JPH0222758B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は中枢神経系に価値ある薬理学的活性を
有ししかも精神病、特に精神分裂病症候群の治療
に有用である一群のベンゾキサジン類
（benzoxazines）に関する。 文献的には本発明の化合物と類似の構造を有す
るがしかし異なる作用をもつ他の化合物が記載さ
れている。たとえば欧州特許出願（EP−Ａ）第
0065864号および同第0070171号各明細書には抗高
血圧作用を有するスピロ−ピペリジン誘導体が開
示されている。 本発明は式（） （式中、Ｒはハロゲン原子、シアノ基またはニ
トロ基を表わす）の1′−（３−ベンゾイルプロピ
ル）スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−４（2H）
4′−ピペリジン）−２−オン類およびそれらの薬
学的に許容しうる塩類を提供する。これらの化合
物は抗精神病作用を有する。 「薬学的に許容しうる塩類」とは生物学的有効
性および遊離塩基の性質を有し、しかも生物学的
またはその他の面において望ましくないところの
ない塩である。これら塩類の製造のために適当な
酸の例としてはたとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸などがあげられる。 Ｒが表わすことのできる好ましいハロゲンの例
としてはクロロ、ブロモおよびフルオロがあげら
れる。 本発明による特に好ましい化合物には1′−〔３
−（４−フルオロベンゾイル）プロピル〕スピロ
−（３，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４
（2H）4′−ピペリジン）−２−オン、1′−〔３−（４
−フルオロベンゾイル）プロピル〕スピロ−（３，
１−ベンゾキサジン−６−ニトロ−４（2H）4′−
ピペリジン）−２−オン、1′−〔３−（４−フルオ
ロベンゾイル）プロピル〕スピロ−（３，１−ベ
ンゾキサジン−６−フルオロ−４（2H）4′−ピペ
リジン）−２−オンおよび1′−〔３−（４−フルオ
ロベンゾイル）プロピル〕スピロ−（３，１−ベ
ンゾキサジン−６−シアノ−４（2H）4′−ピペリ
ジン）−２−オンがある。 式（）の化合物は本発明にしたがつて式
（） （式中、Ｒは前述の定義を有する）のスピロ−
（３，１−ベンゾキサジン−４（2H）4′−ピペリ
ジン）−２−オンを式（）または（） の化合物でアルキル化することにより製造され
る。 この反応は一般には約50°〜約160℃の温度にお
いてたとえば６個までの炭素原子を有するアルコ
ール、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランの
ような適当な溶媒中でたとえばトリエチルアミ
ン、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムのよ
うな有機または無機の塩基および沃化カリウムの
存在下で実施される。アルキル化は溶媒としてジ
メチルホルムアミドを使用しそして沃化カリウム
および無水炭酸カリウムの存在下に100℃におい
て式（）の化合物をアルキル化試薬としての保
護された化合物（）と反応させることにより実
施するのが好ましい。この反応混合物をメタノー
ル中塩酸で処理して式（）の1′−ベンゾイルプ
ロピルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−４
（2H）4′−ピペリジン）−２−オン類を得る。主
な中間体である式（）の化合物は以下のスキー
ムＡに示されるように製造される。 ２−ブロモニトロベンゼン（）をｎ−BuLi
でのハロゲン−金属交換により約−100℃で金属
化しついで１−メチル−４−ピペリドン（）と
反応させてニトロカルビノール（）を得る。つ
いでこのニトロ基を接触還元してアミノカルビノ
ール（）にしそしてこれをホスゲンまたはカル
ボニルジイミダゾールと反応させることにより環
化して化合物（）にする。 式（）の化合物は後記実施例に記載のように
それぞれたとえば芳香族のハロゲン化、ニトロ
化、ニトロ化および還元、ジアゾ化およびジアゾ
置換のそれ自体既知の反応によりＲがハロゲン原
子、ニトロ基またはシアノ基を表わす式（XI）の
化合物に変換される。 式（）の中間体化合物はブラウン反応による
ジアルキル化を用いて式（XI）の化合物から得ら
れる。 本発明の化合物および塩は中枢神経系に興味あ
る薬理学的作用を示す。さらに詳しく云えば、そ
れらは精神病、特に精神分裂病症候群の治療に広
く使用される薬剤であるハロペリドール（） と比較して非常に低い毒性を有しそして副作用の
起る可能性の少ない抗精神病剤として有意の作用
を示す。 本発明の化合物および塩類はP.Protais氏等に
よる「Psychopharmacology」第50巻第１頁
（1976）の技術に従えば、マウスにおけるアポモ
ルフインで誘発された登攀行動に対する拮抗剤す
なわち中枢ドーパミン系拮抗剤として非常に活性
であることが判明した。 古典的な神経弛緩剤は前記実験モデルにおいて
より活性でありうるが、しかし行動作為を断絶す
るにあたつて非常に活性である。逆に、本発明の
化合物および塩類は、ロータロツド（rotarod）
試験によるラツトの神経筋肉の協調に対する望ま
しからぬ副作用〔J.Am.Pharm.Ass.」第46巻第
208頁（1957）参照〕、ラツトにおける条件回避反
応の妨害〔「Psychopharmacologia」第14巻第95
頁（1969）参照〕、ラツトにおけるカタレプシー
のポテンシヤル感応〔カタレプシーは一般には動
物がそれ自身を長時間保持される異常な体位に置
かれるままにさせておく状態として定義され、た
とえばR.H.Rech氏等著「An Introduction to
Psychopharmacology」（1971年版）および
「Brain Res.」第14巻第461頁（1967）参照〕か
らなる一連の試験においてより少ない活性を有す
るかまたは不活性である結果を与えた。 また、本発明の化合物および塩類はS.Irwin氏
の方法〔「Psychopharmacology」第13巻第322頁
（1968）参照〕に従つて試験されそして自生の活
性および体温に弱く干渉ししかも非常に低い毒性
を有することが示された。本発明の化合物および
塩類対ハロペリドールの主な薬理学的特徴の要約
は以下の表（）に報告されている。

【表】 この薬理学的側面が示すように本発明の化合物
はハロペリドールよりも選択的な抗精神病剤であ
る。それらは実際に行動作為における破壊作用の
起りうる可能性がはるかに低くそして非常に低い
毒性を有する強力な中枢ドーパミン拮抗剤であ
る。 精神病状態にドーパミンが関与していることは
かかる効果のない構造的に類似した化合物でさえ
治療活性を示さないのに対してすべての既知の神
経弛緩剤がドーパミン受容体を遮断するという事
実のみならず、ドーパミン拮抗質剤またはドーパ
ミン放出剤が活性精神分裂病を有する患者の予め
存在する精神病をさらに悪化しうるという発見に
基づくいくつかの臨床観察によつて強く示唆され
ている。ドーパミン受容体系の遮断は多少特異的
でありうるが、生体の種々の場所で起りうる。ド
ーパミン受容体の広く行きわたつた遮断は通常典
型的ないわゆる神経弛緩剤での治療下で起るよう
に大きな行動障害をもたらす。現在入手しうる神
経弛緩剤のほぼすべては実際には実験動物および
患者の両方に種種の神経障害をもたらす。本発明
の化合物および塩類は表（）のデータにより示
されるように筋肉緊張力、神経筋肉協調、行動作
為および動脈圧に非常に弱い影響をもたらすかま
たは全く影響をもたらさない非常に強力な中枢ド
ーパミン拮抗剤であつて、より選択的な抗精神病
の側面を示し、したがつて精神病の治療に使用す
るのが有利であると期待される。 さらに、後記実施例１の化合物である本発明の
代表的化合物を欧州特許出願（EP−Ａ）第
0065864号の実施例５で製造された化合物（下表
（）において20855としてコードされている）と
対比して試験した。化合物20855は１−〔４−（４
−フルオロフエニル）−４−オキソ−ｎ−ブチル〕
−スピロ〔ピペリジン−４，4′−2′−オキソ−3′，
1′−ベンゾキサジン〕であり、欧州特許出願
（EP−Ａ）第0065864号および同第0070171号に記
載の化合物のうちで本発明の化合物に最も類似し
ている。以下の表（）は明らかに従来技術の化
合物が抗精神病作用を有していないことを示して
いる。

【表】 本発明はさらに薬学的に許容しうる担体または
希釈剤と一緒に活性成分としての式（）の化合
物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する薬
学的組成物を提供する。式（）の化合物および
その薬学的に許容しうる塩は精神病を治療するの
に有用である。式（）の化合物およびその塩は
非経口的または経口的、好ましくは経口的に投与
されることができそして治療上有効な量で患者に
投与される。 投与経路により組成物はたとえば錠剤、丸薬、
カプセル、粉末、液体、懸濁液などのような固体
状、半固体状または液体状の投与剤の形態である
ことができる。組成物は従来からの薬学的担体ま
たは希釈剤および式（）の活性化合物またはそ
の薬学的に許容しうる塩を含有し、しかも外に他
の治療剤、製剤、担体、補助剤などを含有しう
る。 本剤の投与量は投与の経路または目的によるの
みならず、患者の性別、年令、状態または医学的
記録によつて変化する。一般に、これらの剤はた
とえば１日当り体重１Kgにつき約0.01〜20mg、好
ましくは約0.03〜11mgの有効成分を提供するよう
に単一投与としてかまたは分割投与として投与さ
れうる。 本発明の化合物を含有する薬学的組成物は通常
の成分を用いて常套手段にしたがつて調製されう
る。すなわち経口投与用では本発明の化合物を含
有する薬学的組成物はたとえばラクトース、デキ
ストロース、スクロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロースのような希釈剤、たとえばシ
リカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／
またはポリエチレングリコール類のような潤滑剤
と一緒に活性物質を含有する錠剤、丸薬またはカ
プセルが好ましい。あるいはまたそれらはたとえ
ば殿粉、ゼラチン、メチルセルロース、アラビア
ゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンのよ
うな結合剤、たとえば殿粉、アルギン酸、アルギ
ネート類のような膨潤剤、発泡性混合物、染料、
甘味剤、たとえばレシチン、ポリソルベート類、
ラウリルスルフエート類のような湿潤剤および製
剤に使用される一般には無毒性で薬理学的に不活
性な物質をも含有しうる。これらの製剤はたとえ
ば混合法、顆粒法、錠剤法、糖コーデイング法ま
たはフイルムコーテイング法により既知方法で製
造されうる。また本発明の化合物を含有する他の
製剤は既知方法により調製できそしてそれらはた
とえば経口用のシロツプまたはドロツプ、注射用
の滅菌溶液、または坐薬であることができる。 以下に本発明を実施例により説明する。温度は
℃で示されている。 実施例 １ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−
ブロモ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン 第１工程：中間体１−メチル−４−（２−ニトロ
フエニル）−４−ヒドロキシピペリジン −100℃に冷却した480mlの無水テトラヒドロフ
ラン中における19.3ｇの２−ブロモニトロベンゼ
ンの溶液にヘキサン中におけるｎ−BuLiの1.6M
溶液79mlを窒素下で滴加する。２時間後、10.9ｇ
の１−メチル−４−ピペリドンを加えそして生成
する混合物を−100℃で８時間撹拌する。ついで
０℃で1N塩酸を加えてPH２の酸性にしついでそ
の溶液をヘキサンで抽出する。その水性相をPH10
にしそしてエチルエーテルで抽出する。抽出物を
蒸発させて8.95ｇの１−メチル−４−（２−ニト
ロフエニル）−４−ヒドロキシピペリジン（融点
166゜〜167゜）を得る。 第２工程：中間体１−メチル−４−（２−アミノ
フエニル）−４−ヒドロキシピペリジン 1000mlのエタノール中における第１工程で製造
された25ｇの化合物および２ｇの10％Pd／Ｃの
混合物を20℃および大気圧において水素化する。
ついで反応混合物を過しそして蒸発乾固させて
20.5ｇの１−メチル−４−（２−アミノフエニル）
−４−ヒドロキシピペリジンを得る。ジイソピロ
ピルエーテルから再結晶して融点135〜136゜を得
る。 第３工程：中間体1′−メチルスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−４（2H）4′−ピペリジン）−
２−オン 400mlの無水テトラヒドロフラン中における13
ｇの１−メチル−４−（２−アミノフエニル）−４
−ヒドロキシピペリジンの充分に撹拌した溶液に
120mlのテトラヒドロフラン中における12.74ｇの
カルボニルジイミダゾールの溶液を加える。20時
間撹拌した後にこの溶液を濃縮して小容量にしそ
して200mlのクロロホルムを加える。この溶液を
４回水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥させそして
蒸発させて酢酸エチルからの再結晶後の融点が
156゜〜157゜である14.52ｇの1′−メチルスピロ−
（３，１−ベンゾキサジン−４（2H）4′−ピペリ
ジン）−２−オンを得る。 第４工程：中間体1′−メチルスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オン 15゜において75mlの酢酸中における22.3ｇの臭
素の溶液を280mlの酢酸中における16.2ｇの1′−
メチルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−４
（2H）4′−ピペリジン）−２−オンおよび6.3ｇの
無水酢酸ナトリウムの溶液中に滴加する。この混
合物を室温で一夜撹拌しついで過する。その赤
色がかつた固体をメチレンクロライド中に溶解し
そして15％亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させそし
て蒸発させて16.45ｇの1′−メチルスピロ−（３，
１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（2H）4′−
ピペリジン）−２−オン（融点210゜〜212゜）を得
る。 第５工程：中間体1′−シアノスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オン 窒素下で160mlのクロロホルム中における7.91
ｇの臭化シアンの撹拌された煮沸溶液に150mlの
クロロホルム中における15.5ｇの1′−メチルスピ
ロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４
（2H）4′−ピペリジン）−２−オンの溶液を徐々
に加えそして生成する溶液を10時間還流する。未
反応出発物質を0.5N塩酸で抽出する。ついでそ
のクロロホルム溶液を水洗し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させついで蒸発させて12.75ｇの1′−シア
ノスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ブロ
モ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンを得る。
アセトニトリルから再結晶。融点275゜〜276゜。 第６工程：中間体スピロ−（３，１−ベンゾキサ
ジン−６−ブロモ−４（2H）4′−ピペリジン）
−２−オン 180mlのジメチルホルムアミド、80mlの水およ
び120mlの37％塩酸中における12ｇの1′−シアノ
スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ
−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンの溶液を
３時間還流する。この混合物を冷却し、500mlの
水で希釈しそしてこれを水酸化ナトリウムの濃溶
液で塩基性にしついでｎ−ブタノールで抽出す
る。ブタノールを真空濃縮することによりアセト
ニトリルからの再結晶後の融点が253〜255゜であ
る10.8ｇのスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−
６−ブロモ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オ
ンが得られる。 第７工程：表題化合物 ６mlのジメチルホルムアミド中における0.6ｇ
の前記スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−
ブロモ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン、
0.36ｇの沃化カリウム、0.6ｇの無水炭酸カリウ
ムおよび0.53ｇの２−（３−クロロプロピル）−２
−（４−フルオロフエニル）−５，５−ジメチル−
１，３−ジオキサンの混合物を100゜で加熱する。
４時間後無機塩を去しそして溶媒を真空中で除
去する。 ついでこうして得られた粗アセタールを15mlの
メタノールおよび7.5mlの2.5N塩酸中で室温にお
いて２時間撹拌することにより加水分解する。こ
の溶液を濃縮し、20％水酸化ナトリウム水溶液で
塩基性にしそしてクロロホルムで抽出する。これ
ら抽出物を蒸発させて、酢酸エチルから再結晶後
の融点が206〜208゜である0.57ｇの1′−〔３−（４−
フルオロベンゾイル）プロピル〕スピロ−（３，
１−ベンゾキサジン−６−ブロモ−４（2H）4′−
ピペリジン）−２−オンを得る。 実施例 ２ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−
クロロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン 第１工程：中間体1′−メチルスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−クロロ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オン ０℃において80mlのジクロロメタン中における
８ｇの1′−メチルスピロ−（３，１−ベンゾキサ
ジン−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン（実
施例１）の溶液に55mlのジクロロメタン中におけ
る5.6mlのスルフリルクロライドの溶液を滴加す
る。生成する混合物を室温で２日間撹拌した後に
去して9.8ｇの1′−メチルスピロ−（３，１−ベ
ンゾキサジン−６−クロロ−４（2H）4′−ピペリ
ジン）−２−オン、塩酸塩を得る。遊離塩基は融
点209°〜212゜を有する。 第２工程：中間体1′−シアノスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−クロロ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オン ６ｇの前記で製造された６−クロロ誘導体およ
び3.9ｇの臭化シアンから出発して、前記操作
（実施例１の第５工程参照）にしたがい4.7ｇの
1′−シアノスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−
６−クロロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オ
ン（融点250゜）が得られる。 第３工程：中間体スピロ−（３，１−ベンゾキサ
ジン−６−クロロ−４（2H）4′−ピペリジン）
−２−オン 前記の4.5ｇの1′−シアノスピロ誘導体を通常
の操作にしたがつて加水分解して融点が230゜〜
232゜である3.3ｇのスピロ−（３，１−ベンゾキサ
ジン−６−クロロ−4′−ピペリジン）−２−オン
を得る。 第４工程：表題化合物 30mlのジメチルホルムアミド中における2.6ｇ
のスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−クロ
ロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン、1.8ｇ
の沃化カリウム、3.1ｇの無水炭酸カリウムおよ
び2.4ｇの２−（３−クロロプロピル）−２−（４−
フルオロフエニル）−５，５−ジメチル−１，３
−ジオキサンから出発し、前記操作にしたがつて
融点が186゜〜188゜である2.6ｇの1′−〔３−（４−フ
ルオロベンゾイル）プロピル〕スピロ−（３，１
−ベンゾキサジン−６−クロロ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オンが得られる。 実施例 ３ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−
ニトロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン 第１工程：中間体1′−メチルスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−ニトロ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オン 19.2ｇの1′−メチルスピロ−（３，１−ベンゾ
キサジン−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン
（実施例１）を80mlの濃硫酸に溶解しそして−15
℃において6.2mlの65％硝酸を加える。１時間撹
拌後、生成する混合物を300ｇの氷水中に注ぎつ
いで去して1′−メチルスピロ−（３，１−ベン
ゾキサジン−６−ニトロ−４（2H）4′−ピペリジ
ン）−２−オンの硫酸塩を得、これから塩基処理
後に21.2ｇの遊離塩基（融点258〜261゜）が得ら
れる。 第２工程：中間体1′−シアノスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−ニトロ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オン 80mlのジメチルホルムアミドおよび120mlのク
ロロホルム中における10ｇの前記で製造された６
−ニトロ誘導体の溶液を100mlのクロロホルム中
における8.3ｇの臭化シアンの沸騰溶液に加え、
そしてその混合物を８時間還流する。200mlのク
ロロホルムを加えそしてその溶液を10％酒石酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄する。クロロホルムを蒸
発させて7.1ｇの1′−シアノスピロ−（３，１−ベ
ンゾキサジン−６−ニトロ−４（2H）4′−ピペリ
ジン）−２−オン〔融点270゜（分解）〕を得る。 第３工程：中間体スピロ−（３，１−ベンゾキサ
ジン−６−ニトロ−４（2H）4′−ピペリジン）
−２−オン 125mlのジメチルホルムアミド、58mlの水およ
び81.5mlの濃塩酸中における7.05ｇの1′−シアノ
スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ニトロ
−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンの溶液を
１時間還流する。この混合物を冷却しついで去
して水から再結晶後の融点が300゜である5.5ｇの
スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ニトロ
−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンを塩酸塩
として得る。 第４工程：表題化合物 60mlのジメチルホルムアミド中における4.32ｇ
のスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ニト
ロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン塩酸塩、
2.6mlのトリエチルアミン、2.78ｇの沃化カリウ
ム、4.3ｇの無水炭酸カリウム、3.73ｇの２−（３
−クロロプロピル）−２−（４−フルオロフエニ
ル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサンの
混合物から出発して前記操作（実施例１の第７工
程参照）にしたがつて融点が215゜〜216゜である
2.58ｇの1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プ
ロピル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６
−ニトロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン
が得られる。 実施例 ４ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−
フルオロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オ
ン 第１工程：中間体1′−メチルスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−アミノ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オン 250mlの無水エタノール中における9.5ｇの1′−
メチルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−
ニトロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン
（実施例３参照）の溶液を3.8ｇの10％Pd／Ｃ上で
水素化する。もはや水素が吸収されなくなつたら
その反応混合物を去しそして蒸発乾固させてエ
タノールからの融点が247゜〜249゜である7.75ｇの
1′−メチルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−
６−アミノ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オ
ンを得る。 第２工程：中間体1′−メチルスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−フルオロ−４（2H）4′−
ピペリジン）−２−オン 25.5mlの水中における12.2ｇの前記で製造され
た６−アミノ誘導体および32mlの40％フルオ硼酸
水溶液の撹拌混合物に−5゜において30分かかつて
4.9mlの水中における3.9ｇの亜硝酸ナトリウムの
溶液を滴加する。 １時間後、ジアゾニウムフルオロボレート沈殿
を去し、真空下で乾燥させついで窒素下で190゜
において２時間加熱する。生成する粘稠性残留物
を水中に溶解しそしてその塩基性化された水溶液
から酢酸エチルで抽出させる。有機相を蒸発させ
ることにより融点が221゜〜223゜である7.38ｇの
1′−メチルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−
６−フルオロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−
オンが得られる。 第３工程：中間体1′−シアノスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−フルオロ−４（2H）4′−
ピペリジン）−２−オン 前記操作にしたがつて前記で製造された化合物
7.5ｇから出発して5.6ｇの臭化シアンで処理する
ことにより融点が227゜〜229゜である7.6ｇの1′−シ
アノスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−フ
ルオロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンが
得られる。 第４工程：中間体スピロ−（３，１−ベンゾキサ
ジン−６−フルオロ−４（2H）4′−ピペリジ
ン）−２−オン 前記操作（実施例１の第６工程参照）にしたが
つて前記1′−シアノスピロ誘導体6.25ｇから出発
して融点が245゜〜247゜である5.5ｇのスピロ−（３，
１−ベンゾキサジン−６−フルオロ−４（2H）
4′−ピペリジン）−２−オンが得られる。 第５工程：表題化合物 前記操作（実施例１の第７工程参照）にしたが
つて55mlのジメチルホルムアミド中における4.8
ｇのスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−フ
ルオロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン、
3.46ｇの沃化カリウム、5.8ｇの無水炭酸カリウ
ム、５ｇの２−（３−クロロプロピル）−２−（４
−フルオロフエニル）−５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサンから出発して酢酸エチルからの融
点が170゜〜172゜である4.8ｇの1′−〔３−（４−フル
オロベンゾイル）プロピル〕スピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−フルオロ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オンが得られる。 実施例 ５ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−
シアノ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン 第１工程：中間体1′−メチルスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−シアノ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オン 0゜において9.7mlの水および9.7mlの濃塩酸中に
おける8.3ｇの1′−メチルスピロ−（３，１−ベン
ゾキサジン−６−アミノ−４（2H）4′−ピペリジ
ン）−２−オンの混合物に５mlの水中における２
ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液を滴加する。１時間
後ジアゾニウム塩を含有するこの冷溶液を70゜に
加温された10mlの水中における3.3ｇのシアン化
銅および４ｇのシアン化ナトリウムの溶液に加え
る。この温度で１時間そして100゜で20分間撹拌し
た後、この混合物を冷却し、塩基性にしついでｎ
−ブタノールで抽出する。真空下で蒸発させるこ
とにより融点が247゜〜249゜である６ｇの1′−メチ
ルスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−シア
ノ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンが得ら
れる。 第２工程：中間体1′−シアノスピロ−（３，１−
ベンゾキサジン−６−シアノ−４（2H）4′−ピ
ペリジン）−２−オン 前記操作にしたがつて1.6ｇの前記で製造され
た化合物および1.5ｇの臭化シアンから出発して
融点が284゜〜286゜である1.3ｇの1′−シアノスピロ
−（３，１−ベンゾキサジン−６−シアノ−４
（2H）4′−ピペリジン）−２−オンが得られる。 第３工程：中間体スピロ−（３，１−ベンゾキサ
ジン−６−シアノ−４（2H）4′−ピペリジン）
−２−オン 250mlの95％酢酸水溶液中における2.7ｇの前記
で製造された化合物、14ｇの亜鉛粉末の混合物を
２時間80゜で加熱する。溶媒を蒸発させそして残
留物をクロロホルムおよび2N水酸化アンモニウ
ム溶液の混合物と一緒にする。有機層を蒸発させ
てアセトニトリルからの融点が268゜〜270゜である
1.3ｇのスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−
シアノ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンを
得る。 第４工程：表題化合物 前記操作（実施例１の第７工程参照）にしたが
つて15mlのジメチルホルムアミド中における１ｇ
のスピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−シア
ノ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン、0.73ｇ
の沃化カリウム、1.23ｇの無水炭酸カリウムおよ
び0.99ｇの２−（３−クロロプロピル）−２−（４
−フルオロフエニル）−５，５−ジメチル−１，
３−ジオキサンから出発して酢酸エチルから再結
晶した融点が194゜〜195゜である0.6ｇの1′−〔３−
（４−フルオロベンゾイル）プロピル〕スピロ−
（３，１−ベンゾキサジン−６−シアノ−４（2H）
4′−ピペリジン）−２−オンが得られる。 実施例 ６ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル〕スピロ−〔３，１−ベンゾキサジン−６−
ブロモ−４（2H）4′−ピペリジン〕−２−オン
塩酸塩 10mlのエタノール中における実施例１で製造さ
れた0.5ｇの化合物の溶液にエタノール中におけ
る過剰の５％塩化水素を加える。完全に沈殿する
までジエチルエーテルを加える。 生成される固体を過し、エーテルで洗浄しそ
してイソプロピルアルコールから再結晶させる。
融点が248゜〜249゜である0.48ｇの表題化合物が得
られる。 実施例 ７ それぞれ100mgの活性成分を含有する重量500mg
の錠剤を次のようにして調製する。 成 分 錠剤10000個当りの量 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピル〕
スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ブロモ
−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オン 1000ｇ マンニトール 3000ｇ スクロース6X 500ｇ コーンスターチ 300ｇ タルク 125ｇ ステアリン酸マグネシウム 75ｇ コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルク以外のすべての成分を混合し、スラツ
グにしついで２回20メツシユ篩にかける。こうし
て得られた混合物をツイン−シエルブレンダーに
移しそしてコーンスターチ、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクの添加後に10分間混合しつい
で圧縮して1.27cm（1/2インチ）フラツト−フエ
イスベベルエツジ穴あけ器を使用して一定の重量
にする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒはハロゲン原子、シアノ基またはニ
   トロ基を表わす）の1′−（３−ベンゾイルプロピ
   ル）スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−４（2H）
   4′−ピペリジン）−２−オンおよびその薬学的に
   許容しうる塩。 ２ 式中Ｒがクロロ、ブロモまたはフルオロであ
   る前記特許請求の範囲第１項の記載による化合
   物。 ３ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
   ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ブ
   ロモ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンまた
   はそれの塩酸塩である前記特許請求の範囲第１項
   の記載による化合物。 ４ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
   ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ク
   ロロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンであ
   る前記特許請求の範囲第１項の記載による化合
   物。 ５ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
   ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−ニ
   トロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンであ
   る特許請求の範囲第１項の記載による化合物。 ６ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
   ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−フ
   ルオロ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンで
   ある前記特許請求の範囲第１項の記載による化合
   物。 ７ 1′−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
   ル〕スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−６−シ
   アノ−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンであ
   る前記特許請求の範囲第１項の記載による化合
   物。 ８ 式 （式中、Ｒはハロゲン原子、シアノ基またはニ
   トロ基を表わす）のスピロ−（３，１−ベンゾキ
   サジン−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オンを
   式（）または（） の化合物でアルキル化し、その際式（）の化合
   物を用いて反応がなされた場合にはその生成する
   化合物からケタール保護基を除去しそして所望に
   より生成する式（）の化合物をそれの薬学的に
   許容しうる塩に変換することからなる式 （式中、Ｒは前述の定義を有する）の1′−（３
   −ベンゾイルプロピル）スピロ−（３，１−ベン
   ゾキサジン−４（2H）4′−ピペリジン）−２−オ
   ンおよびその薬学的に許容しうる塩の製法。 ９ 活性成分としての式（） （式中、Ｒはハロゲン原子、シアノ基またはニ
   トロ基を表わす）の1′−（３−ベンゾイルプロピ
   ル）スピロ−（３，１−ベンゾキサジン−４（2H）
   4′−ピペリジン）−２−オンまたはその薬学的に
   許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体または賦
   形剤と共に含有する、抗精神病剤。