SK281080B6 - Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie - Google Patents

Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281080B6
SK281080B6 SK43-96A SK4396A SK281080B6 SK 281080 B6 SK281080 B6 SK 281080B6 SK 4396 A SK4396 A SK 4396A SK 281080 B6 SK281080 B6 SK 281080B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
indolyl
piperidino
formula
group
ethyl
Prior art date
Application number
SK43-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4396A3 (en
Inventor
Joachim M�Rz
Hartmut Greiner
Christoph Seyfried
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK4396A3 publication Critical patent/SK4396A3/sk
Publication of SK281080B6 publication Critical patent/SK281080B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Je opísaný derivát indolpiperidínu všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 A, F, Cl, Br, J, R2 -NH-CO-Ar, -NH-SO2-Ar alebo D, Q CmH2m alebo -O-CnCH2n, D skupinu všeobecného vzorca (a) A C1-6alkyl, Ar 1-naftyl prípadne substituovaný 1 alebo 2 substituentmi zo súboru A, OA, F, C1, Br, J, pričom rovnako 1, 2, 3 alebo 4 skupiny -CH môžu byť nahradené N, m 1, 2, 3 alebo 4, n 1, 2 alebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli pôsobia na centrálny nervový systém, najmä majú dopamín-agonistické alebo dopamín-antagonistické pôsobenie, a preto sú vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov. Spôsob prípravy derivátu indolpiperidínu všeobecného vzorca (I).ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov indolpiperidínu a ich fyziologicky vhodných solí, ktoré majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti a predovšetkým pôsobia na centrálny nervový systém a vykazujú serotonin agonistické a serotonin antagonistické pôsobenie, ďalej sa týka spôsobov ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Napriek tomu, že sú známe početné zlúčeniny pôsobiace na centrálny nervový systém, podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu známe nie sú. Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, vhodné najmä na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát indolpiperidínu všeobecného vzorca (1)
H (Di kde znamená
R1 skupinu A, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, R2 skupinu -NH-CO-Ar, -NH-SO2-Ar alebo D
Q skupinu CmH2m alebo -O-C„CH2n
D skupinu všeobecného vzorca
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar 1-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, pričom jedna, dve, tri alebo štyri skupiny -CH môžu byť nahradené atómom dusíka, m 1, 2, 3 alebo 4, n 1,2 alebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli.
S prekvapením sa totiž zistilo, že deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmakologické vlastnosti. Predovšetkým pôsobia na centrálny nervový systém a predovšetkým vykazujú serotonin agonistické a serotonin antagonistické pôsobenie. Brzdia spätné prijímanie serotoninu a väzbu tritiovaných serotoninligandov na hipokampálne receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987). Osobitne sa viažu na 5HT2- a D2-receptory. Okrem toho dochádza k zmenám DOPA akumulácie v striate a k 5-HTP-akumulácii v N. raphe (Seyfried a kol. European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Okrem toho vykazujú analgetické a tlak krvi znižujúce pôsobenie; tak v prípade bdelých, spontánne hypertonických potkanov so zavedeným katétrom (kmeň SHR/Oka-moto/NIH-MO
CHB-Kisslegg; spôsob opísal Weeks a Jones, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960) klesá priamo meraný tlak krvi po perorálnom podaní derivátu indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu. Deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa hodia tiež na profylaxiu a liečbu následkov mozgových príhod (Apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia, ako tiež na ošetrovanie cxtrapyrimidálnych motorických vedľajších pôsobení neuroleptík a na ošetrovanie Parkinsonovej choroby. Ďalej sú vhodné na profylaxiu a na ošetrovanie nutkavých porúch (obsesívne kompulzívne poruchy), stavov úzkosti, paniky, depresie, psychóz, schizofrénie, šialených nutkavých predstáv, Alzheimerovej choroby, migrény, anorexie, bulímie a zneužívania drog.
Deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu a ich fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami sa preto môžu používať ako účinné látky pre anxiolytiká, antidepresíva a/alebo antihypertonika a tiež ako medziprodukty na výrobu iných liečivo účinných látok.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6, výhodne s 1 alebo s 2 atómami uhlíka, výhodne skupinu metylovú, ďalej tiež etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú alebo terc.butylovú. Symbol OA znamená výhodne metoxyskupinu, ďalej tiež ctoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu alebo terc.-butoylskupinu.
Indolové zvyšky, ktoré sú viazané v polohe 3 piperidínového zvyšku substituent v polohe 5 alebo 6, ďalej však tiež v polohe 4 alebo 7.
Výhodne znamená R1 na indolylovej skupine atóm fluóru. Symbol Q znamená výhodne skupinu CmH2m, pričom index m znamená výhodne 2 alebo 3.
Symbol R2 znamená výhodne skupinu 1- alebo 2-karboxamidonaftylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-karboxamidochinolinylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-karboxamidoizochinolinylovou, 1- alebo 2-sulfonamidonaftylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-sulfonamidochinolinylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-sulfonamidoizochinolinylovú, skupinu 2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-diónovú alebo skupinu 2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l-onovú. Uvedené skupiny môžu byť tiež substituované. Výhodnými substituentmi sú skupina symbolu OA, kyanoskupina, atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Výhodné sú deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I), kde aspoň jeden zo symbolov, skupín a/alebo indexov má uvedený výhodný význam. Výhodné sú skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (la) až (If), ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), pričom vo všeobecnom vzorci la znamená R1 atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
R2 karboxamidonaftylovú alebo sulfonamidonaftylovú skupinu, lb znamená R1 atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a
R2 karboxamidochinolinylovú alebo sulfonamidochinolinylovú skupinu, lc znamená R1 atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a IC 2,3-dihydro- lH-benz[de]izochinolín-1,3-diónovú skupinu, ld znamená R1 atóm fluóru a
R2 karboxamidonaftylovú alebo sulfonamidonaftylovú skupinu, pričom skupina symbolu R1 je v polohe 4 indolového zvyšku,
Ie znamená R’ atóm fluóru a
R2 karboxamidochinolinylovú alebo sulfonamidochinolinylovú skupinu, pričom skupina symSK 281080 Β6 bolu R1 je v polohe 5 alebo 6 indolového zvyšku,
If znamená R1 atóm fluóru a
R2 2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-diónovú skupinu, pričom skupina symbolu R1 je v polohe 5 alebo 6 indolového zvyšku.
Osobitne výhodné sú však zlúčeniny čiastkového všeobecného vzorca Ig ako tiež lag až Ifg, ktoré zodpovedajú čiastkovým vzorcom la až If a všeobecnému vzorcu (I), kde znamená prídavné Q skupinu -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2alebo -O-CH2-CH2-.
Spôsob prípravy derivátov indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde R1 má uvedený význam so zlúčeninou všeobecného vzorca (111)
R2 - Q - L (III), kde znamená
L pokiaľ Q znamená skupinu -CmH2m atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu -O-CO-A', -O-CO-Ph, -O-SO2-A', -O-SO2-Ph, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu a
L pokiaľ Q znamená skupinu -OCnH2„ atóm vodíka, skupinu -CO-A', -CO-Ph, -SO2-A', -SO2-Ph, pričom v obidvoch prípadoch znamená Ph skupinu fenylovú alebo tolylovú a A' skupinu alkylovú alebo fluóralkylovú, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu a
R2 a Q majú uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca
kde znamená
Ľ atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu -O-CO-A', -O-CO-Ph, -O-SOj-A', -O-SO2-Ph, kde znamená Ph skupinu fenylovú alebo tolylovú a A' skupinu alkylovú alebo fluóralkylovú, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu a
R1 a Q majú uvedený význam s primárnou alebo so sekundárnou aminozlúčeninou všeobecného vzorca (V)
R2 - H (V), kde R2 má uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
kde znamená
Y a Y', ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu -O-CO-A', -O-CO-Ph, -O-SO2-A’, -O-SO2-Ph, kde znamená Ph skupinu fenolovú alebo tolylovú a A' skupinu alkylovú alebo fluóralkylovú, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu a R1 má uvedený význam s amínom všeobecného vzorca (VII)
R2-Q-NH2 (VII), kde R2 a Q uvedený význam, alebo sa spracováva redukčným prostriedkom zlúčenina inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných C-C- a/alebo C-N väzieb, alebo sa spracováva solvolyzačným prostriedkom zlúčenina, inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) premieňa skupina R1 na inú skupinu R1 napríklad tak, že sa skupina symbolu OA za vytvorenia hydroxylovej skupiny, štiepi a/alebo sa kyanoskupina, skupina COOH alebo GOOA premieňa na inú fúnkčnú skupinu, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) premieftaŕ spiacovaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ. 15. .
Deriváty indolpiperidínu všeobecného vzorca (I.)i.sapripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart: Organic Reactions, John Wiley &.Sons, Inc., New York: J. March, Adv. Org. Chem., 3. vydanie, John Wiley & Sons, 1985), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované, varianty·
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravujú tak, že sa necháva reagovať derivát 3-(4-piperidyl)indolu všeobecného vzorca (II) s elektrofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú čiastočne známe; neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) sa môžu pripravovať obdobne ako známe zlúčeniny.
Deriváty 3-(4-piperidyl)indolu všeobecného vzorca (II) sa môžu pripravovať napríklad reakciou 4-halogénpiperidínov, pričom znamená halogén výhodne atóm chlóru alebo brómu, s indolom alebo s jeho derivátom substituovaným zodpovedajúcou skupinou symbolu R1. Táto reakcia je známa a uskutočňuje sa za obvyklých podmienok, ktoré sú známe z literatúry pre elektrofilnú substitúciu na indoloch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu napríklad pripravovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca
Ar-CONH2, Ar-SO2NH2 alebo D-H, pričom Ar a D majú
SK 281080 Β6 uvedený význam, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca L-Q-Ľ za bežných podmienok N-alkylácic.
Primárne alkoholy všeobecného vzorca III sa pripravujú napríklad redukciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov. Spracovanie tionylchloridom, bromovodíkom, bromidom fosforitým alebo podobnými halogénovými zlúčeninami poskytuje zodpovedajúce halogenidy všeobecného vzorca (III), Hal znamená atóm chlóru alebo brómu. Zodpovedajúce sulťonyloxyzlúčeniny sa dajú získať z alkoholov reakciou so zodpovedajúcimi chloridmi sulfónovej kyseliny.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú z literatúry alkylácie aminov známe. Zlúčeniny sa môžu uvádzať do vzájomnej reakcie v neprítomnosti rozpúšťadla, prípadne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve. Je však výhodné nechávať zlúčeniny navzájom reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako benzén, toluén, xylén: ketóny ako acetón, butanón; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; amidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril; prípadne vzájomné zmesi uvedených rozpúšťadiel alebo zmesi uvedených rozpúšťadiel s vodou. Reakčný čas je podľa uvedených podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota je približne 0 až približne 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.
V niektorých prípadoch môže reakciu priaznivo ovplyvňovať prísada prostriedku viažuceho kyselinu napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo iné soli alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy slabej kyseliny, výhodne sodné, draselné alebo vápenaté soli alebo prísada organickej zásady ako trietylamínu, dimetylanilínu, pyridínu alebo chinolínu. V iných prípadoch je priaznivá prísada katalytického množstva kyseliny, výhodne minerálnej kyseliny ako kyseliny chlorovodíkovej.
Okrem toho je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (1) získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) necháva reagovať s derivátom indolu všeobecného vzorca (IV).
Deriváty indolu všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripravovať rôznymi známymi spôsobmi indolovej syntézy, napríklad Fischerovou indolovou syntézou. Okrem toho, je osobitne výhodné napríklad zodpovedajúcim spôsobom substituované 4-halogénpiperidíny nechávať reagovať s R'-substituovanými indolmi na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sú spravidla známe a môžu sa pripravovať napríklad premenením zodpovedajúcich karboxylových kyselín všeobecného vzorca Ar-COOH alebo sulfónových kyselín všeobecného vzorca Ar-SO2OH na amidy.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú z literatúry známe pre reakciu aminov alebo amidov s elektrofilnými reakčnými partnermi. Zlúčeniny sa môžu uvádzať do vzájomnej reakcie priamo bez prítomnosti rozpúšťadla, prípadne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve za normálneho alebo zvýšeného tlaku, pričom sa na zvýšenie tlaku používa inertný plyn ako, napríklad dusík. Je však tiež možné nechávať zlúčeniny navzájom reagovať v prítomnosti rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sú vhodné uvedené rozpúšťadlá pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III).
Optimálny reakčný čas je podľa uvedených podmienok niekoľko minút až 14 dní a reakčná teplota je približne 0 až približne 150 °C, spravidla 20 až 130 °C.
Okrem toho je možné nechávať reagovať derivát indolu všeobecného vzorca (VI) s amínom všeobecného vzorca (Vil) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Indoly všeobecného vzorca (VI) sa môžu získať napríklad prostredníctvom elektrofilnej substitúcie v polohe 3 indolu reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca Y-(CII2)2-CH(Hal)-(CH2)2-Y', kde znamená Hal napríklad atóm chlóru alebo brómu, zatiaľ čo sa zlúčeniny všeobecného vzorca Víl získajú alkyláciou zodpovedajúcich amidov, sulfonamidov alebo aminov všeobecného vzorca R2-H so zlúčeninou všeobecného vzorca L-Q-NH2, pričom skupina NH2 sa účelne môže blokovať známymi skupinami chrániacimi aminoskupinu.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (VI) s amínmi všeobecného vzorca (VII) sa vykonáva spôsobmi, ktoré sú z literatúry známe pre alkyláciu aminov a ktoré sú krátko opísané pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninami všeobecného vzorca (III).
Okrem toho, je možné získať zlúčeniny všeobecného vzorca (1) tak, že sa predprodukt, ktorý má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných C-C- a/alebo C-N väzieb, spracováva redukčným prostriedkom výhodne pri teplote -80 až +250 °C v prítomnosti aspoň jedného inertného rozpúšťadla.
Redukovateľnými (atómom vodíka nahraditeľnými) skupinami sú najmä atóm kyslíka v karbonylovej skupine, v hydroxylovej skupine, v arylsulfonyloxyskupine (napríklad p-toluénsulfonyloxyskupine), v N-benzénsulfonylovej skupine v N-benzylovej alebo v O-benzylovej skupine.
V zásade je možné zlúčeniny, ktoré obsahujú len jednu uvedenú skupinu alebo dve alebo viaceré také skupiny, prípadne prídavné väzby, premieňať redukciou na zlúčeniny všeobecného vzorca (I); pritom je možné súčasne redukovať substituenty indolového zvyšku, ktoré sú obsiahnuté vo východiskovej zlúčenine. Výhodne sa využíva vodík v stave zrodu alebo komplexné kovové hydridy, ďalej redukcia podľa Wolff-Kishnera a tiež, redukcia plynovým vodíkom za katalýzy prechodovými kovmi.
Okrem toho je možné zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I), ktoré majú však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, solvolyzovať najmä hydrolyzovať na zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Tak sa môžu hydrolyzovať najmä deriváty 1-acylindolu (zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (I), ktoré však majú v polohe 1 indolového zvyšku acylovú skupinu, výhodne alkanoylovú, alkylsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu vždy s až 10 atómami uhlíka ako metänsulfonylovú, benzénsulfonylovú alebo p-toluénsulfonylovú skupinu) na zodpovedajúce, v polohe 1 indolového kruhu nesubstituované deriváty indolu, napríklad v kyslom, lepšie v neutrálnom alebo alkalickom prostredí pri teplote 0 až 200 °C. Ako zásada sa účelne používa hydroxid sodný, draselný alebo vápenatý, uhličitan sodný alebo draselný alebo amoniak. Ako rozpúšťadlo sa výhodne používa voda; nižšie alkoholy ako metanol, etanol; étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán; sulťóny ako tetrametylénsulfon; alebo ich zmesi, najmä zmesi, ktoré obsahujú vodu. K hydrolýze môže dochádzať už samotným pôsobením vody, najmä pri teplote varu.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu známymi spôsobmi premieňať na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (1).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorých indolový systém je substituovaný napríklad substituentom zo súboru
SK 281080 Β6 zahŕňajúceho skupinu vzorca COOA, CONH2, CONHA, CONA2, sa môžu získať derivatizáciou zodpovedajúcich karboxyindol-3-ylových zlúčenín. Kyseliny alebo ich reaktívne deriváty, napríklad ich halogenidy alebo anhydridy, sa môžu esterifikovať zodpovedajúcimi alkoholmi alebo alkoholátmi známymi spôsobmi alebo ich obmenami. Okrem toho, je možné kyseliny, halogenidy kyselín alebo estery amidovať primárnymi alebo sekundárnymi alifatickými alebo cyklickými amínmi. Výhodná je reakcia voľnej karboxylovej kyseliny s amínmi za podmienok peptidovej syntézy. Táto reakcia sa výhodne darí v prítomnosti dehydratizačného prostriedku, napríklad karbodiimidu ako dicyklohexylkarbodiimidu alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etyl-karbodiimidu, ďalej anhydridu propánfosfónovej kyseliny (Angew. Chemie, 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-l,2-dihydrochinollnu v inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad halogénované uhľovodíky ako dichlórmetán, étery ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy ako dimetylformamid alebo dimetylacetamid a nitrily ako acetonitril, pri teplote -10 až 40 °C, výhodne pri teplote 0 až 30 °C. Miesto kyseliny prípadne amidu sa. tiež môžu pri reakcii používať ich reaktívne deriváty, napríklad deriváty, v ktorých je reaktívna skupina prechodne chránená chrániacou skupinou. Kyseliny sa tiež môžu používať vo forme aktívnych esterov, ktoré sa účelne vytvárajú in situ, napríklad prísadou 1-hydroxybenzotriazolu alebo N-hydroxysukcínimidu.
Ďalej sa tiež môžu kyánovou skupinou substituované indol-3-ylové zvyšky hydrolyzovať za získania karboxyindol-3-ylových alebo karbamidoindol-3-ylových zvyškov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých sú indolové zvyšky raz alebo dva razy substituované O-alkylovou skupinou, sa môžu podrobovať éterovému štepeniu, pričom sa získajú zodpovedajúce hydroxyderiváty. Napríklad sa môžu éterové skupiny štiepiť spracovaním dimetylsulfidbórtribromidovým komplexom, napríklad v toluéne, v éteroch, ako v tetrahydrofuráne alebo v dimetylsulfoxide alebo tavením s pyridínhydrohalogenidmi alebo s anilínhydrohalogenidmi, výhodne s pyridínhydrochloridom pri teplote približne 150 až 250 °C.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou premeniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina.
Voľné zásady sa môžu pripadne uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami, ako sú napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný, pokiaľ nie je v molekule ďalšia kyslá skupina. V prípadoch, keď zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú voľné kyslé skupiny, môže sa spracovaním rovnako dosiahnuť vytvorenie soli. Ako zásady sú vhodné hydroxidy alkalických kovov alebo kovov al kalických zemín alebo organické zásady vo forme primárnych, sekundárnych alebo terciámych amínov.
Zlúčeniny, všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu premieňať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným, a/alebo polokvapalným nosičom, alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa preto tiež týka prostriedkov, najmä farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo jej fyziologicky vhodnú soľ.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec a vazelína. Na enterálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov.
Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú lubrikačné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá,, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Pripadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších .ú= činných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, a môžu sa používať na terapeutické ošetrovanie ľudských alebo zvieracích tiel a na boj proti chorobám. Hodia sa na ošetrovanie extrapyramidálnych motorických vedľajších účinkov neuroleptík, ochorení centrálneho nervového systému ako stavu napätia, depresií a/alebo psychóz a vedľajších účinkov pri ošetrovaní hypertónie (napríklad a-metyl-dopa). Ďalej sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) používať v endokrinológii a v gynekológii, napríklad na ošetrovanie akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorrhoe, premenštruálneho syndrómu, nežiaducej puerperalemej laktácie, ďalej na profylaxiu a terapiu mozgových porúch (napríklad migrény), najmä v geriatrii obdobne ako určitých ergot-alkaloidov a na boj voči následkom mozgových infarktových porúch (Apoplexia cerebri), ako sú mŕtvica a mozgová ischémia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe obchodné prostriedky, ako je napríklad bromocriptin a dihydroergocomin, výhodne v dávke približne 0,2 až 500 mg, najmä 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nižšie dávky (približne 0,2 až 1 mg/kg na dávkovaciu jednotku, približne 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) prichádzajú do úvahy najmä pri použití ako prostriedku proti migréne. Pre ostatné indikácie sú výhodné dávky 10 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz „spracovanie obvyklým spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená: Prípadne sa pridáva voda, reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa uvádzajú v °C. V prípade, že majú zlúčeniny sklon k rozkladu, udávajú sa hodnoty RF.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rozpustí sa 1,2 g 2-(2-chlóretyl)-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-diónu (A) (získateľného reakciou 2,3-dihydro-iH-benz[de]izochinolín-l,3-diónu s 1,2-dichlóretánom za získania 2-(2-chlóretyl)-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-diónu) ako tiež 1,0 g 4-(5-fluórindol-3-yljpiperidínu (získateľného reakciou N-BOC-4-chlórpiperidínu s 5-fluórindolom a následným odštiepením chrániacej skupiny) v 200 ml acetonitrilu a mieša sa počas 8 hodín pri teplote miestnosti. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 2-[2-(4-(5-fluór-3-indolyl)piperidino)etylj-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolin-l,3-dión vo forme tetrahydrátu s teplotou topenia 235 °C.
Obdobne sa získa reakciou A s 4-(4-fluórindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(4-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-1,3-dión, RF = 0,82 (ctylacetát/metanol 3:1), s 4-(6-fluórindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-1,3-dión, teplota topenia 264 °C, s 4-(5-metoxyindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(5-metoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-dión, s 4-(6-metoxyindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(6-metoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-dión, s 4-(5-trifluórmetoxyindol-3 -yljpiperidínom 2-[2-(4-(5-trifluórmetoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3-dión, s 4-(4-kyánindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(4-kyán-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochmolín-1,3-dión, s 4-(6-kyánindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(6-kyán-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-1,3-dión, s 4-(5-kyánindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(5-kyán-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-1,3-dión, s 4-(6-trifluórmctylindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(6-trifluórmetyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochínolín-1,3-dión, s 4-(4-trifluórmetylindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(4-trifluórmetyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-dión, s 4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom 2-(2-(4-(5-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3-dión, s 4-(6-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom 2-(2-(4-(6
-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-dión, s 4-(4-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidinom 2-(2-(4-(4-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-dión, s 4-(5-chlórindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(5-chlór-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-1,3-dión, s 4-(6-chlórindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(6-chlór-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-dión, s 4-(4-chlórindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(4-chlór-3-indolyl)piperidino)ety 1]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín1,3-dión.
Príklad 2
Varí sa 0,8 g 2-[2-(4-(5-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolin-1,3-dión (získateľný podľa príkladu 1) 0,5 hodiny so 100 ml 2n etanolického hydroxidu draselného. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 2-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-1,3-dión.
Obdobne sa získa zmydelnením zodpovedajúcich esterov z 2-[2-(4-(6-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3-diónu 2-[2-(4-(6-karboxy-3 -indolyl)piperidino)etyl]-2,3 -dihydro-1H-benzfdc] izochinolín-1,3-dión, z2-[2-(4-(4-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etylj-2,3 -dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3 -diónu 2-(2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1H benz[de]izochinolín-l,3-dión.
Príklad 3
Podobne ako podľa príkladu 1 sa z l-(2-aminoetyl)-4-(5-fluórindol-3-yl)piperidínu (získateľného reakciou N-BOC-4-chlórpiperidínu s 5-fluórindolom a následným odštiepením chrániacej skupiny a reakciou s l-chlór-2-aminoetánom) a z 8-chinolínsulfonylchloridu (B) získa po spracovaní obvyklým spôsobom N-[2-(4-(5-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid vo forme hydrochloridhemihydrátu s teplotou topenia 290 °C.
Obdobne sa získa reakciou B” s l-(2-aminoetyl)-4-(4-fluórindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(4-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(6-fluórindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(5-etoxyindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(5-etoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(5-metoxyindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(5-metoxy-3-indolyl)piperidmo)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(6-metoxyindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(6-metoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s 1 -(2-aminoetyl)-4-(5-trifluórmetoxyindol-3-yl)piperidínomN-[2-(4-(5-trifluórmetoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(4-kyánindol-3-yI)piperidínom N-[2-(4-(4-kyán-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(6-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(6-kyán-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s 1 -(2-aminoetyl)-4-(5-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(5-kyán-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s 1 -(2-aminoetyl)-4-(6-trifluórmetylindol-3 -yl)piperidinom N-[2-(4-(6-trifluórmetyl-3-indoIyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(4-trifluórmetyrmdol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(4-trifluórmetyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s 1 -(2-aminoetyl)-4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(5-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s 1 -(2-aminoetyl)-4-(6-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(6-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s 1 -(2-aminoetyl)-4-(4-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(4-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(5-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(5-chlór-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(6-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(6-chlór-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, s l-(2-aminoetyl)-4-(4-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[2-(4-(4-chlór-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid.
Príklad 4
Obdobne ako podľa príkladu 2 sa ziska zmydelnením N-[2-(4-(5-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamidu N-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid.
Obdobne sa získa zmydelnením zodpovedajúcich esterov N-[2-(4-(6-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamidu N-[2-(4-(6-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid, N-[2-(4-(4-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamidu N-[2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid.
Príklad 5
Suspenduje sa 2,1 g 2-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3-diónu v 100 ml N-metylpyrolidínu. Pridá sa 3,2 g 2-chlór-l-metylpyridíniummetánsulfonátu a mieša sa pri teplote miestnosti počas 12 hodín. Do získaného roztoku sa zavádza až do nasýtenia suchý plynový amoniak a opäť sa mieša počas 10 hodín. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 2-[2-(4-(5-karbamoyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3 -dión.
Obdobne sa získa amidáciou nasledujúcich karboxylových kyselín z 2-[2-(4-(6-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-diónu 2-[2-(4-(6-karbamoyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-dión z 2-[2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-diónu 2-[2-(4-(4-karbamoyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro- lH-benz[de]izochinolín-1,3-dión z N-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-diónu
N-[2-(4-(5-karbamoyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-dión z N-[2-(4-(6-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamidu N-[2-(4-(6-karbamoyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid z N-[2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolinsulfonamidu
N-[2-(4-(4-karbamoyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid.
Príklad 6
Zmieša sa 3,9 g 2-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-diónu v 250 ml dimetylformamidu s 1 g N-metylmorfolínu. Za miešania sa pridá roztok dvoch ekvivalentov terc.-butylamínu v 5 ml dimetylformamidu, 1,3 g 1-hydroxybenztriazolu a roztok 1,9 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochloridu v 20 ml dimetylformamidu. Mieša sa počas 16 hodín pri teplote miestnosti a filtrát sa odparí. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 2-[2-(4-(5-N-terc.butylkarbamoyl-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3-dión.
Obdobne sa získa reakciou s tere.-butylamínom 2-[2-(4-(6-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3-diónu 2-[2-(4-(6-N-terc.-butylkarbamoyl-3-indolyl)piperidina)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-dión, 2-[2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-111-benz[de]izochinolín-1,3-diónu 2-[2-(4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl-3-indolyl)piperi- » dino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-dión, N-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamidu N-[2-(4-(5-N-terc.-butylkarbamoyl-3-indolyl)piperidi-;> no)etyl]-8-chinolín-1,3-dión, ft,
N-[2-(4-(6-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinoÍín* sulfonamidu ...
N-[2-(4-(6-N-terc.-butylkarbamoyl-3-indolyl)piperidino)-. etyl]-8chinolín-l ,3-dión, N-[2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamidu N-[2-(4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl-3-indolyl)piperidino)ety 1]-8-chinol ín-1,3 -dión.
Príklad 7
Zmes 1,6 g 2-[2-(4-(5-metoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3-diónu (pripraviteľného podľa príkladu 1), 1,8 g pyridínhydrochloridu a 50 ml pyridínu sa varí počas troch hodín. Ochladí sa, odparí sa a po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 2-(2-(4-(5-hydroxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de] izochinolín-1,3-dión.
Obdobne sa ziska z2-[2-(4-(6-metoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-diónu 2-[2-(4-(6-hydroxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-dión, z N-[2-(4-(5-metoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3-diónu N-[2-(4-(5-hydroxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-dión, z N-[2-(4-(6-metoxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamidu N-[2-(4-(6-hydroxy-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfonamid.
Príklad 8
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou l-(3-aminopropyl)-4-(6-fluór-3-indolyl)piperidínu (získateľného reakciou 6-fluórindolu s N-BOC-4-chlórpiperidínom a následným odštiepením chrániacej skupiny reakciou s 1-chlór-3-aminopropánom) s chloridom 1-izochinolínkarboxylovej kyseliny (C) v 200 ml acetonitrilu po spracovaní obvyklým spôsobom N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-izochinolínkarboxamid vo forme dihydrochloridtetrahydrátu, RF = 0,33 (etylacetát/metanol 4 : 1; 1 % trietylamínu).
Obdobne sa získa reakciou C s l-(3-aminopropyl)-4-(4-fluór-indol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-fluôrindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-metoxyindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-metoxy-3-indolyl)piperidíno)propyl]-l-izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-metoxyindol-3-yl)piperidinom N-[3-(4-(6-metoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-izochinolínkarboxamid, s 1 -(3-aminopropyl)-4-(5-trifluórmetoxyindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-trifluórmetoxy-3-indolyl)piperidino)propyl] -1 -izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-kyán-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-izochinolinkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-kyán-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-kyánindol-3-yl)pipeŕidínom N-[3-(4-(5-kyán-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-trifluórmetylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-trifluórmetyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-1 -izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-trifluórmetylindol-3-yl)piperidínomN-[3-(4-(4-trifluórmetyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-1 -izochinolínkarboxamid, s 1 -(3-aminopropyl)-4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)propyl] -1 -izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)propylj-1 -izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)propyl] -1 -izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-chlór-3-indolyl)piperidino)propyl]-1 -izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-chlór-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-izochinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-ch lór-3 - indo ly l)p i per i dinojpropy 1] -1 -izochinolínkarboxamid.
Príklad 9
Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou l-(3-aminopropyl)-4-(6-fluór-3 -indolyljpiperidínu (získateľného reakciou 6-fluórindolu s N-BOC-4-chlórpiperidínom a následným odštiepením chrániacej skupiny reakciou s 1 -chlór-3-aminopropánom) s chloridom 6-metoxychinolín-4
-karboxylovej kyseliny v 200 ml acetonitrilu po spracovaní obvyklým spôsobom N-[3-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxychinolín-4-karboxamid vo forme dihydrochloridhydrátu, RF = 0,33 (etylacetát/metanol 4 : 1; 1 % trietylamínu).
Obdobne sa získa reakciou chloridu 4-chinolínkarboxylovej kyseliny s l-(3-aminopropyl)-4-(4-fluórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-fluórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidirio)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-metoxyindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-metoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-metoxyindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-metoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-trifluórmetoxyindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-trifluórmetoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-kyán-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-kyán-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-kyán-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-trifluónnetylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-trifluórmetyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s 1 -(3-aminopropyl)-4-(4-trifluórmetylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-triíluórmetyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s 1 -(3-aminopropyl)-4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)propy 1] -4-chino línkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s 1 -(3 -aminopropyl)-4-(4-metoxykarbonylindol-3-y 1 )piperidínom N-[3-(4-(4-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-chlórindol-3-yl)piperidínom N[3-(4-(5-chlór-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-chlór-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-chlór-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolínkarboxamid.
Obdobne sa získa reakciou chloridu 6-metoxychinolín-4-karboxylovej kyseliny s l-(3-aminopropyl)-4-(4-fluórindol-3-yl)piperidínom N-|3-(4-(4-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-fluórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-metoxyindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-metoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-metoxyindol-3-yl)piperidínom NSK 281080 B6
-[3-(4-(6-metoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s 1 -(3-aminopropyl)-4-(5-trifluórmetoxyindol-3-yl)piperidinom N-[3-(4-(5-trifluórmetoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-kyán-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-kyán-3-mdolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxaniid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-kyánindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-kyán-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-trif luórmetylindol-3-yl)piperidínomN-[3-(4-(6-trifluórmetyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinoIínkarboxamid, s 1 -(3-aminopropyl)-4-(4-trifluónnetylindol-3-yl)pipcridínomN-[3-(4-(4-trifluórmetyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s 1 -(3-aminopropyl)-4-(5-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínomN-[3-(4-(5-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4 -chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6 -metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-metoxykarbonyl-3-mdolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-metoxykarbonylindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-metoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(5-chlór-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s 1 -(3-aminopropyl)-4-(6-chlórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(6-chlór-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4’Chlórindol-3-yl)piperidínom N-[3-(4-(4-chlór-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxy-4-chinolínkarboxamid.
Príklad 10
Rozpustí sa 1,2 g 2-(2-chlóretoxyl)-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-diónu (D) (získateľného reakciou N-hydroxy-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-diónu s 1,2-dichlóretánom za získania 2-(2-chlóretoxy)-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-diónu) ako tiež 1,0 g 4-(5-fluórindol-3-yl)piperidínu (získateľného reakciou N-BOC-4-chlórpiperidínu s 5-fluórindolom a následným odštiepením chrániacej skupiny) v 200 ml acetonitrilu a mieša sa počas 8 hodín pri teplote miestnosti. Po spracovaní obvyklým spôsobom sa získa 2-[2-(4-(5-fluór-3-mdolyl)piperidino)etoxy]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolin-l,3-dión vo forme hydrochloridhydrátu s teplotou topenia 271 °C.
Obdobne sa získa reakciou D s 4-(4-fluórindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(4-fluór-3-indolyl)piperidino)etoxy]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-dión, teplota topenia 162 °C (za rozkladu), s 4-(6-fluórindol-3-yl)piperidínom 2-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)etoxy]-2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l,3-dión, teplota topenia 253 “C, s 4-(7-etylindol-3-yl)pipcridínom 2-[2-(4-(7-etyl-3-indolyl)piperidino)etoxy]-2,3-dihydro-1 Hbenz[de]izochinolín-1,3-dión vo forme hydrochloridhemihydrátu, teplota topenia 261 °C.
Príklad 11
Obdobne ako podľa príkladu 1 sa získa z l-(2-aminoetyl)-4-6-fluórindol-3-yl)piperidínu (E) (získateľného reakciou N-BOC-4-chlórpiperidínu s 6-fluórindolom a následným odštiepením chrániacej skupiny reakciou s 1-chlór-2-aminoetánom) a chloridu 2-naftalénkarboxylovej kyseliny po spracovaní obvyklým spôsobom amid N-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-2-naftalénkarboxylovej kyseliny vo forme hemihydrátu s teplotou topenia 194 °C.
Obdobne sa získa reakciou E s chloridom 1-naftalénkarboxylovej kyseliny amid N-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-l-naftalénkarboxylovej kyseliny vo forme hydrochloridseskvihydrátu, teplota topenia 124 °C, s chloridom 2-metyl-7-chlórchinolín-4-karboxylovej kyseliny amid N-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-2-metyl-7-chlórchinolín-4-karboxylovej kyseliny vo forme trihydrátu, teplota topenia 206 °C, s chloridom 4-metoxychinolín-2-karboxylovej kyseliny amid N-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-4-metoxychinolín-2-karboxylovej kyseliny vo forme dihydrochloriddihydrátu, teplota topenia 198 °C, s chloridom 3-chinolínkarboxylovej kyseliny amid N-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)pipendino)etyl]-3-chinolínkarboxylovej kyseliny vo forme hydrátu, teplota topenia 176 °C, s chloridom 2-chinolínkarboxylovej kyseliny amid N-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-2-chinolínkarboxylovej kyseliny vo forme dihydrochloriddihydrátu, teplota topenia 132 °C.
Obdobne sa získa reakciou l-(3-aminopropy 1)-4-(6-fluórindol-3-yl)-piperidínu: s chloridom 2-naftalénkarboxylovej kyseliny amid N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-2^aftalénkarboxylovej kyseliny vo forme hydrochloridtrihydrátu, teplota topenia 102 °C, s chloridom 1-naftalénkarboxylovej kyseliny amid N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-naftalénkarboxylovej kyseliny vo forme hydrochloridtrihydrátu, teplota topenia 85 °C, s chloridom 2-metyl-7-chlórchinolin-4-karboxylovej kyseliny amid N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-2-metyl-7-chiórchinolín-4-karboxylovej kyseliny vo forme seskvihydrátu, teplota topenia 89 °C, s chloridom 4-metoxychinolín-2-karboxylovej kyseliny amid N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-metoxychinolín-2-karboxylovej kyseliny vo forme dihydrochloriddihydrátu, teplota topenia 231 °C, s chloridom 3-chinolínkarboxylovcj kyseliny amid N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-3-chinolínkarboxylovej kyseliny vo forme dihydrochloridhemihydrátu, teplota topenia 257 °C, s chloridom 2-chinolínkarboxylovej kyseliny amid N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-2-chinolínkarboxylovej kyseliny vo forme dihydrochloridhydrátu, teplota topenia 229 °C.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa nastaví v 3 1 dvakrát destilovanej vody 2n kyselinou chlorovodíkovou na pH 6,5, sterilné sa sfiltruje, naplní sa do injekčných ampuliek, za steSK 281080 Β6 rilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzavrie. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, naleje sa do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok z 1 g účinnej látky všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrát nátrium dihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátrium monohydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Nastaví na hodnotu pH 6,8, doplní sa na 1 1 a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa dá použiť vo forme očných kvapiek.
Príklad D
Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F Dražé
Podobne ako v príklade E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom vybavia povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa obvyklým spôsobom plnia do tvrdých želatínových kapsúl tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, naplní do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Výsledky farmakologických testov
Testy zlúčenín podľa vynálezu sa vykonávajú spôsobmi uvedenými na str. 3 opisu. Zlúčeniny vykazujú veľmi dobrú schopnosť viazania na serotonínové a dopamínové receptory. Okrem toho sú vysoko účinné na inhibíciu absorpcie 5-HT. Najmä zlúčeniny, označené číslom 75005 a 85932 majú vysoko výhodný farmakologický profil, pretože vykazujú inhibíciu absorpcie 5-HT v kombinácii s odlišným 5-HT2a profilom (dopamínergická aktivita) a kombináciu klasického depresíva a atypického neuroleptika v jedinej molekule. Kombinácia obidvoch týchto pôsobení je osobitne vhodná pre drogy určené na ošetrovanie nutkavých porúch.
V nasledujúcej tabuľke IA sú charakteristiky niektorých zlúčenín podľa vynálezu všeobecného vzorca (I), kde
Q znamená vždy skupinu -(CH2)2- a v tabuľke IB sú farmakologické hodnoty týchto zlúčenín podľa tabuľky ΙΑ. V tabuľke IA je v stĺpci I vždy číslo zlúčeniny, v stĺpci II teplota topenia v °C alebo hodnota Rf a v stĺpci V číslo príkladu. V tabuľke IB sú hodnoty IC50 vždy v mol/1.
Tabuíka IA
I •c Rf R1 R2 v sci
73033 235 5-F 2,3-dihydro-lH-benz(de]izochinolín-l-3dlon 1 4,HjO
73014 290 5-F 8-chlnolíneulfónamido 3 HCl.iHjO
75005 264 6-F 2,3-dihydro-lH-benz[de]izochinolín-l-3dion 1
75108 276 6-F 8-chinolínsulfónanído 3 HC1
76723 0,82 (RF) 4 -F 2,3-dihydro-lH-benz(de]izoohínoLin-l-3dion 1
B5917 194 6-F 2-karboxanidonaftalén 11 heaihydrát
86918 124 6-F 1-karboxamldonaftalén 11 HCl-aeakvihydrát
85920 206 6-F 4-karboxaaldo-2-Me- 6-Cl-chinolín 11 trlhydrát
85921 198 6-F 2-karboxanido-4-OMe- chlnolín 11 2HC1.2H2O
86922 176 6-Γ 3-karbaxamidochlnolín 11 hydrát
85932 132 6-F 2-karboxanidochlnolín 2HC1.2H2O
Tabulka IB 1 0-4 Väzba receptoru 5-HT2C IC5O
I Inhibícia väzba reabsorpcie ceptoru Väzba dopatunového
receptoru D-2 IC50;ko >3 nc.(mol/1)
IC50 5-HT2A IC50
73035 2X109 Ι,ΟχΙΟ-7 a.oxio8 - - 6X10-8
73014 4X109 Ι,ΟχΙΟ-7 Ι,ΟχΙΟ-7 - - ixio7
75005 1X10® l,6xl0-® 2,9xlO~9 2,9X10’ 3,6xl0-9 2X10“8
75108 4xl09 - ι,οχίο7 - - 3xl07
76723 7xl0’9 - ι,οχίο7 - - 1X106
85917 2X10-9 1,2X10’· 2,3x10® 3,1X10® 1,6X10’ 6X10“®
86918 3X10‘9 1,5ΧΙΟ’8 ι,ΐχίο-8 3,0x10® 1,3X10® 6X10®
85920 1X108 8,0x10® 4,0x10® - - 1X106
85921 2X10® Ι,ΟΧΙΟ-7 3,7xl09 - - 1X10-6
85922 SxlO*10 5,2X10® 4,1x10“® 5,9x10® 7,5X10® 1X106
85932 9xl010 7,5X10-® 3,1X10® 6,0x10® 6,6x10’® 9x10®
Priemyselná využiteľnosť
Derivát indolpiperidinu a jeho fyziologicky vhodné soli pôsobiace na centrálny nervový systém a majúce najmä dopamínagonistické alebo dopamín-antagonistické pôsobenie je vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát indolpiperidínu všeobecného vzorca (I) kde znamená
    R1 skupinu A, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
    R2 skupinu -NH-CO-Ar, -NH-SO2-Ar alebo D
    Q skupinu CmH2m alebo -O-CnCH2n
    D skupinu všeobecného vzorca
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Ar 1-naftylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo dvoma substituentmi zo súboru zahŕňajúceho skupinu A, OA, atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu, priéom jedna, dve, tri alebo štyri skupiny -CH môžu byť nahradené atómom dusíka, m 1,2,3 alebo 4, n 1,2 alebo 3 a a jeho fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Derivát indolpiperidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je
    a) 2-[2-(4-(5-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de]izochinolín-1,3-dion,
    b) 2-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)efyl]-2,3-dihydro-1 H-benz[de] izochinolín-1,3-dion,
    c) 2-[2-(4-(4-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-2,3-dihydro-
    -1 H-benz[de]izochinolín-1,3-dion,
    d) N-[2-(4-(5-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolín-sulfónamid,
    e) N-[2-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)etyl]-8-chinolínsulfónamid,
    f) N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-8-izochinolín-1 -karboxamid,
    g) N-[3-(4-(6-fluór-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metoxychinolín-4-karboxamid, a jeho fyziologicky prijateľné soli.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátov indolpiperidínu všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    H kde R1 má v nároku 1 uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    R2 - Q - L (III), kde znamená
    L pokiaľ Q znamená skupinu -CmH2m atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu -O-CO-A', -O-CO-Ph, -O-SO2-A', -O-SO2-Ph, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu a
    L pokiaľ Q znamená skupinu -OCnH2n atóm vodíka, skupinu -CO-A', -CO-Ph, -SO2-A', -SO2-Ph, pričom v obidvoch prípadoch znamená Ph skupinu fenylovú alebo tolylovú a A' skupinu alkylovú alebo fluóralkylovú, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu a
    R2 a Q má v nároku 1 uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV), kde znamená
    Ľ atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu -O-CO-A', -O-CO-Ph, -O-SO2-A', -O-SO2-Ph, kde znamená Ph skupinu fenylovú alebo tolylovú a A' skupinu alkylovú alebo fluóralkylovú, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu a
    R1 a Q majú v nároku 1 uvedený význam s primárnou alebo so sekundárnou aminozlúčeninou všeobecného vzorca (V)
    R2-H (V), kde R2 má v nároku 1 uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI), kde znamená
    Y a Y', ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu, skupinu -O-CO-A', -O-CO-Ph, -O-SO2-A', -O-SO2-Ph, kde znamená Ph skupinu fenylovú alebo tolylovú a A' skupinu alkylovú alebo fluóralkylovú, alebo inú reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu alebo ľahko nukleofilnú nahraditeľnú uvoľňovanú skupinu a
    R1 má v nároku 1 uvedený význam, s amínom všeobecného vzorca (VII)
    R2-Q-NH2 (VII), kde R2 a Q majú v nároku 1 uvedený význam, alebo sa spracováva redukčným prostriedkom zlúčenina, inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko redukovateľných skupín a/alebo jednu alebo niekoľko prídavných C-C- a/alebo C-N väzieb, alebo sa spracováva solvolyzačným prostriedkom zlúčenina inak zodpovedajúca všeobecnému vzorcu (I), ktorá má však miesto jedného alebo niekoľkých atómov vodíka jednu alebo niekoľko solvolyzovateľných skupín, alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) premieňa skupina R1 na inú skupinu R1 napríklad tak, že sa skupina symbolu OA za vytvorenia hydroxylovej skupiny štiepi a/alebo sa kyanoskupina, skupina COOH alebo COOA premieňa na inú funkčnú skupinu, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), premieňa spracovaním kyselinou alebo zásadou na svoju soľ.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku aspoň jeden derivát indolpiperidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
  5. 5. Použitie derivátu indolpiperidínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a/alebo jeho fyziologicky vhodnej soli na výrobu farmaceutického prostriedku na výrobu liečiva.
SK43-96A 1995-01-12 1996-01-10 Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie SK281080B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19500689A DE19500689A1 (de) 1995-01-12 1995-01-12 Indolpiperidin-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4396A3 SK4396A3 (en) 1996-11-06
SK281080B6 true SK281080B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=7751325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK43-96A SK281080B6 (sk) 1995-01-12 1996-01-10 Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5670511A (sk)
EP (1) EP0722942A1 (sk)
JP (1) JPH08253474A (sk)
KR (1) KR960029333A (sk)
CN (1) CN1133840A (sk)
AU (1) AU704484B2 (sk)
CA (1) CA2166958A1 (sk)
CZ (1) CZ9396A3 (sk)
DE (1) DE19500689A1 (sk)
HU (1) HUP9600071A3 (sk)
NO (1) NO960125L (sk)
PL (1) PL312270A1 (sk)
SK (1) SK281080B6 (sk)
TW (1) TW316900B (sk)
ZA (1) ZA96228B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9700895D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
DE19707628A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
WO1999010346A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 Eli Lilly And Company Limited Benzothiadiazinyl-indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
GB9825413D0 (en) 1998-11-19 1999-01-13 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
FR2788772B1 (fr) * 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU4552200A (en) * 1999-05-12 2000-12-05 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
JP2003509509A (ja) * 1999-09-09 2003-03-11 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−アミノアルキル及び５−アミノカルボニル置換されたインドール類
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
US6844338B2 (en) 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
AR028945A1 (es) * 2000-06-19 2003-05-28 Lundbeck & Co As H Derivados de indol
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
JPWO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2006-05-25 三菱ウェルファーマ株式会社 ピペリジン化合物およびその医薬用途
US20050245540A1 (en) * 2003-12-09 2005-11-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New methods
PE20060373A1 (es) 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0515998A (pt) * 2004-10-14 2008-08-19 Abbott Gmbh & Co Kg compostos heterocìclicos adequados para tratar desordens que respondem à modulação do receptor d3 de dopamina
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
GB0808282D0 (en) * 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
PL392436A1 (pl) * 2010-09-17 2012-03-26 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Pochodne arylosulfonamidów do leczenia chorób odśrodkowego układu nerwowego

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
GB8531666D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
FR2608157B1 (fr) * 1986-12-11 1989-09-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2621588B1 (fr) * 1987-10-08 1991-05-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,1-dioxo 1,2-benzoisothiazol 3-one, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
JP2860688B2 (ja) * 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 インドール誘導体
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
FR2675801A1 (fr) * 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
US5670511A (en) 1997-09-23
AU704484B2 (en) 1999-04-22
TW316900B (sk) 1997-10-01
HUP9600071A2 (hu) 1998-09-28
DE19500689A1 (de) 1996-07-18
HUP9600071A3 (en) 2000-04-28
KR960029333A (ko) 1996-08-17
ZA96228B (en) 1996-07-26
CZ9396A3 (en) 1996-07-17
NO960125L (no) 1996-07-15
JPH08253474A (ja) 1996-10-01
SK4396A3 (en) 1996-11-06
PL312270A1 (en) 1996-07-22
CN1133840A (zh) 1996-10-23
AU4086296A (en) 1996-07-18
NO960125D0 (no) 1996-01-11
CA2166958A1 (en) 1996-07-13
EP0722942A1 (de) 1996-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281080B6 (sk) Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie
RU2132848C1 (ru) Производные пиперидина и пиперазина, способ их получения, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
US5693655A (en) 3-indolylpiperidines
US6251908B1 (en) Piperazine derivatives
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
JP3327473B2 (ja) インドール誘導体
SK126695A3 (en) Amino(thio)ether derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing its
US6310068B1 (en) Benzonitriles and benzofluorides
US6509340B1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT1B/1D ligands
US5106850A (en) Indole derivatives
HU194555B (en) Process for production of new derivatives of indole and medical preparatives containing them
SK106196A3 (en) Piperidinyl methyloxazolidinone derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
KR20020027502A (ko) 피페리딘 알콜
US20050176730A1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje