CZ20022309A3 - Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20022309A3
CZ20022309A3 CZ20022309A CZ20022309A CZ20022309A3 CZ 20022309 A3 CZ20022309 A3 CZ 20022309A3 CZ 20022309 A CZ20022309 A CZ 20022309A CZ 20022309 A CZ20022309 A CZ 20022309A CZ 20022309 A3 CZ20022309 A3 CZ 20022309A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
fluorophenyl
hydrochloride
piperidine
formula
Prior art date
Application number
CZ20022309A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-August Ackermann
Henning Böttcher
Helmut Prücher
Amsterdam Christoph Van
Christoph Seyfried
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Jürgen Harting
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20022309A3 publication Critical patent/CZ20022309A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

01-1604-02-Ma
Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob Jejich přípravy, jejich použití jako 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů piperidinu a piperazinu obecného vzorce I
Ri _ alk _ n X - Y - R2 (I) \_/ kde znamená
R1 , R2 na sobě nezávisle skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R3, R4 a/nebo R5, nebo znamená skupinu Het1,
R3, R4, R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu A, OA, OH, CH, NO2, NHz, NHA, NA2, ΝΗ-acyl-, acyl, -SA, -SOA, SO2A, COOA nebo fenylovou skupinu,
X skupinu CH nebo atom dusíku, skupinu S02, pokud X znamená atom dusíku nebo atom síry, skupinu SO nebo S02 pokud X znamená skupinu CH,
Het1 nesubstituovanou nebo jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A, CN, CONH2, CH2COOA, fenyl-S02, acyl, OA nebo OH substituovaný nenasycený heterocyklický systém obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího • * · 9 9 ···· ·· ·· • ♦ · · · · · 9 9 9 9 atom dusíku, kyslíku a síry,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alk alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž Het1 neznamená skupinu 2,1,3-benzoxadiazolovou nebo 2,1,3-benzothiadiazolylovou a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Vynález se také týká způsobu jejich přípravy, jejich použití jakožto 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Úkolem vynáelzu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmakologické vlastnosti, jelikož působí na centrální nervový systém. Sloučeniny podle vynálezu mají silnou afinitu pro receptory 5-HT2a; kromě toho mají 5-ΗΤ2Α receptářové antagonistové vlastnosti.
K detekci in vitro afinity k receptorům 5-ΗΤ2Α je možno použít například následující test (příklad Al): Receptory 5-ΗΤ2Α jsou vystaveny [3Η]ketanserinu (látka známá pro svou afinitu k receptoru) a testované sloučenině. Pokles afinity t3H]ketanserinu k receptoru je znamením afinity testované látky k receptoru 5-HT2A- Detekce se provádí obdobně jako popsal • · » · ♦ · · · · ·· ·· ···· ·· · * · · · • · · ·· ·· · ·· ····
J.E. Leysen a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a jako je popsáno v evropském patentovém spise číslo EP 0 320983.
z
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antagonistů receptoru 5-HT2A se dá měřit in vitro obdobně jako popsal V. Feniuk a kol- (Mechanismy 5-hydroxyt.ryptaminem vyvolané vasokonstrikce v knize The Peripheral- Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavatel Fozardem JR, Oxford Universty Press, New York, 1989). Kontrakti1ita arterie krysího ocasu, způsobovaná 5-hydroxytryptaminem, je tedy zprostředkována receptory 5-HT2AV testovacím systému se podrobí žilné prstence připravené z břišní arterie krysího ocasu perfusi kyslíkem nasyceného roztoku v orgánové lázni. Zaváděním zvyšujících se koncentrací 5-hydroxytryptaminu do roztoku se získá odezva na kumulativní koncentraci 5-hydroxytryptaminu. Pak se do orgánové lázně přidává testovaná sloučenina ve vhodných koncentracích a vyměří se druhá koncentrační křivka pro 5-HT. Účinek testované sloučeniny na posunutí koncentrační křivky, vyvolané 5-HT, k vyšším 5-HT koncentracím je mírou pro 5-HT2A receptorové antagonistové vlastnosti In vitro.
5-HT2A receptorová antagonistová vlastnost se dá zjištovat in vivo (M.D. Serdar a kol-, Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Sloučeniny, které vykazují podobné 5-HT2 antagonistické působení jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP O 320983.
Jiné substituované deriváty piperazinu, mající antiarytmické vlastnosti, jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 431944 a EP 0 431945. Jiné indolkarbonylové deriváty s analgetickými vlastnostmi jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP 0 599240. V evropském pa4 ·· · ·· ···· ·· ·· • · · · ·· · · * · tentovém spise číslo EP O 624584 jsou popsány deriváty piperazinu jakožto inhibitory calmodolinu. Ve světovém patentovém spisu číslo WO 99/11641 se popisují deriváty fenylindolu s 5-HT2 antagonistickými vlastnostmi.
Jiné deriváty substituovaného 4-(fenylsulfonyl)piperidinu jakožto účinné látky proti arytmii jsou popsány v evropském patentovém spise číslo EP O 30488.
ft. Morikawa a kol. (Chem. Pharm. Bull. 40, str. 770 až 773, 1992) popisuje 5-isochinolinsulfonamid jakožto vasodilatátor.
H. Hidaka a kol. (evropský patentový spis číslo EP 61673 popisuje jiné 5-isochinolinsulfonamidy jakožto vasodilatátory.
M. Ohashi a kol. (japonský patentový spis číslo JP 63176177) popisuje piperazinsulfonylové deriváty jakožto odbarvovac í činidla.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora definované sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se hodí jak ve veterinární, tak v humánní medicině k léčení funkčních poruch centrálního nervového systému a také zánětů. Dá se jich použít k profylaxi a k léčení následků mozkových infarktů (mozkové apoplexie), jako je mrtvice a mozkové ischemie a k léčení extrapyramidálních motorických vedlejších účinků neuroleptik a také Parkinsonovy nemoci, k akutní a symptomatické léčbě Alzheimerovy nemoci a k léčení amyotrofické laterální sklerózy. Rovněž se hodí jako léčivo k ošetřování úrazů mozku a míchy. Zejména se vsak hodí jako farmaceuticky účinné látky pro an5 • · 9 9 9 9 99 9 99 9 9 • •99 9 · 9 · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 · «· ···· xiolytika, antidepresanty, antipsychotika, neuroleptika, antihypertonika a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování (obsessive-compulsive disorder, OCD) pro ošetřování stavů úzkosti, paniky, psychóz, schizofrenie, anorexie, šíleného nutkavého chování, agorafobie, migrény, ftlzheimerovy nemoci, poruch spánku, pozvolna se vyvíjející diskineze, poruch v učení, poruch paměti souvisejících se stárnutím, stravovacích poruch jako je bulimie, pro ošetřování drogové závislosti a poruch sexuálních funkcí. Jsou vhodné také pro ošetřování endokrinních onemocnění, jako jsou hyperprolaktinemie, dále vasospasmu, vysokého krevního tlaku a gastroinstestinálních nemocí.
Dále jsou vhodné k ošetřování kardiovaskulárních nemocí jakožto také extrapyramidálních symptomů, jak je popsáno ve světovém patentovém spise číslo WO 99/11641, str. 2, řádek 24 až 30.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí ke snižování vnltroočního tlaku a k ošetřování glaukomu.
Hodí se také pro profylaxi a k ošetřování jevů otravy při podání ergovalinu zvířatům.
Sloučeniny podle vynálezu se dále hodí k léčení nemocí kardiovaskulárního systému (WO 99/11641. str. 3, řádky 14 až 15).
Sloučenin podle vynálezu lze také používat spolu s jinými účinnými látkami při léčení schisofrenie. Možnými jinými účinnými látkami jsou sloučeniny uvedené v evropském patentovém spise číslo WO 99/11641 (str. 13, řádek 20 až 26).
Lze jich dále použít jako polotovarů k výrobě dalších farmaceuticky účinných látek.
• · · ·* ···· ·· ·· • ♦ · t « · · · · ·
Postatou vynálezu jsou deriváty piperidinu a piperazinu shora uvedeného obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Vynález se týká také solvátů, například hydrátů nebo alkoholátů těchto sloučenin.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a způsobu jejich přípravy.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X atom dusíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
R1 - alk - N NH Cil) kde R1 a alk mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R2 - Y - L Clil) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R2 a Y mají shora uvedený význam, nebo
b) popřípadě se jedna ze skupin R1 a/nebo R2 převádí na jinou skupinu R1 a/nebo R2 tak, že se například skupina Oft štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyselinou.
•· 4 ·· ···· 4 4 4 4
4444 4 4 4 · 4 4 4 ··· ·· 4 4 4 4 4 4 4
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CH a ostatní symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce XV
HN )— S -R2 CIV) kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
R1 - alk - L (V) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 a alk mají shora uvedený význam a následně se produkt oxiduje, nebo
b) popřípadě se jedna ze skupin R1 a/nebo R2 převádí na jinou skupinu R1 a/nebo R2 tak, že se například skupina Oft štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyselinou.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I a jejich faziologicky přijatelné soli a solváty jakožto léčiva.
Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I
R1 - alk - N X - Y - R2 (I) \_v • 4« 44 • · · · · •· 4444 kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R3, R4 a/nebo R5, nebo znamená skupinu Het1,
R3 , R4, R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu A, OA, OH, CN, N02, NH2 , NHA, NA2, ΝΗ-acyl-, acyl, -SA, -SOA, SOí»A, COOA nebo fenylovou skupinu,
X skupinu CH nebo atom dusíku,
Y skupinu S02, pokud X znamená atom dusíku nebo atom síry, skupinu SO nebo S02 pokud X znamená skupinu CH,
Het1 nesubstituovanou nebo jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A, CN, CONH2, CH2COOA, fenyl-S02, acyl, OA nebo OH substituovaný nenasycený heterocyklický systém obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alk alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto léčiva s 5-HT2A receptorovým antagonistickým působením.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I a jejich enantiomerů a diastereomerů a jejich solí.
Všechny skupiny, které se vyskytují několikrát, napřík9
4 • 44 • • • 4 4 • • 4 • • • 4« 4 • 4 4 4 44 • 4 4 4 44 4 4 4
• • 4 • 4 4 4 4 4
• · 4 4 4 • · * 4 · 4 4 4 4
lad A a Hal mají na sobě nezávislý význam.
Ve shora uvedených vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6 , s výhodou s 1, 2, 3, 4 a zvláště s 1 nebo 2 atomy uhlíku. S výhodou je alkylovou skupinou skupina methylová, dále ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek-butylová nebo terc-butylová, dále také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethy1propy1ová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl-1-methy1propylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová skupina. V alkylových skupinách může být také 1 až 7 atomů vodíku nahrazeno atomy fluoru a/nebo chloru. Tak znamená A například skupinu trif1uormethy1ovou nebo pentaf1uorethy1ovou.
Acylová skupina má s výhodou 1 až 6 atomů uhlíku a je to například skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová a dále trifluoracetylová skupina.
> r
Alkylenovou skupinou se míní skupina s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, která je nerozvětvená nebo rozvětvená- Alkylenovou skupinou je zvláště skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová nebo pentylenová skupina- Především je alkylenovou skupinou skupina ethylenová.
Symbol OA znamená s výhodou methoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, dále také ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu nebo terc-butoxyskupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, zvláště atom fluoru nebo chloru.
·♦ · »»··♦« 99 99
9 99 9 9 9 »·· • · 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 9 · · ···
Symboly R1 a R2 znamenají na sobě nezávisle nesubstituovanou, s výhodou, jak naznačeno, skupinou R3 a/nebo R4 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou, zvláště skupinu fenylovou, o-, ra- nebo p-tolylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, o-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, m-nebo p-terc-butylfenylovou, o-, mnebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, o-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-trifluormethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-kyanofenylovou, o-, m- nebo pmethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-difluormethoxyfenylovou, o-, mnebo ρ-f1uormethoxyfenylovou, dále s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2.6- , 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,
3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4nebo 3,5-dibromfenylovou, 2-chlor-3-methylfenylovou, 2-chlor-4-methylfenylovou, 2-chlor-5-methylfenylovou, 2-chlor-6-methylfenylovou, 2-methy1-3-chlorfenylovou, 2-methyl-4-chlorfenylovou, 2-methy1-5-chlorfenylovou, 2-methy1-6-chlorfenylovou,
3-chlor-4-methy1fenylovou, 3-chlor-5-methylfenylovou, 3-methyl -4 -chl orf enylovou, 2-brom-3-methylfenylovou, 2-brom-4-methy1feny1ovou, 2-brom-5-methylfenylovou, 2-brom-6-methylfenylovou, 2-methy1-3-bromfenylovou, 2-methy1-4-bromfenylovou, 2methyl-5-bromfenylovou, 2-methy1-6-bromfenylovou, 3-brom-4methylfenylovou, 3-brora-5-methylfenylovou, 3-methyl-4-bromfenylovou, 2,4- nebo 2,5-dinitrofenylovou, 2,4- nebo 3,4-dimethoxyfeny1ovou, 3-nitro-4-chlorfenylovou, 2,3,4-, 2,3,5-,
2.3.6- , 2,4,6- nebo 3,4,5-trichlorfenylovou, 2,4,6-triterč-butylfenylovou, dále s výhodou skupinu 2-nitro-4-trifluormethy1fenylovou, 3,5-di-(trifluormethyljfenylovou, 2,4-dimethylfenylovou, 2-hydroxy-3,5-dichlorfenylovou, 2-fluor-5- nebo 4-fluor 3-trifluormethylfenylovou, 4-chlor-2~ nebo 4-chlor-3-trifluormethy lfeny lovou , 2-chlor-4- nebo 2-chlor-5-trifluormethylfenylovou, 4-brom-2- nebo 4-brom-3-trifluormethylfenylovou, p-jodfenylovou, 2-nitro-4-methoxyfenylovou, 2,5-dimethoxy-4-nitro11 ·· • · «· ·· ··
9 · • 9 999 9 fenylovou, 2-methyl-5-nltrofenylovou, 2,4-dlmethyl-3-nltrofenylovou, 4-fluor-3-chlorfenylovou, 4-fluor-3,5-dlmethylfenylovou, 2-fluor-4-brorafenylovou, 2,5-difluor-4-bromfenylovou,
2.4- dichlor-5-methylfenylovou, 3-brom-6-methoxyfenylovou. 3chlor-6-methoxyfenylovou, 2-methoxy-5-methylfenylovou nebo
2,4,6-tr i i sopropy1f eny1ovou.
Symboly R1 a R2 znamenají také na sobě nezávisle skupinu Het1. Het1 znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-1midazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-lsoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-lsothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-trlazol-l-, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-trlazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,
1.3.4- thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, l,2,4-thiadiazol-3- nebo
-5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thlopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,
3- nebo 4-pyridazinylovou, pyraz1ny1ovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothlenylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-Indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-benzlmidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzlsoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzlsothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadlazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnollnylovou nebo 2-,
4- , 5-, 6-, 7- nebo 8-chlnazolinylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-dlbenzofuranylovou skupinu, dále skupinu 3-methyl-3H-lmldazo[4,5-c]pyridin-4-ylovou, 1-methy1-1H-imidazo[4,5-c]pyridln-4-ylovou, 1C3)H-imldazo[4,5-c]pyridin-4-ylovou, lmidazoC2,1-b]t-hiazol-5-y 1 ovou nebo 2,3-dihydro-lH-indolovou skupinu.
·♦ · «· ·<»♦ ··
• · · · * · ♦ • · · »
• · · • · · • · ·
·♦ «·» ·· · • · · · 9 ·
Symbol R1 znamená zcela přednostně skupinu fenylovou, p-chlorfenylovou, p-fluorfenylovou, thiofen-2-ylovou, 5-chlorthiofen-2-ylovou, 2,5-dichlorthiofen-3-ylovou a 2- nebo 3-furylovou skupinu.
Symbol R2 znamená především skupinu 4-propylfenylovou,
2-isopropylfenylovou, buty1fenylovou, 2,4,6-trimethylfenylovou, 2- nebo 4-methoxyfenylovou, 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylfenylovou, 2-, 3- nebo 4-ethoxykarbonylfenylovou, 2- nebo
4-chlorfenylovou, 2-nitrofenylovou, 4'-bifenylovou, 2,4,6-trimethy1fenylovou, 3,4-dimethylfenylovou, 2-naftylovou, 6-chlor-2-naftylovou, 5-chlor-l-naftylovou, 5-dibutylamino-l-naftylovou, 4-isopropylfenylovou, 2-thienylovou, 2,1,3-benzothiadiazol-4-ylovou, 4-fluorfenylovou, 2-chlorpyridin-6-ylovou, 3,4-dimethoxyfenylovou, 2,4-dichlorfenylovou, 4-tolylovou, 2,4-,
2,5- nebo 3,4-difluorfenylovou, 2-fluorfenylovou, 2-methoxypyridin-6-ylovou, chinolin-8-ylovou, isochinolin-l-ylovou, 5-acetamidonaft-l-ylovou, 5-dimethylaminonaft-l-ylovou, dibenzofuran-1-ylovou, thiofen-2-ylovou, 4-fenylsulfonylthiofen-2-ylovou, 4-fenylsulfonylthiofen-3-ylovou, 5-chlor-3-methylbenzo[bjthiofen-2-ylovou, pyrimidin-2-ylovou, indol-3- nebo -5-ylovou, 3-kyanindol-5-ylovou, benzimidazol-2-ylovou, í-methyl-lH-imidazol-2-ylovou, l-methyl-lH-tetrazol-5-ylovou, 4-methy1-4H[1,2,4]triazol-3-ylovou, 4,5-dihydrothiazol-2-ylo vou, 2-methoxykarbonylmethylthiazol-4-ylovou, benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ylovou, l-acetyl-2,3-dihydroindol-5-ylovou, 2,3-dihydro-lH-indol-5-ylovou, 1-methy1-1H-imidazol-4-ylovou a 1-C3-chlor-5-trifluorraethylpyridin-2-yl)py rro1-3-y1ovou skup i nu.
Podstatou vynálezu jsou také 4-í4-C2-C4-fluorfenyl)ethyl]piperazin-l-sulfonyl1-2,1,3-benzothiadiazol a 4-Í4-Í2<4-fluorfeny1)ethy1]piperazin-i-sulfonyl>-2,1,3-benzoxadiazol.
Vynález se týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolQ má shora uvedený výhodný
99 • »V 99»» 99 • «
• 9 • 9 9 9 · 9 9 9 «
9 • 9 9 · * 9 9 9
9 * 9 9 9 9 9 9 9
• C • 9 9 99 9 9 * 9999
význam- Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ik, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
Ia R1 skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou nebo znamená Het1,
Ib R1 skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou.
Ic R1 skupinou R3. R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou,
R2 skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou nebo znamená Het1,
Id R1 skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou,
R2 skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou nebo znamená Het1,
Het1 nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CN, acyl, fenyl-S02 a A substituovaný nenasycený heterocyklický systém obsahující jeden nebo dva stejné nebo rfizné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku asi ry,
Ie R1 skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou,
R2 skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou nebo znamená Het1,
Het.1 nesubst i tuovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CN, acyl, fenyl-SCte a A substituovanou skupinu thienylovou, dibenzofurany lovou, benzolb]thiofenylovou, indolylovou, pyri14
4 * 4 4 4 • 44 44SJ ♦ 4 4 44 4 • 44 4 4 4
4 4 « • 4 • 4 •
4 4
4 4 • • • • 4 4 •
4« 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4*4
dinylovou, benzot2,1,3]oxadiazol-4-ylovou, 2,3-dihydro-ΙΗ-indol-5-ylovou, imidazolylovou nebo 1-Cpyridin-2-ylIpyrrolylovou,
If X skupinu CH,
R1 nesubstituovanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou,
R2 nesubstituopvanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou nebo znamená Het.1 ,
R3 , R4 a R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu CN, -SA, A,
COOA nebo OA,
Het1 nesubst i tuovanou nebo -jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A a CH2-COOA substituovanou skupinu thienylovou, chinolinylovou, isochinolinylovou, dibenzofuranylovou, benzo[b]thiofenylovou, tetrazolylovou, triazolylovou nebo imidazolylovou, skupinu pyridinylovou, 4,5-dihydrothiazolylovou, pyrimidinylovou, benzimidazolylovou nebo indolylovou ,
Ig X skupinu CH,
R1 skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu f eny1ovou,
R2 skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou,
R3 , R4 a R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu CN, -SA, A,
COOA nebo OA, alk skupinu alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku,
Ih X atom dusíku,
R1 nesubst!tuovanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5 « · • · » · • · ·· • at *·*· 99 *9
9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 ·
9 9 #99 »
9 9 9 9 9
Λ 99 9999 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou,
R2 nesubstituovanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou nebo znamená Het1,
R3 , R4 a R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu A, OA, NH2 ,
NHA, NA2, NH-acyl, acyl nebo fenyl,
Het1 nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CN, acyl, fenyl-Sífc a A substituovaný nenasycený heterocyklický systém obsahující jeden nebo dva stejné nebo různě heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, li X atom dusíku,
R1 nesubstituovanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou,
R2 nesubstituovanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou nebo znamená Het1,
R3 , R4 a R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu A, OA, N H2 ,
NHA, NA2, NH-acyl, acyl nebo fenyl,
Het1 nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal,CN, acyl fenyl-SCfe a A substituovanou skupinu thienylovou, dibenzofuranylovou, benzoEb]thiofenylovou, indolylovou, pyridinylovou, benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ylovou, 2,3-dihydro-ΙΗ-indol-5-ylovou, imidazolylovou nebo 1-Cpyridin-2-y1)pyrrolylovou,
Ij X atom dusíku,
R1 nesubstituovanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou,
R2 nesubstituovanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5
substituovanou skupinu fenylovou nebo naftylovou. nebo znamená Het1,
R3 , R4 a R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu R, OA, NH2,
NHA, NA2 , NH-acyl, acyl nebo fenyl,
Het1 nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CN, acyl, fenyl-SO2 a R substituovanou skupinu thienylovou, dibenzofuranylovou, benzolb]thiofenylovou, indolylovou, pyridiny lovou, benzol2,1,3]oxadiazol-4-ylovou, 2,3-dihydro-lH-indol-5-ylovou, imidazolylovou nebo 1-Cpyridin-2-yljpyrrolylovou,
Ik X skupinu CH nebo atom dusíku,
R1 nesubstituovanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou,
R2 nesubstituovanou nebo skupinou R3, R4 a/nebo R5 substituovanou skupinu fenylovou,
R3 , R4 a R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu A, COOA nebo OA, alk skupinu alkylenovou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž Het1 neznamená skupinu 2,1,3-benzoxadiazolovou nebo 2,1,3-benzot.hiadiazoly lovou a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley Re Sons, lne., New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné- Přitom se může také používat o so17 • · · · ··· ·· · bě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je také možné provádět reakci postupně.
Ve sloučeninách obecného vzorce III a V znamená L s výhodou atom chloru, bromu avšak také jodu, hydroxylovou skupinu nebo reaktivně obměněnou hydroxylovou skupinu, zvláště alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (například methylsulfonyl oxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (například benzensulfonyloxyskupinu, p-toluolsulfonyloxyskupinu, nebo 1-naftalensulfonyloxyskupinu nebo 2-naftalensulfonyloxyskupinu) nebo také trichlormethoxyskupinu, alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxy skup i na nebo butoxyskupina a dále také fenoxyskupina.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom duíku, se mohou získat s výhodou reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou známy; neznámé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou snadno připravit o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II a obecného vzorce III se provádí o sobě známými způsoby z literatury pro alkylací nebo acylaci aminů. Je však také možné nechávat sloučeniny reagovat v přítomnosti inertního rozpouštědla. Vhodnými rozpouštědly jsou například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; ketony jako aceton a butanon; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-but.anol; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylformamid (DMF) nebo N-met-hylpyrrol idon; nitrily jako acetonitril; a popřípadě směsi
těchto rozpouštědel navzájem a s vodou. Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, jako například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo jiné soli slabé kyseliny a alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady jako triethylaminu, dimethylani 1 inu, pyridinu nebo chinolinu nebo nadbytek derivátu piperazinu obecného vzorce II. Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až 14 dní, přičemž reakční teplota je přibližně □ až 150 C, zpravidla 20 až 130 C.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CH, mohou připravovat reakcí aminů obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V a oxidací získaného produktu. Oxidací se zpravidla získá směs sulfinylové a sulfonylové sloučeniny, která se dělí na jednotlivé sloučeniny chromatograficky nebo kryslaizací.
Zpravidla jsou příslušné reakční složky známy nebo se mohou připravovat o sobě známými a již popsanými způsoby. Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za podmínek uvedených pro reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou za použití kyseliny. Pro tuto reakci jsou vhodnými kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, kyselina dusičná a sulfaminová a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malono19
vá, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným, pokud molekula neobsahuje žádné další kyselé skupiny. V případě, kdy mají sloučeniny obecného vzorce I volné kyselé skupiny, mohou se soli připravovat zpracováním zásadami. Jakožto vhodné zásady se uvádějí hydroxidy alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo organické zásady jako primární, sekundární nebo terciární aminy.
Vynález se také týká léčiv majících 5-HTza receptorové antagonistické působení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, ftlzheiraerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pozitivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD) .
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jedno léčivo podle vynálezu a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné látkyZa tímto účelem se léčiva mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
• ·
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové působení.
Vynález se také týká použití sloučenin podle vynálezu a/ nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfi pro výrobu léčiv majících 5-HT2A receptorové antagonistové pfisobení pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paméti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo positivně ovlivňují nutkavé chování (obsesní nutkavé poruchy OCD).
Těchto farmaceutických prostředků podle vynálezu se mfiže používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzy1alkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro enterální použití se hodí především tablety, povlečené tablety, kapsle, sirupy, suspenze nebo kapky, štávy, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátfi se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků.
Prostředky podle vynálezu se mohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat excipienty, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové a/
9 999999 99 99
99·· ·· · 9999
9 9 9 9 9 9
999 99 9 99 9999 nebo aromatizující přísady. Mohou obsahovat také ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známé prostředky, s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,01 až 250 mg/kg tělesné hmotnostní, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v dávkách přibližně 1 až 500 mg na dávkovači jednotku, zvláště přibližně 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podáván í.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se odstraňuje rozpouštědlo, přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethy1acetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení organické fáze a její vysušení síranem sodným, filtrace, koncentrování a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
·· » ·· **·· ·· *· ···· *· * *«*· • · · ·*· «· · ·« · · · · · ··· · ··* ··· · · · ·· ··· ·· · ·· ····
Příklady provedení vynálezu
Příklad Al
Příprava suspenze 5-HT2a receptorů:
Celní krysí kortex se homogenizuje v ledovém pufru. Homogenizát se odstreďuje po dobu 10 minut při teplotě 4 Ca 50000 X. Peleta se resuspenduje ve 2,5 ml ledově chladného tris pufru, upraví se 10 ml přídavného pufru a odstřeďuje se, jak shora popsáno. Peleta se resuspenduje v pufru a zředí se, čímž se získá homogenizát, který obsahuje 60 mg produktu/m1.
Do inkubační zkumavky se vnese 0,1 ml suspenze, 100 μΐ 5 nM roztoku t3H]ketanserinu, 100 μΐ roztoku testované sloučeniny (koncentrace v oboru IQ-5 až 10“1θ mol v litru) a vše se doplní na 1 ml pufrem. Zkumavka se ínkubuje po dobu 15 minut o
při teplotě 37 C. Po ukončení inkubace ponořením zkumavky do ledové lázně se ochlazená suspenze zfiltruje přes skleněný filtr ve vakuu. Filtráty se promyjí třikrát. 5 ml studeného pufru a převedou se do scintilační zkumavky. Filtry se analyzují kapalinovou scintilační spektrometrií v 8 ml Triton X scintilátorové kapalině.
Výsledky testů
1. 4-(8-chinolinsulfonyl)-l-12-(4-fluorfenyl)ethyl1piperazinhydrochlorid IC50 (5-HT2a) =1,3 nM/1;
2. 4- (1-nafty1sulfonyl )-1-12-(4-f luorfenyl )et.hy 1] piperazinhydrochlorid- IC50 (5-HT2A) =8,1 nM/1;
3. 4-(4-fluorfeny1sulfonyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethy13 piperazinhydrochlorid= IC50 (5-HT2A) = 25,0 nM/1;
> ·· ♦ · ·
4. 4-(5-acetamidonaf t-l-y 1 sulf onyl >-l -[ 2-(4-f luorfenyl lethyll piperazinhydrochlorid: IC50 (5-HT2a) =7,4 nM/1;
5. 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl)-l-[2-C4-fluorfenyl)ethyl]piperazinhydrochlorid: IC50 (5-HT2a> = 44,0 nM/1;
6. 4-(2-nitrofenylsulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenyl>ethyl]piperazinhydrochlorid: IC50 (5-HT2a1 =9,2 nM/1;
. 4-(2,3-dihydro-lH-indol-5-sulfonyl )-l-[2-<4-f luorfenyl Zletilý 1] piperazinhydrochlorid- IC50 (5-HT2a> “ 13,0 nM/1;
8. 4-(3-kyan-lH-indol-5-sulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinhydrochlorid: IC50 (5-HT2a) = 1,6 nM/1;
9. 4-(4-fluorfenylsulfonyl)-l-C2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinhydrochlorid: IC50 (5-HT2a) =2,1 nM/1;
10. 2-chlor-6-<l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-sulfony1>pyridinhydrochlorid: IC50 (5-HT2a> =0,6 nM/1;
Příklady syntesy
Příklad 1
Roztok 590 g BOC-(terč-buty1oxykarbony1jpiperazinu a 700 g 2-<4-fluorfenylMethylesteru methansulfonové kyseliny v 10 litrech acetonitrilu se při teplotě 40 C po částech smísí s 840 g hydrogenuhličitanu sodného a udržuje se 12 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí a filtraci se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1013 g l-BOC-4-t2-(4-fluorfenyl)o .
ethyl1piperazinu o teplotě tání 68 až 70 C.
Sloučenina se rozpustí v 1500 ml dioxanu a smísí se se 400 ml ethanolové kyseliny chlorovodíkové. Pak se udržuje 12 hodin na teplotě zpětného toku. Po vychladnutí se oddělí
9» · 91 99*9 ·· 99 ···· ·· · 9 9 9 9 • •9 999 99 9
99999 999 9
999 999 999
999 99 9 99 9999 vysrážené krystaly, promyjí se dioxanem a vysuší se. Získá se 440 g dihydrochloridu l-t2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinu (AB) o teplotě tání 272 až 274 °C.
