮＨであり、及び Ａｒは定義した通りである） の化合物と反応させるか、又は １個以上の水素原子を１つ以上の還元可能な基及び／又
   は１つ以上のさらに別のＣ−Ｃ及び／又はＣ−Ｎ結合で
   置換えた以外は式 I を有する化合物を還元剤で処理す
   るか、又は １個以上の水素原子を１つ以上の加溶媒分解可能な基で
   置換えた以外は式 I を有する化合物を加溶媒分解剤で
   処理するか、又は Ｑが−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である式 I
   のチオエーテル類を製造するために、式IV Ｉｎｄ−ＣＨ＿２Ｎ（Ｒ）＿２IV （式中、 Ｒは１〜４個のＣ原子を有するアルキルかさもなければ
   両基Ｒが共に−（ＣＨ＿２）＿ｐ−又は−ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２−であり、ｐは４又は５であり
   、及び Ｉｎｄは定義した通りである） の化合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、 Ａｒは定義した通りである） のチオール又はその反応性誘導体の１種と反応させるか
   、又は 式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中、 一方の基ＥはＸ、ＣＮ又はＮＨ＿２であり、他方の基Ｅ
   はＨであり、及び Ｉｎｄ、Ｑ、Ａｒ及びＸは定義した通りである）の化合
   物をＨＥを脱離させる薬剤で処理するか、又は Ｉｎｄが−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｒ＾１で置換された３
   −インドリル基である式 I の化合物を製造するために
   、ＩｎｄをＯＨ基によって置換された３−インドリル基
   によって置換えた以外は式 I を有するヒドロキシイン
   ドール又はその反応性誘導体の１種を式Ｘ−ＣＨ＿２−
   ＣＯ−Ｒ＾１（式中、Ｘ及びＲ＾１は定義した通りであ
   る）の化合物と反応させるか、又は Ｉｎｄが−ＣＯ−ＮＲ＾３Ｒ＾４で置換された３−イン
   ドリル基である式 I の化合物を製造するために、Ｉｎ
   ｄをＣＯＯＨ基によって置換された３−インドリル基に
   よって置換えた以外は式 I を有するインドールカルボ
   ン酸又はその反応性誘導体の１種を式ＨＮＲ＾３Ｒ＾４
   （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は定義した通りである）の化
   合物と反応させるか、又はＩｎｄが−ＣＳ−ＮＨ＿２で
   置換された３−インドリル基である式 I の化合物を製
   造するために、ＩｎｄをＣＮ基によって置換された３−
   インドリル基によって置換えた以外は式 I を有するシ
   アノインドールをＨ＿２Ｓ又はＨ＿２Ｓを放出する薬剤
   と反応させるか、及び／又は所望によって 式 I の化合物において、チオエーテル基を酸化してＳ
   Ｏ基又はＳＯ＿２基にするか又はＳＯ基を酸化してＳＯ
   ＿２基にし、及び／又はＯＡ基を開裂してＯＨ基とし、
   及び／又はＩｎｄ基を別のＩｎｄ基に転化し、及び／又
   は式 I の得られた塩基を酸又は塩基で処理することに
   よってその塩の１種に転化することを特徴とする方法。 ５、請求項１に記載の式 I の化合物及び／又はその生
   体親和性の塩の１種を少なくとも１種の固体状、液状ま
   たは半液状の付形剤又は添加剤と共に及び適切にはさら
   に１種以上の活性成分と組合せて適切な医薬剤形に加工
   することを特徴とする薬剤を製造する方法。 ６、請求項１に記載の式 I の少なくとも１種の化合物
   及び／又はその生体親和性の塩の１種を含むことを特徴
   とする薬剤。