JPH01131158A - 置換アルキルピペラジン誘導体 - Google Patents
置換アルキルピペラジン誘導体Info
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- JPH01131158A JPH01131158A JP19236488A JP19236488A JPH01131158A JP H01131158 A JPH01131158 A JP H01131158A JP 19236488 A JP19236488 A JP 19236488A JP 19236488 A JP19236488 A JP 19236488A JP H01131158 A JPH01131158 A JP H01131158A
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Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な置換アルキルビペラシン誘導体に関し、
更に詳細には医薬として有用な置換アルキルビペラシン
誘導体に関する。
更に詳細には医薬として有用な置換アルキルビペラシン
誘導体に関する。
従来、７−（３−ピリゾル）へブタン酸・塩酸塩、に）
−３−（４−（３−ピリゾルメチル）フェニル〕−２−
メチルアクリル酸・塩酸塩等（Ｔ、 Ｔａｎｅｕｃｈｉ
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ。
−３−（４−（３−ピリゾルメチル）フェニル〕−２−
メチルアクリル酸・塩酸塩等（Ｔ、 Ｔａｎｅｕｃｈｉ
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｍａｄ、 Ｃｈｅｍ。
２４．１１４９−１１５５（Ｉ９８１））のビリシン誘
導体は血小板凝集抑制作用を有することが知られている
。しかしながら、これら化合物の血小板凝集抑制作用は
必ずしも十分でなく、更に優れた作用を有する化合物の
提供が求められていた。
導体は血小板凝集抑制作用を有することが知られている
。しかしながら、これら化合物の血小板凝集抑制作用は
必ずしも十分でなく、更に優れた作用を有する化合物の
提供が求められていた。
本発明者は櫨々のピベラゾン環を有する化合物を合成し
、その薬理作用を検索したところ、後述の（り式で表わ
される新規化合物が極めて強い血小板凝集抑制作用、血
小板活性化因子（ＰＡＦ’ ）アンタゴニスト活性を有
し、血栓形成をともなう循環器系疾患の治療系るるいは
抗喘息、抗アレルギー等の抗ＰＡＦ’ ４として有用で
あることを見い出し１本発明を完成した。
、その薬理作用を検索したところ、後述の（り式で表わ
される新規化合物が極めて強い血小板凝集抑制作用、血
小板活性化因子（ＰＡＦ’ ）アンタゴニスト活性を有
し、血栓形成をともなう循環器系疾患の治療系るるいは
抗喘息、抗アレルギー等の抗ＰＡＦ’ ４として有用で
あることを見い出し１本発明を完成した。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ）
（式中、Ａは−Ｃ〇−又は−ｓｏ、 −′ｔ−示し、亀
は置換ＭをＭしていても良いフェニル基ヲ、為は置換基
を庸していても良いぎりゾル基金示し、ｎは１〜６の整
数を示す） で表わされる置換アルキルビベラシン訪導体又はその酸
付加塩を提供するものでるる。
は置換ＭをＭしていても良いフェニル基ヲ、為は置換基
を庸していても良いぎりゾル基金示し、ｎは１〜６の整
数を示す） で表わされる置換アルキルビベラシン訪導体又はその酸
付加塩を提供するものでるる。
本発明化合物（Ｉ）において％Ｒ１で示される置換基を
有していても良いフェニル基としては、フェニル基、ハ
ロゲノフェニル基、アルキルフェニル基、置換アルキル
フェニル基、アリールフェニル基、ヒドロキシフェニル
基、アルコキシフェニルｆ＝、フルコキシカルゴニルフ
ェニル基、カルボ吟ジフェニル基、アミノフェニル：ｊ
Ｉｉ、置換アミノフェニル基、メルカソトフェニル基、
アルキルチオフェニル基、スルホキシフェニル基、置換
スルホニルフェニル基、ニトロフェニル基、アシルオキ
シフェニル基、アシルフェニル基、シアノフェニル基等
が挙げられる。
有していても良いフェニル基としては、フェニル基、ハ
ロゲノフェニル基、アルキルフェニル基、置換アルキル
フェニル基、アリールフェニル基、ヒドロキシフェニル
基、アルコキシフェニルｆ＝、フルコキシカルゴニルフ
ェニル基、カルボ吟ジフェニル基、アミノフェニル：ｊ
Ｉｉ、置換アミノフェニル基、メルカソトフェニル基、
アルキルチオフェニル基、スルホキシフェニル基、置換
スルホニルフェニル基、ニトロフェニル基、アシルオキ
シフェニル基、アシルフェニル基、シアノフェニル基等
が挙げられる。
またｓ ”Ｍで示晦れる置換基を有していても良いビリ
ゾル基としては、２−１０ゾル基、３−ビリゾル基、４
−ビリゾル基、アルキルビリゾル基、アルコキシビリゾ
ル基、ハロゲノビリゾル基等が挙げられる。
ゾル基としては、２−１０ゾル基、３−ビリゾル基、４
−ビリゾル基、アルキルビリゾル基、アルコキシビリゾ
ル基、ハロゲノビリゾル基等が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば次に示す方法のいずれか
により製造される。
により製造される。
方法１：
次の反応式に従い、１−置換ビペラシン韓）に化゛合物
（ａｌｌ） ｔ−反応させて、本発明化合Ｗ （Ｉ）を
得る。
（ａｌｌ） ｔ−反応させて、本発明化合Ｗ （Ｉ）を
得る。
（Ｉｔ） （Ｉ［［）
（式中Ｘは、ハロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオ
キシ基等の脱離基を示し、Ａ、Ｒ１゜Ｒ１，ｎは前記と
同じ意味を有する） 本反応は１モルの四）に対しｓ （ｔｎ）を１モル使
用し、溶媒中室温ないし使用溶媒の還流温度にて１〜２
４時間塩基の存在下反応させることによって実施される
。
キシ基等の脱離基を示し、Ａ、Ｒ１゜Ｒ１，ｎは前記と
同じ意味を有する） 本反応は１モルの四）に対しｓ （ｔｎ）を１モル使
用し、溶媒中室温ないし使用溶媒の還流温度にて１〜２
４時間塩基の存在下反応させることによって実施される
。
溶媒としては、例えばジメチルホルムアミドあるいは水
とジオキサンのｌ：ｌの混合溶媒等が好ましい。塩基と
しては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ビリ
シン、トリエチルアミン等が使用できる。
とジオキサンのｌ：ｌの混合溶媒等が好ましい。塩基と
しては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ビリ
シン、トリエチルアミン等が使用できる。
反応終了後、溶媒を留去し、常法により再結晶するか、
又は必要に応じてクロマトグラフィー等によって精製す
ることによシ、目的物（Ｉ）を純粋に得ることができる
。
又は必要に応じてクロマトグラフィー等によって精製す
ることによシ、目的物（Ｉ）を純粋に得ることができる
。
方法２：
次の反応式に従って、１−置換ビペラシン（Ｉｖ）とカ
ルボン酸ハライド又はスルホン酸ハライド（ロ）とを反
応させて、本発明化合物（Ｉ）を得る。
ルボン酸ハライド又はスルホン酸ハライド（ロ）とを反
応させて、本発明化合物（Ｉ）を得る。
（ＩＶ） （Ｖ）
（式中＠ Ａ 、 Ｒ１、鳥、Ｘ及びｎは前記と同じ意
味を有する） 本反応は（■）１モルに対しく口）を１〜１．２モル使
用し、溶媒中室温にて１〜２４時間塩基の存在下反応さ
せることによって実施される。
味を有する） 本反応は（■）１モルに対しく口）を１〜１．２モル使
用し、溶媒中室温にて１〜２４時間塩基の存在下反応さ
せることによって実施される。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、アセトン等が好ましい。塩基と
しては、例えば、トリエチルアミン、トリーｎ−ブチル
アミン、ビリソン、４−ジメチルアミノビリジン、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が使
用できる。反応終了後溶媒を笛去し、常法により再結晶
するか、又は必要に応じてクロマトグラフィー等によっ
て精製することにより、目的物（Ｉ）を純粋に得ること
ができる。
ロフラン、ジオキサン、アセトン等が好ましい。塩基と
しては、例えば、トリエチルアミン、トリーｎ−ブチル
アミン、ビリソン、４−ジメチルアミノビリジン、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が使
用できる。反応終了後溶媒を笛去し、常法により再結晶
するか、又は必要に応じてクロマトグラフィー等によっ
て精製することにより、目的物（Ｉ）を純粋に得ること
ができる。
斯くして得られた本発明のｔｍアルキルビベラノン誘導
体（Ｉ）は、更に必要に応じて、常法によシ、塩！！！
塩、臭化水素ｒＲ項、硫酸塩などの無機塩、又はマレイ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン＃ｌ塩、メタ
ンスルホン酸塩などの有機酸塩とすることができる。
体（Ｉ）は、更に必要に応じて、常法によシ、塩！！！
塩、臭化水素ｒＲ項、硫酸塩などの無機塩、又はマレイ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン＃ｌ塩、メタ
ンスルホン酸塩などの有機酸塩とすることができる。
成上の如くして得られた本発明化合物（Ｉ）について、
その薬理作用を試験し之結果は次の通夛である。
その薬理作用を試験し之結果は次の通夛である。
（Ｉ）アラキドン酸による血小板凝集に対する抑制作用
： 雄性ウサギ（体１３時）よりクエン酸加血液を採取し、
遠心分離して、ｉｍｊｔした多血小板血漿（ｐｙ）を用
い、以下常法に従いアラキドン酸（Ｉ００μＭ）凝集に
対する抑制作用を検討した。被検化合物は生理食塩水に
浴解し、更に、１規定水ば化ナトリウム水浴液にて一′
ｆｒＴ付近に１４整した後、凝集剤添加２分前ＫＰｉ（
Ｐ中に加えた。
： 雄性ウサギ（体１３時）よりクエン酸加血液を採取し、
遠心分離して、ｉｍｊｔした多血小板血漿（ｐｙ）を用
い、以下常法に従いアラキドン酸（Ｉ００μＭ）凝集に
対する抑制作用を検討した。被検化合物は生理食塩水に
浴解し、更に、１規定水ば化ナトリウム水浴液にて一′
ｆｒＴ付近に１４整した後、凝集剤添加２分前ＫＰｉ（
Ｐ中に加えた。
その結果を第１表に示す。
第１表
この結果から明らかな如く、本発明化合物はアラキドン
酸による血小板凝集に対し強い抑制作用を示した。
酸による血小板凝集に対し強い抑制作用を示した。
（ｉ） ＰＡＦ酵発血小板凝集に対する抑制作用：雄
性ウサギ（体重３時）よシフエン酸加血液を採取し、遠
心分離して調製した多血小板血漿（ｐｙ）を用い、以下
常法に従いＰ、υ゛（Ｉ０−９〜１０山Ｍ ）凝集に対
する抑制作用を検討した。被検化合物は、生理食塩水に
溶解し、リン酸緩衝液にて一７付近に調整した後、凝集
剤添加２分前にＰＲＰ中に加えた。
性ウサギ（体重３時）よシフエン酸加血液を採取し、遠
心分離して調製した多血小板血漿（ｐｙ）を用い、以下
常法に従いＰ、υ゛（Ｉ０−９〜１０山Ｍ ）凝集に対
する抑制作用を検討した。被検化合物は、生理食塩水に
溶解し、リン酸緩衝液にて一７付近に調整した後、凝集
剤添加２分前にＰＲＰ中に加えた。
その結果を第２表に示す。
第２表
この結果から明らかな如く、本発明化合物は、ＰＡＦに
よる血小板凝集に対し強い抑制作用を示した。
よる血小板凝集に対し強い抑制作用を示した。
本発明化合’ｔｌＪ （Ｉ）は上述の如く強い血小板凝
集抑制作用を有するので、血栓形成等に起因する循環器
系諸疾患、例えば、静脈血栓、心筋硬塞における冠状動
脈閉鎖、肺塞栓、脳の血栓及び塞栓等の治療、予防等に
有用なものである。また、本発明化合物（Ｉ）のうち、
Ａが−ＳＯ，−で表わされるものは、強いＰＡＦ’誘発
血小板凝集抑制作用を有するので、抗喘息、抗アレルギ
ー等の抗ＰＡＦ’楽としても有用なものである。
集抑制作用を有するので、血栓形成等に起因する循環器
系諸疾患、例えば、静脈血栓、心筋硬塞における冠状動
脈閉鎖、肺塞栓、脳の血栓及び塞栓等の治療、予防等に
有用なものである。また、本発明化合物（Ｉ）のうち、
Ａが−ＳＯ，−で表わされるものは、強いＰＡＦ’誘発
血小板凝集抑制作用を有するので、抗喘息、抗アレルギ
ー等の抗ＰＡＦ’楽としても有用なものである。
次に実施例を挙げて本発明を更に説明する。
実施例１
ｌ−（４−フルオルベンゾイル）−４−（３−（３−ビ
リゾル）ｆロビル〕−ピペラジン（化合物番号１）： １−（３−（３−ビリゾル）ｆロビル〕ビペラゾンｚｓ
ｏｔを無水テトラヒドロ７ラン３０−中に溶解し、これ
にトリエチルアミン：１Ｏｄｔ−加え、水冷攪拌下、４
−フルオルベンゾイルクロライド２．３５ｆｆｔ少しず
つ加えた後、室温にて１８時間攪拌した。反応終了後、
ナト２ヒドロフランを減圧留去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾課した。
リゾル）ｆロビル〕−ピペラジン（化合物番号１）： １−（３−（３−ビリゾル）ｆロビル〕ビペラゾンｚｓ
ｏｔを無水テトラヒドロ７ラン３０−中に溶解し、これ
にトリエチルアミン：１Ｏｄｔ−加え、水冷攪拌下、４
−フルオルベンゾイルクロライド２．３５ｆｆｔ少しず
つ加えた後、室温にて１８時間攪拌した。反応終了後、
ナト２ヒドロフランを減圧留去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾課した。
クロロホルムを減□ 圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、９５％クロロホルム−５
チメタノ一ル溶出部よシ傅た画分を減圧留去し、次いで
エーテル−石油エーテル混合溶媒にて結晶化して無色結
晶の目的化合物３．２７ｔ（収＄８２％）ｔ−得た。
ムクロマトグラフィーに付し、９５％クロロホルム−５
チメタノ一ル溶出部よシ傅た画分を減圧留去し、次いで
エーテル−石油エーテル混合溶媒にて結晶化して無色結
晶の目的化合物３．２７ｔ（収＄８２％）ｔ−得た。
融点 ６６〜６７℃
ｍδｐｐｍ （ＣＤＣｉｓ ）
１．８６ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ！４５ （ｍ、 ８Ｈ
） 、 ３．６０ （ｍ。
） 、 ３．６０ （ｍ。
４Ｍ） 、 ６．８０〜７．８０ （ｍ、 ６Ｍ） 、
８．４５ （ｒｎ、 ２Ｈ）ＩＲＩ’ ＫＢｒｃｍ−
’ １６３０ｍ＆Ｘ 上記結晶を無水エーテルに溶かし、水冷攪拌下、エタノ
ール塩酸を滴下し、析出した無色結晶をＦ取して目的化
合切の塩酸塩を得た。
８．４５ （ｒｎ、 ２Ｈ）ＩＲＩ’ ＫＢｒｃｍ−
’ １６３０ｍ＆Ｘ 上記結晶を無水エーテルに溶かし、水冷攪拌下、エタノ
ール塩酸を滴下し、析出した無色結晶をＦ取して目的化
合切の塩酸塩を得た。
融点 ２０６〜２０８℃
実施例２
１−ベンゼンスルホニル−４−（３−（３−ビリゾル）
ゾロビル」ピペラジン（化合物査号２）： １−ベンゼンスルホニルビペラシン０．７６２と１−ク
ロル−３−（３−ピリゾル）ゾロノＱン０．５２ ｆを
ジメチルホルムアミド１５１１ｔＫ溶解しこれに炭酸ナ
トリウム０．３５ｆを加え８０℃にて８時間攪拌した。
ゾロビル」ピペラジン（化合物査号２）： １−ベンゼンスルホニルビペラシン０．７６２と１−ク
ロル−３−（３−ピリゾル）ゾロノＱン０．５２ ｆを
ジメチルホルムアミド１５１１ｔＫ溶解しこれに炭酸ナ
トリウム０．３５ｆを加え８０℃にて８時間攪拌した。
反Ｅｈ終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え塩化
メチレンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した
。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、９５％クロロホルム−５％メタノー
ル溶出部よシ得た一分を減圧留去し、次いでエーテル−
石油エーテル混合溶媒にて結晶化して無色結晶の目的化
合物０．８７Ｆ（収率７５％）を得た。
メチレンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した
。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、９５％クロロホルム−５％メタノー
ル溶出部よシ得た一分を減圧留去し、次いでエーテル−
石油エーテル混合溶媒にて結晶化して無色結晶の目的化
合物０．８７Ｆ（収率７５％）を得た。
融点 １１０〜１１１℃
Ｍδｐｐｍ（ＣＤＣｊｓ）
１．９０（ｍ、２Ｍ）、１５０（ｍ、８ｆ（）、３．１
０（ｍ、４Ｈ）。
０（ｍ、４Ｈ）。
７．２０ （ｍ、 ＩＨ） 、 ７．４０ （ｍ、 １
）１） 、 ７．６０（ｍ、５）１） 。
）１） 、 ７．６０（ｍ、５）１） 。
＆４０ （ｍ 、 ２ｉ−１）
ＩＲｙＫＢｒｔｘ−” １３４０．１１６５ａｘ
実施例３
ｌ−（４−フルオルベンゼンスルホニル）−４−（３−
（３−ぎりゾル）グロビル〕ビペラゾン（化合切査号３
）： １−［３−（３−ビリゾル）ノロビル］ビペラゾンＺＯ
Ｏｒを無水テトラヒドロフラン２５−中に溶解し、これ
にトリエチルアミンｚ５０−を加え水冷攪拌下、４−フ
ルオルベンゼンスルホニルクロリド２．２０ｆ？Ｊ＞Ｌ
ｆつ加えた後、室温にて１０時間攪拌した。反応終了後
テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
（３−ぎりゾル）グロビル〕ビペラゾン（化合切査号３
）： １−［３−（３−ビリゾル）ノロビル］ビペラゾンＺＯ
Ｏｒを無水テトラヒドロフラン２５−中に溶解し、これ
にトリエチルアミンｚ５０−を加え水冷攪拌下、４−フ
ルオルベンゼンスルホニルクロリド２．２０ｆ？Ｊ＞Ｌ
ｆつ加えた後、室温にて１０時間攪拌した。反応終了後
テトラヒドロフランを減圧留去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
クロロホルムを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、９５％クロロホルム−５％メ
タノール溶出部よシ得た一分を減圧留去し、次いでエー
テル−石油エーテル混合溶媒にて結晶化して無色結晶の
目的化合切３．０３ｆ（収率８６チ）を得た。
ロマトグラフィーに付し、９５％クロロホルム−５％メ
タノール溶出部よシ得た一分を減圧留去し、次いでエー
テル−石油エーテル混合溶媒にて結晶化して無色結晶の
目的化合切３．０３ｆ（収率８６チ）を得た。
融点 ７１〜７２Ｃ
畠侃−ｐｐｍ （ＣＤＣｇ３）
１．８３ （ｍ、 ２Ｈ） 、 １５０ （ｍ、 ８Ｍ
） 、３．１０ （ｍ。
） 、３．１０ （ｍ。
４Ｍ） 、 ７．３０ （ｍ、 ４ｆ（） 、 ７．８
０ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ＆４５（ｍ、２Ｈ） ＩＲνＫＢｒａ＋ｓ−’ １３５０．１１６５ａｘ 実施例４〜２２ 実施例１〜３のいずれかと同様にして第３表に示す化合
！１１！７ｔ−得た。
０ （ｍ、 ２Ｈ） 、 ＆４５（ｍ、２Ｈ） ＩＲνＫＢｒａ＋ｓ−’ １３５０．１１６５ａｘ 実施例４〜２２ 実施例１〜３のいずれかと同様にして第３表に示す化合
！１１！７ｔ−得た。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは−ＣＯ−又は−ＳＯ＿２−を示し、Ｒ＿１
は置換基を有していても良いフェニル基を、Ｒ＿２は置
換基を有していても良いピリジル基を示し、ｎは１〜６
の整数を示す） で表わされる置換アルキルピペラジン誘導体又はその酸
付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19236488A JPH01131158A (ja) | 1987-08-03 | 1988-08-01 | 置換アルキルピペラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19414587 | 1987-08-03 | ||
| JP62-194145 | 1987-08-03 | ||
| JP19236488A JPH01131158A (ja) | 1987-08-03 | 1988-08-01 | 置換アルキルピペラジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01131158A true JPH01131158A (ja) | 1989-05-24 |
Family
ID=26507280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19236488A Pending JPH01131158A (ja) | 1987-08-03 | 1988-08-01 | 置換アルキルピペラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01131158A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001051469A1 (de) * | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und piperazinderivate als 5-ht2a rezeptor antagonisten |
| EP2187739A4 (en) * | 2007-08-01 | 2013-06-19 | Univ California | SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF RNA SILENCING |
-
1988
- 1988-08-01 JP JP19236488A patent/JPH01131158A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001051469A1 (de) * | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Piperidin- und piperazinderivate als 5-ht2a rezeptor antagonisten |
| EP2187739A4 (en) * | 2007-08-01 | 2013-06-19 | Univ California | SMALL MOLECULAR INHIBITORS OF RNA SILENCING |
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