HU206207B - Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU206207B
HU206207B HU901382A HU138290A HU206207B HU 206207 B HU206207 B HU 206207B HU 901382 A HU901382 A HU 901382A HU 138290 A HU138290 A HU 138290A HU 206207 B HU206207 B HU 206207B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
phenyl
ind
Prior art date
Application number
HU901382A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56088A (en
HU901382D0 (en
Inventor
Henning Boettcher
Horst Juraszyk
Hans-Heinrich Hausberg
Hartmut Greiner
Christoph Seyfried
Klaus-Otto Minck
Rolf Bergmann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU901382D0 publication Critical patent/HU901382D0/hu
Publication of HUT56088A publication Critical patent/HUT56088A/hu
Publication of HU206207B publication Critical patent/HU206207B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Q jelentése -(CH2)n-, -CH2-S-CH2CH2-,
-CH2-SO-CH2CH2- vagy -CH2-SO2-CH2CH2képletű csoport, n értéke 2, 3, 4 vagy 5,
A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, -alkil-jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, AR jelentése helyettesítetlen fenilcsoport valamint savaddíciós sóik előállítására.
A találmány tárgyát új (1) általános képletű indol-származékok - a képletben
Ind jelentése egy -O-CH2-CO-R’, -NHR2, -NO2, -CONR3R4 vagy -CSNH2 csoporttal a benzolgyűrűn helyettesített indol-3-il-csoport;
R* jelentése -OH, -OA, -NH2, -NHA, -NA2, -NHCHjCOOA vagy -NHCH(CH2OH)COOAcsoport^
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, -CONH2 vagy S02A-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, A- vagy hidroxi-alkil-csoport;
R4 jelentése hidroxi-alkil-, ΑΟ-alkil-, benzoil-oxialkil-, Α-ΝΗ-COO-alkil-, AOOC-alkil-, NH2CO-alkil-, HSO3-alkil-, A2N-alkil-, egy halogénatommal helyettesített fenil-, fenil-alkilvagy morfolino-alkil-, piperidino-alkil-, pirrolidino-alkil-, piperazino-alkil- vagy piridil-alkilcsoport; vagy
R3 és R4 a közbezárt nitrogénatommal 4-7 szénatomos alkiléncsoport, és az így keletkező heterociklusos csoport adott esetben egy kettőskötést tartalmaz, vagy adott esetben egyszeresen helyettesített az alábbi szubsztituensek valamelyikével: -NA2, -COOA, -CONH2, pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolino-csoporttal vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilvagy benzamido-csoporttal; vagy a heterociklusos csoport morfolino- vagy piperazinocsoport is lehet, mely utóbbi nitrogénatomját egy R5 általános képletű csoport helyettesíti,
R5 jelentése hidrogénatom, -A, -GOOA, -CH2CONHA, -CH2CONA2, -CH2CONR6-csoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenilvagy benzoil-csoport, vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pirimidinil- vagy tiazolil-csoport;
R6 jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport;
Q jelentése -(CH2)n- -CH2-S-CH2CH2-,
-CH2-SO-CH2CH2- vagy -CH2-SO2-CH2CH2képletű csoport, n értéke 2,3, 4 vagy 5,
A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
-alkil- jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
Ar jelentése helyettesítetlen fenilcsoport -, valamint savaddíciós sóik előállítására szolgáló eljárás képezi.
A találmányunk feladatául tűztük ki olyan új vegyületek kidolgozását, amelyek gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók.
Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságúak. így különösen hatásosak a központi idegrendszerre, mindenekelőtt dopamin-stimuláló (anti-Parkinson), valamint szerotonin-agonista és -antagonista hatásúak.
Részletesebben az (I) általános képletű vegyületek ellenoldali forgó viselkedést indukálnak Hemiparkinson-patkányokban [bizonyítható Ungerstedt és mtsai., Brain Rés. 24, (1970), 485-493 szerint]. A vegyületek gátolják a tríciumozott dopamin-agonisták és -antagonisták striális receptorokon való kötődését [bizonyítható Schwarz és mtsai., J. Neurochemistry 34, (1980), 772-778 és Creese és mtsai., European J. Pharmacol. 46, (1977), 377-381. szerint], és ugyancsak gátolják a tríciumozott szerotonin-ligandumoknak a hipokampális receptorokon való kötődését [Cosserry és mtsai., European J. Pharmacol 140, (1987), 143-155]. Ezenkívül változások következnek be a DOPA-felhalmozódásban a Striatumban és az 5-HTP-felhalmozódásban az N.-rapheban [Seyfried és mtsai., European J. Pharmacol. 160 (1980), 31-41]. A vegyületek ezenkívül gátolják a nyelv-állcsont-reflexet narkotizált patkányoknál [bizonyítható Bamett és mtsai., European J. Pharmacol. 21, (1973) 178-182 és Ilhan és mtsai., European J. Pharmacol. 33, (1975), 61-64. irodalmi helyeken leírt módszerek módosításával]. Ezenkívül fájdalomcsillapító és vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak fel a vegyületek, így katéterezett éber, spontán hipertóniás patkányoknál [SHR törzs/Okamoto/NIHMO-CHB-Kisslegg; Weeks és Jones, Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med. 104, (1960), 646-648 módszere] a közvetlenül mért vérnyomás a vegyületek perorális adagolása után csökken.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik így tehát alkalmazhatók gyógyászati hatóanyagként anxiolitikus, antidepressziós, neuroleptikus, anti-Parkinson hatású készítményekben és/vagy vérnyomáscsökkentő készítményekben, továbbá alkalmazhatók más gyógyászati hatóanyagok előállításánál közbenső termékekként.
Az A csoport jelentése 1, 2, 3 vagy 4, különösen 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, továbbá etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy tere-butiΙ-csoport. Az -OA jelentése előnyösen metoxi-, továbbá etoxí-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport. Az-NHA jelentése előnyösen metil-amino-, továbbá etil-amino-, η-propil-amino-, izopropil-amino-, η-butil-amino-, izobutil-amino-, szekbutil-amino- vagy terc-butil-amino-csoport. Az -NA2 jelentése előnyösen dimetil-amino-, továbbá N-etil-Nmetil-amino-, dietil-amino-, di-n-propil-amino-, diizopropil-amino- vagy di-n-butil-amino-csoport.
Az előzőekben leírtakkal analóg módon NHCH2COOA jelentése előnyösen metoxi-karbonil-metilamino- vagy etoxi-karbonil-metil-amino-csoport; az -NHCH(CH2OH)-COOA jelentése előnyösen l-(met1
HU 206 207 Β oxi-karbonil)-2-hidroxi-etil-amino- vagy l-(etoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil-amino-csoport. Az -SO2A jelentése előnyösen metánszulfonil- vagy etánszulfonil-csoport.
Az -alkil- csoport jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, különösen 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport, előnyösen -CH2- vagy -CH2CH2- képletű csoport, továbbá például -CH(CH3)-, -(CH2)3-,
-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2-, —(CH2)4— képletű csoport.
A leírtaknak megfelelően a hidroxi-alkil-csoport előnyösen hidroxi-metil- vagy 1- vagy 2-hidroxi-etil-, továbbá előnyösen 3-hidroxi-propil-, 4-hidroxi-butilvagy 2-hidroxi-l,l-dimetil-etil-csoport; az AO-alkilcsoport előnyösen metoxi-metil-, etoxi-metil-, 1vagy 2-metoxi-etil-, 1- vagy 2-etoxi-etil-csoport; az ANH-CO-O-alkil-csoport előnyösen N-metil-karbamoil-oxi-metil-, Ν-etil-karbamoil-oxi-metil-, 1- vagy
2-(N-metil-karbamoil-oxi)-etil-, 1- vagy 2-(N-etilkarbamoil-oxi)-etil-csoport; az AOOC-alkil-csoport előnyösen metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonilmetil-, 1- vagy 2-metoxi-karbonil-etil-, 1- vagy 2etoxi-karbonil-etil-csoport; a H2N-CO-alkil-csoport előnyösen karbamoil-metil-, 1- vagy 2-karbamoiletil-csoport; a HSO3-alkil-csoport előnyösen szulfometil-, 1- vagy 2-szulfo-etil-csoport; az A2N-alkilcsoport előnyösen dimetil-amino-metil-, dietil-amiηο-metil-, 1- vagy 2-dimetiI-amino-etil-, 1- vagy 2dietil-amino-etil-csoport.
Az Ar csoport helyettesítetlen fenilcsoport.
Az Ind szubsztituens egyszeresen a megadott csoportokkal helyettesített indol-3-il-csoport. Előnyösen az 5-helyzetben, továbbá a 4-, 6- és 7-helyzetben van helyettesítve. Az indol-3-il-csoport előnyös szubsztituensei az -NHR2, -NO2 és -CONR3R4 általános képletű csoportok.
R1 jelentése előnyösen -OH, -NH2, -NA2, -NHCH2COOA vagy -NHCH(CH2OH)-COOA.
R2 jelentése előnyösen -CONH2 általános képletű csoport, továbbá előnyösen H, 1-4 szénatomos alkanoil- vagy —SO2A általános képletű csoport.
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom.
R4 jelentése előnyösen hidroxi-alkil-csoport, továbbá előnyösen AOOC-alkil-, H2NCO-alkil-, A2N-alkilvagy HSO3-alkil-csoport.
Az -NR3R4 csoport előnyösen lehet pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, 4-R5-piperazino-csoport, ahol R5 jelentése előnyösen H, A, 2-pirimidinil-, 5-metil-tiazolil-, -COOA, -CH2CONHA vagy pirrolidino-karbonil-metil-csoport.
Az n paraméter értéke előnyösen 4, a Q szubsztituens előnyösen -(CH2)4- vagy -CH2S-CH2CH2-, továbbá -CH^SO-CHjCHz-, -CH2-SO2-CH2CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- vagy -(CH^j- képletű csoport.
Ennek megfelelően találmányunk tárgyát különösen azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítási eljárása képezi, amelyeknek képletében a felsorolt szubsztituensek közül legalább egynek a jelentése az előzőekben megadott, különösen az előzőekben megadott előnyös jelentésű. A vegyületek egyes előnyös csoportjait a következő Ia-Ie szimbólumokkal jelöljük, ezek az (I) általános képletnek felelnek meg, és a közelebbről nem definiált csoportok és paraméterek jelentése az (I) általános képletnél megadott, a többi szubsztituensek jelentése pedig a következő: la jelű vegyületek Ind jelentése 5-helyzetben
-O-CH2-CO-R1 csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport;
Ib jelű vegyületek Ind jelentése 5-helyzetben -NHR2 csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport;
Ic jelű vegyületek Ind jelentése 5-nitro-indol-3-il-csoport;
Id jelű vegyületek Ind jelentése 5-helyzetben -CONR3R4 csoporttal helyettesített indol-3-ilcsoport;
le jelű vegyületek Ind jelentése 5-helyzetben -CSNH2 csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport.
Különösen előnyösek az Iag-Ieg jelű vegyületek, amelyekben a szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél, illetve az Ia-Ie jelű vegyieteknél megadott, és ezen túlmenően Q jelentése -(CH2)4- képletű csoport.
Találmányunk szerint
a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X1 jelentése X vagy NH2 és
X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport és
Ind és Q jelentése a megadott egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X2 ésX3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük X abban az esetben, ha X1 jelentése NH2, különben együtt-NH- csoportot jelentenek, és
Ar jelentése a megadott reagáltatunk, vagy b,) Q helyén -(CH2)„- vagy -CH2-S-CH2-CH2képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy Q jelentésében a fenti, de egy -CH2- csoport helyén - CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületet redukálunk, vagy b2) egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely a tetrahidropiridin-csoport helyén piridíniumiont tartalmaz, redukálunk, vagy
c) egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületről, amely az indolilcsoport nitrogénjén hidrolizálható csoportot tartalmaz, ezt a csoportot lehasítjuk, vagy
d) az (I) általános képletű tio-éterek előállítására, ahol Q jelentése -CH2-S-CH2CH2- képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R csoport együttesen -(CH2)p- vagy -CH2CH2OCH2CH2- képletű csoportot is alkothat, és
HU 206 207 Β p értéke 4 vagy 5, és
Ind jelentése a megadott egy (V) általános képletű tiollal - a képletben Ar jelentése a megadott vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
e) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben az egyik E szubsztituens jelentése OH, a másik E szubsztituens jelentése H és
Ind, Q, Ar és X jelentése a megadott víz lehasítására alkalmas szerrel kezelünk, vagy
í) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ind jelentése -O-CH2-CO-R’ csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport, egy hidroxi-indolszármazékot, amely különben az (I) általános képletnek felel meg, de Ind helyén egy hidroxilcsoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot tartalmaz, vagy reakcióképes származékát egy X-CH2-CO-R' általános képletű vegyülettel - a képletben X és R1 jelentése a megadott - reagáltatunk, vagy
g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ind jelentése -CO-NR3R4 csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport, egy indol-karbonsavszármazékot, amely különben az (I) általános képletnek felel meg, de Ind helyén egy -COOH-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot tartalmaz, vagy reakcióképes származékát egy HNR3R4 általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és R4 jelentése a megadott - reagáltatunk, vagy
h) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Ind jelentése -CS-NH2 képletű csoporttal helyettesített indol-3-ilcsoport, egy ciano-indol-származékot, mely különben az (I) általános képletnek felel meg, de Ind helyén egy cianocsoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot tartalmaz, kénhidrogénnel vagy kénhidrogént leadó szerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben a tio-éter-csoport kénatomját SO-csoporttá vagy -SO2-csoporttá vagy egy -SO-csoportot -SO2csoporttá oxidálunk és/vagy egy OA-csoportről az alkilcsoportot OH-csoport képződése közben lehasítjuk, és/vagy
Ind jelentésében amino-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport előállítására a megfelelő nitro-csoportot redukáljuk, vagy
R2 jelentésében 1-4 szénatomos alkanoil- vagy -SO2A csoportot tartalmazó vegyületek előállítására R2-ben hidrogénatomot tartalmazó vegyületet acilezzük, vagy
R4 jelentésében benzoil-oxi-alkil- vagy A-NH-COOalkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő hidroxi-alkil-csoportot acilezzük.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában irodalomból (így például Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John-Wiley & Sons, Inc., New York; 3342632 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) ismert eljárások szerint állítjuk elő, a leírt átalakításokra ismert reakciókörülmények között. Az eljárásokat a szokásos módosításokkal is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási vegyületeket kívánt esetben in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem azonnal az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (II) általános képletű indol-származékokban X1 jelentése előnyösen X: ennek megfelelően a (ΙΠ) általános képletű vegyületekben X2 és X3 együtt -NH- csoportot alkot. Az X szubsztituens jelentése előnyösen klór- vagy brómatom; jelenthet azonban jódatomot, hidroxilcsoportot vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoportot, különösen 1-6 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoportot (például metánszulfonil-oxi-csoportot), vagy 6-10 szénatomos arilszulfonil-oxi-csoportot (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, 1- vagy 2-naftalinszulfonil-oxi-csoportot).
Az (I) általános képletű vegyületeket különösen úgy állíthatjuk elő, hogy az Índ-Q-Cl vagy Ind-Q-Br általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű tetrahidropiridin-származékokkal - a képletben X2 és X3 együttesen NH-csoportot alkot - reagáltatjuk (ezeket a vegyületeket a következőkben Illa jelű vegyületeknek nevezzük).
A kiindulási vegyületek előállíthatók például a következő irodalmi helyeken leírt eljárások szerint:
a) W. J. Houllhan. Indoles Part I, Wiley Interscience New York (1972);
b) R. J. Sundberg. The Chemistry' of Indoles, Academic Press, New York (1970).
A (II) általános képletű vegyületek. és különösen a (III) általános képletű vegyületek részben ismertek; a nem ismert (II) és (III) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók ismert eljárásokkal analóg módon. A (II) általános képletű vegyületek (Q = -CH2-S-CH2CH2- képletű csoport) előállíthatók például a (IV) általános képletű Mannich-bázisokból és a HS-CH2CH2-X' általános képletű tiolokból, így például HS-CH2CH2OH képletű vegyületből. A (II) általános képletű szulfoxidok és szulfonok (Q = -CH2-SO-CH2CH2- vagy -CH2-SO-CH2CH2- képletű csoport) tioéterekből [(II) általános képletű vegyületek, Q = -CH2-S-CH2CH2- képletű csoport] oxidációval állíthatók elő. Az Ind-Q-OH általános képletű primer alkoholok előállíthatók például a megfelelő karbonsavaknak vagy ezek észtereinek a redukálásával. Tionil-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszfor-tribromiddal vagy hasonló halogén-vegyületekkel a megfelelő Ind-Q-Hal általános képletű halogenidek állíthatók elő. A megfelelő szulfonil-oxi-származékokat az Ind-Q-OH általános képletű alkoholokból állíthatjuk elő a megfelelő szulfonsav-kloridokkal.
Az Ind-Q-J általános képletű jódvegyületek előállíthatók például kálium-jodidból és a megfelelő p-toluolszulfonsav-észterekből. Az Ind-Q-NH2 általános képletű aminok előállíthatók például a halogenidekből ftálimidkáliummal, vagy a megfelélő nitrilek redukálásával.
A Illa jelű piperidin-származékok nagyrészt ismertek (2060816 számú német szövetségi köztársaságbeli
HU 206207 Β közrebocsátási irat), és előállíthatók például 4-piperidonból M-Ar általános képletű szerves fémvegyületekkel (a képletben M jelentése lítiumatom vagy MgHal), majd a megfelelő 4-Ar-4-hidroxi-piperidinszármazékká való hidrolizálással, valamint kívánt esetben ezt követően a 4-Ar-3,4-dehidro-piperidin-származékká való dehidratálással. A (ΙΠ) általános képletű vegyületek (X2 és X3 = mindig X) előállíthatók például az alkilOOC-CH2-CAr=CH-COOAlkil általános képletű diésztereknek a HO-CH2CH2-CAr=CH-CH2OH általános képletű diótokká való redukálásával [(ΠΙ) általános képletű vegyületek, X2 = X3 = OH], és adott esetben ezt követően SOCl2-vel vagy PBr3-mal való átalakítással.