Rozpustí se 2,0 g AB a 1,78 g 8-chlorsulfonylchínolinu ve 100 ml dichloemethanu, smísí se s 6,0 g 4-dimethylaminopyridinu vázaného na polymer (DMAP na polystyrolu) a míchá se 24 hodin při teplotě místnost. Po filtraci a po obvyklém zpracování se získá 1,2 g hydrochloridu 4-(8-chinol insulfonyD-1-12o
-(4-fluorfenyl)ethyllpiperazinu o teplotě tání 141 C.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
4-(4-propy1fenylsulfonyl)-l-(2-feny1ethyl)pi perazi n,
4-(butylsulfonyl)-l-(2-fenylethyl)piperazin,
4- ( 4 -methoxyf eny lsulf ony l)-l-(2-f eny 1 ethy Dpi peraz i n,
4-(4-chl orf eny lsulf ony D-l-(2-f eny 1 ethy Dpi peraz i n,
4-(4-methoxyfenylsulfonyl)-l-(2-fenylethyl)piperazin,
4-(bifeny1-4-sulfony1)-l-(2-fenylethyl)piperazin,
4-(2,4,6-trimethylfenylsulfonyl)-l-(2-fenylethyl)piperazin, 4-(2-fenylethensulfonyl)-l-(2-fenylethyl)piperazin, 4-(3-chlor-4-methylfenylsulfony1)-l-(2-fenylethyl)piperazin, 4-(2-naftylsulfonyl)-l-(2-fenylethyl)piperazin,
4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-l-(2-fenylethyl)piperazin,
4-(4-methoxyfenylsulfony1)-1-12-(3,5-dimethoxyfeny1)ethyl3 piperazin,
4-(4-isopropylfenylsulfonyl)-l-[2-(3,5-dimethoxyfenyl)ethy11p i peraz i n,
4-(bifenyl-4-sulfonyl)-1-12-(3,5-dimethoxyfeny1)ethy11 piperazin,
4-(2-naftylsulfonyl)-1-12-(3,5-dimethoxyfeny1)ethyllpiperazin, 4-(6-chlornaft-2-ylsulfonyl)-1-12-(3,5-dimethoxyfeny1)ethyl]piperazin,
4-(2-thienylsulfonyl)-1-12-(4-fluorfeny1)ethy11piperazino hydrochlorid o teplotě tání 226 až 228 C,
4-(1-naftylsulfony1)-1-12-(4-fluorfenyl)ethy11piperazin25
·« 9444 44 44
• * • · • 4 · 4 4 « •
• • • • • · 4 • •
• •
• • • • • · 9 • •
• · • · · • 9 9 4 4 ··· •
hydrochlorid o teplotě tání 231 C,
4-(2,1,3-benzothiadiazol-4-ylsulfonyl)~l-12-(4-fluorfenyl)ethyl3piperazinhydrochlorid o teplotě tání 207 °C,
4-(4-f1uorfenylsulfony1)-1-12-(4-f1uorfeny1)ethy13 pi peraz i n hydrochlorid o teplotě tání 237 C 4-(5-acetamidonaft-l-ylsulfonyl)-l-12-(4-fluorfenyl)ethyl3piperazinhydrochlorid o teplotě tání 243 C,
4-(5-dimethylaminonaft-l-ylsulfonyl)-l-12-(4-fluorfenyl)ethy13 p i peraz i nhydroch1or i d,
4-(5-chlornaft-l-ylsulfonyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethy13 piperazinhydrochlorid o teplotě tání 241 C,
4-(dibenzofuran-1-ylsulfonyl)-1-L2-(4-fluorfenyl)ethy13 piperazinhydrochlorid o teplotě tání 216 až 217 C, 4-(5-chlor-3-roethylbenzotb3 thiofen-2-ylsulfonyl)-1-12-(4-fluoro fenyl)ethyl3piperazinhydrochlorid o teplotě tání 250 C, 4-(5-dibutylaminonaft-l-ylsulfonyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinhydrochlorid o teplotě tání 191 °C,
4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinhydrochlorid o teplotě tání 211 až 212 C, 4-(2,5-difluofenylsulfonyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinhydrochlorid o teplotě tání 244 až 247 C,
4-(2-nitrofenylsulfonyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazino hydrochlorid o teplotě tání 213 až 214 C,
4-(2-aminofenylsulfonyl)-l-12-(4-fluorfenyl)ethyllpiperazindihydrochlorid/hydrát o teplotě tání 211 až 215 °C,
4-(3-kyan-1H-indol-5-sulfonyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl]P i peraz i η,
4-(4-fenylsulfonylthiofen-2-sulfonyl)-l-12-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinhydrochlorid o teplotě tání 188 až 192 °C,
4-(4-fenylsulfonylthiofen-3-sulfony1)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl] piperazinhydrochlorid o teplotě tání 158 až 159 C,
4-(2-nitrofenylsulfony1)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl 3 piperazino hydrochlorid o teplotě tání 213 až 214 C, 4-(5-brom-6-chlorpyridin-3-sulfonyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl 3 piperazinhydrochlorid o teplotě tání 242 až 243 C,
« 9 • • 9 99·· 99 99
• • ·· 9 • 9 9 • 9 ♦
9 • 9 9 9 9 • 9
9
• • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 • 9 9 9
4-(2-aminofenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluorfenyl>ethy11piperazindihydrochlorid/hydrát o teplotě tání 211 až 215 C,
4-(6-chlorimidazoC2,1-blthiazol-5-sulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethy13piperazinhydrochlorid o teplotě tání 247 až 248 C,
4-(1-acetyl-2,3-dihydroindol-5-sulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin o teplotě tání 177 až 179 C,
4-(2,3-dihydro-lH-Indol-5-sulfony1)-l-C2-(4-fluorfeny1)ethy13 o piperazinhydrochlorid o teplotě tání 238 až 240 C,
4-(indol-5-sulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethy13 piperazinhydroo chlorid o teplotě tání 246 až 248 C,
4-(1-methy1-lH-imi dazo1-4-su1fony1)-1-[2-(4-f1uorfeny1>ethyl]piperazin,
4-[l-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)pyrrol-3-sulfonyl)1-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazinhydrochlorid o teplotě tání 239 až 243 C,
4-(isochinolin-5-sulfonyl)-l-t2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazindihydrochlorid o teplotě tání 243 až 244 C,
Příklad la
Podle následujícího schéma se získá 4-(3-kyan-lH-indol5-sulfony1-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin, o teplotě tání o
199 až 202 C. Příprava výchozích materiálů je popsána v J. Org. Chem. 53, str. 2047 až 2052 (1988).
Příklad lb
Podle následujícího schéma se získá 4-(3-kyan-lH-indol7-sulfony1-1-[2-(4-fluorfenyl)ethy11piperazin »4 4 • « ·· « · « o ♦ · • * 4 • « · 4. · «
ft »4
9 4
9
4» ·*··
ciso2nco
--—>.
ch3cn
KOH <-Methanol
Mangandioxid '1
IZ
N
Viismeier
DMF/POCI3 NH2OH HCl F_//
• • v r • 4 • 44 4 «4 444· 4 4 44 *4 • 4 •
4 4 4 4 e 4 4 4
• 4 • 4 4 4 4 4 •
<· « 4 44) 4« 4 • 4 4444
Příklad 2
Roztok 500 mg hydrochloridu 2-chlor-6-(piperidin-4-ylsulfanyl)pyridinu, 500 mg ethylesteru 2-(4-fluorfenyl)methansulfonové kyseliny a 500 mg hydrogenuhličitanu sodného se míchá 12 hodin při teplotě 80 C. Po vychladnutí se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 610 mg hydrochloridu 2-chlor-6-{ΙΕ 2-(4-fluorfenyl)ethy11piperidin-4-ylsulfany1)pyridinu (AC) o teplotě tání 237 až 240 C.
Obdobně se získají sloučeniny:
2-chlor-6-(l-[2-(2-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-ylsulfanyl)pyridinhydrochlorid o teplotě tání 182 až 184 °C,
2-chlor-6-(l-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethy1] piperidin-4-ylsulfanyllpyridlnhydrochlorid o teplotě tání 186 až 187 C,
2-chlor-6-[l-(2-o-tólylethyllpiperidin-4-ylsulfany11 pyridino hydrochlorid o teplotě tání 196 až 197 C,
4-(4-fluorfenylsulfanyl>-l-C2-(4-fluorfenyl)ethyl] piperidinhydrochlorid o teplotě tání 195 až 196 C,
4-(4-fluorfeny1sulfanyl)-1-C2-(2-fluorfeny1)ethy1]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 203 až 205 C,
4-(4-f1uorfeny1su1fanyl)-l-[2-(2,4-d i f1uorfeny1)ethy13 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 204 až 206 °C,
4-fenylsulfany1)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidino hydrochlorid o teplotě tání 209 až 211 C, naftalen-2-ylsulfanyl)-1-t2-(4-fluorfeny1)ethy13 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 190 až 192 ‘c,
4-(4-methoxyfenylsulfany1)-l-t 2-(4-fluorfenyl)ethyl 3 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 217 až 219 C,
4-(3,4-dimethoxyfenylsulfanyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 160 až 163 C,
4-(2,4-dichlorfenylsulfanyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 201 až 203 °C,
4-p-tolylsulfany 1 )-l-[2- (4-f luorf eny 1 )et.hy 1 ] piperidin30 hydrochlorid o teplotě tání 216 až 218 °C,
6-methoxy-2-íl-E2-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidin-4-ylsulfany1>pypidinhydrochlorid o teplotě tání 20? až 209 °C,
4- <4-t.r i f 1 uormethoxyf eny 1 su 1 f any 1>-1-12-(4-f1 uorf eny 1) ethy 13piperidinhydrochlorid o teplotě tání 188 až 189 °C,
4-<2,4-difluorfenylsulfanyl)-l-E2-(4-fluorfenylJethyl]piperidinhydrOchlorid o teplotě tání 200 až 202 °C,
4-(4-trifluorraethylfenylsulfanyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl3piperidinhydrochlorid o teplotě tání 193 až 195 C, 4-(2-methoxyfenylsulfanyl)-l-E2-(4-fluorfenyl)ethy11piperidinhydrochlorid o teplotě tání 223 až 226 C, 4-(4-terc-butylfenylsulfanyl)-l-12-(4-fluorfenyl)ethyl3o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 208 až 211 C,
4-(2-fluorfenylsulfanyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl3 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 209 až 210 C,
4-(2-fluorfeny1sulfanyl)-1-12-(2,4-difluorfenyl)ethy11piperidinhydrochlorid o teplotě tání 194 až 198 C,
4-(2-fluorfenylsulfanyl)-1-12-(3,4-difluorfenyl)ethyl3piperidinhydrochlorid o teplotě tání 179 až 181 C,
2-(1-12-(4-fluorfenyl)ethy13piperidin-4-ylsulfanyl)pyridino hydrochlorid o teplotě tání 243 až 245 C,
4-(4-methylsulfanylfenylsulfanyl)-l-E2-(4-fluorfenyl)ethyl3piperidinhydrochlorid o teplotě tání 204 až 207 C,
4-(1-12-(4-fluorfenyl)ethyl3 piperidin-4-ylsulfanyllbenzonitrilhydrochlorid o teplotě tání 206 až 20? C,
4-(2,3-dichlorfenylsulfany1)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl3 o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 197 až 199 C,
8-í1-12-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidin-4-ylsulfanylJchinolin o teplotě tání 88 až 90 C,
4-(1-12-(4-fluorfeny1)ethyl 3 piperidin-4-ylsulfanylIpyridindihydrochlorid,
2-(1-12-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidin-4-ylsulfanyDbenzothiazolhydrochlorid o teplotě tání 217 až 218 C,
4-(2,4-dimethoxyfenylsulfany1)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl3 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 210 až 212 C, ·· ··· ·· · ·· ····
2-(l-12-(4-fluorfenyl)ethyl3 piperidin-4-ylsulfanyl)chinolinhydrochlorid o teplotě tání 257 až 259 C,
4-(1-12-(4-fluorfeny1)ethy13 piperidin-4-ylsulfanyl)-7-trifluormethylchinolindihydrochlorld o teplotě tání 137 až 140 °C,
4-o-tolylsulfany1-1-12-(4~fluorfenyl)ethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 201 až 203 C,
4-o-tolylsulfany1-1-12-(2-fluorfeny1)ethyllpiperidinhydrochlorid o teplotě tání 225 až 229 *C,
4-o-tolylsulfany1-1-12-(2,4-difluorfenyl)ethy11piperidinhydroo chlorid o teplotě tání 217 až 220 C,
4-(2,4-dimethylfenylsulfanyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl]o píperidinhydrochlorid o teplotě tání 228 až 230 C,
4-(2,4-dimethylfenylsulfany1)-1-12-(2-fluorfenyl)ethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 229 až 231 C, 4-(2,4-dimethylfenylsulfany1)-1-12-(2,4-difluorfenyl)ethyllo piperidinhydrochlorid o teplotě tání 248 až 250 C, 4-(thiazol-2-ylsulfanyl)-1-12-(4-fluorfenyl)ethyl]piperldinhydrochlorid o teplotě tání 177 až 182 C, 2-chlor-6-(l-12-(5-chlorthiofen-2-yl)ethyl]piperidin-4-ylsulfany1)pyridinhydrochlorid o teplotě tání 204 až 207 C, 4-(l-12-(5-chlorthiofen-2-y1)ethyllpiperldin-4-ylsulfanyl)o benzonitrilhydrochlorid o teplotě tání 174 až 175 C,
2-chlor-6-(l-12-(4-fluorfenyl)ethy11piperidin-4-ylsulfanyl)pyridinhydrochlorid o teplotě tání 237 až 240 C,
2-(1-12-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidin-4-ylsulfany1)-lH-benzimidazolhydrochlorid o teplotě tání 234 až 235 C,
4-thiofen-2-ylsulfany1)-1-12-(4-fluorfenylethyl3 piperidindihydrochlorid/hydrát o teplotě tání 213 až 214 C,
4-<1-12-(4-fluorfeny1)ethy11piperidin-4-ylsulfanyl)fenolo hydrochlorid o teplotě tání 196 až 199 C,
2- (1-C2-(4-fluorfeny1)ethy11piperidin-4-ylsulfany1)fenolhydrochlorid o teplotě tání 190 až 192 C,
3- (1-12-(4-fluorfenyl)ethy11piperidin-4-ylsulfany1)-1H-indolhydrochlorid o teplotě tání 135 C,
2-(1-12-(4-fluorfenyllethyl] piperidin-4-ylsulfanyllpyrimtdinhydrochlorid o teplotě tání 205 až 209 °C,
4-(l-methyl-lH-imidazol-2-ylsulfanyl)-l-t2-(4~fluorfenyllethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 193 až 197 °C,
4-(4,5-dihydrothiazol-2-ylsulfanyl1-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl] · Ρ i per i d i nd i hydroch1oř i d/hydrát,
4-(2-chlorfenylsulfany1l-l-í2-(4-fluorfenyllethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 205 až 207 C,
4-(4-chlorfenylsulfany11-1-t2-(4-fluorfenyllethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 220 až 221 C,
4-(2-methoxyfenylsulfany1)-l-[2-(4-methoxyfenyllethyl]piper idinhydrochlorid o teplotě tání 205 až 207 C,
4-(2-isopropylfenylsulfanyl)-l-[2-(4-fluorfenyllethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 203 až 205 **0,
2-(l-[2-(2,4-difluorfenyllethyl]piperidin-4-ylsulfanyllfenolhydrochlorid o teplotě tání 92 C,
2-(l-[2-(2-fluorfenyllethyl]piperidin-4-ylsulfanyllfenol o
o teplotě tání 80 C,
2-(1-12-(3,4-difluorfenyllethyl]piperidin-4-ylsulfanylIfenol o
o teplotě tání 100 C,
4-(2-ethylfenylsulfany1)-l-[2-(4-fluorfenyllethyl]piperidin o teplotě tání 200 až 203 C,
4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl1-1-[2-(4-fluorfenyl1ethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 193 až 195 C,
4-(2,4,6-trimet.hylf enylsulf any 1)-1-12-(4-f luorfenyl lethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 248 až 250 C,
4-(4-methyl-4H-[l,2,4]thiazol-3-ylsulfanyl)-l-[2-(4-fluorfenyl lethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání >260 °C,
8-(1-[2-(2,4-difluorfenyl)ethy1]piperidin-4-yl-sulfanylích ino 1 i nhydrochl oři d o teplotě tání 153 až 160 C,
8-[l-(2-naftalen-2-ylethyllpiperidin-4-ylsulfany1]chinolindihydrochlorid/hydrát o teplotě tání 217 až 219 C,
8-[1-(2-naftalen-1-y1ethyllpiperidln-4-ylsulfany1]chinolinu dihydrochlorid/hydrát. o teplotě tání 214 až 222 C, ethy 1 es terd i hydroch 1 oř i d/hydrát. 2- < 1- C 2- (4-f 1 uorf eny 11 ethy 1133
Piperidin-4-ylsulfanyl]benzoové kyseliny o teplotě tání 171 až 174 “c,
1- Cl-[2-(4-fluorfenyllethyl]piperidin-4-ylsulfanyl3 i soch i nol inhydrochlorid o teplotě tání 282 C,
2- Cl-[2-(2,4-dichlorfenyl)ethyl]piperidin-4-ylsulfanyl3fenoldihydrochlorid o teplotě tání 254 až 259 °C,
2-[l-C2-naftalen-2-ylethy13 piperid!n-4-ylsulfany13 fenolhydrochlorid a teplotě tání 125 °C,
4-<4-acetylfeny1sulfanyl)-l-C2-(4-fluorfenyl)ethy13 pipeřídinhydrochlorid o teplotě 208 až 210 C,
8-<l-[2-C2-chlor-4-fluorfenyl)ethyl3piperidin-4-ylsulfanyl)chinolinhydrochlorid o teplotě tání 145 až 155 C,
4-< 2-methoxykarbonylmethy1th i azo1-4-y1su1fany1)-1-[2-(4-f1uor· feny1)ethyl3piperidindlhydrochlorid/hydrát o teplotě tání 139 až 142 °C,
4-C2-acety1fenylsulfany1>-l-12-<4-fluorfenyl)ethy13piperidinhydrochlorid o teplotě tání 182 až 183 C,
1- Cl-[2-C4-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-ylsulfany13-6-methylpyridinhydrochlorid o teplotě tání 250 až 255 C,
2- < 1-12- (2,4-dif luorfenyl >et.hy 13 piperidin-4-ylsulf any 11-1H-benzimidazoldihydrochlorid/hydrát o teplotě tání 247 až
248 °C,
4-(2-methoxyfenylsulfanyl)-1-12-(2,4-difluorfenyl)ethyl]piperidindihydrochlorid o teplotě tání 229 až 231 °C,
2-í1-12-(2-chlor-4-fluorfenyl)ethy13 piperidin-4-ylsulfanyl>-ΙΗ-bezimidazolhydrochlorid,
2-(1-1 2-C 2-f luorfenyl )et.hy 13 piperidin-4-yl-sulfanyll-lH-benzimidazoldihydrochlorid o teplotě tání 190 až 194 C,
4-Cl-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-ylsulfany11-3-methy1-3H-imidazol[4,5-c]pyridindihydrochlorid/hydrát o teplotě tání > 250 ’C,
4- (1H-indol-3-ylsulfany1)-1-12-(2,4-difluorfenyl)ethy13 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 150 C,
4-(1H-indo1-3-ylsulfany1)-1-[2-(2-fluorfeny1)ethy1]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 190 až 193 C, • · · · · ···· ·· »· • · · · · · · ···· • · · ··· ··· ·· ·»· ·· · ·· ····
4-(1H-indol-3-ylsulfanyl)-l-E2-(o-tolyl)ethy13piperidino hydrochlorid o teplotě tání 200 C,
4-(l-E2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-ylsulfanyl>-l-methyl-lH-imidazolE4,5-c3pyridindihydrochlorid o teplotě tání >280 °C,
4-(1-E2-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidin-4-ylsulfanyl)-lH-imidazol[4,5-c]pyridintrihydrochlorid o teplotě tání >280 °C,
4-(l-E2-(4-fluorfenyl)ethyl3 piperidin-4-ylsulfanyl)-2-methy1-lH-imidazol[4,5-c3pyridintrihydrochlorid o teplotě tání >145 až 152 °C,
2-í1-E2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin-4-ylsulfanyl)-lH-imido azol[4,5-b]pyridindihydrochlorid o teplotě tání 65 až 69 C.
Příklad 3
Roztok 390 mg AC” ve 2,5 ml ledové kyseliny octové se smísí při teplotě místnosti s 0,25 ml peroxidu vodíku (30%) a míchá se 12 hodin. Po obvyklém zpracování se získá 245 mg hydrochloridu 2-chlor-6-<l-E2-(4-fluorfeny1)ethy1]piperidin-4sulfinyllpyridinu o teplotě tání 208 C a 60 mg 2-chlor-6-(l-E2-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidin-4-sulfony1)pyridinhydrochloo ridu o teplotě tání 208 C.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
4-(4-f luorf eny 1 sulf inyl )-1-E 2-(4-f luorf eny 1 >et.hyl 3 piperidino hydrochlorid o teplotě tání 225 C,
4-(4-fluorfeny1sulfony1)-1-E 2-(4-fluorfeny1)ethyl3 piperidino hydrochlorid o teplotě tání 243 C,
4-(4-fluorfenylsulfonyl)-1-E2-(2-fluorfenyl)ethy13 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 240 C,
4-(4-fluorfenylsulfonyl)-l-E2-(2,4-difluorfenyl)ethy13 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 253 C,
4-(fenylsulfony1)-1-E2-(4-fluorfenyl)ethyl 3piperidinhydrochlorid o teplotě tání 246 až 247 C, • ♦ · ·· · · · · · · · · ···« · · · 949
9 99 9 9 4 4 · » · · ·
4-(fenylsulf inyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl1piperidino hydrochlorid o teplotě tání 222 až 224 C,
4-(2-naftylsulf inyl>-l-12-(4-fluorfenyl>ethy11piperidino hydrochlorid o teplotě tání 197 až 199 C,
4-(2-naftylsulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 253 až 255 C, 4-(4-methoxyfenylsulf inyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyllpiperidinhydrochlorid o teplotě tání 228 až 230 C,
4-(4-methoxyfenylsulfony1)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl1piperidin hydrochlorid o teplotě tání 232 až 234 C,
4-(3,4-dimethoxyfenylsulf inyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethy11 o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 180 až 182 C,
4-(3,4-diraethoxyf enylsulfony1)-1-[2-(4-f1uorfeny1lethy11piperidinhydrochlorid o teplotě tání 194 až 195 C, 4-(2,4-dichlorfenylsulf inyl>-l-[2-(4-fluorfenylžethyllo piperidinhydrochlorid o teplotě tání 220 až 234 C,
4-(2,4-dichlorfenylsulfonyl>-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl1 o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 271 až 275 C, 4-(4-tolylsulf inyl)-l-C 2-(4-fluorfenyl)ethy11piperidino hydrochlorid o teplotě tání 223 až 224 C,
4-(4-tolylsulfony1)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidino hydrochlorid o teplotě tání 265 až 267 C,
4-(2,4-difluorfenylsulf inyl)-l-[2-(4-fluorfenyllethyl]o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 222 až 223 C,
4-(2,4-dif1uorfenylsulfony1)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethy11 o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 240 až 241 C,
4-(2-fluorfenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 228 až 230 C,
4-(2-fluorfenylsulfony1)-l-[2-(2,4-difluorfenyllethyllo piperidinhydrochlorid o teplotě tání 249 až 251 C,
4-(2-fluorfenylsulfonyl)-l-[2-(3,4-difluorfenyl)ethyl]o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 203 až 205 C, 6-methoxy-2-(1-E2-(4-fluorfenyl)ethyl 3 piperidi n-4-ylsulfony1>
o pyridinhydrochlorid o teplotě tání 202 až 203 C,
6-met.hoxy-2-<l-[2-( 4-f luorf eny 1) ethyl] piper idin-4-y lsulf iny 1) • · · ·· ···· · · ·· • · · Μ ·· · ·'«· • · ··· ·· · ·· · · · pyridinhydrochlorid ο teplotě tání 186 až 188 C,
4-(2-fluorfenylsulf inyl)-l-[2-(4-fluorfenyllethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 200 až 202 C,
4-(2-fluorfenylsulf inyl1-1-[2-(2,4-difluorfenyllethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 183 až 185 C,
4-(2-fluorfenylsulf inyl1-1-[2-(3,4-difluorfenyllethyl]o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 191 až 193 C,
4-(4-trifluormethylfenylsulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenyl1ethy13piperidinhydrochlorid o teplotě tání 270 až 272 C,
4-(4-trifluormethylfenylsulf inyl)-l-[2-(4-fluorfenyllethyl!o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 218 až 219 C, 4-(4-trifluormethoxyfenylsulfinyl)-l-[2-(4-fluorfenyllethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 210 až 211 C, 4-(4-trifluormethoxyfenylsulfonyl)-í-[2-(4-fluorfenyllethyl]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 249 až 251 C, 4-C2-methoxyfenylsulfony11-1-C2-(4-fluorfeny1>ethy13 piperidin o
hydrochlorid o teplotě tání 245 až 247 C,
4-(2-methoxyfenylsulf inyl)-l-[2-(4-fluorfenyllethyl]piperidin hydrochlorid o teplotě tání 208 až 210 C,
4-(4-t.erc-butylf enylsulfonyl )-l-E2-(4-f luorf enyl lethyl] o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 274 až 276 C,
4-(4-terč-buty1fenylsulfinyl)-l-[2-(4-fluorfeny1lethyl3 o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 226 až 228 C, 4-(l-[2-(4-fluorfeny11ethy11 p i per idin-4-ylsulf ony11 benzon i tri 1hydrochlorid o teplotě tání >260 C,
2-(l-12-(4-fluorfenyllethyl1piperidin-4-yl-sulfony1Ipyridinhydrochlorid o teplotě tání 228 až 230 C,
2-<l-[2-(4-fluorfenyllethy13piperidin-4-ylsulf inyl1pyridinhydrochlorid o teplotě tání 205 až 210 C,
4-(2,3-dichlorfenylsulfony11-1-[2-(4-fluorfeny1lethyl3o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 272 až 273 C,
4-(2,3-dlchlorfenylsulfinyl)-l-12-(4-fluorfenyllethyl]o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 227 až 228 C,
4-(2-fluorfenylmethansulfony1)-l-[2-(4-fluorfenyllethyl3 o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 268 až 270 C, •9 9 ·· 99·· •999 99 9
999 «9 9
99
9 9 9
9· 9999
4-(2-fluorfenylmethansulf inyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl3piperidinhydrochlorid o teplotě tání 198 až 199 C,
4-íl-[2-(4-fluorfenyl)ethyl3 piperidin-4-ylsulfonylIpyridindihydrochlorid o teplotě tání 228 až 240 C,
4-íl-[2-(4-fluorfenylJethyllpiperidin-4-ylsulfinylIpyridindihydrochlorid o teplotě tání 166 až 170 C,
8-(1—[2-(4-fluorfenyllethyl]piperidin-4-ylsulfonyllchinolinhydrochlorid o teplotě tání 255 až 265 C,
8-(l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl3 piperidin-4-ylsulf inylíchinolino hydrochlorid o teplotě tání 210 C,
6-(l-[2-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidin-4-ylsulfony1Inikotinam i dhydroch1oř i d,
4-(4-methansulf inylfenylsulfony1)-l-[2-(4-fluorfenyllethyllpiperidinhydrochlorid o teplotě tání 180 až 185 C,
2-(l-[2-(4-f luorf enyl )ethyl] piperidin-4-ylsulfonyl>chinol inhydrochlorid o teplotě tání 238 až 240 C,
2-(l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl3 piperidin-4-ylsulfony1Ichinolino hydrochlorid o teplotě tání 210 až 213 C,
4-(2,4-dimethoxyfenylsulfinyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl3piperidinhydrochlorid o teplotě tání 208 až 210 C, 4-(2,4-dimethoxyfenylsulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 238 C,
2-<1—[2-(4-fluorfenyl)ethy11piperidin-4-ylsulfonyllbenzothiazolhydrochlorid o teplotě tání 233 až 234 C, 4-(4-methansulf inylfenylsulf inyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl3piperidinhydrochlorid o teplotě tání 180 až 185 C,
4-[2-(4-fenylsulfonylpiperidin-l-y1)ethy11pyridindihydrochlorid o teplotě tání 187 až 193 C,
4-[2-(4-fenylsulf inylpiperidin-l-y1)ethyl1pyridindihydrochlorid o teplotě tání 153 až 155 C,
4-(2-[4-(3,4-d i methoxyfenylsulfony1)p iper idin-l-yl3 ethy1>o pyridindihydrochlorid o teplotě tání 125 až 135 C,
4-<2-[4-(3,4-dimethoxyfenylsulf inyl)piperidin-l-y1]ethy1>pyridindihydrochlorid o teplotě tání 149 až 155 C,
4-<2-[4-(tolylsulfinyl)piperidin-l-y1]ethyl>pyridin38 o
dihydrochlorid o teplotě tání 210 až 214 C,
4-(2-[4-(2-methoxyfenylsulfony1)piperidin-l-yl]ethylŽpyridíndihydrochlorid o teplotě tání 200 až 218 °C, 4-(2-C4-(2-methoxyfenylsulf inyl)piperidin-l-yl]ethyllpyridindihydrochlorid o teplotě tání 214 až 222 C,
4-(í-[2-(5-chlorthiofen-2-yl)ethyl]piperidin-4-ylsulfonylJo benzonitri 1hydrochlorid o teplotě tání >250 C,
4-(l-[2-(5-chlorthiofen-2-y1)ethy11piperidin-4-ylsulf inyl}o benzonitri1hydrochlorid o teplotě tání 200 až 202 C, l-C2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-(2-methylfenylsulfonyl)piperidino hydrochlorid o teplotě tání 221 až 223 C,
1-12-(4-fluorfeny1)ethy11-4-(2-methy1fenylsulfinyl)piperidinhydrochlorid o teplotě tání 214 až 216 C, l-C2-(2-fluorfeny1)ethy11-4-(2-methylfenylsulfonyl>piperidino hydrochlorid o teplotě tání 218 až 221 C, l-[2-(2-fluorfenylžethyll-4-(2-methylfenylsulf inyl)piperidinhydrochlorid o teplotě tání 202 až 204 C,
1-[2-(2,4-difluorfenyl)ethyl]-4-(2-methy1fenylsulfonyl)o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 235 až 240 C, l-[2-(2,4-difluorfenyl)ethy11-4-(2-methylfenylsulf inyl)o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 216 až 217 C,
1-C2-(4-fluorfenyl)ethyll-4-(2,4-dimethylfenylsulfony1)o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 247 až 248 C,
1-E2-(4-fluorfeny1)ethy11-4-(2,4-dimethylfenylsulf inyl)o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 237 až 238 C, l-[2-(2-fluorfenylžethyll-4-(2,4-dimethylfenylsulfony1)piperidinhydrochlorid o teplotě tání 242 až 244 C,
1- 12-(2-fluorfenylžethyl]-4-(2,4-dimethylfenylsulf inyl)piperidinhydrochlorid o teplotě tání 230 až 232 C,
2- <l-[2-(4-fluorfenyl)ethy1]piperidin-4-sulfony1>fenolo hydrochlorid o teplotě tání 275 C,
2-í1-[2-(4-fluorfenyl)ethy11piperidin-4-sulf inyl>fenolhydrochlorid o teplotě tání 262 C,
4-<l-[2-(4-fluorfenyl)ethy11piperidin-4-sulfony1>fenol39
hydrochlorid o teplotě tání 145 °C,
4-íl-[2-(4-fluorfenyl)ethyl 3 piperidin-4-sulf inyllfenolhydrochlorid o teplotě tání 130 až 135 °C, l-[2-(2,4-difluorfenyl)ethyll-4-(2,4-dimethylfenylsulfonyl lpiperidinhydrochlorid o teplotě tání 255 až 257 C, l-[2-(2,4-difluorfenyl)ethyl]-4-(2,4-dimethylfenylsulf iny1>piperidinhydrochlorid o teplotě tání 236 až 238 C,
- [ 2- (4-methoxyf eny 1) ethy 11-4- (2-raethoxyf eny lsulf ony 1 > piperidinhydrochlorid o teplotě tání 258 až 260 C, l-[2-(4-fluorfenyl)ethy13 -4-(2,4,6-trimethylfenylsulfonyl>piperidinhydrochlorid o teplotě tání 280 až 283 °C,
1- [2-(4-fluorfenyl)ethy13-4-(2,4,6-trimethylfenylsulf inyllpiperidinhydrochlorid o teplotě tání 220 až 223 C,
2- íl-[2-(2,4-difluorfenyl)ethyl3 piperidin-4-sulfonylIfenolhydrochlorid o teplotě tání >250 C, l-[2-(2,4-difluorfenyl)ethy13-4-(2-methoxyfenylsulfony1>piperidinhydrochlorid o teplotě tání 229 až 232 C,
1-[2-(2,4-d i f1uorfeny1)ethy11-4-(2-methoxyf enylsulfinyllo piperidinhydrochlorid o teplotě tání 210 až 214 C,
1-C 2-(4-fluorfenyl)ethy13-4-(thiazo1-2-sulfonyl)piperidinhydrochlorid o teplotě tání 197 až 198 C, l-[2-(4-fluorfenyl)ethy13-4-(thiazol-2-sulf iny1>piperidinhydrochlor id o teplotě tání 221 až 223 C,
1-t2-(4-fluorfenyl )ethy 11 -4-(t.hiofen-2-sulfony 1 lpiperidinhydrochlor id o teplotě tání 239 až 241 C, l-[2-(4-fluorfenyl)ethy13-4-(thiofen-2-sulf inylIpiperidinhydrochlorid o teplotě tání 206 až 207 C,
1-[2-(4-f luorfenyl )et.hy 13 -4-(pyr imldin-2-sulf onyl Ipiperidinhydrochlorid o teplotě tání 233 až 234 C,
1-t 2-(4-fluorfenyl)ethy1]-4-(pyrimidin-2-sulf inyl>piperidin hydrochlorid o teplotě tání 173 až 176 C,
1-t2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-(1-methy1-1H-imidazol-2-sulfonyl)o piperidindihydrochlorid/hydrát o teplotě tání 237 až 239 C, 1-t2-(4-fluorfenyl)ethy13-4-(1-methy1-1H-imidazol-2-sulf inyl)piperidindihydrochlorid/hydrát o teplotě tání 199 až 202 C, φφ Φ φ* φφ-φφ φφ φφ • φφφ φφ φ φφφφ • · φ φ · φφφ φφ φφφ «· · φφ φφφφ l-[2-(4-fluorfenyl)ethy13-4-(2-chlorfeny1sulfonyljpiperidinhydrochlorid o teplotě tání 252 až 253 °C, í-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-(2-chlorfenylsulf inyl)piperidinhydrochlorid o teplotě tání 209 až 210 C, l-£2-(4-fluorfenyl)ethyl3-4-(4-chlorfenylsulfonyl)piperidinhydrochlorid o teplotě tání 242 až 246 °C, l-£2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-(2-isopropylfenylsulfonyl)piperidinhydrochlorid/hydrát o teplotě tání 231 až 233 C, l-£2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-(2-isopropylfenylsulf inyl)piperldinhydrochlorid o teplotě tání 200 až 203 °C, l-12-(4-fluorfeny1)ethyl]-4-(2-ethylfenylsulfony1)piperidinhydrochlorid o teplotě tání 229 až 231 C,
1-12-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-(2-ethylfenylsulfinyl)piperidinhydrochlorid/hydrát o teplotě tání 204 až 206 °C,
1-12-(4-f luorf eny 1) ethyl 3 -4-(l-inethyl-lH-tetrazol-5-sulf iny1)o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 161 až 163 C,
4-(2-acet.ylf eny lsulf onyl )-1-12-(4-f luorf enyl )ethy 13 piperidino hydrochlorid o teplotě tání 224 až 226 C,
4-(4-acetylfenylsulfony1)-l-12-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidino hydrochlorid o teplotě tání 242 až 244 C,
4-(4-acety1fenylsulfiny1)-1-12-(4-fluorfenyl)ethy13 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 225 až 227 C,
- ( 2- ethoxy kar bony 1 f eny lsulf ony l)-l-12-(4-fl uor f eny Dethyllo piperidinhydrochlorid o teplotě tání 204 až 209 C, 4-(6-chlorpyridin-2-sulf iny1)-1-12-(4-fluorfeny1)ethyl 3 o piperidinhydrochlorid o teplotě tání 208 C, 4-(6-chlorpyridin-2-sulfonyl )-l-12-(4-f luorfenyl )et.hyl] piperidinhydrochlorid o teplotě tání 208 C,
4-(1H-indol-3-sulfony1)-1-12-(2,4-difluorfeny1)ethy11 piperidinhydrochlorid o teplotě tání 150 až 200 C,
4-(1H-indol-3-sulfonyl)-l-12-(4-fluorfeny1)ethy1]piperidinhydrochlorid o teplotě tání 150 až 200 C,
4-(3-inethy 1-3H- imidazot4,5-c] pyridin-4-sulfony1 )-1-12- (4-f luorfenyl ) ethyl 3 piper i dind i hydrochlorid o teplotě tání 227 až 229 °C, ·· · ♦♦ ·»· ·* ·· • 9 ·« ·« · « »· · • · ·»· · · 9 *· ··· ·· · · · ····
4-(3-methyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-sulf inyl)-l-[2-(4-fluor fenylJethyl]piperidindihydroehlorid o teplotě tání 173 až 175 °C,
4-(lH-benzimidazol-2-sulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenylJethyl!o piperidindihydrochlorid o teplotě tání 110 až 125 C,
4-(l-methyl-lH-imidazo[4,5-clpyridin-4-sulfonyl)-l-[2-(4fluorfenylJethyl]piperidindihydrochlorid/hydrát o teplotě tání 186 až 192 “c,
4-(1-methy1-1H-imldazoC4,5-c]pyridin-4-sulf inylJ-l-[2-(4-fluor fenylJethyl]piperidindihydrochlorid/dihydrát o teplotě tání 130 až 135 °C,
4-(2-methyl-lH-imidazo[4,5-clpyridin-4-sulf inyl)-l-C2-(4-fluor feny1Jethyl]piperidindihydrochlorid/dihydrát o teplotě tání 210 až 220 °C,
4-(isochinolin-1-sulfonyl)-l-[2-(4-fluorfenylJethyl3 piperidino hydrochlorid o teplotě tání 237 až 240 C,
4-(chinolin-8-sulfonylJ-l-[2-(2,4-dichlorfenylJethyl]piperidin o
dihydrochlorid/dihydrát o teplotě tání 210 až 215 C,
4-(chinolin-8-sulf inyl)-1-12-(2,4-dichlorfenylJethyl]piperidin o
dihydrochlorid o teplotě tání 215 až 217 C,
4-(chinolin-8-sulfonyl)-l-[2-(naftalen-2-ylJethyl]piperidino hydrochlorid o teplotě tání >280 C,
4-(chinolin-8-sulf iny1)-l-[2-(naftalen-2-y1Jethyl]piperidino hydrochlorid o teplotě tání 205 až 213 C,
4-(chinolin-8-sulfony1)-l-[2-(2-chlor-4-fluorfenylJethyl]piperidindihydrochlorid/dihydrát o teplotě tání 150 až 164 °C,
4-(lH-benzlmidazol-2-sulfony1J-l-l2-(2-chlor-4-fluorfenyl)ethy1]p i per i d ind i hydroch1or i d.
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
·· · ·· ···· ·· ·· • · ·♦ ·· » «·«· • · · · · · · · 9 • 9 9 9 9 9 9 1 ·· ♦·· ·· · ·« ··«·
Příklad ft; Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenf osf átu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B= Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C= Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatřiumhydrogenf osf átu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se mflže používat například jako očních kapek.
Příklad D= Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za asept-ických podmínek.
Příklad E; Tablety
Směs 1 kg účinně látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, při43
čemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F = Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad 0= Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H= Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyšlová využitelnost
Deriváty piperidinu a piperazinu jsou pro 5-HT-2A receptorové antagonistové působení vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty piperidinu a piperazinu obecného vzorce I kde znamená
    R1, R2 na sobě nezávisle skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R3 , R4 a/nebo R5, nebo znamená skupinu Het1,
    R3, R4, R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu A, OA, OH, CN, N02, NH2, NHA, NAz, ΝΗ-acyl-, acyl, -SA, -SOA, SO2A, COOA nebo fenylovou skupinu,
    X skupinu CH nebo atom dusíku,
    Y skupinu SO2, pokud X znamená atom dusíku nebo atom síry, skupinu SO nebo SO2 pokud X znamená skupinu CH,
    Het1 nesubstituovanou nebo jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A, CN, CONH2, CHzCOOA, fenyl-SO2, acyl, OA nebo OH substituovaný nenasycený heterocyklický systém obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo rflzné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alk alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ♦ 9 9 «9 9 9-9 9 »9 «9
    9999 99 9 9999
    999 999 99 9
    999 999 «99
    99 99« 99 · 99 9999 přičemž Het1 neznamená skupinu 2,1,3-benzoxadiazolovou nebo 2,1,3-benzothiadiazolylovou a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  2. 2. Deriváty piperidinu a piperazinu podle nároku 1
    a) 8-<4-[2-(4-fluorfenyl )ethyll piperidi n-4-yl sulf ony Dchinolin,
    b) 4-(4-fluorfenylsulfony1)-l-[2-(4-fluorfeny1)ethyl]piperidin,
    c) 2-chlor-6-<l-[2-(4-fluorfeny1)ethyl]piperidin-4-ylsulfonylJpyridin,
    d) 4-(2-methoxyfenylsulfanyl)-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperidin,
    e) 4-(4-methylfenylsulf iny1)-1-C2-(4-fluorfenyl)ethyl]Ρ i per i d i η, f ) 4-(3-kyan-1H-indol-5-sulfonyl)l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]piperazin, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty.
  3. 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X atom dusíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam, vyznačující se tím, že
    a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
    R1 - alk (II) kde R1 a alk mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    R2 - ¥ - L (III) kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo ·· 9 99 99-9-9 99 99
    9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 « ·········*·»#· reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R2 a ¥ mají shora uvedený význam, nebo
    b) popřípadě se jedna ze skupin R1 a/nebo R2 převádí na jinou skupinu R1 a/nebo R2 tak, že se například skupina OA štěpí za vytvořeni skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyše1 i nou.
  4. 4. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu CH a ostatní symboly mají shora uvedený význam, vyznačujícísetím.že
    a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV r
    HN
    S -R2 <IV) kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
    R1 - alk - L (V?
    kde znamená L atom chloru, bromu jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně obměněnou hydroxylovou skupinu a R1 a alk mají shora uvedený význam a následně se produkt oxiduje, nebo
    b) popřípadě se jedna ze skupin R1 a/nebo R2 převádí na jinou skupinu R1 a/nebo R2 tak, že se například skupina OA štěpí za vytvoření skupiny OH a/nebo se převádí skupina CHO na skupinu CN, a/nebo • · · ·»·««· 11 9 9
    1 9 99 9 9 9 9 19 1
    19 1 111 11 «
    9 1 9 111 9 1 9
    1 99 999 11 1 11 1911 se získaná zásada převádí na některou ze svých solí reakcí s kyselinou.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku í obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva.
  6. 6. Deriváty piperidinu a piperazinu obecného vzorce I /~\
    R1 - alk - Ν X - Y - R2 <I) \_/ kde znamená
    R1, R2 na sobě nezávisle skupinu fenylovou nebo naftylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou R3 , R4 a/nebo R5, nebo znamená skupinu Het1,
    R3 , R4, R5 vždy na sobě nezávisle Hal, skupinu A, OA, OH, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, ΝΗ-acyl-, acyl, -SA, -SOA, S02A, COOA nebo fenylovou skupinu,
    X skupinu CH nebo atom dusíku,
    Y skupinu S02 , pokud X znamená atom dusíku nebo atom síry, skupinu SO nebo S02 pokud X znamená skupinu CH, » Het1 nesubstituovanou nebo jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A, CN, CONH2, CH2COOA, » fenyl-SO2, acyl, OA nebo OH substituovaný nenasycený heterocyklický systém obsahující jeden, dva nebo tři stejné nebo různé heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, *» · »r ·»»· 99 99
    9 9 99 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    4 00 »#♦ «« 0 ·· ·0·« alk alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto léčiva s 5-HT2A-receptorovým antagonistickým působením.
  7. 7. Léčiva podle nároku 5 nebo 6 pro ošetřování psychóz, s schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti,
    Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální sklerózy, Alzheimeγ rovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, předmenstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování Cobsesní nutkavé poruchy OCD).
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku alespoň jedno léčivo podle nároku 5 nebo 6 a popřípadě nosiče a/nebo excipienty a popřípadě další účinné sloučeniny.
  9. 9. Použití sloučenin podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátfl pro výrobu léčiv majících
    5-HT-2A receptorové antagonistové působení.
  10. 10. Použití sloučenin podle nároku 9 pro výrobu léčiv pro ošetřování psychóz, schizofrenie, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotropní laterální » sklerózy, ňlzheimerovy nemoci, Huntingtonovy nemoci, poruch přijímání potravy, jako jsou bulimie, anorexie nervosa, před» menstruačního syndromu a/nebo pro pozitivní ovlivnění nutkavého chování Cobsesní nutkavé poruchy OCD).
CZ20022309A 2000-01-11 2001-01-05 Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20022309A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10000739A DE10000739A1 (de) 2000-01-11 2000-01-11 Piperidin- und Piperazinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022309A3 true CZ20022309A3 (cs) 2002-10-16

Family

ID=7627124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022309A CZ20022309A3 (cs) 2000-01-11 2001-01-05 Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20030130287A1 (cs)
EP (1) EP1246803A1 (cs)
JP (1) JP2004500373A (cs)
KR (1) KR20020073492A (cs)
CN (1) CN1394203A (cs)
AR (1) AR030181A1 (cs)
AU (1) AU2001233685A1 (cs)
BR (1) BR0107578A (cs)
CA (1) CA2396007A1 (cs)
CZ (1) CZ20022309A3 (cs)
DE (1) DE10000739A1 (cs)
HU (1) HUP0300052A3 (cs)
MX (1) MXPA02006809A (cs)
NO (1) NO20023293D0 (cs)
PL (1) PL355654A1 (cs)
RU (1) RU2002120906A (cs)
SK (1) SK9712002A3 (cs)
WO (1) WO2001051469A1 (cs)
ZA (1) ZA200206361B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0007907D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2002360561A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
US7408067B2 (en) 2002-01-17 2008-08-05 Merck + Co., Inc. Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
WO2003099265A2 (de) * 2002-05-24 2003-12-04 Coester Carl-Fr Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
TW200510311A (en) 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
GB0311349D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents, compositions, preparations and uses
US7365075B2 (en) * 2003-12-22 2008-04-29 Amgen Inc. Aryl sulfonamide compounds and uses related thereto
JP2007533749A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 アムゲン インコーポレイティッド アリールスルホンアミドおよびそれに関連する使用方法
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
US20050282818A1 (en) * 2004-06-22 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20080119518A1 (en) * 2005-02-04 2008-05-22 Yuichi Suzuki 1-(Piperidin-4- Yl)-1H-Indole Derivatives
GB0504828D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4932717B2 (ja) * 2005-05-11 2012-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
JPWO2006121104A1 (ja) * 2005-05-11 2008-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法
US8071602B2 (en) * 2005-08-09 2011-12-06 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
WO2008096189A2 (en) 2005-09-23 2008-08-14 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
EP2340835A1 (en) 2006-01-27 2011-07-06 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
US20070238876A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Neera Tewari Process for the preparation of aripiprazole
AU2008285652B2 (en) * 2007-08-07 2013-09-05 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
US20110281890A1 (en) * 2008-03-19 2011-11-17 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2439195A2 (fr) * 1978-10-16 1980-05-16 Synthelabo Derives du naphtalene et leur application en therapeutique
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US5643995A (en) * 1987-06-11 1997-07-01 Amoco Corporation Method for improving the processabilty of polyphthalamides
JPH01131158A (ja) * 1987-08-03 1989-05-24 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルピペラジン誘導体
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
FR2642069B1 (fr) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3036789B2 (ja) * 1990-06-22 2000-04-24 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物及び医薬組成物
JP2983257B2 (ja) * 1990-06-22 1999-11-29 三井化学株式会社 新規複素環式化合物及び医薬組成物
US5418242A (en) * 1993-05-18 1995-05-23 Laboratoires Upsa Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
US5567711A (en) * 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
GB9901147D0 (en) * 1999-01-19 1999-03-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023293L (no) 2002-07-08
SK9712002A3 (en) 2002-12-03
HUP0300052A3 (en) 2004-03-01
DE10000739A1 (de) 2001-07-12
US20030130287A1 (en) 2003-07-10
PL355654A1 (en) 2004-05-04
MXPA02006809A (es) 2002-10-23
NO20023293D0 (no) 2002-07-08
JP2004500373A (ja) 2004-01-08
AR030181A1 (es) 2003-08-13
RU2002120906A (ru) 2004-04-10
ZA200206361B (en) 2003-11-10
HUP0300052A2 (en) 2003-05-28
BR0107578A (pt) 2002-10-01
WO2001051469A1 (de) 2001-07-19
KR20020073492A (ko) 2002-09-26
AU2001233685A1 (en) 2001-07-24
CN1394203A (zh) 2003-01-29
CA2396007A1 (en) 2001-07-19
EP1246803A1 (de) 2002-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022309A3 (cs) Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako 5HT2A receptorových antagonistů a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ200268A3 (cs) Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ237094A3 (en) Derivatives of piperidine and piperazine, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and process of their preparation as well as use of said derivatives in the preparation of medicaments
CZ290056B6 (cs) Derivát piperazinylcyklohexanolu a piperidylcyklohexanolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
SK126695A3 (en) Amino(thio)ether derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing its
KR20010051018A (ko) 벤조티오펜, 벤조푸란 및 인돌 화합물, 이들의 제조 방법및 이들을 함유하는 약제 조성물
SK281080B6 (sk) Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
CZ20012270A3 (cs) Derivát amidu a močoviny jako inhibitor 5-HT reabsorbce a jako inhibitor 5-HT 1B/1D ligandů
SK282703B6 (sk) Benzoxazinónový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze
HU192243B (en) Process for production of new indole derivates containing sulphur and physiologically acceptable acid-additional salts
IE57641B1 (en) Indole derivatives
KR20010076389A (ko) 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
SK202002A3 (en) Indole derivatives, process for the preparation and use thereof, and pharmaceutical composition comprising same
HU206207B (en) Process for producing indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CZ304144B6 (cs) Derivát piperazinylkarbonylchinolinu nebo
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6441175B1 (en) 1-(N&#39;-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype
US4916143A (en) Hydroxyindole esters
SK6942002A3 (en) Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same