JPH0454179A - 新規複素環式化合物及び医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、優れた抗セロトニン作用及び抗ドーパミン作
用を有する新規な複素環式化合物及び該化合物を有効成
分とする医薬組成物に関する。

〔従来の技術〕

従来、精神神経疾患の治療及び予防を行うためには、様
々な向精神薬、神経作動薬及び向神経薬による薬物療法
が広く行われているが、有効性と安全性を同時に満足出
来るような薬剤は数少ないのか現状であり、そのため、
副作用か少なくより安全で使用しやすい薬剤で、即効性
あるもの、持続性あるもの、新規な作用メカニズムを有
するもの、特徴ある薬効スペクトル、例えば広い作用ス
ペクトル、従来の薬剤とは異なるパターンの作用スペク
トル、純粋に単一な作用スペクトル等を有するもの、更
には急性期のみでなく慢性症状にも有効性を示すような
新規な化学構造等を有する薬剤の出現か待望されている
。抗セロトニン作用を有する化合物として最近では特開
昭５８−１８３９０号公報には、４Ｈ−ピリド〔１，２
〜ａ〕ピリミジン−４−オン基を５Ｈ−チアゾロ（３，
２−ａ）ピリミジン−５−オン、　５　Ｈ−１，３，４
−チアジアゾロ（３，２−ａ〕ピリミジン−５−オン又
は３，４−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリミド〔２，１〜
ｂ）（１，３）チアジン−６−オンに結合させた化合物
が開示されており、これら化合物は抗ヒスタミン活性を
も有することが開示されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、優れた抗セロトニン作用及び抗ドーパ
ミン作用を有する新規複素環式化合物及び該化合物に係
る医薬組成物を提供することにある。

本発明者等は多数の複素環式化合物を合成し、それぞれ
の抗セロトニン活性及び抗ドーパミン活性等を評価する
ためのｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖ。

スクリーニング試験を行い、そのうち特定の化合物か優
れた活性を存し、毒性も低いことを見出し、本発明を完
成した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、一般式（Ｉ） 〔但し、式中、Ｒ１及びＲ２はいずれか一方が＞　ＣＨ
−ＣＯ−又は＞　ＣＨ−３−を示す）を示し、他方は水
素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ
２は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級
アルコキシカルボニル基を示すか又はＲ２と共に結合し
て６員の炭素環を形成してもよく、Ｒ４は水素原子又は
低級アルキル基を示し、　Ｙは−Ｓ−，−Ｏ−又は＞Ｎ
−ＲｓＣＲ”は水素原子、低級アルキル基、低級アルキ
ルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示す）を示
す〕 で示される新規な複素環式化合物を提供する。

本発明はさらに、上記一般式（Ｉ）で示される新規な複
素環式化合物及びその医薬上許容される酸付加塩又はそ
の立体異性体からなる群より選ばれる化合物を有効成分
として含有することを特徴とする医薬組成物 を提供するものである。

本発明の一般式（Ｉ）に包含される代表的化合物を第１
表に示す。

（本頁以下余白） 本発明化合物（Ｉ）は次の方法により製造することがで
きる。

〔製造法〕

本発明の一般式（Ｉ）化合物の化合物は、例えば下記反
応式に従い製造することができる。

〔但し、式中、Ｒ１’　、　Ｒ２’は水素原子、低級ア
ルキル基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ３′は水素原子
、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキ
シル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカ
ルボニル基を示すか又はＲ”と共に結合して６員の炭素
環を形成してもよく、Ｒ４“は水素原子又は低級アルキ
ル基を示を示し、　Ｙは−Ｓ−，−Ｏ−又は＞Ｎ−Ｒ”
　（Ｒ’′は水素原子、低級アルキル基、低級アルキル
スルホニル基又はアリールスルホニル基を示す）またＲ
２はハロゲン化水素酸又は硫酸を示す。〕すなわち、下
表に示した文献に記載の化合物（ＩＩ）と（Ｉ［）にホ
ルムアルデヒド又はホルムアルデヒド供与体を反応させ
る。