A (H) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek reagáltatását az aminoknak az irodalomból ismert alkilezéséhez hasonlóan folytatjuk le. A komponenseket összeolvasztjuk oldószer nélkül, adott esetben zárt csőben vagy autoklávban. Reagáltathatjuk a vegyűleteket azonban indifferens oldószer jelenlétében is. Oldószerként például szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt; ketonokat, így acetont, butanont; alkoholokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt; étereket, így tetrahidrofuránt (THF) vagy dioxánt; amidokat, így dimetil-formamidot (DMF) vagy N-metil-pirrolidont; nitrileket, így acetonitrilt és adott esetben ezeknek az oldószereknek az elegyét vagy ezeknek vizes elegyét alkalmazhatjuk. Kedvező lehet, ha savmegkötőszert, például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidot, -karbonátot vagy hidrogén-karbonátot vagy alkálifémeknek vagy alkáliföldfémeknek gyenge savval képzett egyéb sóját, előnyösen kálium-, nátrium- vagy kalcium-sókat vagy szerves bázisokat, így trietil-amint, dietil-anilint, piridint vagy kinolint vagy az Ind-Q-NH2 általános képletű aminkomponenst vagy a Illa jelű piperidin-származék feleslegét alkalmazzuk. A reakcióidő az alkalmazott körülményektől függően néhány perctől 14 napig terjedhet, a reakcióhőmérséklet mintegy 0-150 °C közötti, általában 20 és 130 °C közötti.
Az (I) általános képletű vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy Q helyén -(CH2)n- vagy -CH2~S-CH2-CH2 képletű csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására Q jelentésében a fenti, de egy -CH2- csoport helyén -CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületet redukálunk, vagy egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely a tetrahidropiridincsoport helyén piridínium-iont tartalmaz, redukálunk, előnyösen -80 és +250 °C közötti hőmérsékleten, legalább egy inért oldószer jelenlétében.
A redukciós lépés kiindulási vegyületei a (VII) általános képletű vegyületek, a képletben L jelentése Q, illetve a Q csoportnak megfelelő lánc, ahol egy -CH^ csoportot -CO- csoport helyettesít,
W jelentése (a), illetve (b) általános képletű csoport, An~ jelentése erős savból származó anion, azzal a kikötéssel, hogy nem jelenthet egyidejűleg L Q-t, és W (a) általános képletű csoportot.
A (VH) általános képletű vegyületekben L jelentése előnyösen -(CH2)n_I-CO- általános képletű csoport [például -CH2CO-, -CH2CH2-CO-, -(CH2)3-COvagy _(CH2)4-CO-], -CH2-S-CH2-CO~, -CH2-SO-CH2-CO- vagy -CHj-SO^-CHj-CO-, továbbá például -CO-CH2CH2-, -CH^CO-CH^, -CO-(CH2)3-, -CH2-CO-CH2CH2-CH2CH2-CO-CH2- -CO-(CH2)4-, -CH2-CO-(CH2)3-, -CH2CH2-CO-CH2CH2- vagy -(CH2)3-CO-CH2- képletű csoport.
A (VII) általános képletű vegyületek például a (VIII) általános képletű vegyületekből és 4-Ar-1,2,3,6-tetrahidropiridin- vagy 4-Ar-piridin-származékokból - a képletben Ar, Ind, L és X jelentése a megadott - állíthatók elő a (Π) és (ül) általános képletű vegyületek reagáltatására leírt reakciókörülmények között
Ha redukálószerként naszcensz hidrogént alkalmazunk, ezt például előállíthatjuk fémeknek gyenge savakkal vagy bázisokkal való kezelésével. így például cinknek alkálifém-hidroxiddal vagy vasnak ecetsavval alkalmazott keverékét használhatjuk Alkalmazhatunk nátriumot vagy más alkálifémet is alkoholban, így etanolban, izopropanolban, butanolban, amil- vagy izoamil-alkoholban vagy fenolban. Használhatunk ezenkívül alumínium-nikkel ötvözeteket lúgos-vizes oldatban, adott esetben etanol adagolásával egyidejűleg. Nátrium- vagy alumíniumamalgámot is használhatunk vizes-alkoholos vagy vizes oldatban a naszcensz hidrogén előállítására. Az átalakítást heterogén fázisban is lefolytathatjuk, ekkor célszerűen vizes és benzolos vagy toluolos fázist használunk.
Redukálószerként előnyösek továbbá a komplex fém-hidridek, így a LiAlH4, NaBH4, diizobutil-alumínium-hidrid vagy NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2, továbbá a diborán, kívánt esetben katalizátorok, így BF3, A1C13 vagy LiBr3 adagolásával egyidejűleg. Oldószerként különösen étereket, így dietil-étert, di-n-butil-étert, THF-t, dioxánt, diglimet vagy 1,2-dimetoxi-etánt, továbbá szénhidrogéneket, így benzolt alkalmazhatunk. NaBH4-del való redukálás esetén elsősorban alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, továbbá vizet, valamint vizes alkoholokat alkalmazunk oldószerként. Ezzel az eljárással a redukálási reakciót előnyösen -80 °C és +150 °C, különösen 0 és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Különösen előnyösen redukálhatok a savamidok -CO- csoportjai [például (VII) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése _(CH2)n_[-CO- vagy -CH2-S—CH2- csoport] LiAlH4-del THF-ban mintegy 0 és 66 °C közötti hőmérsékleten CH2-csoportokká.
A (VII) általános képletű piridínium-sókat - a képletben W jelentése (b) általános képletű csoport és An“ jelentése előnyösen klór- vagy brómion vagy CH3SO3 képletű ion - az (I) általános képletű vegyülettel, például NaBH4-del redukáljuk vízben, metanolban vagy etanolban, vagy ezeknek elegyében, kívánt esetben bázis, így NaOH adagolásával mintegy 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten.
Egy karbonilcsoportot a Wolff-Kishner eljárás szerint is redukálhatunk CH2-csoporttá, például vízmentes hidrazinnal abszolút etanolban mintegy 150 és 250 °C közötti hőmérsékleten nyomás alatt való kezeléssel. Katalizátorként előnyösen nátrium-alkoholátot haszná5
HU 206 207 Β lünk. A redukciót lefolytathatjuk Huang-Minlon szerint is, amennyiben a hidrazin-hidrátot magas forráspontú, vízzel elegyedő oldószerben, így dietilén-glikolban vagy trietilén-glikolban, lúg, így nátrium-hidroxid jelenlétében alkalmazzuk a reakcióban. A reakcióelegyet általában mintegy 3-4 órán át főzzük. Ezt követően a vizet ledesztilláljuk, és a képződött hidrazont legfeljebb 200 °C hőmérsékleten elbontjuk. A WolffKishner-redukciót lefolytathatjuk szobahőmérsékleten is dimetil-szulfoxidban hidrazinnal.
Az olyan vegyületeket, amelyek megfelelnek az (I) általános képletnek, de az indolilcsoport nitrogénjén hidrolitikusan lehasítható csoportot tartalmaznak, az (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatjuk.
A hidrolízis kiindulási vegyületeit előállíthatjuk például a (Hla) általános képletű vegyületekből és a (II) általános képletnek (X1 = X) megfelelő vegyületekből, de az indolilcsoport nitrogénatomján hidrolitikusan lehasíthatő csoportot tartalmaznak. így különösen az 1acil-indol-származékok [megfelelnek az (I) általános képletű vegyületnek, de az Ind-csoport 1-helyzetében acilcsoportot, előnyösen legfeljebb 10 szénatomos alkanoil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoportot, így metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonil-csoportot tartalmaznak] a megfelelő, az indolgyűrű 1 -helyzetében helyettesítetlen indolszármazékokká hidrolizálhatók, például savas vagy inkább semleges vagy lúgos közegben 0 és 200 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként célszerűen nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot, nátrium vagy kálium-karbonátot vagy ammóniát alkalmazunk. Oldószerként előnyösen vizet; rövidszénláncú alkoholokat, így metanolt, etanolt; étereket, így THF-t, dioxánt; szulfonokat, így tetrametilén-szulfont; vagy ezek elegyét, különösen vizes elegyeket használunk. A hidrolízist csak vízzel való kezeléssel is lefolytathatjuk, különösen a forrást hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek (Q = -CIF-S-CHjCH; - képletű csoport) előállíthatók a (IV) általános képletű Mannich-bázisoknak vagy az (V) általános képletű tiolokkal vagy ezeknek sóival vagy reakcióképes származékaival történő reagáltatásával is.
A (IV) és (V) általános képletű kiindulási vegyületek részben ismertek; a nem ismert ilyen típusú kiindulási vegyületek ismert vegyületek előállításával analóg eljárások szerint állíthatók elő. így a (IV) általános képletű Mannich-bázisok például előállíthatók az IndH általános képletű indolszármazékokból, formaldehidből, és HN(R)2 általános képletű aminokból, az (V) általános képletű tiolok pedig a (Illa) általános képletű bázisokból és a HS-CH2CH2-X' általános képletű tiolszármazékokból (a HS-csoport időlegesen védve is lehet) [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, J. Wiley & Sons Inc., New York, J. March, Advanced Org. Chem., 3. kiadás, kiadó: J. Wiley & Sons Inc., New York (1985)].
