JP2983257B2 - 新規複素環式化合物及び医薬組成物 - Google Patents
新規複素環式化合物及び医薬組成物Info
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- JP2983257B2 JP2983257B2 JP2162677A JP16267790A JP2983257B2 JP 2983257 B2 JP2983257 B2 JP 2983257B2 JP 2162677 A JP2162677 A JP 2162677A JP 16267790 A JP16267790 A JP 16267790A JP 2983257 B2 JP2983257 B2 JP 2983257B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた抗セロトニン作用及び抗ドーパミン
作用を有する新規な複素環式化合物及び該化合物を有効
成分とする医薬組成物に関する。
作用を有する新規な複素環式化合物及び該化合物を有効
成分とする医薬組成物に関する。
従来、精神神経疾患の治療及び予防を行うためには、
様々な向精神薬、神経作動薬及び向神経薬による薬物療
法が広く行われているが、有効性と安全性を同時に満足
出来るような薬剤は数少ないのが現状であり、そのため
副作用が少なくより安全で使用しやすい薬剤で、即効性
あるもの、持続性あるもの、新規な作用メカニズムを有
するもの、特徴ある薬効スペクトル、例えば広い作用ス
ペクトル、従来の薬剤とは異なるパターンの作用スペク
トル、純粋に単一な作用スペクトル等を有するもの、更
には急性期のみでなく慢性症状にも有効性を示すような
新規な化学構造等を有する薬剤の出現が待望されてい
る。向セロトニン作用を有する化合物として最近では特
開昭58−18390号公報には、4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリ
ミジン−４−オン基を5H−チアゾロ〔3,2−ａ〕ピリミ
ジン−５−オン;5H−1,3,4−チアジアゾロ〔3,2−ａ〕
ピリミジン−５−オン又は3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリ
ミド〔2,1−ｂ〕〔1,3〕チアジン−６−オンに結合させ
た化合物が開示されており、これら化合物は抗ヒスタミ
ン活性をも有することが開示されている。
様々な向精神薬、神経作動薬及び向神経薬による薬物療
法が広く行われているが、有効性と安全性を同時に満足
出来るような薬剤は数少ないのが現状であり、そのため
副作用が少なくより安全で使用しやすい薬剤で、即効性
あるもの、持続性あるもの、新規な作用メカニズムを有
するもの、特徴ある薬効スペクトル、例えば広い作用ス
ペクトル、従来の薬剤とは異なるパターンの作用スペク
トル、純粋に単一な作用スペクトル等を有するもの、更
には急性期のみでなく慢性症状にも有効性を示すような
新規な化学構造等を有する薬剤の出現が待望されてい
る。向セロトニン作用を有する化合物として最近では特
開昭58−18390号公報には、4H−ピリド〔1,2−ａ〕ピリ
ミジン−４−オン基を5H−チアゾロ〔3,2−ａ〕ピリミ
ジン−５−オン;5H−1,3,4−チアジアゾロ〔3,2−ａ〕
ピリミジン−５−オン又は3,4−ジヒドロ−2H,6H−ピリ
ミド〔2,1−ｂ〕〔1,3〕チアジン−６−オンに結合させ
た化合物が開示されており、これら化合物は抗ヒスタミ
ン活性をも有することが開示されている。
本発明の目的は、優れた抗セロトニン作用及び抗ドー
パミン作用を有する新規複素環式化合物及び該化合物に
係る医薬組成物を提供することにある。
パミン作用を有する新規複素環式化合物及び該化合物に
係る医薬組成物を提供することにある。
本発明者等は多数の複素環式化合物を合成し、それぞ
れの抗セロトニン活性及び抗ドーパミン活性等を評価す
るためのin vitroおよびin vivoスクリーニング試験を
行い、そのうち特定の化合物が優れた活性を有し、毒性
も低いことを見出し、本発明を完成した。
れの抗セロトニン活性及び抗ドーパミン活性等を評価す
るためのin vitroおよびin vivoスクリーニング試験を
行い、そのうち特定の化合物が優れた活性を有し、毒性
も低いことを見出し、本発明を完成した。
本発明は、一般式（Ｉ） 〔但し、式中、R1及びR2はいずれか一方が （Ｘは ＞CH−CO−又は＞CH−Ｓ−を示す）を示し、他方は水素
原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示し、R3は
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アル
コキシカルボニル基を示すか又はR2と共に結合して６員
の炭素環を形成してもよく、R4は水素原子又は低級アル
キル基を示し、Ｙは−Ｓ−，−Ｏ−又は＞Ｎ−R5（R5は
水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基
又はアリールスルホニル基を示す）を示す〕 で示される新規な複素環式化合物を提供する。
原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示し、R3は
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アル
コキシカルボニル基を示すか又はR2と共に結合して６員
の炭素環を形成してもよく、R4は水素原子又は低級アル
キル基を示し、Ｙは−Ｓ−，−Ｏ−又は＞Ｎ−R5（R5は
水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基
又はアリールスルホニル基を示す）を示す〕 で示される新規な複素環式化合物を提供する。
本発明はさらに、上記一般式（Ｉ）で示される新規な
複素環式化合物及びその医薬上許容される酸付加塩又は
その立体異性体からなる群より選ばれる化合物を有効成
分として含有することを特徴とする医薬組成物 を提供するものである。
複素環式化合物及びその医薬上許容される酸付加塩又は
その立体異性体からなる群より選ばれる化合物を有効成
分として含有することを特徴とする医薬組成物 を提供するものである。
本発明の一般式（Ｉ）に包含される代表的化合物を第
１表に示す。
１表に示す。
本発明化合物（Ｉ）は次の方法により製造することが
できる。
できる。
〔製造法〕 実施例の一般式（Ｉ）化合物の化合物は、例えば下記
反応式に従い製造することができる。
反応式に従い製造することができる。
〔但し、式中、R1′,R2′は水素原子、低級アルキル
基、又はハロゲン原子を示し、R3′は水素原子、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、
低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル
基を示すか又はR2′と共に結合して６員の炭素環を形成
してもよく、R4′は水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｘは ＞CH−CO−又は＞CH−Ｓ−を示し、Ｙは−Ｓ−，−Ｏ−
又は＞Ｎ−R5′（R5′は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示
す）またHZはハロゲン化水素酸又は硫酸を示す。〕 すなわち、下表に示した文献に記載の化合物（II）と
（III）にホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド供与
体を反応させる。
基、又はハロゲン原子を示し、R3′は水素原子、低級ア
ルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基、
低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル
基を示すか又はR2′と共に結合して６員の炭素環を形成
してもよく、R4′は水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｘは ＞CH−CO−又は＞CH−Ｓ−を示し、Ｙは−Ｓ−，−Ｏ−
又は＞Ｎ−R5′（R5′は水素原子、低級アルキル基、低
級アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示
す）またHZはハロゲン化水素酸又は硫酸を示す。〕 すなわち、下表に示した文献に記載の化合物（II）と
（III）にホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド供与
体を反応させる。
化合物（III）は化合物（II）に対して0.5〜５倍モ
ル、好ましくは１〜２倍モル使用される。ホルムアルデ
ヒド供与体としては、ホルマリン、トリオキサン、パラ
ホルムアルデヒドなどがあげられ、好ましくはパラホル
ムアルデヒドが用いられる。ホルムアルデヒド供与体の
使用量は化合物（II）に対して0.5〜10倍モル、好まし
くは１〜３倍モル使用される。溶媒としてはベンゼン，
トルエンなどの芳香族炭化水素、メタノール，エタノー
ル,i−プロパノール,t−ブタノールなどのアルコール
類、エチルエーテル,i−プロピルエーテル，テトラヒド
ロフラン,1,4−ジオキサンなどのエーテル類、アセト
ン，メチルイソブチルケトンなどのケトン類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられ
る、通常化合物（II）に対して２〜100倍量、好ましく
は３〜30倍量使用される。反応温度は20〜180℃、好ま
しくは50〜120℃で、反応時間は0.5〜48時間、通常は５
〜24時間反応させる。
ル、好ましくは１〜２倍モル使用される。ホルムアルデ
ヒド供与体としては、ホルマリン、トリオキサン、パラ
ホルムアルデヒドなどがあげられ、好ましくはパラホル
ムアルデヒドが用いられる。ホルムアルデヒド供与体の
使用量は化合物（II）に対して0.5〜10倍モル、好まし
くは１〜３倍モル使用される。溶媒としてはベンゼン，
トルエンなどの芳香族炭化水素、メタノール，エタノー
ル,i−プロパノール,t−ブタノールなどのアルコール
類、エチルエーテル,i−プロピルエーテル，テトラヒド
ロフラン,1,4−ジオキサンなどのエーテル類、アセト
ン，メチルイソブチルケトンなどのケトン類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが用いられ
る、通常化合物（II）に対して２〜100倍量、好ましく
は３〜30倍量使用される。反応温度は20〜180℃、好ま
しくは50〜120℃で、反応時間は0.5〜48時間、通常は５
〜24時間反応させる。
反応後は常法に従って処理し、再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどの方法で単離、精製して目的物を得
る。
トグラフィーなどの方法で単離、精製して目的物を得
る。
一般式（Ｉ）から明らかなように、本発明化合物には
光学異性体が存在するが、本発明はそれらを全て包含
し、所望により異性体を分割又は単離して使用し得ると
共に、医薬品として許容される酸付加塩としても使用し
得るものである。
光学異性体が存在するが、本発明はそれらを全て包含
し、所望により異性体を分割又は単離して使用し得ると
共に、医薬品として許容される酸付加塩としても使用し
得るものである。
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物が優れた抗
セロトニン作用及び抗ドーパミン作用、また神経突起伸
展作用等を有することを見出したことに基づくものであ
る。
セロトニン作用及び抗ドーパミン作用、また神経突起伸
展作用等を有することを見出したことに基づくものであ
る。
従って、（Ｉ）式化合物は、セロトニン及びドーパミ
ンに起因するか又はそれらが関与する諸疾患、例えば、
分裂病、そう病、うつ病、せん妄、不安症、てんかん、
パーキンソン病、痴呆症等の精神病、あるいは中枢ない
し末梢の各種の神経障害等の神経病、即ち各種の精神神
経疾患および高血圧、不整脈、狭心症、アレルギー、喘
息、片頭痛、胃腸障害、血小板凝固不全等の諸疾患の治
療・予防剤として有用性が期待される。
ンに起因するか又はそれらが関与する諸疾患、例えば、
分裂病、そう病、うつ病、せん妄、不安症、てんかん、
パーキンソン病、痴呆症等の精神病、あるいは中枢ない
し末梢の各種の神経障害等の神経病、即ち各種の精神神
経疾患および高血圧、不整脈、狭心症、アレルギー、喘
息、片頭痛、胃腸障害、血小板凝固不全等の諸疾患の治
療・予防剤として有用性が期待される。
一般式（Ｉ）の化合物は通常医薬組成物の形で用いら
れ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、十二指腸内、鼻内、
眼膜、舌下、皮膚透過および直腸経路といった種々の経
路により投薬される。
れ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、十二指腸内、鼻内、
眼膜、舌下、皮膚透過および直腸経路といった種々の経
路により投薬される。
本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての
一般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される
塩を含有する医薬組成物を包含する。薬学的に許容され
る塩には、例えば酸付加塩が包含される。
一般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される
塩を含有する医薬組成物を包含する。薬学的に許容され
る塩には、例えば酸付加塩が包含される。
一般式（Ｉ）の薬学的に許容しうる塩類としては、例
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン
酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、シクロヘキシ
ルスルフアミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、ナウタレンスルホン酸塩などの薬学的
に許容しうるアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する
酸から形成される塩類もしくはそれらの水和物を含む。
えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン
酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸
塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、シクロヘキシ
ルスルフアミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、ナウタレンスルホン酸塩などの薬学的
に許容しうるアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する
酸から形成される塩類もしくはそれらの水和物を含む。
また四級アンモニウム塩としてはアルキルハライドと
一般式（Ｉ）の化合物の塩を例示することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の塩を例示することができる。
本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、散
剤、顆粒、トローチ、舌下錠、カシエー、エリキシル、
乳濁液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、
点眼液、無菌注射器、成形パップ、テープ、軟質および
硬質ゼラチンカプセル、坐薬および無菌包装粉末などの
形にすることができる。製薬的に許容される担体の例
は、乳糖、ぶどう糖、庶糖、ソルビトール、マンニトー
ル、とうもろこし澱粉、結晶セルロース、アラビアゴ
ム、リン酸カルシウム、アルジネート、ケイ酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、安息香
酸ナトリウム、メチルヒドロキシ安息香酸エステル、プ
ロピルヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、不活性なポリマー類、水または鉱
油、注射用に許容できるピーナッツオイル、さらにグリ
セライドのような坐剤基剤などである。
剤、顆粒、トローチ、舌下錠、カシエー、エリキシル、
乳濁液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、
点眼液、無菌注射器、成形パップ、テープ、軟質および
硬質ゼラチンカプセル、坐薬および無菌包装粉末などの
形にすることができる。製薬的に許容される担体の例
は、乳糖、ぶどう糖、庶糖、ソルビトール、マンニトー
ル、とうもろこし澱粉、結晶セルロース、アラビアゴ
ム、リン酸カルシウム、アルジネート、ケイ酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、安息香
酸ナトリウム、メチルヒドロキシ安息香酸エステル、プ
ロピルヒドロキシ安息香酸エステル、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、不活性なポリマー類、水または鉱
油、注射用に許容できるピーナッツオイル、さらにグリ
セライドのような坐剤基剤などである。
固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填
剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁
剤、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本
組成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持
続的にまたは遅延的に放出されるように処方することが
できる。
剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁
剤、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本
組成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持
続的にまたは遅延的に放出されるように処方することが
できる。
経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、担体およ
び希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされ
る。非経口投与の場合、活性成分は10％ブドウ糖水溶
液、等張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解さ
れ、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注
射により投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉
される。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤およ
び緩衝剤も媒体中に含めることができる。安定性を増す
ためには、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後
に、凍結乾燥することも可能である。非経口投与の他の
場合としては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与され
る製剤がある。この場合成型パップやテープ剤が有利で
ある。
び希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされ
る。非経口投与の場合、活性成分は10％ブドウ糖水溶
液、等張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解さ
れ、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注
射により投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉
される。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤およ
び緩衝剤も媒体中に含めることができる。安定性を増す
ためには、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後
に、凍結乾燥することも可能である。非経口投与の他の
場合としては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与され
る製剤がある。この場合成型パップやテープ剤が有利で
ある。
本組成物は単位投薬量形状あたりμｇないし1g、より
一般的には10μｇないし500mgの活性成分を含有する。
一般的には10μｇないし500mgの活性成分を含有する。
一般式（Ｉ）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有
効である。たとえば、一日あたりの投薬量は普通0.1μg
/kgないし100mg/kgの範囲に入る。実際に投与される化
合物の量は、投与される化合物によりまた個々の患者の
年令、体重、反応、患者の症状（たとえば中枢神経疾患
や高血圧の場合、その症状、既往症など）の程度、投与
経路等により、医師及び獣医により決定される。従って
上記の投与量範囲は本発明の範囲を限定するものではな
い。一日の投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が適当で
ある。
効である。たとえば、一日あたりの投薬量は普通0.1μg
/kgないし100mg/kgの範囲に入る。実際に投与される化
合物の量は、投与される化合物によりまた個々の患者の
年令、体重、反応、患者の症状（たとえば中枢神経疾患
や高血圧の場合、その症状、既往症など）の程度、投与
経路等により、医師及び獣医により決定される。従って
上記の投与量範囲は本発明の範囲を限定するものではな
い。一日の投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が適当で
ある。
本発明に係る医薬組成物は必要により１種または数種
の他の同効薬との組合せによっても投薬できる。そのよ
うな付加的な薬剤として、例えばハロペリドール、ブチ
ロフエノン、チオチキセン、スルピリド、スルトプリ
ド、ゾテピン、塩酸チオリダジン、炭酸リチウム、クロ
ルプロマジン、塩酸フルフエナジン、オキシペンチル、
クロチアピン、スピペロン、クロルプロチキセン、チミ
ペロン、塩酸ヒドロキシジン、ピモジド、ブロムペリド
ール、ペルフエナジン、マレイン酸カルピプラミン、塩
酸カルピプラミン、塩酸クロカプラミン、イミプラミ
ン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリ
ン、アモキサピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアン
セリン、ノミフエンシン、ビロキサジン、Ｌ−５−HT
P、ピパンペロン、エチゾラム、ロフエプラミン、トリ
ミプラミン、ジアゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、フ
ルタゾラム、クロチアゼパム、プロマゼパム、メキサゾ
ラム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、オキサ
ゾラム、アルプラゾラム、ホパテン酸カルシウム、リス
リド、ピラセタム、アニラセタム、γ−アミノ−β−ヒ
ドロキシ酪酸、フェバルバマート、イデベノン、チアプ
リド、ビフエメラン、フエニトリン、バルビツール酸系
製剤、クロナゼパム、バルプロ酸、アマンタジン製剤、
ビペリデン、メコバラミン、ガングリオシド製剤などの
向上精神薬及び向神経薬、更にはニフェジピン、ニカル
ジピン、ニモジピン、ピンドロール、プロプラノロー
ル、メチルドパ、プラゾシン、ジソピラミド、アプリジ
ン、ケトチフェンなどの製剤が例示される。
の他の同効薬との組合せによっても投薬できる。そのよ
うな付加的な薬剤として、例えばハロペリドール、ブチ
ロフエノン、チオチキセン、スルピリド、スルトプリ
ド、ゾテピン、塩酸チオリダジン、炭酸リチウム、クロ