化合物（ＩＩ［）は化合物（ＩＩ）に対して０．５〜５
倍モル、好ましくは１〜２倍モル使用される。

ホルムアルデヒド供与体としては、ホルマリン、トリオ
キサン、バラホルムアルデヒドなとかあけられ、好まし
くはパラホルムアルデヒドが用いられる。ホルムアルデ
ヒド供与体の使用量は化合物（ＩＩ）に対して０．５〜
ｌＯ倍モル、好ましくは１〜３倍モル使用される。溶媒
としてはベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、メ
タノール、エタノール、ｉ−プロパツール、ｔ−ブタノ
ールなどのアルコール類、エチルエーテル、ｉ−プロピ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、■、４−ジオキサン
などのエーテル類、アセトン、メチルイソブチルケトン
なとのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなとか用いられる、通常化合物（ｎ）に対して
２〜１００倍量、好ましくは３〜３０倍量使用される。

反応温度は２０〜１８０°Ｃ１好ましくは５０〜１２０
°Ｃで、反応時間は０．５〜４８時間、通常は５〜２４
時間反応させる。

反応後は常法に従って処理し、再結晶、カラムクロマト
グラフィーなどの方法で単離、精製して目的物を得る。

第２表　化合物（Ｉｆ）の合成法記載文献（本頁以下余
白） 一般式（Ｉ）から明らかなように、本発明化合物には光
学異性体か存在するが、本発明はそれらを全て包含し、
所望により異性体を分割又は単離して使用し得ると共に
、医薬品として許容される酸付加塩としても使用し得る
ものである。

本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物が優れた抗セ
ロトニン作用及び抗ドーパミン作用、また神経突起伸展
作用等を有することを見出したことに基づくものである
。

従って、（Ｉ）式化合物は、セロトニン及びドーパミン
に起因するか又はそれらが関与する諸疾患、例えば、分
裂病、そう病、うつ病、せん妄、不安症、てんかん、パ
ーキンソン病、痴呆症等の精神病、あるいは中枢ないし
末梢の各種の神経障害等の神経病、即ち各種の精神神経
疾患および高血圧、不整脈、狭心症、アレルギー、喘息
、片頭痛、胃腸障害、血小板凝固不全等の諸疾患の治療
・予防剤として有用性が期待される。

一般式（Ｉ）の化合物は通常医薬組成物の形で用いられ
、経口、皮下、筋肉内、静脈内、十二指腸内、鼻内、張
膜、舌下、皮膚透過および直腸経路といった種々の経路
により投薬される。

本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての一
般式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩
を含有する医薬組成物を包含する。

薬学的に許容される塩には、例えば酸付加塩か包含され
る。

一般式（Ｉ）の薬学的に許容しつる塩類としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩
、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、シクロへキシル
スルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩なとの薬学的に
許容しつるアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する酸
から形成される塩類もしくはそれらの水和物を含む。

また四級アンモニウム塩としてはアルキルハライドと一
般式（Ｉ）の化合物の塩を例示することができる。

本発明の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、
顆粒、トローチ、舌下錠、カシェ−、エリキシル、乳濁
液、溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、点眼
液、無菌注射器、成形パップ、テープ、軟質および硬質
ゼラチンカプセル、生薬および無菌包装粉末などの形に
することができる。

製薬的に許容される担体の例は、乳糖、ぶどう糖、蔗糖
、ソルビトール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結
晶セルロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アル
ジネート、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム
、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、安息香酸ナトリウム、メチルヒドロ
キシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安息香酸エ
ステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、不活性な
ポリマー類、水または鉱油、注射用に許容できるビーナ
ツツオイル、さらにグリセライドのような坐剤基剤など
である。

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本組
成物は、また患者に投薬の後、活性成分か急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるように処方することかで
きる。

経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、担体および
希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる
。非経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ糖水溶液
、等張食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され、
静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉内注射に
より投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉され
る。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および緩
衝剤も媒体中に含めることができる。安定性を増すため
には、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に、
凍結乾燥することも可能である。非経口投与の他の場合
としては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与される製
剤がある。この場合成型パップやテープ剤が有利である
。

本組成物は単位投薬量形状あたりｌｔｌｇないし１ｇ１
より一般的にはＩＯμｇないし５００■の活性成分を含
有する。

一般式（１）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効
である。たとえば、−日あたりの投薬量は普通０．１　
μｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲に入る。

実際に投与される化合物の量は、投与される化合物によ
りまた個々の患者の年令、体重、反応、患者の症状（た
とえば中枢神経疾患や高血圧の場合、その症状、既往症
など）の程度、投与経路等により、医師及び獣医により
決定される。従って上記の投薬量範囲は本発明の範囲を
限定するものではない。−日の投薬回数は１〜６回、通
常１〜４回が適当である。

本発明に係る医薬組成物は必要により１種または数種の
他の同効薬との組合せによっても投薬できる。そのよう
な付加的な薬剤として、例えばハロペリドール、ブチロ
フェノン、チオチキセン、スルピリド、スルドブリド、
ゾテピン、塩酸チオリダジン、炭酸リチウム、クロルプ
ロマジン、塩酸フルフェナジン、オキシペルチン、クロ
チアピン、スビペロン、クロルプロマジン、チミペロン
、塩酸ヒドロキシジン、ピモジド、ブロムペリドール、
ベルフェナジン、マレイン酸カルビプラミン、塩酸力ル
ビプラミン、塩酸クロカブラミン、イミプラミン、デシ
プラミン、アミトリブチリン、ノルトリブチリン、アモ
キサピン、ドキセビン、マプロチリン、ミアンセリン、
ノミフェンシン、ピロキサジン、Ｌ−５−ＨＴＰ、　ピ
パンペロン、エチゾラム、ロフエブラミン、トリミプラ
ミン、ジアゼパム、メダゼパム、ロラゼバム、フルタゾ
ラム、クロチアピンム、プロマゼパム、メキサゾラム、
クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、オキサゾラム
、アルブラブラム、ホバテン酸カルシウム、リスリド、
ピラセタム、アニラセタム、γ−アミノーβ−ヒドロキ
シ酪酸、フエバルバマート、イデベノン、チアプリド、
ビフエメラン、フェニトイン、バルビッール酸系製剤、
クロナゼパム、パルプロ酸、アマンタジン製剤、ピペリ
デン、メコバラミン、ガングリオシド製剤などの向精神
薬及び向神経薬、更にはニフェジピン、ニカルジピン、
ニモジピン、ピンドロール、プロプラノロール、メチル
ドパ、プラゾシン、シソビラミド、アブリジン、ケトチ
フエンなどの製剤か例示される。

以下、本発明化合物の製法及び該化合物に係る医薬組成
物の調剤方法を説明するため実施例を示す。

実施例１ ４、５．６．７−テトラヒドロ−２−メチル−３−エチ
ル−５−（４−（（４−フルオロベンゼン）チオ−１−
ピペリジノメチル）〕−〕４−オキソーインドール化合
物番号１００）の製造 ４、５．６．７−テトラヒドロ−２−メチル−３−エチ
ル−４−オキソインドール２．０９ｇ、　（９，４ミリ
モル）及び本願と同日出願（１）の実施例１１に記載の
方法と同様の方法で合成した４−（（４−フルオロベン
ゼン）チオ）−１−ピペリジン塩酸塩２．４８ｇ（１０
ミリモル）、さらにパラホルムアルデヒド０．９０ｇ（
３０ミリモル）をエタノール２５−中に加え、４゜時間
加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、
固体を得た。この固体を酢酸エチル３０−で洗浄し、固
体を減圧下で濾過した。得られた固体を酢酸エチル−ク
ロロホルム（１０：３）の混合溶媒４０−で再結晶し、
目的物を白色結晶として１．９８ｇ得た。さらに母液は
減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：酢酸エチル／クロロホルム＝１／１→酢酸エチ
ル）で分離精製し、目的物を０．５１　ｇ得た（総酸率
：６０％）。

実施例２ ４、５．６．７−テトラヒドロ−２，３−ジブロム−５
−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジノ
メチル）−４−オキソ−Ｎ−メチル−インドール（化合
物番号１１２）の合成 ４、５．６．７−テトラヒドロ−２，３−ジブロム−４
−オキソ−Ｎ−メチルインドール０．８０ｇ（２，６ミ
リモル）及び４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピ
ペリジン臭化水素酸塩０．７５ｇ（２，６ミリモル）、
さらにパラホルムアルデヒド０．２０ｇ（７，７ミリモ
ル）をエタノール１５ｍｊ中に加え、４０時間加熱還流
した。

