JP2006500384A - 抗糖尿病活性を有するインドール類 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、
(a)−X−アリール−Y−Z、および
(b)−X−ヘテロアリール−Y−Z
から選択され、
アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にAから選択される1〜3個の基で置換されており;
アリールは、フェニルまたはナフチルであり;
ヘテロアリールは、独立にN、OおよびS(O)nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する単環式または縮合二環式芳香環構造(留意すべき点として、S(O)およびS(O)2がS原子を介して全構造に含まれ、ヘテロアリールは、インドールで見られるように芳香族複素環に縮合したベンゼン環であることができる。)であり;
Xは、結合あるいはCH2、CH(CH3)、C(CH3)2およびC3〜C6シクロアルキリデンから選択される二価の基であり;
Yは、−CH=CH−、−CH(OH)CH(OH)−、−OCR7R8−、SCR7R8−および−CH2CR5R6−から選択される二価の基であり;
Zは、−CO2Hおよびテトラゾールからなる群から選択され;
Aは、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、−OC1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、アルキル、アルケニルおよび−Oアルキルはそれぞれ1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、−OC2〜C5アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニルおよび−CO2Hからなる群から選択され、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、−OC2〜C5アルケニル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く、C3−6シクロアルキルおよびフェニルはさらに独立にC1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の基によって場合によっては置換されていても良く、前記C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルは1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く;
あるいはR7とR8が一体となって、C3〜C6シクロアルキル基を形成していても良く、前記C3〜C6シクロアルキル基は1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く;
あるいは、R1が−X−フェニル−Y−Zであり、Yが−OCR7R8であり、R7がH、ハロゲン、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、C2−5アルキル、−OC2−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される場合、R8は場合によってはYに対してオルト位でフェニル環に連結された1〜2炭素架橋であっても良く、それによって前記フェニル環に縮合した5または6員複素環が形成され;
R2は、1〜5個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いC1〜C4アルキルであり;
R3は、
(a)ベンゾイソオキサゾリル、
(b)ベンゾイソチアゾリル、
(c)ベンゾピラゾリル、
(d)アリール、
(e)−C(=O)アリール、
(f)−C(=O)ヘテロアリール、
(g)−Oアリール、
(h)−Oヘテロアリール、
(i)−S(O)nアリール、および
(j)−S(O)nヘテロアリール
という置換基から選択され、
R3は独立にハロゲン、C1−3アルキル、−OC1−3アルキルおよび−SC1−3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていても良く、C1−3アルキル、−OC1−3アルキルおよび−SC1−3アルキルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
各R4は、H、ハロゲン、C1〜C5アルキルおよび−OC1〜C5アルキルから場合によっては選択されても良く、C1〜C5アルキルおよび−OC1〜C5アルキルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
nは0〜2の整数であり;
pは1〜3の整数である。
Xは、結合、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2およびC3〜C6シクロアルキリデンからなる群から選択され;
Yは、−OCR7R8−およびCH2CR5R6からなる群から選択され;
Zは、−CO2Hおよびテトラゾールから選択され;
Aは、C1〜C3アルキル、CF3、−OCH3、−OCF3およびハロゲンから選択され;
R5、R6およびR7はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルからなる群から選択され、R8はハロゲン、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルからなる群から選択され、R5、R6、R7およびR8のC1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルはそれぞれ1〜3個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
qは0〜3の整数であり;
pは1であり;
R2は、CF3およびC1〜C3アルキルから選択され;
R3は、
(a)3−ベンゾイソオキサゾリル、
(b)3−ベンゾイソチアゾリル、
(c)3−ベンゾピラゾリル、
(d)アリール、
(e)−C(=O)フェニル、
(f)−C(=O)ヘテロアリール、
(g)−Oフェニル、
(h)−Oヘテロアリール、
(i)−S(O)nフェニルおよび
(j)−S(O)nヘテロアリール
からなる群から選択され、ヘテロアリールはピリジルおよびキノリルからなる群から選択され、
nは0〜2の整数であり、
R3は、独立にハロゲン、−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルから選択される1〜3個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い。
Xは、結合またはCH2であり;
Yは、−OCR7R8−または−CH2CR5R6−であり;
Zは、−CO2Hであり;
Aは、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3およびハロゲンから選択され;
R5はHであり;
R6は、H、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルからなる群から選択され、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルは1〜3個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
R7は、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R8は、C1〜C3アルキルであり;
R2は、CH3であり;
R3は、
(a)3−ベンゾイソオキサゾリル、
(b)アリール、
(c)−C(=O)フェニル、
(d)−C(=O)ピリジル、および
(e)−C(=O)キノリル
からなる群から選択され、
R3は独立にハロゲン、−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルから選択される1〜3個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
qは0〜3の整数である。
Xは、結合またはCH2であり;
Yは、−OC*R7R8−または−CH2C*R5R6−であり;
Zは、−CO2Hであり;
Aは、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3およびハロゲンから選択され;
qは、0または1であり;
R4は、C1−3アルキル、CF3、−OCH3または−OCF3であり;
pは0または1であり;
R5は、HおよびC1〜C3アルキルから選択され、C1〜C3アルキルは1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く;
R6は、C1〜C3アルキルまたは−OC1〜C3アルキルであり、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルは1〜3個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
R7は、Hおよび1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R8は、C1〜C3アルキルであり、それは1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く;
R2は、CH3であり;
R3は、
(a)3−ベンゾイソオキサゾリル、
(b)−O−フェニル、および
(c)−C(=O)フェニル
からなる群から選択され、R3は独立にハロゲン、−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルから選択される1〜3個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い。
Yは、−OC*R7R8−であり;
R4はCH3、CF3、−OCH3または−OCF3であり;
pは0または1であり;
R7はHであり;
R8は、1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いC1〜C3アルキルである。
2.表1および1A、化合物10;
3.表2および2A、化合物8;さらに実施例31;
4.表2および2A、化合物25;
5.表3および3A、化合物29;
6.表3および3A、化合物60;さらに実施例29;
7.表3および3A、化合物78。
(2)処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での高血糖の治療または管理方法;
(3)処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での代謝症候群の治療または管理方法;
(4)処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での肥満の治療または管理方法;
(5)処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での高コレステロール血症の治療または管理方法;
(6)処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での高トリグリセリド血症の治療または管理方法;
(7)処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での混合型もしくは糖尿病性異脂肪血症、低HDLコレステロール、高LDLコレステロール、高脂血症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症などの1以上の脂質障害の治療または管理方法;
(8)処置を必要とする患者に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者での代謝症候群に関連する有害続発症のリスク低下方法;および
(9)処置を必要とするかあるいはアテローム性動脈硬化もしくはアテローム性動脈硬化の続発症を生じるリスクがある患者に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する、ヒトその他の哺乳動物患者でのアテローム性動脈硬化の治療、アテローム性動脈硬化を生じるリスクの低下、アテローム性動脈硬化発症の遅延および/またはアテローム性動脈硬化の続発症のリスク低下方法。アテローム性動脈硬化の続発症には、例えば狭心症、跛行、心臓発作、卒中などがある。
(1)II型糖尿病、特には高血糖、
(2)代謝症候群、
(3)肥満および
(4)高コレステロール血症
という疾患の治療において有用である。
「Ac」は、CH3C(O)−であるアセチルである。
式Iの化合物は1以上の不斉中心を有する場合があることから、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Iの化合物のそのような全ての型の異性体を含むものである。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
他の化合物の治療活性を有する代謝物は、その代謝物が特許請求される発明の範囲に含まれる場合、それも本発明の化合物である。患者に投与している時に、あるいは患者に投与した後に特許請求の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも、本発明化合物である。本発明のカルボン酸のプロドラッグの例としては、それに限定されるものではないが、例えば、直鎖または分岐であることができ、代謝されて本発明のカルボン酸となるC1〜C6エステルなどのカルボン酸基のエステルがあると考えられる。患者に投与された後に、より容易に加水分解を受ける官能基を有するエステルも、プロドラッグとなり得る。
本発明の化合物は、各種ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体サブタイプのうちの1以上、特にはPPARγに対する作働薬、部分作働薬または拮抗薬活性を有する強力なリガンドである。その化合物は、PPARαサブタイプおよびPPARγサブタイプのリガンドまたは作働薬、部分作働薬または拮抗薬であることで、混合型PPARα/γ作働作用または主としてPPARαサブタイプの作働作用を生じることもできる。一部の化合物(通常はあまり好ましくない)は、PPARδリガンドであり、その化合物の他のPPAR活性以外にPPARδ活性を有する場合もある。本発明の化合物は、個々のPPARサブタイプ(例:γまたはα)またはPPARサブタイプの組合せ(例:α/γ)の1以上のリガンドが介在する疾患、障害または状態の治療または管理において有用である。本発明の1態様は、PPAR作働薬または部分作働薬の投与を介在させることができるII型糖尿病などの疾患の治療および管理方法を提供する。本発明の1態様は、哺乳動物でのそのような疾患、障害または状態の治療および管理方法において、そのような哺乳動物に対して治療上有効量の式Iの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。本発明の化合物は、多くのPPAR介在の疾患および状態の治療または管理において有用であることができ、それには(1)糖尿病、特に非インシュリン依存型糖尿病(NIDDM)、(2)高血糖、(3)低耐糖能、(4)インシュリン耐性、(5)肥満、(6)脂質障害、(7)異脂肪血症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル、(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、(14)血管再狭窄、(15)過敏性腸症候群、(16)クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、(17)他の炎症状態、(18)膵臓炎、(19)腹部肥満、(20)神経変性性疾患、(21)網膜症、(22)乾癬、(23)代謝障害、(24)卵巣アンドロゲン過多症(多嚢胞性卵巣症候群)、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの化合物は、高血圧、腫瘍状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、前立腺癌および他の癌(例:胃癌、乳癌、膀胱癌および結腸癌)、血管新生およびアルツハイマー病の治療においても有用となり得る。
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を与えるのに、あらゆる好適な投与経路を使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Iの化合物は、経口投与される。
本発明の別の態様は、式Iの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグを投与する場合には、プロドラッグまたはそれの製薬上許容される塩を含むことができる。
式Iの化合物は、やはり式Iの化合物が有用な疾患または状態の治療または改善において有用となり得る他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Iの化合物と同時または順次に投与することができる。式Iの化合物を1以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Iの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Iの化合物と1以上の他薬剤を、重複する異なった投与計画で投与する療法も含むものである。1以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合物および他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、式Iの化合物以外に、1以上の他の有効成分を含むものが含まれる。
(a)グリタゾン類(例:トログリタゾン(troglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、MCC−555、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、バラグリタゾン(balaglitazone)、ネトグリタゾン(netoglitazone)など)などの他のPPARγ作働薬および部分作働薬、ならびにグリタゾン構造を持たないPPARγ作働薬および部分作働薬;
(b)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;
(c)蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬;
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害薬;
(e)インシュリンまたはインシュリン様薬;
(f)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連物;
(g)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボースなど);
(h)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチン(simvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、リバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522および他のスタチン類)、(ii)胆汁酸封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、(iv)フェノフィブリン(fenofibric)酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート(fenofibrate)およびベンザフィブレート(benzafibrate))などのPPARα作働薬、(v)例えばエゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、(vi)例えばアバシミベなどのアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬ならびに(vii)プロブコールなどの抗酸化剤のような患者の脂質プロファイルを改善する薬剤;
(i)KRP−297などのPPARα/γ二重作働薬;
(j)WO 97/28149に開示のものなどのPPARδ作働薬;
(k)フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン(dexfenfluramine)、フェンチラミン(phentiramine)、スルビトラミン(sulbitramine)、オルリスタット(orlistat)、神経ペプチドY5阻害薬、Mc4r作働薬、カンナビノイド受容体1(CB−1)拮抗薬/逆作働薬およびβ3アドレナリン受容体作働薬などの抗肥満化合物;
(l)回腸胆汁酸搬送体阻害薬;
(m)アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アズルフィジン(azulfidine)およびシクロオキシゲナーゼ2選択的阻害薬などの炎症状態で使用される薬剤;
(n)グルカゴン受容体拮抗薬;
(o)GLP−1;
(p)GIP−1;および
(q)エキセンジン類(exendins)などのGLP−1類縁体
などがあるが、これらに限定されるものではない。
A)PPAR結合アッセイ
組換えヒトPPARγ、PPARδおよびPPARαを製造するため、ヒトPPARγ2、ヒトPPARδおよびヒトPPARαを、大腸菌でgst融合蛋白として発現させた。PPARγ2についての全長ヒトcDNAを、pGEX−2T発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。PPARδおよびPPARαについての全長ヒトcDNAは、pGEX−KT発現ベクター(Pharmacia)にサブクローニングした。個々のプラスミドを含む大腸菌を増殖させ、誘発させ、遠心によって回収した。再懸濁ペレットをフレンチプレスで破壊し、残屑を12000×gでの遠心によって除去した。グルタチオンセファロースでのアフィニティクロマトグラフィーによって、組換えヒトPPAR受容体を精製した。カラムに負荷し、1回洗浄した後、受容体をグルタチオンで溶離させた。グリセリン(10%)を加えて受容体を安定化させ、小分けしたサンプルを−80℃で保存した。PPARγへの結合については、ベルガーらの報告(Berger et al., Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPARγ) and PPARδ ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725)に記載の方法に従って、受容体の小分けサンプルを、0.1%無脂肪乾燥ミルクおよび10nM[3H2]AD5075、(21Ci/mmol)、±被験化合物を含むTEGM(10mM Tris、pH7.2、1mM EDTA、10%グリセリン、7μL/100mL β−メルカプトエタノール、10mMモリブデン酸Na、1mMジチオトレイトール、5μg/mLアプロチニン、2μg/mLロイペプチン、2μg/mLベンズアミジンおよび0.5mM PMSF)中でインキュベートした。アッセイ液を、最終容量150μLで4℃にて約16時間インキュベートした。未結合リガンドを、氷上で約10分間にわたってデキストラン/ゼラチンコーティング活性炭100μLとともにインキュベーションすることで除去した。4℃で10分間、3000rpmにて遠心した後、上清画分50μLをトップカウント(Topcount)でカウントした。
キメラ受容体発現構築物pcDNA3−hPPARγ/GAL4、pcDNA3−hPPARδ/GAL4、pcDNA3−hPPARα/GAL4を、それぞれhPPARγ、hPPARδ、hPPARαのリガンド結合領域(LBD)に隣接する酵母GAL4転写因子DBDを挿入することで得た。ヘルペスウィルス最小チミジンキナーゼプロモーターおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流にGAL4応答要素のコピー5個を挿入することで、レポーター構築物pUAS(5×)−tk−lucを形成した。pCMV−lacZには、サイトメガロウィルスプロモーターの調節下にガラクトシダーゼZ遺伝子がある。10%CO2の加湿雰囲気下に37℃で、96ウェル細胞培養プレートにて、10%活性炭除去ウシ胎仔血清(Gemini Bio-Products, Calabasas, CA)、非必須アミノ酸類、100単位/mLペニシリンGおよび100mg/mL硫酸ストレプトマイシンを含む高グルコースのダルベッコの調整イーグル培地(DMEM)に細胞12×103個/ウェルでCOS−1細胞を接種した。24時間後、製造者の説明に従って、リポフェクタミン(Lipofectamine, GIBCO BRL, Gaithersburg, MD)を用いてトランスフェクションを行った。すなわち、各ウェルのトランスフェクション混合物には、リポフェクタミン0.48μL、pcDNA3−PPAR/GAL4発現ベクター0.00075μg、pUAS(5×)−tk−lucレポーターベクター0.045μgおよびトランスアクチベーション効率についての内部対照としてのpCMV−lacZ 0.0002μgを含有させた。10%CO2雰囲気下に37℃で、細胞をトランスフェクション混合物中にて5時間インキュベートした。次に、5%活性炭除去ウシ胎仔血清、非必須アミノ酸類、100単位/mLペニシリンGおよび100mg/mL硫酸ストレプトマイシン±濃度を上昇させていく被験化合物を含む新鮮な高グルコースDMEM中、細胞を約48時間インキュベートした。化合物をDMSO中で溶解させたことから、同等濃度のDMSOとともに対照細胞のインキュベートを行った。最終DMSO濃度は≦0.1%であり、その濃度はトランスアクチベーション活性には影響しないことが明らかになった。製造者の説明に従って、レポーター溶解緩衝液(Reporter Lysis Buffer, Promega, Madison, WI)を用いて細胞溶解物を得た。細胞抽出物におけるルシフェラーゼ活性を、ML3000光度計(Dynatech Laboratories, Chantilly, VA)でルシフェラーゼアッセイ緩衝液(Luciferase Assay Buffer, Promega, Madison, WI)を用いて測定した。β−ガラクトシダーゼ活性を、β−D−ガラクトピラノシド(Calbiochem, San Diego, CA)を用いて測定した。
オスdb/dbマウス(10〜11週齢C57Bl/KFJ、Jackson Labs, Bar Harbor, ME)をケージ当たり5匹ずつ飼育し、粉砕プリナ(Purina)齧歯類固型飼料および飲料水を自由に摂取させた。動物およびそれの飼料の重量を2日に1回測定し、指定の用量で媒体(0.5%カルボキシメチルセルロース)±被験化合物を強制経口投与によって1日1回投与した。薬剤懸濁液は毎日調製した。試験期間中3〜5日間隔で尾放血によって得た血液から、血漿のグルコースおよびトリグリセリド濃度を測定した。グルコースおよびトリグリセリドの測定は、通常の生理食塩水で1:6(容量基準)に希釈したヘパリン添加血漿を用いて、自動分析装置(Boehringer Mannheim Hitachi 911自動分析装置;Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN)で実施した。非肥満動物は、同じ方法で維持した、年齢を一致させた雑種マウスとした。
段階1:1−(3−メトキシ)フェニル−2−メチル−6−トリフルオロメトキシインドール(1)
2−メチル−6−トリフルオロメトキシインドール(645mg、3.0mmol)、3−ブロモアニソール(0.456mL、3.6mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(404mg、4.2mmol)、トリスジベンジリジンジパラジウム(206mg、0.225mmol)および2−ジ−t−ブチルホスフィノビフェニル(201mg、0.675mmol)をトルエン中80℃で撹拌し、反応完結するまでTLC(3/1ヘキサン/塩化メチレン)または逆相HPLCによってモニタリングした。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を溶媒留去して粗単離物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(1)の化合物460mg(1.43mmol)を、0℃で塩化メチレン7mLに溶かした。三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(1.0N、2.86mL)を加え、冷却浴を外し、反応液を室温で終夜撹拌した。氷で30分間反応停止し、分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を濾過した後、濾液を溶媒留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
(2)の化合物242mg(0.788mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶かし、冷却して−20℃とした。ジエチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液(1.8M、1.23mL)をゆっくり加え(1〜2分かけて)、5〜15分間撹拌した。次に、4−メトキシベンゾイルクロライド(377mg、2.21mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液を加え、終夜撹拌しながら徐々に室温とした。気体発生が止むまで、pH7.0緩衝液を滴下し、分配を行った。水層を塩化メチレンでさらに2回抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗単離物をメタノール(5mL)に溶かし、水酸化ナトリウム溶液(1.0M、1.6mL)を加えた。TLCでモニタリングしてジ−アシルインドールの消失を確認し、HCl(1.0M、1.6mL)で中和した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製して標題化合物を得た。
(3)の化合物45.9mg(0.100mmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶かし、冷却して0℃とした。トリフェニルホスフィン(34mg、0.130mmol)および乳酸(S)−エチル(14.7μL、0.130mmol)を加え、次にジエチルアゾジカルボキシレート(20.5μL、0.13mmol)を加えた。反応液を終夜撹拌し、シリカゲルで直接クロマトグラフィー精製して標題化合物を得た。
(4)の化合物56mgをエタノール(1mL)および水酸化ナトリウム水溶液(1.0M、0.200mL)に溶かし、加水分解が完了するまで撹拌した。反応液を水で希釈し、希HCl水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して標題化合物を得た。
この化合物は、実施例1と同様の合成方法を用い、容易に入手可能な試薬および原料を用いて製造した。そのような合成は、合成有機化学の分野における当業者は容易に行うことができる。
(2R)−2−{3−[3−(4−メトキシ)ベンゾイル−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]フェノキシ}ブタン酸
段階1:1−(3−メトキシ)フェニル−2−メチル−6−トリフルオロメトキシインドール(1)
2−メチル−6−トリフルオロメトキシインドール(645mg、3.0mmol)、3−ブロモアニソール(0.456mL、3.6mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(404mg、4.2mmol)、トリスジベンジリジンジパラジウム(206mg、0.225mmol)および2−ジ−t−ブチルホスフィノビフェニル(201mg、0.675mmol)をトルエン中にて80℃で撹拌し、反応完結までTLC(3/1ヘキサン/塩化メチレン)または逆相HPLCでモニタリングした。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を溶媒留去して粗単離物を得た。それをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。
(1)の化合物460mg(1.43mmol)を、0℃で塩化メチレン7mLに溶かした。三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(1.0N、2.86mL)を加え、冷却浴を外し、反応液を室温で終夜撹拌した。氷で30分間反応停止し、分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。脱水剤を濾過した後、濾液を溶媒留去し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、標題化合物を得た。
(2)の化合物242mg(0.788mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶かし、冷却して−20℃とした。ジエチルアルミニウムクロライドのトルエン溶液(1.8M、1.23mL)をゆっくり加え(1〜2分かけて)、5〜15分間撹拌した。次に、4−メトキシベンゾイルクロライド(377mg、2.21mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液を加え、終夜撹拌しながら徐々に室温とした。気体発生が止むまで、pH7.0緩衝液を滴下し、分配を行った。水層を塩化メチレンでさらに2回抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗単離物をメタノール(5mL)に溶かし、水酸化ナトリウム溶液(1.0M、1.6mL)を加えた。TLCでモニタリングしてジ−アシルインドールの消失を確認し、HCl(1.0M、1.6mL)で中和した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによってクロマトグラフィー精製して標題化合物を得た。
(3)の化合物110mg(0.25mmol)をテトラヒドロフラン(1.25mL)に溶かし、冷却して0℃とした。トリフェニルホスフィン(78.5mg、0.30mmol)および(S)−2−ヒドロキシブタン酸t−ブチル(シグマ−アルドリッチ(Sigma-Aldrich)、48mg、0.30mmol)を加え、次にジエチルアゾジカルボキシレート(59μL、0.30mmol)を加えた。反応液を終夜撹拌し、シリカゲルで直接クロマトグラフィー精製して標題化合物100mgを得た。反対のエナンチオマー((S)−2−ヒドロキシブタン酸t−ブチルに代えて(R)−2−ヒドロキシブタン酸t−ブチルを用いて上記の方法に従って製造)とのキラルセル(Chiralcel)ADカラムでのクロマトグラフィー比較(溶離液としてヘプタン/イソプロパノール)によって、キラル純度を評価した。
tR(4):12.68分(99.7%)、14.16(0.3%)。(S)エナンチオマー(実施例2のt−ブチルエステル)のtR:12.68分(2.2%)、14.18分(97.8%)。
(4)の化合物17mg(0.03mol)を塩化メチレン(1mL)に溶かし、トリフルオロ酢酸(0.5mL、大過剰)を加えた。反応完了するまで(TLCによってモニタリング)、反応液を撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去し、塩化メチレン中で再生し、pH7.0リン酸緩衝液(フィッシャー・サイエンティフィック(Fisher Scientific))および塩化ナトリウム溶液の順で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。次に、化合物をODSまたはシリカゲルカラムのいずれかによって精製することができる(シリカゲル精製では0.5%から1%酢酸/酢酸エチル/ヘキサンが必要)。
同様の合成方法および戦略ならびに容易に利用可能な原料および試薬を用い、上記実施例と同様にして下記の化合物を製造した。そのような方法および原料については、合成有機化学分野の当業者には容易に理解されるものである。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.84(d、Ph、2H)、7.62(t、Ph、1H)、7.61(brm、Ph、1H)、7.22(dd、Ph、1H)、7.17(brm、Ph、2H)、7.11(m、Ph、1H)、7.08(m、Ph、2H)、7.04〜6.96(brd、Ph、1H)4.90(m、OCH(CH2CH3)CO2H、1H)、3.93(s、OCH3、3H)、2.33(brs、2−CH3、3H)、2.06(m、OCH(CH 2 CH3)CO2H、2H)、1.11(t、OCH(CH2 CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.88(br、Ph、2H)、7.53(t、Ph、1H)、7.44(d、Ph、1H)、7.14(d、Ph、1H)、7.08(d、Ph、1H)、7.01(m、Ph、3H)、6.95(d、Ph、2H)、3.93(s、OCH3、3H)、2.43(brs、2−CH3、3H)、1.70(s、OC(CH3)2CO2H、6H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.55(t、Ph、1H)、7.49(d、Ph、2H)、7.37(brm、Ph、1H)、7.12(brm、Ph、1H)、7.03(brm、Ph、2H)、6.93(brm、Ph、2H)、4.88(brm、OCH(CH3)CO2H、1H)、3.93(s、OCH3、3H)、2.41(s、2−CH3、3H)、1.74(d、OCH(CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.55(t、Ph、1H)、7.49(d、Ph、2H)、7.37(brm、Ph、1H)、7.12(brm、Ph、1H)、7.03(brm、Ph、2H)、6.93(brm、Ph、2H)、4.88(brm、OCH(CH3)CO2H、1H)、3.93(s、OCH3、3H)、2.41(s、2−CH3、3H)、1.74(d、OCH(CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.55(t、Ph、1H)、7.50(d、Ph、2H)、7.37(brm、Ph、1H)、7.13(brm、Ph、1H)、7.03(brm、Ph、2H)、6.95(brm、Ph、2H)、4.72(brm、OCH(CH2CH3)CO2H、1H)、2.42(s、2−CH3、3H)、2.11(m、OCH(CH 2 CH3)CO2H、2H)、1.17(t、OCH(CH2 CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.55(t、Ph、1H)、7.50(d、Ph、2H)、7.37(brm、Ph、1H)、7.13(brm、Ph、1H)、7.03(brm、Ph、2H)、6.95(brm、Ph、2H)、4.72(brm、OCH(CH2CH3)CO2H、1H)、2.42(s、2−CH3、3H)、2.11(m、OCH(CH 2 CH3)CO2H、2H)、1.17(t、OCH(CH2 CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(br、Ph、2H)、7.53(t、Ph、1H)、7.44(d、Ph、2H)、7.37(d、Ph、1H)、7.15(dd、Ph、1H)、7.07(dd、Ph、1H)、7.03(d、Ph、1H)、6.95(t、Ph、1H)、6.93(s、Ph、1H)、2.42(brs、2−CH3、3H)、1.71(s、OC(CH3)2CO2H、6H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.49(d、Ph、2H)、7.36(brm、Ph、1H)、7.04(d、Ph、1H)、6.97(brm、Ph、1H)、6.86(d、Ph、1H)、6.78(d、Ph、1H)、6.72(m、Ph、1H)、4.85(q、OCH(CH3)CO2H、1H)、2.43(s、2−CH3、3H)、1.75(d、OCH(CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.49(d、Ph、2H)、7.36(brm、Ph、1H)、7.04(d、Ph、1H)、6.97(brm、Ph、1H)、6.86(d、Ph、1H)、6.78(d、Ph、1H)、6.72(m、Ph、1H)、4.85(q、OCH(CH3)CO2H、1H)、2.43(s、2−CH3、3H)、1.75(d、OCH(CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.49(d、Ph、2H)、7.36(brm、Ph、1H)、7.04(d、Ph、1H)、6.97(brm、Ph、1H)、6.86(d、Ph、1H)、6.78(d、Ph、1H)、6.73(m、Ph、1H)、4.68(q、OCH(CH2CH3)CO2H、1H)、2.43(s、2−CH3、3H)、2.11(m、OCH(CH 2 CH3)CO2H、2H)、1.16(t、OCH(CHOCH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.49(d、Ph、2H)、7.36(brm、Ph、1H)、7.04(d、Ph、1H)、6.97(brm、Ph、1H)、6.86(d、Ph、1H)、6.78(d、Ph、1H)、6.73(m、Ph、1H)、4.68(q、OCH(CH2CH3)CO2H、1H)、2.43(s、2−CH3、3H)、2.11(m、OCHCH 2 CH3)CO2H、2H)、1.16(t、OCH(CH2 CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.49(d、Ph、2H)、7.35(d、Ph、1H)、7.03(d、Ph、1H)、6.94(s、Ph、1H)、6.87(dt、Ph、1H)、6.80(dt、Ph、1H)、6.71(m、Ph、1H)、2.42(s、2−CH3、3H)、1.71(s、OC(CH 3 )2CO2H、6H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.86(d、Ph、2H)、7.44(brm、Ph、1H)、7.03(d、Ph、1H)、7.00(d、Ph、2H)、6.97(brm、Ph、1H)、6.85(d、Ph、1H)、6.79(d、Ph、1H)、6.73(m、Ph、1H)、4.86(q、OCH(CH3)CO2H、1H)、3.93(s、OCH3、3H)、2.42(s、2−CH3、3H)、1.75(d、OCH(CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.86(d、Ph、2H)、7.44(brm、Ph、1H)、7.03(d、Ph、1H)、7.00(d、Ph、2H)、6.97(brm、Ph、1H)、6.86(d、Ph、1H)、6.78(d、Ph、1H)、6.73(m、Ph、1H)、4.67(q、OCH(CH2CH3)CO2H、1H)、2.42(s、2−CH3、3H)、2.11(m、OCH(CH 2 CH3)CO2H、2H)、1.16(t、OCH(CH2 CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.78(d、Ph、2H)、7.49(d、Ph、2H)、7.36(dd、Ph、1H)、7.31(m、Ph、1H)、7.02(brm、Ph、2H)、6.96(brd、Ph、1H)、6.89(d、Ph、1H)、4.88(m、OCH(CH3)CO2H、1H)、2.40(s、2−CH3、3H)、1.76(d、OCH(CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.78(d、Ph、2H)、7.49(d、Ph、2H)、7.36(dd、Ph、1H)、7.31(m、Ph、1H)、7.02(brm、Ph、2H)、6.96(brd、Ph、1H)、6.89(d、Ph、1H)、4.88(m、OCH(CH3)CO2H、1H)、2.40(s、2−CH3、3H)、1.76(d、OCH(CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.49(d、Ph、2H)、7.36(dd、Ph、1H)、7.34(m、Ph、1H)、7.12(m、Ph、2H)、7.03(brd、Ph、1H)、6.89(d、Ph、1H)、2.42(s、2−CH3、3H)、1.70(s、OC(CH 3 )2CO2H、6H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.67(d、Ph、2H)、7.51(m、Ph、1H)、7.11(d、Ph、1H)、7.00(s、Ph、1H)、6.82(m、Ph、5H)、3.83(s、OCH3、3H)、2.42(s、2−CH3、3H)、1.70(s、OC(CH 3 )2CO2H、6H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.90(t、Ph、1H)、7.79(d、Ph、2H)、7.49(d、Ph、2H)、7.41(d、Ph、1H)、7.05(m、Ph、3H)、6.98(d、Ph、1H)、2.44(s、2−CH3、3H)、1.65(s、OC(CH 3 )2CO2H、6H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.85(d、Ph、2H)、7.65(d、Ph、1H)、7.31(m、Ph、1H)、7.03〜6.90(brm、Ph、6H)、4.85(m、OCH(CH3)CO2H、1H)、3.93(s、OCH3、3H)、2.41(s、2−CH3、3H)、1.78(d、OCH(CH3)CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.78(d、Ph、2H)、7.65(d、Ph、1H)、7.49(d、Ph、2H)、7.34(m、Ph、1H)、7.02〜6.86(brm、Ph、4H)、4.86(brm、OCH(CH3)CO2H、1H)、2.41(s、2−CH3、3H)、1.79(d、OCH(CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.78(d、Ph、2H)、7.65(d、Ph、1H)、7.49(d、Ph、2H)、7.34(m、Ph、1H)、7.02〜6.86(brm、Ph、4H)、4.86(brm、OCH(CH3)CO2H、1H)、2.41(s、2−CH3、3H)、1.79(d、OCH(CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.80(d、Ph、2H)、7.55(t、Ph、1H)、7.50(d、Ph、2H)、7.37(m、Ph、1H)、7.16〜6.85(brm、Ph、5H)、4.60(brs、OCH(CH2CH3)CO2H、1H)、2.41(s、2−CH3、3H)、2.11(m、OCH(CH 2 CH3)CO2H、2H)、1.16(t、OCH(CH2 CH 3 )CO2H、3H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79(d、Ph、2H)、7.54(t、Ph、1H)、7.49(d、Ph、2H)、7.38〜7.34(m、Ph、1H)、7.12〜6.89(brm、Ph、5H)、4.74(brs、OCH(CH2CH2CH3)CO2H、1H)、2.41(s、2−CH3、3H)、2.04(m、OCH(CH 2 CH2CH3)CO2H、2H)、1.63(m、OCH(CH2 CH 2 CH3)CO2H、2H)、1.03(t、OCH(CH2CH2 CH 3 )CO2H、3H)。
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(26.8g、219.6mmol)のDMF(250mL)溶液に0〜10℃で、Cs2CO3(142g、439mmol)および2−ブロモ酪酸エチル(32.4mL、219.6mmol)を加えた。反応混合物を最初に0〜10℃で2時間、次に室温で終夜撹拌した。混合物を水(400mL)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(150mLで2回)。エーテル抽出液を水(100mLで2回)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させることで、生成物を透明油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ9.97(s、1H)、7.51(m、2H)、7.36(s、1H)、7.21(dd、1H)、4.66(t、1H)、4.21(q、2H)、2.06(m、2H)、1.28(t、3H)、1.12(t、3H)。
2−(3−ホルミル)フェノキシ酪酸エチル(46g、194mmol)のエタノール(500mL)溶液に0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4、7.4g、194mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を氷浴で1時間撹拌した。水をゆっくり加えて、過剰のNaBH4を分解した。混合物を水300mLで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した(200mLで2回)。エーテル抽出液を水(100mLで2回)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して乾固させて、生成物を透明油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)7.27(dd、1H)、6.97(d、1H)、6.93(s、1H)、6.81(d、1H)、4.65(s、2H)、4.58(t、1H)、4.22(q、2H)、2.01(m、2H)、1.28(t、3H)、1.11(t、3H)。
2−(3−ヒドロキシメチル)フェノキシ酪酸エチル(41g、172.2mmol)の塩化メチレン(400mL)溶液に0℃で、四臭化炭素(CBr4、86g、260mmol)およびトリフェニルホスフィン(Ph3P、68g、260mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム(NaHCO3、200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、減圧下に濃縮して少量とした。残留物を、溶媒系としてヘキサン/酢酸エチル(9:1)を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー精製して、生成物を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)7.26(t、1H)、7.01(d、1H)、6.95(s、1H)、6.82(d、1H)、4.58(m、1H)、4.46(s、2H)、4.25(q、2H)、2.01(m、2H)、1.28(t、3H)、1.11(t、3H)。
生成物のエナンチオマー純度を分析するため、濃度約1.0mg/mLのサンプル溶液10μLを、キラルセルOD分析カラム(4.6×250mm、10ミクロン)に注入した。カラムを、流量0.5mL/分で、5%イソプロパノール/ヘプタンからなる定組成系で溶離した。UV検出器を用いて、254μmの波長でピークを記録した。その条件下で、Sエナンチオマーの保持時間は約10分であり、Rエナンチオマーの保持時間は約20分である。エナンチオマー過剰(ee%)を、Sエナンチオマーの曲線下面積−Rエナンチオマーの曲線下面積として計算し、2つの面積の合計で割る。分取を目的として、キラルセルOD半分取カラム(20×250mm、10ミクロン)を用いた。濃度約40mg/mLのサンプル溶液1.8mLを注入した。カラムを、流量9.0mL/分で、5%イソプロパノール/ヘプタンからなる定組成系で溶離した。波長254nmで0.5mVの閾値より上で検出されたピークを、ギルソン(Gilson)フラクションコレクターによって回収した。Sエナンチオマーを含む分画は注入から20〜25分後に回収され、Rエナンチオマーを含むものは約40〜45分で回収された。繰り返し注入することで、前記2種類のエナンチオマーの連続分離が行われた。分離されたエナンチオマーを含む分画を合わせ、濃縮して、光学活性生成物を透明油状物として得た。取得物のエナンチオマー純度は、96〜99%eeの範囲である。
3−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール(15g、50mmol)のDMF(300mL)溶液に0〜10℃で、Cs2CO3(45g、124mmol)および(2R)−2−(3−ブロモメチル)フェノキシ酪酸エチル(18g、50mmol)を加えた。反応混合物を、最初に0〜10℃で2時間、次に室温で終夜撹拌した。混合物を水(400mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(150mLで2回)。有機抽出液を水(100mLで2回)およびブライン(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶媒系としてヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いてシリカゲルでクロマトグラフィー精製して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.76(d、2H)、7.48(d、2H)、7.36(d、1H)、7.25(t、1H)、7.15(s、1H)、7.02(d、1H)、6.79(d、1H)、6.67(d、1H)、6.56(s、1H)、5.35(s、2H)、4.49(t、1H)、4.21(q、2H)、2.55(s、3H)、1.97(m、2H)、1.28(t、3H)、1.07(t、3H)。生成物のエナンチオマー純度は、分析用キラルHPLC分析(キラルセルOD、10%エタノール/ヘプタン)に基づいて98〜99%eeの範囲である。
(2R)−2−{3−[[3−(4−クロロベンゾイル)−2−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)−1H−インドール−1−イル]メチル]フェノキシ}酪酸エチル(23g、40mmol)のテトラヒドロフラン(THF、200mL)溶液に、メタノール200mLおよび1N NaOH溶液160mL(160mmol)を加えた。得られた透明溶液を室温で終夜撹拌し、2N HCl溶液で中和した(pH=4まで)。混合物を減圧下に濃縮してほとんどの有機溶媒を除去し、室温で撹拌して結晶化させた。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、真空乾燥して、生成物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.77(d、2H)、7.48(d、2H)、7.35(d、1H)、7.27(t、1H)、7.17(s、1H)、7.02(d、1H)、6.84(d、1H)、6.73(d、1H)、6.38(s、1H)、5.36(q、2H)、4.44(t、1H)、2.49(s、3H)、1.98(m、2H)、1.07(t、3H)。MS:(M+1)=546。生成物のエナンチオマー純度は98〜99%eeの範囲である(キラルセルOD−RH、アセトニトリル/水勾配)。
R3がフェノキシまたはチオフェノキシである化合物を、表1に示してある。表1からの代表的な化合物(実施例30)の合成を、下記の図式の示してあり、その後に合成の詳細な説明がある。表1中の他の化合物は、同様の合成戦略および容易に入手可能な材料を用いることで当業者が合成可能である。
R3がベンゾイソオキサゾールである化合物の合成を、下記の図式に示してあり、それに続いて実施例31でその手順を説明する。R3がベンゾイソオキサゾールである他の化合物を、表2に示してある。それらはいずれも、本明細書に開示の方法および戦略を用いて、合成有機化学における当業者が製造することができる。
段階1:2−(アリルオキシ)−4−メトキシ安息香酸メチル(2)
R3がフェニルである化合物について、合成方法を下記の実施例32に示してある。R3がフェニルであるその化合物および他の化合物を表4に示した。表4中の他の化合物は、本明細書に記載の方法および戦略ならびに容易に入手可能な材料を用いて合成した。そのような合成方法および材料は、合成化学の分野における当業者は容易に理解できるものである。
Claims (39)
- 下記式Iの化合物あるいは該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、
(a)−X−アリール−Y−Z、および
(b)−X−ヘテロアリール−Y−Z
から選択され、
アリールおよびヘテロアリールは未置換であるか独立にAから選択される1〜3個の基で置換されており;
アリールは、フェニルまたはナフチルであり;
ヘテロアリールは、独立にN、OおよびS(O)nから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する単環式または縮合二環式芳香環構造であり;前記単環式の環または前記二環式環構造の各環は5〜6員環であり;
Xは、結合、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2およびC3〜C6シクロアルキリデンからなる群から選択され;
Yは、−CH=CH−、−CH(OH)CH(OH)−、−OCR7R8−、SCR7R8−および−CH2CR5R6−からなる群から選択され;
Zは、−CO2Hおよびテトラゾールからなる群から選択され;
Aは、C1−4アルキル、C1−4アルケニル、−OC1−4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、アルキル、アルケニルおよび−Oアルキルはそれぞれ1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
R5、R6、R7およびR8はそれぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、−OC2〜C5アルケニル、C3−6シクロアルキル、フェニルおよび−CO2Hからなる群から選択され、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、C2〜C5アルケニル、−OC2〜C5アルケニル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く、C3−6シクロアルキルおよびフェニルはさらに独立にC1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルから選択される1〜3個の基によって場合によっては置換されていても良く、前記C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルは1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く;
あるいはR7とR8が一体となって、C3〜C6シクロアルキル基を形成していても良く、前記C3〜C6シクロアルキル基は1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く;
あるいは、R1が−X−フェニル−Y−Zであり、Yが−OCR7R8であり、R7がH、ハロゲン、C1〜C5アルキル、−OC1〜C5アルキル、C2−5アルキル、−OC2−5アルキル、C3−6シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される場合、R8は場合によってはYに対してオルト位でフェニル環に連結された1〜2炭素架橋であっても良く、それによって前記フェニル環に縮合した5または6員複素環が形成され;
R2は、1〜5個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いC1〜C4アルキルであり;
R3は、
(a)ベンゾイソオキサゾリル、
(b)ベンゾイソチアゾリル、
(c)ベンゾピラゾリル、
(d)アリール、
(e)−C(=O)アリール、
(f)−C(=O)ヘテロアリール、
(g)−Oアリール、
(h)−Oヘテロアリール、
(i)−S(O)nアリール、および
(j)−S(O)nヘテロアリール
からなる群から選択され、
R3は独立にハロゲン、C1−3アルキル、−OC1−3アルキルおよび−SC1−3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていても良く、C1−3アルキル、−OC1−3アルキルおよび−SC1−3アルキルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
各R4は、H、ハロゲン、C1〜C5アルキルおよび−OC1〜C5アルキルから場合によっては選択されても良く、C1〜C5アルキルおよび−OC1〜C5アルキルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
nは0〜2の整数であり;
pは1〜3の整数である。] - R3が3−ベンゾイソオキサゾリル、−O−フェニルおよび−C(=O)フェニルからなる群から選択され、R3が独立にハロゲン、−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルから選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていても良く、前記−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルが1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- R1が−X−フェニル−Y−Zであり、フェニルが未置換であるか独立にAから選択される1〜3個の基で置換されている請求項1に記載の化合物。
- Xが結合である請求項1に記載の化合物。
- XがCH2である請求項1に記載の化合物。
- Yが−OCR7R8−であり、R7がHおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され、R8がC1〜C3アルキルであり、R7およびR8が1〜3個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- Yが−OCR7R8−であり、R7がHおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され、R8がC1〜C3アルキルである請求項1に記載の化合物。
- Yが−CH2CHR6−であり、R6がC1−3アルキルおよび−OC1−3アルキルからなる群から選択され、それらは1〜3個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- AがC1〜C3アルキル、CF3、−OCH3、−OCF3およびハロゲンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
- R2がC1−3アルキルおよびCF3から選択される請求項1に記載の化合物。
- R3が−C(=O)フェニルであり、R3が独立に−OCH3、−OCF3およびハロゲンからなる群から選択される1〜3個の置換基で場合によっては置換されていても良い請求項1に記載の化合物。
- pが1である請求項1に記載の化合物。
- Zが−CO2Hである請求項1に記載の化合物。
- R1が
Xが、結合、CH2、CH(CH3)、C(CH3)2およびC3〜C6シクロアルキリデンからなる群から選択され;
Yが、−OCR7R8−およびCH2CR5R6からなる群から選択され;
Zが、−CO2Hおよびテトラゾールから選択され;
Aが、C1〜C3アルキル、CF3、−OCH3、−OCF3およびハロゲンからなる群から選択され;
R5、R6およびR7がそれぞれ独立に、H、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルからなる群から選択され、R8がハロゲン、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルからなる群から選択され、R5、R6、R7およびR8のC1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルがそれぞれ1〜3個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
qが0〜3の整数であり;
pが1であり;
R2が、CF3およびC1〜C3アルキルから選択され;
R3が、
(a)3−ベンゾイソオキサゾリル、
(b)3−ベンゾイソチアゾリル、
(c)3−ベンゾピラゾリル、
(d)アリール、
(e)−C(=O)フェニル、
(f)−C(=O)ヘテロアリール、
(g)−Oフェニル、
(h)−Oヘテロアリール、
(i)−S(O)nフェニルおよび
(j)−S(O)nヘテロアリール
からなる群から選択され、
ヘテロアリールがピリジルおよびキノリルからなる群から選択され、
nが0〜2の整数であり、
R3が、独立にハロゲン、−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルから選択される1〜3個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルが1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い請求項1に記載の化合物。 - Xが、結合およびCH2から選択され;
Yが、−OCR7R8−または−CH2CR5R6−からなる群から選択され;
Zが、−CO2Hであり;
Aが、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3およびハロゲンからなる群から選択され;
R5がHであり;
R6が、H、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルからなる群から選択され、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルが1〜3個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
R7が、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R8が、C1〜C3アルキルであり;
R2が、CH3であり;
R3が、
(a)3−ベンゾイソオキサゾリル、
(b)アリール、
(c)−C(=O)フェニル、
(d)−C(=O)ピリジル、および
(e)−C(=O)キノリル
からなる群から選択され、
R3が独立にハロゲン、−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルから選択される1〜3個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルが1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
qが0〜3の整数である請求項14に記載の化合物。 - qが0または1であり;XおよびYZは互いに対してメタまたはパラ位である請求項15に記載の化合物。
- 下記式IAを有する請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Xは、結合およびCH2から選択され;
Yは、−OCR7R8−および−CH2CR5R6−からなる群から選択され;
Zは、−CO2Hであり;
Aは、CH3、CF3、−OCH3、−OCF3およびハロゲンからなる群から選択され;
qは、0または1であり;
R4は、C1−3アルキル、CF3、−OCH3および−OCF3からなる群から選択され;
pは0または1であり;
R5は、HおよびC1〜C3アルキルからなる群から選択され、C1〜C3アルキルは1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く;
R6は、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルからなる群から選択され、C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルは1〜3個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良く;
R7は、Hおよび1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いC1〜C3アルキルからなる群から選択され;
R8は、C1〜C3アルキルであり、それは1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良く;
R2は、CH3であり;
R3は、
(a)3−ベンゾイソオキサゾリル、
(b)−O−フェニル、および
(c)−C(=O)フェニル
からなる群から選択され、
R3は独立にハロゲン、−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルから選択される1〜3個の基で場合によっては置換されていても良く、前記−OC1〜C3アルキルおよびC1−3アルキルは1〜5個のハロゲンによって場合によっては置換されていても良い。] - Xが結合であり;
Yが、−OC*R7R8−であり;
R4がCH3、CF3、−OCH3および−OCF3からなる群から選択され;
R7がHであり;
R8が、1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いC1〜C3アルキルである請求項17に記載の化合物。 - 前記の基Yの炭素原子C*がR立体化学配置を有する請求項18に記載の化合物。
- 前記の基Yの炭素原子C*がS立体化学配置を有する請求項18に記載の化合物。
- R3が−C(=O)フェニルであり、それが独立にCl、CH3、CF3、−OCH3および−OCF3からなる群から選択される1〜2個の置換基で場合によっては置換されていても良い請求項18に記載の化合物。
- XがCH2であり;
Yが−OC*R7R8−であり;
R4がCH3、CF3、−OCH3および−OCF3からなる群から選択され;
R7がHであり;
R8が1〜3個のハロゲンで場合によっては置換されていても良いC1〜C3アルキルである請求項17に記載の化合物。 - 前記の基Yの炭素原子C*がR立体化学配置を有する請求項22に記載の化合物。
- 前記の基Yの炭素原子C*がS立体化学配置を有する請求項22に記載の化合物。
- R3が−C(=O)フェニルであり、それが独立にCl、CH3、CF3、−OCH3および−OCF3からなる群から選択される1〜2個の置換基で場合によっては置換されていても良い請求項22に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- II型糖尿病治療用の医薬品の製造における請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- 有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を投与する段階を有する、
(1)非インシュリン依存型糖尿病(NIDDM)、(2)高血糖、(3)低耐糖能、(4)インシュリン耐性、(5)肥満、(6)脂質障害、(7)異脂肪血症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル、(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、(14)血管再狭窄、(15)過敏性腸症候群、(16)炎症性腸疾患、(17)クローン病、(18)潰瘍性大腸炎、(19)腹部肥満、(20)網膜症、(21)乾癬、(22)高血圧、(23)代謝障害、(24)卵巣アンドロゲン過多症(多嚢胞性卵巣症候群)、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の疾患、障害もしくは状態からなる群から選択される1以上の疾患、障害もしくは状態の治療方法。 - 処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者での非インシュリン依存型(II型)糖尿病の治療方法。
- 処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者での高血糖の治療方法。
- 処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症および、高トリグリセリド血症および異脂肪血症からなる群から選択される1以上の疾患または状態の治療方法。
- 処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者での肥満の治療方法。
- 処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、該患者でのアテローム性動脈硬化の治療または発生リスク低減方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、ならびに
(1)PPARγ作働薬および部分作働薬;
(2)ビグアニド類;
(3)蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬;
(4)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害薬;
(5)インシュリンまたはインシュリン様薬;
(6)スルホニル尿素類;
(7)α−グルコシダーゼ阻害薬;
(8)(a)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、(b)胆汁酸封鎖剤、(c)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、(d)PPARα作働薬、(e)コレステロール吸収阻害薬、(f)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬、(g)CETP阻害薬および(h)フェノール性抗酸化剤からなる群から選択される患者の脂質プロファイルを改善する薬剤;
(9)PPARα/γ二重作働薬;
(10)PPARδ作働薬;
(11)抗肥満化合物;
(12)回腸胆汁酸搬送体阻害薬;
(13)抗炎症剤;
(14)グルカゴン受容体拮抗薬;
(15)GLP−1;
(16)GIP−1;および
(17)GLP−1類縁体
からなる群から選択される有効量の1以上の他の化合物を投与する段階を有する、
(1)非インシュリン依存性II型糖尿病(NIDDM)、(2)高血糖、(3)低耐糖能、(4)インシュリン耐性、(5)肥満、(6)脂質障害、(7)異脂肪血症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)低HDLレベル、(12)高LDLレベル、(13)アテローム性動脈硬化およびそれの続発症、(14)血管再狭窄、(15)過敏性腸症候群、(16)炎症性腸疾患、(17)クローン病、(18)潰瘍性大腸炎、(19)腹部肥満、(20)網膜症、(21)乾癬、(22)高血圧、(23)代謝障害、(24)卵巣アンドロゲン過多症(多嚢胞性卵巣症候群)、ならびにインシュリン耐性が一つの要素となっている他の疾患、障害もしくは状態からなる群から選択される1以上の疾患、障害もしくは状態の治療方法。 - 処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物およびHMG−CoAレダクターゼ阻害薬の組合せ剤を投与する段階を有する、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症および、高トリグリセリド血症および異脂肪血症からなる群から選択される1以上の疾患または状態の治療方法。
- 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害薬が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522、リバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである請求項36に記載の方法。
- 処置を必要とする患者に対して有効量の請求項1に記載の化合物およびHMG−CoAレダクターゼ阻害薬の組合せ剤を投与する段階を有する、該患者でのアテローム性動脈硬化の治療または発生リスク低減方法。
- (1)請求項1に記載の化合物、
(2)
(a)PPARγ作働薬および部分作働薬;
(b)ビグアニド類;
(c)蛋白チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬;
(d)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害薬;
(e)インシュリンまたはインシュリン様薬;
(f)スルホニル尿素類;
(g)α−グルコシダーゼ阻害薬;
(h)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、(ii)胆汁酸封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、(iv)PPARα作働薬、(v)コレステロール吸収阻害薬、(h)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬、(i)CETP阻害薬および(j)フェノール性抗酸化剤からなる群から選択される患者の脂質プロファイルを改善する薬剤;
(i)PPARα/γ二重作働薬;
(j)PPARδ作働薬;
(k)抗肥満化合物;
(l)回腸胆汁酸搬送体阻害薬;
(m)抗炎症剤;
(n)グルカゴン受容体拮抗薬;
(o)GLP−1;
(p)GIP−1;および
(q)GLP−1類縁体
からなる群から選択される1以上の他の化合物;ならびに
(3)製薬上許容される担体
を含む医薬組成物。
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