ルプロマジン、塩酸フルフエナジン、オキシペンチル、
クロチアピン、スピペロン、クロルプロチキセン、チミ
ペロン、塩酸ヒドロキシジン、ピモジド、ブロムペリド
ール、ペルフエナジン、マレイン酸カルピプラミン、塩
酸カルピプラミン、塩酸クロカプラミン、イミプラミ
ン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリ
ン、アモキサピン、ドキセピン、マプロチリン、ミアン
セリン、ノミフエンシン、ビロキサジン、Ｌ−５−HT
P、ピパンペロン、エチゾラム、ロフエプラミン、トリ
ミプラミン、ジアゼパム、メダゼパム、ロラゼパム、フ
ルタゾラム、クロチアゼパム、プロマゼパム、メキサゾ
ラム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、オキサ
ゾラム、アルプラゾラム、ホパテン酸カルシウム、リス
リド、ピラセタム、アニラセタム、γ−アミノ−β−ヒ
ドロキシ酪酸、フェバルバマート、イデベノン、チアプ
リド、ビフエメラン、フエニトリン、バルビツール酸系
製剤、クロナゼパム、バルプロ酸、アマンタジン製剤、
ビペリデン、メコバラミン、ガングリオシド製剤などの
向上精神薬及び向神経薬、更にはニフェジピン、ニカル
ジピン、ニモジピン、ピンドロール、プロプラノロー
ル、メチルドパ、プラゾシン、ジソピラミド、アプリジ
ン、ケトチフェンなどの製剤が例示される。
以下、本発明化合物の製法及び該化合物に係る医薬組
成物の調剤方法を説明するため実施例を示す。
成物の調剤方法を説明するため実施例を示す。
実施例１ 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−メチル−３−エチル−５
−〔４−｛（４−フルオロベンゼン）チオ−１−ピペリ
ジノメチル｝〕−４−オキソ−インドール（化合物番号
100）の製造 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−メチル−３−エチル−
４−オキソインドール2.09g、（9.4ミリモル）及び本願
と同日出願（１）の実施例11に記載の方法と同様の方法
で合成した４−｛（４−フルオロベンゼン）チオ｝−１
−ピペリジン塩酸塩2.48g（10ミリモル）、さらにパラ
ホルムアルデヒド0.90g（30ミリモル）をエタノール25m
l中に加え、40時間加熱還流した。反応終了後、反応液
を減圧下で濃縮し、固体を得た。この固体を酢酸エチル
30mlで洗浄し、固体を減圧下で濾過した。得られた固体
を酢酸エチル−クロロホルム（10:3）の混合溶媒40mlで
再結晶し、目的物を白色結晶として1.98g得た。さらに
母液は減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝1/1→酢酸
エチル）で分離精製し、目的物を0.51g得た（総収率:60
％）。
−〔４−｛（４−フルオロベンゼン）チオ−１−ピペリ
ジノメチル｝〕−４−オキソ−インドール（化合物番号
100）の製造 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−メチル−３−エチル−
４−オキソインドール2.09g、（9.4ミリモル）及び本願
と同日出願（１）の実施例11に記載の方法と同様の方法
で合成した４−｛（４−フルオロベンゼン）チオ｝−１
−ピペリジン塩酸塩2.48g（10ミリモル）、さらにパラ
ホルムアルデヒド0.90g（30ミリモル）をエタノール25m
l中に加え、40時間加熱還流した。反応終了後、反応液
を減圧下で濃縮し、固体を得た。この固体を酢酸エチル
30mlで洗浄し、固体を減圧下で濾過した。得られた固体
を酢酸エチル−クロロホルム（10:3）の混合溶媒40mlで
再結晶し、目的物を白色結晶として1.98g得た。さらに
母液は減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝1/1→酢酸
エチル）で分離精製し、目的物を0.51g得た（総収率:60
％）。
実施例２ 4,5,6,7−テトラヒドロ−2,3−ジブロム−５−｛４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジノメチル｝
−４−オキソ−Ｎ−メチル−インドール（化合物番号11
2）の合成 4,5,6,7−テトラヒドロ−2,3−ジブロム−４−オキソ
−Ｎ−メチルインドール0.80g（2.6ミリモル）及び４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素
酸塩0.75g（2.6ミリモル）、さらにパラホルムアルデヒ
ド0.20g（7.7ミリモル）をエタノール15ml中に加え、40
時間加熱還流した。反応終了後、室温まで温度を下げる
と白色の固体が析出した。この固体を減圧下で濾過する
と、目的物を白色固体として0.19g得ることができた
（収率15％）。
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジノメチル｝
−４−オキソ−Ｎ−メチル−インドール（化合物番号11
2）の合成 4,5,6,7−テトラヒドロ−2,3−ジブロム−４−オキソ
−Ｎ−メチルインドール0.80g（2.6ミリモル）及び４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素
酸塩0.75g（2.6ミリモル）、さらにパラホルムアルデヒ
ド0.20g（7.7ミリモル）をエタノール15ml中に加え、40
時間加熱還流した。反応終了後、室温まで温度を下げる
と白色の固体が析出した。この固体を減圧下で濾過する
と、目的物を白色固体として0.19g得ることができた
（収率15％）。
実施例３ 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−ニトロ−５−｛４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジノメチル｝−４
−オキソ−Ｎ−メチル−インドール（化合物番号118）
の製造 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−ニトロ−４−オキソ−
Ｎ−メチルインドール0.1g（0.5ミリモル）及び４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素
酸塩0.14g（0.5ミリモル）、さらにパラホルムアルデヒ
ド0.38g（1.28ミリモル）をエタノール12ml中に加え、4
0時間加熱還流した。反応終了後、室温まで温度を下げ
ると、白色の固体が析出した。この固体減圧下で濾過す
ると、目的物白色固体として0.06g得ることができた
（収率30％）。
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジノメチル｝−４
−オキソ−Ｎ−メチル−インドール（化合物番号118）
の製造 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−ニトロ−４−オキソ−
Ｎ−メチルインドール0.1g（0.5ミリモル）及び４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素
酸塩0.14g（0.5ミリモル）、さらにパラホルムアルデヒ
ド0.38g（1.28ミリモル）をエタノール12ml中に加え、4
0時間加熱還流した。反応終了後、室温まで温度を下げ
ると、白色の固体が析出した。この固体減圧下で濾過す
ると、目的物白色固体として0.06g得ることができた
（収率30％）。
実施例４ 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−メチル−５−｛４−（４
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジノメチル｝−４
オキソ−ベンゾ［ｂ］フラン（化合物番号130）の製造 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−ベ
ンゾ［ｂ］フラン1.00g（6.6ミリモル）及び４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素酸塩1.
90g（6.6ミリモル）、さらにパラホルムアルデヒド0.50
g（1.72ミリモル）をエタノール20ml中に加え、40時間
加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、
溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝40/
1）で分離精製し、目的物を白色固体として0.23g得た
（収率:9.0％）。
−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジノメチル｝−４
オキソ−ベンゾ［ｂ］フラン（化合物番号130）の製造 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソ−ベ
ンゾ［ｂ］フラン1.00g（6.6ミリモル）及び４−（４−
フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素酸塩1.
90g（6.6ミリモル）、さらにパラホルムアルデヒド0.50
g（1.72ミリモル）をエタノール20ml中に加え、40時間
加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、
溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝40/
1）で分離精製し、目的物を白色固体として0.23g得た
（収率:9.0％）。
実施例５ 4,5,6,7−テトラヒドロ−３−｛４−（４−フルオロベ
ンゾイル）−１−ピペリジノ−メチル｝−４−オキソ−
Ｎ−メタンスルホニル−インドール（化合物番号212）
の製造 ｔ−ブトキシカリウム0.91g（8.1ミリモル）を水素化
ナトリウムで乾燥したトルエン30mlに懸濁させた。次に
この懸濁液に4,5,6,7−テトラヒドロインドール1.0g
（7.4ミリモル）を加え、100℃で１時間攪拌した後、室
温まで温度を下げた。この溶液にメタンスルホニルフロ
ライド0.92g（8.1ミリモル）を室温で30分で滴下した。
滴下終了後、室温で１時間攪拌した後、100℃で５時間
加熱した。反応終了後、氷水30ml中へ反応液を注ぎ、塩
化メチレン50mlで２回抽出した。塩化メチレン層は無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムは濾過して
除き、濾液を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝
40/1）で分離精製し、4,5,6,7−テトラヒドロ−４−オ
キソ−Ｎ−メタンスルホニル−インドール0.86gを得た
（収率55％）。
ンゾイル）−１−ピペリジノ−メチル｝−４−オキソ−
Ｎ−メタンスルホニル−インドール（化合物番号212）
の製造 ｔ−ブトキシカリウム0.91g（8.1ミリモル）を水素化
ナトリウムで乾燥したトルエン30mlに懸濁させた。次に
この懸濁液に4,5,6,7−テトラヒドロインドール1.0g
（7.4ミリモル）を加え、100℃で１時間攪拌した後、室
温まで温度を下げた。この溶液にメタンスルホニルフロ
ライド0.92g（8.1ミリモル）を室温で30分で滴下した。
滴下終了後、室温で１時間攪拌した後、100℃で５時間
加熱した。反応終了後、氷水30ml中へ反応液を注ぎ、塩
化メチレン50mlで２回抽出した。塩化メチレン層は無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムは濾過して
除き、濾液を濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝
40/1）で分離精製し、4,5,6,7−テトラヒドロ−４−オ
キソ−Ｎ−メタンスルホニル−インドール0.86gを得た
（収率55％）。
4,5,6,7−テトラヒドロ−４−オキソ−Ｎ−メタンス
ルホニル−インドール0.6g（2.8ミリモル）及び４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素
酸塩0.80g（2.8ミリモル）をエタノール15ml中に加え、
40時間加熱還流した。反応終了後、室温まで温度を下げ
ると白色の固体が析出した。この固体を減圧下で濾過す
ると、目的物を白色固体として0.12g得ることができた
（収率10％）。
ルホニル−インドール0.6g（2.8ミリモル）及び４−
（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン臭化水素
酸塩0.80g（2.8ミリモル）をエタノール15ml中に加え、
40時間加熱還流した。反応終了後、室温まで温度を下げ
ると白色の固体が析出した。この固体を減圧下で濾過す
ると、目的物を白色固体として0.12g得ることができた
（収率10％）。
実施例６ 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−ニトロ−５−〔４−｛ビ
ス（４−フルオロフェニル）メチレン｝−１−ピペリジ
ノ−メチル〕−４−オキソ−インドール（化合物番号30
0）の製造 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−ニトロ−４−オキソ−
Ｎ−メチル−インドール0.20g（１ミリモル）及び特開
昭59−104382号の方法で合成した４−｛ビス（４−フル
オロフェニル）メチレン｝−１−ピペリジン臭化水素酸
塩0.37g（１ミリモル）、さらにパラホルムアルデヒド
0.04gをエタノール10ml中に加え、40時間加熱還流し
た。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、溶媒を留去
した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝40/1）で分離
精製し、目的物を白色固体として0.14g得た（収率28
％）。
ス（４−フルオロフェニル）メチレン｝−１−ピペリジ
ノ−メチル〕−４−オキソ−インドール（化合物番号30
0）の製造 4,5,6,7−テトラヒドロ−２−ニトロ−４−オキソ−
Ｎ−メチル−インドール0.20g（１ミリモル）及び特開
昭59−104382号の方法で合成した４−｛ビス（４−フル
オロフェニル）メチレン｝−１−ピペリジン臭化水素酸
塩0.37g（１ミリモル）、さらにパラホルムアルデヒド
0.04gをエタノール10ml中に加え、40時間加熱還流し
た。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、溶媒を留去
した後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝40/1）で分離
精製し、目的物を白色固体として0.14g得た（収率28
％）。
実施例７ 以下、上記実施例と同様にして第１表に挙げた化合物
を合成した。
を合成した。
第２表にそれら化合物のNMRスペクトルデータをまと
めて示した。
めて示した。
実施例８ 活性成分10mgを含有する錠剤は以下のようにして製造
される。
される。
錠剤当り 活性成分 10mg トウモロコシデンプン 55mg 結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン（10％水溶液として） 5mg カルボキシメチルセルロース・カルシウム 10mg ステアリン酸マグネシウム 4mg タルク 1mg 合 計120mg 活性成分、澱粉および結晶セルロースを80メッシュふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、18メッシュのふ
るいを通す。このようにして製造した顆粒を50〜60℃で
乾燥し、再度18メッシュのふるいにより整粒する。前も
って80メッシュのふるいにかけておいてカルボキシメチ
ルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、製錠機によ
り各々120mgの重量の錠剤を製造する。
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、18メッシュのふ
るいを通す。このようにして製造した顆粒を50〜60℃で
乾燥し、再度18メッシュのふるいにより整粒する。前も
って80メッシュのふるいにかけておいてカルボキシメチ
ルセルロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、製錠機によ
り各々120mgの重量の錠剤を製造する。
実施例９ 活性成分100mgを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。
造される。
錠剤当り 活性成分 100mg トウモロコシデンプン 50mg 結晶セルロース 42mg 軽質無水ケイ酸 7mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 合 計200mg 上記成分を80メッシュふるいを通し、完全に混合す
る。得られた粉末を圧縮成形し、重量200mgの錠剤を製
造する。
る。得られた粉末を圧縮成形し、重量200mgの錠剤を製
造する。
実施例10 活性成分50mgを含有するカプセル剤は以下のようにし
て製造される。
て製造される。
カプセル当り 活性成分 50mg トウモロコシデンプン 40mg 乳 糖 5mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 合 計100mg 上記成分を混ぜ合せ、80メッシュふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を100mgずつカプセルに充填
する。
に混合する。得られた粉末を100mgずつカプセルに充填
する。
実施例11 活性成分5mgを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。
は以下のようにして製造される。
バイアル当り 活性成分 5mg マンニトール 50mg 用時、注射用蒸留水1mlを用いて溶解し、使用する。
実施例12 活性成分20mgを含有するアンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。
ようにして製造される。
アンプル当り 活性成分 20mg 塩化ナトリウム 18mg 注射用蒸留水 適量 合 計 2ml 実施例13 活性成分17.5mgを含有する粘着性貼付製剤は以下のよ
うにして製造される。
うにして製造される。
ポリアクリル酸アンモニウム10部を水60部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水10部
に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレング
リコール（グレード400）10部、水10部、活性成分１部
を攪拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモニウムの
水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシジルエーテルの
水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分含有水溶
液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性の
あるプラスチックフィルムに活性成分が平方センチメー
トル当り0.5mgとなるように塗布し、表面を剥離紙で覆
い35平方センチメートルに切断し、製剤とした。
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水10部
に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレング
リコール（グレード400）10部、水10部、活性成分１部
を攪拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモニウムの
水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシジルエーテルの
水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分含有水溶
液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、柔軟性の
あるプラスチックフィルムに活性成分が平方センチメー
トル当り0.5mgとなるように塗布し、表面を剥離紙で覆
い35平方センチメートルに切断し、製剤とした。
実施例14 活性成分10mgを含有する粘着性貼付剤は以下のように
して製造される。
して製造される。
ポリアクリル酸ナトリウム100部、グリセリン100部、
水150部、トリエポキシプロピルイソシアヌレート0.2
部、エタノール100部、ミリスチン酸イソプロピル25
部、プロピレングリコール25部及び活性成分15部の混合
水溶ゾル液を調製した。次にこのゾル液をレーヨン不織
布とポリエチレンフィルムとからなる複合フィルムの不
織布面に100μｍ厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を形
成した。この層中に含まれる放出補助物質（ミリスチン
酸イソプロピルとプロピレングリコール）の含量は約20
重量％であった。その後25℃で24時間架橋し、上記熱着
剤界面に剥離フィルムを貼り合せ、更にこれを35平方セ
ンチメートルに切断し製剤とした。
水150部、トリエポキシプロピルイソシアヌレート0.2
部、エタノール100部、ミリスチン酸イソプロピル25
部、プロピレングリコール25部及び活性成分15部の混合
水溶ゾル液を調製した。次にこのゾル液をレーヨン不織
布とポリエチレンフィルムとからなる複合フィルムの不
織布面に100μｍ厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を形
成した。この層中に含まれる放出補助物質（ミリスチン
酸イソプロピルとプロピレングリコール）の含量は約20
重量％であった。その後25℃で24時間架橋し、上記熱着
剤界面に剥離フィルムを貼り合せ、更にこれを35平方セ
ンチメートルに切断し製剤とした。
本発明化合物（Ｉ）はin vitro及びin vivoに於ける
薬理試験により、優れた抗セロトニン作用及び抗ドーパ
ミン作用等を有することが確認された。
薬理試験により、優れた抗セロトニン作用及び抗ドーパ
ミン作用等を有することが確認された。
即ち、in vitro試験に於いて、抗セロトニン作用はラ
ット脳から前頭皮質膜分画を調製し、セロトニン２受容
体に対する本発明化合物の親和活性を［3H］ケタンセリ
ンの膜分画からの置換能力を指標として測定し、抗ドー
パミン作用はラット脳から線条体膜分画を調製し、ドー
パミン２受容体に対する本発明化合物の親和性を［3H］
スピペロンの膜分画からの置換能力を指標として測定し
た。
ット脳から前頭皮質膜分画を調製し、セロトニン２受容
体に対する本発明化合物の親和活性を［3H］ケタンセリ
ンの膜分画からの置換能力を指標として測定し、抗ドー
パミン作用はラット脳から線条体膜分画を調製し、ドー
パミン２受容体に対する本発明化合物の親和性を［3H］
スピペロンの膜分画からの置換能力を指標として測定し
た。
in vivo試験に於いては、マウスを用い、抗セロトニ
ン作用はキパジン誘導ヘッドトウィッチに及ぼす本発明
化合物の効果により評価し、抗ドーパミン作用は、アポ
モルフィン誘導クライミング行動に及ぼす本発明化合物
の効果により評価したが、いずれの成績もin vitro試験
の成績とよく一致し、すぐれた抗セロトニン作用及び抗
ドーパミン作用を示した。また、本発明の化合物の降圧
効果を自然発症高血圧ラットで試験したところ、対照の
ケタンセリンよりも強い降圧作用を示した。更に、本発
明化合物の毒性試験を行ったところ、毒性は相対的に低
く、安全域の広い医薬品として用い得ることがわかっ
た。
ン作用はキパジン誘導ヘッドトウィッチに及ぼす本発明
化合物の効果により評価し、抗ドーパミン作用は、アポ
モルフィン誘導クライミング行動に及ぼす本発明化合物
の効果により評価したが、いずれの成績もin vitro試験
の成績とよく一致し、すぐれた抗セロトニン作用及び抗
ドーパミン作用を示した。また、本発明の化合物の降圧
効果を自然発症高血圧ラットで試験したところ、対照の
ケタンセリンよりも強い降圧作用を示した。更に、本発
明化合物の毒性試験を行ったところ、毒性は相対的に低
く、安全域の広い医薬品として用い得ることがわかっ
た。
以下、本発明化合物の薬理活性を詳細に説明するため
試験例を示す。
試験例を示す。
試験例１（セロトニン２受容体との親和性） ［3H］ケタンセリン結合活性 本発明の化合物のセロトニン２受容体に対する親和活
性は、Wistar系雄ラットの脳から調製した前頭皮質分画
から［3H］エタンセリンを置換しうる能力に基づいて評
価した。
性は、Wistar系雄ラットの脳から調製した前頭皮質分画
から［3H］エタンセリンを置換しうる能力に基づいて評
価した。
ラットを断頭し、脳を摘出後、前頭皮質を取り出し
た。この前頭皮質を40容の50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.
6）中で均質化し、ついで遠心分離した。ペレット同一
の緩衝液100容中で再び均質化し結合試験に使用した。
結合試験は以下の方法により行った。即ち前頭皮質の原
湿組織重量1mg/ml、100μの試験薬剤および1nMの
［3H］ケタンセリンを、50mMトリス・塩酸緩衝液（pH7.
6）中において37℃で10分間インキュベートした。終了
後、反応液をガラス繊維フィルター（ワットマンGF/B）
を通して吸引濾過し、緩衝液で３回洗浄した。
た。この前頭皮質を40容の50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.
6）中で均質化し、ついで遠心分離した。ペレット同一
の緩衝液100容中で再び均質化し結合試験に使用した。
結合試験は以下の方法により行った。即ち前頭皮質の原
湿組織重量1mg/ml、100μの試験薬剤および1nMの
［3H］ケタンセリンを、50mMトリス・塩酸緩衝液（pH7.
6）中において37℃で10分間インキュベートした。終了
後、反応液をガラス繊維フィルター（ワットマンGF/B）
を通して吸引濾過し、緩衝液で３回洗浄した。
フィルターをシンチレーションカクテル（ACS II、ア
マーシャム社）中に入れ、混和後一晩放置し、フィルタ
ー上に保持された放射能を、液体シンチレーションカウ
ンターにて計測した。非特異的結合は１μＭのメチセル
ジャイド存在下で測定し、特異的結合を50％阻害する薬
剤濃度をグラフより求めIC50とした。Kiは次式により求
めた。
マーシャム社）中に入れ、混和後一晩放置し、フィルタ
ー上に保持された放射能を、液体シンチレーションカウ
ンターにて計測した。非特異的結合は１μＭのメチセル
ジャイド存在下で測定し、特異的結合を50％阻害する薬
剤濃度をグラフより求めIC50とした。Kiは次式により求
めた。
本試験の成績は第４表に示す。
試験例２（ドーパミン２受容体との親和性） ［3H］スピペロン結合活性 本発明の化合物のドーパミン２受容体に対する親和活
性は、Wistar系雄ラットの脳から調製した線条体膜分画
から［3H］スピペロンを置換しうる能力に基づいて評価
した。
性は、Wistar系雄ラットの脳から調製した線条体膜分画
から［3H］スピペロンを置換しうる能力に基づいて評価
した。
ラットを断頭し、脳を摘出後、線条体を取り出した。
この線条体を40容の50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.6）中
で均質化し、ついで遠心分離した。ペレットを同一の緩
衝液50容中で再び均質化し結合試験に使用した。結合試
験は以下の方法により行った。即ち線条体の原湿組織重
量20mg/ml、100μの試験薬剤および0.5nMの［3H］ス
ピペロンを、50mMトリス・塩酸緩衝液（pH7.6）中にお
いて37℃で10分間インキュベートした。終了後、反応液
をガラス繊維フィルター（ワットマンGF/B）を通して吸
引濾過し、乾燥液で３回洗浄した。
この線条体を40容の50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.6）中
で均質化し、ついで遠心分離した。ペレットを同一の緩
衝液50容中で再び均質化し結合試験に使用した。結合試
験は以下の方法により行った。即ち線条体の原湿組織重
量20mg/ml、100μの試験薬剤および0.5nMの［3H］ス
ピペロンを、50mMトリス・塩酸緩衝液（pH7.6）中にお
いて37℃で10分間インキュベートした。終了後、反応液
をガラス繊維フィルター（ワットマンGF/B）を通して吸
引濾過し、乾燥液で３回洗浄した。
フィルターをシンチレーションカクテル（ACS II、ア
マーシャム社）中に入れ、混和後一晩放置し、フィルタ
ー上に保持された放射能を、液体シンチレーションカウ
ンターにて計測した。非特異的結合は１μＭの（＋）ブ
タクラモール存在下で測定し、特異的結合を50％阻害す
る薬剤濃度をグラフより求めIC50とした。Kiは次式によ
り求めた。
マーシャム社）中に入れ、混和後一晩放置し、フィルタ
ー上に保持された放射能を、液体シンチレーションカウ
ンターにて計測した。非特異的結合は１μＭの（＋）ブ
タクラモール存在下で測定し、特異的結合を50％阻害す
る薬剤濃度をグラフより求めIC50とした。Kiは次式によ
り求めた。
本試験の成績は第４表に示す。
試験例３（抗精神病作用） ５週令のddY系雄性マウスを１群10匹以上使用し、抗
セロトニン作用（以下抗５−HT）および抗ドーパミン作
用（以下抗DA）を以下の方法で調べた。
セロトニン作用（以下抗５−HT）および抗ドーパミン作
用（以下抗DA）を以下の方法で調べた。
試験薬剤の投与量はすべて1mg/mlとし、投与容量が0.
1ml/10gとなるように0.5％カルボキシメチルセルロース
（CMC）／生理食塩水で懸濁し、腹腔内投与した。
1ml/10gとなるように0.5％カルボキシメチルセルロース
（CMC）／生理食塩水で懸濁し、腹腔内投与した。
キパジンのヘッドトウィッチ（head twitch）にお
よぼす影響（抗５−HT作用） 試験薬剤の腹腔内投与30分後キパジン（3mg/kg）を腹
腔内投与し、その10分、20分および30分後の各時間２分
間ずつ各マウスのヘッドトウィッチ（head twitch）の
回数を測定した。結果は対照に対する抑制率（％）で示
した。
よぼす影響（抗５−HT作用） 試験薬剤の腹腔内投与30分後キパジン（3mg/kg）を腹
腔内投与し、その10分、20分および30分後の各時間２分
間ずつ各マウスのヘッドトウィッチ（head twitch）の
回数を測定した。結果は対照に対する抑制率（％）で示
した。
本試験の成績は第５表に示す。
アポモルフィンのクライミング行動におよぼす影響
（抗DA作用） 試験薬剤の腹腔内投与30分後アポモルフィン（3mg/k
g）を皮下投与し、その20分後各マウスのクライミング
（climbing）行動時間を測定した。結果は対照に対する
抑制率（％）で示した。
（抗DA作用） 試験薬剤の腹腔内投与30分後アポモルフィン（3mg/k
g）を皮下投与し、その20分後各マウスのクライミング
（climbing）行動時間を測定した。結果は対照に対する
抑制率（％）で示した。
本試験の成績は第５表に示す。
試験例４（降圧作用） 20〜25週令の雄性SHR（自然発症高血圧ラット）を１
群３匹以上使用した。試験薬剤を腹腔内投与し、30分、
60分後に血圧を非観血的に測定した。血圧の測定はラッ
ト用非観血式血圧測定装置（室町機械MK−1000型）を用
い、ラットを36℃の保温箱に10分間入れた後、尾静脈の
脈波から最高血圧を測定することにより行った。結果
は、試験薬剤投与前の血圧を減じた値で表わした。
群３匹以上使用した。試験薬剤を腹腔内投与し、30分、
60分後に血圧を非観血的に測定した。血圧の測定はラッ
ト用非観血式血圧測定装置（室町機械MK−1000型）を用
い、ラットを36℃の保温箱に10分間入れた後、尾静脈の
脈波から最高血圧を測定することにより行った。結果
は、試験薬剤投与前の血圧を減じた値で表わした。
本試験の成績は第６表に示す。
試験例５（急性毒性） ddy系雄性マウス（体重25〜30g）を１群３〜６匹使用
した。試験薬剤を腹腔内投与し、１日後の死亡の有無を
観察した。50％致死量LD50（mg/kg）を算出し、その結
果を第７表に示す。
した。試験薬剤を腹腔内投与し、１日後の死亡の有無を
観察した。50％致死量LD50（mg/kg）を算出し、その結
果を第７表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６ ６３７ ６３７ ６４３ ６４３Ｇ ６４３Ｄ 31/445 ６１０ 31/445 ６１０ ６１２ ６１２ ６１３ ６１３ Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06 409/06 409/06 (72)発明者 堀込 和利 千葉県茂原市萩原町１丁目103番地 (72)発明者 粟屋 昭 神奈川県横浜市戸塚区矢部町1541番地 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/06 C07D 405/06 C07D 409/06 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔但し、式中、R1及びR2はいずれか一方が （Ｘは ＞CH−CO−又は＞CH−Ｓ−を示す）を示し、他方は水素
原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示し、R3は
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アル
コキシカルボニル基を示すか又はR2と共に結合して６員
の炭素環を形成してもよく、R4は水素原子又は低級アル
キル基を示し、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−又は＞Ｎ−R5（R5は
水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基
又はアリールスルホニル基を示す）を示す〕 で示される新規複素環式化合物。 - 【請求項２】一般式（Ｉ） 〔但し、式中、R1及びR2はいずれか一方が （Ｘは ＞CH−CO−又は＞CH−Ｓ−を示す）を示し、他方は水素
原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示し、R3は
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アル
コキシカルボニル基を示すか又はR2と共に結合して６員
の炭素環を形成してもよく、R4は水素原子又は低級アル
キル基を示し、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−又は＞Ｎ−R5（R5は
水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基
又はアリールスルホニル基を示す）を示す〕 で示される新規複素環式化合物及びその医薬上許容され
る酸付加塩又はその立体異性体からなる群より選ばれる
化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗セ
ロトニン用医薬組成物。 - 【請求項３】一般式（Ｉ） 〔但し、式中、R1及びR2はいずれか一方が （Ｘは ＞CH−CO−又は＞CH−Ｓ−を示す）を示し、他方は水素
原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示し、R3は
水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、
カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アル
コキシカルボニル基を示すか又はR2と共に結合して６員
の炭素環を形成してもよく、R4は水素原子又は低級アル
キル基を示し、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−又は＞Ｎ−R5（R5は
水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルホニル基
又はアリールスルホニル基を示す）を示す〕 で示される新規複素環式化合物及びその医薬上許容され
る酸付加塩又はその立体異性体からなる群より選ばれる
化合物を有効成分として含有することを特徴とする抗ド
ーパミン用医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2162677A JP2983257B2 (ja) | 1990-06-22 | 1990-06-22 | 新規複素環式化合物及び医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2162677A JP2983257B2 (ja) | 1990-06-22 | 1990-06-22 | 新規複素環式化合物及び医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0454179A JPH0454179A (ja) | 1992-02-21 |
| JP2983257B2 true JP2983257B2 (ja) | 1999-11-29 |
Family
ID=15759195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2162677A Expired - Fee Related JP2983257B2 (ja) | 1990-06-22 | 1990-06-22 | 新規複素環式化合物及び医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2983257B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10000739A1 (de) * | 2000-01-11 | 2001-07-12 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und Piperazinderivate |
-
1990
- 1990-06-22 JP JP2162677A patent/JP2983257B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0454179A (ja) | 1992-02-21 |
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