反応終了後、室温まで温度を下げると白色の固体か析出
した。この固体を減圧下で濾過すると、目的物を白色固
体として０．１９ｇ得ることがてきた（収率１５％）。

実施例３ ４、５．６．７−テトラヒエト−２−二トロー５−（４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジノメチル
）−４−オキソ−Ｎ−メチル−インドール（化合物番号
１１８）の製造 ４、５．６．７−エトラヒドロ−２−二トロー４−オキ
ソ−Ｎ−メチルインドールＯ，Ｉｇ　（０，５ミリモル
）及び４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ン臭化水素酸塩０．１４ｇ（０，５ミリモル）、さらに
パラホルムアルデヒド０．３８ｇ（１，２８ミリモル）
をエタノール１２−中に加え、４０時間加熱還流した。

反応終了後、室温まで温度を下げると、白色の固体が析
出した。この固体減圧下で濾過すると、目的物白色固体
として０．０６　ｇ得ることができた（収率３０％）。

実施例４ ４、５．６．７−テトラヒドロ−２−メチル−５−（４
−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジノメチル
）−４−オキソ−ベンゾ［ｂ］フラン（化合物番号１３
０）の製造 ４、５．６．７−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキ
ソ−ベンゾ［ｂｌフラン１．　ＯＯｇ（６，６ミリモル
）及び４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジ
ン臭化水素酸塩１．９０ｇ（６，６ミリモル）、さらに
パラホルムアルデヒド０．５０ｇ　（１，７２ミリモル
）をエタノール２０ｒｎｌ中に加え、４０時間加熱還流
した。

反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、溶媒を留去した
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：塩化メチレン／メタノール＝４０／１）で分離精
製し、目的物を白色固体として０、２３ｇ得た（収率：
９．０％）。

実施例５ ４、５．６．７−チトラヒドロー３−１４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジノ−メチル）−４−オ
キソ−Ｎ−メタンスルホニル−インドール（化合物番号
２１２）の製造 ｔ−ブトキシカリウム０．９１ｇ（８，１ミリモル）を
水素化ナトリウムで乾燥したトルエン３０ｙｄに懸濁さ
せた。次にこの懸濁液に４．５．６．７−チトラヒドロ
インドール１．０ｇ（７，４ミリモル）を加え、１００
°Ｃて１時間攪拌した後、室温まで温度を下げた。

この溶液にメタンスルホニルフロライド０．９２ｇ（８
，１ミリモル）を室温で３０分て滴下した。滴下終了後
、室温で１時間攪拌した後、１００″Ｃで５時間加熱し
た。反応終了後、氷水３〇−中へ反応液を注ぎ、塩化メ
チレン５０−で２回抽出した。塩化メチレン層は無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムは濾過して除
き、濾液を濃縮した。残金をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝　
４０／１）で分離精製し、４．５．６．７−テトラヒド
ロ−４−オキソ−Ｎ−メタンスルホニル−インドール０
．８６ｇを得た（収率５５％）。

４、５．６．７−テトラヒドロ−４−オキソ−Ｎ−メタ
ンスルホニル−インドール０．６ｇ（２，８ミリモル）
及び４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペリジン
臭化水素酸塩０．８０ｇ（２，８ミリモル）をエタノー
ル１５ｍｔ’中に加え、４０時間加熱還流した。反応終
了後、室温まで温度を下げると白色の固体か析出した。

この固体を減圧下で濾過すると、目的物を白色固体とし
て０．１２ｇ得ることができた（収率１０％）。

実施例６ ４、５．６．７−テトラヒドロ−２−ニトロ−５−〔４
−（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）−１−ピ
ペリジノ−メチル〕−４−オキソ−インドール（化合物
番号３００）の製造 ４、５．６．７−エトラヒドロ−２−二トロー４−オキ
ソ−Ｎ−メチル−インドール０．２０ｇ（１ミリモル）
及び特開昭５９−１０４３８２号の方法で合成した４−
（ビス（４−フルオロフェニル）メチレン）−１−ピペ
リジン臭化水素酸塩龜３７ｇ　（１ミリモル）、サラに
パラホルムアルデヒド０．０４ｇをエタノール１〇−中
に加え、４０時間加熱還流した。反応終了後、反応液を
減圧下で濃縮し、溶媒を留去した後、残金をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／
メタノール＝４０／１）で分離精製し、目的物を白色固
体として０．１４ｇ得た（収率２８％）。

実施例７ 以下、上記実施例と同様にして第１表に挙げた化合物を
合成した。

第２表にそれら化合物のＮＭＲスペクトルデータをまと
めて示した。

第３表（２） ｗｃｓ表（１） 第３表（３） 第３表（４） 第３表（６） 実施例８ 活性成分１０■を含有する錠剤は以下のようにして製造
される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　１０■トウ
モロコシデンプン　　　　　　　　　　５５■結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　　　３５■ポリビニルピ
ロリドン（１０％水溶液として）　　　　５■カルボキ
シメチルセルロース・カルシウム　１０■ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　４■合ｉｆｔ　１２Ｕ
ｍｇ 活性成分、澱粉および結晶セルロースを８０メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシユの
ふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６
０°Ｃで乾燥し、再度１８メツシユのふるいにより整粒
する。前もって８０メツシユのふるいにかけておいてカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後
、製錠機により各々１２０■の重量の錠剤を製造する。

実施例９ 活性成分１００■を含有する錠剤は以下のようにして製
造される。

活性成分 トウモロコシデンプン 結晶セルロース 軽質無水ケイ酸 ステアリン酸マグネシウム 錠剤当り １００■ ５０■ ４２■ ７■ １■ 合計２００■ 上記成分を８０メツシユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧線成形し、重量２００■の錠剤を製
造する。

実施例ＩＯ 活性成分５０■を含有するカプセル剤は以下のようにし
て製造される。

カプセル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０■トウモロ
コシデンプン　　　　　　　　４０■乳糖　　　　　　
　５ｍｇ 上記成分を混ぜ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１００■ずつカプセルに充
填する。

実施例１１ 活性成分５■を含有するバイアル入り用時溶解注射剤は
以下のようにして製造される。

活性成分 マンニトール パイアル当り ５■ ５０■ 用時、注射用蒸留水１−を用いて溶解し、使用する。

実施例１２ 活性成分２０喀を含有するアンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。

アンブル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　２０■塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　１８■注射用蒸留水　　
　　　　　　　　　　適量合計２一 実施例１３ 活性成分１７．５■を含有する粘着性貼付製剤は以下の
ようにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６０部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレン
グリコール（グレード４００）１０部、水１０部、活性
成分１部を攪拌溶解する。ついてポリアクリル酸アンモ
ニウムの水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシジルエ
ーテルの水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分
含有水溶液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、
柔軟性のあるプラスチックフィルムに活性成分か平方セ
ンナメートル当り０．５■となるように塗布し、表面を
剥離紙で覆い３５平方センチメートルに切断し、製剤と
した。

実施例１４ 活性成分１０■を含有する粘着性貼付剤は以下のように
して製造される。

ポリアクリル酸ナトリウム２００部、グリセリン１００
部、水１５０部、トリエポキシプロピルイソシアヌレー
ト０．２部、エタノール１００部、ミリスチン酸イソプ
ロピル２５部、プロピレングリコール２５部及び活性成
分１５部の混合水溶ゾル液を調製した。

次にこのゾル液をレーヨン不織布とポリエチレンフィル
ムとからなる複合フィルムの不織布面に１００μｍ厚に
塗布して薬剤含有の粘着剤層を形成した。この層中に含
まれる放出補助物質（ミリスチン酸イソプロピルとプロ
ピレングリコール）の含量は約２０重量％であった。そ
の後２５℃で２４時間架橋し、上記粘着剤界面に剥離フ
ィルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメートル
に切断し製剤とした。

〔発明の効果〕

本発明化合物（１）はｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉ
ｖ。

に於ける薬理試験により、優れた抗セロトニン作用及び
抗ドーパミン作用等を有することか確認された。

即チ、ｉｎ　ＶｉｔｒＯ試験に於いて、抗セロトニン作
用はラット脳から前頭皮質膜分画を調製し、セロトニン
２受容体に対する本発明化合物の親和活性を［２Ｈ］ケ
タンセリンの膜分画からの置換能力を指標として測定し
、抗ドーパミン作用はラット脳から線条体膜分画を調製
し、ドーパミン２受容体に対する本発明化合物の親和性
を［３Ｈ］スピペロンの膜分画からの置換能力を指標と
して測定した。

ｉｎ　ｖｉｖｏ試験に於いては、マウスを用い、抗セロ
トニン作用はキパジン誘導へッドトウィッチに及はす本
発明化合物の効果により評価し、抗ドーパミン作用は、
アポモルフイン誘導クライミング行動に及ぼす本発明化
合物の効果により評価したか、いずれの成績もｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ試験の成績とよく−致し、すぐれた抗セロトニ
ン作用及び抗ドーパミン作用を示した。また、本発明の
化合物の降圧効果を自然発症高血圧ラットで試験したと
ころ、対照のケタンセリンよりも強い降圧作用を示した
。

更に、本発明化合物の毒性試験を行ったところ、毒性は
相対的に低く、安全域の広い医薬品として用い得ること
がわかった。

以下、本発明化合物の薬理活性を詳細に説明するため試
験例を示す。

試験例Ｉ　（セロトニン２受容体との親和性）［３Ｈ］
ケタンセリン結合活性 本発明の化合物のセロトニン２受容体に対する親和活性
は、Ｗｉｓｔａｒ系雄ラットの脳から調製した前頭皮質
膜分画から［３Ｈ］ケタンセリンを置換しうる能力に基
づいて評価した。

ラットを断頭し、脳を摘出後、前頭皮質を取り出した。

この前頭皮質を４０容の５０ｍＭ　ｈリス塩酸緩衝液（
ｐＨ７，６）中で均質化し、ついで遠心分離した。

ペレット同一の緩衝液１００容中で再び均質化し結合試
験に使用した。結合試験は以下の方法により行った。即
ち前頭皮質の原湿組織重量１■／−１１００μｌの試験
薬剤およびｌｎＭの［２Ｈ］ケタンセリンを、５０ｍＭ
　トリス・塩酸緩衝液（ｐＨ７，６）中において３７℃
で１０分間インキュベートした。終了後、反応液をガラ
ス繊維フィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）を通して吸引
濾過し、緩衝液で３回洗浄した。

フィルターをシンチレーションカクテル（ＡＣＳ　ＩＩ
、アマージャム社）中に入れ、混和後−晩装置し、フィ
ルター上に保持された放射能を、液体シンチレーション
カウンターにて計測した。非特異的結合は１μＭのメチ
セルジャイド存在下で測定し、特異的結合を５０％阻害
する薬剤濃度をグラフより求めＩＣ３゜とじた。Ｋ１は
次式により求めた。

本試験の成績は第４表に示す。

試験例２（ドーパミン２受容体との親和性）［２Ｈ］ス
ピペロン結合活性 本発明の化合物のドーパミン２受容体に対する親和活性
は、Ｗｉｓｔａｒ系雄ラットの脳から調製した線条体膜
分画から［′ｌＨ］スビペロンを置換しうる能力に基づ
いて評価した。

ラットを断頭し、脳を摘出後、線条体を取り出した。こ
の線条体を４０容の５０ｍＭ　）リス塩酸緩衝液（ｐＨ
７，６）中で均質化し、ついて遠心分離した。ペレット
を同一の緩衝液５０容中で再び均質化し結合試験に使用
した。結合試験は以下の方法により行った。即ち線条体
の原湿組織重量２０■／−１１００μｌの試験薬剤およ
び０．５ｎＭの［３Ｈ］スビベロンを、５０ｍＭ　トリ
ス・塩酸緩衝液（ｐＨ７，６）中において３７°Ｃで１
０分間インキュベートした。終了後、反応液をガラス繊
維フィルター（ワットマンＧＦ／Ｂ）を通して吸引濾過
し、緩衝液で３回洗浄した。

フィルターをシンチレーションカクテル（ＡＣ３ＩＩ、
アマージャム社）中に入れ、混和後−晩装置し、フィル
ター上に保持された放射能を、液体シンチレーションカ
ウンターにて計測した。非特異的結合は１μＭの（＋）
ブタクラモール存在下で測定し、特異的結合を５０％阻
害する薬剤濃度をグラフより求めＩＣ，、とじた。Ｋｉ
は次式により求めた。

０．２８ 本試験の成績は第４表に示す。

試験例３　（抗精神病作用） ５週令のｄｄＹ系雄性マウスを１群ｌＯ匹以上使用し、
抗セロトニン作用（以下抗５−ＨＴ）および抗ドーパミ
ン作用（以下抗ＤＡ）を以下の方法で調べた。

試験薬剤の投与量はすべて１■／−とし、投与容量か０
．１　ｒｒＬｌ／ｌｏｇとなるように０．５％カルボキ
シメチルセルロース（ＣＭＣ）／生理食塩水で懸濁し、
腹腔内投与した。

■　キパジンのへッドトウィッチ（ｈｅａｄ　ｔｗｉｔ
ｃｈ）におよほす影響（抗５−ＨＴ作用） 試験薬剤の腹腔内設与３０分後キパジン（３■／ｋｇ）
を腹腔内投与し、その１０分、２０分および３０分後の
各時間２分間ずつ各マウスのへッドトウィッチ（ｈｅａ
ｄ　ｔｗｉｔｃｈ）の回数を測定した。結果は対照に対
する抑制率（％）で示した。

本試験の成績は第５表に示す。

■　アポモルフインのクライミング行動におよぼす影響
（抗ＤＡ作用） 試験薬剤の腹腔内設与３０分径アポモルフイン（３■／
ｋｇ）を皮下投与し、その２０分分径マウスのクライミ
ング（ｃｌｉｍｂｉｎｇ）行動時間を測定した。

結果は対照に対する抑制率（％）で示した。

本試験の成績は第５表に示す。

試験例４（降圧作用） ２０〜２５週令の雄性ＳＨＲ（自然発症高血圧ラット）
を１群３匹以上使用した。試験薬剤を腹腔内投与し、３
０分、６０分後に血圧を非観血的に測定した。血圧の測
定はラット用非観血式血圧測定装置（室町機械ＭＫ−１
０００型）を用い、ラットを３６°Ｃの保温箱に１０分
間入れた後、尾静脈の脈波から最高血圧を測定すること
により行った。結果は、試験薬剤投与前の血圧を減じた
値で表わした。

本試験の成績は第６表に示す。

試験例５（急性毒性） ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を１群３〜６
匹使用した。試験薬剤を腹腔内投与し、１日後の死亡の
有無を観察した。５０％致死量ＬＤＳＯ（■／ｋｇ）を
算出し、その結果を第７表に示す。

（本頁以下余白） 第４　表（１） ５−ＨＴ、及びＤ２レセプターに対する作用４８．８ ７６．４ １２．７ ２．９４ ８．４１ ９．１２ １５．７ １１．８ １Ｏ１７ ３，２１ １４，４ ９，４５ ５，４９ １５，３ １６，５ 表（２） ３１．４ ６．７ ８．２ ３９．７ ４．８ ３７．２ ６１．１ ３８．２ ＞２０００ ＞２５００ 表（２） 表（１） 第６表 （本頁以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・（ I ） 〔但し、式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はいずれか一方が▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｘは▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ＞ＣＨ−ＣＯ−又は＞ＣＨ−Ｓ−を示す）を示し、他方
   は水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示し
   、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、
   ニトロ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基
   、低級アルコキシカルボニル基を示すか又はＲ＾２と共
   に結合して６員の炭素環を形成してもよく、Ｒ＾４は水
   素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−
   又は＞Ｎ−Ｒ＾５（Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基
   、低級アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基
   を示す）を示す〕 で示される新規複素環式化合物。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
   ・・（ I ） 〔但し、式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はいずれか一方が▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｘは▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ＞ＣＨ−ＣＯ−又は＞ＣＨ−Ｓ−を示す）を示し、他方
   は水素原子、低級アルキル基、又はハロゲン原子を示し
   、Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、
   ニトロ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基
   、低級アルコキシカルボニル基を示すか又はＲ＾２と共
   に結合して６員の炭素環を形成してもよく、Ｒ＾４は水
   素原子又は低級アルキル基を示し、Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−
   又は＞Ｎ−Ｒ＾５（Ｒ＾５は水素原子、低級アルキル基
   、低級アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基
   を示す）を示す〕 で示される新規複素環式化合物及びその医薬上許容され
   る酸付加塩又はその立体異性体からなる群より選ばれる
   化合物を有効成分として含有することを特徴とする医薬
   組成物。