A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját általában inért oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül folytatjuk le mintegy -20 és 250 °C, előnyösen 60 és 150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként például szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt vagy mezitilént; tercier-bázisokat, így trietil-amint; piridint vagy pikolint; alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy butanolt; glikolokat és glikol-étereket; így etilén-glikolt, dietilénglikolt, 2-metoxi-etanolt; ketonokat, így acetont; étereket, így THF-t vagy dioxánt; amidokat, így DMF-ot; szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű tiolokat célszerűen a megfelelő merkaptidokká alakítjuk először, előnyösen nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-etiláttal való reakcióval állítjuk elő a megfelelő nátrium- vagy kálium-merkaptidokat. Az (V) általános képletű tiolok reakcióképes származékaként előnyösen a megfelelő izotiokarbamidokat [(V) általános képletű vegyületek, de a HS- csoport helyén H2NC(=NH)S- képletű csoport van], illetve ezek sói (például izotiurónium-klorid) alkalmazható; ezek stabilabbak és könnyebben kezelhetők. A (IV) általános képletű bázisokkal lefolytatott reakcióban célszerűen lúgos közegben, például vizes nátrium-hidroxid-oldatban dolgozunk 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületekből kettőskötés kialakulása közben vizet hasítunk le. A (VI) általános képletű kiindulási vegyület például a (II) általános képletű vegyületeknek (X1 = X) a (IX) általános képletű vegyületekkel - a képletben E és Árjelentése a megadott - való reagáltatásával állíthatók elő [Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, J. Wiley & Sons Inc., New York, J. March, Advanced Org. Chem., 3. kiadás, kiadó: J. Wiley & Sons Inc., New York (1985)].
Az E szubsztituensek egyike hidroxilcsoportot jelent, ennek eltávolítására vízlehasító szereket, előnyösen savakat, így ecetsavat, sósavat vagy ezek keverékét alkalmazzuk. Oldószer adagolása (például víz vagy etanol) előnyös lehet. A (VI) általános képletű vegyületekből a vizet általában 0 és mintegy 250 °C, előnyösen 50 és 200 °C közötti hőmérsékleten elimináljuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Ind jelentése-O-CH2-CO-R1 csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport, előállíthatók a megfelelő hidroxi-indol-3-il-származékból (7399 számú európai szabadalmi leírás) vagy ezek reakcióképes származékaiból, különösen sóikból, például alkálifémsóikból, így nátrium- vagy kálium-sóikból, X-CH2-CO-R' általános képletű vegyületekkel (például klór- vagy bróm-ecetsavval, klór- vagy bróm-ecetsav-metil- vagy -etil-észterrel, klór- vagy bróm-acetamiddal, klór- vagy bróm-N-metil- acetamiddal, klórvagy bróm-N,N-dimetil-acetamiddal) való éterezés útján. Ennek során általában a megadott oldószerek egyikében (például DMF-ban) dolgozunk, először a hidroxi lszármazékot bázissal, például alkálifém-hidriddel, így nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel vagy alkálifém-alkoholáttal, így nátrium- vagy kálium-metiláttal vagy -etiláttal sójává alakítjuk, majd beadagoljuk az X-CH2-CO-R1 általános képletű vegyületet, és a reakcióelegyet néhány órán át 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten keverjük.
HU 206 207 Β
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Ind jelentése -CO-NR3R4 általános képletű csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport, előállíthatók a megfelelő karboxi-indol-3-il-származékoknak (3342632 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat) vagy reakcióképes származékainak, például savhalogenidjeiknek, észtereiknek vagy anhidridjeiknek HN-R3R4 általános képletű aminokkal való amidálása útján. Előnyös a szabad karbonsavnak az aminnal a peptidszintézis körülményei közötti átalakítása. Ezt a reakciót előnyösen dehidratálószer, például karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid vagy N(3-dimetil-amino-propil)-N-etil- karbodiimid, továbbá propánfoszforsav-anhidrid [Angew. Chem. 92, 129 (1980)], difenil-foszforilazinid vagy 2-etoxi-N-etoxikarbonil)-l,2-dihidrokinolin jelenlétében, inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, éterben, így THF-ban, dioxánban, amidban, így DMF-ban, dimetil-acetamidban, nitrilben, így acetonitrilben folytatjuk le mintegy -10 és 40 °C, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten. A sav, illetve az amid helyett a reakcióképes származékok is alkalmazhatók, ezek lehetnek például olyan vegyületek, amelyekben a reakcióképes csoportokat időlegesen védőcsoportokkal blokkoljuk. A savakat alkalmazhatjuk aktivált észtereik formájában is, ezeket célszerűen in situ állítjuk elő, például 1-hidroxi-benztriazolnak vagy N-hidroxi-szukcinimidnek az adagolásával.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Ind jelentése -CS-NH2 képletű csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport, előállíthatók a megfelelő cián-indol-3-il-származékból H2S hozzáadásával. A H2S helyett H2S-t leadó szerek is alkalmazhatók, ilyenek például a tio-acetamidok. Célszerűen a fentebb megadott oldószerek egyikében, például DMFban dolgozunk, sav, például sósav jelenlétében 0 és 200 °C, előnyösen 20 és 160 °C közötti hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert módon másik (I) általános képletű vegyületté is átalakíthatok.
így például egy (I) általános képletű tioéter (Q = CH2-S-CH2CH2- képletű csoport) tioéter-csoportja SO-csoporttá vagy SO2-csoporttá vagy pedig egy (I) általános képletű szulfoxid (Q = -CH2-SO-CH2CH2képletű csoport) SO-csoportja SO2-csoporttá oxidálható. Ha a szulfoxidokat kívánjuk előállítani, akkor az oxidálást például hidrogén-peroxiddal, persavakkal, például m-klór-perbenzoesavval, Cr(VI)-vegyületekkel, így krómsavval, KMnO4-tal, 1-klór-benztriazollal, Ce(IV)-vegyületekkel, így (NH4)2Ce(NO3)6-tal, negatív helyettesített aromás diazóniumsókkal, így o- vagy p-nitro-fenil-diazónium-kloriddal vagy elektrolitikusan viszonylag enyhe reakciókörülmények között és viszonylag alacsony hőmérsékleten (mintegy -80 és 100 °C közötti hőmérsékleten) folytatjuk le. Ha a szulfonokat kívánjuk előállítani (tioéterekből és szulfoxidokból), úgy az említett oxidálószereket alkalmazzuk erőteljes körülmények között és/vagy feleslegben, továbbá általában magasabb hőmérsékleteken. Ezeknél az átalakításoknál a szokásos inért oldószert is használjuk, vagy pedig ezek nélkül dolgozunk. Inért oldószerek lehetnek például a víz, a vizes ásványi savak, a vizes alkálifém-hidroxidok, rövidszénláncú alkoholok, így metanol vagy etanol, észterek, így etil-acetát, ket5 onok, így aceton, rövidszénláncú karbonsavak, így ecetsav, nitrilek, így acetonitril, szénhidrogének, így benzol, klórozott szénhidrogének, így kloroform vagy széntetraklorid.
Előnyös oxidálószer a 30%-os vizes hidrogén-per10 oxid. Ennek alkalmazásával a számított mennyiségű oldószer esetén, így ecetsav, aceton, metanol, etanol vagy vizes nátrium-hidroxid alkalmazásával -20 és 100 °C közötti hőmérsékleten a szulfoxidokat, feleslegben, magasabb hőmérsékleten alkalmazva előnyö15 sen ecetsavban vagy ecetsav és ecetsavanhidrid elegyében a szulfonokat kapjuk.
Az olyan (I) általános képletű éterek, amelyeknek képletében O-alkil-csoport található, hasíthatok, és így a megfelelő hidroxilszármazékok keletkeznek. Az éterek például hasíthatok dimetil-szulfoxid-bór-tribromid-komplexszel való kezeléssel, például toluolban, éterekben, így THF-ban vagy dimetil-szulfoxidban vagy pedig piridin- vagy anilin-hidrogén-halogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal együtt való olvasztás útján mintegy 150-250 °C hőmérsékleten.
Az egyik Ind-csoportot ismert módon alakíthatjuk másik Ind-csoporttá, így
Ind jelentésében amino-csoporttal helyettesített in30 dol-3-il-csoport előállítására a megfelelő nitro-csoportot redukáljuk, vagy
R2 jelentésében 1-4 szénatomos alkanoil- vagy —SO2A csoportot tartalmazó vegyületek előállítására R2-ben hidrogénatomot tartalmazó vegyületet acilez35 zük, vagy
R4 jelentésében benzoil-oxi-alkil- vagy A-NH-COOalkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő hidroxi-alkil-csoportot acilezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak 40 egy vagy több aszimmetria-centrumot. így előállításuk során racemátokként kapjuk meg a vegyületeket, vagy pedig optikailag aktív kiindulási vegyületek alkalmazása esetén az optikailag aktív alakok is előállíthatók. Ha a vegyületek egy vagy két aszimmetria-centrumot tartalmaznak, akkor a szintézis során általában racemátok elegyeként válnak ki, amelyekből az egyes racemátokat például inért oldószerből való átkristályosítással tiszta alakban izolálhatjuk. A racemátokat kívánt esetben ismert módon mechanikusan vagy kémiai úton optikailag aktív antipódjaikká választhatjuk szét. A racemátokból előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel történő átalakítással képezzük a diasztereomereket. Az elválasztószer lehet például optikailag aktív sav, így D vagy L alakú borkősav, dibenzoil-borkősav, diace55 til-borkősav, kámforszulfonsav, mandulasav, almasav vagy tejsav. A diasztereomerek különböző alakjait ismert módon, például ffakcionált kristályosítással választhatjuk el, és az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket ismert módon szabadíthatjuk fel a diasztereomerekből.
HU 206 207 Β
Egy kapott (I) általános képletű bázist savval savaddíciós sóvá alakíthatunk. Ebben a reakcióban megfelelő savak azok, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat képeznek. így alkalmazhatunk szervetlen savakat, például kénsavat, hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot, foszforsavakat, így ortofoszforsavat, salétromsavat, szulfaminsavat, továbbá szerves savakat, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többbázisú karbon, szulfon- vagy kénsavakat, így hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, benzoesavat, szalicilsavat, 2-fenil-propionsavaí, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hidroxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- vagy -diszulfonsavat, lauril-kénsavat.
Az (I) általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben sóikból erős bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal való kezeléssel szabadíthatjuk fel.
Találmányunk tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületeknek és fiziológiailag elfogadható sóiknak gyógyászati készítményekké való átalakítása is. Ennek során a vegyületeket legalább egy hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.
A készítményeket alkalmazhatjuk gyógyszerekként a humán- és állatgyógyászatban. A hordozóanyagok lehetnek szerves vagy szervetlen anyagok, amelyek alkalmasak enterális (például orális), parenterális vagy topikus alkalmazásra, és az új vegyületekkel nem reagálnak, ilyenek például a víz, a növényi olajok, a benzil-alkoholok, a polietilén-glikolok, a zselatin, a szénhidrátok, így a laktóz és a keményítők, a magnéziumsztearát, a talkum, a vazelin. Enterális alkalmazásra szolgálnak különösen a tabletták, a drazsék, a kapszulák, a szirupok, a cseppek és a kúpok, parenterális alkalmazásra pedig az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes oldatok, továbbá a szuszpenziók, emulziók, vagy az implantátumok, topikusan alkalmazhatók a kenőcsök, a krémek és a porok. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott líofilizátumot például injekciós készítmények előállítására alkalmazhatjuk.
A felsorolt készítményeket sterilizálhatjuk is és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így síkosítóanyagokat, konzerválószereket, stabilizátorokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, ízjavító anyagokat és aromaanyagokat. A készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat alkalmazhatjuk az emberi vagy állati test gyógyászati kezelésénél a betegségek leküzdésére, különösen a Parkinson-kór esetén, az extrapiramidális zavarok esetén neuroleptika-terápiában vagy a ’
depresszió és/vagy a pszichózis kezelésére és a hipertónia kezelésénél fellépő mellékhatások (például ametil-dopa alkalmazása esetén) ellen. A vegyületek alkalmazhatók továbbá az endokrinológiában és a güne kológiában, például az akromegália, a hipogonadizmus, a szekunder amenorrhoea, a premenstruális tünetek, a nemkívánt gyermekágyi laktáció terápiájában és általában prolaktin-gátló anyagokként, továbbá a cerebrális zavarok (például migrén) terápiájában, különösen a geriátriában ugyanúgy, mint bizonyos ergot-alkaloidák.
A találmány szerinti vegyületeket az ismert kereskedelmi készítményekhez (például bromocriptinhez, dihidroergokominhoz) hasonlóan adagoljuk, az adagolási mennyiség előnyösen mintegy 0,2 és 500 mg, különösen 0,2 és 50 mg adagolási egységenként. A napi adagolási mennyiség előnyösen mintegy 0,001 és 10 mg/testtömeg kg. Alacsonyabb adagolási mennyiségeket (mintegy 0,2-1 mg/adagolási egység; mintegy 0,001-0,005 mg/testtömeg kg) különösen migrén elleni szerekben alkalmazunk; a többi indikáció esetén előnyösen 10 és 50 mg/adagolási egység közötti mennyiségeket használunk. A betegeknél alkalmazásra kerülő speciális dózis különböző tényezőktől függ, így például függ a vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálkozásától, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztási sebességtől, a hatóanyag kombinációtól, a megbetegedés súlyosságától. Előnyös az orális alkalmazási mód.
A következő példákban a „szokásos feldolgozás” a következőket jelenti: a reakcióelegyhez szükséges esetben vizet adunk, diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és kovasavgélen való kromatográfiával vagy átkristályosítással tisztítjuk. A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. IR jelentése az IR-spektrum (KBr) fő sávjai, MS jelentése a tömegspektrumnak a csúcsai, az Rf-értékeket vékonyrétegkromatográfiásan kovasavgélen határoztuk meg.
/. példa
26,6 g [3-(4-klór-butil)-5-indoIil]-karbamidnak (előállítható 5-nitro-indolnak 4-klór-butiril-kIoriddal 3-(4klór-butiril)-5-nitro-indollá való átalakításával, diboránnal (3-(4-klór-butil)-5-nitro-indolIá való redukálásával, 3-(4-klór-butil)-5-amino-indollá való hidrogénezésével és KCNO-dal való átalakítással) és 16 g 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinnek 200 ml acetonitrilben készített oldatát 12 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a {3-[4-(4-feniI-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-5-indolil}-karbamid-dihidrátot, op.: 158 °C (bomlás).
Kitermelés: > 60%
Analóg állítjuk elő a megfelelő (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületekből a következő vegyületet:
3-[4-(4-feniI-l ,2,3,6-tetrahidro- l-piridiÍ)-butil]-5-nitro-indol, op.: 148-150 °C.
HU 206 207 Β
2. példa
2,46 g [3-(4-amino-butil)-5-indolil]-karbamidnak {előállítható 5-indolil-karbamidból [3-(4-klór-butiril)5-indolil]-karbamidon, [3-(4-klór-butil)-5-indolil]karbamidon és [3-(4-ftálimido-butil)-5-indolil]-karbamidon keresztül} és 2,15 g l,5-diklór-3-fenil-2-penténnek 40 ml acetonban és 40 ml vízben készített elegyét 24 órán át főzzük, és a szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a {3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-5-indolil}-karbamid-dihidrátot, op.: 158 °C (bomlás).
3. példa
11,7 g LiAlH4-nek 1000 ml abszolút THF-ban készített szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 40,7 g 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-4oxo-2-tia-butil]-5-nitro-indolnak [előállítható 4-(5-nitro-3-indolil)-3-tia-vajsavból és 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinből] 3 liter abszolút THF-ban készített szuszpenziöját, a reakcióelegyet vízzel és nátriumhidroxid-oldattal elbontjuk, és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-2-tia-butil]-5 -nitro-indol-hidrokloridot, op.: 157-158 °C (a nitrocsoportot a redukálószer nem támadja meg).
Kitermelés: 45%.
4. példa
4,65 g l-[4-(5-ureido-3-indolil)-butil]-4-fenil-piridínium-bromidnak {előállítható [3-(4-bróm-butil)-5-indolilj-karbamidból és 4-fenil-piridinből}50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban készített oldatához keverés közben hozzáadunk 1 g NaBH4-t 20 ml vízben, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten. A szokásos módon végzett feldolgozás után kapjuk a {3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-5indolil}-karbamid-dihidrátot, op.: 158 °C (bomlás).
5. példa
4,68 g {l-benzolszulfonil-3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-5-indolil}-karbamidot (előállítható [l-benzolszulfonil-3-(4-klór-butil)-5-indolil]karbamidból és 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinből} 1 g KOH-dal 7 ml vízben és 14 ml etanolban 16 órán át főzünk, majd a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a {3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro1 -piridil)-butil]-5-indolil }-karbamid-dihidrátot. Op.: 158 °C (bomlás).
Kitermelés: 63%.
6. példa
2,76 g nátriumot feloldunk 180 ml etanolban, az oldathoz hozzáadunk 21,9 g l-(2-merkapto-etil)-4-fenil1,2,3,6-tetrahidropiridint és 23,2 g 5-ureido-gramint, és a reakcióelegyet 16 órán át főzzük, bepároljuk, és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a {3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-2-tia-butil]-5-indolil}karbamidot.
Op.: 158 °C (bomlás).
Kitermelés: 74%.
7. példa
26,9 g 5-ureido-gramin-hidrokloridnak, 29,8 g S-[2(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-etil]-izotiuróniumkloridnak és 200 ml 1,5 n vizes nátrium-hidroxid-ol5 datnak az elegyét 4 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Szokásos módon végzett feldolgozás után kapjuk a {3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-2-tia-butil]5-indolil }-karbamidot.
Op.: 158 °C (bomlás).
Kitermelés: > 75%.
Analóg állítjuk elő 5-amino-gramin-dihidrokloriddal a 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-2-tiabutil]-5-amino-indolt, Rf = 0,18 toluol/metanol/trietilamin (8:2:1) elegyében.
8. példa
4,07 g 3-[4-(4-hidroxi-4-fenil-l-piperidil)-butil]-5nitro-indolt [előállítható 3-(4-bróm-butil)-5-nitro-indolból 4-piperidonnal, majd C6H5Li-val való átalakí20 tással és hidrolízissel] 40 ml 2 n sósav-oldatban 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítünk, majd a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-5-nitro-indolt.
Op.: 148-150 °C.
Kitermelés: 54%.
9. példa
3,46 g 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-bu30 til]-5-hidroxi-indolnak 35 ml DMF-ban készített oldatát 0,24 g NaH-del (80%-os, ásványolajban készített szuszpenzió) elegyítjük, és 1 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk 0,94 g klór-acetamidnak 10 ml DMF-ban készített ol35 datát, és a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük, bepároljuk, és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 3-[4-(4-fenil1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil)-butil]-5-(karbamoil-metoxi)-indolt.
Op.: 94-96 °C, metánszulfonát, Op.: 193-195 °C. Kitermelés: > 48%
Analóg állítjuk elő a következő vegyületeket: 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetraliidro-l-piridil)-butil]-5-(dimetil-karbamoil-metoxi)-indol-hidroklorid, op.:
211 °C (bomlás)
3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-5-(etoxikarbonil-metoxi)-indol, Rf: 0,56 (CH2C12/CH3OH, 9:1).
10. példa
3,74 g 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-indol-5-karbonsavnak 50 ml DMF-ban készített oldatát 1,01 g N-metil-morfolinnal elegyítjük. A reakcióelegyhez keverés közben hozzáadjuk 0,61 g 2-amino55 etanolnak 5 ml DMF-ban készített oldatát, 1,35 g 1hidroxi-benztriazolt, valamint 1,92 g N-(3-dimetilamino-propil)-N-etiI-karbodiimid-hidrokloridnak 20 ml DMF-ban készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten és a szűrletet bepároljuk. Szokásos módon végzett feldolgozás után
HU 206 207 Β kapjuk a 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butiI]-indol-5-karbonsav-N-(2-hidroxi-etil)-amidot, op.: 168-170 °C.
Kitermelés: > 80%
Analóg módon állítjuk elő a megfelelő aminokkal a következő 3-[4-(4-feniI-l,2,3,6-tetrahidro-1-piridil)butil]-indol-5-karbonsavamidokaP.
-N-(3-hidroxi-propil)-amid, öp.: 154-158 °C -N-(l,l-dimetil-2-hidroxi-etil)-amid, IR: 3419, 3265, 2927,1638, 1620,1579,1522,1471,1448,1368,1308, 1129, 1061, 995,963,907, 857, 747, 693 -N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-amid, op.: 142-145 °C -N,N-bisz-(2-hidroxi-etil)-amid, MS: 462, 444, 399, 375, 357, 320, 285, 257, 227, 198, 164, 158, 129, 105, 88,74
-N-(2-metoxi-etil)-amid, op.: 143-144 °C -N-(2-benzoil-oxi-etil)-amid, MS: 399, 341, 241, 213, 173,158,122,105,91,77
-N-(metoxi-karboniI-metil)-amid, op.: 145-147 °C -N-(etoxi-karbonil-metil)-amid, op.: 169 °C -N-(karbamoil-metil)-amid, hidrát, op.: 183-185 °C -N-(2-szulfo-etil)-amid, op.: 159-160 °C -N-(2-dimetil-amino-etil)-amid, IR: 3417, 3240, 1632, 1578, 1535,1495, 1466, 1445, 1375, 1304,1244, 1185, 1128, 1097, 1034,961,908, 817, 747, 693 -p-fluor-anilid, op.: 167-168 °C -N-benzil-amid, op.: 155-156 °C -N-benzil-N-metíl-amid, IR: 3420, 3238, 3028, 2930, 2713, 1620, 1608, 1579,1495,1446, 1401,1358,1250, 1193, 1094, 1076,1027, 1001, 817, 747, 697 -N-(2-morfolino-etil)-amid, op.: 153-154 °C -N-[2-(2-piridil)-etil]-amid, op.: 148-149 °C -pirrolidinid-dihidroklorid, op.: 188-190 °C (bomlás) -piperidinid, op.: 94-95 °C
-morfolinid-dihidroklorid, IR: 3415, 3227, 2925, 2858, 2710,2588,1621,1495,1440, 1386,1362, 1329,1273, 1248, 1192, 1156, 1113, 1068, 1023, 942, 920, 840, 819,749,606
-4-metil-piperazinid, IR: 3419, 3226, 3031, 2933, 2856,2792, 1625,1604, 1494, 1451, 1440, 1366, 1294, 1255, 1234, 1172, 1139, 1071, 1050, 1023, 964, 925, 892, 747, 693
-4-fenil-piperazinid, IR: 3412, 3231, 3038, 3002, 2919, 2854, 2765, 1626, 1593,1565,1479,1457, 1434,1377, 1311, 1281,1238,1160,1132, 1238,1160, 1132, 1098, 1052, 1014,980,945, 864, 813, 772,747,694 -4-(2-pirimidinil)-piperazinid-dihidroklorid, op.: 235— 236 °C (bomlás)
-4-(5-metil-2-tiazolil)-piperazinid-dihidroklorid, op.: 211-213 °C (bomlás)
-4-(p-fluor-benzoil)-piperazinid, op.: 143-145 °C -4-(etoxi-karbonil)-piperazinid, op.: 115-119 °C (bomlás)
-4-(N-izopropil-karbamoil-metil)-piperazinid-dihidroklorid, op.: 156 °C (bomlás)
-4-(pirrolidino-karbonil-metil)-piperazinid, MS: 553, 457, 441, 394, 357, 327, 296, 227, 198, 155, 151, 129, 115,91,70,56,42
-4-(dimetil-amino)-piperidinÍd-dihidroklorid-dihidrát, bomlás 105 °C felett
-4-(p-fluor-benzamido)-piperidinid, op.: 110 °C (bomlás)
-4-(etoxi-karbonil)-piperidinid, op.: 117-119 °C -4-karbamoil-piperidinid, op.: 93-98 °C -4-p-(klór-fenil)-piperidinid, IR: 3422, 3236, 3020, 2928,2854, 1643,1602, 1493,1445, 1369, 1320,1297, 1276, 1231, 1130, 1090,1033, 1014,826, 747, 694 -4-piperidino-piperidinid-dihidroklorid, Rf: 0,15 (diklór-metán/metanol/etil-acetát 7:2:1) -4-morfolino-piperidinid-dihidröklorid-hidrát, op.: 90 °C (bomlás)
-4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidro-piridinid-hidroklorid, op.: 88-89 ’C.
Analóg állítjuk elő a következő 3-[4-(4-fenil1.2.3.6- tetrahidro-1 -pir id il)-bu ti 1] -indol-5-ox i-ecetsav származékokat:
-M-(etoxi-karbonil-metil)-amid-hidroklorid, op.: 191— 193 °C
-N-(l-etoxi-karbonil-2-hidroxi-etil)-amid-hidroklorid, op.: 118-120 ’C.
77. példa
3,55 g 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-5-ciano-indolnak és 1,5 g tioacetamidnak 40 ml DMF-ban készített oldatába telítésig hidrogén-kloridot vezetünk be és a reakcióelegyet 30 percig főzzük. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-l-píridil)-butíl]-indol-5-tio-karboxamidot, bomlás 118 °C-nál.
Kitermelés: 35%.
12. példa
3,93 g 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-2tia-butii]-5-nitro-indolnak 50 ml etanolban készített, forrásban lévő oldatához hozzáadunk 6 ml 30%-os H2O2-ot, és a reakcióelegyet ezt követően 3 órán át főzzük. További 4 ml 30%-os H2O2 hozzáadagolása után a reakcióelegyet 9 órán át főzzük, lehűtjük, szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a 3-[4-(4-feniI1.2.3.6- tetrahidro-l-piridil)-tia-butil]-5-nitro-indol-Soxidot.
Kitermelés: 39%.
13. példa
3,93 g 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-2tia-butil]-5-nitro-indolnak 20 ml ecetsavban készített oldatához hozzáadunk 9 ml 30%-os H2O2-ot, és a reakcióelegyet 90 percig főzzük. Szokásos módon végzett feldolgozás után kapjuk a 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-2-tia-butil]-5-nitro-indol-S,S-dioxidot, Rf: 0,7 (aceton).
14. példa
3,75 g 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil)butil]-5-nitro-indolnak 45 ml tömény sósav-oldatban és 30 ml etanolban készített szuszpenzióját keverés közben 9,3 g SnCl2-dal elegyítjük, majd 0,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyet jégre öntjük és szokásos módon feldolgozzuk. így kapjuk a 3-[4-(4-fenil10
HU 206 207 Β l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-5-amino-indolt.
Op.: 113 °C.
15. példa g 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-2-tia- 5 butil]-5-amino-indolnak, 2 ml acetil-kloridnak és 15 ml trietil-aminnak az elegyét 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Szokásos módon való feldolgozás után kapjuk a 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-2-tia-butil]-5-acetamido-indolt, op.: 172-173 °C. 10 Kitermelés: > 90%
Analóg állítjuk elő acilezéssel a következő vegyületet:
3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridi l)-2-tia-butil] 5-(metil-szulfonamido)-indol, op.: 181-183 °C.
16. példa
4,17 g 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-indol-5-karbonsav-N-(2-hidroxi-etil)-amidnak,
1,41 g benzoil-kloridnak és 50 ml trietil-aminnal az 20 elegyét 2 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Bepárlás és szokásos módon való feldolgozás után kapjuk a 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-butil]-indol-5-karbonsav-N-(2-benzoil-oxi-etil)-amidot. MS:
399,341,241,213,173,158, 122,105,91,77.
Kitermelés: > 89%.
17. példa
4,17 g 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-indol-5-karbonsav-N-(2-hidroxi-etil)-amidnak,
0,65 g metil-izocianátnak és 40 ml piridinnek az elegyét 16 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Bepárlás és szokásos módon való feldolgozás után kapjuk a 3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-indol-5-karbonsav-N-[2-(N-metil-karbamoil-oxi)-etil]amidot. Op.: 117-118 °C.
Kitermelés: 73%.
18. példa
4,32 g (3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)- 45 butil]-5-(etoxi-karbonil-metoxi)-indolt 2 órán át 20 ml vízzel és 100 ml 2 n etanolos kálium-hidroxidoldattal forralunk, a kapott reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk, így kapjuk a 3-[4-(4-fenill,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-butil]-indol-5-oxi-ecetsav-hidrokloridot.
Bomlás: 175 °C felett (szintereződik 132 °C-nál). Kitermelés: 88%
A következő példákban gyógyászati készítményeket mutatunk be, amelyek az (I) általános képletű aminokat vagy savaddíciós sóikat tartalmazzák.
A példa
Tabletták kg 3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro- l-piridil)-butil]-indol-5-karbonsav-N-(2-hidroxi-etil)-amidnak, kg laktóznak, 1,2 kg burgonyakeményítőnek, 0,2 kg talkumnak és 0,1 kg magnézium-sztearátnak az elegyét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.
B példa
Drazsék
Az A példában leírtakkal analóg módon tablettákat sajtolunk, amelyeket ezt követően szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal vonunk be.
C példa
Kapszulák kg {3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-2tia-butil]-5-indolil}-karbamidot a szokásos módon keményzselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
D példa
Ampullák kg {3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-bu40 til]-5-indolÍl}-karbamid-dihidrátnak 60 ml kétszer desztillált vízben készített oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Analóg módon állíthatók elő tabletták, drazsék, kapszulák és ampullák, amelyek egy vagy több más találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagot és/vagy ezeknek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák.
Farmakológiai vizsgálati eredmények (Γ) általános képletű vegyületek
A vegyület neve Op.fC) Ar Q R Kötődési vizsgálat IC50-érték” Konc. [mól/1] A kont- roll %-a2)
3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tet- rahidro-l-piridil)-butil]- 5-indolil-karbamid 158 (boml.) fenil -ch2- -nhconh2 l,2xKT8
3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil)-bu ti 1] 5-nitro-indol 148-150 fenil -ch2- -no2 6
HU 206 207 Β
A vegyület neve Op. (°C) Ar Q R Kötődési vizsgálat IC50-érték1’ Konc. [mól/1] A kont- roll %-a2>
3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetrahidro-1 -pirid i I)-2-tiabutil]-5-nitro-indol-HCl 157-158 fenil -S- -NO2 6
3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tet- rahidro-l-piridil)-2-tiabu- til]-5-indolil-karbamid 158 (boml.) fenil -S- -nhconh2 6,5 x 10~9 6
3-[4-(4-fenil-1,2,3,6-tetra- hidro-l-piridil)-butil]-5- (karbamoil-metoxi)-indol 94-96 fenil -ch2- -o-ch2-conh2 5
3-[4-(4~fenil-l,2,3,6-tet- rahidro-l-piridil)-butil]' indol-5-karbonsav-N-(2- hidroxi-etil)-amid 168-170 fenil -ch2- -conh-ch2ch2oh 1,8 X 10~8
-N-(3-hidroxi-propil)- amid 154-158 fenil -ch2- -CONH-(CH2)3OH 15
-N-( 1,1 -dimetil-2-hidroxi-etil)-amid amorf fenil -ch2- -CONHCMc2CH2OH 4,3 x 10~9
-N ,N-bisz-(2-hidroxi etil)-amid amorf fenil -ch2- -CON(CH2CH2OH)2 2,6 x ΙΟ'8
-M-(2-metoxi-etil)-amid 143-144 fenil -ch2- -CONH-CH2CH2OMc 23
-N-(metoxi-karbonil- metil)-amid 145-147 fenil -ch2- -CONH-CH2CO2Mc 24
-N-(karbamoiI-metiI)- amid, hidrát 183-185, feni! fenil -ch2- -conh-ch2conh2 1,1 x 1CT8
-N-(2-dimetil-amino- etil)-amid amorf fenil -ch2- -CONHCH2CH2NMe2 11
-p-fluor-anilid 167-168 fenil -ch2- -CONH-p-F-Ph 25
-N-benzil-amid 155-156 fenil -ch2- -CONH-CHy-Ph 1,1 x 108
-N-benzil-N-mctil-amid amorf fenil -ch2- -CON(Me)CH2-Ph 1,1 x 10~8
-pirrolidinid-dihidroklo- rid 188-190 (bomlás) fenil -ch2- -pirrolidinid-CO- 11
-pipcridinid 94-95 fenil -ch2- -piperidinid-CO- 1,3 x ícr8 12
-morfolinid-dihidroklo- rid amorf fenil -ch2- -morfolidinid-CO- 1,6 x 10“8 15
-4-fcnil-pipcrazinid amorf fenil -ch2- -4-Ph-piperazinid-CO- 8,4 x 10-9
-4-(5-metil-2-tiazolil)- piperazinid-dihidroklo- rid 211-213 fenil -ch2- 4-(5-Me-2-tiazoIiI)-piperazinid-CO 5
-4-(p-fluor-benzoil)-pi- perazinid 143-145 fenil -ch2- -p-F-benzoil-piperazinid-CO- 1,4 xlO-10
-4-(etoxi-karbonil)-pi- perazinid 115-119 fenil -ch2- 4-EtOOC-piperazinid-CO- 6,7 x 1(T9
-4-(N-izopropil-karbamoil-metil)-piperazinid, dihidroklorid 156 (boml.) fenil -ch2- 4-(izopropil-NH-CO-CH2)-pipcr- azinid-CO- 15
-4-(pirrolidino-karbonil- metil)-piperazinid amorf fenil -ch2- 4-(pirrolidino-COCH2)-piper- azinid-CO- 17
-4-p-(fluor-benzamido)- piperidinid 110 (boml.) fenil -ch2- 4-p-F-benzamido-piperidinid-CO- 1,3 xlO8
-4-(etoxi-karbonil)-pi- peridinid 117-119 fenil -cii2- 4-EtOOC-piperidinid-CO- 4,2 x 1()'9 2
HU 206 207 Β
A vegyület neve Op.(’C) Ar Q R Kötődési vizsgálat IC50-érték1’ Konc. [mól/1] A kont- roll %-a2)
-4-karbamoil-piperidi- nid 93-98 fenil -ch2- 4-NH2CO-piperidinid-CO- 14
-4-fenil-l,2,3,6, tetrahidro-piridinid-dihidroklorid 88-89 fenil -ch2- -4-Ph-l,2,3,6-tetrahidro-piridinid- CO- 18
5-oxi-ecetsav-származé- kok:
-N-(etoxi-karbonil)- amid-hidroklorid 191-193 fenil -ch2- -OCH2CONHCH2COOEt 4
-N-(l-etoxi-karbonil-2- hidroxi-etil)-amid-hidro- klorid 118-120 fenil -ch2- OCH2CONHCH(CH2OH)COOEt, 12
3-[4-(4-feniI-l,2,3,6-tet- rahidro-l-piridil)-butilj- 5-amino-indol 113 fenil -ch2- -NH2 12
3-[4-(4-fenil-l ,2,3,6-tet- rahidro-l-piridil)-2-tiabu- til]-5-acetamido-indol 172-173 fenil -S- -NHCOMe 29
3-[4-(4-fenil-l,2,3,6-tet- rahidro-l-piridil)-2-tiabu- til)-5-metil-szulfonami- do-indol 181-183 fenil -S- -NHSO2Me 2,4 xl(T9
A striális receptorokhoz való kötődés vizsgálatát a következő eljárások szerint végeztük: Schwarz és mtsai., J. Neurochemistry 34, 772-778 (1980); Creese és mtsai., European J. Pharmacol. 46, 3Π381 (1977).
Spiperon-kötődési vizsgálat (SOP 2828): IC50-értékek, koncentráció (mól/1); a táblázat adatai a vizsgált anyagnak azt a koncentrációját adják meg, amely ahhoz szükséges, hogy a tríciumozott spiperonokat a megfelelő receptorokból 50%-ban kiszorítsák.
2) A kontroll %-a 1,0 χ 10-7 mól/l-nyi mindenkori vizsgált anyag koncentrációra vonatkozik; az értékek a tríciumozott spiperonoknak azt a százalékos mennyiségét jelölik, amely az 1,0 x 10~7 mól/1 koncentrációban adagolt vizsgált anyagon a receptorból még nem tudott áthatolni.
Mindkét értékből hasonló következtetés vonható le, így általában elég az egyik vizsgálat elvégzése.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű indolszármazékoka képletben
    Indjelentése egy -O-CH^CO-R1, -NHR2, -NO2,
    -CONR3R4 vagy -CSNH2 csoporttal a benzolgyűrűn helyettesített indoI-3-il-csoport;
    R1 jelentése -OH, -OA, -NH2, -NA2, -NHCH2COOA vagy -NHCH(CH2OH)COOA-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-,
    -CONH2 vagy -SO2A-csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, A- vagy hidroxi-alkil-csoport;
    R4 jelentése hidroxi-alkil-, ΑΟ-alkil-, benzoil-oxi-alkil-, Α-ΝΗ-COO-alkil-, AOOC-alkil-, NH2CO-alkil-, HSO3-alkil-, A2N-alkil-, egy halogénatommal helyettesített fenil-, fenil-alkil- vagy morfolino-alkil-, piperidino-alkil-, pirrolidino-alkil-, piperazino-alkil- vagy piridil-alkil-csoport; vagy
    R3 ésR4 a közbezárt nitrogénatommal 4-7 szénatomos alkiléncsoport, és az így keletkező heterociklusos csoport adott esetben egy kettőskötést tartalmaz, vagy adott esetben egyszeresen helyettesített az alábbi szubsztituensek valamelyikével: -NA2, -COOA, -CONH2, pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolino-csoporttal vagy adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenil- vagy benzamido-csoporttal; vagy a heterociklusos csoport morfolino- vagy piperazinocsoport is lehet, mely utóbbi nitrogénatomját egy R5 általános képletű csoport helyettesíti,
    R5 jelentése hidrogénatom, -A, -COOA, -CH2CONHA, -CH2CONA2, -CH2CONR6-csoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenil- vagy benzoil-csoport, vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pirimidinil- vagy tiazolilcsoport;
    R6 jelentése 4-7 szénatomos alkiléncsoport;
    Q jelentése -(CH2)n- -CH2-S-CH2CH2-,
    -CH2-SO-CH2CH2- vagy -CHr-SOj-CHjCHjképletű csoport, n értéke 2, 3,4 vagy 5,
    HU 206 207 Β
    A jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    -alkil- jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
    Ar jelentése helyettesítetlen fenilcsoport-, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben X1 jelentése X vagy -NH2 és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hidroxilcsoport vagy reakcióképes, funkcionálisan átalakított hidroxilcsoport és
    Ind és Q jelentése a megadottegy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
    X2 ésX3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük X abban az esetben, ha X1 jelentése -NH2, különben együtt -NH- csoportot jelentenek, és
    Ar jelentése a megadott reagáltatunk, vagy b,) Q helyén -(CH2)n- vagy -CH2-S-CH2-CH2 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, egy Q jelentésében a fenti, de egy -CH2- csoport helyén -CO- csoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő vegyületet redukálunk, vagy b2) egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, amely a tetrahidropiridin-csoport helyén piridíniumiont tartalmaz, redukálunk, vagy
    c) egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületről, amely az indolilesöpört nitrogénjén hidrolizálható csoportot tartalmaz, ezt a csoportot lehasítjuk, vagy
    d) az (I) általános képletű tio-éterek előállítására, ahol Q jelentése -CH2-S-CH2CH2- képletű csoport, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R csoport együttesen -(CH2)p- vagy -CH2CH2OCH2CH2- képletű csoportot is alkothat, és p értéke 4 vagy 5, és
    Ind jelentése a megadott egy (V) általános képletű tiollal - a képletben Ar jelentése a megadott vagy' ennek reakcióképes származékával reagáltatunk, vagy
    e) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben az egyik E szubsztituens jelentése OH, a másik E szubsztituens jelentése H és
    Ind, Q és Árjelentése a megadott víz lehasítására alkalmas szerrel kezelünk, vagy
    f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ind jelentése -O-CH2-CO-R* csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport, egy hidroxi-indolszármazékot, amely különben az (I) általános képletnek felel meg, de Ind helyén egy hidroxilcsoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot tartalmaz, vagy reakcióképes származékát, egy X-CH2-CO-R' általános képletű vegyülettel - a képletben X és R1 jelentése a megadott - reagáltatunk, vagy
    g) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ind jelentése -CO-NR3R4 csoporttal helyettesített indol-3-il-csoport, egy indol-karbonsavszármazékot, amely különben az (I) általános képletnek felel meg, de Ind helyén egy -COOH-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot tartalmaz, vagy reakcióképes származékát, egy HNR3R4 általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és R4 jelentése a megadott - reagáltatunk, vagy
    h) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Ind jelentése -CS-NH2 képletű csoporttal helyettesített indol-3-ilcsoport, egy ciano-indol-származékot, mely különben az (I) általános képletnek felel meg, de Ind helyén egy cianocsoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot tartalmaz, kénhidrogénnel vagy kénhidrogént leadó szerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben a tio-éter-csoport kénatomját SO-csoporttá vagy -SO2-csoporttá vagy egy -SO-csoportot -SO2csoporttá oxidálunk és/vagy egy OA-csoportról az alkilcsoportot OH-csoport képződése közben lehasítjuk, és/vagy
    Ind jelentésében amino-csoporttal helyettesített indol-3-il-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő nitro-csoportot redukáljuk, és/vagy
    R2 jelentésében 1-4 szénatomos alkanoil- vagy -SO2A csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy R2 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületet acilezzük, vagy
    R4 jelentésében benzoil-oxi-alkil- vagy A-NH-COOalkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására a megfelelő hidroxi-alkil-csoportot acilezzük, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal megfelelő adagolási formává alakítjuk.
HU901382A 1989-03-11 1990-03-09 Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU206207B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3907974A DE3907974A1 (de) 1989-03-11 1989-03-11 Indolderivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU901382D0 HU901382D0 (en) 1990-05-28
HUT56088A HUT56088A (en) 1991-07-29
HU206207B true HU206207B (en) 1992-09-28

Family

ID=6376141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901382A HU206207B (en) 1989-03-11 1990-03-09 Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0387603A1 (hu)
JP (1) JPH02273672A (hu)
KR (1) KR900014362A (hu)
AU (1) AU622291B2 (hu)
CA (1) CA2011834A1 (hu)
DE (1) DE3907974A1 (hu)
HU (1) HU206207B (hu)
ZA (1) ZA901857B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5068234A (en) * 1990-02-26 1991-11-26 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles
US5124332A (en) * 1991-01-28 1992-06-23 Warner-Lambert Company Substituted indoles as central nervous system agents
PT650476E (pt) * 1993-04-07 2002-11-29 Otsuka Pharma Co Ltd Agente vasodilatador periferico que contem derivados n-acilados de 4-amino-piperidina como ingredientes activos
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
AU2494400A (en) * 1999-01-07 2000-07-24 American Home Products Corporation New 1,4-disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
US7119214B2 (en) 2004-04-13 2006-10-10 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
EP1589016A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-26 Cephalon France Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2827874A1 (de) * 1978-06-24 1980-02-07 Merck Patent Gmbh Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3236243A1 (de) * 1982-09-30 1984-04-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Schwefelhaltige indolderivate
DE3308668A1 (de) * 1983-03-11 1984-09-13 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
DE3342632A1 (de) * 1983-11-25 1985-06-05 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
DE3419935A1 (de) * 1984-05-28 1985-11-28 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verwendung von hydroxyindolderivaten bei der senkung des blutdrucks
EP0187619A3 (de) * 1985-01-03 1987-08-26 Ciba-Geigy Ag 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine
DE3604949A1 (de) * 1986-02-17 1987-08-20 Merck Patent Gmbh Hydroxyindolester
JPH0822859B2 (ja) * 1986-09-16 1996-03-06 メルク・パテント・ゲゼルシヤフト ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング ヒドロキシインドール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HUT56088A (en) 1991-07-29
KR900014362A (ko) 1990-10-23
ZA901857B (en) 1990-12-28
DE3907974A1 (de) 1990-09-13
AU5116290A (en) 1990-09-13
HU901382D0 (en) 1990-05-28
EP0387603A1 (de) 1990-09-19
JPH02273672A (ja) 1990-11-08
AU622291B2 (en) 1992-04-02
CA2011834A1 (en) 1990-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100341190B1 (ko) 피페리딘및피페라진
US5723614A (en) Benzofurans
US6251908B1 (en) Piperazine derivatives
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
US6310068B1 (en) Benzonitriles and benzofluorides
US6509340B1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT1B/1D ligands
SK4396A3 (en) Indolepiperidine derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
HU220061B (hu) Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ20022309A3 (cs) Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
AU2003301853A1 (en) Indoles useful in the treatment of androgen- receptor related diseases
HU206207B (en) Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU196786B (en) Process for production of new indol-derivatives and medical compositions containing them
HU192243B (en) Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts
NZ286090A (en) 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl- and pyrimidinylpiperazine, preparation and pharmaceutical compositions thereof
HU194555B (en) Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US7795280B2 (en) Indoles useful in the treatment of androgen-receptor related diseases
SK287333B6 (sk) Derivát piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylizochinolínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
US20050176730A1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands
JP2008524274A (ja) テトラリン及びインダン誘導体、並びにそれらの使用
RU2211216C2 (ru) Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d
NO318610B1 (no) Indol og 2,3-dihydroindolderivater, deres fremstilling og anvendelse
HU193304B (en) Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same as active substance

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee