CZ9396A3 - Indolepiperidine derivative process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Indolepiperidine derivative process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ9396A3
CZ9396A3 CZ9693A CZ9396A CZ9396A3 CZ 9396 A3 CZ9396 A3 CZ 9396A3 CZ 9693 A CZ9693 A CZ 9693A CZ 9396 A CZ9396 A CZ 9396A CZ 9396 A3 CZ9396 A3 CZ 9396A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indolyl
group
formula
piperidino
ethyl
Prior art date
Application number
CZ9693A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Dr Marz
Hartmut Dr Greiner
Christoph Dr Seyfried
Gerd Bartoszyk
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ9396A3 publication Critical patent/CZ9396A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Derivát indolpiperidinu, způsob c prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů i gicky vhodných solí, které mají né fařmakologické vlastnosti a př vový systém a vykazují serotonin nistické působení, dále se týká z ceutických prostředků, které je o
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv jsou známy četné nervový systém, podobné sloučenin jsou. Úkolem vynálezu je vyvinou vlastnostmi, vhodné zvláště pro
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát i ndolpiperidinu a jejich fysiolopři dobré snášenlivosti hodnotedevším působí na centrální neragonistické a serotonin antagopůsobů jejich přípravy a farmabsáhuj í.
sloučeniny působící na centrální y jako podle vynálezu známy net nové sloučeniny s hodnotnými ýrobu léčiv.
ndolpiperidinu obecného vzorce I
N-Q-R2 (I) kde znamená Rl atom vodíku, skupinu A, hydrox|r ru, chloru, bromu nebo jodu, fluormethoxyskupinu, kyanoskup CONA2 nebo COOA, skupinu, skupinu OA, atom fluotrifluormethylovou skupinu, triÍnu, skupinu COOH, CONH2» CONHA,
R2 skupinu -NH-CO-Ar, -NH-SO2-Ar nebo D Q skupinu CmH2m nebo -0-CnCH2n D skupinu obecného vzorce
kde znamená X1 ,X2 a X3 a
ΧΙ',Χ2* a X3' vždy na sobě nezávisle atom dusíku nebo skupinu CH, přičemž atomy vodíku mohou být vždy nahrazeny substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifuormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupi.nu, kyanoskupinu, skupinu COOH a COOA,
Z CO, SO2 nebo SO,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu COOH a COOA, přičemž rovněž jedna, dvě, tři nebo čtyři skupiny -CH mohou být nahrazeny atomem dusíku, m 1,2,3 nebo 4, η 1, 2 nebo 3 a a jeho fysiologicky vhodné soli.
S překvapením se totiž zjistilo, že deriváty indolpiperidinu obecného vzorce I podle vynálezu a jejich fysiologicky vhodné adiční soli s kyselinami mají při dobré snášenlivosti hodí. . ,..č farmakologické vlastnosti. Především působí na centrální nervový systém a především vykazují serotonin agonistické a serotonin aiítagonistické působení. Brzdí opětné přijímání serotoninu a va?- . tritiovaných serotoninligandň na hippokampální receptory (Co><.~ ry a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 198'' ; Obzvláště se váží na 5IIT2- a D2-receptory. Kromě toho dochš změnám DOPA akumulace v striat (Seyfried a kol. European J. Ph Kromě toho vykazují analgetické tak v případě katheter majících krys (kmen SHR/Okamoto/NIH-MO-C und Jones, Proč. Soc. Exptl. B 1960) klesá přímo měřený tlak kr indolpiperidinu obecného vzorce piperidinu obecného vzorce I pod fylaxi a léčení následků mozko jako jsou mrtvice a mozková isch trapyrimidálních motorických ve k ošetřování Prkinsonovy nemoci, k ošetřování nutkavých poruch stavu úzkosti, paniky, deprese, nutkavých představ, Alzheimerov a k 5-HTP-akumulaci v N. raphe rmacol. 160, str.31 až 41, 1989). a tlak krve snižující působení; bdělých, spontánně hypertonických HB-Kisslegg; způsob popsal Weeks iol. Med. 104, str. 646 až 648, ve po perorálním podání derivátu I podle vynálezu. Deriváty indolle vynálezu se hodí také pro prových příhod (Apoplexia cerebri), emie, jakož také k ošetřování exdlejších působení neuroleptik a
Dále jsou vhodné k profylaxi a (obsesivní kompulsivní poruchy), psychóz, schizofrenie, šílených y choroby, migrény, anorexie, bulimie a zneužívání drog.
Deriváty indolpiperidinu o jejich fysiologicky vhodné adi mohou používat jakožto účinné 1 sivá a/nebo antihypertonika a ta bu jiných léčivě účinných látek Symbol A znamená alkylovou s výhodou s 1 nebo se 2 atomy u vou, dále také ethylovou, n-pro vou, isobutylovou, sek.-butylovo znamená s výhodou methoxyskupinu poxyskupinu, isopropoxyskupinu, sek.-butoxyskupinu nebo terc.-b tečného vzorce I podle vynálezu a ční soli s kyselinami se proto átky pro anxiolytika, antiodepreké jakožto meziprodukty pro výroskupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, ilíku, s výhodou skupinu methylopylovou, isopropylovou, n-butyloi nebo terč.-butylovou. Symbol OA , dále také ethoxyskupinu, n-proi-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, ítoyskupinu. Symbol NHA znamená s výhodou methylaminoskupinu, dáLe také ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, isopropylaminos butylaminoskupinu, sek.-butylami skupinu. Symbol NA2 znamená s v také N-ethyl-N-methylaminoskupin pylaminoskupinu, diisopropylamin ýupinu, n-butylaminoskupinu, isoloskupinu nebo terč.-butylaminofhodou dimethylaminoskupinu, dále i, diethylaminoskupinu, di-n-pročskupinu nebo di-n-butylaminosku4 pinu.
Proto také znamená skupina symbolu CO-NHA zvláště s výhodou N-methylkarbamoylovou nebo N-ethylkarbamoylovou skupinu a CO-NH2 s výhodou N,N-dímethylkarbamoylovou nebo N,N-diethylkarbamoylovou skupinu
Indolové zbytky, které jsou vázány v poloze 3 piperidinoy.ého zbytku jsou nesubstituovány nebo mají jeden substituent. Substituenty jsou s výhodou v poloze 5 nebo 6, dále však také v poloze 4 a 7.
Výhodnými substituenty symbolu Rl na indolylové skupině jsou například skupinu CO2H, CO2CH3, OCH3, OH, F, CN nebo CONH2.
Symbol Q znamená s výhodou skupinu CmH2m, přičemž index m znamená s výhodou 2 nebo 3.
Symbol R2 znamená s výhodou skupinu 1- nebo 2-karboxamidonaftylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-karboxamidochinolinylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-karboxamidoisochinolinylovou, 1- nebo 2-sulfonamidonaftylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-sulfonamidochi no 1inylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebó 8sulfonamidoisochinolinylovpu, skupinu 2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dionovou nebo skupinu 2,3-dihydro-ΙΗ-benz[de]isochinolin-l-onovou. Shora uvedené skupiny mohou být také substituovány. Výhodnými substituenty jsou skupina symbolu OA, kyanoskupina, atom fluoru, chloru nebo bromu.
Výhodnými jsou deriváty indolpiperidinu obecného vzorce I, kde alespoň jeden ze symbolů, skupin a/nebo indexů má shora uvedený výhodný význam. Výhodnými jsou skupiny sloučenin obecného vzorce la až If, které odpovídají obecnému vzorci I, přičemž v 0becném vzorci la znamená Rl atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
R2 karboxamidonaftylovou nebo sulfonamidonaftylovou skupinu,
Ib znamená R1 atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
R2 karboxamidochinolinylovou nebo sulfonamidochinolinylovou skupinu,
Ic znamená Rl atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a
Id znamená
R2 2,3-dihydro-lH-benz skupinu,
R1 atom fluoru a
R2 karboxamidonaftylov|u de]isochinolin-l,3-dionovou nebo sulfonam i donaftylovou v poloze 4
Ie znamená
If znamená skupinu, přičemž sk|pina symbolu R1 je indolového zbytku,
R1 atom fluoru a
R2 karboxamidochinolinýlovou nebo sulfonamidochinoli nylovou skupinu, Ařičemž skupina symbolu R1 je v poloze 5 nebo 6 iijfdolového zbytku,
R1 atom fluoru a
R2 2,3-dihydro-lH-benz||de]isochinolin-l,3-dionovou skupinu, přičemž ski.pina symbolu R1 je v poloze 5 nebo 6 indolového zbytku.
všóflk sloučeniny dílčího obecného teré odpovídají dílčím vzorcům de znamená přídavně Q skupinu
Obzvláště výhodnými jsou vzorce Ig, jakož také lag až Ifg, la až lf a obecného vzorci I,
-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- nebo -O-CL2-CH2-.
Způsob přípravy derivátů indclpiperidinu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že obecného vzorce II se nechává reagovat sloučenina
'N-H (II) kde R1 má shora uvedený význam, q|e sloučeninou obecného vzorce 111
R2 - Q - I kde znamená
L pokud Q znamená skupinu -C(hH2m atom chloru, brou skupinu -O-CO-A ‘ , (III) u, jodu, hydroxylovou skupinu, -O-CO-Ph, -O-SO2-A', -O-SOz-Ph,
L pokud Q znamená Skupinu -0CnH2n nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilní nahraditelnouuvolňovanou skupinu a atom vodíku, skupinu -CO-A', -CO-Ph, -SOa-A', v
-S02-Ph, přičemž v obou případech znamená Ph skupinu fenylovou nebo tolylovou a A' skupinu alkylovou nebo fluoralkylovou, nebo jinou Neaktivní ester ifi kovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilní nahraditelnou uvolňovanou skupinu a
R2 a Q mají shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde znamená ,
Ί
L' atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu
-O-CO-A*, -O-CO-Ph, -O-SO2-A*, -0-S02-Ph, kde znamená-Ph skupinu fenylovou nebo tolylovou a A' skupinu alkylovou nebo fluoralkylovou, nebo jinou reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilní nahraditelnou uvolňovanou skupinu a
R1 a Q mají shora uvedený význam, s primární nebo se sekundární aminosloučeninou obecného vzorce V
R2 - Η (V) kde R2 má shora uvedený význam, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI) kde znamená
Y a Y které jsou stejné nebo různé, atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu -O-CO-A', -O-CO-Ph, -O-SO2-A', -O-SO2-Ph, kde znamená Ph skupinu fenylovou nebo tolylovou a A'skupiuu alkylovou nebo fluoralkylovou, nebo jinou reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilní nahraditelnou uvolňovanou skupinu a
R1 má shora uvedený význam, s amjnem obecného vzorce VII
R2 - Q NH2 (VII) kde R2 a Q mají shora uvedený význam, nebo se zpracovává redukčním prostředkem sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která má však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/ne
C-C- a/nebo C-N vazeb, prostředkem sloučenina jinak oderá má však místo jednoho nebo několik solvolyzovatelných skubo jednu nebo několik přídavných nebo se zpracovává solvolyzačním povídající obecnému vzorci I, kt několika atomů vodíku jednu nebo pin, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I převádí skupina R1 na ji nou skupinu R1 například tak, žo se skupina symbolu OA za vytvoření hydroxylové skupiny štěpí COOH nebo COOA převádí na jinou a/nebo se sloučenina obecného vz linou nebo zásadou na svoji sůl.
Deriváty indolpiperidinu sobě známými způsoby, které jsou ve standardních publikacích jak nischen Chemie, Georg-Thieme Ver a/nebo se kyanoskupina, skupina unkční skupinu, rce I, převádí zpracováním kysebecného vzorce I se připravují o popsány v literatuře (například Houben-Weyl, Methoden der orgaag, Stuttgart; Organic Reactions,
John Wiley & Sons, lne., New York; J. March, Adv. Org. Chem., 3. vydání, John Wiley i Sons, 19(5), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to zna· mená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se nechává reagovat derivát 3-(4-piperidyl)indolu ottceuko vzorce II s elektrofilní sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce II a zvláště sloučeniny obecného vzorce III jsou částečně známy; neznámé sloučeniny obecného miíce II á III se mohou připravovat obdobně jako známé sloučeniny.
Deriváty 3-(4-piperidyl)indolu obecného vzorce II se mohou připravovat například reakcí 4-halogenpiperidinů, přičemž znamená halogen s výhodou atom chloru nebo bromu, s indolem nebo s jeho derivátem substituovaným odpovídající skupinou symbolu R1. Tato reakce je o sobě známa a provádí se za obvyklých podmínek, které jsou známy z literatury pro elektrofilní substituci na indolech.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou například připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce Ar-CONH2, Ar-S02NH2 nebo D-H, přičemž Ar a D mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce L-Q-L' za běžných podmínek N-alkylace.
Primární alkoholy obecného vzorce III se připravují například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů. Zpracování thionylchloridem, bromovodíkem, bromidem fosforitým nebo podobnými halogenovými sloučeninami poskytuje odpovídající halogenidy obecného vzorce III (Hal znamená atom chloru nebo bromu). Odpovídající sulfonyloxysloučeniny jsou získat^lné z alkoholů reakcí s odpovídajícími chloridy sulfonové kyseliny,
Reakce sloučenin obecného vzorce II a III se provádí by, které jsou z literatury pro alkylací aminů známy. Sloučeniny se mohou uvádět do vzájemné reakce v nepřítomnosti rozpouštědla, popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu. Je však vý' 1 . nechávat sloučeniny navzájem reagovat v přítomnosti inert i'ho rozpouštědla. Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uh · · · díky jako benzen, toluen, xylen; ketony jako aceton, butanon; U koholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol; ether ko tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; amidy jako dimethylfor,! ?.··’ itríly jako acetonitril; popřízpouštědel nebo směsi uvedených ba je podle uvedených podmínek teplota je přibližně O až při *C.
reakci příznivě ovlivňovat pří(DMF) nebo N-methyIpyrrolidon; pádě vzájemné směsi uvedených ro rozpouštědel s vodou. Reakční do několik minut až 14 dní a reakční bližně 150 *C, zpravidla 20 až 13 V některých případech může sada prostředku vázajícího kyselinu například hydroxidu, uhličilického kovu nebo kovu alkalické kovu nebo kovu alkalické zeminy draselné nebo vápenaté soli nebo triethylaminu, dimethylani1 inu, h případech je příznivá přísada výhodou minerální kyseliny jako ny obecného vzorce I získat tak,
V nechává reagovat s derivátem rce IV se mohou připravovat růz nlové syntézy, například Fische3 ho je obzvláště výhodné napřikituované 4-halogenpiperiidny neymi indoly na sloučeniny obecnéjsou zpravidla známy a mohou se tanu nebo hydrogenuhličitanu alka zeminy nebo jiné soli alkalického slabé kyseliny, s výhodou sodné, přísada organické zásady jako pyridinu nebo chinolinu. V jinýc katalytického množství kyseliny s kyseliny chlorovodíkové.
Kromě toho je možné sloučeni že se sloučenina obecného vzorce indolu obecného vzorce IV.
Deriváty indolu obecného vzo nými, o sobě známými způsoby ind rovou indolovou syntézou. Kromě t lad odpovídajícím způsobem subst chávat reagovat s R1-substituován ho vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce V připravovat například převedenín odpovídajících karboxylových sbo sulfonových kyselin obecného zorce IV a V se provádí způsoby, reakce aminů nebo amidů s elekkyselin obecného vzorce Ar-COOH n vzorce Ar-S020H na amidy.
Reakce sloučenin obecného v které jsou z literatury známy pro trofilními reakčními partnery. Sloučeniny se mohou uvádět do vzájemné reakce přímo bez přítomnosti rozpouštědla, popřípadě v uzavřené trubici nebo v autoklávu z ku, přičemž se pro zvýšení tlaku příklad dusíku. Je však také mož reagovat v přítomnosti rozpoušt i normálního nebo zvýšeného tlapoužívá inertního plynu jako natě nechávat sloučeniny navzájem sdla. Jakožto rozpouštědla jsou vhodná shora uvedená rozpouštědla pro reakci sloučenin obecného vzorce II a III.
Optimální reakční doba je podle uvedených podmínek několik minut až 14 dní a reakční teplota je přibližně 0 až přibližně 150 ’C, zpravidla 20 až 130 ’C.
Kromě toho je možné nechávat reagovat derivát indolu obecného vzorce VI s aminem obecného vzorce VII za získání sloučeniny obecného vzorce I.
Indoly obecného vzorce VI se mohou získat například přes elektrofilní substituci v poloze 3 indolu reakcí se sloučeninou obecného vzorce Y-(CH2)2—CH(Hal)-(CH2)2-Y', kde znamená Hal například atom chloru nebo bromu, zatím co se sloučeniny obecnéhc vzorce VII získají alkylaci odpovídajících a- midů, sulfonamidů nebo aminů obecného vzorce R2-H se sloučeninou obecného vzorce L-Q-NH2, přičemž skupina NH2 se účelně může blokovat o sobě známými skupinami chránícími aminoskupinu.
Reakce sloučenin obecného vzorce VI s aminy obecného vzorce VII se provádí způsoby, které jsou z literatury známy pro alkylaci aminů a které jsou shora krátce popsány pro reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Kromě toho je možné získat sloučeniny obecného vzorce I tak, že se předprodukt, který má však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik redukovatelných skupin a/nebo jednu nebo několik přídavných C-C- a/nebo C-N vazeb, zpracovává redukčním prostředkem s výhodou při teplotě -80 až +250 ’C v přítomnosti alespoň jednoho inertního rozpouštědla.
Redukovatelnými (atomem vodíku nahraditelnými) skupinami jsou zvláště atom kyslíku v karbonylové skupině, v bydroxylové skupině, v arylsulfonyloxyskupině (například p-toluensulfonyloxyskupině), v N-benzensulfonylové skupině v N-benzylové nebo v 0benzylové skupině.
V zásadě je možné sloučeniny, které obsahují jen jednu uvedenou skupinu nebo dvě nebo více takových skupin popřípadě přídavných vazeb, převádět redukcí na sloučeniny obecného vzorce I;
přitom je možno současně recukovat substituenty indolového zbytku, které jsou obsaženy ve výchozí sloučenině. S výhodou se využívá vodíku ve stavu zrodu nebo komplexních kovových hydridů, dále redukce podle Wolff-Kishr vodíkem za katalýzy přechodovými
Kromě toho je možné sloučeni era jakož také redukce plynným kovy.
ny, které jinak odpovídají obecněmu vzorci I, které mají však nísto jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo několik solvolj zvláště hydrolyzovat na sloučer zovatelných skupin, solvolyzovat iny obecného vzorce I.
Tak se mohou hydrolyzovatt zxláště deriváty 1-acylindolu (odpovídající obecnému vzorci I, kt eré však mají v poloze 1 indolového zbytku acylovou skupinu, s výhodou alkanoylovou, alkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou sku pinu vždy s až 10 atomy uhlíku.
jako methansulfonylovou, benzensu1fonylovou nebo p-toluensulfonylovou skupinu) na odpovídající v poloze 1 indolového kruhu nesubstituované deriváty indolu, například v kyselém, lépe v neutráli teplotě 0 až 200 *C. Jakožto u sodného, draselného nebo váperaselného nebo amoniaku. Jakožto va vody; nižších alkoholů jako tetrahydrofuranu nebo dioxanu; nebo jejich směsí obzlváště ním nebo alkalickém prostředí př zásad se účelně používá hydroxiq natého, uhličitanu sodného.nebo d rozpouštědla se s výhodou použí methanolu, ethanolu; etherů jakc sulfonů jako tetramethylensulfonu směsí, které obsahují vodu. K hjdrolyze může docházet již samotným působením vody, zvláště při teplotě varu.
Kromě toho se sloučeniny cbecného vzorce I mohou o sobě sloučeniny obecného vzorce I. ce I, jejichž indolový systém je tem ze souboru zahrnujícího skuCONA2, se mohou získat derivati1-3-ylových sloučenin. Kaseliny známými způsoby převátět na jiné Sloučeniny obecného vzor substituován například substituen pinu vzorce COOA, CONH2, CONHA, žací odpovídajících karboxyindo nebo jejich reaktivní deriváty, například jejich halogenidy nebo anhydridy, se mohou esterifikova alkoholáty o sobě známými způsoby ho je možné kyseliny, halogenů primárními nebo sekundárními al t odpovídajícími alkoholy nebo nebo jejich obměnami. Kromě toy kyselin nebo estery amidovat fatickými nebo cyklickými aminy.
Výhodná je reakce volné karboxylové kyseliny s aminy za podmínek peptidové syntézy. Tato reakce se výhodně daří v přítomnosti dehydrati začniho prostředku, například karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu, dále anhydridu propanfosfonové kyseliny (Angew. Chemie; 92, str. 129, 1980), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-N-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu v inertním rozpouštědle, jako jsou například halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, ethery jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako dimethylformámid nebo dímethylacetamid a nitrily jako acetonitril, při teplotě -10 áž 40 ’C, s výhodou při teplotě 0 až 30 ’C. Místo kyseliny popřípadě amidu se také mohou při reakci používat jejich reaktivní deriváty, například deriváty, ve kterých je reaktivní skupina přechodně chráněna chránící skupinou. Kyselin se také může používat ve formě aktivních esterů, které se účelně vytvářejí in šitu, například přísadou 1-hydroxybenzotriazolu nebo N-hydroxysukcinimidu.
Dále se také mohou kyanovou skupinou substituované indol-3ylové zbytky hydrolyzovat za získání karboxyindol-3-ylových nebo karbamidoindol-3-ylových zbytků.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jsou indolové zbytky jednou nebo dvakrát substituovány 0-alkýlovou skupinou, se mohou podrobovat etherovému štěpení, přičemž se získají odpovídající hydroxyderiváty. Například se mohou etherové skupiny štěpit zpracováním dimethylsulfidbortribromidovým komplexem, například v toluenu, v etherech, jako v tetrahydrofuranu nebo v dimethy1sulfoxidu nebo tavením s pyridinhydrohalogenidy nebo s anilinhydrohalogenidy, s výhodou s pyridinhydrochloridem při teplotě přibližně 150 až 250 *C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná; sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatická;
alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxy] líny, jako jsou kyselina mravenči diethyloctová, malonová, jantare vá, mléčná, vinná, jablečná, ben nová, nebo 3-fenylpropionová, nikotinová, isonikotinová, met ové, sulfonové nebo sírové kyse, octová, propionová, pivalová, vá, pimelová, fumarová, maleinooová, salicylová, 2-fenylpropioitronová, glukonová, askorbová, ansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulf onová , naf talenmonosulfoqová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina.
Volné zásady se mohou popřípaldě uvolňovat ze svých solí zpraou například hydroxid nebo uhlid není v molekule další kyselá iny obecného vzorce I mají volné áním rovněž dosáhnout vytvoření hydroxidy alkalických kovů nebo ické zásady ve formě primárních, nů.
a jejich fysiologicky nezávadné prostředků, mto účelem se mohou převádět na on jedním pevným nebo kapalným pomocnou látkou a popřípadě ve nými účinnými látkami.
prostředků, zvláště farmaceuticespoň jednu sloučeninu obecného y vhodnou sůl.
nálezu se může používat jakožto medicíně. Jakožto nosiče pricháganické látky, které jsou vhodné nebo pro parenterální nebo tose sloučeninami obecného vzorce linné oleje, benzylalkoholy, pocováním silnými zásadami, jako js čitan sodný nebo draselný, pokuj skupina. V případech, kdy slouče kyselé skupiny, může se zpraco soli. Jakožto zásady jsou vhodn kovů alkalických zemin nebo orga sekundárních nebo terciárních ami Sloučeniny obecného vzorce I soli se mohou používat pro výrjobu farmaceutických zvláště nechemickou cestou. Za ti vhodnou dávkovači formu s alesp a/nebo polokapalným nosičem nebo směsi s jednou nebo s několika ji Vynález se proto také týká kých prostředků, obsahujících al vzorce I, a/nebo její fysiologick Těchto prostředků podle vy léčiv v humánní a ve veterinární zejí v úvahu anorganické nebo or pro enterální (například orální) pické podávání a které nereagují I, jako jsou například voda, rošt lyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro enterální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům a může se jich používat pro terapeutické ošetřování lidských nebo zvířecích těl a pro boj proti nemocem. Hodí se pro ošetřování extrapyramidálníchmotorických vedlejších účinků neuroleptik, onemocnění centrálního nervového systému jako stavu napětí, depresí a/nebo psychóz a vedlejších účinků při ošetřování hypertonie (například a-methyldopa). Dále se může sloučenin obecného vzorce I používat v endokrinologii a v gynekologii, například k ošetřování akromegalie, hypogonadismu, sekundární amenorrhoe, premenstruálního syndromuj nežádoucí puerperalerní laktace, dále k profylaxi a terapii mozkových poruch (například migrény), zvláště v geriatrii obdobně jako určitých ergot-alkaloidů a k boji proti následkům mozkových infarktových poruch (Apoplexia cerebri), jako jsou mrtvice a mozková ischemie.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známých obchodních prostředků, jako je například bromocriptin a dihydroergocornin, s výhodou v dávce přibližně 0,2 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,001 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Nižší dávky (přibližně 0,2 až 1 mg/kg na dávkovači jednotku, přibližně 0,001 až 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti) přicházejí v úvahu zvláště při použ tí jakožto prostředku proti migréně. Pro ostatní indikace jsou výhodné dávky 10 až 50 mg na dávkovači jednotku. Určitá dávka pro každ/fého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdrávotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální poc Výraz zpracování obvyklj avam.
m způsobem v následujících pří kladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda reakční směs se extrahuje dichlormethanem , provádí se oddělerí, vysušení organické fáze síra aty čištění chromatografií na sility se uvádějí ve ’C. V případě, du, udávají se hodnoty R/. k neomezují následující'příklady nem sodným, filtrace, odpaření kagelu a/nebo krystalízaci. Teple že mají sloučeniny sklon k rozkla Vynález objasňují, nijak vš praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ethyl)-2,3-dihydro-1H-benz[de ] atelného reakcí 2,3-dihydro-lH, 2-dichlorethanem za získání 2z[de]isochinolin-1,3-dionu) jayl) piperidinu (získatelného refluorindolem a následným odštěacetonitrilu a míchá se po dobu Po zpracování obvyklým způsobem lyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydn ve formě tetrahydrátu o teploRozpustí se 1,2 g 2-(2-chlor isochinolin-1,3-dionu (A) (zisk benz[de]isochinolin-1,3-dionu s 1 (2-chlorethyl)-2,3-dihydro-ÍH-ben kož také 1,0 g 4-(5-fluorindol-3akcí N-B0C-4-chlorpiperidinu s 5 pěním chránící skupiny) ve 200 ml osmi hodin při teplotě místnosti, se získá 2-[2-(4-(5-fluor-3-indo ro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dio tě tání 235 ’C.
Obdobně se získá reakcí A se 4-(4-fluorindol-3-yl)piperidin|em:
2-[2-(4-(4-fluor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dion, RF = 0,82 (ethylacetát/methanol 3:1), se 4-(6-fluorindol-3-yl)piperidinera:
2-[2-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dion, teplota tání 264 *C, se 4-(5-methoxyindol-3-yl)piperidinem:
2-[2-(4-(5-methoxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-1,3-dion, sé 4-(6-methoxyindol-3-yl)piperidinem:
2-[2-(4-(6-methoxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-1,3-dion, se 4-(5-trifluormethoxyindol-3-yl)piperidinem:
2-[2-(4-(5-trifluormethoxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dion, se 4-(4-kyanindol-3-yl)piperidinem:
2-[2-(4-(4-kyan-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de] isochinolin-1,3-dion., se 4-(6-kyanindol-3-yl)piperidinem:
2-[2-(4-(6-kyan-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-be:nz[de]isochinolin-1,3-dion, se 4-(5-kyanindol-3-yl)piperidinem:
2-[2-(4-(5-kyan-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dion, .4 se 4-(6-trifluormethylindol-3-yl)piperidinem:
2-[2-(4-(6-trifluormethyl-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dion, se 4-(4-trifluormethylindol-3-yl
2-[2-(4-(4-trifluormethyl-3-indo ro-lH-benz[de]isochinolin-l,3-dib piperidinem:
yl)piperidino)ethyl]-2,3-dihyd· n, se 4-(5-methoxykarbony1 indol-3-y
2-[2-(4-(5-methoxykarbonyl-3-ind ro-lH-benz[de]isochinolin-l,3-di<j>
)piperidinem:
flyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydse 4-(6-methoxykarbonylindol-3-y
2-(2-(4-(6-met ho xykarbonyl-3-ind<> ro-lH-benz[de]isochinolin-l,3-dio )piperidinem:
lyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydse 4-(4-methoxykarbonylindol-3-y
2-[2-(4-(4-methoxykarbony1-3-ind ro-lH-benz[de]isochinolin-l,3-dic )piperidinem:
4lyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydse 4-(5-chlorindol-3-yl)piperidirem.·
2-[2-(4-(5-chlor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-l,3-dion, se 4-(6-chlorindol-3-yl)piperididem:
2-(2-(4-(6-chlor-3-indoly1)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-l,3-dion, se 4-(4-chlorindol-3-yl)piperidir
2-[2-(4-(4-chlor-3-indolyl)piperi [de]isochinolin-l,3-dion.
dino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benzPříklad 2
Vaří se 0,8 g 2-(2-(4-(5-me no)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de] podle příkladu 1) půl hodiny se 1 draselného. Po zpracování obvyklýlm karboxy- 3-indolyl)piperidino)ethy chinolin-1,3-dion.
Obdobně se získá zraýdelněním ^hoxykarbonylr.3-indolyl)piperidiisochinolin-1,3-dion (získátelný 00 ml 2n ethano1 ického hydroxidu způsobem se získá 2-(2-(4-(51 ] - 2,3-dihydro-lH-benz[de]isoodpovídajících esterů z 2-[2-(4-(6-methoxykarbony1-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-l,3-dionu
2-[2-(4-(6-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-1,3-dion, z 2-[2-(4-(4-methoxykarbonyl-3-indoly1)piperidino)ethyl]-2,3-di· hydro-ÍH-benz[de]isochinolin-1,3-dionu
2-[2-(4-(4-karboxy-3-indoly1)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lll· benz[de]isochinolin-l,3-dion.
Příklad 3
Podobně jako podle příkladu 1 se z l-(2-aminoethyl)-4-(5fluorindol-3-yl)piperidinu (získatelného reakcí N-BOC-4-chlorpiperidinu s 5-fluorindolem a následným odštěpením chránící skupiny a reakcí s l-chlor-2-aminoethanem) a z 8-chinolinsulfonylchloridu (B) získá po zpracování obvyklým způsobem N-[2-(4-(5-fluor-3indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamid ve formě hydrochloridhemihydrátu o teplotě tání 290 ’C.
Obdobně se získá reakcí B s 1-(2-aminoethyl)-4-(4-fluorindol-3-yl)piperidinem N-[2-(4-(4-fluor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonam id, s 1-(2-aminoethyl)-4-(6-fluorindol-3-yl)piperidinem
N-[2-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamid, s 1-(2-aminoethyi)-4-(5-ethoxyindol-3-yl)piperidinem
N-[2-(4-(5-ethoxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamid, s 1-(2-aminoethyl)-4-(5-methoxyindol-3-yl)piperidinem
N-[2-(4-(5-methoxy-3-indolyl)piper idino)ethyl]-8-chinolinsulf amid, onqdol-3-yl)piperidinem ridino)ethyl]-8-chinolinsulfon· s 1-(2-aminoethyl)-4-(6-methoxyi N—[2—(4—(6-methoxy-3-indolyl)pipe amid, ethoxyindol-3-yl)piperidinem d|lyl)piperidino) ethyl ]-8-chinos l-(2-aminoethyl)-4-(5-trifluorn N-[2-(4-(5-trifluormethoxy-3-ind linsulfonamid,
-3-yl)piperidinem ino)ethyl]-8-chinolinsulfon· s l-(2-aminoethy1)-4-(4-kyanindol N-[2-(4-(4-kyan-3-indolyl)piper amid, s l-(2-aminoethyl)-4-(6-kyan indol N-[2-(4-(6-kyan-3-indolyl)piperid amid, s 1 — (2-aminoethyl)-4-(5-kyanindol N-[2-(4-(5-kyan-3-indolyl)piperid
-3-yl)piperidinem ino)ethyl]-8-chinolinsulfon·
-3-yl)piperidinem ino)ethyl]-8-chinolinsulf onamid, ethylindol-3-yl)piperidinem
l)piperidino)ethyl]-8-chinolins l-(2-aminoethyl)-4-(6-trifluorm N-[2-(4-(6-trifluormethyl-3-indol|y sulfonamid, ethylindol-3-yl)piperidinem lyl)piperidino)ethyl]-8-chinolins l-(2-aminoethyl)-4-(4-trifluorm N-[2-(4-(4-trifluormethyl-3-indo sulfonamid, bonylindol-3-yl)piperidinem lyl)piperidino)ethyl]-8-chinos l-(2-aminoethyl)-4-(5-methoxykap N-[2-(4-(5-methoxykarbonyl-3-indo linsulfonamid, s 1- (2-aminoethyl)-4-(6-methoxyka N-[2-(4-(6-methoxykarbonyl-3-indo linsulfonamid, s 1-(2-aminoethyl)-4-(4-methoxyka N-f2-(4-(4-methoxykarbony 1-3-indo rbonylindol-3-yl)piperidinem lyl)piperidino)ethyl]-8-chinorbonylindol-3-yl)piperidinem
Iyl)piperidino)ethyl]-8-chino·
1insulfonamid, s l-(2-aminoethyl)-4-(5-chlorindol-3-yl)piperidinem
N-[2-(4-(5-chlor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfon amid, s 1-(2-aminoethyl)-4-(6-chlorindol-3-yl)piperidinera
N-[2-(4-(6-chlor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfon amid, s l-(2-aminoethyl)-4.7(4-chlorindol-3-yl)piperidinem
N-Í2-(4-(4-chlor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfon amid,
Příklad 4
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá zmýdelněníra N-[2-(4(5-methoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfpnamidu N-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolin' sulfonamid.
Obdobně se získá zmýdelněním odpovídajících esterů N -[2-(4-(6-methoxykarbonyl-3-indolyl)piperidi no)ethyl]-8-chino1insulfonaraidu
N - [2-(4-(6-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamid,
N-[2-(4-(4-methoxykarbony1-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chino1insulfonamidu
N-[2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamid .
Příklad 5
Suspenduje se 2,1 g 2-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl ]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dionu ve 100 ml N-methylpyrrolidinu. Přidá se 3,2 g 2-chlor-l-methylpyridiniummethansulfonátu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Do získaného roztoku se zavádí až do nasycení suchý plynný amoniak a znova se míchá po dobu způsobem se získá 2-[2-(4-(5 —k;
lo hodin. Po zpracování obvyklým rbamoyl-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-1H-benz[de]i sociinolin-l,3-dion.
Obdobně se získá amidací rásledujících karboxylových kyselin:
z 2-[2-(4-(6-karboxy-3-indolyl) p benz[de]isochinolin-l,3-dionu
2-[2-(4-(6-karbamoyl-3-indolyl)pi benz[de]isochinolin-l,3-dion iperidino)ethyl]-2 peridino)ethyl]-2, ,3-dihydro-lH3-dihydro-lHiperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHz 2-[2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)p benz[de]isochinolin-l,3-dionu 2-[2-(4-(4-karbaraoyl-3-indolyl)pi benz[de]isochinolin-l,3-dion z N-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)p benz[de]isochinolin-l,3-dionu N-[2-(4-(5-karbamoyl-3-indolyl)pi benz[de]isochinolin-l,3-dion iperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHz N-[2-(4-(6-karboxy-3-indolyl)p sulfonamidu
N-[2-(4-(6-karbamoyl-3-indolyl)pi fonamid iperidino)ethyl]-8-chinolinperidino)ethyl]-8-chinolinsulz N-[2-(4-(4-karboxy-3-indoly1)p sulf onamidu
N-[2-(4-(4-karbamoyl-3-indolyl)pi f onamid.
iper idino)ethyl]-8-chinolin?eridino)ethyl]-8-chinolinsulPříklad 6
Smíchá se 3,9 g 2-[2-(4-( >-karboxy-3-indolyl)piperidi no)22 ethy1]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dionu ve 250 mli dimethylformamidu s 1 g N-methylmorfolinu. Za míchání se přidá roztok dvou ekvivalentů terč.-butylaminu v 5 ml dimethylformamidu,
1,3 g 1-hydroxybenztriazolu a roztok 1,9 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N ' ethylkarbodiimidhydrochloridu ve 20 ml dimethylformamidu. Míchá se po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a filtrát se .odpaří. Po zpracování obvyklým způsobem se získá 2-[2-(4-(5-N-terc.butylkarbamoyl-3- indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lH-behZ“ [de]isochinolin-1,3-diófi.
Obdobně se získá reakcí s terč.-butylaminem:
2—[2—(4—(6-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbénz[de]isochinolin-1,3-dionu
2-[2-(4-(6-N-terc.-butylkarbamoy1-3-indoly1)piperidino)ethyl]2.3- dihydro-lH-benz[de]isochinolin-1,3-dion,
2-[2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de ] i sochinolin-1,3-dionu
2-[2-(4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl-3-indolyl)piperidino)ethyl]2.3- dihydro-lH-benz[de]ísochinolin-l,3-dion,
N-[2-(4-(5-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamidu
N-[2-(4-(5-N-terc.-butylkarbaraoyl-3-indolyl)piperidino)ethyl]’-8chinolin-1,3-dion,
N-[2-(4-(6-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamidu
N-[2-(4-(6-N-terc.-butylkarbamoy1-3-indoly1)piperidino)ethyl]*8chinolin-1,3-dion,
N-[2-(4-(4-karboxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfónaraidu
N-[2-(4-(4-N-terc.-butylkarbamoyl-3-indolyl)piperidinoJethyl]-8chinolin-1,3-dion.
Příklad 7
Směs 1,6 g 2-[2-(4-(5-methoxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]2,3-dihydro-lH-benz[de]isochinoln-l,3-dionu (přepravitelného podle příkladu 1), 1,8 g pyridinhydrochloridu a 50 ml pyridinu se vaří po dobu tří hodin. Ochladí vyklýra způsobem se získá 2 —[2 — e, odpaří se a po zpracování ob4-(5-hydroxy-3-indolyl)piperidiisochinolin-l,3-dion.
no)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benz[de'
Obdobně se získá:
z 2-[2-(4-(6-methoxy-3-indoly1)p^peridino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-l,3-dionu
2-[2-(4-(6-hydroxy-3-indolyl)pip4ridino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-l,3-dion, z N-[2-(4-(5-methoxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-l,3-dionu
N-[2-(4-(5-hydroxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-l,3-dion, z N-[2-(4-(6-methoxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamidu
N-[2-(4-(6-hydroxy-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamid.
Příklad 8
Podobně jako podle příklad propyl)-4-(6-fluor-3-indolyl)pipe fluorindolu s N-BOC-4-chlorpipe chránící skupiny reakcí s 1-chl 1-isochinolinkarboxylové kyseliny zpracování obvyklým způsobem N-[3 no)propyl]-l-isochinolinkarboxarai hydrátu, RF = 0,33 (ethylacetát/m u 1 se získá reakcí l-(3-aminoridinu (získatelného reakcí 6ridinem a následným odštěpením 3r-3-aminopropanem) s chloridem (C) ve 200 ml acetonitrilu po -(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidii ve formě dihydrochloridtetrasthanol 4 : 1; 1 % triethylaminu)
Obdobně se získá reakcí C s 1-(3-aminopropyl)-4-(4-fluor-indol-3-yl)piperidinem N-[3-(4-(4-fluor-3-indolyl)piperidino)propyl]-1- i sochinolinkarboxamid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(6-fluorindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-isochinolinkarboxaraid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(5-methoxyindol-3-yl)piperidinem
N —[3-(4 — (5-methoxy-3-indolyl)piperidino)propyll-l-isochinoliný karboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-methoxyindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-methoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-isochinolinkar boxamid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(5-trifluormethoxyindol-3-yl)piperidinem N-[3-(4-(5-trifluormethoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-isoqhi nolinkarboxamid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(4-kyanindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(4-kyan-3-indolyl)piperidino)propyl]-1-isochinolinkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-kyanindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-kyan-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-isochinolinkarboxamid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(5-kyanindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(5-kyan-3-indolyl)piperidino)propyl]-1-isochinolinkarboxamid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(6-trifluormethylindol-3-yl)piperidinem N-[3-(4-(6-trifluormethyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-l-iso- ; chinolinkarboxaraid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(4-triflu<> N-[3-(4-(4-trifluormethyl-3-ind<|» chinolinkarboxamid, rmethylindol-3-yl)piperidinem Iyl)piperidino)propyl]-!-isos l-(3-aminopropyl)-4-(5-methoxy
N-[3-(4-(5-methoxykarbonyl-3-in chinolinkarboxamid, karbonylindol-3-yl)piperidinem dolyl)piperidino)propyl]-l-isos 1-(3-aminopropyl)-4-(6-methoxjkarbonylindol-3-yl)piperidinem N—[3 — (4 — (6-methoxykarbonyl-3-inq|olyl )piperidino)propyl]-l-isochinolinkarboxamid, yjkarbonyl indol- 3-yl)piperidinem olyl)piperidino)propyl]-l-isos 1-(3-aminopropyl)-4-(4-methox N-[3-(4-(4-methoxykarbonyl-3-ind chinolinkarboxamid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(5-chlorin N-[3-(4-(5-chlor-3-indolyl)piper boxamid, s 1-( 3-aminopropy1)-4-(6-chlorin N-[3-(4-(6-chlor-3-indolyl)piper boxamid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorin N-[3-(4-(4-chlor-3-indolyl)piper boxamid.
Příklad 9 dol-3-yl)piperidinem idino)propyl]-l-isochinolinkardol-3-yl)piperidinem idino}propyl]-l-isochinolinkariol-3-yl)piperidinem idino)propyl]-l-isochinolinkar·
Podobně jako podle příkla lu 1 se získá reakcí l-(3-aminopropyl)-4-(6-fluor-3-indoly1)pipjridinu (z iskatelného reakcí 6fluorindolu s N-B0C-4-chlorpip»ridinem a následným odštěpením chránící skupiny reakcí s 1-chlo’-3-aminopropanem) s chloridem 6methoxychinolin-4-karboxylové kyseliny ve 200 ml acetonitrilu po zpracování obvyklým způsobem N-[ J-(6-fluor-3-indoly1)pi peridino)propyl]-6-methoxychinolin-4-karb)xamid ve formě dihydrochlorid26 hydrátu, RF = 0,33 (ethylacetát/methanol 4:1; 1 % triethylaminu! Obdobně se získá reakcí chloridu 4-chinolinkarboxylové kyše líny s 1-(3-arainopropyl)-4-(4-fluorindol-3-yl)piperidinem N-[3-(4-(4-fluor-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolinkarboxamid, s 1-(3-arainopropyl)-4-(6-fluorindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyI)piperidino)propyl]-4-chinolinkarboxamid,
s.1-(3-aminopropyl)-4-(5-methoxyindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(5-methoxy-3-indoly1)piperidino)propyl]-4-chinolinkarbox amid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(6-methoxyindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-methoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolinkarbox amid, s 1-(3-arainopropyl)-4-(5-trifluormethoxyindol-3-yl)piper idinem N-[3-(4-(5-trifluormethoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chino1inkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-kyanindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(4-kyan-3-indoly 1)piperidino)propyl]-4-chinolinkarboxaraid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(6-kyanindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-kyan-3-indolyl)piperidino)propyl] - 4-chinolinkarboxamid, s 1-(3-arainopropyl)-4-(5-kyanindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(5-kyan-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chinolinkarboxamid, s 1-(3-arainopropyl)-4-(6-trifluormethylindol-3-yl)piperidinem N-[3-(4-(6-trifluorraethyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-4-chino7 linkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(4-trifluor u N-[3-(4-(4-trifluormethyl-3-indolr linkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-methoxykít
N-[3-(4-(5-methoxykarbonyl-3-indo linkarboxamid, ethylindol-3-yl)piperidinem
l)piperidino)propyl]-4-chinorbonylindol-3-yl)piperidinem. yl)piperidino)propyl]-4-chinos l-(3-aminopropyl)-4-(6-methoxyk N-[3-(4-(6-methoxykarbonyl-3-indo 1inkarboxamid ,
4rbonylindol-3-yl)piperidinem yl)piperidino)propyl]-4-chinos l-(3-aminopropyl)-4-(4-methoxyk N-[3-(4-(4-methoxykarbonyl-3-indo} linkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-chlorindc N-[3-(4-(5-chlor-3-indolyl)piperid amid, rbonylindol-3-yl)piperidinem yl)piperidino)propyl]-4-chinol-3-yl)piperidinem ino)propyl]-4-chinolinkarboxs l-(3-arainopropyl)-4-(6-chlorindo N-[3-(4-(6-chlor-3-indolyl)piperidi amid, l-3-yl)piperidinem ino)propyl]-4-chinolinkarboxl-3-yl)piperídinem ino)propyl]-4-chinolinkarboxs l-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorindo N-[3-(4-(4-chlor-3-indolyl)piperid|i amid.
-3-yl)piperidinem no)propyl]-6-methoxy-4Obdobně se získá reakcí chloridu 6-methoxychinolin-4-karboxylové kyseliny s 1- ( 3-aminopropyl) - 4- ( 4-f luor indol· N-[3-(4-(4-fluor-3-indolyl)piperidii chinolinkarboxaraid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-fluorindo
-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-methoxy-4“Chiholinkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-methoxyindol-3-yl)piperidinem N-[3-(4-(5-methoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-methoxy-4-c nolinkarboxaraid, his l-{ 3-aminopropyl )-4-(6-methoxyindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-methoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-methoxy-4-chinolinkarboxamid , s í-(3-aminopropyl)-4-(5-trifluormethoxyindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(5-trifluormethoxy-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-methoxy·
4-chinolinkarboxamid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(4-kyanindol-3-y1)piperidinem
N-[3-(4-(4-kyan-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-methoxy-4-chinolinkarboxamid, s 1-(3-aminopropyl)-4-(6-kyanindol-3-yl)piperidinem
N -[3-(4-( 6-kyan-3-indoly l)piperidino) propyl]- 6-methoxy-4-chinC>1inkarboxaraid, s l-(3-aminopropyl)-4-(5-kyanindol-3-y1)piperidinem
N-[3-(4-(5-kyan-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-methoxy-4-chino1inkarboxamid, s l-(3-aminopropyl)-4-(6-trifluormethylindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-trifluormethyl-3-indolyl)piperidrno)propyl]-6-methoxy4-chinolinkarboxamid, s l-(3-arainopropyl)-4-(4-trifluormethylindol-3-yl)piperidinem N-[3-(4-(4-trifluormethyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-meth 4-chinolinkarboxamid, oxy* s 1- (3-aminopropyl)-4-(5-methoxykarbonylindol-3-yl)piperidinem N-[3-(4-(5-methoxykarbonyl-3-indolyl)piperidino)propyl]-6-metho xy-4-chino 1inkarboxamid,
- 29 -
* s 1-(3-aminopropyl)-4-(6-methoxy karbonylindol-3-yl)píperidinem
« N-[3-(4-(6-methoxykarbonyl-3-ind olyl)piperidino)propyl]-6-metho-
xy-4-chinolinkarboxamid,
s 1-(3-aminopropyl)-4-(4-methoxy karbonylindol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(4-methoxykarbony1-3-ind □lyl)piperidino)propyl]-6-metho-
xy-4-chinolinkarboxamid,
s 1-(3-aminopropyl)-4-(5-chlorin iol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(5-chlor-3-indolyl)piper idino)propyl]-6-methoxy-4-chino-
1inkarboxamid,
s l-(3-aminopropyl)-4-(6-chlorxm iol-3-yl)piperidinem
N-[3-(4-(6-chlor-3-indolyl)piper ;dino)propyl]-6-methoxy-4-chino-
1inkarboxamid,
s l-(3-aminopropyl)-4-(4-chlorin< :ol-3-yl)pxperidinem
N-[3-(4-(4-chlor-3-indolyl)piper: dino)propyl]-6-methoxy-4-chino”
linkarboxamid.
Příklad 10
Rozpustí se 1,2 g 2-(2-chlorei hoxyl)-2,3-dihydro-lH-benz(de]-
isochinol in-1, 3-dionu (D1') (zísl atelného reakcí N-hydroxy-2,3-
dihydro-ÍH-benz[de]isochinolin-l, 3-dionu s 1,2-dichlorethanem za
získání 2-(2-chlorethoxy)-2,3-dil ydro-ÍH-benz[de]isochinolin-l,3-
dionu) jakož také 1,0 g 4-(5-fl uorindol-3-yl)piperidinu (získá-
-= telného reakcí N-B0C-4-chlorpiper idinu s 5-fluorindolem a násled-
nýra odštěpením chránící skupiny) ve 200 ml acetonitrilu a míchá
* se po dobu osmi hodin při teplotě místnosti. Po zpracování obvyk-
lým způsobem se získá 2-[2-(4-(5- fluor-3-indolyl)piperidino)etho-
xy]-2,3-dihydro-lH-benz[de]isochi nolin-1,3-dion ve formě hydro-
chloridhydrátu o teplotě tání 271 ’C.
Obdobně se získá reakcí D
s 4-(4-fluorindol-3-yl)piperidine π
2-[2-(4-(4-fluor-3-indolyl)piperidino)ethoxy]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-1,3-dion, teplota tání 162 *C (za rozkladu) s 4-(6-fluorindol-3-yl)piperidinem
2-[2-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)ethoxy]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-1,3-dion teplota tání 253 ’C s 4-(7-ethylindol-3-yl)piperidinem
2-[2-(4-(7-ethyl-3-indolyl)piperidino)ethoxy]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-1,3-dion ve formě hydrochloridhemihydrátu, teplota tání 261 ’C
Příklad 11
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá z l-(2-aminoethyl)-46-f luorindol-3-yl.)piperidinu (E) (získatelného reakcí N-BOC-4chlorpiperidinu s 6-fluorindolem a následným odštěpením chránící skupiny reakcí s l-chlor-2-aminoethanem) a chloridu 2-naftalenkarboxylové kyseliny po zpracování obvyklým způsobem amid N - [ 2(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2-naftalenkarboxyhové ky>
seliny ve formě hemihydrátu o teplotě tání 194 *C.
Obdobně se získá reakcí E s chloridem 1-naftalenkarboxylové kyseliny amid N-[2-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-1-naftalenkarboxylové kyseliny ve formě hydrochloridseskvihydrátu, teplota ní 124 ’C, tás chloridem 2-methy1-7-chlorchi no 1in-4-karboxylové kyseliny amid N-[2-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-2-methyl-7chlorchinolin-4-karboxylové kyseliny ve formě trihydrátu, teplo ta tání 206 ‘C, s chloridem 4-methoxychinolin-2-karboxylové kyseliny amid N-[2-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-4-methoxychipo1in-2-karboxylové kyseliny ve formě dihydrochloriddihydrátu, tep1 lota tání 198 *C, s chloridem 3-chinolinkarboxylov amid N-[2-(4-(6-fluor-3-indolyl) karboxylové kyseliny ve formě hy$ kyseliny )iperidino)ethyl]-3-chinolinrátu, teplota tání 176 ’C, kyseliny i peridino)ethyl]-2-chinolinhydrochloriddihydrátu, teplota s chloridem 2-chinolinkarboxylové amid N-[2-(4-(6-fluor-3-indolyl)p karboxylové kyseliny ve formě di tání 132 *C.
Obdobně se získá reakcí l-(3 yl) -piperidinu s chloridem 2-naftalenkarboxylovó amid N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyl)p boxylové kyseliny ve formě hydroc 102 ’C, s chloridem 1-naftalenkarboxylovc amid N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyl)i boxylové kyseliny ve formě hydroc 85 *0, aminopropyl)-4-(6-fluorindol-3kyseliny iperidino)propyl]-2-naftalenkarhloridtrihydrátu, teplota tání kyseliny iperidino)propyl]-l-naftalenkar· hloridtrihydrátu, teplota tání in-4-karboxylové kyseliny iperidino)propyl]-2-methyl-7iny ve formě seskvihydrátu, s chloridem 2-methyl-7-chlorchin4l amid N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyl)i chlorčhinolin-4-karboxylové kyše teplota tání 89 ’C, s chloridem 4-methoxychinolin-2-larboxylové kyseliny amid N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyl)iiperidino)propyl]-4-methoxychinol in-2-karboxylové kyseliny ve formě dihydrochloriddihydrátu, teplota tání 231 *C, s chloridem 3-chinolinkarboxylové kyseliny amid N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyl)iiperidino)propyl]-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě ditydrochloridhemihydrátu, teplota tání 257 *C, s chloridem 2-chinolinkarboxylové kyseliny amid N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)propyl]-2-chinolinkarboxylové kyseliny ve formě dihydrochloridhydrátu, teplota tání 229 *C.
Následující příklady blížeobjasnují farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se nastaví ve 3 1 dvakrát destilované vody 2n selinou chlorovodíkovou na pH 6,5, sterilně se zfiltruje, na se do injekčních ampulek, za sterilních podmínek se lyofili a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg úč látky.
kyplní zuje inné
Příklad B: Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojalecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem a n se vystydnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
echá
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok z 1 g účinné látky obecného vzore
9,38 g dihydrát natrium dihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatrium nohydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,-1 g benzalkonxumc ridu ve 940 ml dvakrát destilované vody. Nastaví na hodnot
6,8, doplní se na 1 1 a sterilizuje se ozářením. Tento roztok použít ve formě očních kapek.
e I, mohlou pH lze
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecnéhgo vzorce I s 99,5 g sc seliny za aseptických podmínek.
kg laktosy, 1,2 kg stearátu hořečnatého tak, že každá tablePříklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného bramborového škrobu, 0,2 kg masti; se obvyklým způsobem vylisuje ta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F: Dražé
Podobně jako v příkladu E obvyklým způsobem opatří povlá škrobu, mastku, tragantu a barviv ^|e vylisují tablety, kem ze sacharozy,
a.
Příklad G: Kapsle kg účinné látky obecného do tvrdých želatinových kapslí mg účinné látky.
zorce I ak, že se ovyklým způsobem plní každá kapsle obsahuje 20
Příklad H: Ampule
Roztok 1 kg účinné látky ob destilované vody se sterilně zfil rilních podmínek se lyofilizuje a le obsahuje 10 mg účinné látky.
vzorce I, u a 0,1 kg na tablety které se pak bramborového cného vzorce truje, naplní sterilně se
I ve 60 1 dvakrát do ampulí, za steuzavře. Každá arapuPrňmyslová využitelnost
Derivát indolpiperidinu a jeho fy na centrální nervový systém a mají tické nebo dopamin-antagonistick< farmaceutických prostředků.
siologicky cí zvláště působení vhodné soli působící mají dopamin-agonisje vhodný pro výrobu

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát indolpiperidinu obecného vzorce I (1) kde znamená
    Rl atom vodíku, skupinu A, hydroxyskupinu, skupinu OA, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, trif luormethoxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu COOH, CONH2, CONHA, CONA2 nebo COOA,
    R2 skupinu -NH-CO-Ar, -NH-SO2-Ar nebo D
    Q skupinu CmH2m nebo -O-CnCH2n
    D skupinu obecného vzorce kde znamená X1,X2 a X3 a χΐ',χ2' a X3' vždy na sobě nezávisle atom dusíku nebo skupinu CH, přičemž atomy vodíku mohou být vždy nahrazeny substituentem ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu, trifuormethylovoú skupinu, trifluormethoxyskir . nu, kyanoskupinu, skupinu COOH a COOA,
    Z CO, SO2 nebo SO,
    A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Ar naftylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo dvěwa substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, atom fl·’!
    35 ru, chloru, bromu, jodu, trifiuorraethylovou skupinu, tri fluormethoxyskupinu, kyanoskupinu skupinu COOH a COOA, přičemž rovněž jedna, dvě, tří nebo čfyři skupiny -CH mohou být nahrazeny atomem dusíku, m 1, 2, 3 nebo 4, η 1, 2 nebo 3 a a jeho fysiologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát índolpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je
    a) 2-[2-(4-(5-fluor-3-indolyl)piij|eridino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-l,3-dion,
    b) 2- [2-(4-( 6-fluor-3-ind olyl)pijjeridino) ethyl] - 2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-l,3-dion,
    c) 2-[2-(4-(4-fluor-3-indolyl)pip|eridino)ethyl]-2,3-dihydro-lHbenz[de]isochinolin-l,3-dion,
    d) N - [2 - (4-(5- fluor-3-indolyl )pip>er idino) ethyl ]-8-chinol i nsulfonamid,
    e) N-[2-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)ethyl]-8-chinolinsulfonamid,
    f) N-[3-(4-(6-fluor-3-indolyl)piperidino)propyl]-8-isochino1in-l-karboxaraid,
    g) N -[3-(4-( 6-fluor-3-i ndolyl )pip|er idino) propyl ]-6-methoxych inolin-4-karboxaraid, a jejich fysiologicky vhodné soli
  3. 3. Způsob přípravy derivátů i vyznačující se tí čenina obecného vzorce II idolpiperidinu obecného vzorce I m, že se nechává reagovat slou- (II) kde R1 má vzorce III v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného
    R2 - Q - L (III) kde znamená L pokud Q znamená skupinu -CmH2m atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu -O-CO-A', -O-CO-Ph, -O-SO2-A', -O-SOz-Ph, nebo jinou reaktivní ester if ikovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilní nahraditelnou uvolňovanou skupinu a
    L pokud Q znamená skupinu -0CnH2n atom vodíku, skupinu -CO-A', -CO-Ph, -SOz-Ά', -SOz-Ph, přičemž v obou případech znamená Ph skupinu fenylovou nebo tólylovou a A' skupinu alkylovou nebo fluoralkylovou, nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilní nahraditelnou uvolňovanou skupinu a
    R2 a Q má v nároku 1 uvedený význam, nebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde znamená
    L' atom chloru, bromu, jodu, hydroxylovou skupinu, skupinu
    -O-CO-A', -O-CO-Ph, -O-SO2-A', -O-SO2_Ph, kde znamená Ph skupinu fenylovou nebo tolylovou a A' skupinu alkylovou nebo fluoralkylovou, nebo jinou reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo lehce nukleofilní nahraditelnou uvolňovanou skupinu a
    Rl a Q mají v nároku 1 uvedený význam, s primární nebo se sekundární aminosloučeninou obecného vzorce V
    3. Π1 ) ina obecného vzorce VI kde R2 má v nároku 1 uvedený výzr nebo se nechává reagovat sloučer (VI) kde znamená
    Y a Y' které jsou stejné nebo r hydroxylovou skupinu, sku -O-SO2-A', -O-SO2-Ph, kd nebo tolylovou a A'skupin nebo jinou reaktivní este nebo lehce nukleofilní na
    R 1 má v nároku 1 uvedený význam, ůzné, atom chloru, bromu, jodu, pinu -O-CO-A', -O-CO-Ph, znamená Ph skupinu fenylovou u alkylovou nebo fluoralkylovou, rifikovanou hydroxylovou skupinu iraditelnou uvolňovanou skupinu a aminem obecného vzorce VII
    R2 - Q - QH2 (VII) ik redukovatelných skupin a/ne-C- a/nebo C-N vazeb, několik solvolyzovatelných skukde R2 a Q mají v nároku 1 uveden? význam, nebo se zpracovává redukčním prostředkem sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, která ná však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo něko bo jednu nebo několik přídavných nebo se zpracovává solvolyzačním Prostředkem sloučenina jinak odpovídající obecnému vzorci I, ktprá má však místo jednoho nebo několika atomů vodíku jednu nebo pin, nebo se ve sloučenině obecného vzorce I převádí skupina R1 na jinou skupinu R1 například tak, že se skupina symbolu OA za vytvoření hydroxylové skupiny štěpí a/nebo se kyanoskupi na, skupina COOH nebo COOA převádí na jinou funkční skupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzofce I, převádí zpracováním kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.
  4. 4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se derivát, indolpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fysiologicky vhodná sůl zpracovává na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným kápa 1 ným nebo po1okapalným nosičem nebo s pomocnou látkou.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro potírání nemocí, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jeden derivát indolpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I á/ nebo jeho fysiologicky vhodnou sůl6. Použití derivátu indolpiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jeho fysiologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro výrobu léčiva.
CZ9693A 1995-01-12 1996-01-11 Indolepiperidine derivative process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof CZ9396A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19500689A DE19500689A1 (de) 1995-01-12 1995-01-12 Indolpiperidin-Derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9396A3 true CZ9396A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=7751325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ9693A CZ9396A3 (en) 1995-01-12 1996-01-11 Indolepiperidine derivative process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5670511A (cs)
EP (1) EP0722942A1 (cs)
JP (1) JPH08253474A (cs)
KR (1) KR960029333A (cs)
CN (1) CN1133840A (cs)
AU (1) AU704484B2 (cs)
CA (1) CA2166958A1 (cs)
CZ (1) CZ9396A3 (cs)
DE (1) DE19500689A1 (cs)
HU (1) HUP9600071A3 (cs)
NO (1) NO960125L (cs)
PL (1) PL312270A1 (cs)
SK (1) SK281080B6 (cs)
TW (1) TW316900B (cs)
ZA (1) ZA96228B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9700895D0 (en) * 1997-01-17 1997-03-05 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
DE19707628A1 (de) 1997-02-26 1998-08-27 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
AU8743098A (en) * 1997-08-22 1999-03-16 Eli Lilly And Company Limited Benzothiadiazinyl-indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
GB9825413D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
FR2788772B1 (fr) * 1999-01-26 2001-03-02 Adir Nouveaux composes cyano-indoles inhibiteurs de recapture de serotonine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2373855A1 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
ES2165274B1 (es) 1999-06-04 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE60009932T2 (de) * 1999-09-09 2005-04-14 H. Lundbeck A/S 5-aminoalkyl- und 5-aminocarbonylsubstituierte indole
GB2362381A (en) * 2000-05-18 2001-11-21 Lilly Co Eli Pharmaceutically active indolyl-piperidines
US6844338B2 (en) 2000-05-18 2005-01-18 Eli Lilly And Company Piperidyindoles as serotonin receptor ligands
AR028945A1 (es) * 2000-06-19 2003-05-28 Lundbeck & Co As H Derivados de indol
AR030357A1 (es) * 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
ES2172436B1 (es) 2000-10-31 2004-01-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de indolilpiperidina como agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10217006A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-06 Merck Patent Gmbh Substituierte Indole
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
US20050245540A1 (en) * 2003-12-09 2005-11-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New methods
PE20060373A1 (es) 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
PE20060748A1 (es) 2004-09-21 2006-10-01 Smithkline Beecham Corp Derivados de indolcarboxamida como inhibidores de quinasa ikk2
CA2583983C (en) * 2004-10-14 2013-07-16 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
GB0808282D0 (en) * 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
EP2406249A1 (en) 2009-03-10 2012-01-18 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
PL392436A1 (pl) * 2010-09-17 2012-03-26 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Pochodne arylosulfonamidów do leczenia chorób odśrodkowego układu nerwowego

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
CA1246074A (en) * 1984-12-05 1988-12-06 Albertus H.M.T. Van Heertum Derivatives of hydroxy- or amino-substituted (piperidinylalkyl)quinazolines
GB8531666D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
FR2608157B1 (fr) * 1986-12-11 1989-09-08 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'azaspirodecane, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant et intermediaires
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2621588B1 (fr) * 1987-10-08 1991-05-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 1,1-dioxo 1,2-benzoisothiazol 3-one, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
DK733788A (da) * 1988-01-14 1989-07-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf
JP2860688B2 (ja) * 1990-03-14 1999-02-24 第一製薬株式会社 インドール誘導体
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
FR2675801A1 (fr) * 1991-04-24 1992-10-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08253474A (ja) 1996-10-01
NO960125D0 (no) 1996-01-11
HUP9600071A3 (en) 2000-04-28
PL312270A1 (en) 1996-07-22
AU704484B2 (en) 1999-04-22
EP0722942A1 (de) 1996-07-24
ZA96228B (en) 1996-07-26
CA2166958A1 (en) 1996-07-13
DE19500689A1 (de) 1996-07-18
US5670511A (en) 1997-09-23
NO960125L (no) 1996-07-15
AU4086296A (en) 1996-07-18
HUP9600071A2 (hu) 1998-09-28
TW316900B (cs) 1997-10-01
SK4396A3 (en) 1996-11-06
CN1133840A (zh) 1996-10-23
KR960029333A (ko) 1996-08-17
SK281080B6 (sk) 2000-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9396A3 (en) Indolepiperidine derivative process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
KR100341190B1 (ko) 피페리딘및피페라진
US5723614A (en) Benzofurans
KR100605140B1 (ko) 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법
US5693655A (en) 3-indolylpiperidines
US6251908B1 (en) Piperazine derivatives
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
US6509340B1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT1B/1D ligands
IE921488A1 (en) Indole derivatives
JPH047745B2 (cs)
CZ231898A3 (cs) Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA2261813A1 (en) Pharmaceutical composition containing a 5ht2c antagonist and a d2 antagonist
CZ233896A3 (en) Derivative of piperidinyl methyloxazolidinone, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ20024192A3 (cs) Indolové deriváty
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA1266660A (en) Hydroxyindole esters
US20050176730A1 (en) Amide and urea derivatives as 5-HT reuptake inhibitors and as 5-HT 1B/1D ligands
CZ450999A3 (cs) Derivát 3-benzylpiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ200077A3 (cs) Derivát piperazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic