SK9712002A3 - Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists - Google Patents

Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK9712002A3
SK9712002A3 SK971-2002A SK9712002A SK9712002A3 SK 9712002 A3 SK9712002 A3 SK 9712002A3 SK 9712002 A SK9712002 A SK 9712002A SK 9712002 A3 SK9712002 A3 SK 9712002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ethyl
piperazine
fluorophenyl
phenyl
compounds
Prior art date
Application number
SK971-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-August Ackermann
Henning Bottcher
Helmut Prucher
Amsterdam Christoph Van
Christoph Seyfried
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Jurgen Harting
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK9712002A3 publication Critical patent/SK9712002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1 ŤP 94 f - zeoz.
Deriváty piperidínu a piperazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie ako 5HT2A receptorových antagonistov a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov piperidínu a piperazínu všeobecného vzorca I R1 - alk -N X - Y - R2 (i) kde znamená R1, R2 od seba nezávisle skupinu fenylovú alebo naftylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú skupinou R3, R4 a/alebo R5, alebo znamená skupinu Het1, R3, R4, R5 vždy od seba nezávisle Hal, skupinu A, OA, OH, CN, NOz, NH2, NHA, NA2, ΝΗ-acyl-, acyl, -SA, -SOA, S02A, COOA alebo fenylovú skupinu, X skupinu CH alebo atóm dusíka, Y skupinu S02, pokiaí X znamená atóm dusíka alebo atóm síry, skupinu SO alebo S02 pokial X znamená skupinu CH,
Het1 nesubstituovanú alebo jednou, dvoma alebo tromi skupina mi zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, CN, CONH2, CH2COOA, fenyl-S02, acyl, OA alebo OH substituovaný nenasýtený heterocyklický systém obsahujúci jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, 2 A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alk alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pričom Het1 neznamená skupinu 2,1,3-benzoxadiazolovú alebo 2,1,3-benzotiadiazolylovú a ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov.
Vynález sa tiež týka spôsobu ich prípravy, ich použitia ako 5HT2A receptorových antagonistov a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, predovšetkým na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty majú pri dobrej znášanlivosti veľmi hodnotné farmakologické vlastnosti, pretože pôsobia na centrálny nervový systém. Zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú afinitu pre receptory 5-HT2A; okrem toho majú 5-HT2A receptorové antagonistické vlastnosti.
Na detekciu in vitro afinity k receptorom 5-HT2A je možné použiť napríklad nasledujúci test (príklad Al): Receptory 5-HT2A sú vystavené [3H]ketánserínu (látka známa pre svoju afinitu k receptoru) a testovanej zlúčenine. Pokles afinity [3H]ketán-serínu k receptoru je znamením afinity testovanej látky k receptoru 5-HT2A. Detekcia sa vykonáva obdobne ako opísal J.E. Leysen a kol. (Molecular Pharmacology, 21, str. 301 až 314, 1982) a ako je opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 320983. 3 Účinností zlúčenín pódia vynálezu ako antagonistov receptoru 5-HT2ä sa dá merač in vitro obdobne ako opísal W. Feniuk a kol. (Mechanizmy 5-hydroxytryptamínom vyvolanej vazokonstri-kcie v knihe The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, str. 110, vydavatei Fozardem JR, Oxford Universty Press, New York, 1989). Kontraktilita artérie chvostu potkana, spôsobovaná 5-hydroxytryptamínom, je teda sprostredkovaná receptormi 5-HT2A. V testovacom systéme sa podrobia žilné prstence pripravené z brušnej artérie chvostu potkana perfúzii kyslíkom nasýteného roztoku v orgánovom kúpeli. Zavádzaním zvyšujúcich sa koncentrácií 5-hydroxytryptamínu do roztoku sa získa odozva na kumulatívnu koncentráciu 5-hydroxytryptamínu. Potom sa do orgánového kúpeia pridáva testovaná zlúčenina vo vhodných koncentráciách a vyrobí sa druhá koncentračná krivka pre 5-HT. Účinok testovanej zlúčeniny na posunutie koncentračnej krivky, vyvolanej 5-HT, k vyšším 5-HT koncentráciám je mierou pre 5-HT2A receptorové antagonistické vlastnosti in vitro. 5-HT2A receptorová antagonistická vlastnosť sa dá zisťovať in vivo (M.D. Serdar a kol., Psychopharmacology 128, str. 198 až 205, 1996).
Zlúčeniny, ktoré vykazujú podobné 5-HT2 antagonistické pôsobenie sú opísané napríklad v európskom patentovom spise Číslo EP 0 320983.
Iné substituované deriváty piperazínu, majúce antiaryt-mické vlastnosti, sú opísané napríklad v európskom patentovom spise číslo EP 0 431944 a EP 0 431945. Iné indolkarbonylové deriváty s analgetickými vlastnosťami sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 599240. V európskom patentovom spise číslo EP 0 624584 sú opísané deriváty piperazínu ako inhibítory calmodolínu. V svetovom patentovom spise číslo WO 99/11641 sa opisujú deriváty fenylindolu s 5-HT2 antagonistickými vlastnosťami. 4
Iné deriváty substituovaného 4-(fenylsulfonyl)piperidínu ako účinné látky proti arytmii sú opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0 30488. A. Morikawa a kol. (Chem. Pharm. Bull. 40, str. 770 až 773, 1992) opisuje 5-izochinolínsulfónamid ako vazodilatátor. H. Hidaka a kol. (európsky patentový spis číslo EP 61673 opisuje iné 5-izochinolínsulfónamidy ako vazodilatátory. M. Ohashi a kol. (japonský patentový spis číslo JP 63176177) opisuje piperazínsulfonylové deriváty ako odfarbovacie činidlá.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú hore definované zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa hodia ako vo veterinárnej , tak v humánnej medicíne na liečenie funkčných porúch centrálneho nervového systému a tiež zápalov. Dajú sa použit na profylaxiu a na liečenie následkov mozgových infarktov (mozgovej apoplexie), ako je mŕtvica a mozgové ischémie a na liečenie extrapyramidáIných motorických vedíajších účinkov neuroleptik a tiež Parkinsonovej choroby, na akútnu a symptomatickú liečbu Alzheimerovej choroby a na liečenie amyotro-fickej laterálnej sklerózy. Rovnako sa hodia ako liečivo na ošetrovanie úrazov mozgu a miechy. Predovšetkým sa však hodia ako farmaceutický účinné látky pre anxiolytika, antidepresiva, antipsychotika, neuroleptika, antihypertonika a/alebo na pozitívne ovplyvnenie nutkavého správania (obsessive-compulsive disorder, OCD) na ošetrovanie stavov úzkosti, paniky, psychóz, schizofrénie, anorexie, šialeného nutkavého správania, agora-fóbie, migrény, Alzheimerovej choroby, porúch spánku, pozvolna sa vyvíjajúcej diskinézy, porúch v učení, porúch pamäti sú- 5 visiacich so starnutím, stravovacích porúch ako je bulímia, na ošetrovanie drogovej závislosti a porúch sexuálnych funkcií. Sú vhodné tiež na ošetrovanie endokrinných ochorení, ako sú hyperprolaktinémia, dalej vazospazmy, vysokého krvného tlaku a gastroinstestinálnych ochorení. Ďalej sú vhodné na ošetrovanie kardiovaskulárnych ochorení ako tiež extrapyramidálnych symptómov, ako je opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 99/11641, str. 2, riadok 24 až 30.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa dalej hodia na znižovanie vnútroočného tlaku a na ošetrovanie glaukómu.
Hodia sa tiež na profylaxiu a na ošetrovanie javov otravy pri podaní ergovalínu zvieratám.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa dalej hodia na liečenie chorôb kardiovaskulárneho systému (WO 99/11641. str. 3, riadky 14 až 15).
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné tiež používať spolu s inými účinnými látkami pri liečení schizofrénie. Možnými inými účinnými látkami sú zlúčeniny uvedené v európskom patentovom spise číslo WO 99/11641 (str. 13, riadok 20 až 26).
Je možné ich dalej použiť ako polotovary na výrobu dálších farmaceutický účinných látok.
Podstatou vynálezu sú deriváty piperidínu a piperazínu hore uvedeného všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prija-telné adičné soli s kyselinami. Vynález sa tiež týka solvátov, napríklad hydrátov alebo alkoholátov týchto zlúčenín.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I a spôsobu ich prípravy. 6
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm dusíka a ostatné symboly majú hore uvedený význam, spočíva podlá vynálezu v tom, že
a) sa necháva reagovať: zlúčenina všeobecného vzorca II
R 1
(II)
kde R1 a alk majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III R2 - Y - L (III) kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo voInú alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R2 a Y majú hore uvedený význam, alebo b) prípadne sa jedna zo skupín R1 a/alebo R2 mení na inú skupinu R^· a/alebo R2 tak, že sa napríklad skupina OA štiepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa mení skupina CHO na skupinu CN, a/alebo sa získaná zásada mení na niektorú zo svojich solí reakciou s kyselinou.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu CH a ostatné symboly majú hore uvedený význam, spočíva podlá vynálezu v tom, že
a) sa necháva reagovať; zlúčenina všeobecného vzorca IV 7 ΗΝ / \ S -R2 (IV)
kde R2 má hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V)
R1 - alk - L kde znamená L atóm chlóru, brómu, jódu alebo volnú alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu a R^ a alk majú hore uvedený význam a následne sa produkt oxiduje, alebo b) prípadne sa jedna zo skupín R1 a/alebo R2 mení na inú skupinu R1 a/alebo R2 tak, že sa napríklad skupina OA štiepi za vytvorenia skupiny OH a/alebo sa mení skupina CHO na skupinu CN, a/alebo sa získaná zásada mení na niektorú zo svojich solí reakciou s kyselinou.
Podstatou vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty ako liečivá.
Podstatou vynálezu sú predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca I
(D R - alk - N X - Y - R' \_/ kde znamená 8 R1, R2 od seba nezávisle skupinu fenylovú alebo naftylovú nesubstituovanú alebo substituovanú skupinou R3, R4 a/alebo R5, alebo znamená skupinu Het1, R3, R4, R5 vždy od seba nezávisle Hal, skupinu A, OA, OH, CN, N02, NH2, NHA, NA2, ΝΗ-acyl-, acyl, -SA, -SOA, S02A, COOA alebo fenylovú skupinu, X skupinu CH alebo atóm dusíka, Y skupinu S02, pokial X znamená atóm dusíka alebo atóm síry, skupinu SO alebo S02 pokiaľ X znamená skupinu CH,
Het1 nesubstituovanú alebo jednou, dvoma alebo tromi skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, CN, CONH2, CH2COOA, fenyl-S02, acyl, OA alebo OH substituovaný nenasýtený heterocyklický systém obsahujúci jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alk alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a ich fyziologicky prijateľné soli a solváty ako liečivá s 5-HT2£ receptorovým antagonistickým pôsobením.
Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich enantiomérov a diastereomérov a ich solí. Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú niekoľkokrát, napríklad A a Hal majú od seba nezávislý význam. 9 V hore uvedených vzorcoch znamená A alkylovú skupinu lineárnu alebo rozvetvenú s 1 až 6, s výhodou s 1,2, 3, 4 a predovšetkým s 1 alebo 2 atómami uhlíka. S výhodou je alky-lovou skupinou skupina metylová, dalej etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, sek-butylová alebo terc-butylová, dalej tiež pentylová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylová, 1,1-, 1.2- alebo 2,2-dimetylpropylová, 1-etylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2.3- alebo 3,3-dimetylbutylová, 1- alebo 2-etylbutylová, 1-etyl-l-metylpropylová, l-etyl-2-metylpropylová, 1,1,2-alebo 1,2,2-trimetylpropylová skupina. V alkylových skupinách môže byt tiež l až 7 atómov vodíka nahradených atómami fluóru a/alebo chlóru. Tak znamená A napríklad skupinu trifluór-metylovú alebo pentafluóretylovú.
Acylová skupina má s výhodou 1 až 6 atómov uhlíka a je to napríklad skupina formylová, acetylová, propionylová, butyrylová a dalej trifluóracetylová skupina.
Alkylénovou skupinou sa rozumie skupina s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka, ktorá je nerozvetvená alebo rozvetvená. Alkylénovou skupinou je predovšetkým skupina metylénová, etylénová, propylénová, butylénová alebo pentylénová skupina. Predovšetkým je alkylénovou skupinou skupina etylénová.
Symbol OA znamená s výhodou metoxyskupinu, trifluórmetoxy-skupinu, dalej tiež etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxy-skupinu, n-butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu alebo terc-butoxyskupinu.
Hal znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, najmä atóm fluóru alebo chlóru.
Symboly R1 a R2 znamenajú od seba nezávisle nesubstituo-vanú, s výhodou, ako je naznačené, skupinou R3 a/alebo R4 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, predovšetkým sku- 10 pinu fenylovú, ο-, m- alebo p-tolylovú, o-, m- alebo p-etyl-fenylovú, o-, m- alebo p-propylfenylovú, o-, m- alebo p-izo-propylfenylovú, o-, m-alebo p-terc-butylfenylovú, o-, m- alebo p-trifluórmetylfenylovú, o-, m- alebo p-hydroxyfenylovú, o-, m- alebo p-nitrofenylovú; o-; m- alebo p-trifluórmetoxyfeny7' lovu, o-, m- alebo p-kyanofenylovú, o-, m- alebo p-metoxy-fenylovú, o-, m- alebo p-etoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluór-fenylovú, o-, m- alebo p-brómfenylovú, o-, m- alebo p-chlór-fenylovú, o-, m- alebo p-difluórmetoxyfenylovú, o-, m- alebo p-fluórmetoxyfenylovú, ďalej s výhodou 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- alebo 3,5-difluórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-alebo 3,5-dichlórfenylovú, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- alebo 3.5- dibrómfenylovú, 2-chlór-3-metylfenylovú, 2-chlór-4-metyl-fenylovú, 2-chlór-5-metylfenylovú, 2-chlór-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-chlórfenylovú, 2-metyl-4-chlórfenylovú, 2-metyl-5--chlórfenylovú, 2-metyl-6-chlórfenylovú, 3-chlór-4-metylfeny-lovú, 3-chlór-5-metylfenylovú, 3-metyl-4-chlórfenylovú, 2-bróm--3-metylfenylovú, 2-bróm-4-me tyl fény lovu, 2-bróm-5-metylfeny-lovú, 2-bróm-6-metylfenylovú, 2-metyl-3-brómfenylovú, 2-metyl--4-brómfenylovú, 2- metyl-5-brómfenylovú, 2-metyl-6-brómfeny-lovú, 3-bróm-4- metylfenylovú, 3-bróm-5-metylfenylovú, 3-metyl--4-brómfenylovú, 2,4- alebo 2,5-dinitrofenylovú, 2,4- alebo 3,4-dimetoxyfenylovú, 3-nitro-4-chlórfenylovú, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- alebo 3,4,5-trichlórfenylovú, 2,4,6-triterc-butylfenylovú, ďalej s výhodou skupinu 2-nitro-4-trifluórmetylfenylovú, 3,5-di-(trifluórmetyl)fenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2-hydroxy-3,5-dichlórfenylovú, 2-fluór-5- alebo 4-fluór-3-tri-fluórmetylfenylovú, 4-chlór-2- alebo 4-chlór-3-trifluórmetylfenylovú, 2-chlór-4- alebo 2-chlór-5-trifluórmetylfenylovú, 4-bróm-2- alebo 4-bróm-3-trifluórmetylfenylovú, p-jódfenylovú, 2-nitro-4-metoxyfenylovú, 2,5-dimetoxy-4-nitrofenylovú, 2--metyl-5-nitrofenylovú, 2,4-dimetyl-3-nitrofenylovú, 4-fluór--3-chlórfenylovú, 4-fluór-3,5-dimetylfenylovú, 2-fluór-4--brómfenylovú, 2,5-difluór-4-brómfenylovú, 2,4-dichlór-5--metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 3-chlór-6-metoxy- 11 fenylovú, 2-metoxy-5-metylfenylovú alebo 2,4,6-triizopropyl-fenylovú.
Symboly R1 a R2 znamenajú tiež od seba nezávisle skupinu Het·1·. Het-1- znamená s výhodou skupinu 2- alebo 3-furylovú, 2-alebo 3-tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolylovú, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolylovú, 2-, 4- alebo 5-oxazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izoxazolylovú, 2-, 4- alebo 5-tiazolylovú, 3-, 4- alebo 5-izotiazolylovú, 2-, 3- alebo 4--pyridylovú, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinylovú, d!alej s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-tri-azol-1-, -3- alebo -5-ylovú, 1- alebo 5-tetrazolylovú, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-ylovú, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-ylovú, l,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-ylovú, l,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-ylovú, 2-, 3-, 4-, 5-alebo 6-2H-tiopyranylovú, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranylovú, 3-alebo 4-pyridazinylovú, pyrazinylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofurylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienylovú, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolylovú, 1-, 2-, 4- alebo 5- benzimidazolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazo-lylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylovú, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-tiazolylovú, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolylovú, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovú, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolylovú, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-izochi-nolylovú, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-cinolinylovú alebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-di-benzofuránylovú skupinu, d!alej skupinu 3-metyl-3H-imidazo- [4,5-c]pyridin-4-ylovú, 1-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridin-4--ylovú, 1(3)H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ylovú, imidazo[2,l-b]-tiazol-5-ylovú alebo 2,3-dihydro-lH-indolovú skupinu.
Symbol R1 znamená celkom prednostne skupinu fenylovú, p-chlórfenylovú, p-fluórfenylovú, tiofen-2-ylovú, 5-chlór-tiofen-2-ylovú, 2,5-dichlórtiofen-3-ylovú a 2- alebo 3-furylovú skupinu. 12
Symbol R2 znamená predovšetkým skupinu 4-propylfenylovú, 2-izopropylfenylovú, butylfenylovú, 2,4,6-trimetylfenylovú, 2- alebo 4-metoxyfenylovú, 2-, 3- alebo 4-metoxykarbonylfe-nylovú, 2-, 3- alebo 4-etoxykarbonylfenylovú, 2- alebo 4--chlórfenylovú, 2-nitrofenylovú, 4'-bifenylovú, 2,4,6-tri-metylfenylovú, 3,4-dimetylfenylovú, 2-naftylovú, 6-chlór-2--naftylovú, 5-chlór-l-naftylovú, 5-dibutylamino-l-naftylovú, 4-izopropylfenylovú, 2-tienylovú, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ylovú, 4-fluórfenylovú, 2-chlórpyridin-6-ylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú, 2,4-dichlórfenylovú, 4-tolylovú, 2,4-, 2,5- alebo 3,4-difluórfenylovú, 2-fluórfenylovú, 2-metoxypyridin-6-ylovú, chinolin--8-ylovú, izochinolin-l-ylovú, 5-acetamidonaft-l-ylovú, 5-di-metylaminonaft-l-ylovú, dibenzofuran-l-ylovú, tiofen-2-ylovú, 4- fenylsulfonyltiofen-2-ylovú, 4-fenylsulfonylťiofen-3-ylovú, 5- chlór-3-metylbenzo[b]tiofen-2-ylovú, pyrimidin-2-ylovú, indol--3- alebo -5-ylovú, 3-kyanindol-5-ylovú, benzimidazol-2-ylovú, 1- metyl-lH-imidazol-2-ylovú, l-metyl-lH-teťrazol-5-ylovú, 4--metyl-4H[1,2,4]triazol-3-ylovú, 4,5-dihydrotiazol-2-ylovú, 2- metoxykarbonylmetyltiazol-4-ylovú, benzo[2,1,3]oxadiazol--4-ylovú, l-acetyl-2,3-dihydroindol-5-ylovú, 2,3-dihydro--lH-indol-5-ylovú, l-metyl-lH-imidazol-4-ylovú a l-(3-chlór--5-trifluórmetylpyridin-2-yl)pyrol-3-ylovú skupinu.
Podstatou vynálezu sú tiež 4-{4-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazín-l-sulfonyl}-2,lf3-benzotiadiazol a 4-{4-[2-(4--fluórfeny1)etyl]pipera z ín-1-sulfony1}-2,1,3-benzoxadiazol.
Vynález sa týka predovšetkým zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ik, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci 13 la R1 skupinou R·*, R4 a/alebo R~* substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú alebo znamená Het1, Ib R1 skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, 1 Ic R1 skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu R2 fenylovú alebo naftylovú, skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú alebo znamená Het1, Id R1 skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu R2 fenylovú alebo naftylovú, skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú alebo znamená Het1, Het1 nesubstituovanú alebo jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, CN, acyl, fenyl-S02 a A substituovaný nenasýtený heterocyklický systém obsahujúci jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne hetero atómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, Ie R1 skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu R2 fenylovú alebo naftylovú, skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu , fenylovú alebo naftylovú alebo znamená Het1, Het1 nesubstituovanú alebo jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, CN, acyl, fenyl-S02 a A substituovanú skupinu tienylovú, dibenzofurany-lovú, benzo[b]tiofenylovú, indolylovú, pyridinylovú, benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ylovú, 2,3-dihydro-lH-indol--5-ylovú, imidazolylovú alebo l-(pyridin-2-yl)py-rolylovú, skupinu CH, nesubstituovanú alebo skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, nesubstituovanú alebo skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú alebo znamená Het1, vždy od seba nezávisle Hal, skupinu CN, -SA, A, COOA alebo OA, nesubstituovanú alebo jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, A a CH2-COOA substituo vanú skupinu tienylovú, chinolinylovú, izochino-linylovú, dibenzofuranylovú, benzo[b]tiofenylovú, tetrazolylovú, triazolylovou alebo imidazolylovú, skupinu pyridinylovú, 4,5-dihydrotiazolylovú, pyri midinylovú, benzimidazolylovú alebo indolylovú, skupinu CH, skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú, skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú, ( vždy od seba nezávisle Hal, skupinu CN, -SA, A, COOA alebo OA, skupinu alkylénovú s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm, dusíka, f nesubstituovänú alebo skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, nesubstituovanú alebo skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú alebo znamená Het1 15 R3, R4 a R5 vždy od seba nezávisle Hal, skupinu A, OA, NH2/ NHA, NA2, NH-acyl, acyl alebo fenyl,
Het1 nesubstituovanú alebo jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, CN, acyl, fenyl-S02 a A substituovaný nenasýtený heterocyklický systém obsahujúci jeden alebo dva rovnaké alebo rôzne hetero-atómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry,
Ii X atóm dusíka, R1 nesubstituovanú alebo skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, R2 nesubstituovanú alebo skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú alebo znamená Het1, R3, R4 a R5 vždy od seba nezávisle Hal, skupinu A, OA, NH2, NHA, NA2, NH-acyl, acyl alebo fenyl,
Het1 nesubstituovanú alebo jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal,CN, acyl, fenyl-S02 a A substituovanú skupinu tienylovú, dibenzofuranylovú, benzo[b]tiofenylovú, indolylovú, pyridinylovú, benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ylovú, 2,3-dihydro-lH--indol-5-ylovú, imidazolylovú alebo l-(pyridin-2--yl)pyrolylovú,
Ij X atóm dusíka, R1 nesubstituovanú alebo skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, R2 nesubstituovanú alebo skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú alebo naftylovú, alebo znamená Het1, 16 R3, R4 a R5 vždy od seba nezávisle Hal, skupinu A, OA, NH2, NHA, NA2, NH-acyl, acyl alebo fenyl,
Het1 nesubstituovanú alebo jednou alebo dvoma skupinami zo súboru zahŕňajúceho Hal, CN, acyl, fenyl-S02 a A substituovanú skupinu tienylovú, dibenzofuranylovú, benzo[b]tiofenylovú, indolylovú, pyridinylovú, benzo[2,1,3]oxadiazol-4-ylovú, 2,3-dihydro-lH--indol-5-ylovú, imidazolylovú alebo l-(pyridin-2--yl)pyrolylovú,
Ik x R] skupinu CH alebo atóm dusíka, nesubstituovanú alebo skupinou R3, R4 a/alebo R5 substituovanú skupinu fenylovú, nesubstituovanú alebo skupinou R3, R4 a/alebo Ŕ5 substituovanú skupinu fenylovú, R3, R4 a R5 vždy od seba nezávisle Hal, skupinu A, COOA alebo OA, alk skupinu alkylénovú s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom Het1 neznamená skupinu 2,1,3-benzoxadiazolovú alebo 2,1,3-benzotiadiazolylovú a ich fyziologicky prijateíné soli a solváty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používal známe, tu bližšie neopisované varianty. 17 Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca i. Je tiež možné vykonať reakciu postupne. V zlúčeninách všeobecného vzorca III a V znamená L s výhodou atóm chlóru, brómu avšak tiež jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne obmenenú hydroxylovú skupinu, predovšetkým alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (napríklad metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (napríklad benzénsulfonyloxyskupinu, p-to-luolsulfonyloxyskupinu, alebo 1-naftalénsulfonyloxyskupinu alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupinu) alebo tiež trichlórmetoxy-skupinu, alkoxyskupinu, ako je napríklad metoxyskupina, etoxy-. skupina, propoxyskupina alebo butoxyskupina a dfalej tiež fe-noxyskupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm duíka, sa môžu získať s výhodou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 11 so zlúčeninou všeobecného vzorca III.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca III sú známe; neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca III sa môžu íahko pripraviť známymi spôsobmi.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca III sa vykonáva známymi spôsobmi z literatúry na alky-láciu alebo acyláciu amínov. Je však tiež možné nechávať zlúčeniny reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad uhíovodíky ako benzén, toluén alebo xylén; ketóny ako acetón a butanón; alkoholy ako meta-nol, etanol, izopropanol, n-butanol; étery ako tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; araidy ako dimetylformamid (DMF) alebo N- ' -metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril; a prípadne zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom a s vodou. Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, ako napríklad hydroxidu, 18 uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, alebo inej soli slabej kyseliny a alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika alebo prísada organickej zásady ako trietylamínu, dimetylanilínu, pyridínu alebo chinolínu alebo nadbytok derivátu piperazínu všeobecného vzorca II. Reakčný čas je podlá reakčných podmienok niekolko minút až 14 dní, pričom reakčná teplota je približne 0 až 150"C, spravidla 20 až 130ec.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X skupinu CH, môžu pripravoval reakciou amínov všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V a oxidáciou získaného produktu. Oxidáciou sa spravidla získa zmes sulfiny-lovej a sulfonylovej zlúčeniny, ktorá sa delí na jednotlivé zlúčeniny chromátograficky alebo kryštalizáciou.
Spravidla sú príslušné reakčné zložky známe alebo sa môžu pripravoval známymi a už opísanými spôsobmi. Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca IV so zlúčeninami všeobecného vzorca V sa vykonáva za podmienok uvedených pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III. Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou menil na príslušnú adičnú soí s kyselinou pri použití kyseliny. Pre túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používal anorganické kyseliny, ako je kyselina sírová, halogenovodíkové. kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina orto-fosforečná, kyselina dusičná a sulfamínová a organické kyseliny, predovšetkým alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, citrónová, 19 glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfó-nová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. i ' , ' j
Voľné zásady všeobecného vzorca I sa prípadne môžu uvoľňoval: zo svojich solí spracovaním silnými zásadami napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným, pokiaľ molekula neobsahuje žiadne ďalšie kyslé skupiny. V prípade, keď majú zlúčeniny všeobecného vzorca I voľné kyslé skupiny, môžu sa soli pripravoval spracovaním zásadami. Ako vhodné zásady sa uvádzajú hydroxidy alkalických kovov, kovov alkalických zemín alebo organické zásady ako primárne, sekundárne alebo terciárne amíny.
Vynález sa tiež týka liečiv majúcich 5-HT2A receptorové antagonistické pôsobenie na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia nervóza, predmenštruačného syndrómu a/alebo pozitívne ovplyvňujú nutkavé správanie (obsesné nutkavé poruchy OCD).
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jedno liečivo podľa vynálezu a prípadne nosiče a/alebo excipienty a prípadne ďalšie účinné látky. I ' I . _ ’
Za týmto účelom sa liečivá môžu menit na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polo-kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a solvátov na výrobu liečiv majúcich 5-HT2A receptorové antagonistické pôsobenie. 20
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podlá vynálezu a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov na výrobu liečiv majúcich receptorové antagonistické pôsobenie na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotropnej la-terálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, porúch prijímania potravy, ako sú bulímia, anorexia ner-vóza, predmenštruačného syndrómu a/alebo pozitívne ovplyvňujú nutkavé správanie (obsesné nutkávé poruchy OCD).
Tieto farmaceutické prostriedky podlá vynálezu sa môžu používat ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne.
Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na enterálne použitie sa hodia predovšetkým tablety, potiahnuté tablety, kapsuly, sirupy, suspenzie alebo kvapky, šťavy, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, čfalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používat na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. I . » i r . 1
Prostriedky podlá vynálezu sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať excipienty, ako sú mazadlá, konzervačné činidlá, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové a/ alebo aromatizujúce prísady. Môžu obsahovať tiež ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. 21
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako obchodne známe prostriedky, s výhodou v dávke približne 0,1 až 500 mg, najmä 5 až 300 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,01 až 250 mg/kg telesnej hmotnosti, predovšetkým 0,02 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa s výhodou podávajú v dávkach približne 1 až 500 mg na dávkovaciu jednotku, predovšetkým približne 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz "spracovanie obvyklým spôsobom" v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa odstraňuje rozpúštadlo, pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo diqhlórmetánom, vykoná.sa oddelenie organickej fázy a jej vysušenie síranom sodným, filtrácia, koncentrovanie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. 22
Príklady uskutočnenia vynálezu Príklad A1
Príprava suspenzie 5-HT2A receptorov: Čelový potkaní kortex sa homogenizuje v ladovom tlmivom roztoku. Homogenizát sa odstreduje počas 10 minút pri teplote 4*C a 50000 X. Peleta sa resuspenduje v 2,5 ml ladovo chladného tris tlmivom roztoku, upraví sa 10 ml prídavného tlmivého roztoku a odstreduje sa, spôsobom hore opísaným. Peleta sa resuspenduje v tlmivom roztoku a zriedi sa, čím sa získa homogenizát, ktorý obsahuje 60 mg produktu/ml.
Do inkubačnej skúmavky sa vnesie 0,1 ml suspenzie, 100 μΐ 5 nM roztoku [1 2H]ketánserínu, 100 μΐ roztoku testovanej zlúčeniny (koncentrácia v škále 10”5 až 10_1° mol v litre) a všetko sa doplní na 1 ml tlmivým roztokom. Skúmavka sa inkubuje počas 15 minút pri teplote 37eC. Po ukončení inkubácie ponorením skúmavky do ladového kúpela sa ochladená suspenzia sfiltruje cez sklenený filter vo vákuu. Filtráty sa premyjú trikrát 5 ml studeného tlmivého roztoku a premiestnia sa do scintilačnej skúmavky. Filtre sá analyzujú kvapalinovou scintilačnou spe-ktrometriou v 8 ml Triton X scintilátorovej kvapaline. Výsledky testov 1. 4-(8-chinolínsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín-hydrochlorid: IC50 (5-HT2A) = 1,3 nM/1; 2. 4-(1-naftylsulfonyl)-l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín-hydrochlorid: IC50 (5-HT2A) = 8,1 nM/1; 1 4-(4-fluórfenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín- 2 hydrochlorid: IC50 (5-HT2A) = 25,0 nM/1; 23 4. 4-(5-acetamidonaft-1-ylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazínhydrochlorid: IC5Q (5-HT2A) = 7,4 nM/1; 5. 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazínhydrochlorid: IC50 (5-HT2A) = 44,0 nM/1; 6. 4-(2-nitrofenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazínhydrochlorid: IC^q (5-HT2A) =9,2 nM/1; 7. 4-(2,3-dihydro-lH-indol-5-sulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazínhydrochlorid: IC50 (5-HT2A) = 13,0 nM/1; 8. 4-(3-kyán-lH-indol-5-sulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazínhydrochlorid: IC50 (5-HT2A) = 1,6 nM/1; 9. 4-(4-fluórfenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazínhydrochlorid: IC50 (5-HT2A) = 2,1 nM/1; 10. 2-chlór-6-{1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperidín-4-sulfonyl}-pyridínhydrochlorid: IC50 (5-HT2A) =0,6 nM/1;
Príklady syntézy
Príklad 1
Roztok 590 g BÓC-(terc-butyloxykarbonyl)piperazínu a 700 g 2-(4-fluórfenyl)etylesteru metánsulfónovej kyseliny v 10 litroch acetonitrilu sa pri teplote 40°C po častiach zmieša s 840 g hydrogenuhličitanu sodného a udržuje sa 12 hodín na 1 ’ teplote spätného toku. Po vychladnutí a filtrácii ša spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa 1013 g l-BOC-4-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazínu s teplotou topenia 68 až 70°C.
Zlúčenina sa rozpustí v 1500 ml dioxánu a zmieša sa s 400 ml etanolovej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa udržuje 12 hodín na teplote spätného toku. Po vychladnutí sa oddelia vyzrážané kryštály, premyjú sa dioxánom a vysušia sa. Získa 24 sa 440 g dihydrochloridu l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínu ("AB") s teplotou topenia 272 až 274eC.
Rozpustia sa 2,0 g "AB” a 1,78 g 8-chlórsulfonylchinolínu v 100 ml dichlórmetánu, zmieša sa s 6,0 g 4-dimetylaminopyri-dínu viazaného na polymér (DMAP na polystyrole) a mieša sa 24 hodín pri teplote miestnosti. Po filtrácii a po obvyklom spracovaní sa získa 1,2 g hydrochloridu 4-(8-chinolinsulfonyl)-l--[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínu s teplotou topenia 141"C.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny: 4- (4-propylfenylsulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(butylsulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(4-metoxyfenylsulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(4-chlórfenylsulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(4-metoxyfenylsulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(bifenyl-4-sulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(2,4,6-trimetylfenylsulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(2-fenyleténsulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(3-chlór-4-metylfenylsulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(2-naftylsulfonyl)-1-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-l-(2-fenyletyl)piperazín, 4-(4-metoxyfenylsulfonyl)-1-[2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl]-piperazín, 4-(4-izopropylfenylsulfonyl)-1-[2-(3,5-dimetoxyfenyl)-ety1]piperazín, 4-(bifenyl-4-sulfonyl)-1-[2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl]-piperazín, 4-(2-naftylsulfonyl)-1-[2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl]piperazín, 4-(6-chlórnaft-2-ylsulfonyl)-1-[2-(3,5-dimetoxyfenyl)etyl]-piperazín, 4-(2-tienylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín-hydrochlorid s teplotou topenia 226 až 228'C, 25 4-(1-naftylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín-hydrochlorid s teplotou topenia 231eC, 4-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 207°C, 4-(4-fluórfenylsulfonyl)-l-[2-(4-fluórfenyl)etyljpiperazín-hydrochlorid s teplotou topenia 237“C 4-(5-acetamidonaft-1-ylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 243°C, 4-(5-dimetylaminonaft-1-ylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)— etyl]piperazínhydrochlorid, 4-(5-chlórnaft-1-ylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 241“C, 4-(dibenzofuran-1-ylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 216 až 217eC, 4-(5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofen-2-ylsulfonyl)-1-[2-(4-fluór-fenyl)etyl]piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 250eC, 4-(5-dibutylaminonaft-l-ylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 191eC, 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-ylsulfonyl)-l-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 211 až 212“C, 4-(2,5-difluórfenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 244 až 247°C, 4-(2-nitrofenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 213 až 214"C, 4-(2-aminofenylsulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín-dihydrochlorid/hydrát s teplotou topenia 211 až 215eC, 4-(3-kyán-lH-indol-5-sulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl]-piperazín, 4-(4-fenylsulfonyltiofén-2-sulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)-etyl]piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 188 až 192"C, 4-(4-fenylsulfonyltiofén-3-sulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl)etyl] piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 158 až 159*C, 26 4-( 2-nitrofenylsulfonyl )-1- [2-( 4-fluórfenyl) etyl ]piperazín-hydrochlorid s teplotou topenia 213 až 214“C, 4- (5-bróm-6-chlórpyridín-3-sulf onyl) -1- [ 2- (4-fluórfenyl) etyl ] - i piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 242 až 243*C, , 4- (2-aminof enylsulf onyl) -1- [ 2- (4-fluórfenyl) etyl ] pipera zín-dihydrochlorid/hydrát s teplotou topenia 211 až 215"C, 4- (6-chlórimidazo[2,1-b] tiazol-5-sulf onyl) -1- [ 2- (4-fluórfenyl) -etyl]piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 247 až 248*C, 4- (l-acetyl-2,3-dihydroindol-5-sulf onyl) -1- [ 2- (4-fluórfenyl) -etyl]piperazín s teplotou topenia 177 až 179*C, 4- (2,3-dihydro-lH-indol-5-sulfonyl) -1- [ 2- (4-fluórfenyl) etyl ] -piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 238 až 240*0, 4- (indol-5-sulf onyl) -1- [ 2- (4-fluórfenyl) etyl ] piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 246 až 248*C, 4-(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-1-[2-(4-fluórfenyl) -etyl]piperazín, 4-[ 1-(3-chlór-5-trif luórmetylpyridin-2-yl )pyrol—3—sulf onyl) ]--l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazínhydrochlorid s teplotou topenia 239 až 243'C, 4- (izochinolín-5-sulf onyl) -1- [ 2- (4-fluórfenyl) etyl]piperazín-dihydrochlorid s teplotou topenia 243 až 244*C,
Príklad la
Podlá nasledujúcej schémy sa získa 4-(3-kyán-lH-indol-5--sulfonyl-l-[2-(4-fluórfenyl)etyl]piperazín, s teplotou topenia 199 až 202*Č. Príprava východiskových mateŕiálôv je opísaná v J. Org. Chem. 53, str. 2047 až 2052 (1988).
SK971-2002A 2000-01-11 2001-01-05 Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists SK9712002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10000739A DE10000739A1 (de) 2000-01-11 2000-01-11 Piperidin- und Piperazinderivate
PCT/EP2001/000080 WO2001051469A1 (de) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidin- und piperazinderivate als 5-ht2a rezeptor antagonisten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9712002A3 true SK9712002A3 (en) 2002-12-03

Family

ID=7627124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK971-2002A SK9712002A3 (en) 2000-01-11 2001-01-05 Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20030130287A1 (sk)
EP (1) EP1246803A1 (sk)
JP (1) JP2004500373A (sk)
KR (1) KR20020073492A (sk)
CN (1) CN1394203A (sk)
AR (1) AR030181A1 (sk)
AU (1) AU2001233685A1 (sk)
BR (1) BR0107578A (sk)
CA (1) CA2396007A1 (sk)
CZ (1) CZ20022309A3 (sk)
DE (1) DE10000739A1 (sk)
HU (1) HUP0300052A3 (sk)
MX (1) MXPA02006809A (sk)
NO (1) NO20023293L (sk)
PL (1) PL355654A1 (sk)
RU (1) RU2002120906A (sk)
SK (1) SK9712002A3 (sk)
WO (1) WO2001051469A1 (sk)
ZA (1) ZA200206361B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0007907D0 (en) * 2000-03-31 2000-05-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2003049736A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
EP1467986A1 (en) 2002-01-17 2004-10-20 Eli Lilly And Company Aza-cyclic compounds as modulators of acetylcholine receptors
DE10201550A1 (de) * 2002-01-17 2003-07-31 Merck Patent Gmbh Phenoxy-Piperidine
DE60320957D1 (en) 2002-03-13 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonylderivate als histone-deacetylase-inhibitoren
AU2003232805A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Carl-Fr. Coester Pharmaceutical active substance combination and the use thereof
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
TW200510311A (en) 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
GB0311349D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents, compositions, preparations and uses
AU2004308932A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc Aryl sulfonamide compounds and uses related thereto
WO2005118538A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-15 Amgen, Inc. Arylsulfonamides and uses as hydroxysteroid dehydrogenase
TWI391387B (zh) * 2004-05-12 2013-04-01 Eisai R&D Man Co Ltd 具有哌啶環之吲哚衍生物
JP2008503591A (ja) * 2004-06-22 2008-02-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼ阻害剤
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPWO2006082872A1 (ja) * 2005-02-04 2008-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール誘導体
GB0504828D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4932717B2 (ja) * 2005-05-11 2012-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の製造方法
JPWO2006121104A1 (ja) * 2005-05-11 2008-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法
US8071602B2 (en) * 2005-08-09 2011-12-06 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
ATE532514T1 (de) 2005-09-23 2011-11-15 Ms Science Corp Piperidin- und piperazinderivate
ATE486605T1 (de) 2006-01-27 2010-11-15 Ms Science Corp Piperidin- und piperazin-derivate
US20070238876A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Neera Tewari Process for the preparation of aripiprazole
RU2483068C2 (ru) 2007-08-07 2013-05-27 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Соединения хинолина, пригодные для лечения нарушений, являющихся ответом на модуляцию рецептора 5-ht6 серотонина
US20110281890A1 (en) * 2008-03-19 2011-11-17 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2439195A2 (fr) * 1978-10-16 1980-05-16 Synthelabo Derives du naphtalene et leur application en therapeutique
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
US5643995A (en) * 1987-06-11 1997-07-01 Amoco Corporation Method for improving the processabilty of polyphthalamides
JPH01131158A (ja) * 1987-08-03 1989-05-24 Ss Pharmaceut Co Ltd 置換アルキルピペラジン誘導体
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
FR2642069B1 (fr) * 1989-01-20 1991-04-12 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du benzopyranne, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2983257B2 (ja) * 1990-06-22 1999-11-29 三井化学株式会社 新規複素環式化合物及び医薬組成物
JP3036789B2 (ja) * 1990-06-22 2000-04-24 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物及び医薬組成物
US5418242A (en) * 1993-05-18 1995-05-23 Laboratoires Upsa Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics
US5567711A (en) * 1995-04-19 1996-10-22 Abbott Laboratories Indole-3-carbonyl and indole-3-sulfonyl derivatives as platelet activating factor antagonists
GB9901147D0 (en) * 1999-01-19 1999-03-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1394203A (zh) 2003-01-29
CA2396007A1 (en) 2001-07-19
JP2004500373A (ja) 2004-01-08
NO20023293D0 (no) 2002-07-08
RU2002120906A (ru) 2004-04-10
HUP0300052A2 (en) 2003-05-28
AU2001233685A1 (en) 2001-07-24
CZ20022309A3 (cs) 2002-10-16
NO20023293L (no) 2002-07-08
KR20020073492A (ko) 2002-09-26
HUP0300052A3 (en) 2004-03-01
WO2001051469A1 (de) 2001-07-19
EP1246803A1 (de) 2002-10-09
DE10000739A1 (de) 2001-07-12
PL355654A1 (en) 2004-05-04
AR030181A1 (es) 2003-08-13
MXPA02006809A (es) 2002-10-23
US20030130287A1 (en) 2003-07-10
BR0107578A (pt) 2002-10-01
ZA200206361B (en) 2003-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9712002A3 (en) Piperidine and piperazine derivatives which function as 5-ht2a receptor antagonists
CZ200268A3 (cs) Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
UA34449C2 (uk) Похідні піперидину та піперазину, що мають антидепресантну і анксіолітичну активність, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання
SK281080B6 (sk) Derivát indolpiperidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje a jeho použitie
SK202002A3 (en) Indole derivatives, process for the preparation and use thereof, and pharmaceutical composition comprising same
KR20010076389A (ko) 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
CZ270193A3 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines
SK287333B6 (sk) Derivát piperazinylkarbonylchinolínu alebo piperazinylkarbonylizochinolínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
US6031097A (en) 1-(N-(arylalkylaminoalkyl) aminoisoquinolines; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5744472A (en) 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US5932729A (en) 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands