MXPA05002303A - Indoles con actividad antidiabetica. - Google Patents

Indoles con actividad antidiabetica.

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MXPA05002303A
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Abstract

Los indoles que tienen substituyentes acidos arilooxialcanoicos o substituyentes acidos ariloalcanoicos son agonistas o parcialmente agonistas de RAPP gamma y son utiles en el tratamiento y control de la hiperglicemia que es simptomatica de la diabetes tipo II, asi como la deslipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y obesidad que suelen estar asociadas con la diabetes tipo 2.

Description

INDOLES CON ACTIVIDAD ANTIDIABETICA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención está relacionada con los Índoles que tienen un substituyente ácido ariloxialcanoico, y sales farmacéuticamente aceptables y pro medicamentos de ellas, los cuales son utilizados como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo 2, y de las condiciones que están normalmente asociadas con esta enfermedad, incluyendo la obesidad y los desórdenes lipidíeos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La diabetes es una enfermedad derivada de múltiples factores causales y caracterizada por elevados niveles de glucosa en plasma (hiperglicemia) en estado de ayuno o después de la administración de glucosa durante un test de tolerancia a la glucosa oral. Generalmente se reconocen dos formas de diabetes. En la diabetes tipo 1 , o diabetes mellitus insulino dependiente (DMID), los pacientes producen poca insulina o no la producen, que es la hormona que regula la utilización de glucosa. En la diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no insulino dependiente, (DMNID), todavía se produce insulina en el cuerpo. Los pacientes que tienen diabetes tipo 2 suelen tener hiperinsulinemia (elevados niveles de insulina en plasma); sin embargo, estos pacientes son insulino resistentes, lo que significa que tienen una resistencia al efecto que tiene la insulina en la estimulación de la glucosa y el metabolismo lipídico en los principales tejidos con sensibilidad a la insulina, los cuales son, músculo, hígado y tejido adiposo. Los pacientes que son resistentes a la insulina pero no diabéticos compensan la resistencia a la insulina secretando más insulina, por ello los niveles de glucosa en suero no son los suficientemente elevados para encontrar el criterio de la diabetes Tipo 2. En pacientes con diabetes Tipo 2, incluso los niveles elevados de insulina en plasma, son insuficientes para vencer la pronunciada resistencia a la insulina. Una hiperglicemia persistente o incontrolada que ocurra con diabetes está asociada con una morbilidad y mortalidad incrementada y prematura. Normalmente una anormal homeostasis de la glucosa está asociada directa e indirectamente con la obesidad, la hipertensión, y las alteraciones en el metabolismo de lípidos, lipoproteinas y apolipoproteinas como también con otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 incrementan significativamente el riesgo de complicaciones macro vasculares y micro vasculares, incluyendo aterosclerosis, enfermedades coronarias, ataque al corazón, enfermedades vasculares periféricas, hipertensión, nefropatías, neuropatías, y retinopatías. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de los lípidos, la obesidad, y la hipertensión son de una importancia crítica en el desarrollo clínico y tratamiento de la diabetes mellitus.
Muchos pacientes que tienen resistencia a la insulina o diabetes Tipo 2 suelen tener varios síntomas que juntos se nombran como Síndrome X, o el síndrome metabólico. Un paciente que tiene este síndrome se caracteriza porque tiene tres o más síntomas seleccionados del siguiente grupo de cinco síntomas: (1 ) obesidad abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) bajo el colesterol (HDL) lipoproteínas de alta densidad; (4) alta presión sanguínea; y (5) elevada la glucosa en ayuno, lo cual puede estar en el rango característico de la diabetes Tipo 2 si el paciente es también diabético. Cada uno de estos síntomas está definido en el Tercer Informe del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educación del Colesterol, Evaluación y Tratamiento del Colesterol Alto Sanguíneo en Adultos (Panel III de Tratamiento de Adultos, o PTA III) recientemente realizado, Institutos Nacionales de la Salud, 2001 , NIH Publicación No. 01-3670. Los pacientes con síndrome metabólico, tengan o no o desarrollen o no abiertamente la diabetes mellitus, tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones macro vasculares y micro vasculares que fueron listadas arriba que suceden con la diabetes tipo 2, tal como la aterosclerosis y las enfermedades coronarias. La resistencia a la insulina no está primariamente causada por una disminución en el número de receptores de insulina sino mediante una unión defectuosa post insulina que no está aún totalmente entendida. Esta carencia de sensibilidad a la insulina resulta en una insuficiente activación de la respuesta ¡nsulino mediada, de la oxidación y almacenamiento de la glucosa en el músculo y una inadecuada represión insulina mediada de la lipólisis en el tejido adiposo y de la producción de glucosa y la secreción en el hígado. Hay varios tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2, cada uno de los cuales tiene sus propias limitaciones y riesgos potenciales. El ejercicio físico y una reducción en las calorías tomadas en la dieta suelen mejorar mucho la condición diabética y es el mejor primer tratamiento de la diabetes tipo 2. Este tratamiento no se sigue normalmente, porque el estilo de vida sedentario esta firmemente enraizado al igual que un exceso en el consumo de comida, especialmente de comidas que contienen una alta cantidad de grasas. Muchos de los tratamientos utilizados implican la administración de meglitinida o una sulfonilurea (Ej. tolbutamida o glipicida), los cuales son secretores de insulina. Estos medicamentos aumentan el nivel de insulina en el plasma mediante la estimulación de las células pancreáticas para secretar más insulina. Cuando la administración de una sulfonilurea o meglitinida comienza a ser inefectiva, la cantidad de insulina en el cuerpo puede ser suplementada mediante la inyección de insulina por ello las concentraciones de insulina son suficientemente altas para estimular incluso los tejidos muy resistentes a la insulina. Sin embargo, peligrosos bajos niveles de glucosa en plasma pueden resultar de la administración de insulina y / o secretores de insulina, y puede ocurrir un incremento en el nivel de resistencia a insulina debido incluso a más altos niveles de insulina en plasma.
Las biguanidas son otra clase de medicamentos muy extendidos en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Las dos mejores biguanidas conocidas, fenformina y metformina, causan alguna corrección de la hiperglicemia sin riesgo de causar hipoglicemia. Las biguanidas pueden ser utilizadas tanto con insulina o con un secretor de insulina sin incrementar el riesgo de hipoglicemia. Sin embargo, fenformina y metformina pueden inducir acidosis láctica y nausea / diarrea. La metformina tiene un bajo riesgo de producir efectos secundarios y es prescrita muy a menudo para el tratamiento de la diabetes Tipo 2. Las glitazonas (Ej. 5-benc¡ltiazolidina-2,4-dionas) son una nueva clase de compuestos que pueden mejorar la hiperglicemia y otros síntomas de la diabetes tipo 2. Estos agentes substancialmente incrementan la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos de animales para la diabetes tipo 2, resultando en una parcial o completa corrección de niveles elevados de glucosa en plasma sin la aparición de la hipoglicemia. Las glitazonas que son actualmente comercializadas (rosiglitazona y pioglitazona) son agonistas de los receptores activadores de la producción de peroxisomas subtipo gamma (RAPP) subtipo gamma. Se cree generalmente que el agonismo RAPP-gamma es responsable de la mejora de la sensibilización a la insulina que es observada con las glitazonas. Los nuevos agonistas RAPP están siendo desarrollados para el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y / o dislipidemia. Muchos de los compuestos nuevos RAPP son agonistas de uno o más de los subtipo alfa, gamma y delta RAPP. Los compuestos que son agonistas de ambos subtipos RAPP alfa y RAPP gamma (agonistas duales RAPP alfa/gamma) son prometedores porque reducen la hiperglicemia y también mejoran el metabolismo lipídico. Los agonistas RAPP, y particularmente las glitazonas, han tenido defectos los cuales han quitado mérito a sus atractivos. Alguno de estos compuestos, y especialmente la troglitazona, han mostrado toxicidad hepática. La troglitazona fue eventualmente retirada del mercado por su hepatotoxicidad. Otra debilidad en el actual mercado de los agonistas RAPP es que la monoterapia para la diabetes tipo 2 produce solo una eficacia modesta, una reducción en la media de glucosa plasmática de 20% y un declinamiento desde 9.0% a 8.0% en la hemoglobinaAI C. Los compuestos actuales tampoco mejoran mucho el metabolismo de los lípidos, y pueden tener un efecto negativo en el perfil lipídico. Estos defectos han dado lugar a incentivar el desarrollo de mejores sensibilizadores de insulina para la diabetes Tipo 2 los cuales funcionan por un mecanismo (s) de acción similar. Recientemente, se han realizado informes de compuestos que son antagonistas RAPP gamma o parcialmente agonistas. La patente WO01/30343 describe un compuesto específico que es un RAPP parcial agonista/antagonista que es útil en el tratamiento de la obesidad y la diabetes Tipo 2. La patente WO02/08188 presenta una clase de agonistas RAPP y agonistas parciales que son derivados de indol y que son útiles en el tratamiento de la diabetes Tipo 2, con la reducción de los efectos secundarios relacionados con el peso del cuerpo y beneficios en el corazón.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La clase de compuestos descritos aquí son una nueva clase de agonistas RAPP que no contienen la molécula de 1 ,3-tiazolidinediona. La clase de compuestos incluyen muchos compuestos agonistas parciales RAPPY, pero también puede incluir agonistas totales RAPPy full y/o antagonistas RAPPy. Algunos compuestos también pueden tener actividad RAPP además de actividad RAPPy. Algunos compuestos pueden estar mezclados total o parcialmente con agonistas RAPP / . Estos compuestos son útiles en el tratamiento y control de la diabetes, hiperglicemia, y resistencia a la insulina. Los compuestos pueden también ser útiles en el tratamiento de uno o más desórdenes lipidíeos, incluyendo dislípidemia diabética o mixta, hipercolesterolemia aislada, la cual puede manifestarse mediante elevación en LDL-C y/o no-HDL-C, híperapoBliproteinemia, hipertrigliceridemia, un incremento en las lipoproteínas ricas en triglicéridos, y bajas concentraciones de colesterol HDL. Ellos pueden también ser utilizados en el tratamiento o mejora de la aterosclerosis, obesidad, restenosis vascular, condiciones inflamatorias, soriasis, síndrome de ovario policistico, y otras enfermedades, desórdenes y condiciones mediadas por RAPP. La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I: y sales farmacéuticamente aceptables y pro medicamentos de ellos. En los compuestos de fórmula I, R1 se selecciona de (a) -X-Aril-Y-Z, y (b) -X-Heteroaril-Y-Z, donde Aril y Heteroaril son insubstituido o substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de A; Aril es fenil o naftil; Heteroaril es un monocíclico o una estructura de anillo aromático bicíclico fusionado que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados entre N, O, y S(0)n; (Notar que S(O) y S(0)2 están incluidos en la estructura anular a través de un átomo de S, y que el heteroaril puede ser un anillo de benceno que está fusionado a un heterociclo aromático, tal como ocurre en el indol.); X es un enlace o grupo divalente seleccionado entre CH2, CH(CH3) , C(CH3)2 , y C3-C6cicloalquilideno; Y es un grupo divalente seleccionado entre -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR7R8- , -SCR7R8.; Y -CH2CR5R6.; Z es seleccionado del grupo consistente en -CO2H y tretazol; A es seleccionado del grupo consistente en C1-.4 alquil, C1 -4 alquenil, -OC1-.4 alquil, y halógeno, donde alquil, alquenil, y -Oalquil están cada uno opcionalmente substituidos con de 1 a 5 halógenos; R5, R6, R7_ y R8 son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente en H, halógeno, C1-C5 alquil, -OC1-C5 alquil, C2-C5 alquenil, -OC2-C5 alquenil, C3-6 cicloalquil, fenil, y -CO2H, donde C1-C5 alquil, -OC1 -C5 alquil, C2-C5 alquenil, -OC2-C5 alquenil, C3.6 cicloalquil, y fenil son opcionalmente substituido con de 1 a 5 halógenos, y C3-6 cicloalquil y fenil están de nuevo opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionado entre C1-C3 alquil y -OC1 -C3 alquil, dicho C1 -C3 alquil y -OC1-C3 alquil estando opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; O alternativamente y R8 pueden estar unidos para formar un grupo C3-C6 cicloalquil, dicho grupo C3-C6 cicloalquil está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; O alternativamente, cuando R1 es -X-fenil-Y-Z, Y es -OCR7R8 , y R7 es seleccionado del grupo consistente en H, halógeno, C1-C5 alquil, -OC1-C5 alquil, C2-5 alquil, -OC2-5 alquil, C3-6 cicloalquil, y fenil, luego R8 puede opcionalmente ser un puente de 1-2-carbono conectado a un anillo fenil en la posición orto a Y, de ese modo rindiendo un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros fusionado a un anillo fenil; R2 es C1-C4 alquil, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 5 halógenos; R3 está seleccionado de los siguientes grupos substituyentes: (a) bencisoxazolil, (b) bencisotiazolil, (c) benzpirazolil, (d) Aril (e) -C(=0)Aril, (f) -C(=0)Heteroar¡l, (g) -OAril, (h) -OHeteroaril, (i) -S(0)nAril, y (j) -S(0)nHeteroaril, donde R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, Ci -3alquil, -OCi-3alquil, y -SC -3alquil, donde Ci -3alquil, -OC -3alquil, y -SC-i_3alqu¡l están opcionalmente substituidos con de 1 a 5 halógenos; cada R4 es opcionalmente seleccionado entre H, halógeno, C-]-C5 alquil y -OC1-C5 alquil, donde C1-C5 alquil y -OC1-C5 alquil están opcionalmente substituidos con de 1 a 5 halógenos; n es un número entero de 0 a 2; y p es un número entero de 1 a 3.
En las definiciones de arriba y en la subsecuentes definiciones, los grupos alquil puede ser tanto lineales como ramificados, al menos que se especifique otra cosa. Los presentes compuestos son efectivos reduciendo la glucosa, los lípidos, y la insulina en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos que tienen la tolerancia a la glucosa dañada y/o que están en una condición pre-diabética. Se espera que los compuestos sean eficaces en el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID) en pacientes humanos, y mamíferos, particularmente en el tratamiento de la hiperglicemia y en el tratamiento de las condiciones asociadas con la DMNID, incluyendo la hiperlipidemia, dislipidemia, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, restenosis vascular, condiciones inflamatorias, y otras enfermedades, desórdenes y condiciones mediada por RAPP.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención tiene numerosas modalidades. Proporciona unos compuestos de formula I, incluyendo sales farmacéutica de estos compuestos, pro medicamentos de estos compuestos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y un transportador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad preferente, R3 está seleccionada del grupo consistente en 3-bencisoxazolil, -O-fenil, y -C(=0)fenil, donde R está opcionalmente substituido con de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -OC -C3alquil, y Ci-3alquil, donde dicho -OC-i-C3alquil y Ci-C3alquil están opcionalmente substituidos con de 1 a 5 halógenos. En modalidades preferentes de la invención, R1 es -X-fenil-Y-Z, donde fenil no está substituido o está substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de A. Un subconjunto de los compuestos de Fórmula I incluye los compuestos en los cuales X es un enlace. Un subconjunto de los compuestos de Fórmula I incluye los compuestos en los cuales X es CH2. En un subconjunto deseable de compuestos, Y es -OCR7R8-, R7 está seleccionado del grupo consistente en H y C1-C3 alquil, y R8 es C1-C3 alquil, donde R? y R8 están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 halógenos. En otro subconjunto de compuestos deseable, Y es -OCR7R8-, R7 está seleccionado entre H y C1 -C3 alquil, y R8 es C1-C3 alquil. En otro conjunto útil de compuestos, Y es -CH2CHR6-, donde R6 está seleccionado entre d -3alquil y -OC1-3 alquil, los cuales están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 halógenos En otro conjunto de compuestos, Y es -CH2CHR6-i donde R6 es -OC-i-3 alquil, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos. En una modalidad preferente, A está seleccionada del grupo consistente en Ci-C3alquil, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno. En un subconjunto preferido de los compuestos incluyen compuestos en los cuales R2 es C1-3 alquil o CF3. En muchos compuestos preferentes, R3 es -C(=0)fenil, donde R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionado entre -OCH3, -OCF3, y halógeno. En otros compuestos utilizados, R3 es 3-bencisoxazolil o aril, del cual está opcionalmente substituido con de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OCH3, OCF3, CH3, y CF3. En otro subconjunto de compuestos, R3 es 3-bencisoxazolil, aril, -Ofenil, o -Sfenil, donde R3 está opcionalmente substituido con 1 substituyente seleccionado entre halógeno, OCH3, OCF3i y CF3. En otro subconjunto de compuestos, R1 es -X-Piridinil-YZ. Un subconjunto de compuestos incluye los compuestos en los cuales p es 1. Los compuestos preferentes generalmente tienen un grupo Z el cual es -C02H. En conjuntos preferentes de compuestos, R1 es generalmente donde X está seleccionado del grupo consistente en un enlace, CH2, CH(CH3), C(CH3)2 , y C3-C6cicloalquilideno; Y está seleccionado del grupo consistente en -OCR7R8- y Z está seleccionado entre -CO2H y tetrazol; A está seleccionado entre C1-C3 alquil, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno; R5, R6j y R7están cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente en H, halógeno, C1-C3 alquil, y -OC1-C3 alquil, y R8 está seleccionado del grupo consistente en halógeno, C1-C3 alquil, y -OC1-C3 alquil, donde C1-C3 alquil y -OC1-C3 alquil de R5, R6, R7, y R8 están cada uno opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; q es un número entero entre 0-3; p es 1 ; R2 está seleccionado entre CF3 y C1-C3 alquil; R3 está seleccionado del grupo consistente en (a) 3-bencisoxazolil, (b) 3-bencisotiazolil, (c) 3-benzpirazolil, (d) Aril (e) -C(=0)fenil, (f) -C(=0)Heteroaril, (g) -Ofenil, (h) -OHeteroaril, (i) -S(0)nfenil, y 0) -S(0)nHeteroaryl, donde heteroaril está seleccionado del grupo consistente en piridil y quinolil, n es un número entero entre 0-2, y R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -OC-]-C3alquil, y Ci_ 3alquil, donde dicho -OC-|-C3alquil y Ci-Csalquil están opcionalmente substituido con de 1 a 5 halógenos. El subconjunto deseable de compuestos descritos inmediatamente arriba tiene los siguientes substituyentes: X es un enlace o CH2; Y es -OCR7R8- o -CH2CR5R6- ; Z es -CO2H; A se selecciona entre CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno; R5 es H; R6 se selecciona del grupo consistente en H, C1-C3 alquil, y -OC1-C3 alquil, donde C1-C3 alquil y -OC1-C3 alquil están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 halógenos; R7 está seleccionado del grupo consistente en H y C1-C3 alquil; R8 es C1-C3 alquil; R2 es CH3; R3 se selecciona del grupo consistente en (a) 3-bencisoxazoül, (b) Aril, (c) -C(=0)fenil, (d) -C(=0)Pir¡dil, y (e) -C(=0)Quinolil, donde R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre halógeno, -OC-]-C3alquil, y C-|-3alquil, donde dicho -OC-j-C3alquil y Ci-C3alquil están opcionalmente substituidos con de 1 a 5 halógenos; y q es un número entero entre 0 y 3 . En los grupos preferidos de los compuestos de arriba, Y es .
OCR7R8- , R7 es H, y R8 es C1-3alquil, el cual está opcionalmente substituidos con de 1 a 3 halógenos. En otros de los grupo preferidos de los compuestos de arriba, Y es -CH2CR5R6-, R5 es H, y R6 es Ci_3alquil o -OC1-3 alquil, donde C1-3 alquil y -OC-i-3 alquil están opcionalmente substituido con de 1 a 3 átomos de halógeno. En unos compuestos preferidos, la X y los substituyentes -YZ en los grupos fenilo de arriba son meta o para el uno respecto del otro, y en otro grupo más preferido, X y -YZ son meta uno respecto del otro, como muestra debajo la Fórmula IA. Los compuestos con Fórmula IA como se muestra abajo, y las sales farmacéuticamente aceptables de ellos, tienen especialmente propiedades útiles en el tratamiento a la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, y dislipidemia que está asociada con la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina: En los compuestos de Formula IA, X es un enlace o CH2; Y es -OC*R7R8- o -CH2C*R5R6. ; Z es -CO2H; A está seleccionada entre CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno; q es 0 o 1 ; R4 es Ci-3alquil, CF3, -OCH3, o -OCF3; p es O o 1 ; R5 está seleccionada entre H y C1-C3 alquil, donde C1-C3 alquil está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; R6 es C1-C3 alquil o -OC1-C3 alquil, donde C1-C3 alquil, y -OC1-C3 alquil están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 halógenos; R7 es seleccionado del grupo consistente en H y C-1-C3 alquil, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; R8 es C1-C3 alquil, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; R2 es CH3; y R3 está seleccionada del grupo consistente en (a) 3-bencisoxazolil, (b) -O-fenil, y (c) -C(=0)fenil, donde R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionado entre halógeno, -OC -C3alquil, y C-i_ 3alquil, donde dicho -OC-|-C3alqu¡l y C -C3alquil están opcionalmente substituido con de 1 a 5 halógenos. En un subconjunto de los compuestos descritos inmediatamente arriba, p es 1. El átomo de carbono el cual está indicado con un asterisco (C*) en la estructura de arriba, cuando Y es -OC*H(R8)- o -CH2C*H(R6)- , es un carbono asimétrico. Generalmente, ambas la configuración estereoquímica R y S en el carbono C* son activas, aunque ellos tienen algunas actividades diferentes en términos de la cantidad de RAPPa y actividad RAPPy. Los conjuntos preferidos de los compuestos de Fórmula IA en el cual X es un enlace tienen los siguientes substituyentes: Y es -OC*R7R8- ; R4 es CH3, CF3, -OCH3, o -OCF3 ; p es 0 o 1 ; R7 es H; y R8 es C1-C3 alquil, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos. Estos compuestos tienen un centro asimétrico en el carbono de Y. Los compuestos que tienen configuración estereoquímica R y S en el C* son agonistas activos RAPP, aunque ellos tienen algunas actividades diferentes en términos de cantidades relativas de RAPPa y actividad RAPPy. En otro subconjunto preferente de los compuestos de fórmula IA, X es CH2 ; Y es -OC*R7R8- ; R4 es CH3, CF3, -OCH3, o -OCF3 ; p es 0 o 1 ; R7 es H; y R8 es C1 -C3 alquil, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos. Estos compuestos también tienen un centro de asimetría en el carbono de Y. Los compuestos que tienen la configuración estereoquímica R y S en C* son agonistas activos RAPP, aunque ellos tengan alguna actividad diferente en términos de cantidades relativas de RAPPa y actividad RAPP . En otros subconjuntos preferentes de los compuestos de Fórmula IA, donde X es o CH2 o un enlace, R3 es -C(=0)fenil, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 2 grupos independientemente seleccionados del grupo consistente en Cl, CH3, CF3, -OCH3, y -OCF3. En un subconjunto de los compuestos de arriba, p es 1. Las estructuras de los compuestos específicos son presentadas en los Cuadros 1-4. Los nombres para los compuestos se presentan en cuadros separados, Cuadros 1A-4A. A cada compuesto se le da el mismo número en cada grupo de cuadros. La síntesis de algunos de estos compuestos están también dadas en los Ejemplos. Los compuestos de esta invención pueden ser utilizados en composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos y un transportador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención también pueden ser utilizados en composiciones farmacéuticas en las cuales un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos es el único ingrediente activo.
Los compuestos de esta invención y las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizadas en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una diabetes mellitus tipo 2 en humanos o en otros pacientes mamíferos. Los compuestos tienen utilidad especialmente en un método de tratamiento o mejora de la hiperglicemia en humanos u otros pacientes mamíferos que tengan diabetes mellitus Tipo 2 con necesidad de este tratamiento mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto. Una modalidad específica de los compuestos de esta invención se da en los Ejemplos y en los Cuadros que se presentan aquí. Algunos de los compuestos de esta invención fueron reivindicados en una solicitud provisional la cual fue rellenada después de las fechas de presentación de dos solicitudes EEUU provisionales de las cuales se reclama la prioridad en esta aplicación, para ¡lustrar el uso de estos compuestos en la invención presentada en la aplicación posterior. Los siete compuestos son listados debajo de acuerdo con donde han sido presentados aquí: 1. Cuadros 1 y 1A, Compuesto 1 2. Cuadros 1 y A, Compuesto 10 3. Cuadros 2 y 2A, Compuesto 8; también Ejemplo 31 4. Cuadros 2 y 2A, Compuesto 25 5. Cuadros 3 y 3A, Compuesto 29 6. Cuadros 3 y 3A, Compuesto 60; también Ejemplo 29 7. Cuadros 3 y 3A, Compuesto 78 Debe ser entendido que la invención incluye reivindicaciones genéricamente escritas, y más allá incluye cada una de las reivindicaciones genéricas con una reivindicación de uno o más de los siete compuestos listados abajo. Cada una de las reivindicaciones puede ser hecha durante el examen. Los compuestos de arriba también son reivindicados aquí. Los. compuestos como son aquí definidos pueden ser utilizados para el tratamiento de las siguientes enfermedades, también como otras enfermedades no listadas abajo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente con necesidad de tratamiento: (1 ) diabetes tipo 2, y especialmente hiperglicemia; (2) síndrome metabólico; (3) obesidad; e (4) hipercolesterolemia; Definiciones "Ac" es acetil, el cual es CH3C(0)-. "Alquil" significa cadenas de carbono saturadas las cuales pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de ellas, a menos que la cadena de carbono sea definida de otra forma. Otros grupos que tienen el prefijo "ale", tal como alcoxi y alcanoil, también pueden ser lineales o ramificados o combinaciones de ellos, a menos que la cadena carbonada sea definida de otra forma. Ejemplos de grupos alquil incluyen metil, etil, propil, isopropil, butil. sec- y tert-butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, y parecidos. "Alquenil" significa cadenas de carbono las cuales contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y el cual puede ser linear o ramificado o combinaciones de ellos. Ejemplos de alquenil incluyen vinil, alil, isopropenil, pentenil, hexenil, heptenil, 1-propenil, 2-butenil, 2-metil-2-butenil, y parecidos. "Alquinil" significa cadenas de carbono las cuales contienen al menos un enlace triple carbono-carbono, y el cual puede ser linear o ramificado o combinaciones de ellos. Ejemplos de alquinil incluyen etinil, propargil, 3-metil-1 -pentinil, 2-heptinil y parecidos. "Cicloalquil" significa anillos carbocíclicos saturados mono- o bicíclicos, cada uno tiene de 3 a 10 átomos de carbono, a menos que otra cosa se cite. El término también incluye un anillo monocíclico fusionado a un grupo arilo. Los ejemplos de cicloalquil incluyen ciclopropil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, y parecidos. Un grupo cicloalquilideno es un radical cicloalcano divalente en el cual ambas uniones son en el mismo carbono. Por ejemplo, el grupo ciclopropil de 1 ,1-dimetilciclopropano es un grupo ciclopropilideno. "Aril" (y "arileno") cuando se utilizan para describir un substituyente o un grupo en una estructura significa un compuesto monocíclico, bicíclico o tricíclico en el cual todos los anillos son aromáticos y el cual sólo contiene átomos de carbono en el anillo. El término "aril" puede referirse también a un grupo arilo que está fusionado a un cicloalquil o heterociclo. "Heterociclil," "heterociclo," y "heterociclico" significa un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico totalmente o parcialmente saturado que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, cada uno de dichos anillos tienen entre 3 y 10 átomos. Los ejemplos de substituyentes aril incluyen fenil y naftil. Los anillos de aril fusionados a cicloalquilos son encontrados en indanil, indenil, y tetrahidronaftil. Ejemplos de arilos fusionados a grupos heterocíclicos son encontrados en 2,3-dihidrobenzofuranil, benzopiranil, 1 ,4-benzodioxanil, y parecidos. Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano, piperazina, y morfolina. Preferentemente los grupos aril son fenil y naftil. Generalmente el más preferido es fenil. "Heteroaril" (y heteroarileno) significa un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S (incluyendo SO y S02), donde cada anillo contiene de 5 a 6 átomos. Ejemplos de heteroaril incluyen pirrolil, isoxazolil, isotiazolil, pirazolil, piridil, oxazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanil, triazinil, tienil, pirimidil, piridacinil, piracinil, bencisoxazolil, benzoxazolil, benzotiazolil, bencimidazolil, benzofuranil, benzotiofenil (incluyendo S-oxido y dioxido), furo(2,3-b)piridil, quinolil, indolil, ¡soquinolil, dibenzofuran y parecido. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Me" representa metil.
El término "composición," como en composición farmacéutica, es entendido que abarca un producto que comprende un ¡ngrediente(s) activo(s), y el ingrediente(s) inerte(s) que maquilla el transportador, tanto como cualquier producto el cual resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de alguno de los dos o más ingredientes, o desde disociación de uno o más de los ingredientes, o desde otros tipo de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. De esta forma, la composición farmacéutica de la presente invención abarca cualquier composición hecha por la mezcla de un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable. El substituyente "tetrazolo" significa un grupo substituyente 2H-tetrazol-5-il o un tautómero de ello.
Isómeros ópticos - Diastereomeros - Isómeros Geométricos -Tautómeros Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden también presentarse como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezcla distereomérica, y distereómeros individuales. La presente invención se significa por comprender todas las formas isoméricas de los compuestos de Fórmula I. Alguno de los compuestos descritos aquí puede contener dobles enlaces olefínicos, y al menos que otra cosa sea especificada, significa que incluye ambos isómeros geométricos E y Z.
Alguno de los compuestos descritos aquí pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, referidos como tautómeros. Un ejemplo es una cetona y un enol, conocido como tautómeros ceto-enol. Los tautómeros individuales y la mezcla de ellos están abarcados con los compuestos de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula I que tienen uno o más centros asimétricos pueden ser separados en diastereoisómeros, enantiomeros, y parecidos por métodos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, los enantiomeros y otros compuestos con centros quirales pueden ser sintetizados mediante síntesis estereoespecífica utilizando materiales de partida ópticamente puros y/o reactivos de configuración conocida.
Sales El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, potasio, sodio, zinc, y parecidas. Particularmente se prefieren las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio, Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina, y pueden también estar en forma de hidratos. Las sales derivadas de las bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas substituidas incluyendo las aminas substituidas que aparecen naturalmente, aminas cíclicas, y resinas de intercambio de iones básico, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletilenediamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenediamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, ¡sopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y parecidos. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden estar preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen acético, bencenesulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, hidroclórico, ¡setiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanesulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, ácido p-toluenesulfónico, y similares. Particularmente son preferidos cítrico, hidrobrómico, hidroclórico, maleico, fosfórico, sulfúrico, y ácidos tartáricos. Se entenderá, como se utiliza aquí, que las referencias a los compuestos de Fórmula I significan también los que incluyen sales farmacéuticamente aceptables.
Metabolitos - Promedicamentos Los metabolitos terapéuticamente activos de otros compuestos, donde los metabolitos mismos entren en el alcance de lo reivindicado en la invención, son también compuestos de la presente invención. Los promedicamentos, los cuales son compuestos que se convierten a los compuestos reivindicados cuando son administrados a un paciente o después de que ellos son administrados a un paciente, son también compuestos de la invención. Un ejemplo no limitativo de un promedicamento de los ácidos carboxílicos de esta invención debería ser un ester de un grupo ácido carboxílico, por ejemplo un Ci a C6, el cual puede ser lineal o ramificado, el cual metaboliza a un ácido carboxílico de esta invención. Un éster el cual tiene funcionalidad de facilitar el hidrolizado tras la administración a un paciente puede ser también un promedicamento.
Utilidades Los compuestos de la presente invención son potentes ligandos con actividad agonista, antagonista o parcialmente agonista en uno o más de los varios de los subtipos de receptores activados de la producción de peroxisomas, particularmente RAPPy. Los compuestos pueden también ser ligandos o agonistas, agonistas parciales o antagonistas del subtipo RAPPa también como el subtipo RAPPy, resultando en la mezcla de agonismo RAPPa/? agonismo o en agonismo de principalmente el subtipo RAPPa. Algunos de los compuestos (generalmente los menos preferidos ) pueden también ser ligandos RAPP5 y tener actividad RAPP6 en añadidura a sus otra actividad RAPP. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o control de enfermedades, desórdenes o condiciones las cuales son mediadas por uno o más ligandos de uno de los subtipos individuales RAPP (ej. y o a) o una combinación de subtipos RAPP (e.j. a/? Un aspecto de la invención proporciona un método de tratamiento y control de las enfermedades que pueden ser mediadas mediante la administración de un agonista RAPP o agonista parcial, tal como la diabetes tipo 2.
Administración y Rangos de Dosis Cualquier ruta de administración conveniente puede ser empleada para proporcionar a un mamífero, especialmente un humano, con una dosis efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, pueden ser empleadas, oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y parecidas. Las formas de dosis incluyen tabletas, grageas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y parecidos. Preferentemente los compuestos de Fórmula I son administrados oralmente. La dosis efectiva del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la condición que está siendo tratada y la severidad de la condición que está siendo tratada. Cada dosis puede ser fácilmente averiguada por una persona experta en la materia.
Cuando el tratamiento o el control de la diabetes mellitus y/o hiperglicemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las cuales los compuestos de Fórmula I están indicados, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención son administrados en una dosis diaria de alrededor de 0.1 miligramo a alrededor de 100 miligramos por kilogramo de peso corporal animal, preferentemente dado como una dosis diaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosis total diaria está formada por alrededor de 1.0 miligramo a alrededor de 1000 miligramos, preferentemente desde alrededor de 1 miligramos a alrededor de 50 miligramos. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis total diaria estará generalmente entre alrededor de 1 miligramo a alrededor de 350 miligramos. Para un compuesto particularmente potente, la dosis para un adulto humano puede ser ían baja como 0.1 mg. El régimen de dosis puede estar ajustado en este rango o incluso fuera de este rango para dar lugar a una respuesta terapéutica óptima. La administración oral será normalmente mediante tabletas. Ejemplos de dosis en tabletas son 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, y 250 mg. Dosis similares pueden también ser utilizadas en otras formulaciones orales (e.j.cápsulas).
Composiciones Farmacéuticas Otro aspecto de la presente invención da lugar a composiciones farmacéuticas las cuales comprenden un compuesto de Fórmula I y un transportador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable con un ingrediente activo, así como un transportador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables o ácidos, incluyendo bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. Las composiciones incluyen composiciones indicadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o nasal, aunque la ruta preferida en los casos dados dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones que son tratadas y en la naturaleza del ingrediente activo. Ellos pueden ser convenientemente presentados en una forma de unidad de dosis y preparada por algunos de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. En un uso práctico, los compuestos de Formula I pueden estar combinados como un ingrediente activo en íntima mezcla con un transportador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composiciones farmacéuticas convencionales. El transportador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, e.j., oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosis oral, pueden ser empleados cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservadores, agentes de color, y parecidos en el caso de preparaciones líquidas orales, como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o transportadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y parecidos en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y tabletas, con las preparaciones sólidas orales siendo preferidas a las preparaciones líquidas. Gracias a la fácil administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de unidad de dosis oral más ventajosa en las cuales los transportadores sólidos farmacéuticos son obviamente empleados. Si se desea, las tabletas pueden estar cubiertas por técnicas estándar acuosas o no acuosas. Tales composiciones y preparaciones deberían contener a! menos un 0.1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variarse y puede convenientemente estar entre alrededor del 2 por ciento a alrededor del 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en las composiciones utilizadas terapéuticamente es tal que se obtendrá una dosis efectiva. Los compuestos activos pueden ser también administrados intranasalmente como, por ejemplo, en gotas líquidas o spray. Las tabletas, pildoras, cápsulas y parecidos pueden también contener un ligante como goma tragacanth, acacia, almidón de maiz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio; y un edulcorante tal como sucrosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma de unidad de dosis es una cápsula, puede contener, en adición a materiales del tipo de arriba, un transportador líquido tal como aceites grasos. Otros materiales variados pueden estar presentes como coberturas o para modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, las tabletas pueden estar cubiertas con laca, azúcar o ambas. Puede contener en adición un sirope o elixir, en adición al ingrediente activo, la sucrosa como agente edulzante, metil y propiiparabenos como preservantes, un colorante y un saborizante como sabor de cereza o naranja. Los compuestos de fórmula I pueden ser administrados parentalmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden estar preparadas en agua capaz de mezclarse con un surfactante tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden también estar preparadas en glicerol, polietilen glicoles líquidos y mezclas de ellos en aceites. Bajos las condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Las formas farmacéuticas capaces de ser inyectadas incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para las preparaciones extemporáneas de soluciones estériles inyectables o dispersiones. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe de ser fluida para la extensa gama de inyectables de fácil uso que existen. Debe de ser estables bajo condiciones de fabricación y almacenamiento y debe de ser protegida contra la acción contaminante, de microorganismos tales como bacterias y hongos. El transportador puede ser solvente o contener medios de dispersión, como por ejemplo, agua, etanol, poliol (e.j. glicerol, propileno glicol y polietilen glicol líquido), posibles mezclas de ellos, y aceites vegetales.
Terapia combinada Los compuestos de Fórmula I pueden ser utilizados en combinación con otros medicamentos que pueden también ser beneficiosos en el tratamiento o mejora de las enfermedades o condiciones para las cuales los compuestos de Fórmula I son útiles. Tales otros medicamentos pueden ser administrados, por una ruta y en una cantidad comúnmente utilizada para ello, a la vez o secuencialmente con el compuesto de Fórmula I. Cuando un compuesto de Fórmula I es utilizado a la vez con uno o más de uno de los otros medicamentos, una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria contiene otros medicamentos y el preferente es el compuesto de Fórmula I. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye terapias en las cuales el compuesto de Fórmula I y uno o más de los otros medicamentos son administrados en diferentes esquemas solapados. También se contempla que cuando se utilice en la combinación con uno o más ingredientes activos, el compuesto de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden ser utilizados en dosis más bajas que cuando se utilizan por separado. De esta forma, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen estas que contienen uno o más de los ingredientes activos, además del compuesto de Fórmula I. Otros ingredientes activos que pueden ser administrados con los compuestos de la invención incluyen otros agentes antidiabéticos, tales como sulfonilurea, metformin, insulina o un inhibidor DP-IV , o un medicamento de reducción de lípidos, tal como estatin (ej simvaestatin). Los estatines que pueden ser coadministrados con los compuestos de esta invención incluyen simvaestatin, lovaestatin, rosuvaestatin, atorvaestatin, fluvaestatin, itavaestatin, rivaestatin, y ZD-4522.
Ensayos biológicos A) Ensayos de Unión RAPP Para la preparación de RAPPy rumana recombinanteRAPP <y RAPPaRAPP ?2 humana, RAPP5 humana y RAPPa humana fueron expresadas como proteínas de fusión gst en E. coli. El tramo completo de cDNA humano para RAPPPy2 fue subclonado en el vector de expresión pGEX-2T (Pharmacia). Los tramos completos de cDNAs humanos para RAPP5 y RAPPoc fueron subclonados en el vector de expresión pGEX-KT (Pharmacia). E. coli conteniendo los plásmidos respectivos fueron propagadas, inducidas y recogidas mediante centrifugación. El pellet resuspendido fue roto en una prensa Francesa y los residuos retirados mediante centrifugación a 12,000 X g. Los receptores humanos recombinantes RAPP fueron purificados mediante cromatografía de afinidad en sefarosa glutation. Después de la aplicación a la columna, y de un lavado, el receptor fue eluido con glutation. Se añadió glicerol (10%) para estabilizar el receptor y las alícuotas fueron almacenadas a -80C. Para la unión a RAPPy, una alícuota del receptor fue incubada en TEGM (10 mM Tris, pH 7.2, 1 mM EDTA, 10% glicerol, 7 pL/ 00 mL ß-mercaptoetanol, 10 mM Na molibdato, 1 mM ditíotreitol, 5 pg/mL aprotinin, 2 pg/mL leupeptin, 2 pg/mL benzamidina y 0.5 mM PMSF) conteniendo 0.1 % de leche seca no grasa y 10 nM [3H2] AD5075, (21 Ci/mmol), ± compuesto test como se ha descrito en Berger et al (Nuevos receptores activadores de la producción de peroxisomas (RAPPy) y ligandos RAPP5 que producen diferentes efectos biológicos. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725. Los ensayos fueron incubados durante -16 hr a 4C en un volumen final de 150 pL. Los ligandos no unidos fueron eliminados mediante incubación con 100 pL de charcoal de dextrano/gelatina cubierta, en hielo, durante -10 min. Después de la centrifugación a 3000 rpm durante 10 min a 4C, 50 pL de la fracción de supernatante fue recontada en un Topcount. Para la unión a RAPP6, una alícuota del receptor fue incubada en TEGM (10 mM Tris, pH 7.2, 1 mM EDTA, 10% glicerol, 7 pL/100 mL ß-mercaptoetanol, 10 mM Na molibdato, 1 mM ditiotreitol, 5 pg/mL aprotinina, 2 pg/mL leupeptina, 2 pg/mL benzamida y 0.5 mM PMSF) conteniendo un 0.1 % de leche seca no grasa y 2.5 nM [3|H2]L-783483, (17 Ci/mmol), ± compuesto test como se describió en Berger et al (Nuevo receptor ? activadores de la producción de peroxisomas (RAPPy) y ligandos RAPP6 que producen distintos efectos biológicos. 1999 J Biol Chem 274: 6718-6725). (L-783483 es ácido 3-cloro-4-(3-(7-propil-3-trifluorometil-6-benc-[4,5]-isoxazoloxi)propiltio)fenilacético, Ex. 20 en WO 97/28137). Los ensayos fueron incubados durante -16 hr a 4C en un volumen final de 150 µ!_. Los ligandos no unidos fueron eliminados mediante incubación con 100 pL de charcoal dextrano/gelatina cubierta, en hielo, durante -10 min. Después de centrifugar a 3000 rpm durante 10 min a 4C, 50 pL de la fracción supernatente fue recontada en un Topcount. Para la unión a RAPPa, una licuota de un receptor fue incubada en TEGM (10 mM Tris, pH 7.2, 1 mM EDTA, 10% glicerol, 7 pL/100 mL ß-mercaptoetanol, 10 mM molibdato de Na, 1 mM ditiotreitol, 5 pg/mL aprotinina, 2 pg/mL leupeptina, 2 pg/mL benzamida y 0.5 mM PMSF) conteniendo un 0.1 % de leche seca no-grasa y 5.0 nM [3H2]L-797773, (34 Ci/mmol), ± compuesto test. (L-797733 es ácido (3-(4-(3-fenil-7-propil-6-benc-[4,5]-isoxazoloxi)butiloxi))fenilacético, Ex.62 en WO 97/28137). Los ensayos fueron incubados durante -16 hr a 4C en un volumen final de 150 µ1_. El ligando no unido fue eliminado mediante incubación con 100 µ!_ de charcoal dextrano/gelatina cubierta, en hielo, durante -10 min. Después de la centrifugación a 3000 rpm durante 10 min a 4C, 50 µ?_ de una fracción supernatante fue recontada en una Topcount.
B) Ensayos de transvactivación de Gal-4 hRAPP Los constructos de expression receptor quimérico, pcDNA3-hRAPPy/GAL4, pcDNA3-hRAPP5/GAL4, pcDNA3-hRAPPoc/GAL4 fueron preparados mediante inserción del factor de transcripción DBD de la levadura GAL4 adyacente a los dominios de unión de ligando (LBDs) de hRAPPy, hRAPP5, hRAPPa, respectivamente. El constructo presentado, pUAS(5X)-tk- luc fue generado mediante la inserción de 5 copias del elemento respuesta aguas arriba GAL4 del promotor quinasa timidina mínimo del virus herpes y de la luciferasa del gen presentado. El pCMV-lacZ contiene el gen galactosidasa Z bajo la regulación del promotor del citomegalovirus . Las células COS-1 3 fueron sembradas a 12 X 10 células/pocilio en 96 platos de cultivo de pocilio de célula en alta glucosa Dulbecco modificada en medio Eagle (D EM) que contiene 10% de charcoal rayado de serum de ternera fetal (Gemini Bio- Products, Calabasas, CA), amino ácidos no esenciales, 100 unidades/ml de Penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina a 37 C en una atmósfera humidificada de CO2 10%. Después de 24 horas, las transfecciones fueron llevadas a cabo con Lipofectamina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) de acuerdo con las instrucciones del productor. Brevemente, la transfección se mezcló para cada pocilio que contenía 0.48 µ? de Lipofectamina, 0.00075 del vector de expresión pcDNA3-RAPP/GAL4, 0.045 µg del vector presentado pUAS(5X)-tk-luc y 0.0002 µ9 de pCMV-lacZ como un control interno de la eficiencia de la transactivación. Las células fueron incubadas en la mezcla de transfección durante 5 h a 37° C en una atmósfera de 10% de C02. Las células fueron luego incubadas durante -48 h en alta glucosa fresca DMEM que contiene 5% de charcoal rayado de serum de ternera, aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de Penicilina G y 100 mg/ml sulfato de estreptomicina ± concentraciones incrementadas del compuesto test. Desde que los compuestos fueron solubilizados en DMSO, las células control fueron incubadas con concentraciones equivalentes de DMSO; las concentraciones finales de DMSO fueron 0.1 %, una concentración la cual mostró no tener efectos de actividad de transactivación. Las células lisadas fueron producidas utilzando el presente buffer lisis (Promega, Madison, Wl) de acuerdo con las instrucciones de los productores. La actividad luciferasa en extractos de células fue determinado utilizando bufer de ensayo luciferasa (Promega, Madison, WI) en un luminometro ML3000 (Laboratorios Dynatech , Chantilly, VA). La actividad ß-galactosidasa fue determinada utilizando ß-D-galactopiranosida (Calbiochem, San Diego, CA). El agonismo es determinado mediante comparación de la actividad máxima de transactivación con un agonista completo RAPP, tal como rosiglitazona. Generalmente, si la máxima estimulación de la transactivación es menor que el 50% del efecto observado con un agonista completo, luego el compuesto es designado como un agonista parcial. Si la máxima estimulación de la transactivación es mayor que el 50% del efecto observado con un agonista completo, luego el compuesto es designado como un agonista completo. Los compuestos de esta invención generalmente tienen valores EC50 en el rango de 1 nM a 3000 nM.
C) Estudios In vivo Ratones varón db/db (de 10-11 semanas C57BI/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) fueron alojados 5/por jaula y se permitió el acceso ad lib. a Purina chow molido para roedores y agua. Los animales, y su comida, fueron pesados cada dos días y fueron dosificados diariamente mediante sonda con vehículo (0.5% carboximetilcelulosa) ± compuesto test a la dosis indicada. Las suspensiones de medicamentos fueron preparadas diariamente. Glucosa plasmática, y las concentraciones de triglicéridos fueron determinadas de la sangre obtenida del sangrado de la cola a intervalos de 3-5 días durante el periodo de estudio. Las determinaciones de glucosa y triglicéridos fueron llevadas a cabo en un analizador automático Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) utilizando plasma diluido heparinizado 1 :6 (v/v) con salino normal. Los animales flacos fueron igualados por edad con ratones heterocigotos mentenidos de la misma manera EJEMPLOS Los siguientes ejemplos cumplen la condición de ilustrar la invención y no constituyen una limitación de la invención en ninguna manera. El ámbito de la invención está definido por las reivindicaciones. Los compuestos específicos que fueron hechos están presentados en los Cuadros 1-4. Los nombres están dados en los Cuadros 1A-4A. Estos cuadros están presentados inmediatamente después de los ejemplos de abajo. Los compuestos en los Cuadros están agrupados de acuerdo con características similares de estructura. Las síntesis representativas de alguno de los compuestos están presentes abajo. Los compuestos restantes fueron hechos utilizando estrategias de síntesis similares y métodos y reactivos disponibles y materiales de partida. Tales síntesis son evidentes para un conocedor del campo de la síntesis de química orgánica. Cuadro 1 : R3 es fenoxi o Tiofenoxi; Cuadro 2: R3 es Bencisoxazol; Cuadro 3: R3 es Benzoil; y Cuadro 4: R3 es fenil . Todos los compuestos en los Cuadros 1-4 fueron analizados mediante tándem de cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masas (LC-MS) y/o RMN protón. Las muestras de LC-MS fueron analizadas utilizando un cromatógrafo líquido de alta presión Agilent Series 1100 acoplado a un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ. La columna utilizada fue una Waters XTerra y ios compuestos fueron eluidos utilizando un programa de elución de gradiente (10% B a 100% B en 4.5 min) con un flujo de 2.5 mL/min. El solvente A: agua conteniendo 0.06% de ácido trifluoroacético. Solvente B: acetonitrilo conteniendo 0.05% de ácido trifluoroacético. Los tiempos de retención se dieron en minutos.
Síntesis de compuestos en los cuales r es benzoil (cuadro 3) EJEMPLO 1 ácido f2R -2-^3-f3-(4-metoxi)benzoM-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1- il]fenoxi} propanoico Paso 1 : 1-(3-metoxi)fenil-2-metil-6-trifluorometoxiindol (1): 2-Metil-6-trifluorometoxiindol (645 mg, 3.0 mmole), 3-bromoanisol (0.456 mi, 3.6 mmol), t-butoxido de sodio (404 mg, 4.2 mmol), trisdibencilidina dipaiadio (206 mg, 0.225 mmol) y 2-di-t-butilfosfinobifenil (201 mg, 0.675 mmol) fueron agitados en tolueno a 80°C y monitorizados mediante TLC (3/1 hexanos/cloruro de metileno) o HPLC de fase reversa hasta terminar. La mezcla de reacción fue luego enfriada, filtrada sobre celita, y el filtrado evaporado para dar un aislado en bruto, el cual fue purificado mediante cromatografía de silica gel para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d7.53 (d, Ph, 1 H), 7.48 (t, Ph, 1 H), 7.05 (dd, Ph, 1 H), 7.02 (m, Ph, 2H), 6.95 (dd, ph, 1 H), 6.89 (t, Ph, 1 H), 6.42 (s, Ph, 1 H), 3.88 (s, OCH3, 3H), 2.33 (s, 2-CH3, 3H).
Paso 2: 1 -(3-h¡droxi)fenil-2-metil-6-trifluorometoxiindol (2): 460 mg (1 .43 mmol) de (1 ) fue disuelto en 7 mL de diclorometano a 0°C. Se añadió tribromuro de boro (1 .0 N, 2.86 mL) en diclorometano, el baño frío fue eliminado y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue interrumpida con hielo durante 30 minutos y separada. La parte orgánica fue lavada con agua y secada sobre sulfato de sodio. Después de filtrar el agente secante, el filtrado fue evaporado y el residuo cromatografiado sobre silica gel para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, CDCI3): 57.51 (d, Ph, 1 H), 7.42 (t, Ph, 1 H), 7.00 (d, Ph, 1 H), 6.98 (s, Ph, 1 H), 6.95 (dd, ph, 1 H), 6.92 (dd, Ph, 1 H), 6.82 (t, Ph, 1 H), 6.39 (s, Ph, H), 5.03 (s, OH, 1 H), 2.31 (s, 2-CH3, 3H).
Paso 3: 1-(3-hidroxi)fenil-2-metil-3-(4-metoxi)benzoil-6-trifluoromethoxündol (3): 242 mg (0.788 mmol) de (2) fue disuelto en cloruro de metileno (4 mi) y enfriado a -20°C. Una solución de cloruro de dietilaluminio en tolueno (1.8M, 1 .23 mi) fue añadida lentamente (unos 1-2 minutos) y agitada durante 5-15 minutos. Luego se añadió una solución de cloruro de 4-metoxibenzoil (377mg, 2.21 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) y se agitó durante la noche mientras lentamente se alcanzaba la temperatura de reacción. Se añadió gota a gota bufer pH 7.0 hasta que la evolución a gas cesó, luego se separó. La capa acuosa se extrajo dos veces más con cloruro de metileno, y luego las capas orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con una solución saturada de NaCI se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. El aislado en bruto fue luego disuelto en metanol (5 mL) y se añadió una solución de hidróxido sódico (1.0 M, 1 .6 mL) . Se monitorizó mediante TLC durante la desaparición de di-acil indol, luego se neutralizó con HCI (1.0 M, 1.6 mL). La mezcla de reacción fue luego diluida con agua y extraída con etil acetato. La capa de etil acetato fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada evaporada y el residuo cromatografiado mediante cromatografía de sílica gel para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 57.84 (d, Ph, 2H), 7.46 (d, Ph, 1 H), 7.42 (t, Ph, 1 H), 7.06 (dd, Ph, 1 H), 6.98 (m, Ph, 3H), 6.95 (s, ph, 1 H), 6.92 (dd, Ph, 1 H), 6.86 (t, Ph, 1 H), 6.38 (s, OH, 1 H), 3.91 (s, OCH3, 3H), 2.35 (s, 2-CH3, 3H).
Paso 4: ácido (2ffl-2-(3-f3-f4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]fenoxi} propanoico etil ester (4): 45.9 mg (0.100 mmol) de (3) fueron disueltos en tetrahidrofurano (0.5 mL) y enfriados a 0°C. Trifenilfosfina (34 mg, 0.130 mmol) y (S)-etil lactato (14.7 µ?_, 0.130 mmol) fueron luego añadidos, seguidos por dietilazodicarboxilato (20.5 µ?_, 0.13 mmol). La reacción fue agitada durante la noche y luego directamente cromatografiada en silica gel para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.88 (d, Ph, 2H), 7.53 (t, Ph, 1 H), 7.47 (d, Ph, H), 7.090 (d, Ph, 1 H), 7.01 (m, Ph, 4H), 6.95 (m, Ph, 1 H), 6.89 (s, Ph, 1 H), 4.83 (br m, OCH(CH3)C02Et, 1 H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 4.25 (q, OCH(CH3)C02CH2CH3, 2H), 2.40 (s, 2-CH3, 3H), 1.70 (d, OCH(CH3)C02Et, 3H), 1.28 (q, OCH(CH3)C02CH2CH3, 3H).
Paso 5: ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoll-2-metil-6- (trifluorometoxi)-1 fí-indol-1-il]fenoxi} propanoico (5): 56 mg de (4) fueron disueltos en etanol (1 mL) e hidróxido sódico acuoso (1.0 M, 0.200 mL) y agitados hasta que la hidrólisis fue completa. La reacción fue diluida con agua, acidificada con HCI acuoso y extraída con etil acetato. La parte orgánica fue secada sobre sulfato sódico, filtrada y evaporada para dar el compuesto del título. H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.87 (d, Ph, 2H), 7.54 (t, Ph, 1 H), 7.45 (br s, Ph, 1 H), 7.11 (br s, Ph, 1 H), 7.02 (m, Ph, 4H), 6.95 (m, Ph, 2H), 4.88 (br m, OCH(CH3)C02H, 1 H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.41 (s, 2-CH3, 3H), 1.74 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=3.88 min, m/e 514 (M+1 ) EJEMPLO 2 ácido (2S)-2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 - il]fenoxi} propanoico Este compuesto fue hecho utilizando un método sintético análogo al Ejemplo 1 y utilizando reactivos y materiales de partida disponibles. Una síntesis de este tipo puede ser llevada a cabo por un conocedor en el campo de la síntesis de química orgánica. H RMN (500 Hz, CDCI3): d 7.87 (d, Ph, 2H), 7.54 (t, Ph, 1 H), 7.45 (br s, Ph, 1 H), 7.1 1 (br s, Ph, 1 H), 7.02 (m, Ph, 4H), 6.95 (m, Ph, 2H), 4.88 (br m, OCH(CH3)C02H, 1 H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.41 (s, 2-CH3, 3H), 1.74 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=3.88 min, m/e 514 (M+1 ) EJEMPLO 3 Esquema para el Ejemplo 3: EJEMPLO 3 ácido (2R)-2^3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1 - il]fenoxi} butanoico Paso 1 : 1-(3-metoxi)fenil-2-metil-6-trifluorometoxi¡ndol (1 ): 2-Metil-6-tr¡fluorometoxiindol (645 mg, 3.0 mmol), 3-bromoanisol (0.456 mi, 3.6 mmol), t-butóxido de sodio (404 mg, 4.2 mmol), trisdibenzilidina dipaladio (206 mg, 0.225 mmol) y 2-di-t-butilfosfinobifenil (201 mg, 0.675 mmol) fueron agitados en tolueno a 80°C y monitorizados mediante TLC (3/1 hexanos/cloruro de metileno) o en HPLC reversa hasta que se completa. La mezcla de reacción fue luego enfriada, filtrada sobre celita, y el filtrado evaporado para dar un aislado en bruto, el cual fue purificado mediante cromatografía en silica gel para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 57.53 (d, Ph, 1 H), 7.48 (t, Ph, 1 H), 7.05 (dd, Ph, 1 H), 7.02 (m, Ph, 2H), 6.95 (dd, ph, 1 H), 6.89 (t, Ph, 1 H), 6.42 (s, Ph, 1 H), 3.88 (s, OCH3, 3H), 2.33 (s, 2-CH3, 3H).
Paso 2: 1-(3-hidroxi)fenil-2-metil-6-trifluorometoxiindol (2): 460 mg (1.43 mmol) de (1 ) fue disuelto en 7 ml_ de diclorometano a 0°C. Se añadió Tribromuro de boro (1.0 N, 2.86 ml_) en diclorometano, el baño de frío fue elimnado y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción fue luego parada con hielo durante 30 minutos y separada. La fase orgánica fue lavada con agua y secada sobre sulfato de sodio. Después de filtrar el agente de secado, el filtrado fue evaporado y el residuo cromatografiado sobre silica gel para dar el compuesto del título. 1H R N (500 MHz, CDCI3): 57.51 (d, Ph, 1 H), 7.42 (t, Ph, 1 H), 7.00 (d, Ph, 1 H), 6.98 (s, Ph, 1 H), 6.95 (dd, ph, H), 6.92 (dd, Ph, 1 H), 6.82 (t, Ph, 1 H), 6.39 (s, Ph, 1 H), 5.03 (s, OH, 1 H), 2.31 (s, 2-CH3, 3H).
Paso 3: 1-f3-hidroxi)fenil-2-metil-3-(4-metoxi)benzoil-6-trifluorometoxiindol (3): 242 mg (0.788 mmol) de (2) fue disuelto en cloruro de metileno(4 mi) y enfriado a -20°C. Una solución de cloruro de dietilaluminio en tolueno (1.8M, 1.23 mi) fue añadido lentamente (alrededor de 1-2 minutos) y agitados durante 5-15 minutos. Luego se añadió una solución de cloruro de 4-metoxibenzoil (377mg, 2.21 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) y se dejó agitando toda la noche mientras lentamente se alcanza la temperatura ambiente. Se añadió un buffer pH 7.0 gota a gota hasta que la evolución a gas cesó, luego se separó. La capa acuosa fue extraída dos veces con cloruro de metileno, y luego las capas orgánicas combinadas fueron lavadas dos veces con una solución de NaCI saturada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y evaporada. El aislado en bruto fuego luego disuelto en metanol (5 mL) y se añadió una solución de hidróxido sódico (1.0 M, 1.6 mL). Se monitorizó mediante TLC para la desaparición de di-acil indol, luego se neutralizó con HCI (1.0 M, 1.6 mL). La mezcla de reacción fue luego diluida con agua y extraída con etil acetato. La capa de etil acetato fue secada sobre sulfato sódico, filtrada, evaporada y el residuo cromatografiado mediante cromatografía en sílica gel para dar el compuesto del título. 1H R N (500 MHz, CDCI3): 57.84 (d, Ph, 2H), 7.46 (d, Ph, 1 H), 7.42 (t, Ph, 1 H), 7.06 (dd, Ph, 1 H), 6.98 (m, Ph, 3H), 6.95 (s, ph, 1 H), 6.92 (dd, Ph, 1 H), 6.86 (t, Ph, 1 H), 6.38 (s, OH, 1 H), 3.91 (s, OCH3, 3H), 2.35 (s, 2-CH3, 3H).
Paso 4: ácido f2f?V2-{3-[3-í4-metoxi benzoil-2-metil-6- (tr¡fluorometoxi)-1/-/-indol-1-il]fenoxi} butanoico t-butil ester (4): 110 mg (0.25 mmol) de (3) fue disuelto en tetrahidrofurano (1.25 mL) y enfriado a 0°C. Trifenilfosfina (78.5 mg, 0.30 mmol) y t-butil-(S)-2-hidroxibutirato (Sigma-Aldrich, 48 mg, 0.30 mmol) fueron luego añadidos, seguido por diisopropilazodicarboxilato (59 µ?, 0.30 mmol). La reacción fue agitada durante toda la noche y luego directamente cromatografiada en silica gel para dar 100 mg del compuesto del título. La pureza quiral fue calculada mediante cromatografía de comparación en una columna de Chiralcel AD (heptano/isopropanol como eluyentes) con el enantionero opuesto (preparado como arriba utilizando t-butil-(R)-2-hidroxibutirato en lugar de t-butil-(S)-2-hidroxibutirato). LC Quiral: 10% isopropanol/heptano, 0.5 ml/min, ?=220 nm, columna Chiralcel AD (4.6 x 250 mm, 10 µ): tR (4): 12.68 min (99.7%), 14.16 (0.3%). tR de (S) enantiomero (t-butyl ester del ejemplo 2): 12.68 min (2.2%), 14.18 min (97.8%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.87 (d, Ph, 2H), 7.51 (t, Ph, 1 H), 7.47 (d, Ph, 1 H), 7.08 (d, Ph, 1 H), 7.00 (m, Ph, 4H), 6.93 (m, Ph, 1 H), 6.89 (br t, Ph, 1 H), 4.52 (t, OCH(CH?CH^)CO?t-Bu. 1 H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.39 (s, 2-CH3, 3H), 2.03 (m, OCH(CH2CH3)C02t-Bu, 2H), 1.45 (s, OCH(CH2CH3)C02t-Bu, 9H), 1.13 (t, OCH(CH?CH^)CO?t-Bu. 3H), Paso 5: ácido í2f?V2-{3-[3-í4-metoxi benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxO-1 - -indol-1 -il]fenoxi}(5) butanoico: 17 mg (0.03 mol) de (4) fueron disueltos en diclorometano (1 ml_) y fue añadido ácido trifluoroacético (0.5 ml_, en exceso grande ). La reacción fue agitada hasta que se completó (monitorizada mediante TLC). El solvente evaporado y el ácido trifuoroacético, reconstituido en diclorometano, se lavaron sucesivamente con buffer fosfato a pH 7.0 (Fisher Scientific) y con una solución de cloruro sódico. El diclorometano fue secado sobre sulfato sódico, filtrado y evaporado. El compuesto puede luego ser purificado por ODS o columna de silica gel (0.5% a 1 % ácido acético/acetato de etilo/hexanos necesitados para la purificación con silica gel). H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.84 (d, Ph, 2H), 7.62 (t, Ph, 1 H), 7.61 (br m, Ph, 1 H), 7.22 (dd, Ph, 1 H), 7.17 (br m, Ph, 2H), 7.11 (m, Ph, 1 H), 7.08 (m, Ph, 2H), 7.04-6.96 (br d, pH, 1 H) 4.90 (m, OCH(CH2CH3)C02H, 1 H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.33 (br s, 2-CH3, 3H), 2.06 (m, OCH(CH?CH3)CO?H. 2H), 1 .1 1 (t, OCH(CH2CH3)C02H, 3H). RP LC/ S: tR=3.74 min, m/e 528 (M+1 ) EJEMPLOS 4-27 Los compuestos siguientes fueron preparados de una manera similar a los ejemplos de arriba utilizando métodos sintéticos análogos y estrategias y materiales de partida y reactivos disponibles. Tales métodos y materiales de partida son conocidos para un conocedor en el campo de la síntesis de química orgánica.
EJEMPLO 4 Ácido (2S)-2-{3-f3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - il]fenoxi} butanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.84 (d, Ph, 2H), 7.62 (t, Ph, 1 H), 7.61 (br m, Ph, 1 H), 7.22 (dd, Ph, 1 H), 7.17 (br m, Ph, 2H), 7.11 (m, Ph, 1 H), 7.08 (m, Ph, 2H), 7.04-6.96 (br d, pH, 1 H) 4.90 (m, OCH(CH2CH3)C02H, 1 H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.33 (br s, 2-CH3, 3H), 2.06 (m, OCH(CH2CH3)C02H, 2H), 1.11 (t, OCHíCH^sJCC^H, 3H). RP LC/MS: tR=3.74 min, m/e 528 (M+1).
EJEMPLO 5 ácido 2-{3-[3-(4-metoxi)benzoil-2-metil-6-(trif luorometoxi)-1 H-indol-1 ¦ il]fenoxi}-2-metilpropanoico H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.88 (br, Ph, 2H), 7.53 (t, Ph, 1 H), 7.44 (d, Ph, 1 H), 7.14 (d, Ph, 1 H), 7.08 (d, Ph, 1 H), 7.01 (m, Ph, 3H), 6.95 (d, Ph, 2H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.43 (br s, 2-CH3, 3H), 1.70 (s, OC(CH3)2C02H, 6H). RP LC/MS: tR=3.96 min, m/e 528 (M+1 ) EJEMPLO 6 ácido (2?)-2-{3-[3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - il]fenoxi} propanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.55 (t, Ph, 1H), .49 (d, Ph,2H), 7.37 (brm, Ph, 1H), 7.12 (br m, Ph, 1H), 7.03 ( br m, Ph, 2H), .93 (br m,Ph, 2H), 4.88 (br m, OCH(CH3)C02H, 1H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.41 , 2-CH3, 3H), 1.74 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=4. 8 min, m/e 518 (M+1) EJEMPLO 7 ácido (2S)-2-{3-f3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - ¡l]fenoxi} propanoico 1H RMN (500 MHz, CDCi3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.55 (t, Ph, 1 H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.37 (br m, Ph, 1 H), 7.12 (br m, Ph, 1 H), 7.03 ( br m, Ph, 2H), 6.93 (br m.Ph, 2H), 4.88 (br m, OCH(CH3)C02H, 1 H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.41 (s, 2-CH3, 3H), 1 .74 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=4.18 min, m/e 518 (M+1 ) EJEMPLO 8 ácido (2f?)-2-{3-[3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 fí-¡ndol-1 - ¡Ijfenoxi} butanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.55 (t, Ph, 1 H), .50 (d, Ph, 2H), 7.37 (br m, Ph, 1 H), 7.13 (br m, Ph, 1H), 7.03 (br m, Ph, 2H), .95 (br m, Ph, 2H), 4.72 (br m, OCH(CH2CH3)C02H, 1H), 2.42 (s, 2-CH3, 3H), .1 1 (m, OCH(CH2CH3)C02H, 2H), 1.17 (t, OCHfC^CH CCkH. 3H). RP LC/MS: tR=4.01 min, m/e 532 (M+1 ) EJEMPLO 9 ácido (2S)-2-{3-[3-(4-cloro)benzo¡l-2-metil-6-(tr¾fluorometox¡)-1tf-indol-1- il]fenoxi} butanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.55 (t, Ph, 1 H), .50 (d, Ph, 2H), 7.37 (br m, Ph, 1 H), 7.13 (br m, Ph, 1 H), 7.03 (br m, Ph, 2H), .95 (br m, Ph, 2H), 4.72 (br m, OCH(CH2CH3)C02H, 1 H), 2.42 (s, 2-CH3, 3H), .1 1 (m, OCH(CH2CH3)C02H, 2H), 1.17 (t, OCH(CH2CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=4.01 min, m/e 532 (M+1 ) EJEMPLO 10 ácido 2^3-[3-(4-cloro)benzoil-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1- il]fenoxi}-2-metilpropanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (br, Ph, 2H), 7.53 (t, Ph, 1H), 7.44 (d, Ph, 2H), 7.37 (d, Ph, 1H), 7.15 (dd, Ph, 1H), 7.07 (dd, Ph, 1H), 7.03 (d, Ph, 1H), 6.95 (t, Ph, H), 6.93 (s, Ph, 1H), 2.42 (br s, 2-CH3, 3H), 1.71 (s, RP LC/MS: tR=4.30 min, m/e 532 (M+1) EJEMPLO 11 ácido (2f?)-2-3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trif luorometoxi)-1 tf-indoM - il]-5-fluorofenoxi}propanoico H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.36 (br m, Ph, 1H), 7.04 (d, Ph, 1H), 6.97 ( br m, Ph, H), 6.86 (d, Ph, 1H), 6.78 (d, Ph, 1H), 6.72 (m, Ph, 1H), 4.85 (q, OCH(CH3)C02H, 1H), 2.43 (s, 2-CH3, 3H), 1.75 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=4.21 min, m/e 536 (M+1) EJEMPLO 12 ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1 - il]-5-fluorofenoxi}propanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.36 (br m, Ph, 1 H), 7.04 (d, Ph, 1 H), 6.97 ( br m, Ph, 1 H), 6.86 (d, Ph, 1 H), 6.78 (d, Ph, 1 H), 6.72 (m, Ph, 1 H), 4.85 (q, OCH(CH3)C02H, 1 H), 2.43 (s, 2-CH3, 3H), 1.75 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=4.21 min, m/e 536 (M+1 ) EJEMPLO 13 ácido (2f?)-2-f3-f3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trif luorometoxi)-1 H-indol-1 - il]-5-fluorofenoxi}butanoico H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.49 (d, Ph, 2H), .36 (br m, Ph, 1H), 7.04 (d, Ph, 1H), 6.97 ( br m, Ph, 1H), 6.86 (d, Ph, 1H), .78 (d, Ph, 1H), 6.73 (m, Ph, 1H), 4.68 (q, OCt CHsChyCC^H, 1H), 2.43 (s, -CH3, 3H), 2.11 (m, OCH(CH2CH3)C02H, 2H), 1.16 (t, OCH(CH2CH3)C02H, H). RP LC/MS: tR=4.05 min, m/e 550 (M+1) EJEMPLO 14 ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - ill-5-fluorofenoxi}butanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.49 (d, Ph, 2H), .36 (br m, Ph, 1 H), 7.04 (d, Ph, 1 H), 6.97 ( br m, Ph, 1 H), 6.86 (d, Ph, 1 H), .78 (d, Ph, 1 H), 6.73 (m, Ph, 1 H), 4.68 (q, OCH(CH2CH3)C02H, 1 H), 2.43 (s, -CH3, 3H), 2.11 (m, OCH(CH2CH3)C02H, 2H), 1.16 (t, OCH(CH2CH3)C02H, H). RP LC/MS: tR=4.05 min, m/e 550 (M+1 ) EJEMPLO 15 ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metM-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]-5- fluorofenoxi}-2-metilpropanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.35 (d, Ph, 1H), 7.03 (d, Ph, 1 H), 6.94 ( s, Ph, 1 H), 6.87 (dt, Ph, 1 H), 6.80 (dt, Ph, 1 H), 6.71 (m, Ph, 1 H), 2.42 (s, 2-CH3, 3H), 1.71 (s, OC(CH3)2C02H, 6H). RP LC/MS: tR=4.41 min, m/e 550 (M+1 ) EJEMPLO 16 ácido (2 ?)-2-í3-f3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 - ¡l]-5-fluorofenoxi}propanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.86 (d, Ph, 2H), 7.44 (br m, Ph, 1 H), 7.03 (d, Ph, 1 H), 7.00 (d, Ph, 2H), 6.97 ( br m, Ph, 1 H), 6.85 (d, Ph, 1 H), 6.79 (d, Ph, 1 H), 6.73 (m, Ph, 1 H), 4.86 (q, OCH(CH3)C02H, 1 H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.42 (s, 2-CH3> 3H), 1.75 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=3.64 min, m/e 532 (M+1 ) EJEMPLO 17 ácido (2R)-2^3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1fí-indol-1 - il]-5-fluorofenoxi} butanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.86 (d, Ph, 2H), 7.44 (br m, Ph, 1 H), 7.03 (d, Ph, 1 H), 7.00 (d, Ph, 2H), 6.97 ( br m, Ph, 1 H), 6.86 (d, Ph, 1 H), 6.78 (d, Ph, 1 H), 6.73 (m, Ph, 1 H), 4.67 (q, OCH(CH2CH3)C02H, 1 H), 2.42 (s, -CH3, 3H), 2.11 (m, OCH(CJH2CH3)C02H, 2H), 1.16 (t, OCH(CH?CHa)CO?H. H). RP LC/MS: tR=4.13 min, m/e 546 (M+1 ) EJEMPLO 18 ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - il]-4-fluorofenoxi} propanoico H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.78 (d, Ph, 2H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.36 (dd, Ph, 1 H), 7.31 (m, Ph, 1 H), 7.02 ( br m, Ph, 2H), 6.96 (br d, Ph, 1 H), 6.89 (d, Ph, 1 H), 4.88 (m, OCH(CH3)C02H, 1 H), 2.40 (s, 2-CH3, 3H), 1.76 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=4.15 min, m/e 536 (M+1) EJEMPLO 19 ácido (2S)-2- 3-[3-(4-cloroben2oin-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - il]-4-fluorofenoxi} propanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.78 (d, Ph, 2H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.36 (dd, Ph, 1 H), 7.31 (m, Ph, 1 H), 7.02 ( br m, Ph, 2H), 6.96 (br d, Ph, 1 H), 6.89 (d, Ph, H), 4.88 (m, OCH(CH3)C02H, 1 H), 2.40 (s, 2-CH3, 3H), 1.76 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=4.15 min, m/e 536 (M+1) EJEMPLO 20 ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 tf-indol-1 - il]-4-fluorofenoxi}-2-metil propanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, Ph, 2H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.36 (dd, Ph, 1 H), 7.34 (m, Ph, 1 H), 7.12 (m, Ph, 2H), 7.03 (br d, Ph, 1 H), 6.89 (d, Ph, 1 H), 2.42 (s, 2-CH3, 3H), 1.70 (s, OC(CH3)2C02H, 6H). RP LC/MS: tR=4.33 min, m/e 550 (M+1 ) EJEMPLO 21 ácido 2-({6-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1 ¦ il]piridin-2-M}oxi)-2-metHpropanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.67 (d, Ph, 2H), 7.51 (m, Ph, H), 1 (d, Ph, 1 H), 7.00 (s, Ph, 1 H), 6.82 (m, Ph, 5H), 3.83 (s, OCH3, 3H), 2.42 2-CH3, 3H), 1.70 (s, OC(CH3)2C02H, 6H). RP LC/MS: tR=3.91 min, m/e 529 (M+1 ) EJEMPLO 22 ácido 2-({6-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trif luorometoxi)-1 H-indol-1 - il]pirídin-2-il}oxi)-2-metilpropanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.90 (t, Ph, 1 H), 7.79 (d, Ph, 2H), .49 (d, Ph, 2H), 7.41 (d, Ph, 1 H), 7.05 (m, Ph, 3H), 6.98 (d, Ph, 1 H), 2.44 (s, -CH3, 3H), 1.65 (s, OC(CH3}2C02H, 6H). RP LC/MS: tR=4. 7 min, m/e 533 (M+1 ) EJEMPLO 23 ácido (2S)-2-{3-r3-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-6-ítrifluorometoxi)-1 H-indol-1 - il]-4-clorofenox¡} propanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.85 (d, Ph, 2H), 7.65 (d, Ph, 1 H), .31 (m, Ph, 1 H), 7.03-6.90 (br m, Ph, 6H), 4.85 (m, OCH(CH3)C02H, 1 H), 3.93 (s, OCH3, 3H), 2.41 (s, 2-CH3, 3H), 1.78 (d, OCH(CH3)C02H, 3H).
EJEMPLO 24 ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metii-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - il]-4-clorofenoxi> propanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.78 (d, Ph, 2H), 7.65 (d, Ph, 1 H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.34 (m, Ph, 1 H), 7.02-6.86 (br m, Ph, 4H), 4.86 (br m, OCH(CH3)C02H, 1 H), 2.41 (s, 2-CH3, 3H), 1.79 (d, OCH(CH3)C02H, 3H). RP LC/MS: tR=4.37 min, m/e 551 (M+1 ) EJEMPLO 25 ácido (2/?)-2- 3-[3-(4-clorobenzoil)-2-met¡l-6-(trifluorometox¡)-1 tf-indol-1 - il]-4-clorofenoxi} propanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): 57.78 (d, Ph, 2H), 7.65 (d, Ph, 1 H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.34 (m, Ph, 1 H), 7.02-6.86 (br m, Ph, 4H), 4.86 (br m, OCH(CH3)C02H, 1 H), 2.41 (s, 2-CH3, 3H), 1.79 (d, OCH(CH3)C02H, 3H).
EJEMPLO 26 ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trif luorometoxi)-1 f/-indol-1 -il] fenoxi} butanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.80 (d, Ph, 2H), 7.55 (t, Ph, 1 H), .50 (d, Ph, 2H), 7.37 (m, Ph, 1 H), 7.16-6.85 (br m, Ph, 5H), 4.60 (br s, OCH(CH2CH3)C02H, 1 H), 2.41 (s, 2-CH3, 3H), 2.1 1 (m, OCH(CH2CH3)C02H, 2H), 1.16 (t, OCH(CH?Chh)CC H. 3H).
EJEMPLO 27 ácido 2-f3-r3-(4-ctoroben2oi>)-2-metil-e- trifluorometoxi)-1H-indol-1-ifT fenoxi) pentanoico 1H RMN (500 MHz, CDCI3): .87.79 (d, Ph, 2H), 7.54 (t, Ph, 1 H), 7.49 (d, Ph, 2H), 7.38-7.34 (m, Ph, 1 H), 7.12-6.89 (br m, Ph, 5H), 4.74 (br s, OCH(CH2CH2CH3)C02H, 1 H), 2.41 (s, 2-CH3, 3H), 2.04 (m, OCH(CH2CH?CH3)CO?H, 2H), 1.63 (m, QCH(CH?CH2CH3)CO?H, 2H), 1.03 (t, OCH(CH2CH2CH3)C02H, 3H).
EXPERIMENTAL ESQUEMA PARA LA SINTESIS DEL EJEMPLO 28 2 TFA 3. AICI3 10, NaH DMF EJEMPLO 28 Cetona 2: Una suspensión de cloroacetona (6.00 gr, 65 mmol, la cloroacetona fue filtrada a través de alumina básica antes de su uso ), fenol 1 (10.00 gr, 65 mmol) y carbonato de potasio (8.96gr, 65 mmol) fue agitado en DMF a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Después de este tiempo la reacción fue diluida con etil acetato/H20 y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue acidificada con HCI 1 N y extraída con etil acetato (3X). La capa orgánica fue luego lavada con agua (2X), y aguas madre (1X), secada con sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un sólido rosa: 1H-RMN (CDCb, 500 MHz) d 8.14 (t, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 3.78 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). 3 Indol 3: Cetona 2 (1.84 gr, 8.75 mmol) e hidrocloruro 4- trifluorometoxi fenilhidrazina (2.00 gr, 4.76 mmol) fueron agitados a 100°C en ácido acétio (40 mi, 0.22M) durante 1 hora bajo atmósfera de nitrógeno para dar una mezcla 1 :2 de 4- y 6-trifluorometox¡ índoles (el deseado indol 6- substituido es ligeramente menos polar por TLC) . La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, el ácido acético fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue diluido con acetato de etilo y lavado con agua (1X) y aguas madre (1X). La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar 3 como un aceite amarillo después de cromatografía en columna (hexanos/etil acetato/1 %ácido acético, 6:1 ); 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) d 8.43 (br s, 1 H), 8.16 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 2.54 (s, 3H). 4 3-H indol 4: una solución de indol 3 (0.29 gr, 0.78 mmol) y ácido tíosalicílico (0.12 gr, 0.78 mmol) en ácido trifluoroacético (3mL, 0.26M) fue calentada a 50°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 2 hr. Después de este tiempo la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con etil acetato y se lavó con NaOH 1 N (2X), y aguas madre (1X). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un sólido marrón: H-RMN(CDCI3, 500 MHz) .58.01 .(br s, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 2.46 (s, 3H). 3-Acilindol 5: cloruro de zinc (0.23 gr, 1.66 mmol) y bromuro de etil magnesio (0.29 mi de una solución 3M en éter, 0.87 mmol) fueron añadidos a una solución de indol 4 (0.16 gr, 0.74 mmol) en CH2CI2- La maezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hr. cloruro de 4-clorobenzoil (0.21 gr, 1.18 mmol) fue luego añadido y agitado durante 1 hr. Finalmente, se añadió cloruro de aluminio (0.053 gr, 0.39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 hr. Después de este tiempo, la reacción se paró con NhUC aq), se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaOH (1X) 1 N y aguas madre (3X). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar un aceite amarillo claro después de la cromatografía en columna (hexanos/etil acetato, 4:1); 1H-RMN (CDC , 500 MHz) 58.54br s1 H), 7.73 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 2.60 (s, 3H). Ácido 7: : N-Bencil indol 6 (121 mg, 0.206 mmol) e hidróxido sódico acuoso (0.50 mL, 5.0M) fueron agitados en tetrahidrofurano, metanol, y agua (2.5 mi, 3:1 :1 ) a temperatura ambiente durante 7 hr. Después de este tiempo, la reacción concentrada mediante evaporación en rotor y purificada en HPLC de fase reversa para dar el ácido 7 como un sólido blanco. 1H-RMN (CDCI3l 500 MHz) 57.76 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.34 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.36 (dd, 2H), 4.64 (q, 1 H), 2.51 (s, 3H), 1.62 (d, 3H). 9 Fenol 9: Bromuro de 3-Metoxibencil (3.0 gr, 15 mmol) fue disuelto en CH2CI2 y enfriado a 0°C. Una solución 1 M de tribromuro de boro en CH2CI2 (17.9 mi, 17.9 mmol) fue luego añadida gota a gota. Después de 30 min, el baño de hielo fue eliminado y agitado continuamente durante 30 min adicionales. La reacción fue luego parada con hielo y diluida con CH2CI2, H20. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con H20 (2X) y aguas madre (1X), secada con sulfato de sodio, filtrado, y evaporado para dar el fenol 9 como un sólido blanco. H-RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.25 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.80 (d, H), 4.81 (br s, 1 H), 4.45 (s, 2H). 10 Bromuro 10: Lactato de R-lsobutilo ( 1.02 gr, 6.95 mmol) fue disuelto en CH2CI2 y enfriado a 0°C. La trifenilfosfina (1.83 gr, 6.95 mmol)fue luego añadida seguido de la adición gota a gota de dietilazodicarboxilato (1.21 gr, 6.95 mmol). Finalmente, se añadió el fenol 9. Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la agitación fue continua durante 30 min. La reacción fue diluida con CH2CI2, lavada con H20 (2X) y aguas madre (1X), secada con sulfato de sodio, filtrada y evaporada para dar un aceite sin color (1.02 gr, 60%) después de la cromatografía (hexanos/etil acetato, 8:1). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.26 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.81 (q, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.23-4.01 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (d,3H), 0.90 (dd, 6H).
ESQUEMA PARA LA SINTESIS DEL EJEMPLO 29 EJEMPLO 29 Etil 2-(3-formil)fenoxibutirato: A una solución de 3-hidroxibenzaidehido (26.8 g, 219.6 mmol) DMF (250 mL) de 0 a 10 °C, fue añadida Cs2C03 (142 g, 439 mmol) y etil 2-bromobutirato (32.4 mi, 219.6 mmol). La mezcla de reacción fue primero agitada desde 0 a 10 °C durante 2 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue diluida con agua (400 mi), y extraída con dietil éter (2 x 150 mi). El extracto de éter fue lavado con agua (2 x 100ml) y aguas madre (100 mi), y secado sobre MgS0 anhidro, y concentrado bajo vacio hasta sequedad para obtener el producto como un aceite claro . 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 9.97 (s, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.36 (s, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 4.66 (t, 1 H), 4.21 (q, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.12 (t, 3H).
Etil 2-(3-hidroximetil)fenoxibutirato Se añadió borohidruro de sodio (NaBH4, 7.4g, 194 mmol) en proporción a una solución de etil 2-(3-formil)fenoxibutirato (46g, 194 mmol) en etanol (500 mi) a 0 °C. La mezcla de reacciónfue agitada en un baño de hielo durante 1 hora. El agua fue añadida lentamente para eliminar el NaBH4 en exceso. La mezcla fue luego diluida con 300 mi de agua y extraída con dietil éter (2 x 200 mi). El extracto de éter fue lavado con agua (2 x 100ml) y aguas madre (100 mi), y secado sobre MgS04 anhidro, y concentrado bajo vacío hasta sequedad para obtener el producto como un aceite claro. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 7.27 (dd, 1 H), 6.97 (d, H), 6.93 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 4.65 (s, 2H), 4.58 (t, 1 H), 4.22 (q, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H).
Etil 2-(3-bromometil)fenoxibutirato A una solución de etil 2-(3-hidroximetil)fenoxibutirato (41 g, 172.2 mmol) en diclorometano (400 mi) a 0 °C, se añadió tetrebromuro de carbono (CBr l 86g, 260 mmol) y trifenilfosfina (Ph3P, 68g, 260 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a 0 °C durante 2 horas, luego lavada con bicarbonato sódico saturado (NaHC03, 200 mi) y aguas madre (200 mi) y concentrado bajo vacío a un pequeño volumen. El residuo fue cromatografiado en silica gel con hexano/etil acetato (9:1 ) como el sistema solvente para obtener el producto como un aceite sin color. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 7.26 (t, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.46 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.1 1 (t, 3H).
La preparación de un etil 2-(3-bromometil)fenoxibutirato ópticamente activo: Para un análisis de la pureza enantiomérica del producto: 10 µ? de la muestra solución de aproximadamente 1.0 mg/ml de concentración fue inyectada en una columna analítica Chiracel OD (4.6 x 250 mm, 10 micron). La columna fue luego eluida con un sistema solvente ¡socrático que consiste en 5% de isopropanol en heptano a un flujo de 0.5 ml/min. Los picos se tomaron a una longitud de onda de 254 µ?? con un detector UV. Bajo estas condiciones, el tiempo de retención del enantiomero S es aproximadamente 10 minutos mientras que el tiempo de retención del enantiomero R es alrededor de 20 minutos. Los excesos enantiméricos (ee%) son calculados como el área bajo la curva del enatiomero S menos el área bajo la curva del enantiomero R y dividida por la suma de las dos áreas. Para propósitos preparativos, se utilizó la columna Chiracel OD Semi-Prep (20 x 250 mm, 10 micron). Se inyectó 1.8 mi de muestra solución de aproximadamente 40 mg/ml de concentración. La columna fue luego eluida con un sistema solvente ¡socrático consistente en 5% de isopropanol en heptano a un flujo de 9.0 ml/min. Los picos se detectaron por encima del umbral de 0.5 mV a una longitud de onda de 254 µ?? fueron recogidas con un colector de fracción Gilson. Las fracciones que contienen el enantiomero S fueron recogidas entre los 20-25 minutos después de la inyección, mientras estas que contienen el enantiomero R fueron recogidas alrededor de los 40-45 minutos. Inyecciones repetidas resultaron en continuas separaciones de los dos enantiomeros. Las fracciones que contienen los enantiomeros separados fueron luego combinadas, y concentradas para obtener el producto ópticamente activo como un aceite claro. Inyecciones repetidas resultaron en continuas separaciones de los dos enantiomeros. Las fracciones que contienen los enentiómeros separados fueron luego combinadas, y concentradas para obtener el producto ópticamente activo comoun aceite claro. La pureza enantiomérica del material tuvo rangos entre 96-99%ee Etil (2R)-2-{3-[[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- indol-1 -il]metil]fenox¡} butirato A una solución de 3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)- 1 H-indol (15 g, 50 mmol) en DMF (300 mL) de 0 a 10 °C, fue añadida Cs2C03 (45 g, 24 mmol) y etil (2R)-2-(3-bromometil)fenoxi butirato (18g, 50 mmol). La mezcla de reacción fue primero agitada de 0 a 10 °C durante 2 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue diluida con agua (400 mi), y extraída con etil acetato (2 x 150 mi). El extracto orgánico fue lavado con agua (2 x 100ml) y aguas madre (100 mi), y secado sobre MgS04 anhidro, y concentrado bajo vacío. El residuo fue cromatografiado en silica gel con hexano/etil acetato (4:1 ) como el sistema solvente para obtener el producto como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.76 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.36 (d, 1 H), 7.25 (t, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.35 (s, 2H), 4.49 (t, H), 4.21 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.07 (t, 3H). La pureza enentiómerica del producto se encontró en un rango de 98-99 % ee basado en un análisis en HPLC quiral analítico (Chiracel OD, 10% etanol en heptano). ácido butírico (2R)-2-{3-[[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil]fenoxi}: A una solución de etil (2R)-2-{3-[[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil]fenoxi} butirato (23 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 200 mi) se añadió a 200 mi de metanol y 160 mi de una solución de NaOH 1 N ( 160 mmol). La solución limpia se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y se neutralizó (a pH = 4) con una solución de HCI 2N. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida para eliminar la mayor parte de solvente orgánico, y luego se agitó a temperatura ambiente para cristalización. La suspensión fue luego filtrada y el sólido lavado con agua y secado bajo vacio para obtener el producto como un sólido blanco. H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.77 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.36 (q, 2H), 4.44 (t, 1 H), 2.49 (s, 3H), 1.98 (m, 2H),1.07 (t, 3H). MS: (M+1 ) = 546. La pureza enantiomérica del producto mostró un rango de 98-99% ee. (Chiralcel OD-RH, gradiente acetonitrilo/agua ).
Síntesis de un compuesto donde r es fenoxi (cuadro 1 ) Los compuestos en el cual R3 es fenoxi o tiofenoxí son mostrados en el cuadro 1. La síntesis de un compuesto representativo (Ejemplo 30) de el cuadro 1 es mostrado en el esquema de abajo, el cual es seguido por una descripción detallada de la síntesis. Los otros compuestos de el cuadro 1 puede estar sintentizado por una de las formas ordinarias en la técnica mediante la utilización estrategias de síntesis similares y materiales disponibles.
EJEMPLO 30 A una solución de 4-clorofenol (15.36 g) en D F (150 mL) a temperatura ambiente se añadió CS2CO3 (64.4 g). Después de 15 min, se introdujo via jeringuilla cloroacetona (14.8 mL). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas, luego dividida entre éter y agua. La capa orgánica fue lavada secuencialmente con agua, una solución acuosa de NaOH 1 N (2X), y aguas madre, secada sobre MgS04 anhidra, filtrada, y concentrada en vacío. La destilación bajo alto vacío dio 14 g del producto como un aceite ligeramente amarillo. 1H R N (CDCI3, 500 MHz) d 7.28 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 2.29 (s, 3H).
La cetona obtenida arriba (12.89 g) y 3-trifluorometoxifenil hidrazina (12.22 g) fueron disueltas en benceno (50 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 60° C durante 45 min, enfriado a temperatura ambiente, secado sobre Na2S04 anhidro, filtrado, y concentrado en vacio para dar la fenilhidrazona (23 g), la cual fue utilizada inmediantamente sin más purificación.
A una solución de la hidrazona obtenida arriba (23 g) en CH2CI2 (200 mL) a temperatura ambiente se añadió PCI3 (1 1 mL). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 h antes de que el agua (3 mL) fuera introducida y la reacción fue vigorosamente agitada durante otros 15 min. Después de enfriarlo a 0 °C mediante un baño de hielo-agua, la reacción fue neutralizada a pH 7 mediante adición de una solución acuosa de NaOH 5N. La mayoría del solvente fue eliminado en vacío. El residuo fue dividido entre éter y agua. La capa orgánica fue lavada con agua y aguas madre, secada sobre MgS04 anhidro, filtrada, y concentrada en vacío. La purificación mediante cromatografía flash (Si02, EtOAc/hex 25/1 ) dio el producto deseado (7.3 g) con el correspondiente isómero 4-trifluorometoxiindol (2.4 g). 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.80 (s, anchura, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H).
A una solución del indol (3.16 g) obtenido arriba y bromuro de bencilo (3.55 g) en DMF (40 mL) a temperatura ambiente fue añadido CS2CO3 (6.03 g). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 h, echada en agua, extraída con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y aguas madre, secadas sobre MgS04 anhidro, filtradas, y concentradas en vacío. La purificación por cromatografía flash dio el producto deseado. H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2H), 4.62 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.85 (dd, J = 6.8, 10.5 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 6.8, 10.5 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3H), 1.81 (m, 1 H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H)..
A una solución del ester (5.0 g) en MeOH (200 ml_) fue añadido NaOH acuoso (1.0 N, 20 mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 h, enfriada a 0 °C, acidificada con 1.0 N HCI, diluida con agua (200 mL), extraída con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y aguas madre, secadas sobre MgS04 anhidro, filtradas, y concentradas en vacio. El residuo fue purificado mediante cristalización con eter/hexanos para dar el producto. H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.09 (s, 1 H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.26 (s, 2H), 4.63 (q, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.24 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
A una solución de fenol (10.23 g) en cloruro de metileno (200 mL) a temperatura ambiente fueron añadidos alcohol (14.1 mL), PPh3 (24.4 g), y DEAD (14.6 mL). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue eliminado en vacío. La purificación mediante cromatografía flash dio el producto deseado. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.79 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.99 (m, 1 H), 2.30 (s 3H), 1.97 (m, 1 H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
A una solución del ester de partida (15.3 g) en CCI4 fue añadido NBS (9.58 g) y AIBN catalítico(200 mg). La mezcla fue agitada a 80 °C durante la noche, enfriada a temperatura ambiente, filtrada, y concentrada en vacío. La purificación mediante cromatografía dio el bromuro de bencilo deseado. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.84 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 1.97 (m, 1 H), 1.72 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
Compuestos en los cuales r es bencisoxazol (cuadro 2) La síntesis de un compuesto en el cual R3 es bencisoxazol es mostrada en el esquema de abajo, el cual es seguido mediante una descripción del procedimiento en el Ejemplo 31. Otros compuestos en el cual R3 es bencisoxazol son mostrados en el cuadro 2. Todo esto puede ser hecho por un conocedor en la síntesis de química orgánica utilizando los métodos y estrategias comentados aquí. b) KOH H20, MeOH e)TsCI, NaH, DMF l- NOH-HCI pitirniditvk EJEMPLO 31 ácido (2R)-2-(4-cloro-3-fr3-(6-metoxi-1.2-bencisoxazol-3-ii)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi) propanoico Paso 1. Metil 2-(aliloxi)-4-metox¡benzoato (2): A una solución de metil 4-metoxisalicilato (2.0g, 11 mmol) en DMF (20 mL) a temperatura ambiente fue añadido Cs2C03 (1.3 eq, 4.7g) y bromuro de alilo (1.3 eq, 1.23 mL). Después de 2 hr, la mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con agua (3x), aguas madre (1x). La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada para dar el producto como un aceite amarillo pálido. El producto fue utilizado sin más purificaciones. H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.89 (d, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 6.08 (m, 1 H), 5.55 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 4.63 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
Paso 2. ácido 2-(al¡loxi)-4-metoxibenzoico (3): A una solución de 2 (2.5g, 1 1 mmol) en metanol acuoso (30 mL) fue añadido KOH (1 eq, 630 mg). La reacción se calentó a 50°C durante 12 horas antes de la adición de mas KOH (630 mg). Después de 12 horas, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI M. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (3x). Se combinaron las capas orgánicas, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El producto fue aislado como un sólido blanco apagado y utilizado sin más purificación. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.85 (d, H), 6.60 (m, 2H), 6.08 (m, 1 H), 5.49 (d, 1 H), 5.30 (d, 1 H), 4.68 (d, 2H), 3.84 (s, 3H).
Paso 3. [2-(alilox¡)-4-metoxifenil][2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-¡l]metanona (6): A una suspensión de 4 (6.34g, 29 mmol) y ZnC (2.1 eq, 8.3g) en CH2CI2 (220 mL) a temperatura ambiente se añadió EtMgBr (3.0M en éter). En un matraz separado, cloruro de oxalilo (1.3 eq, 3.3 mL) fue añadido a una solución de 3 (1.1 eq, 6.8g) en CH2CI2 (200 mL). Después de 1 hora, la nuevamente formada solución de cloruro de acido (5) fue añadida via cánula al indol. La reacción se agitó durante 1 hora antes de ser parada mediante la adición en una solución de NH4CI saturada. Se dejó que las capas se separaran y luego la capa orgánica fue lavada con NH4CI (2x) y NaHC03 (2x). La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 antes de ser filtrada a través de un relleno de silica gel, eluyendo con CH2CI2/EtOAc 2:1. El filtrado fue concentrado para dar un sólido rojo el cual fue triturado con MeOH (50-100 mL). El licor madre fue concentrado y el proceso repetido. El producto fue aislado como un sólido coloreado. H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.48 (bs, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 5.67 (m, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 5.00 (s, 1 H), 4.40 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
Paso 4. [2-(Aliloxi)-4-metoxifenil][2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-6-(trifluorometoxi)-1 /-/-indol-3-il]metanona (7): A una solución de 6 (8.0g, 20mmol) en DMF (200mL) se añadió NaH (1.5 eq). La mezcla se agitó durante 15 min antes de la adición de TsCI (1.5 eq, 5.6g). Después de 1 hora, la mezcla de reacción fue añadida en agua de hielo y extraída con CH2CI2. La capa orgánica fue lavada con NH4CI (2x), NaHCC>3 y aguas madre, luego secada con Na2S04 y concentrada. La purificación via cromatografía flash eluyendo con 20% EtOAc/hexanos proporcionó el producto como un aceite amarillo viscoso. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.17 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.58 (d, 1 H), 7.29 (d, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.60 (dd, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 5.41 (m, 1 H), 4.91 (m, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
Paso 5. (2-Hidroxi-4-metoxifenil)[2-metil-1 -[(4-metilfeni0sulfonil]- 6-(trifluorometox0-1 H-indol-3-illmetanona (8): A una solución de 7 (9.0g, 16mmol), dimedona (1.5 eq, 3.4g), y Pd(PPh3)4 (5mol%, 930mg) en DMF (160 mL) se añadió diisopropiletilamina (1.5eq, 4.2 mL). Después de 30 min, la mezcla de reacción fue diluida con DCM y lavada con HCI 0.05M (3x), NaHC03, y aguas madre. La capa orgánica fue secada con Na2S0 luego filtrada a través de un relleno de silica gel para retirar el paladio remanente. El producto fue purificado via cromatografía flash eluyendo con EtOAc/hexanos 14% para dar el producto como un sólido amorfo amarillo contaminado con -10% de dimedona alilatada. El producto fue utilizado sin más purificación. H RMN (500 MHz, CDCI3): d 12.66 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.77 (d, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.30 (m, 3H), 7.14 (d, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.37 (dd, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
Paso 6. (2-Hidroxí-4-metoxifen¡l)[2-metil-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]- 6-(tr¡fluorometoxi)-1 - -indol-3-¡l]metanona oxima (9): Una solución de 8 (16mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (10eq, 1 1.2 g) y piridina (270 ml_) se calentó a 80°C durante 24 horas. Adicionalmente se añadió hidroxilamina (3g) y la temperatura se incrementó a 90°C. Después de un análisis LC se confirmó el consumo del material de partida, la reacción fue enfriada y la piridina eliminada mediante evaporación por rotor. El residuo fue disuelto en DCM y lavado con agua y HCI 1 M. La capa orgánica fue secada sobre a2S04 y concentrada. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía flash eluyendo con 20% EtOAc/hexanos, Rf = 0.4. El producto fue aislado como una espuma blanca. 1H RMN (500 Hz, CDCI3): d 8.15 (s, H), 7.71 (d, 2H), 7.45 (bs, H), 7.27 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.56 (m, 2H), 6.23 (dd, 1 H), 3.79 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
Paso 7. 6-Metoxi-3-[2-metil-1-[(4-metilfeninsulfonill-6-(trifluorometoxi)-1 /-/-indol-3-il]-1.2-bencisoxazol (10): A una solución de 9 (3.8g, 7.1 mmol) y NaOAc (3eq, 1.8g) en DMF (120mL) se añadió Ac20 (3eq, 2mL). La reacción se calentó a 110°C durante 4 horas en ese momento no se detectó el material de partida mediante análisis LC . La reacción fue enfriada y diluida con DCM. La solución fue lavada con NH4CI, aguas madre y NaHC03, luego secada sobre Na2S04 y concentrada. El residuo fue purificado via cromatografía flash eluyendo con 20% EtOAc/hexanos. El producto fue aislado como una espuma blanca. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.23 (s, H), 7.77 (d, 2H), 7.48 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.28 (d, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 3.92 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
Paso 8. 6-Metoxi-3-[2-metil-6-(trifluorometoxiV1 H-indol-3-il]-1.2-bencisoxazol (11 ): K2CO3 (3 eq) y 10 (2.5g, 4.8mmol) fueron calentados a reflujo en metanol acuoso durante 2 horas en este momento el material de partida había sido consumido. La mezcla de reacción fue concentrada, diluida con EtOAc y lavada con aguas madre. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada. El residuo fue purificado vía cromatografía flash eluyendo con 20% EtOAc/hexanos para dar el producto como un sólido verde pálido. H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.45 (bs, 1 H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
Paso 9. Metil (2f?V2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1.2-bencisoxazol-3-ilV2-metil-6-(trifluorometoxiV1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)prop (15): Una mezcla de 11 (208 mg, 0.57mmol), Cs2C03 (3eq, 500mg), 14 (1.1 eq, 202mg) y DMF (4mL) fueron combinados a temperatura ambiente y agitados durante 15 horas. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc y lavada con HCI (2x) 1M. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada. El residuo fue purificado via cromatografía flash eluyendo con 5-15% EtOAc/hexanos. El producto aislado fue una espuma blanca. H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.71 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.11 (m, 3H), 6.96 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 5.94 (d, 1 H), 5.40 (s, 2H), 4.41 (q, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.44 (d, 3H).
Paso 10. ácido (2 ?)-2-(4-Cloro-3-{[3-(6-metoxi-1.2-bencisoxazol- 3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indo ( 6): A una solución de 15 (312mg, 0.46mmol) en metanol acuoso se añadió una solución de NaOH 1.0M (1.5eq). Después de 2 horas, la reacción fue completada mediante TLC. La solución fue concentrada y purificada mediante LC preparatoria (C 8, 100 x 20mm I.D., 5um). El producto fue aislado como un sólido blanco amorfo. H RMN (600 MHz, CDCI3): d 7.60 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.09 (m, 2H), 6.99 (dd, 1 H), 6.80 (dd, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 5.41 (dd, 2H), 4.22 (q, 1 H), 3.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.46 (d, 3H). tR = 4.34min, 575.1 (M+H).
Paso 1 1. Metil (2ff)-2-(4-cloro-3-metilfenoxi)propanoato (13): A una solución de 3-metil-4-clorofenol (10.0g, 69mmol), trifenilfosfina (1.3eq, 22g), (S)-metil lactato (1.3eq, 9.4mL) en DCM (230mL) a 0°C se añadió DEAD (1.2eq, 13mL) durante 1 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla fue luego filtrada a través de un relleno de silica gel y concentrada. El residuo fue purificado via cromatografía flash eluyendo con 10% EtOAc/hexanos para dar el aceite como un aceite sin color. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.19 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.63 (dd. 1 H), 4.71 (q, 1 H), 3.75 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (d, 3H).
Paso 12. Metil (2 ?)-2-[3-(bromometil)-4-clorofenoxi]propanoato A una solución de lactato (15.8g, 69mmol) en CCI4 (150mL) se añadió NBS (1.1 eq, 13.5g) y AIBN (100mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se filtró a través de un relleno de silica gel y se concentró. El residuo fue purificado via cromatografía flash eluyendo con 5% EtOAc/hexanos para dar el producto como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.27 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H). 6.76 (dd, H), 4.74 (q, 1 H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.62 (d, 3H).
Síntesis de compuestos en el cual r3 es fenil Un método sintético es mostrado abajo en el Ejemplo 32 para un compuesto en el cual R3 es fenil. Este y otros compuestos en el cual R3 es fenil se muestra en el cuadro 4. Los otros compuestos en el cuadro 4 fueron sintetizados utilizando los métodos y estrategias descritas aquí y con materiales disponibles. Tales métodos sintéticos y materiales son conocidos por un conocedor en el campo de la química sintética.
EJEMPLO 32 Fueron disueltos 4-Metoxifenilacetona (1.12 g) y 3-trifluorometoxifenil hidracina (0.96 g) en benceno (20 mL). La mezcla de reacción fue calentada a 60 °C durante 45 min, enfriada a temperatura ambiente, secada sobre Na2S04 anhidra, filtrada, y concentrada en vacío para dar la fenilhidrazona, la cual fue utilizada inmediatamente sin más purificación. A una solución de la hidrazona arriba obtenida (2.0 g) en CH2CI2 (100 mL) a temperatura ambiente se añadió PCI3 (0.76 mL). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 h. Después de enfriarlo a 0 °C mediante un baño de agua helada, la reacción fue neutralizada a pH 7 mediante la adición de una solución de NaOH 5N acuoso. La mayoría del solvente fue eliminado en vacío. El residuo fue separado entre éter y agua. La capa orgánica fue lavada con agua y aguas madre, secada sobre gS04 anhidro, filtrada, y concentrada en vacío. La purificación mediante una cromatografía flash (S¡02, EtOAc/hex 25/1 ) dio el producto A 6-trifluorometoxi ( .0 g) junto con el correspondiente isómero B 4-trifluorometoxiindol (0.5 g). Isómero A: 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 8.01 (s, anchura, 1 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, H), 3.88 (s, 3H), 2.49 (s, 3H). Isómero B: 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) 5 8.09 (s, anchura, 1 H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.96 (señales solapadas, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
A una solución del indol B (1.0 g) y bencil bromuro (1.0 g) en DMF (40 mL) a temperatura ambiente se añadió Cs2C03 (2.0 g). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h, se añadió en agua, se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y aguas madre, secadas sobre MgS0 anhidro, filtrado, y concentrado en vacio. La purificación mediante cromatografía flash dio el producto asociado. A una solución del ester arriba obtenido (1 .5 g) en MeOH (100 mL) se añadió NaOH acuoso (1.0 N, 10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se enfrió a 0 °C, se acidificó con HCI 1.0 N, se diluyó con agua (200 mL), se extrajo con EtOAc (2X). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y aguas madre, secadas sobre MgS04 anhidro, filtradas, y concentradas en vacío. El residuo fue purificado mediante cristalización de eter/hexanos para dar el producto. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.96 (d + d, señales solapadas, 3H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 5.34 (s, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 529,518 M+H 4.21 9 519.909 M+H 4.49 10 47S.965 M+H 4.18 11 479,965 +H 4.21 12 547.963 4.51 54S (M+1) 13 492,02 14 492.02 15 499.491 500 (M+1) 3.8 min 16 584.446 584 4.74 57 598-473 598 5.05 58 598.473 598 5.02 59 519,909 60 519.S09 SI 55Q.0O1 550.3 (?+?) 4.35 min 62 517.937 51?.4 ( +1> 4.17 63 517,937 S18.4 ( +1) 4.17 64 5S3.964 554.3 4.23 73 * 553.964 554.3 4.23 74 553.964 554.3 (M+H) 4.22 75 553,964 554.3 (M*H> 4.23 76 570.419 570.3 ( +H) 4.35 77 570.419 570.3 ( +H) 4.36 78 531.964 532 (M+1) 4.65 min 79 a 531.964 532 (M+1) 4,65 roin 80 P° 574.945 575.4 < +?) 4.27 9 526.473 10 540.501 11 526.473 12 540.501 13 554.52? 555.2 (M+H) 3.79 14 554.528 555.2 Í +H> 3.96 15 568-555 569.4 (M+H) 4.36 16 c 561.947 562 (M+t) 2.26 89 561.947 562 (M+1) 2.26 90 559.975 M+1=560 4.31 91 574.002 M+T=574 4.48 92 574.002 M+1 =574 4.46 93 590.001 M + H 4.26 94 594.42 M + H 4.61 95 604,028 M + H 4.37 96 595.5 + H 4.24 161 609.527 162 60&527 163 447.923 446 3.66 min 164 447.923 448.1 3.63 min 165 A" 443.504 444.1 3.32 min 166 539.557 M + H 4,05 167 528.4S9 529-2 (M+ ) 3.94 min 168 5 10 15 20 CUADRO 1A Compuestos en los que R3 es Fenoxi ó Tiofenoxi ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2R)-2-(3-{[2-metil-3-(feniltio)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[2-metil-3-(feniltio)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[2-metil-3-(feniltio)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1-¡l]metil}fenoxi)-3-met¡lbutanoico ácido 2(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]met¡l}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-metoxi-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-metil-2-metil-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-isopropil-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-isopropil-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propano¡co ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxifenox¡)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]met¡l}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenox¡)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-(trifiuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-fiuoro-2-metil-1 H-indol-1 -i!]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-fluoro-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-dorofenoxi)-4-fIuoro-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-4-fluoro-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}lfenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoíco ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}fenox¡)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-met¡lbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metox¡fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenox¡)-2-metil-6-(trifluoromet¡l)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-met¡l-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-nnetoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -i!]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenox¡)-2-metil-6-(tr¡fIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butano¡co ácido (2S)-2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(4-fluoro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(4-fluoro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propano¡co ácido (2R)-2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-met¡l-6-(trifluorometil)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxl)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-¡l]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-cloroifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoic ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenil)tio]-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indoi-1 -il]fenoxi}butanoico ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-[(4-clorofen¡l)tio]-2-metil-6-(trifIuorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluoroinet¡l)-1H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 3-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1-il]metil}fenil)-2-(2,2,2-trifIuoroetoxi)propanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenox¡)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-¡ndol-1 -¡l]metil}fenox¡)-2-metilpropanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -N]met¡l}fenox¡)butanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metox¡fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenox¡)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]metil}4-fluorofenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}4-fluorofenoxi)propano¡co ácido (2S)-2-(5-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}2-fIuorofenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(5-{[3-[(4-clorofen¡l)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}2-fluorofenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]mtil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metox¡fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-5-iodo-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H- 83 ¡ndol-1-il]metil}fenox¡)-2-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-met¡l-6-(trifIuorometoxi)-1 H- 84 indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-[(4-clorofen¡l)sulfinil]-2-metil-5- 85 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-indol- 86 1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H- 87 indol-1-il]metil}-4-fluorofenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metiI-6- 88 (trifluorometil)-l H-indol-1 -il]metil}fenox¡)propanoico CUADRO 2A Compuestos en los que R3 es Benzisoxazol ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-met¡l-6-(trifiuorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(7-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol- -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-3-{[3-(7-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-{3-[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido (2R)-2-{3-[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]f8noxi}butanoico ácido (2R)-2-{3-[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido (2S)-2-{3-[3-(6-metox¡-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-c!oro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-met¡i-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(5-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(5-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifiuorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenox¡)pentanoico ácido 2-(3-{[3-(6-metoxi- ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butano¡co ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(5-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}-2-fluorofenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(5-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -¡l]metil}-2-fluorofenoxi)propano¡co ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -¡l]metil}-4-fluorofenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}-4-fluorofenox¡)propanoico ácido (2S)-2-(2-fluoro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(2-fIuoro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazoI-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol- -il]metil}fenoxi)-2-met¡lpropanoico ácido (2S)-2-(4-fluoro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(4-fluoro-3-{C3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metii}fenoxi)pentanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benz¡soxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1,2-benz¡soxazol-3-¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico CUADRO 3A Compuestos en los que R3 es Benzoilo ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-met!l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-5-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -5¡l]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metox¡benzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]met¡l}fenoxi)-2-met¡lpropanoico ácido 2-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluoromeíoxi)-1 H-indol-1-il]fenoxi}-2-metilpropanoico ácido 3-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenil)propanoico ácido 2-etoxi-3-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fen¡l)propanoico ácido 3-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]metil}fenil)-2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)propanoico ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico ácido 2-{3-[3-[(6-clorop¡ridin-3-il)carbonil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico ácido 2-{3-[3-[(6-etoxipiridin-3-il)carboni!]-2-metil-6-(tr¡fIuorometoxi)-1 H-indol-1-¡l]fenoxi}-2-metilpropanoico ácido 3-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenil}propanoico ácido 3-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]fenil}-2-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)propanoico ácido 2-{3-[3-[(2-cloropiridin-3-il)carbon¡l]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico ácido 2-metil-2-{3-[2-metoxi-3-[(6-metilpiridin-2-il)carbon¡l-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido 2-metil-2-{3-[2-metil-3-(quinolin-2-ilcarbonil)-6-(trifluorometoxi)- H-indol- -il]fenoxi}propanoico ácido 3-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]fenil}-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico ácido 2-{3-[3-(2-cioro-6-metilisonicotino¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico ácido 2-{3-[3-(isoquinoIin-1-ilcarbonil)-2-metil-6-(tr¡fiuorometox¡)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-4-propilfenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}-4-propilfenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -¡l]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-{2-cloro-5-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-{2-cloro-5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido (2S)-2-{2-cloro-5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{1-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]et¡l}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -iljmetil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -iljmetil}fenoxi)propanoico ácido 2-etil-5-{[3-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-indol- -il]metil}-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-carboxilico ácido 5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-2-etil-2,3-d¡hidro-1 -benzofuran-2-carboxilico ácido 6-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1-il]metil}-2-metilcromane-2-carboxilico ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1-il]fenoxi}propanoico ácido 6-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}-2-metilcromane-2-carboxilico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -iljmetil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metilbenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-3-{[3-(4-cloro-2-metilbenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)(ciclohexil)acetico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metilIfenoxi)-4-metilpentanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-IH-indol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico ácido (3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)(fenil)acetico ácido 1 -(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)c¡clobutanecarboxilico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluoronnetoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometox¡)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxi-2-metilbenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}henoxi)propano¡co ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxi-2-metilbenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico ácido 2-(3-{[3-(4-ciorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico ácido (2R)-2-etil-7-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 63 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}cromane-2-carboxilico ácido (2R)-7-{[3-(4-clorbenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 64 indol-1-¡l]metil}-2-et¡lcromane-2-carboxilico ácido (2R)-7-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 65 1 H-indol-1 -il]metil}-2-etilcromane-2-carboxil¡co ácido (2S)-2-etil-7-{[3-(4-metoxibenzoil))-2-metil-6- 66 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}cromane-2-carboxilico ácido (2S)-7-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H- 67 indol-1-il]metil}-2-etilcromane-2-carboxilico ácido (2S)-2-(3-{[2-metil-3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6- 68 (trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[2-metil-3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6- 69 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-{3-[2-metil-3-(quinolin-2-ilcarbonil)-6- 70 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido (2R)-2-{3-[2-metil-3-(quinolin-2-ilcarboníl)-6- 71 (trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 72 indol-1 -il]fenoxi}butanoico ácido 2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)- H- 73 indol-1-il]metil}fenox¡)butanoico ácido 2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 74 indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 75 indol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico ácido 2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 76 indol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-IH- 77 indol-1 -il]fenoxi}pentanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 78 indol-1-¡l]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-m8til-6-(trifluorometoxi)-1 H- 79 indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 80 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 81 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butano¡co ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 82 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]nnetil}fenoxi)butanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 83 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 84 (trifluorometoxi)-l H-indol- -il]metil}fenoxi)pentanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 85 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 86 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6- 87 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metillfenoxi)butanoico ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6- 88 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(2-cloro-4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 89 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(2-cloro-4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 90 (trifluorometoxi)-l H-mdol-1 -il]met¡l}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 91 indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluoronnetoxi)-1 H-indol- 92 1-íl]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 93 indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilpentanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 94 (trifluorometoxi)- Hindol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 95 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 96 (trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpentanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 97 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil)fenoxi)-2-metilpentanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 98 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-etilbutanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 99 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-etilpentanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 100 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -ilmetil}fenoxi)-2-etilbutanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 101 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -¡l]met¡l}fenoxi)-2-etilpentanoico ácido 2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 102 indol-1-¡ljmetil}fenoxi)-3,3,3-trifluoropropanoico ácido 2-(3-{[3-(2-cloro-4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 103 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 104 indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 105 indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 106 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -iilmetil}fenoxi)butanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil}-2-metil-6- 107 (trifIuorometox¡)-1 H-mdol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 108 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenox¡)pentanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 109 (trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]met¡l}fenoxi)pentanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 110 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico ácido (4-clorofenil)[2-metil-1-{3-[(IS)-1-(2H-tetrazol-5- 111 il)etoxi]benzil}-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-i!]metanone ácido 2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 112 indol-1 -il]metil}benzil)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H- 113 ¡ndol-1 -il]met¡l}benzil)butanoico ácido (3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 114 indol-1 -il]metil}benzil)(metil)malonicác¡do ácido 3-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H- 115 indol-1 -il]metil}fenil)-2-fenilpropanoico ácido 3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol- 116 1-il]metil}fenil)-2-fenilpropanoico ácido 2-(2-fIuoro-5-{[3-(4-metoxibenzoii)-2-metil-6- 117 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 118 indol-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-meíil-6- 119 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 120 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutano¡co ácido 3-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H- 121 indol-1 -il]metil}fenil)-2-metilpropanoico ácido 3-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-IH- 122 indol-1-il]metil}fen¡l)-2-metilpropanoico ácido 2-(5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 123 indol-1 -il]metil}-2-fluorofenoxi)pentanoico ácido (2S)-2-{5-[3-[4-(etiltio)benzoil]-2-m8til-6-(trifluorometoxi)- 24 1 H-indol-1 -i!]-2-fluorofBnoxi}propanoico ácido (2R)-2-3-{[3-(4-fIuorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 125 1 H-indol-1 -125il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-[3-({2-metil-6-(trifluorometoxi)-3-[4- 126 (trifluorometoxi)benzoil]-1 H-indol-1-il}met¡l)fenox¡]propanoico ácido (2E)-3-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 127 1 H-indol-1 -il]metiI}fenil)acrilicác¡do ácido (2S,3R)-3-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- 128 (trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenil)-2,3-dihidroxipropanoico ácido (4-clorofenil)[2-metil-1 -{3-[1 -(2H-tetrazol-5- 129 il)propoxi]benzil}-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-¡l]metanone ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 130 1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(2-fiuoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 131 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 132 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 133 indol-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)butanoico ácido 2-(5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 134 indol-1-¡l]metil}-2-fluorofenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H- 135 indol-1-¡l]metil}fenoxi)-4,4,4-trifluorobutanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(clorobenzoil)-2-etil-6-(trifIuorometoxi)-1 H- 136 indol-1-il]metil}fenox¡)butanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 137 indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-{5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 138 indol-1 -il]-2-fluorofenoxi}-2-metilpropano¡co ácido (2S)-2-{5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 139 1 H-indol-1 -ii]-2-fluorofenoxi}propanoico ácido (2R)-2-{5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)- 140 1 H-indol-1 -il]-2-fluorofenoxi}propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H- 141 indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 142 indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilpentanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol- 143 1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutano¡co ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-isopropil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 144 indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 145 indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-propil-6-(trifluorometox¡)-1 H- 146 indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 147 indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 148 indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol- 149 1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol- 150 1-il]met¡l}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 151 indol-1-¡l]metil}-4-fluorofenoxi)-4,4,4-trifiuorobutanoico ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 152 ¡ndol-1 -il]-5-fIuorofenoxi}-2-metilpropanoico ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzo¡l)-2-met¡l-6-(tr¡fluorometoxi)- 153 1 H-indol-1 -il]-5-fluorofenoxi}propanoico ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)- 154 1 H-indol-1 -il]-5-fluorofenoxi}propanoico ácido 2-({6-[3-(4-clorobenzoil)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H- 155 indol-1 -il]p¡ridin-2-il}oxi)-2-metilpropanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-(metoximetil)-6- 156 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-(clorometil)-6-(tr¡fluorometoxi)- 157 1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoii)-2-(hidroximetil)-6- 158 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[2-(bromomet¡l)-3-(4-clorobenzoil)-6- 159 (trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-[3-({2-metil-6-(trifIuorometoxi)-3-[4- 160 (trifluorometoxi)benzoii]-1 H-indol-1 -il}metil)fenoxi]butanoico ácido 2-[3-({2-metil-6-(trifluorometoxi)-3-[4- 161 (trifIuorometoxi)benzoil]-1 H-indol-1-il}metil)fenoxi]butanoico ácido 3-metil-2-[3-({2-metil-6-(trifIuorometox¡)-3-[4- 162 (trifluorometoxi)benzoil]-1 H-indol-1 -il}metil)fenox¡]butanoico ácido 3-metil-2-[3-({2-metil-6-(trifluorometox¡)-3-[4- 163 (trifluorometoxi)benzoil]-1 H-mdol- -il}metil)fenoxi]butanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-1 H-indol-1 - 164 il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-1 H-indol-1 - 165 il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 H-indol-1 - 166 il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H- 167 ¡ndol-1-il]metil}benzil)butanoico ácido 2-({6-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 168 indol-1-il]piridin-2-il}oxi)-2-metilpropanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-ciorobenzoil)-2-(clorometil)-6- 169 (trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-(fluorometil)-6- 170 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-[(3-{[3-(4-metoxibenzoili)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H- 171 indol-1-il]metil}fen¡l)sulfinil]-2-metilpropanoico ácido 2-[(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(tr¡fIuorometoxi)-1 H- 172 indol-1-il]metil}fenil)sulfonil]-2-metilpropanoico ácido 2-[(3-[{3-(4-metox¡benzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H- 173 indol-1-ilmet¡I}fenil)t¡o]-2-met¡lpropanoico ácido 2-l(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifiuorometoxi)-1 H- 174 indol-1-ii]metil}fenil)tio]propanoico ácido 2-[(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 175 indol-1-il]metil}fenil)tio]propanoico ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 176 1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trífluorometox¡)- 177 1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico ácido (2R)-2-{3-fluoro-5-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- 178 (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 179 1 H-indol-1 -il]-5-fIuorofenoxi}butanoico ácido (2S)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 180 1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido (2R)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 181 1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 182 indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico ácido (2R)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 183 1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 84 1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)- 185 1 H-indol-1 -il]metil}fenox¡)propanoico ácido (2R)-2-(4-{[3-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-(trifluorometoxi)- 186 1 H-indol-1 -ií]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H- 187 ¡ndol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico ácido (2R)-2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- 188 1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butano¡co ácido 2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H- 189 ¡ndol-1-ü]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico CUADRO 4A Compuesto en el que R3 es Fenilo ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]met¡l}fenox¡)propanoico ácido 2(2R)-2-t3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metii}fenoxi)butano¡co ácido 5(2S)-2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 6(2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(trifiuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metii-4-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(tr¡fIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifen¡l)-6-(trifIuorometox¡)-2-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-6-(tnfluorometoxi)-2-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol- -il]fenoxi}propanoico ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-1 -il]fenoxi}propanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofen¡l)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofen¡l)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]metil}fenoxi)butanoico ácido 2-(3-{[3-(4-ciorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico ácido 2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico ácido 2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es seleccionado de (a) -X-Arilo-Y-Z, y (b) -X-Heteroarilo-Y-Z, donde Arilo y Heteroarilo son no substituidos o substituidos con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de A; Arilo es fenilo o naftilo; Heteroarilo es una estructura anular aromática monocíclica o bicíclica fusionada que contienen de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S(0)n, donde el anillo monocíclico o cada anillo de la estructura anular bicíclica es una anillo de 5 a 6 miembros; X es seleccionado entre el grupo consistente en un enlace, CH2, CH(CH3) , C(CH3)2 , y C3-C-6C¡cloalquilideno; Y es seleccionado del grupo consistente en -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)-, -OCR7R8- , -SCR7R8-, y -CH2CR5R6-; es seleccionado del grupo consistente en -CO2H y tetrazol; A es seleccionado del grupo consistente en C1 -4 alquilo, C1 -4 alquenilo, -OC1-4 alquilo, y halógeno, donde alquilo, alquenilo, y -Oalquilo son cada uno opcionalmente substituido con de 1 a 5 halógenos; R5, R6i R7, y R8 SOn cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, halógeno, C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, C2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, C3-6 cicloalquilo, fenilo, y -CO2H, donde C1-C5 alquilo, -OC1-C5 alquilo, C-2-C5 alquenilo, -OC2-C5 alquenilo, C3-6 cicloalquilo, y fenilo son opcionalmente substituidas con de 1 a 5 halógenos, y C3-6 cicloalquilo y fenilo son más allá opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados entre C1 -C3 alquilo y -OC1-C3 alquilo, dicho C1 -C3 alquilo y -OC1-C3 alquilo estando opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; O alternativamente R7 y R8 puede estar unido para formar un grupo C3-C6 cicloalquilo, dicho grupo C3-C6 cicloalquilo está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; O alternativamente, donde R1 es -X-fenilo-Y-Z, Y es -OCR7R8 , y R7 es seleccionado del grupo consistente en H, halógeno, C1-C5 alquilo, -OC1 -C5 alquilo, C2-5 alquilo, - OC2-5 alquilo, C3-6 cicloalquilo, y fenilo, luego R8 puede opcionalmente ser un puente 1-2-carbono conectado al anillo de fenilo a la posición orto respecto a Y, así rindiendo un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros fusionados a un anillo de fenilo; R2 es C1-C4 alquilo, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 5 halógenos; R3 está seleccionado del grupo consistente en (a) bencisoxazolilo, (b) bencisotiazolilo, (c) benzpirazolilo, (d) Arilo, (e) -C(=0)Arilo, (f) -C(=0)Heteroarilo, (g) -OArilo, (h) -OHeteroarilo, (i) -S(0)nArilo, y (j) -S(0)nHeteroarilo, donde R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos substituyentes independientemente seleccionado de halógeno, C-| -3alquilo, -OC-|_3alqu¡lo, y -SC-i-3alquilo, donde C-]-3alquilo, - OC-i-3alquilo, y -SCi-3alquilo están opcionalmente substituidos con de 1 a 5 halógenos; cada R4 está opcionalmente seleccionado entre H, halógeno, C-|-C5 alquilo y -OC1-C5 alquilo, donde C1-C5 alquilo y -OC1-C5 alquilo están opcionalmente sibstitudo con de 1 a 5 halógenos; n es un número entero de 0-2; y p es un número entero de 1 a 3. 2. - El compu|esto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 está seleccionado del grupo consistente en 3-bencisoxazolilo, -O-fenilo, y -C(=O)fenilo, donde R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, -OCi-C3alquilo, y C-i-3alqu¡lo, donde dicho -OC-|-C3alquilo y C-|-C3alquilo está opcionalmente substituido con de 1 a 5 halógenos. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -X-fenilo-Y-Z, donde el fenilo está no substituido o substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de A. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace. 5. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CH2. 6.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -OCR7R8-, R7 está seleccionada del grupo consistente en H y C1 -C3 alquilo, y R8 es C1-C3 alquilo, donde y R8 están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 halógenos. 7.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -OCR7R8-, 7 está seleccionada del grupo consistente en H y C1 -C3 alquilo, y R8 es C1 -C3 alquilo. 8 - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es -CH2CHR6-j donde R6 es seleccionado del grupo consistente en Ci-3alquilo y -OC1 -3 alquilo, los cuales están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 halógenos. 9.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque A es seleccionado del grupo consistente en C-j-C3alquilo, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno. 10.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R2 está seleccionado de C1 -3 alquilo y CF3. 11.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, caracterizado además porque R3 es -C(=0)fenilo, donde R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en -OCH3, -OCF3, y halógeno. 12. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque p es 1. 13. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es -CO2H. 14.- El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es donde X es seleccionado del grupo consistente en un enlace, CH2, CH(CH3) , C(CH3)2 , y C3-C6cicloalquilideno; ? es seleccionado del grupo consistente en -OCR7R8- y CH2CR5R6¡ Z es seleccionado entre -CO2H y tetrazol; A es seleccionado del grupo consistente en C1-C3 alquilo, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno; R5, R6, y R7 SOn cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, halógeno, C1-C3 alquilo, y -OC1-C3 alquilo, y R8 es seleccionado del grupo consistente en halógeno, C1-C3 alquilo, y -OC1-C3 alquilo, donde C1-C3 alquilo y -OC1-C3 alquilo de R5, R6, R7, y 8 están cada uno opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; q es un número entero desde 0 a 3; p es 1 ; R2 es seleccionada entre CF3 y C1-C3 alquilo; R3 está seleccionado del grupo consistente de (a) 3-bencisoxazolilo, (b) 3-bencisotiazolilo, (c) 3-benzpirazolilo, (d) Arilo, (e) -C(=0)fenilo, (f) -C(=0)Heteroarilo, (g) -Ofenilo, (h) -OHeteroarilo, (i) -S(0)nfenilo, y fl) -S(0)nHeteroarilo, donde heteroarilo está seleccionado del grupo consistente en piridilo y quinolilo, n es un número entero desde 0 a 2, y R está opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionado entre halógeno, -OCi-C3alquilo, y Ci-3alquilo, donde dicho -OCi-C-3alquilo y Ci-C3alquilo están opcionalmente substituido con de 1 a 5 halógenos. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque X está seleccionado entre un enlace y CH2; Y está seleccionado de un grupo consistente en -OCR^R^- y -CH2CR5R6- ; es -CO2H; A está seleccionado del grupo consistente en CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno; R5 es H; 6 está seleccionado del grupo consistente en H, C1-C3 alquilo, y -OC1-C3 alquilo, donde C1-C3 alquilo, y -OC1-C3 alquilo están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 halógenos; R7 es seleccionado del grupo consistente en H y C1-C3 aiquilo; R8 es C1-C3 alquilo; R2 es CH3; R3 está seleccionado del grupo consistente en (a) 3-bencisoxazolilo, (b) Arilo, (c) -C(=0)fenilo, (d) -C(=0)Piridilo, y (e)-C(=0)Quinolilo. donde R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionado entre halógeno, -OCi-C3alquilo, y Ci_3alquilo, donde dicho -OC-i-C3alquilo y Ci-C3alquilo están opcionalmente substituido con de 1 a 5 halógenos; y q es un número entero de 0 a 3. 16. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizado además porque q es 0 o 1 , y X y YZ son meta o para entre ellos. 17. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto teniendo Fórmula 1A, o una sal farmacéuticamente aceptable de ella: donde X es seleccionado entre un enlace y CH2; Y está seleccionado del grupo consistente en -OCR7R8- V -CH2CR5R6- ¡ ? es -CO2H; A es seleccionado del grupo consistente en CH3, CF3, -OCH3, -OCF3, y halógeno; q es 0 o 1 ; R es seleccionado del grupo consistente en Ci-3alquilo, CF3, -OCH3, y -OCF3 ; p es 0 o 1 ; R5 está seleccionado del grupo consistente en H y C1-C3 alquilo, donde C1-C3 alquilo está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; R6 está seleccionado del grupo consistente en C1-C3 alquilo y -OC1-C3 alquilo, donde C1-C3 alquilo, y -OC1-C3 alquilo están opcionalmente substituidos con de 1 a 3 halógenos; R? está seleccionado del grupo consistente en H y C1-C3 alquilo, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos; R8 es C1 -C3 alquilo, el cual está opcionalmenre substituido con de 1 a 3 halógenos; R2 es CH3; y R3 está seleccionado del grupo consistente en (a) 3-bencisoxazolilo, (b) -O-fenilo, y (c) -C(=0)fenilo, donde R3 está opcionalmente substituido con de 1 a 3 grupos independientemente seleccionado entre halógeno, -OCi-C3alquilo, y Ci_ 3alquilo, donde dicho -OC-|-C3alquilo y C -C-3alquüo están opcionalmente substituidos con de 1 a 5 halógenos. 18. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 17, caracterizado además porque X es un enlace; Y es -OC*R^R^- está seleccionado del grupo consistente en CH3, CF3, -OCH3, y -OCF3 ; R7 es H; y R8 es C1-C3 alquilo, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 3 halógenos. 19. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 18, caracterizado además porque el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica R. 20. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 18, caracterizado además porque el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica S. 21. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 18, caracterizado además porque R3 es -C(=0)fenilo, el cual está opcionalmente substituido con de 1 a 2 substituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en Cl, CH3, CF3, -OCH3, y -OCF3. 22. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 17, caracterizado además porque X es CH2 ; Y es -OC*R^R^_ ¡ es seleccionado del grupo consistente en CH3, CF3, -OCH3, y -OCF3 ; R? es H; y R8 es C1-C3 alquilo, el cual está opcionalmente substituida con de 1 a 3 halógenos. 23. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizado además porque el átomo carbono C* de dicho grupo Y tiene la configuración estereoquímica R. 24. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizado además porque el átomo de carbono C* de dicho grupo Y tiene una configuración estereoquímica S. 25. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizado además porque R3 es -C(=0)Fenilo, el cual es opcionalmente substituido con de 1 a 2 substituyentes independientemente seleccionado del grupo consistente en Cl, CH3, CF3, -OCH3, y -OCF3. 26. - El compuesto de conformidad con la Reivindicación 1 como se menciona debajo, o una sal farmacéuticamente aceptable de ella: ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2R)-2-(3-{[2-metil-3-(feniltio)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[2-metil-3-(feniltio)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[2-metil-3-(feniltio)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2(3-{[3-(4~ clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1-il]met¡l}fenoxi)butano¡co; ácido (2S)-2-(3-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(t fluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-metoxi-2-metil-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-metil-2-metil-indol-1-¡l]metil}fenoxi)butano¡co; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutano¡co; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-isopropil-2-metil-1 H-indol-1-il]met¡l}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-isopropil-2-metil-1 H-indoI-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-1 H-indoi-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)- H-indoi-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)prop ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxifenox¡)-2-metil-6-(trifIuoromet¡l)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -i!]met¡l}fenox¡)propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-fluoro-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-6-fluoro-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-4-fluoro-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-4-fluoro-2-meti!-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1-il]metil}lfenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-indol-1-¡l]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metox¡fenox¡)-2-metil-4-(trifluorometil)-1 H-indol- -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenox¡)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]metil}fenox¡)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]met¡l}fenoxi)-3-met¡lbutano¡co; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenox¡)-2-met¡l-6-(tr¡fIuorometoxi)-1 H-indol-1-¡l]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifIuorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol- -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propano¡co; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilbutano¡co; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(tnfluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4- clorofenoxi)-2-metii-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-¡ndol-1-¡l]met¡l}fenoxi)butano¡co; ácido (2S)-2-(2-fIuoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metiI-6-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-¡l]metil}fenoxi)propano¡co; ácido (2R)-2-(4-fluoro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-met¡l-6-(trifluoro.metox¡)-1 H-indol-1 -il]met¡l}fenox¡)propanoico; ácido (2S)-2-(4-fluoro-3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trífluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-2-fluorofenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-cloroifenox¡)-2-meíil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol- -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoic; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenox¡)-3-metilbutanoico; ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-met¡l-6-(tr¡fIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico; ácido 2-{3-[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-¡ndol-1-il]fenox¡}butanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifiuorometil)-1 H-indol-1 - ¡l]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 3-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifIuorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metox¡fenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)buíanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol- -¡l]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6- (trifluorometil)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}4-fluorofenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}4-fluorofenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(5-{[3-[(4-clorofen¡l)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}2-fluorofenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(5-{[3-[(4-clorofenil)t¡o]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}2-fluorofenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(2- cloro-5-{[3-(4-clorofenil)tio]-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]mt¡l}fenox¡)propanoico; ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-¡l]metil}fenoxi)propano¡co; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-meti!-6-(trifluorometil)-1 H-indol-1-iI]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-cIorofenoxi)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indo!-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]met¡l}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-5-iodo-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metox¡fenoxi)-2-metil-6-(tr¡fluorometil)-1 H-indol-1-il]met¡l}fenoxi)-2-met¡lbutano¡co; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenoxi)-2-metii-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1-ii]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico; ácido . (2R)-2-(3-{[3-[(4-clorofenil)sulf¡n¡l]-2-metil-5-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-il]metii}fenoxi)butanoico; ácido 2-{3-[3-(4-clorofenox¡)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-4-fluorofenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(2-clora-5-{[3-(4-clorofenoxi)-2-metil-6-(trifluorometil)-1 H-indol- -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -¡l]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2- (3-{[3-(7-metox¡-1 ,2-benz¡soxazol-3-¡l)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -¡l]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-3-{[3-(7-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenox¡)propanoico; ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benz¡soxazol-3-¡l)-2-met¡l-6-(tr¡fluorometoxi)-1H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-metox¡-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-{3-[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido (2R)-2-{3-[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -¡l]fenoxi}butanoico; ácido (2R)-2-{3-[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido (2S)-2-{3-[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il3metil}fenoxi)butanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -ilJmetil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-1 ,2- benz¡soxazol-3-il)-2-metil-6-(trifIuorometox¡)-1 H-¡ndol-1 -il]metii}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-cloro- ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trif]uorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol- -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(5-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(5-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-met¡l-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-met¡l-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-indol-1 -¡l]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-metox¡-1 ,2-benz¡soxazol-3-¡l)-2-metil-6-(tnfluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)- 2- metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol- 3- il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2- (5-{[3-(6-cloro- ,2-benzisoxol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-2-fluorofenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(5-{[3-(6-cloro- ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}-2-fluorofenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}-4-fluorofenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(6-cloro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-4-fluorofenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(2-f!uoro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(2-fluoro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido (2S)-2-(4-fluoro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifiuorometoxi)-l H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(4-fluoro-3-{C3-(6-metoxi- ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(2-cioro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -i!]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(4-cioro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol- 3- il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoi ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(6-metoxi-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)- 2- (3-{[3-(4-metox¡benzoil)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]met¡l}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-5-(trifluorornetoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -5il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido 2-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico; ácido 3-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenil)propanoico; ácido 2-etoxi-3-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenil)propanoico; ácido 3-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - ¡l]metil}fen¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)propanoico; ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico; ácido 2-{3-[3-[(6-cloropiridin-3-¡l)carbon¡l]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico; ácido 2-{3-[3-[(6-etoxipiridin-3-il)carbonil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico; ácido 3-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenil}propanoico; ácido 3- {3-[3-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-6-^ trifluoroetox¡)propanoico; ácido 2-{3-[3-[(2-cloropirid¡n-3-il)carbonil]-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-il]fenoxi}-2-metilpropanoico; ácido 2-metil-2-{3-[2-metoxi-3-[(6-metilpiridin-2-il)carbonil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1-il]fenoxi}propanoico; ácido 2-metil-2-{3-[2-metil-3-(quinoIin-2-¡lcarbonil)-6-(trifluorometoxi)-1 l-l-¡ndol-1-¡l]fenoxi}propanoico; ácido 3-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1-il]fenil}-2-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)propano¡co; ácido 2-{3-[3-(2-c!oro-6-metilisonicotinoil)-2-m 1 -il]fenoxi}-2-metilpropanoico; ácido 2-{3-[3-(isoquinolin-1 -ilcarbonil)-2-metil-6-(trifiuorometoxi)-l H-indol-1-il]fenoxi}-2-metiipropanoico; ácido (2S)-2-(2-cioro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-¡l]metil}-4-propilfenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-4-propilfenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-{2-cloro-5-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(tr¡fIuorometoxi)- H-indoI-1 -¡l]metil}fenoxi)propano¡co; ácido (2R)-2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-{2-cloro-5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]fenoxi}propanoico; ácido (2S)-2-{2-cloro-5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1 il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{1-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]etil}fenox¡)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propano¡co; ácido 2-etil-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il] metil}-2 ,3-dihíd ro- -benzofuran-2-carboxilico; ácido 5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-2-etil-2,3-dihidro-1-benzofuran-2-carboxilico; ácido 6-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}-2-metilcromane-2-carboxilico; ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido 6-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-2-metilcromane-2-carboxilico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-iljmetil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-cloro-2-met¡lbenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-3-{[3-(4-cloro-2-metilbenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (3-{[3-(4- clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenox¡)(ciclohexil)acetico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metillfenoxi)-4-metilpentanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-IH-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido (3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-il]metil}fenoxi)(fenil)acetico; ácido 1-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 - ¡l]metil}fenoxi)ciclobutanecarboxil¡co; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trif!uorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metiibutanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxi-2-metilbenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-il]metil}henoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxi-2-metilbenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-ii]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido (2R)-2-etil-7-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}cromane-2-carboxilico; ácido (2R)-7-{[3-(4-clorbenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-2-etilcromane-2-carboxilico; ácido (2R)-7-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2- met¡l-6-(trifluorometoxi 1 H-indol-1-¡l]met¡l}-2-et¡lcromane-2-carboxilico; ácido (2S)-2-etil-7-{[3-(4-metoxibenzoil))-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}cromane-2-carboxilico; ácido (2S)-7-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol- -il]metii}-2-etilcromane-2-carboxilico; ácido (2S)-2-(3-{[2-metil-3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propano¡co; ácido (2R)-2-(3-{[2-metil-3-(2,4,6-triclorobenzoil)-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2S)-2-{3-[2-metil-3-(qu¡nolin-2-¡icarbonil)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]fenoxi}propanoico; ácido (2R)-2-{3-[2-metil-3-(quinolin-2-¡lcarbonil)-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico; ácido 2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(2,4-d¡clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-IH-indol-1 -il]fenoxi}pentanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metox¡benzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-¡l]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)- H-indol-1 -il]met¡l}fenoxi)butanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-dorobenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-met¡l-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-¡ndol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol- -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metillfenoxi)butanoico; ácido 2-(4-cloro-3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)- H-indol- -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(2-cloro-4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenox¡)propanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(2-cloro-4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-mdol-1-il]meíil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trif1uorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metil butano ico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpentanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-met¡l-6-(tr¡fluorometoxi)-1 Hindol-1-il]metil}fenoxi)-2-met¡lbutanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-meti1-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-2-metilpentanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil)fenoxi)-2-metilpentanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-meti1-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indoi-1-il]metil}fenoxi)-2- etilbutanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)- H-¡ndol-1-il]metil}fenoxi)-2-et¡lpentano¡co; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-met??-6-(tGifIuorometoxi)-1 H-¡ndoi-1-¡lmetil}fepoxi)-2-etilbutanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1-il]meti]}fenoxi)-2-etilpentanoico; ácido 2-(3-{[3-(2,4-diclorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -i^ ácido 2-(3-{[3-(2-cloro-4-metox¡benzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- (trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -iilmetil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzo¡l}-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-mdol-1-il]metil}fenox¡)butanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)pentanoico; ácido (4-clorofen¡l)[2-metil-1-{3-[(IS)-1-(2H-tetrazol-5-il)etoxi]benzil}-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-3-il]metanone; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}benzil)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}benzil)butanoico; ácido (3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}benzil)(metil)malonicácido; ácido 3-(3-{[3- (4-metoxibenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenil)-2-fenilpropanoico; ácido 3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluoromeíox¡)-1 H-¡ndol-1 -il]metil}fenil)-2-fen¡lpropanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol- -il]metil}-2-fluorofenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -¡l]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 3-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenil)-2-metilpropanoico; ácido 3-(3-{[3-(4-clorobenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-IH-indol-1 -il]metil}fenil)-2-metilpropanoico; ácido 2-(5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}-2-fluorofenoxi)pentanoico; ácido (2S)-2-{5-[3-[4-(etiltio)benzoil]-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]-2-fluorofenoxi}propanoico; ácido (2R)-2-3-{[3-(4-fluorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -125il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-[3-({2-metil-6-(trifluorometox¡)-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]- H-indol-1-il}metil)fenox¡]propanoico; ácido (2E)-3-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenil)acrilicácido; ácido (2S,3R)-3-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenil)-2,3-dihidraxipropanoico; ácido (4-clorofenil)[2-metil-1-{3-[1-(2H-tetrazol-5-il)propoxi]benzil}-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il]metanone; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indoi-1 - ¡l]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenox¡)butano¡co; ácido 2-(2-fluoro-5-{[3-(4-metox¡benzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}-2-fluorofenoxi)butanoico; ácido 2-(5-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}-2-fluorofenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenox¡)-4 ,4,4-trifluorobutanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(clorobenzoil)-2-etil-6-(tr¡fluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-{5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]-2-fluorofenoxi}-2-metilpropanoico; ácido (2S)-2-{5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]-2-fluorofenoxi}propanoico; ácido (2R)-2-{5-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]-2-fluorofenoxi}propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpentanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxí)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-isopropil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-propil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol- -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1- il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-propil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-il]metiI}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(trifIuorometoxi)-1H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-etil-6-(tri1iuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}-4-fluorofenoxi)-4,4,4-tnfIuorobutanoico; ácido 2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]-5-fluorofenoxi}-2-metilpropanoico; ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-il]-5-fluorofenox¡}propanoico; ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorob8nzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]-5-fluorofenoxi}propanoico; ácido 2-({6-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)- H-indol-1-il]piridin-2-il}ox¡)-2-metilpropanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-(metoximetil)-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-(clorometil)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-(hidroximetil)-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoíco; ácido 2-(3-{[2-(bromometil)-3-(4-clorobenzoil)-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-[3-({2-metil-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-indol-1 -il}metil)fenoxi]butanoico; ácido 2-[3-({2-metil-6-(trifluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-indol-1-il}metil)fenoxi]butanoico; ácido 3-metil-2-[3-({2-metil-6-(trifIuorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)benzoil]-1 H-indol-1-il}metil)fenoxi]butanoico; ácido 3-metil-2-[3-({2-metil-6-(trifluorometoxi)-3-[4- (tr¡fluorometox¡)benzoil]-1 H-mdol-1-il}metil)fenoxi]butanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-cIorobenzoil)-2-metil-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)propano¡co; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-1 H-indol-1-¡l]metii}fenoxi)propano¡co; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metiI-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propano¡co; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-met¡l-6-(trifIuorometoxi)-1 H-¡ndol-1-il]metil}benz¡l)butanoico; ácido 2-({6-[3-(4-metox¡benzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]p¡ridin-2-il}oxi)-2-metilpropanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-(clorometil)-6-(trifIuorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2R)-2-(3-{[3-(4-clorobenzoil)-2-(fluorometil)-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-[(3-{[3-(4-metoxibenzoili)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fen¡l)sulfin¡l]-2-metilpropanoico; ácido 2-[(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-¡ndol-1-il]metil}fenil)sulfonil]-2-metilpropanoico; ácido 2-[(3-[{3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -ilmetil}fenil)tio]-2-metilpropanoico; ácido 2-l(3-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenil)tio]propanoico; ácido 2-[(3-{[3-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenil)tio]propanoico; ácido (2R)-2-{3-[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico; ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico; ácido (2R)-2-{3-fluoro-5-[3-(4-metoxibenzo¡l)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorobenzoil)-2-metil-6-(tr¡fluorometoxi)-1 H-indol-1-il]-5-fluorofenoxi}butanoico; ácido (2S)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1- ¡l]met¡l}fenox¡)propanoico; ácido (2R)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoii)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenox¡)-2-metilpropanoico; ácido (2R)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]met¡l}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(2-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido (2R)-2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-(trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido (2R)-2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6- (trifluorometoxi)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(4-{[3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol- -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2(2R)-2-t3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxí)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 5(2S)-2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-l H-indol- -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 6(2R)-2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metox¡fenil)-2-metil-4-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-4- (trifluorometox¡)-1 H-¡ndol-1-il]metil}fenox¡)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metox¡fenil)-2-metil-6-(trifluoromeíoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1-il]metil}fenoxi)-3-metilbutanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-6-(trifIuorometoxi)-2-(tr¡fluorometil)-1 H-indol-1 -il]met¡l}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-metoxifenil)-6-(trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(2-cloro-5-{[3-(4-metoxifenil)-6- (trifluorometoxi)-2-(trifluorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-4-(trifluorom6til)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido (2S)-2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}propanoico; ácido (2R)-2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(tr¡fIuorometoxi)-1 H-indol-1-il]fenoxi}propanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifIuorometil)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometil)-l H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)butanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluoromet¡l)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido 2-(3-{[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol-1 -il]metil}fenoxi)-2-metilpropanoico; ácido 2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-metil-6-(trifluorometox¡)-1 H-indol-1 -il]fenoxi}butanoico; ácido 2-{3-[3-(4-clorofenil)-2-met¡l-6-(trifluorometoxi)-1H-indol-1-il]fenoxi}butanoico. 27. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable de él, y un transportador farmacéuticamente aceptable. 28. - El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus Tipo 2. 29. - El uso como se reclama en la Reivindicación 28, en donde el medicamento es co-administrable con uno o más compuestos antidiabéticos adicionales seleccionados del grupo consistente en metformin, una sulfonilurea, insulina, y un inhibidor DP-IV. 30. - El uso como se reclama en la Reivindicación 28, en donde el medicamento es co-administrable con una estatina seleccionada del grupo consistente en simvastatina, lovastatina, rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina, itavastatina, rivastatina, y ZD-4522.
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Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003260085B2 (en) * 2002-08-29 2008-09-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
CA2495943C (en) * 2002-08-29 2009-07-21 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
MXPA05010937A (es) * 2003-04-14 2005-11-25 Inst For Pharm Discovery Inc Derivados de fenilalanina n-(1,3-tiazol-2-il)amino)carbonil)fenil)sulfonil) y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes.
CA2523714A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted carboxylic acids
EA010023B1 (ru) 2003-07-14 2008-06-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Конденсированные арильные и гетероарильные производные в качестве модуляторов метаболизма и для профилактики и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма
CN101031289A (zh) 2004-04-26 2007-09-05 范德比尔特大学 作为具有降低胃肠毒性的治疗剂的吲哚乙酸和茚乙酸衍生物
WO2005105785A2 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for treatment of obesity
US20080076810A1 (en) * 2004-05-28 2008-03-27 Weiguo Lui Benzoureas Having Anti-Diabetic Activity
BRPI0511676A (pt) * 2004-05-29 2008-01-08 7Tm Pharma As uso medicinal de ligandos receptores
CN1980659A (zh) * 2004-07-02 2007-06-13 默克公司 具有抗糖尿病活性的吲哚类
ATE405544T1 (de) 2004-07-30 2008-09-15 Salvat Lab Sa Tyrosinderivate als ppar-gamma-modulatoren
EP1833787A2 (en) * 2004-11-30 2007-09-19 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2006075638A1 (ja) * 2005-01-14 2006-07-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規ヘテロアリール誘導体
CN101142185A (zh) * 2005-01-19 2008-03-12 比奥里波克斯公司 用于炎症治疗的吲哚
US7538242B2 (en) * 2005-03-01 2009-05-26 Kowa Co., Ltd. Optically active PPAR-activating compound intermediate and method for producing same
EP1861382B1 (en) 2005-03-04 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
AU2006223411A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of antidiabetic compounds
AU2006292429A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-29 Serenex, Inc. Carbazole derivatives
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
CN101528222A (zh) 2006-06-19 2009-09-09 范德比尔特大学 用于诊断性和治疗性靶向cox-2的方法和组合物
TW200821284A (en) * 2006-10-03 2008-05-16 Merck & Co Inc Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
NZ600947A (en) 2007-01-26 2012-12-21 Kaneq Pharma Inc Fused Aromatic Difluoromethanephosphonates as Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP-1B) Inhibitors
PE20090159A1 (es) 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
EP2155187B1 (en) 2007-05-07 2016-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
RU2361581C2 (ru) * 2007-09-14 2009-07-20 Закрытое Акционерное Общество "Мастерклон" Фармацевтическая композиция, обладающая противодиабетической, гиполипидемической, гипогликемической и гипохолестеринемической активностью, способ ее получения и способы лечения указанных заболеваний
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
KR20160129109A (ko) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제
WO2010001869A1 (ja) * 2008-06-30 2010-01-07 武田薬品工業株式会社 ４置換ベンゼン化合物およびその用途
TWI614024B (zh) * 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
AU2009314200B2 (en) 2008-11-17 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
TW201028414A (en) 2009-01-16 2010-08-01 Merck Sharp & Dohme Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
EP2389226B1 (en) 2009-01-23 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused heterocyclic antidiabetic compounds
AU2010206789A1 (en) 2009-01-23 2011-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged and fused antidiabetic compounds
WO2010091176A1 (en) 2009-02-05 2010-08-12 Schering Corporation Phthalazine-containing antidiabetic compounds
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011019538A1 (en) 2009-08-13 2011-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
RU2550508C2 (ru) 2009-09-02 2015-05-10 Мерк Шарп И Доум Корп. Аминотетрагидропираны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-iv для лечения или предупреждения диабета
WO2011088025A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxadiazole beta carboline derivatives as antidiabetic compounds
RU2012136451A (ru) 2010-01-28 2014-03-10 Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж Композиции и способы улучшения активности протеасомы
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
JP2013100235A (ja) * 2010-03-08 2013-05-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規インドール誘導体
WO2011137024A1 (en) 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US8742110B2 (en) 2010-08-18 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
CN103201262B (zh) 2010-08-20 2016-06-01 艾米拉医药股份有限公司 自分泌运动因子抑制剂及其用途
BR112013008100A2 (pt) 2010-09-22 2016-08-09 Arena Pharm Inc "moduladores do receptor de gpr19 e o tratamento de distúrbios relacionados a eles."
CN103347385A (zh) 2010-10-29 2013-10-09 默沙东公司 二醇二氮烯鎓类杂环衍生物
US8933113B2 (en) 2011-01-20 2015-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
JO3350B1 (ar) 2011-03-07 2019-03-13 Merck Sharp & Dohme مشتقات حلقية غير متجانسة محتوية على مجموعات أمينو أولية ومركبات داي أزينيومديولات
EP2693882B1 (en) 2011-04-08 2017-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2012139495A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
WO2012151114A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Diazeniumdiolate cyclohexyl derivatives
DK2707101T3 (da) * 2011-05-12 2019-05-13 Proteostasis Therapeutics Inc Proteostaseregulatorer
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
CA2837517A1 (en) 2011-06-02 2012-12-06 Intervet International B.V. Imidazole derivatives
EP2720544B1 (en) 2011-06-16 2016-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013048916A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2765859B1 (en) 2011-10-13 2017-01-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
WO2013059245A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Vanderbilt University Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer
US9018200B2 (en) 2011-10-24 2015-04-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as GPR119 agonists
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
CA2855009C (en) 2011-11-15 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2013150534A1 (en) * 2012-04-03 2013-10-10 Aposense Ltd. Novel targeting agents for diagnostic and therapeutic indications
JP2015519309A (ja) 2012-04-16 2015-07-09 カネック ファーマ インコーポレイテッド Ｐｔｐ−１ｂインヒビター前駆体としての縮合芳香族ホスホナート誘導体
WO2014018350A1 (en) 2012-07-23 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP2931734B1 (en) 2012-12-17 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2014099836A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic cetp inhibitors
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
WO2015042053A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Pharmakea, Inc. Vinyl autotaxin inhibitor compounds
US9951026B2 (en) 2013-09-17 2018-04-24 Pharmakea, Inc. Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds
WO2015048301A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
LT3071561T (lt) 2013-11-22 2021-08-25 Sabre Therapeutics Llc Autotaksino inhibitorių junginiai
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015112465A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
MX366985B (es) * 2014-05-20 2019-08-01 Raqualia Pharma Inc Sales derivadas de bencisoxazol.
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2016018729A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Monocyclic isoxazolines as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10662171B2 (en) 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
MD20170055A2 (ro) 2014-10-24 2017-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp Co-agonişti ai receptorilor glucagonului şi GLP-1
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
EP3303342B1 (en) 2015-05-27 2021-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
US10632104B2 (en) 2015-05-27 2020-04-28 Sabre Therapeutics Llc Autotaxin inhibitors and uses thereof
US10213429B2 (en) 2015-05-28 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
SI3310760T1 (sl) 2015-06-22 2023-02-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Kristalinična L-argininska sol (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluorometil)benziloksi)-1,2,3,4- tetrahidrociklo-penta(b)indol-3-il)ocetne kisline za uporabo pri motnjah, povezanih z receptorjem S1P1
WO2017011279A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycles as inhibitors of cholesterol ester transfer protein
US10800826B2 (en) 2015-10-05 2020-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
CN108349904B (zh) 2015-10-07 2021-08-31 米托布里奇公司 Ppar激动剂、化合物、药物组合物及其使用方法
US10450309B2 (en) 2015-11-30 2019-10-22 Merch Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as BLT1 antagonists
EP3383868B1 (en) 2015-11-30 2022-10-05 Merck Sharp & Dohme LLC Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
CN107286158A (zh) * 2016-03-30 2017-10-24 中国科学院上海药物研究所 苯基[a]吲哚[2,3-g]并喹嗪类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
CA3019014A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Mitobridge, Inc. Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
EP3496715B1 (en) 2016-08-15 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
EP3515891B1 (en) 2016-09-20 2023-03-08 Merck Sharp & Dohme LLC Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as pcsk9 allosteric binders
RU2019117958A (ru) 2016-11-18 2020-12-18 Мерк Шарп И Доум Корп. Производные индола, полезные в качестве ингибиторов диацилглицерид-о-ацилтрансферазы 2
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
US20220281886A1 (en) 2019-05-22 2022-09-08 Merck Sharp Dohme Corp. Natriuretic peptide receptor a agonists useful for the treatment of cardiometabolic diseases, kidney disease and diabetes
EP3972590A4 (en) 2019-05-22 2023-06-14 Merck Sharp & Dohme LLC NATRIURETIC PEPTIDE RECEPTOR A AGONISTS USED TO TREAT CARDIOMETABOLIC DISEASES, KIDNEY DISEASES AND DIABETES
WO2021041770A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 antagonist compounds
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP4153584A1 (en) 2020-05-18 2023-03-29 Merck Sharp & Dohme LLC Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
EP4387645A1 (en) 2021-08-19 2024-06-26 Merck Sharp & Dohme LLC Compounds for treating conditions related to pcsk9 activity
TW202404574A (zh) 2022-06-15 2024-02-01 美商默沙東有限責任公司 用於捕捉介白素-1 β之環狀肽
WO2024118858A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686481A (en) 1993-12-21 1997-11-11 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5482960A (en) 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
AU717430B2 (en) 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
ID26123A (id) 1998-02-25 2000-11-23 Genetics Inst Penghambat-penghambat phospholipase a2
CA2322161A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Yibin Xiang Inhibitors of phospholipase enzymes
SK12752000A3 (sk) 1998-02-25 2001-03-12 Genetics Institute, Inc. Inhibítory fosfolipázových enzýmov, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1066283B1 (en) * 1998-03-31 2004-06-23 The Institutes for Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted indolealkanoic acids
AU1614800A (en) * 1998-11-10 2000-05-29 Baker Hughes Incorporated Self-controlled directional drilling systems and methods
BR9916363A (pt) 1998-12-18 2001-12-11 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica e método paratratar ou prevenir um distúrbio tromboembólico
AU1215701A (en) * 1999-10-22 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Pharmaceuticals for treating obesity
DE60128475T2 (de) * 2000-07-25 2008-02-07 Merck & Co., Inc. N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
CA2427499A1 (en) 2000-10-10 2002-04-18 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compositions containing such indoles and their use as ppar-.gamma. binding agents
US6706751B2 (en) * 2000-12-21 2004-03-16 Hoffman-La Roche Inc. Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives
JP4292402B2 (ja) 2001-09-07 2009-07-08 小野薬品工業株式会社 インドール誘導体化合物、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
GB0205165D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003214462A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-13 Astrazeneca Ab Indole derivatives having anti-angiogenetic activity
US20040038958A1 (en) 2002-07-11 2004-02-26 Chris Rundfeldt Topical treatment of skin diseases
CA2495943C (en) * 2002-08-29 2009-07-21 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
US7129264B2 (en) * 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
CA2549025A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006500384A (ja) 2006-01-05
AU2003265681A1 (en) 2004-03-19
ECSP055632A (es) 2005-04-18
CA2495943C (en) 2009-07-21
CN100457730C (zh) 2009-02-04
DK1537078T3 (da) 2010-08-02
HRP20050181A2 (en) 2006-03-31
PT1537078E (pt) 2010-06-18
DE60332125D1 (de) 2010-05-27
KR20050057074A (ko) 2005-06-16
US20070161689A1 (en) 2007-07-12
IS7680A (is) 2005-01-31
MA27396A1 (fr) 2005-06-01
WO2004020408A1 (en) 2004-03-11
JP4377815B2 (ja) 2009-12-02
US20050277685A1 (en) 2005-12-15
RU2328483C2 (ru) 2008-07-10
RU2005108668A (ru) 2005-08-27
US7345085B2 (en) 2008-03-18
NZ538031A (en) 2007-10-26
PL375302A1 (en) 2005-11-28
IL166764A0 (en) 2006-01-15
NO20051546L (no) 2005-05-24
US7186746B2 (en) 2007-03-06
CA2495943A1 (en) 2004-03-11
WO2004020409A1 (en) 2004-03-11
CN1678578A (zh) 2005-10-05
ES2342596T3 (es) 2010-07-09
HK1083836A1 (en) 2006-07-14
BR0313825A (pt) 2005-07-12

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