JP2015516965A - 診断指標及び治療指標のための新規な標的指向性薬剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化合物、並びに医学的障害の診断及び/又は治療におけるそれらの使用に関する。一部の実施形態において、該化合物は、がんの検出に使用することができる。該化合物は、二酸部分を含むことができる。一部の実施形態において、該二酸部分はジカルボン酸を含み、一部の実施形態において、該二酸部分はジテトラゾールを含む。
Description
本発明は、化合物、並びに医学的障害の診断及び/又は治療におけるそれらの使用に関する。
無傷の真核細胞の形質膜(外膜)は、高度に組織された構造によって特徴付けられる。この高レベルの膜組織は、とりわけ、膜を構成する特定の脂質の分子構造、膜を構成する種々の脂質種の間の比率、膜の外葉と内葉との間のリン脂質の分布によって、及び膜タンパク質成分によって決定される。
高レベルの形質膜組織の維持は、正常な細胞生理機能にとって必須であるが、一方、細胞形質膜の正常な組織の実質的な撹乱及び変化(PNOM)は、数多くの生理学的及び病理学的条件で発生し、多数の疾患を特徴付ける。このような変化及び撹乱は、形態学的レベル(アポトーシスを起こしている細胞で観察される膜ブレブ形成)及び分子レベルの双方で、明白になる可能性がある。PNOMとしては、とりわけ、通常的には膜二重層の内葉にほとんど完全に限定されるアミノリン脂質、主としてホスファチジルセリン(PS)及びホスファチジルエタノールアミン(PE)の細胞表面への移動、並びにスフィンゴミエリン(SM)及びホスファチジルコリン(PC)の膜の外葉から内葉への相互移動を伴う、膜リン脂質の無秩序移動(scrambling)及び再分布が挙げられる。この再分布は、細胞膜脂質の非対称性の喪失と呼ばれることがある。膜脂質の非対称性の喪失に加えて、PNOMは、また、膜リン脂質の詰め込みレベルの低下及び膜流動性の増加としばしば関連付けられる。
これらの変化は、細胞表面を、いくつかの凝固因子複合体、例えば、テナーゼ及びプロトロンビナーゼタンパク質複合体の会合のための触媒プラットフォームにする上で重要な役割を演じる。したがって、血小板の活性化は、PNOMを起こしている血小板膜と関連付けられ、これらの変化は、正常な血液凝固において、並びに数多くの障害における異常で過剰な血液凝固の開始及び/又は伝播において、重要な因子を構成する。これらの障害としては、とりわけ、動脈若しくは静脈血栓症、又は血栓塞栓症[例えば、脳卒中、心筋梗塞、深部静脈血栓症(DVT)、播種性血管内凝固(DIC)、血栓性血小板減少性紫斑など]、不安定なアテローム性動脈硬化プラーク、鎌状赤血球症、β−サラセミア、抗リン脂質抗体症候群[とりわけ、全身性エリテマトーデス(SLE)]、及び膜微粒子の脱落と関連する障害、例えば、心肺バイパスと関連する神経機能障害が挙げられる。
アポトーシスは、細胞膜の変化/撹乱が起こるもう1つの主な状況である。アポトーシスは、本来的に備わっている細胞の自己破壊又は「自殺」のプログラムであり、それは、あらゆる真核細胞に備わっている。刺激の引き金を引くことに応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜のブレブ形成、クロマチンの凝縮及び断片化、細胞の膜に結合された粒子のクラスター(アポトーシス体)への変換の完結からなる事象の高度に特徴的なカスケードを引き起こし、その後、マクロファージによって飲み込まれる。PNOMは、アポトーシスの普遍的現象である。それは、アポトーシスカスケードの初期に、おそらくは、細胞が死滅過程へゆだねられた時点に発生し、また、マクロファージによるアポトーシス細胞の認識及び除去における重要因子であることが示されている。
最近、PNOMとアポトーシス細胞の強力な凝血促進活性との間に、強固な相互関係が指摘されている。アポトーシス内皮細胞におけるPNOM、例えば、アテローム性動脈硬化プラーク中で発生するものは、おそらく、血栓性血管障害の病因において重要な役割を演じる。
アポトーシス細胞は、また、腫瘍内で見出される。腫瘍中での加速された細胞増殖のため、すべての細胞が十分な血液供給を受けるとは限らず、腫瘍内での虚血及びアポトーシスの増加をもたらす。この現象を認識すると、腫瘍内に存在するアポトーシス細胞を、腫瘍を確認するための、及び腫瘍の生物学的挙動を細胞レベルで追跡し、例えば、腫瘍に対する治療の生物学的効果に関する早期評価を提供するための特定のアポトーシスマーカーにとっての標的とすることができる。
アポトーシス及び血栓症は、それぞれ、大多数の内科的障害において重要な役割を有するので、これらの生物学的過程を検出するための手段を有することが望ましい。アポトーシスに特異的な化合物を、アポトーシス細胞を検出するために、並びに診断及び/又は治療の目的でアポトーシス細胞を標的化するために使用することができる。
腫瘍及びその他の病理を標的にするための手段は、公知であり、改善されているが、より特異的で且つ効率的な標的指向化及び療法が有益である可能性がある。
本発明の実施形態は、図と関連させて次の詳細な説明からより完全に理解され、認識されるであろう。図は、共通の尺度ではなく、類似の参照数字は、対応する類似の又は同様の要素を示す。
本発明は、細胞形質膜の正常な組織の撹乱を起こしている細胞(PNOM細胞)に選択的に結合するための化合物を提供する。本発明の化合物は、PNOM細胞を選択的に標的とする利点を有し、また同時に、比較的小さな分子量、及び潜在的に好都合な薬物動態プロフィールを特徴とする。
本発明の一実施形態によれば、該化合物は二酸部分を含み、ここで、二酸部分の対数で表記した第1酸解離定数(pKa1)は約1.5〜3.9の間にあり、対数で表記した第2酸解離定数(pKa2)は約5.0〜6.5の間にある。一部の実施形態において、二酸部分はジ−カルボン酸を含み、一部の実施形態において、二酸部分はジ−テトラゾールを含む。
本発明の実施形態による化合物は、診断で使用することができる。一部の実施形態において、それらの化合物は、がんを検出するのに使用することができる。本発明の一実施形態によれば、化合物は、画像処理技術、例えば、X線、CTスキャン、磁気共鳴画像法(MRI)又は放射性同位体スキャン、例えば、単一光子放射断層撮影(SPECT)若しくは陽電子放出断層撮影(PET)と共に使用できるマーカーを含むことができる。
一実施形態において、マーカーは、金属イオンTc、オキソ−Tc、In、Cu、Ga、Xe、Tl及びRe、オキソ−Re、並びに共有結合で連結された原子のそれぞれの放射性同位体;SPECTなどの放射性同位体スキャンのための123I及び131I;MRIのためのGd(III)、Fe(III)又はMn(II);並びにPETスキャンのための18F、15O、18O、11C、13C、124I、13N及び75Brなどの検出可能な標識である。
別の実施形態において、本発明の実施形態による化合物は、治療効果を有する(すなわち、疾患を治療するのに有用である)薬剤又は放射性同位体を含むか、それらに結合されている。薬剤としては、がんを治療するための薬物、例えば、限定はされないが、カンプトテシン、カンプトテシン類似体、ニトロソウレアなどの細胞傷害性薬剤、又は抗がん活性を備えた別の薬剤(レナリドミドなど)を挙げることができる。治療用薬剤は、また、イットリウム90、ヨウ素131、レニウム188、ホルミウム166、インジウム111、ルテチウム177などの治療用放射性同位体、又は治療目的に有用である放射線を放出するその他の放射性同位体であることができる。
本発明の実施形態による化合物は、PNOM細胞の形質膜の(これらの膜を健常細胞の膜から区別する)構造変化に対応して設計される。
本発明の化合物は、PNOM細胞によって特徴付けられる広範な種類の医学的状態の検出及び診断のために使用することができる。PNOM細胞によって特徴付けられる臨床状態の例は次の通りである:
過剰なアポトーシスの発生によって特徴付けられる疾患:例えば、変性障害、神経変性障害(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病)、AIDS、ALS、プリオン病、骨髄異形成症候群、虚血性若しくは中毒性傷害、移植拒絶中の移植細胞喪失;腫瘍、及び特に、高度に悪性/侵襲性の腫瘍も、過剰な組織増殖に加えたアポトーシスの増大によってしばしば特徴付けられる。
過剰な血液凝固によって明示される疾患:ここで、PNOMは、血小板の活性化中に、及び/又はその他の細胞要素(例えば、内皮細胞)の活性化中若しくはそれらの要素に対する傷害中に発生する。これらの疾患としては、とりわけ、動脈若しくは静脈血栓症、血栓塞栓症、例えば、心筋梗塞、脳卒中、深部静脈血栓症、播種性静脈内凝固(DIC)、血栓性血小板減少性紫斑(TTP)、鎌状赤血球症、サラセミア、抗リン脂質抗体症候群、全身性エリテマトーデスが挙げられる。
炎症性障害、及び/又は免疫介在性の病因若しくは発生機序と関連した疾患:抗リン脂質抗体症候群、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫障害;リウマチ様関節炎、強皮症などの結合組織障害;甲状腺炎;天疱瘡又は結節性紅斑などの皮膚科学的障害;自己免疫性血液障害;重症筋無力症などの自己免疫性神経障害;多発性硬化症;潰瘍性大腸炎などの炎症性腸障害;血管炎。
アテローム性動脈硬化性プラーク、及び特に、不安定で脆弱且つ破裂しやすいプラークも、アポトーシスマクロファージ、アポトーシス平滑筋細胞、アポトーシス内皮細胞、及び活性化血小板などのPNOM細胞によって特徴付けられる。このような活性化された血小板は、血栓中で遭遇し、不安定なアテローム性動脈硬化性プラークとしばしば関連している。
検出は、また、それぞれの疾患を有することが既知である者において、疾患の重症度を評価する目的で、並びに疾患の推移及び/又は種々の治療モダリティーへの応答を監視するために実施することができる。このような監視の非限定的例が、抗がん療法に対する応答の評価である。化学療法又は放射線療法などのほとんどの抗腫瘍治療は、アポトーシスの誘導によってそれらの効果を発揮するので、療法で誘導される腫瘍細胞のアポトーシスの本発明の化合物による検出は、抗腫瘍剤に対する腫瘍の感受性の度合を教示することができる。これによって、抗がん治療の施与時期とその有効性の適切な評価時期との間の遅延期間を実質上短縮することができる。
さらに、検出は、また、抗がん治療の有害効果を監視するのに使用することができる。このような有害効果の大きな部分は、胃腸管上皮又は骨髄造血系の細胞などの正常ではあるが敏感な細胞の、治療で誘発される不適当なアポトーシスによる。
さらに、検出は、腫瘍侵襲性のレベルとしばしば相互に関連する、腫瘍内の本来的に備わったアポトーシス負荷の特徴付けを目指すことができ;且つ転移内で頻繁に発生する本来的に備わったアポトーシスの検出を介して、転移の検出を支援することもできる。
同様に、アポトーシスは、移植片拒絶中の細胞喪失において重要な役割を演じるので、本発明の化合物は、臓器移植後の移植片の生存を監視するのに有用である可能性がある。
さらに、検出は、細胞保護治療に対する応答を監視することを目指し、かくして、種々の疾患(例えば、前に挙げた疾患)において細胞喪失を抑える能力のある薬物のスクリーニング及び開発を、細胞死の評価の測定を可能にすることによって援助することができる。
このアプローチによれば、本発明は、全身、臓器、組織、組織培養物から選択される細胞集団、又は任意のその他の細胞集団におけるPNOM細胞の検出方法であって、(i)細胞集団を本発明の実施形態のいずれかによる化合物と接触させること、及び(ii)細胞集団に結合されている化合物の量を測定することを含み、集団内の細胞に結合されている有意な量の化合物の検出が、該細胞がPNOM細胞であることを示す、上記方法に関連している。
本発明の別の実施形態において、本発明は、組織又は細胞培養サンプル中でのPNOM細胞のインビトロ又はエクスビボでの検出方法に関連付けられ、該方法は、(i)サンプルを本発明の実施形態による化合物と、化合物をPNOM細胞の膜に結合させることを可能にする条件下で接触させること、及び(ii)細胞に結合されている化合物の量を検出することを含み;結合されている化合物の有意な量の存在は、組織又は細胞培養物内でのPNOM細胞の存在を示す。
インビトロ又はエクスビボ研究における検出ステップは、例えば、本発明の蛍光標識化化合物の場合には、限定はされないが、広範に市販されている装置上での細胞の可視化を可能にするフローサイトメトリー分析によることができる。細胞を可視化するのに蛍光を使用する例では、単一の15mWアルゴンイオンレーザービーム(488nm)を使用してFITCの蛍光を励起し、530nmのバンドパスフィルターを使用して蛍光データを収集して、ヒストグラムを得る。蛍光性細胞の割合は、例えば、Lysis IIソフトウェア又は任意のその他のソフトウェアを使用して計算することができる。該検出方法を、本発明の実施形態で、抗がん薬などの治療薬をスクリーニングするのに使用することができる。
結合の作用は、結合の相違を測定する方法にとりわけ依存する。本発明の方法は、例えば、PNOM細胞の出現によって特徴付けられる疾患を診断するのに使用することができるが、前述の疾患のいずれかに限定されるものではない。
本発明の一実施形態によれば、一般式A−B:
A(二酸の頭部部分)−B(尾部部分)
で示される化合物が提供され、式中、Aは二酸の頭部部分であり、Bは尾部部分である。
A(二酸の頭部部分)−B(尾部部分)
で示される化合物が提供され、式中、Aは二酸の頭部部分であり、Bは尾部部分である。
ここで、二酸部分は、対数で表記して約1.5〜3.9の間の第1酸解離定数(pKa1)及び約5.0〜6.5の間の第2酸解離定数(pKa2)を有し、二酸部分は、次の構造から選択されるジ−カルボン酸又はジ−テトラゾールを含む:
ここで、尾部部分は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基(1つ又は2つの環を含むアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい)であることができ、前記基は場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に結合されており;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる。尾部部分は、診断用マーカー又は治療用薬剤に結合されていてもよい。
本発明の一実施形態による化合物は、式(I):
(式中、R11は、H又はC1、C2若しくはC3−アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であり、R11又はR12のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に独立に結合されており;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される。一部の実施形態において、R11又はR12のそれぞれは場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に独立に結合されている。
(式中、R11は、H又はC1、C2若しくはC3−アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であり、R11又はR12のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に独立に結合されており;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される。一部の実施形態において、R11又はR12のそれぞれは場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に独立に結合されている。
一実施形態によれば、式Iで表される化合物であって、式中のR11はHであり、R12は、診断用マーカーに場合によって結合されているC5−アルキルである化合物が提供される。
本発明の一部の実施形態において、脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルである。
一実施形態によれば、放射標識化された2−(5−18フルオロペンチリデン)マロン酸である、式Iで表される化合物が提供される。
本発明の別の実施形態による化合物は、式(II):
(式中、R11は、H又はC1、C2若しくはC3−アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であり、R11又はR12のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に独立に結合されているか;或いはR11又はR12のそれぞれは場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に独立に結合されている)
で表される。
(式中、R11は、H又はC1、C2若しくはC3−アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であり、R11又はR12のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に独立に結合されているか;或いはR11又はR12のそれぞれは場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に独立に結合されている)
で表される。
本発明の一実施形態によれば、式IIで表される化合物であって、式中のR11がH又はCH3であり、R12が、診断用マーカーに結合されているC5−アルキルである化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、放射標識化された2−(5−18フルオロペンチル)−3−メチルマレイン酸である、式IIで表される化合物が提供される。
本発明の一部の実施形態による化合物は、式(III):
(式中、R13及びR14は、独立に、H、C1、C2若しくはC3−アルキルであり、R15は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であり、R13、R14又はR15のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に結合されているか、或いはR13、R14又はR15のそれぞれは場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている)
で表される。
(式中、R13及びR14は、独立に、H、C1、C2若しくはC3−アルキルであり、R15は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であり、R13、R14又はR15のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に結合されているか、或いはR13、R14又はR15のそれぞれは場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている)
で表される。
本発明の一実施形態によれば、式IIIによって表される化合物であって、式中のR13及びR14がCH3であり、R15が、診断用マーカーに結合されているアルキルである化合物が提供される。
一実施形態によれば、放射標識化された2−(5−18フルオロペンチル)−3−メチレンコハク酸である、式IIIで表される化合物が提供される。
本発明の別の実施形態による化合物は、式(IV):
(式中、芳香族環Arは、4、5又は6個の原子を含み、カルボキシ基で置換されていない芳香族の環原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択され、R12はフッ素原子、脱離基、又は診断用若しくは治療用マーカーであるか、或いはR12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であり、R12は場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に結合されており、或いはR12は場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている)
で表される。
(式中、芳香族環Arは、4、5又は6個の原子を含み、カルボキシ基で置換されていない芳香族の環原子は、炭素、窒素、酸素又は硫黄から独立に選択され、R12はフッ素原子、脱離基、又は診断用若しくは治療用マーカーであるか、或いはR12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であり、R12は場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に結合されており、或いはR12は場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている)
で表される。
本発明の実施形態によれば、式IVで表される化合物であって、式中のArがC6環であり、R12が、診断用マーカーに結合されているC3又はC5−アルキルである化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、式IVp:
(式中、X1は、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラートの、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。本発明の実施形態によれば、これは、放射標識化された分子のための前駆体である。
(式中、X1は、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラートの、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。本発明の実施形態によれば、これは、放射標識化された分子のための前駆体である。
本発明の実施形態によれば、放射標識化された4−(5−18フルオロペンチル)フタル酸である、式IVaで表される化合物が提供される。
本発明の別の実施形態による化合物は、式(V):
[式中、R4は、H又はC1、C2若しくはC3−アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基(1つ又は2つの環を含むアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい)であり、R4又はR12のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基(該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)に、或いはマーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている]
で表される。
[式中、R4は、H又はC1、C2若しくはC3−アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基(1つ又は2つの環を含むアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい)であり、R4又はR12のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基(該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)に、或いはマーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている]
で表される。
一実施形態によれば、式Vで表される化合物であって、式中のR4がCH3であり、R12が、診断用マーカーに結合されているアルキルである化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、式Vで表される化合物であって、式中のR4が、診断用マーカーに場合によって結合されているC1、C2又はC3−アルキルであり、R12が、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基(1つ又は2つの環を含むアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい)である化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、式Vで表される化合物であって、式中のR4がCH3であり、R12が、DNAインターカレーターに結合されているC1、C2、C3、C4、C5、C6−アルキルである化合物が提供される。本発明の実施形態において、DNAインターカレーターがベルベリンであるなら、化合物はAPO−681と称される。
本発明の一実施形態によれば、式Vで表される化合物であって、式中のR4がCH3であり、R12が、チューブリンリガンドに結合されているC1、C2、C3、C4、C5、C6−アルキルである化合物が提供される。一実施形態において、チューブリンリガンドがコルヒチンであるなら、化合物はAPO−697と称される。
本発明の一実施形態によれば、式Vで表される化合物であって、式中のR4がCH3であり、R12が、例えばHsp90などの熱ショックタンパク質リガンドに結合されているC1、C2、C3、C4、C5、C6−アルキルである化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、式Vで表される化合物であって、式中のR4がCH3であり、R12が、限定はされないがアザシチジンなどのDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤に結合されているC1、C2、C3、C4、C5、C6−アルキルである化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、放射標識化された2−(4−(18フルオロメチル)フェネチル)−2−メチルマロン酸である化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、APO−623(UB−12751)とも称される、式Vb:
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−623は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−623は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
本発明の一実施形態によれば、式Vbp:
(式中、X1及びX2のそれぞれは、独立に、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラー、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。一実施形態によれば、脱離基は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで置換されていてもよい。
(式中、X1及びX2のそれぞれは、独立に、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラー、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。一実施形態によれば、脱離基は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで置換されていてもよい。
本発明の一実施形態によれば、APO−646(UB−12818)とも称される、式Vc:
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−646は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−646は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
本発明の一実施形態によれば、式Vcp:
(式中、X1は、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
(式中、X1は、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、APO−650(UB−13295)とも称される、式Vd:
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−650は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−650は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
本発明の一実施形態によれば、式Vdp:
(式中、X1及びX2のそれぞれは、独立に、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
(式中、X1及びX2のそれぞれは、独立に、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、APO−681とも称される、式Ve:
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−681は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−681は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
本発明の一実施形態によれば、式Vep:
(式中、X1は、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
(式中、X1は、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、APO−697とも称される、式Vf:
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−697は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
で表される化合物が提供される。一部の実施形態において、APO−697は、18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されていてもよい。
本発明の一実施形態によれば、式Vfp:
(式中、X1及びX2のそれぞれは、独立に、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、メスルホナート、例えば、シラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
(式中、X1及びX2のそれぞれは、独立に、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、メスルホナート、例えば、シラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
本発明の別の実施形態による化合物は、式(VI):
(式中、シクロアルキルALは、3、4、5又は6個の炭素を含み、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であって、場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に場合によって結合されており;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができ;或いはR12は場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている)
で表される。
(式中、シクロアルキルALは、3、4、5又は6個の炭素を含み、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基であって、場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に場合によって結合されており;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができ;或いはR12は場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている)
で表される。
本発明の別の実施形態による化合物は、式(VII):
[式中、R4は、H又はC1、C2若しくはC3−アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基(1つ又は2つの環を含むアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい)であり、R4又はR12のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に結合されており;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができ;或いは一部の実施形態において、R4又はR12のそれぞれは場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている]
で表される。
[式中、R4は、H又はC1、C2若しくはC3−アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基(1つ又は2つの環を含むアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい)であり、R4又はR12のそれぞれは場合によって、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基に結合されており;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができ;或いは一部の実施形態において、R4又はR12のそれぞれは場合によって、診断用マーカー又は前記のような治療用薬剤に結合されている]
で表される。
本発明の一実施形態によれば、R4はCH3であり、R12は診断用マーカーに結合されているC4アルキルである。
本発明の一実施形態によれば、式VIIap:
(式中、X1及びX2のそれぞれは、独立に、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
(式中、X1及びX2のそれぞれは、独立に、H、脱離基、C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキル脱離基、又はC1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルコキシ脱離基から選択され;該脱離基は、スルホナート、例えば、メシラート、トシラート、ノシラート若しくはブロシラート、又はニトロ若しくはハロゲンで置換されたフェニルであることができる)
で表される化合物が提供される。
本発明の一実施形態によれば、分子がさらに18Fで放射標識化されており、5,5'(7−18フルオロヘプタン−2,2−ジイル)ビス(1H−テトラゾール)と、さらにはAPO−600(UB−12495)とも称される、式VIIa’:
で表される化合物が提供される。
で表される化合物が提供される。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の化合物(該化合物は診断用マーカーに結合されている)を対象に投与すること、並びにX線、CTスキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)及び陽子放出断層撮影(PET)の中の1つ又は複数から選択される画像処理技術を使用して対象を画像処理することを含む、対象におけるがんを検出する方法が提供される。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の実施形態による化合物(該化合物は、診断用マーカーに結合されている)を化学療法による治療の前、間及び後に対象に投与すること、並びにX線、CTスキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)及び陽子放出断層撮影(PET)の中の1つ又は複数から選択される画像処理技術を使用して対象を画像処理することを含む、対象におけるがん治療を監視する方法が提供され、ここで、治療の後又は間での画像処理のシグナルの低下は、化学療法での治療が成功していることを示す。
本発明の一部の実施形態において、放射標識化されていない状態の本発明の化合物を、放射標識化するための手段と一緒に含むキットが提供される。
画像処理用マーカーとして使用される18Fなどの特定の放射性同位体の短い半減期のため、例えば、臨床的PET画像法の目的でのこのようなマーカーの結合は、患者への診断用化合物の投与の直前に実施される可能性がある。したがって、患者へ投与する前に18Fなどの放射性同位体で置換される予定の部分を含む前駆体を合成することが有用である可能性がある。
例1の化合物5、例5の化合物5、及び例6の化合物5は、本発明の実施形態による前駆体の例である。
一実施形態において、式(VIII):
(式中、Rは、前記の化合物のいずれかを表し、Xは、脱離基、例えば、ハライド、例えば、Br若しくはCl、又はスルホナート、例えば、メシラート、トシラート及びトリフラートである)
の前駆体化合物が提供される。一部の実施形態によれば、化合物の官能基を、保護基で保護することができる。
(式中、Rは、前記の化合物のいずれかを表し、Xは、脱離基、例えば、ハライド、例えば、Br若しくはCl、又はスルホナート、例えば、メシラート、トシラート及びトリフラートである)
の前駆体化合物が提供される。一部の実施形態によれば、化合物の官能基を、保護基で保護することができる。
式中、R11及びR4は、それぞれ独立に、H又はC1、C2若しくはC3アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8若しくはC9−アルキル又はアルキレン(1つ又は2つの環を含むアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい)であり;Yは、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジルなどの保護基であり;Xは、脱離基、例えば、ハライド、例えば、Br若しくはCl又はスルホナート、例えば、メシラート、トシラート及びトリフラートである。
PET画像法のために前駆体を18Fで標識する方法は、18F原子を前駆体に結合し、それによって化合物をPET画像法のために18Fで放射標識化するステップを含む。18F原子を前駆体へ結合することは、クリプトフィックス(Kryptofix)を介するフッ素化など、公知の方法で行うことができる。任意選択で、前駆体の官能基を、18F原子を結合するステップに先立って、適切な保護基で保護することができる。その後、18F原子の結合ステップの後に、前記保護基を除去してもよい。
マーカーが金属原子(例えば、それぞれMRI又はSPECTのためのGd、99mTc又はオキソ−99mTc)である場合、化合物は金属キレート剤を含む。キレート剤中の金属配位原子は、窒素、硫黄又は酸素原子であることができる。本発明の実施形態において、キレート剤は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミド−ビスチオール(MAMA)、トリアミド−モノチオール、及びモノアミン−ジアミド−モノチオールである。このような場合、金属原子との錯形成の前にキレート剤に結合されている又はキレート剤を含む化合物である化合物−キレート前駆体、及び金属原子を含む錯体の双方は、本発明の範囲に包含される。
蛍光で検出する場合、本発明の化合物は、当技術分野で公知の任意の蛍光プローブから選択される蛍光基を含むことができる。このようなプローブの例が、5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホニルアミド(ダンシル−アミド)、及びフルオレセインである。
本発明を理解し、それを実際にどのように実施できるかを知るために、次の実施例を記載する。実施例は、本発明の化合物の合成を対象とし、実施例は、本発明の化合物が死滅過程にある細胞へ選択的に結合する能力を対象とする。
(例1)
2−(5−フルオロペンチリデン)マロン酸(式Iの化合物の例示的実施形態)の合成
(例1)
2−(5−フルオロペンチリデン)マロン酸(式Iの化合物の例示的実施形態)の合成
3gの5−ヒドロキシペンタナール(1)を1.5当量の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン及び0.1当量のp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)と135mLのCH2Cl2中で処理する。類似の合成において、出発化合物として他のヒドロキシアルカナール(典型的には、分枝鎖又は直鎖C2−10アルキル)を使用して、他の実施形態の式Iの化合物を得ることができる。後処理及び精製の後、1.45g(33%)の生成物(2)が得られる。1.0当量のマロン酸ジエチルの無水THF溶液に窒素下で2当量のNaHを添加し、10分後に1.0当量のアルデヒド(2)を添加する。反応混合物を還流し、10時間後に、完全な転化を観察することができ、90%の収率がもたらされる。PPTSを用いるテトラヒドロピラン(THP)の脱保護は、エタノール中、55℃で行われる。後処理後、アルコール(4)を定量的収率で得て、それをメシル化反応にそのまま使用することができる。メシラート(5)を得て、クリプトフィックスを介するフッ素化を実施する。化合物(6)を、75%の収率で得て、これを酸性条件下で加水分解してその対応する二酸(7)とすることができる。
2−(5−フルオロペンチリデン)マロン酸化合物の1H NMR[例えば、Bruker Avance 400(400MHz,CDCl3,TMSが内部標準]は以下の結果を示す:δ 1.29 (m, 2H, CH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 2.18 (m, 2H, CH2), 4.09 (m, 2H, CH2F), 7.00 (t, 1H, C=CH), 11.00 (s, 2H, COOH).
(例2)
2−(5−フルオロペンチル)−3−メチルマレイン酸(式IIの化合物の例示的実施形態)の合成
(例2)
2−(5−フルオロペンチル)−3−メチルマレイン酸(式IIの化合物の例示的実施形態)の合成
5−フルオロペンチルマグネシウムクロリド(THF中1M溶液0.6mL、1.2ミリモル)を、臭化第一銅−ジメチルスルフィド複合体(CuBr・Me2S、0.25g、1.20ミリモル)のTHF(6mL)懸濁液に−40℃で滴加する。生じる懸濁液を−40℃で2時間撹拌し、次いで−78℃まで冷却し、THF(2mL)中の新たに蒸留されたアセチレンジカルボン酸ジメチル(0.14g、1.00ミリモル)を滴加する。反応混合物を40分間撹拌し、次いでHMPAのTHF溶液(1:1、2mL)を添加すると、不均一混合物が生じるが、ほとんど均一になる。続いて、MeI(2.5ミリモル、0.36g、0.16mL)のTHF(2mL)溶液を添加し、撹拌を−78℃で5分間継続する。混合物を室温まで一夜温めた後に、反応混合物に飽和NH4Cl水(2mL、10%アンモニア水でpH8に調整された)を−20℃で添加する。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで、エーテルと水との間に分配させる。水層をエーテル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を、さらなるNH4Cl水(20mL)、水(2×20mL)及びブライン(20mL)で逐次的に洗浄する。乾燥(Na2SO4)、真空濃縮、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、365mgの化合物(2)を得ることができる。
他の出発原料、例えば、B−C1−9マグネシウムクロリド(Bは、マーカー、又は薬剤など他の物質である)及び臭化第一銅・ジ−(C1−3)スルフィド複合体を使用して、式IIの他の実施形態の化合物を得ることができる。
化合物(2)(50mg)のTHF−H2O(1:1、2mL)溶液に1.0N LiOH(2当量)を添加し、TLCで出発原料の消失が示されるまで、混合物を室温で撹拌する。溶媒を真空で除去し、残存している固体を、酸性H2O(3mL)に溶解する。この溶液を凍結乾燥して、化合物(3)(E及びZ異性体)を得る。
2−(5−フルオロペンチル)−3−メチルマレイン酸化合物の1H NMR[例えば、Bruker Avance 400(400MHz,CDCl3,TMSが内部標準]は以下の結果を示す:δ 1.29 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 2.41 (t, 2H, =CCH2), 2.43 (s, 3H, =CCH3), 4.09 (m, 2H, CH2F), 11.00 (s, 2H, COOH).
(例3)
2−(5−フルオロペンチル)−3−メチレンコハク酸(式IIIの化合物の例示的実施形態)の合成
(例3)
2−(5−フルオロペンチル)−3−メチレンコハク酸(式IIIの化合物の例示的実施形態)の合成
他の出発原料、例えば、B−C1−9マグネシウムブロミド錯体(Bは、マーカー、又は薬剤のような他の物質である)を使用して、式IIIの他の実施形態の化合物を得ることができる。
(例4)
4−(5−フルオロペンチル)フタル酸(式IVの化合物の例示的実施形態)の合成
(例4)
4−(5−フルオロペンチル)フタル酸(式IVの化合物の例示的実施形態)の合成
化合物(1)(31.13g)のMeOH(400mL)溶液にアルゴン下でPd/C(1.02g)を添加する。次いで、フラスコに水素ガスを仕込み、反応混合物を水素雰囲気化に、室温で24時間撹拌する。次いで、反応混合物を、セライトを使用して濾過し、濾液を真空下で濃縮する。化合物(2)を25.16g(91%)の収量で得ることができる、化合物(2)(24.99g)を含むフラスコに希HCl(200mL)を徐々に添加する。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、−10℃まで冷却する。次いで、反応混合物に、NaNO2(11.18g)のH2O(70mL)溶液を5℃で徐々に添加し、−10℃で30分間撹拌する。生じる混合物を、KI(35.96g)のH2O(300mL)溶液を含む別のフラスコに徐々に添加する。添加を終了した後、混合物を30分間撹拌する。次いで、有機層をEt2Oで3回抽出し、続いて飽和Na2S2O3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。濾過し、溶媒を蒸発させた後、生じる粗生成物を、溶離液としてCHCl3を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(3)を29.3g(80%)の収量で得ることができる。化合物(3)(5.01g)のヨウ化5−フルオロペンチル(3.38g)、Cu(2.81g)、2,2−ビピリジン(0.48g)及びDMSO(20mL)との混合物をアルゴン下に110℃で32時間撹拌する。冷却された後、反応物を、セライトを使用して濾過し、有機物をEt2Oで抽出し、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。粗生成物を、溶離液としてCHCl3を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物(4)を7.62g(83%)の収量で得る。化合物(4)(0.50g)、30%KOH水溶液(15mL)及びMeOH(10mL)の混合物を90℃で24時間撹拌する。次いで、反応混合物を、容積が10mLに減少するまで濃縮し、濃HClで酸性とする。次いで、生じる混合物を濾過し、CHCl3で洗浄し、溶媒を蒸発させて、化合物(5)を0.455g(99.5%)の収量で得る。出発化合物として他の化合物を使用して、同様の合成で、式IVの他の実施形態の化合物を得ることができる。
4−(5−フルオロペンチル)フタル酸化合物の1H NMR[例えば、Bruker Avance 400(400MHz,CDCl3,TMSが内部標準]は以下の結果を示す:δ 1.29 (m, 2H, CH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 1.59 (m, 2H, CH2), 2.62 (m, 2H, CH2-Ar), 4.09 (m, 2H, CH2F), 7.37-7.61 (m, 3H, Ar), 11.00 (s, 2H, COOH).
(例4a)
4−(1,1,2,2−テトラトリチウム−3−フルオロプロピル)ベンゼン−1,2−ジカルボン酸(式IVaの化合物)の合成
(例4a)
4−(1,1,2,2−テトラトリチウム−3−フルオロプロピル)ベンゼン−1,2−ジカルボン酸(式IVaの化合物)の合成
4−ブロモベンゼン−1,2−ジカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチル(UB−12555)の合成
5g(20.4ミリモル、1当量)の4−ブロモフタル酸及び50mLの乾燥DCMを高圧反応器中に仕込んだ。濃硫酸(0.5mL)を添加し、混合物を−70℃まで冷却した。30mLのイソブチレンを凝縮させ、混合物に一度に添加した。反応混合物を、密閉した反応器中、室温で一夜撹拌した。次いで、TLCで反応を調べると、出発原料の完全な消失を示した。反応器を開け、混合物を撹拌して残留イソブチレンを放出させた。混合物に60mLの10%NaOH水溶液を添加し、DCMを蒸発させた。残留物を2×80mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濃縮後に、帯黄褐色オイルを得た。収量:7.3g(20.5ミリモル、100%)。
5g(20.4ミリモル、1当量)の4−ブロモフタル酸及び50mLの乾燥DCMを高圧反応器中に仕込んだ。濃硫酸(0.5mL)を添加し、混合物を−70℃まで冷却した。30mLのイソブチレンを凝縮させ、混合物に一度に添加した。反応混合物を、密閉した反応器中、室温で一夜撹拌した。次いで、TLCで反応を調べると、出発原料の完全な消失を示した。反応器を開け、混合物を撹拌して残留イソブチレンを放出させた。混合物に60mLの10%NaOH水溶液を添加し、DCMを蒸発させた。残留物を2×80mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。濃縮後に、帯黄褐色オイルを得た。収量:7.3g(20.5ミリモル、100%)。
4−(3−ヒドロキシプロパ−1−イン−1−イル)ベンゼン−1,2−ジカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチル(UB−12570)の合成
7.3g(20.5ミリモル、1当量)のUB−12555を75mLの乾燥トルエンに溶解した。溶液を脱気し、アルゴンで不活性雰囲気とした。溶液に、1.29mL(22ミリモル、1.1当量)のプロパルギルアルコール、0.15g(0.8ミリモル、0.04当量)のヨウ化銅(I)、3.65mL(26ミリモル、1.3当量)のトリエチルアミン、及び1.16g(1ミリモル、0.05当量)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加した。反応混合物を80℃まで加熱し、一夜撹拌した。混合物を、セライトの詰め物を通し、濾液を2×40mLの1M HCl水溶液で洗浄した。濃縮された粗生成物をカラムクロマトグラフィー(220gのシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。収量:3.8g(11.4ミリモル、55.6%)。
7.3g(20.5ミリモル、1当量)のUB−12555を75mLの乾燥トルエンに溶解した。溶液を脱気し、アルゴンで不活性雰囲気とした。溶液に、1.29mL(22ミリモル、1.1当量)のプロパルギルアルコール、0.15g(0.8ミリモル、0.04当量)のヨウ化銅(I)、3.65mL(26ミリモル、1.3当量)のトリエチルアミン、及び1.16g(1ミリモル、0.05当量)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加した。反応混合物を80℃まで加熱し、一夜撹拌した。混合物を、セライトの詰め物を通し、濾液を2×40mLの1M HCl水溶液で洗浄した。濃縮された粗生成物をカラムクロマトグラフィー(220gのシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製した。収量:3.8g(11.4ミリモル、55.6%)。
4−(3−フルオロプロパ−1−イン−1−イル)ベンゼン−1,2−ジカルボン酸1,2−ジ−tert−ブチル(UB−12572)の合成
1.3g(3.9ミリモル、1当量)のUB−12570を15mLのDCMに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。溶液に1.2mL(9ミリモル、2.3当量)のDASTを添加し、冷却された反応混合物を1時間撹拌し、次いで、室温に戻し、一夜撹拌すると、反応は完結していた。混合物を、15mLの氷冷NaHCO3水溶液に滴加した。層を分離し、有機相を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(20gのシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、予想される生成物を明黄色オイルとして得た。収量:410mg(1.23ミリモル、31.4%)。
1.3g(3.9ミリモル、1当量)のUB−12570を15mLのDCMに溶解し、溶液を0℃まで冷却した。溶液に1.2mL(9ミリモル、2.3当量)のDASTを添加し、冷却された反応混合物を1時間撹拌し、次いで、室温に戻し、一夜撹拌すると、反応は完結していた。混合物を、15mLの氷冷NaHCO3水溶液に滴加した。層を分離し、有機相を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(20gのシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、予想される生成物を明黄色オイルとして得た。収量:410mg(1.23ミリモル、31.4%)。
4−(3−フルオロプロパ−1−イン−1−イル)ベンゼン−1,2−ジカルボン酸(UB−12573)の合成
410mg(1.23ミリモル、1当量)のUB−12572のDCM(8mL)溶液に、4mLのTFAを添加し、混合物を2時間撹拌した。TLCは、反応の完結を示した。反応混合物を濃縮し、残留物を3mLのヘプタンに懸濁した。懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥した。淡褐色固体が得られた。収量:275mg(1.23ミリモル、100%)。
410mg(1.23ミリモル、1当量)のUB−12572のDCM(8mL)溶液に、4mLのTFAを添加し、混合物を2時間撹拌した。TLCは、反応の完結を示した。反応混合物を濃縮し、残留物を3mLのヘプタンに懸濁した。懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥した。淡褐色固体が得られた。収量:275mg(1.23ミリモル、100%)。
[3H]APO−630の合成
UB−12573(3mg)を3mLのエタノールに溶解し、2.5mgの10%Pd/C触媒を添加した。混合物をトリチウムガスと4時間反応させた。触媒を濾別し、混合物を濃縮した。粗材料にエタノールを添加し、再び濃縮して、移動できるトリチウムを除去した。残留物をエタノールに再溶解し、HPLCで精製した。
UB−12573(3mg)を3mLのエタノールに溶解し、2.5mgの10%Pd/C触媒を添加した。混合物をトリチウムガスと4時間反応させた。触媒を濾別し、混合物を濃縮した。粗材料にエタノールを添加し、再び濃縮して、移動できるトリチウムを除去した。残留物をエタノールに再溶解し、HPLCで精製した。
5回の分取注入から集めた生成物画分を、注意深く濃縮し、5mL(重量で測定して)のHPLC級エタノールに再溶解し、全放射能を測定し、6.6mCiであることが見出された。溶液を重量で測定して6.6mLまで希釈した(1.0mCi/mL)。
トリチウム化されたヨウ化メチルを非放射性ヨウ化メチルで置き換えると非放射性類似体APO−630をもたらすであろう。
(例5)
2−(4−(フルオロメチル)フェネチル)−2−メチルマロン酸(式Vのの化合物の例示的実施形態)の合成
トリチウム化されたヨウ化メチルを非放射性ヨウ化メチルで置き換えると非放射性類似体APO−630をもたらすであろう。
(例5)
2−(4−(フルオロメチル)フェネチル)−2−メチルマロン酸(式Vのの化合物の例示的実施形態)の合成
他の化合物を出発化合物として使用し、同様の合成で、式Vの他の実施形態の化合物を得ることができる。
(例5a)
{2−[4−(メチル)フェニル]1,1,2,2−テトラトリチウム−エチル}−2−メチルプロパン二酸(式Vaの化合物)の合成
(例5a)
{2−[4−(メチル)フェニル]1,1,2,2−テトラトリチウム−エチル}−2−メチルプロパン二酸(式Vaの化合物)の合成
[(4−ブロモフェニル)メトキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン(UB−12589)の合成
アルゴン雰囲気中で、20.0g(107ミリモル、1当量)の4−ブロモベンジルアルコールを80mLのDCMに溶解した。溶液を水浴中に浸け、室温で撹拌した。溶液に、14.6g(214ミリモル、2当量)のイミダゾールを添加し、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン(16.1g、107ミリモル、1当量、40mLのDCMに溶解された)を滴加した。1時間後、GCによれば、反応は完結していた。反応混合物を、100mLの水、次いで100mLの1M HCl水溶液、100mLの飽和NaHCO3水溶液、最後に100mLのブラインで洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。淡黄色オイルが得られた。収量:31.5g(104.5ミリモル、97.6%)。
アルゴン雰囲気中で、20.0g(107ミリモル、1当量)の4−ブロモベンジルアルコールを80mLのDCMに溶解した。溶液を水浴中に浸け、室温で撹拌した。溶液に、14.6g(214ミリモル、2当量)のイミダゾールを添加し、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン(16.1g、107ミリモル、1当量、40mLのDCMに溶解された)を滴加した。1時間後、GCによれば、反応は完結していた。反応混合物を、100mLの水、次いで100mLの1M HCl水溶液、100mLの飽和NaHCO3水溶液、最後に100mLのブラインで洗浄した。有機溶液をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。淡黄色オイルが得られた。収量:31.5g(104.5ミリモル、97.6%)。
[2−(4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)エチニル]トリメチルシラン(UB−12590)の合成
31.5g(104.5ミリモル、1当量)のUB−12589を120mLのトリエチルアミンに溶解した。溶液に、0.4g(2.1ミリモル、0.02当量)のヨウ化銅(I)及び2.4g(2.1ミリモル、0.02当量)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加し、反応混合物を脱気し、続いてアルゴンで不活性雰囲気とした。溶液に、15.2mL(109.7ミリモル、1.05当量)のTMS−アセチレンを一度に添加した。生じた褐色懸濁液を予熱された油浴(70℃)に浸けた。1時間後に反応物をサンプリングすると、GCで反応は観察されなかった。70℃で一夜撹拌した後に、反応を再度評価すると、完結していることが見出された。反応混合物を室温まで冷却し、セライトの詰め物を通して濾過した。詰め物を100mLのメタノールで洗浄した。溶液を合わせ、濃縮し、100mLのtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)に再溶解した。溶液を濾過し(無機塩を除去するため)、濃縮した。粗材料を、いかなる精製もせずに、次の合成ステップで使用した。
31.5g(104.5ミリモル、1当量)のUB−12589を120mLのトリエチルアミンに溶解した。溶液に、0.4g(2.1ミリモル、0.02当量)のヨウ化銅(I)及び2.4g(2.1ミリモル、0.02当量)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加し、反応混合物を脱気し、続いてアルゴンで不活性雰囲気とした。溶液に、15.2mL(109.7ミリモル、1.05当量)のTMS−アセチレンを一度に添加した。生じた褐色懸濁液を予熱された油浴(70℃)に浸けた。1時間後に反応物をサンプリングすると、GCで反応は観察されなかった。70℃で一夜撹拌した後に、反応を再度評価すると、完結していることが見出された。反応混合物を室温まで冷却し、セライトの詰め物を通して濾過した。詰め物を100mLのメタノールで洗浄した。溶液を合わせ、濃縮し、100mLのtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)に再溶解した。溶液を濾過し(無機塩を除去するため)、濃縮した。粗材料を、いかなる精製もせずに、次の合成ステップで使用した。
tert−ブチル[(4−エチニルフェニル)メトキシ]ジメチルシラン(UB−12551)の合成
粗品UB−12590を100mLのメタノールに溶解し、溶液に1gのK2CO3を添加した。混合物を外界温度で1時間撹拌し、次いでサンプリングした。GCによれば、TMS保護基の開裂は完了していた。反応混合物を、セライトの詰め物を通して濾過し、濾液をシリカゲル及び活性炭で清澄化した。材料を、カラムクロマトグラフィー(36gのシリカゲル、n−ヘキサン:トルエン=4:1)を使用してさらに精製した。収量:14.5g、GC:86.4%。
粗品UB−12590を100mLのメタノールに溶解し、溶液に1gのK2CO3を添加した。混合物を外界温度で1時間撹拌し、次いでサンプリングした。GCによれば、TMS保護基の開裂は完了していた。反応混合物を、セライトの詰め物を通して濾過し、濾液をシリカゲル及び活性炭で清澄化した。材料を、カラムクロマトグラフィー(36gのシリカゲル、n−ヘキサン:トルエン=4:1)を使用してさらに精製した。収量:14.5g、GC:86.4%。
{[4−(2−ブロモエチニル)フェニル]メトキシ}(tert−ブチル)ジメチルシラン(UB−12554)の合成
バッチSI−1468.12からの14gのUB−12551を85mLの乾燥アセトンに溶解した。混合物に0.33g(1.95ミリモル、約0.04当量)のAgNO3を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で撹拌し、9.57g(53.74ミリモル、約1.1当量)のN−ブロモスクシンイミドを50分間にわたって5分割して添加し、次いで、混合物をさらに90分間撹拌した。反応物をサンプリングし、TLCにより反応の完結が見出された。
バッチSI−1468.12からの14gのUB−12551を85mLの乾燥アセトンに溶解した。混合物に0.33g(1.95ミリモル、約0.04当量)のAgNO3を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下に室温で撹拌し、9.57g(53.74ミリモル、約1.1当量)のN−ブロモスクシンイミドを50分間にわたって5分割して添加し、次いで、混合物をさらに90分間撹拌した。反応物をサンプリングし、TLCにより反応の完結が見出された。
反応混合物を450mLのヘプタン中に注ぎ入れ、10分間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、濾液をシリカゲルで清澄化した。収量:18.1g(粗生成物、>100%)。
2−メチルプロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−12527)の合成
5.0g(23ミリモル、1当量)のマロン酸ジ−tert−ブチルを25mLのDCMに溶解した。溶液に、25mLの50%NaOH水溶液及び785mg(2.3ミリモル、0.1当量)の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加した。撹拌された混合物に1.6mL(25.4ミリモル、1.1当量)のヨウ化メチルを一度に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。GCで反応を評価すると、反応は不完全であることが見出された。さらに0.2mLのヨウ化メチルを添加し、3時間後に、次の反応チェックは、出発原料であるマロン酸ジ−tert−ブチルの完全消失を示した。氷冷された反応混合物に40mLの水を添加し、相を分離し、水層を2×25mLのDCMで抽出した。合わせた有機相を、水及びブラインで洗浄し、次いで濃縮した。濃縮中に、結晶の形成が観察され、それゆえ材料を20mLのMTBEに再溶解した。溶液を20mLの水で洗浄し、次いで、水相を2×20mLのMTBEで逆抽出した。合わせた有機物を濃縮した。収量:5.0g(約18.2ミリモル、約79.12%)。
5.0g(23ミリモル、1当量)のマロン酸ジ−tert−ブチルを25mLのDCMに溶解した。溶液に、25mLの50%NaOH水溶液及び785mg(2.3ミリモル、0.1当量)の硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加した。撹拌された混合物に1.6mL(25.4ミリモル、1.1当量)のヨウ化メチルを一度に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。GCで反応を評価すると、反応は不完全であることが見出された。さらに0.2mLのヨウ化メチルを添加し、3時間後に、次の反応チェックは、出発原料であるマロン酸ジ−tert−ブチルの完全消失を示した。氷冷された反応混合物に40mLの水を添加し、相を分離し、水層を2×25mLのDCMで抽出した。合わせた有機相を、水及びブラインで洗浄し、次いで濃縮した。濃縮中に、結晶の形成が観察され、それゆえ材料を20mLのMTBEに再溶解した。溶液を20mLの水で洗浄し、次いで、水相を2×20mLのMTBEで逆抽出した。合わせた有機物を濃縮した。収量:5.0g(約18.2ミリモル、約79.12%)。
2−[2−(4−{[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル}フェニル)−エチニル]−2−メチルプロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−12682)の合成
15mLの乾燥THF中の5.0g(約18.2ミリモル、1.5当量)のUB−12527に9.1mLのビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(18.2ミリモル、1.5当量、THF中2M)を滴加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に、UB−12554の乾燥THF(10mL)溶液を15分にわたって添加した。TLCで反応を監視した。3.5時間後(TLCによれば約70%の転化)に、60mLの飽和NH4Cl水溶液を添加して反応を止めた。有機層を分離し、水層を3×20mLのMTBEで洗浄した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をトルエンで溶離する21gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:3.5g。ESI−MSで同定した([M+Na]+:497)。
15mLの乾燥THF中の5.0g(約18.2ミリモル、1.5当量)のUB−12527に9.1mLのビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム(18.2ミリモル、1.5当量、THF中2M)を滴加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に、UB−12554の乾燥THF(10mL)溶液を15分にわたって添加した。TLCで反応を監視した。3.5時間後(TLCによれば約70%の転化)に、60mLの飽和NH4Cl水溶液を添加して反応を止めた。有機層を分離し、水層を3×20mLのMTBEで洗浄した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をトルエンで溶離する21gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:3.5g。ESI−MSで同定した([M+Na]+:497)。
2−{2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]エチニル}−2−メチルプロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−12683)の合成
UB−12682(3.5g)を10mLの乾燥THFに溶解し、フラスコをアルゴンで不活性雰囲気にした。溶液に、7.4mL(7.4ミリモル、約1当量)のテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)を添加し、TLCで、室温でのTBDMS保護基の開裂を監視した。反応は2.5時間で完結した。溶液を濃縮し、25mLのMTBEと10mLの水との間に分配させた。有機相を、3×10mLの水及び10mLのブラインでさらに洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。収量:2.3g(6.4ミリモル)。
UB−12682(3.5g)を10mLの乾燥THFに溶解し、フラスコをアルゴンで不活性雰囲気にした。溶液に、7.4mL(7.4ミリモル、約1当量)のテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)を添加し、TLCで、室温でのTBDMS保護基の開裂を監視した。反応は2.5時間で完結した。溶液を濃縮し、25mLのMTBEと10mLの水との間に分配させた。有機相を、3×10mLの水及び10mLのブラインでさらに洗浄した。有機溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。収量:2.3g(6.4ミリモル)。
2−{2−[4−(フルオロメチル)フェニル]エチニル}−2−メチルプロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−12684)の合成
UB−12683(1.5g、4.2ミリモル、1当量)を乾燥DCMに溶解し、溶液を−70℃未満まで冷却し、2mLのDCMに溶解した0.8mL(6.2ミリモル、1.5当量)のDASTを添加した。温度を−70℃未満で1時間維持し、次いで反応物をサンプリングし、TLCでチェックした。出発原料の転化は完全であった。反応混合物を、50mLの氷冷Na2CO3中に注ぎ入れ、相を分離し、次いで、水層を2×20mLのDCMで抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、粗生成物を、30gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を使用して精製した。収量:250mg(0.69ミリモル、16.7%)。
UB−12683(1.5g、4.2ミリモル、1当量)を乾燥DCMに溶解し、溶液を−70℃未満まで冷却し、2mLのDCMに溶解した0.8mL(6.2ミリモル、1.5当量)のDASTを添加した。温度を−70℃未満で1時間維持し、次いで反応物をサンプリングし、TLCでチェックした。出発原料の転化は完全であった。反応混合物を、50mLの氷冷Na2CO3中に注ぎ入れ、相を分離し、次いで、水層を2×20mLのDCMで抽出した。有機物を合わせ、濃縮し、粗生成物を、30gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)を使用して精製した。収量:250mg(0.69ミリモル、16.7%)。
2−{2−[4−(フルオロメチル)フェニル]エチニル}−2−メチルプロパン二酸(UB−12560)の合成
200mgのUB−12684を2mLのTFAに溶解し、反応物を1時間撹拌し、TLCで反応の完結を見出した。サンプルを濃縮して、褐色オイルを得た。粗のUB−12560をLC−MSで分析し、18.80のピークを予想生成物として同定した([M−H]:249)。
200mgのUB−12684を2mLのTFAに溶解し、反応物を1時間撹拌し、TLCで反応の完結を見出した。サンプルを濃縮して、褐色オイルを得た。粗のUB−12560をLC−MSで分析し、18.80のピークを予想生成物として同定した([M−H]:249)。
[3H]APO−623の合成
UB−12560(7.8mg)を3mLのエタノールに溶解し、3mgの10%Pd/C触媒を添加した。混合物を、トリチウムガスと3時間反応させた。触媒を濾別し、混合物を濃縮した。粗材料にエタノールを添加し、再び濃縮して、移動できるトリチウムを除去した。残留物をエタノールに再溶解し、HPLCで精製した。4回の分取注入から集められた生成物画分を、注意深く濃縮し、3mL(重量で測定して)のHPLC級エタノールに再溶解し、全放射能を測定し、6.5mCiであることが見出された。溶液を重量で測定して6.5mLに希釈した(1.0mCi/mL)。
トリチウムガスを水素ガスで置き換えると、非放射性類似体APO−623がもたらされるであろう。
(例5b)
[5−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]プロパン二酸2−トリトリチウムメチル(式Vdの化合物)の合成
UB−12560(7.8mg)を3mLのエタノールに溶解し、3mgの10%Pd/C触媒を添加した。混合物を、トリチウムガスと3時間反応させた。触媒を濾別し、混合物を濃縮した。粗材料にエタノールを添加し、再び濃縮して、移動できるトリチウムを除去した。残留物をエタノールに再溶解し、HPLCで精製した。4回の分取注入から集められた生成物画分を、注意深く濃縮し、3mL(重量で測定して)のHPLC級エタノールに再溶解し、全放射能を測定し、6.5mCiであることが見出された。溶液を重量で測定して6.5mLに希釈した(1.0mCi/mL)。
トリチウムガスを水素ガスで置き換えると、非放射性類似体APO−623がもたらされるであろう。
(例5b)
[5−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]プロパン二酸2−トリトリチウムメチル(式Vdの化合物)の合成
2−ニトロ−1−{5−[(トリメチルシリル)オキシ]ペンチル}−1H−イミダゾール(UB−12820)の合成
2−ニトロイミダゾール(2.0g、17.7ミリモル、1当量)を170mLのアセトニトリル及び40mLのジメチルホルムアミドに溶解した。溶液に、[(5−ブロモペンチル)オキシ]トリメチルシラン(UB−12819、7.46g、31.0ミリモル、1.75当量)及び7.37g(53.07ミリモル、3.0当量)の炭酸カリウムを添加した。反応混合物を60℃で24時間撹拌した。IPC(TLC、ヘキサン:アセトン=1:1)は、反応の完結を示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量:3.06g(11.26ミリモル、63.6%)の明黄色オイル。同定:ESI−MS([M+H+]=272、[M+Na+]=294)。
2−ニトロイミダゾール(2.0g、17.7ミリモル、1当量)を170mLのアセトニトリル及び40mLのジメチルホルムアミドに溶解した。溶液に、[(5−ブロモペンチル)オキシ]トリメチルシラン(UB−12819、7.46g、31.0ミリモル、1.75当量)及び7.37g(53.07ミリモル、3.0当量)の炭酸カリウムを添加した。反応混合物を60℃で24時間撹拌した。IPC(TLC、ヘキサン:アセトン=1:1)は、反応の完結を示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量:3.06g(11.26ミリモル、63.6%)の明黄色オイル。同定:ESI−MS([M+H+]=272、[M+Na+]=294)。
1−(5−クロロペンチル)−2−ニトロ−1H−イミダゾール(UB−12908)の合成
表題化合物は、UB−12820の脱保護、及び形成されたアルコールとトシルクロリドとの反応の副生成物として形成された。トシラートは、少量成分としてのみ形成された。606mg(2.23ミリモル、1.0当量)のUB−12820を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、6.7mL(3当量)の1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液を添加した。混合物を、外界温度で4時間撹拌し、TLCで監視した。反応が完結した後、テトラヒドロフランを蒸発させ、10mLのジクロロメタンを添加し、10mLの水で4回洗浄した。1回目の水相を10mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、溶媒を蒸発させた。3回、10mLのイソプロパノールを、次いで5mLのメタノールを生成物から蒸発させた。510mgの生成物を黄色オイルとして単離した。オイルを20mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に、589mg(3.1ミリモル、1.4当量)のp−トルエンスルホニルクロリド及び720μL(5.1ミリモル、2.3当量)のトリエチルアミンを添加し、外界温度で撹拌した。TLCは、反応が徐々に進行することを示した。5時間後、温度を37℃まで上昇させた。一夜撹拌した後、反応は完結していなかったが、TLCは、複数の成分を示しているので後処理に供した。反応混合物を10mLのブラインで4回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分画した。工程を、1.4gのUB−12820を使用して繰り返した。単離された生成物を合わせ、338mgのUB−12821及び531mgのUB−12908を単離し、後者を、UB−12909を合成するための出発原料として選択した。収率(UB−12908):33.2%。同定:ESI−MS([M+H+]=218、[M+Na+]=240、[M+MeOH+Na+]=272、[2M+Na+]=457)。
表題化合物は、UB−12820の脱保護、及び形成されたアルコールとトシルクロリドとの反応の副生成物として形成された。トシラートは、少量成分としてのみ形成された。606mg(2.23ミリモル、1.0当量)のUB−12820を10mLのテトラヒドロフランに溶解し、6.7mL(3当量)の1Mテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド/テトラヒドロフラン溶液を添加した。混合物を、外界温度で4時間撹拌し、TLCで監視した。反応が完結した後、テトラヒドロフランを蒸発させ、10mLのジクロロメタンを添加し、10mLの水で4回洗浄した。1回目の水相を10mLのジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合わせ、溶媒を蒸発させた。3回、10mLのイソプロパノールを、次いで5mLのメタノールを生成物から蒸発させた。510mgの生成物を黄色オイルとして単離した。オイルを20mLのジクロロメタンに溶解し、溶液に、589mg(3.1ミリモル、1.4当量)のp−トルエンスルホニルクロリド及び720μL(5.1ミリモル、2.3当量)のトリエチルアミンを添加し、外界温度で撹拌した。TLCは、反応が徐々に進行することを示した。5時間後、温度を37℃まで上昇させた。一夜撹拌した後、反応は完結していなかったが、TLCは、複数の成分を示しているので後処理に供した。反応混合物を10mLのブラインで4回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで分画した。工程を、1.4gのUB−12820を使用して繰り返した。単離された生成物を合わせ、338mgのUB−12821及び531mgのUB−12908を単離し、後者を、UB−12909を合成するための出発原料として選択した。収率(UB−12908):33.2%。同定:ESI−MS([M+H+]=218、[M+Na+]=240、[M+MeOH+Na+]=272、[2M+Na+]=457)。
1−(5−ヨードペンチル)−2−ニトロ−1H−イミダゾール(UB−12909)の合成
UB−12908(531mg、2.44ミリモル)を20mLのアセトンに溶解し、718mgのヨウ化ナトリウム(4.8ミリモル、2当量)を添加した。混合物を58℃で24時間撹拌した。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、転化率を計算した。転化率は約60%であったので、359mgのヨウ化ナトリウム(2.4ミリモル、1当量)を追加し、撹拌を58℃で24時間継続した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を4×5mLのジクロロメタンで洗浄し、濾過した。溶媒を蒸発させた。同定:ESI−MS([M+Na+]=332、[M+Na+CH3OH+]=364、[2M+Na+]:641)。
UB−12908(531mg、2.44ミリモル)を20mLのアセトンに溶解し、718mgのヨウ化ナトリウム(4.8ミリモル、2当量)を添加した。混合物を58℃で24時間撹拌した。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、転化率を計算した。転化率は約60%であったので、359mgのヨウ化ナトリウム(2.4ミリモル、1当量)を追加し、撹拌を58℃で24時間継続した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を4×5mLのジクロロメタンで洗浄し、濾過した。溶媒を蒸発させた。同定:ESI−MS([M+Na+]=332、[M+Na+CH3OH+]=364、[2M+Na+]:641)。
2−[5−(2−ニトロ−1H−イミダゾール−1−イル)ペンチル]プロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−12822)の合成
マロン酸ジ−tert−ブチル(797mg、3.68ミリモル、2.0当量)及び216mg(2.25ミリモル、1.2当量)のナトリウムtert−ブトキシドを15mLのTHFに0℃で溶解した。1時間撹拌した後、569mgのUB−12909(1.85ミリモル、1.0当量)のTHF(4mL)溶液を0℃で添加した。混合物を2時間撹拌した。IPC TLC(n−ヘキサン:EtOAc=1:1)は、転化の完了を示した。反応混合物に2N HCl水溶液(pH約1)を添加して反応を止め、次いで、THFを回転蒸発によって除去した。残留物に10mLの酢酸エチルを添加し、水相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、350mg(0.88ミリモル、47.6%)のUB−12822を得た。同定:ESI−MS([M+Na+]:420、[M+K+]:436、[2M+Na+]:817、[2M+K+]:833)。
マロン酸ジ−tert−ブチル(797mg、3.68ミリモル、2.0当量)及び216mg(2.25ミリモル、1.2当量)のナトリウムtert−ブトキシドを15mLのTHFに0℃で溶解した。1時間撹拌した後、569mgのUB−12909(1.85ミリモル、1.0当量)のTHF(4mL)溶液を0℃で添加した。混合物を2時間撹拌した。IPC TLC(n−ヘキサン:EtOAc=1:1)は、転化の完了を示した。反応混合物に2N HCl水溶液(pH約1)を添加して反応を止め、次いで、THFを回転蒸発によって除去した。残留物に10mLの酢酸エチルを添加し、水相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、350mg(0.88ミリモル、47.6%)のUB−12822を得た。同定:ESI−MS([M+Na+]:420、[M+K+]:436、[2M+Na+]:817、[2M+K+]:833)。
[3H]APO−646の合成
4mLのサンプル用バイアル瓶中に、19mg(0.2ミリモル)のナトリウムtert−ブトキシド、及びUB−12822のTHF溶液3mL(17.5mg/mL、0.13ミリモル)を秤量した。バイアル瓶にアルゴンを吹き込み、密閉し、混合物を、冷却することなしに30分間撹拌した。この反応混合物の0.1mLのアリコート(約4.3マイクロモルの脱プロトン化されたUB−12822)を、0.2mLのサンプル用バイアル瓶中に移し、100mCiのヨウ化メチル(約1.3マイクロモル、0.1mLのトルエン中)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を、穏やかな窒素流により蒸発させ、残留物に、0.1mLのトリフルオロ酢酸を添加した。6時間後に反応は完結していることが見出された(HPLC)。反応混合物を濃縮し、残留物を10mLのエタノールに溶解した。粗生成物の放射能は:30mCi。粗生成物をHPLCで精製した。
トリチウム化されたヨウ化メチルを非放射性ヨウ化メチルで置き換えると、非放射性類似体がもたらされるであろう。
(例5c)
2−メチル−2−{4−[(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)トリトリチウムメチルアミノ]ブチル}プロパン二酸(式Vfの化合物)の合成
4mLのサンプル用バイアル瓶中に、19mg(0.2ミリモル)のナトリウムtert−ブトキシド、及びUB−12822のTHF溶液3mL(17.5mg/mL、0.13ミリモル)を秤量した。バイアル瓶にアルゴンを吹き込み、密閉し、混合物を、冷却することなしに30分間撹拌した。この反応混合物の0.1mLのアリコート(約4.3マイクロモルの脱プロトン化されたUB−12822)を、0.2mLのサンプル用バイアル瓶中に移し、100mCiのヨウ化メチル(約1.3マイクロモル、0.1mLのトルエン中)を添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を、穏やかな窒素流により蒸発させ、残留物に、0.1mLのトリフルオロ酢酸を添加した。6時間後に反応は完結していることが見出された(HPLC)。反応混合物を濃縮し、残留物を10mLのエタノールに溶解した。粗生成物の放射能は:30mCi。粗生成物をHPLCで精製した。
トリチウム化されたヨウ化メチルを非放射性ヨウ化メチルで置き換えると、非放射性類似体がもたらされるであろう。
(例5c)
2−メチル−2−{4−[(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)トリトリチウムメチルアミノ]ブチル}プロパン二酸(式Vfの化合物)の合成
2−メチルマロン酸ジ−tert−ブチル(UB−12527)の合成
マロン酸ジ−tert−ブチル(40g、184.9ミリモル、1.0当量)を200mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、7.2g(18.5ミリモル、0.1当量)の硫酸水素テトラブチルアンモニウム、及び100gの水素化ナトリウムの水(200mL)溶液を添加し、撹拌され濁った溶液に、12.7mL(203.5ミリモル、1.1当量)のヨウ化メチルを冷却することなしに滴加した。反応の進行をGCで監視した。さらなる量のヨウ化メチル(合わせて3.75mL、61ミリモル、0.33当量)を分割して添加し、反応を完結した。混合物を300mLの水で希釈し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残留物を200mLのtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)に再溶解し、200mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。収量:40.36g(175ミリモル、94.7%)の暗黄色オイル。GC:80.6%。
マロン酸ジ−tert−ブチル(40g、184.9ミリモル、1.0当量)を200mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、7.2g(18.5ミリモル、0.1当量)の硫酸水素テトラブチルアンモニウム、及び100gの水素化ナトリウムの水(200mL)溶液を添加し、撹拌され濁った溶液に、12.7mL(203.5ミリモル、1.1当量)のヨウ化メチルを冷却することなしに滴加した。反応の進行をGCで監視した。さらなる量のヨウ化メチル(合わせて3.75mL、61ミリモル、0.33当量)を分割して添加し、反応を完結した。混合物を300mLの水で希釈し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物を、水及びブラインで洗浄し、乾燥、濃縮した。残留物を200mLのtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)に再溶解し、200mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。収量:40.36g(175ミリモル、94.7%)の暗黄色オイル。GC:80.6%。
2−(4−ブロモブチル)−2−メチルプロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−13274)の合成
UB−12527(20.0g、86.8ミリモル、1.0当量)の加塩された氷で冷却(−10〜0℃)された乾燥テトラヒドロフラン(190mL)溶液に、3.47g(86.8ミリモル、1.0当量、60%/ミネラルオイル)の水素化ナトリウムを添加した。混合物を室温まで温め、次いで30分間撹拌した。生じた白色懸濁液に、15.5mL(130ミリモル、1.5当量)の1,4−ジブロモブタンを添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を250mLの水及び250mLのMTBEに溶解した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を精留(0.7〜0.8ミリバール、111〜125℃)により精製した。収量:14.4g(39.5ミリモル、45.5%)の無色明澄なオイル。GC:96.7%。
UB−12527(20.0g、86.8ミリモル、1.0当量)の加塩された氷で冷却(−10〜0℃)された乾燥テトラヒドロフラン(190mL)溶液に、3.47g(86.8ミリモル、1.0当量、60%/ミネラルオイル)の水素化ナトリウムを添加した。混合物を室温まで温め、次いで30分間撹拌した。生じた白色懸濁液に、15.5mL(130ミリモル、1.5当量)の1,4−ジブロモブタンを添加し、混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を250mLの水及び250mLのMTBEに溶解した。相を分離し、有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を精留(0.7〜0.8ミリバール、111〜125℃)により精製した。収量:14.4g(39.5ミリモル、45.5%)の無色明澄なオイル。GC:96.7%。
2−(4−アミノブチル)−2−メチルプロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−13275)の合成
UB−13274(7.0g、19.2ミリモル)を70mLのジメチルスルホキシドに溶解し、2.5gのアジ化ナトリウム(38.3ミリモル、2.0当量)を添加した。混合物を室温で撹拌すると、反応は3時間後に完結した(GC)。反応混合物を700mLの水中に注ぎ入れ、次いで溶液を3×140mLのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を約80mLまで濃縮した。残留物に、100mLのTHF、10.0g(38.3ミリモル、2.0当量)のトリフェニルホスフィン、及び6mLの水を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。TLC(メタノール:ジクロロメタン=1:1、ニンヒドリンで可視化)によれば反応は完結していた。混合物を濃縮し、30mLのエタノールとの反復濃縮により乾燥した。粗生成物を200gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc:メタノール=1:1)で精製した。収量:5.15g(17.08ミリモル、89.2%)のオパール色オイル。同定:ESI−MS([M+]:302、[M+Na+]:324)。
UB−13274(7.0g、19.2ミリモル)を70mLのジメチルスルホキシドに溶解し、2.5gのアジ化ナトリウム(38.3ミリモル、2.0当量)を添加した。混合物を室温で撹拌すると、反応は3時間後に完結した(GC)。反応混合物を700mLの水中に注ぎ入れ、次いで溶液を3×140mLのジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を約80mLまで濃縮した。残留物に、100mLのTHF、10.0g(38.3ミリモル、2.0当量)のトリフェニルホスフィン、及び6mLの水を添加した。反応混合物を一夜撹拌した。TLC(メタノール:ジクロロメタン=1:1、ニンヒドリンで可視化)によれば反応は完結していた。混合物を濃縮し、30mLのエタノールとの反復濃縮により乾燥した。粗生成物を200gのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離液:EtOAc:メタノール=1:1)で精製した。収量:5.15g(17.08ミリモル、89.2%)のオパール色オイル。同定:ESI−MS([M+]:302、[M+Na+]:324)。
2−メチル−2−{4−[(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)アミノ]ブチル}プロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−13109)の合成
UB−13275(1.0g、3.31ミリモル、1.0当量)及び690mg(3.31ミリモル、1.0当量)の2−ブロモ−5−ニトロチアゾールを10mLのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(1.16mL、6.62ミリモル、2.0当量)を添加し、反応混合物を加熱しないで2時間撹拌した。TLC(n−ヘキサン:EtOAc=1:1)によれば、反応は完結していなかった。混合物に、0.2gのさらなるUB−13275を添加し、反応物を2時間撹拌した。TLCは、2−ブロモ−5−ニトロチアゾールの完全転化を示した。反応混合物を濃縮し、予想生成物をカラムクロマトグラフィー(50gのシリカゲル、n−ヘキサン:EtOAc=2:1)で単離した。収量:550mg(1.28ミリモル、31.7%)。同定:ESI−MS([M+H+]:430、[M+Na+]:452、[2M+Na+]:881)。
UB−13275(1.0g、3.31ミリモル、1.0当量)及び690mg(3.31ミリモル、1.0当量)の2−ブロモ−5−ニトロチアゾールを10mLのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(1.16mL、6.62ミリモル、2.0当量)を添加し、反応混合物を加熱しないで2時間撹拌した。TLC(n−ヘキサン:EtOAc=1:1)によれば、反応は完結していなかった。混合物に、0.2gのさらなるUB−13275を添加し、反応物を2時間撹拌した。TLCは、2−ブロモ−5−ニトロチアゾールの完全転化を示した。反応混合物を濃縮し、予想生成物をカラムクロマトグラフィー(50gのシリカゲル、n−ヘキサン:EtOAc=2:1)で単離した。収量:550mg(1.28ミリモル、31.7%)。同定:ESI−MS([M+H+]:430、[M+Na+]:452、[2M+Na+]:881)。
[3H]APO−650の合成
1.0mLの乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)に10.0mgのUB−13109を溶解した。4mLのサンプル用バイアル瓶中に、0.2mLの前記DMF溶液(約0.0047ミリモル、4当量)、及び2mgの炭酸カリウムを秤量した。この混合物に、100mCiのヨウ化メチル(500mCi/mLトルエン、約0.0013ミリモル、1当量)を添加し、バイアル瓶を直ちに密閉し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を1mLのジクロロメタン及び0.2mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をサンプリングし、HPLCで分析した。予想生成物の形成が、10.09分に観察された。反応混合物を濃縮し、残留物を0.2mLのメタノールに溶解した。粗生成物をHPLCで精製した。
トリチウム化されたヨウ化メチルを非放射性ヨウ化メチルで置き換えると、非放射性類似体がもたらされるであろう。
(例5d)
2−メチル−2−{4−[(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)トリトリチウムメチルアミノ]ブチル}プロパン二酸(式Viの化合物)の合成
1.0mLの乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)に10.0mgのUB−13109を溶解した。4mLのサンプル用バイアル瓶中に、0.2mLの前記DMF溶液(約0.0047ミリモル、4当量)、及び2mgの炭酸カリウムを秤量した。この混合物に、100mCiのヨウ化メチル(500mCi/mLトルエン、約0.0013ミリモル、1当量)を添加し、バイアル瓶を直ちに密閉し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を1mLのジクロロメタン及び0.2mLのトリフルオロ酢酸に溶解した。室温で一夜撹拌した後、反応混合物をサンプリングし、HPLCで分析した。予想生成物の形成が、10.09分に観察された。反応混合物を濃縮し、残留物を0.2mLのメタノールに溶解した。粗生成物をHPLCで精製した。
トリチウム化されたヨウ化メチルを非放射性ヨウ化メチルで置き換えると、非放射性類似体がもたらされるであろう。
(例5d)
2−メチル−2−{4−[(5−ニトロ−1,3−チアゾール−2−イル)トリトリチウムメチルアミノ]ブチル}プロパン二酸(式Viの化合物)の合成
2−メチルプロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−12527)の合成
1Lの三口フラスコに、40.0g(184.9ミリモル、1.0当量)のマロン酸ジ−tert−ブチル、200mLのジクロロメタン、7.2mL(18.5ミリモル、0.1当量)の硫酸水素テトラブチルアンモニウム、及び200mLの50%NaOH水溶液を仕込んだ。生じた二相混合物に、12.7mL(203.4ミリモル、1.1当量)のヨードメタンを室温で添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応を監視するため、十分に撹拌された反応混合物の少量サンプルを、水とEtOAcとの混合物に添加し、有機相をGCで分析した。反応混合物中に水(300mL)を10℃で滴加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固し、黄色オイルとして35.6gのUB−12527を得た。生成物の収量:35.6g(154.6ミリモル、83.6%)黄色オイル。分析:GC:89.0%。
1Lの三口フラスコに、40.0g(184.9ミリモル、1.0当量)のマロン酸ジ−tert−ブチル、200mLのジクロロメタン、7.2mL(18.5ミリモル、0.1当量)の硫酸水素テトラブチルアンモニウム、及び200mLの50%NaOH水溶液を仕込んだ。生じた二相混合物に、12.7mL(203.4ミリモル、1.1当量)のヨードメタンを室温で添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応を監視するため、十分に撹拌された反応混合物の少量サンプルを、水とEtOAcとの混合物に添加し、有機相をGCで分析した。反応混合物中に水(300mL)を10℃で滴加した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固し、黄色オイルとして35.6gのUB−12527を得た。生成物の収量:35.6g(154.6ミリモル、83.6%)黄色オイル。分析:GC:89.0%。
塩化ベルベルビン(UB−12969)の合成
30.0g(80.7ミリモル、1.0当量)の塩化ベルベリン水和物を薄めないで真空下(1.0ミリバール)に、190℃で1時間加熱した。粗生成物をエタノール(80mL)から再結晶した。収量:24.8g(69.3ミリモル、85.9%)赤色固体。
30.0g(80.7ミリモル、1.0当量)の塩化ベルベリン水和物を薄めないで真空下(1.0ミリバール)に、190℃で1時間加熱した。粗生成物をエタノール(80mL)から再結晶した。収量:24.8g(69.3ミリモル、85.9%)赤色固体。
2−(5−ブロモペンチル)−2−メチルプロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−13021)の合成
1Lの三口フラスコに、32.0g(138.9ミリモル、1.0当量)のUB−12527、及び300mLの乾燥テトラヒドロフランを仕込んだ。溶液を0℃まで冷却し、5.6g(138.9ミリモル、1.0当量)のNaHを、少しずつ分割して添加した。添加した後、反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、48.0g(208.4ミリモル、2.0当量)の1,5−ジブロモペンタンを添加した。
1Lの三口フラスコに、32.0g(138.9ミリモル、1.0当量)のUB−12527、及び300mLの乾燥テトラヒドロフランを仕込んだ。溶液を0℃まで冷却し、5.6g(138.9ミリモル、1.0当量)のNaHを、少しずつ分割して添加した。添加した後、反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、48.0g(208.4ミリモル、2.0当量)の1,5−ジブロモペンタンを添加した。
反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応を監視するため、十分に撹拌された反応混合物の少量サンプルを、水とMTBEとの混合物に添加し、有機相をGCで分析した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をMTBE(400mL)に溶解し、水(250mL)及びブライン(250mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固し、黄色オイルとして73.6gのUB−13021を得た。粗生成物を真空蒸留(125〜145℃、1.7ミリバール)で精製した。生成物の収量:31.7g(82.2ミリモル、59.1%)黄色オイル。分析:GC:96.2%。
16−{[7−(tert−ブトキシ)−6−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−6−メチル−7−オキソヘプチル]オキシ}−17−メトキシ−5,7−ジオキサ−13−λ{5}−アザペンタシクロ[11.8.0.0{2,10}.0{4,8}.0{15,20}ヘニコサ−1(21),2(10),3,8,13,15,17,19−オクタエン−13−イリウムブロミド(UB−13026)の合成
250mLの三口フラスコに、10.0g(27.9ミリモル、1.0当量)の塩化ベルベルビン、100mLの乾燥DMF、及び15.9g(41.9ミリモル、1.5当量)のUB−13021を仕込み、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の少量サンプルを、メタノールに添加し、TLC(シリカプレート、溶離液:ジクロロメタン/メタノール=85/15)で分析した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、粗生成物(21g)をカラムクロマトグラフィー(600gのシリカゲル、5Lの溶離液(ジクロロメタン/MeOH=85/15))で精製した。収量:14.0g(20.6ミリモル、73.8%)黄色固体。分析:HPLC:97.1%。
250mLの三口フラスコに、10.0g(27.9ミリモル、1.0当量)の塩化ベルベルビン、100mLの乾燥DMF、及び15.9g(41.9ミリモル、1.5当量)のUB−13021を仕込み、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の少量サンプルを、メタノールに添加し、TLC(シリカプレート、溶離液:ジクロロメタン/メタノール=85/15)で分析した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、粗生成物(21g)をカラムクロマトグラフィー(600gのシリカゲル、5Lの溶離液(ジクロロメタン/MeOH=85/15))で精製した。収量:14.0g(20.6ミリモル、73.8%)黄色固体。分析:HPLC:97.1%。
APO−681の合成
500mLの三口フラスコに、10.0g(14.3ミリモル)のUB−13026、100mLのジクロロメタン、及び50mLのトリフルオロ酢酸を仕込んだ。褐色溶液を室温で1時間撹拌した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の水層の少量サンプルを、TLC(シリカプレート、溶離液:ジクロロメタン/メタノール=85/15)で分析した。反応混合物を濃縮乾固して、13.0gの褐色油状生成物を得た。この粗生成物をエタノール(400mL)と水(200mL)との混合物に溶解し、イオン交換樹脂(Amberjet4200、Cl−型)と共に一夜撹拌した。溶液の色は黄色に変わった。樹脂を、濾過により除去し、エタノール及び水で逐次的に洗浄した。濾液を濃縮して、6.5gの黄色固体を94.7%(HPLC)の純度で得た。粗生成物を、溶離液(3.0L)としてジクロロメタン/MeOH=85/15を使用する、シリカ(150g)でのクロマトグラフィーに供して、5.2gの黄色固体を95.8%の純度で得た。収量:5.2g(9.6ミリモル、67.0%)黄色固体。分析:HPLC:95.8%。
500mLの三口フラスコに、10.0g(14.3ミリモル)のUB−13026、100mLのジクロロメタン、及び50mLのトリフルオロ酢酸を仕込んだ。褐色溶液を室温で1時間撹拌した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の水層の少量サンプルを、TLC(シリカプレート、溶離液:ジクロロメタン/メタノール=85/15)で分析した。反応混合物を濃縮乾固して、13.0gの褐色油状生成物を得た。この粗生成物をエタノール(400mL)と水(200mL)との混合物に溶解し、イオン交換樹脂(Amberjet4200、Cl−型)と共に一夜撹拌した。溶液の色は黄色に変わった。樹脂を、濾過により除去し、エタノール及び水で逐次的に洗浄した。濾液を濃縮して、6.5gの黄色固体を94.7%(HPLC)の純度で得た。粗生成物を、溶離液(3.0L)としてジクロロメタン/MeOH=85/15を使用する、シリカ(150g)でのクロマトグラフィーに供して、5.2gの黄色固体を95.8%の純度で得た。収量:5.2g(9.6ミリモル、67.0%)黄色固体。分析:HPLC:95.8%。
1H NMR[Bruker Avance 500(500MHz,DMSO,TMSが内部標準]:δ 1.22 (s, 3H, CH3), 1.24 (t, 2H, CH2), 1.44 (t, 2H, CH2), 1.70 (t, 2H, CH2), 1.84 (t, 2H, CH2), 3.19 (t, 2H, CH2), 4.05 (s, 3H, OCH3), 4.27 (t, 2H, OCH2), 4.97 (t, 2H, CH2), 6.17 (s, 2H, O-CH2-O), 7.08 (s, 1H, Ar-H), 7.78 (s, 1H, Ar-H), 7.97 (d, 1H, Ar-H), 8.18 (d, 1H, Ar-H), 8.92 (s, 1H, Ar-H), 9.73 (s, 1H, Ar-H).
同定:ESI−MS([M+H+]=508、[M+Na+]=530)。
(例5e)
2−メチル−2−(5−{[(10S)−3,4,5,14−テトラメトキシ−13−オキソトリシクロ[9.5.0.0{2,7}]ヘキサデカ−1(16),2,4,6,11,14−ヘキサエン−10−イル]カルバモイル}ペンチル)プロパン二酸(式Vkの化合物)の合成
同定:ESI−MS([M+H+]=508、[M+Na+]=530)。
(例5e)
2−メチル−2−(5−{[(10S)−3,4,5,14−テトラメトキシ−13−オキソトリシクロ[9.5.0.0{2,7}]ヘキサデカ−1(16),2,4,6,11,14−ヘキサエン−10−イル]カルバモイル}ペンチル)プロパン二酸(式Vkの化合物)の合成
1−メチルヘキサン−1,1,6−トリカルボン酸1,1−ジ−tert−ブチル6−メチル(UB−13195)の合成
100mLの三口フラスコに、5.7g(17.8ミリモル、1.0当量)の2−メチルマロン酸ジ−tert−ブチル、30mLの乾燥テトラヒドロフランを仕込み、生じた溶液を0℃まで冷却した。十分に撹拌された反応混合物中に、783mg(19.6ミリモル、1.1当量)の水素化ナトリウムを0℃で分割して添加した。添加した後、反応混合物を室温に戻し、3.7g(17.8ミリモル、1.0当量)の6−ブロモヘキサン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン(10mL)溶液を添加し、反応混合物を一夜還流した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の少量サンプルを、水と酢酸エチルとの混合物に添加し、有機相をTLC(シリカプレート、溶離液:ヘキサン/MTBE=5/1)で分析した。反応が完結したので、反応混合物に、水(30mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物(7.6g)を真空蒸留(128〜132℃/0.9ミリバール)で精製した。生成物の収量:2.7g(7.5ミリモル、42%)無色オイル。分析:GC:98.3%。
100mLの三口フラスコに、5.7g(17.8ミリモル、1.0当量)の2−メチルマロン酸ジ−tert−ブチル、30mLの乾燥テトラヒドロフランを仕込み、生じた溶液を0℃まで冷却した。十分に撹拌された反応混合物中に、783mg(19.6ミリモル、1.1当量)の水素化ナトリウムを0℃で分割して添加した。添加した後、反応混合物を室温に戻し、3.7g(17.8ミリモル、1.0当量)の6−ブロモヘキサン酸メチルエステルのテトラヒドロフラン(10mL)溶液を添加し、反応混合物を一夜還流した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の少量サンプルを、水と酢酸エチルとの混合物に添加し、有機相をTLC(シリカプレート、溶離液:ヘキサン/MTBE=5/1)で分析した。反応が完結したので、反応混合物に、水(30mL)及び酢酸エチル(50mL)を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物(7.6g)を真空蒸留(128〜132℃/0.9ミリバール)で精製した。生成物の収量:2.7g(7.5ミリモル、42%)無色オイル。分析:GC:98.3%。
8−(tert−ブトキシ)−7−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−7−メチル−8−オキソオクタン酸(UB−13212)の合成
100mLの三口フラスコに、2.7g(7.5ミリモル、1.0当量)のUB−13195及び30mLのメタノールを仕込んだ。この混合物に、0.9g(37.7ミリモル、5.0当量)の水酸化リチウムの水(15mL)溶液を、内温を10℃未満に維持しながら滴加した。添加した後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、リン酸水溶液と酢酸エチルとの混合物中に添加し、有機相をTLC(シリカプレート、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分析した。反応は完結していた。
100mLの三口フラスコに、2.7g(7.5ミリモル、1.0当量)のUB−13195及び30mLのメタノールを仕込んだ。この混合物に、0.9g(37.7ミリモル、5.0当量)の水酸化リチウムの水(15mL)溶液を、内温を10℃未満に維持しながら滴加した。添加した後、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、リン酸水溶液と酢酸エチルとの混合物中に添加し、有機相をTLC(シリカプレート、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分析した。反応は完結していた。
反応混合物を濃縮し、残留物を水(20mL)に溶解し、85%リン酸水溶液(5mL)を用いてpHを3〜4に調整し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固した。生成物の収量:2.5g(7.4ミリモル、99%)無色のオイル。分析:GC:91.3%。
N−デスアセチルコルヒチン(UB−13121)の合成
第1ステップ:250mLの三口フラスコに、9.0g(26.0ミリモル、1.0当量)のコルヒチン、90mLのアセトニトリル、2.8g(26.0ミリモル、1.0当量)の4−ジメチルアミノピリジン、6.3mL(52.0ミリモル、2.0当量)のトリエチルアミン、及び11.8g(62.0ミリモル、2.4当量)の二炭酸ジ−tert−ブチルを仕込み、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。次いで、11.4g(52.0ミリモル、2.0当量)の二炭酸ジ−tert−ブチルを添加して、反応混合物を100℃でさらに2時間撹拌した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、クエン酸水溶液と酢酸エチルとの混合物中に添加し、有機相をTLC(シリカプレート、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=1/4)で分析した。ほぼ10%の出発原料及び90%の生成物が検出された。反応混合物を半分の容積まで濃縮し、クロロホルム(300mL)を添加した。生じた溶液を5%クエン酸水溶液(3×100mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固して、17.8gの暗褐色オイルを得た。
第1ステップ:250mLの三口フラスコに、9.0g(26.0ミリモル、1.0当量)のコルヒチン、90mLのアセトニトリル、2.8g(26.0ミリモル、1.0当量)の4−ジメチルアミノピリジン、6.3mL(52.0ミリモル、2.0当量)のトリエチルアミン、及び11.8g(62.0ミリモル、2.4当量)の二炭酸ジ−tert−ブチルを仕込み、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。次いで、11.4g(52.0ミリモル、2.0当量)の二炭酸ジ−tert−ブチルを添加して、反応混合物を100℃でさらに2時間撹拌した。反応を監視するために、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、クエン酸水溶液と酢酸エチルとの混合物中に添加し、有機相をTLC(シリカプレート、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=1/4)で分析した。ほぼ10%の出発原料及び90%の生成物が検出された。反応混合物を半分の容積まで濃縮し、クロロホルム(300mL)を添加した。生じた溶液を5%クエン酸水溶液(3×100mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固して、17.8gの暗褐色オイルを得た。
第2ステップ:第1ステップの生成物を27mLのメタノールに溶解し、0.9mL(26.0ミリモル、1.0当量)の30%ナトリウムメトキシド/メタノール溶液を室温で滴加した。得られた暗褐色溶液を1時間撹拌した。反応を監視するため、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、TLC(シリカプレート、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=1/4)で分析した。ほぼ20%のコルヒチン及び70〜75%の生成物が検出された。反応混合物にブライン(150mL)を添加し、水溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固して、12.7gの褐色発泡物を得た。
第3ステップ:第2ステップの生成物を18mLのトリフルオロ酢酸に室温で溶解し、15分間撹拌した。反応を監視するため、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、TLC(シリカプレート、溶離液:メチルエチルケトン/酢酸/水=16/3/2.5)で分析した。ほぼ25%のコルヒチン及び70〜75%の生成物が検出された。反応混合物を濃縮し、残留物を5%クエン酸水溶液(180mL)中に取り、ジクロロメタン(2×150mL)で洗浄した。水層のpHを、10% NaOH水溶液で10に調整し、次いでジクロロメタン(3×180mL)で抽出した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固して、5.7gの褐色泡状物を得た。粗生成物を、溶離液としてメチルエチルケトン/酢酸/水=16/3/2.5を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物の収量:4.0g(11.2ミリモル、43%)黄色固体。
2−メチル−2−(5−{[(10S)−3,4,5,14−テトラメトキシ−13−オキソトリシクロ[9.5.0.0{2,7}]ヘキサデカ−1(16),2,4,6,11,14−ヘキサエン−10−イル]カルバモイル}ペンチル)プロパン二酸1,3−ジ−tert−ブチル(UB−13147)の合成
250mLの三口フラスコに、2.33g(6.8ミリモル、1.0当量)のUB−13212、40mLの乾燥ジクロロメタン、2.42g(6.8ミリモル、1.0当量、AB−1244.12)のUB−13121、0.91g(6.8ミリモル、1.0当量)のN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び1.42g(7.4ミリモル、1.1当量)のEDCを仕込み、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応を監視するため、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、水と酢酸エチルとの混合物に添加し、有機相をTLC(シリカプレート、溶離液:ジクロロメタン/メタノール=9/1)で分析した。反応は完結していた。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固して、5.3gの褐色泡状物を得た。粗生成物を、溶離液(800mL)としてジクロロメタン/メタノール=95/5を使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物の収量:2.10g(3.1ミリモル、45%)赤色泡状物。
250mLの三口フラスコに、2.33g(6.8ミリモル、1.0当量)のUB−13212、40mLの乾燥ジクロロメタン、2.42g(6.8ミリモル、1.0当量、AB−1244.12)のUB−13121、0.91g(6.8ミリモル、1.0当量)のN−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び1.42g(7.4ミリモル、1.1当量)のEDCを仕込み、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応を監視するため、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、水と酢酸エチルとの混合物に添加し、有機相をTLC(シリカプレート、溶離液:ジクロロメタン/メタノール=9/1)で分析した。反応は完結していた。反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(30mL)及びブライン(30mL)で洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮乾固して、5.3gの褐色泡状物を得た。粗生成物を、溶離液(800mL)としてジクロロメタン/メタノール=95/5を使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物の収量:2.10g(3.1ミリモル、45%)赤色泡状物。
APO−697の合成
100mLの三口フラスコに、2.1g(3.1ミリモル、1.0当量)のUB−13147、20mLのジクロロメタン、及び10mLのトリフルオロ酢酸を仕込んだ。溶液を室温で2時間撹拌した。反応を監視するため、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、TLC(シリカプレート、溶離液:ジクロロメタン/メタノール=9/1)で分析した。反応は完結していた。反応混合物を濃縮し、得られた暗褐色油状残留物を、溶離液(700mL)としてジクロロメタン/メタノール=95/5を使用するシリカ(68g)でのカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:1.4g(2.5ミリモル、81%)ベージュ色固体。分析:HPLC:97.6%。
100mLの三口フラスコに、2.1g(3.1ミリモル、1.0当量)のUB−13147、20mLのジクロロメタン、及び10mLのトリフルオロ酢酸を仕込んだ。溶液を室温で2時間撹拌した。反応を監視するため、十分に撹拌された反応混合物の少量のサンプルを、TLC(シリカプレート、溶離液:ジクロロメタン/メタノール=9/1)で分析した。反応は完結していた。反応混合物を濃縮し、得られた暗褐色油状残留物を、溶離液(700mL)としてジクロロメタン/メタノール=95/5を使用するシリカ(68g)でのカラムクロマトグラフィーで精製した。収量:1.4g(2.5ミリモル、81%)ベージュ色固体。分析:HPLC:97.6%。
1H NMR[Bruker Avance 500(500MHz,DMSO,TMSが内部標準]:δ 1.18 (m, 6H, CH2), 1.21 (s, 3H, CH3), 1.42 (d, 2H, CH2), 1.63 (t, 1H, CH), 1.65 (t, 1H, CH), 1.84 (s, 2H, CH2), 2.10 (t, 1H, CH), 2.58 (t, 1H, CH), 3.53 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 3H, CH3), 4.32 (s, 1H, CH-N), 6.76 (s, 1H, Ar-H), 7.01 (s, 1H, Ar-H), 7.10 (d, 2H, Ar-H), 8.48 (s, 1H, NH).
ESI−MS:[M+H]+=572、[M+Na]+=594。
APO−697は、APO−698の非放射性類似体である。
(例6)
5,5'(7−フルオロヘプタン−2,2−ジイル)ビス(1H−テトラゾール)(式VIIの化合物の例示的実施形態)の合成
ESI−MS:[M+H]+=572、[M+Na]+=594。
APO−697は、APO−698の非放射性類似体である。
(例6)
5,5'(7−フルオロヘプタン−2,2−ジイル)ビス(1H−テトラゾール)(式VIIの化合物の例示的実施形態)の合成
3gの5−ブロモ−1−ペンタノール(1)を、135mLのCH2Cl2中、1.5当量の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン及び0.1当量のp−トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)と処理する。ブロモC1−9アルコールなどの他の出発原料を使用して式VIIの他の実施形態の化合物を得ることもできる。
後処理し、精製した後に、1.45g(33%)の生成物(2)が得られる。1.0当量のメチルマロニトリルを、1当量のNaHで脱プロトンし、1.0当量のブロマイド(2)を触媒量のKIと一緒に50℃で添加する。10時間後に、完全な転化を観察することができ、90%の収率を得ることができる。テトラヒドロピラン(THP)の脱保護は、エタノール中でPPTSを用い55℃で行うことができる。後処理後、アルコール(4)が定量的収率で得られ、それをそのままメシル化反応に使用する。メシラート(5)を得たら、クリプトフィックスを介するフッ素化を実施することができる。化合物(6)が、68%の収率で得られる。化合物(6)に、12mLのDMF、10当量の酢酸、トリエチルアミン及びアジ化ナトリウムを、それぞれ添加する。生じる混合物を140℃で19時間撹拌する。水及び1N HClを添加する。固体を濾別し、水で洗浄する。化合物(7)が60%の収率で得られる。
5,5’(7−フルオロヘプタン−2,2−ジイル)ビス(1H−テトラゾール)化合物の1H NMR[例えば、Bruker Avance 400(400MHz,CDCl3,TMSが内部標準]は以下の結果を示す:δ 1.29 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 1.77 (s, 3H, Me), 1.87 (t, 2H, CH2), 4.09 (m, 2H, CH2F).
(例6a)
1−フルオロ−3,4−ジトリチウム−6,6−ジ(1H−テトラゾール−5−イル)ヘプタン(式VIIaの化合物)の合成
(例6a)
1−フルオロ−3,4−ジトリチウム−6,6−ジ(1H−テトラゾール−5−イル)ヘプタン(式VIIaの化合物)の合成
(ブタ−3−イン−1−イルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(UB−12524)の合成
30.26g(428.0ミリモル、1当量)の3−ブチン−1−オールを500mLのTHFに溶解した。この溶液に、71.34g(1.027モル、2.4当量)のイミダゾール及び77.95g(513.5ミリモル、1.2当量)のTBDMSClを添加し、反応混合物を激しく5時間撹拌した。次いで、混合物を、短いシリカの詰め物を通過させ、濃縮し、Vigreuxカラムを使用し、真空中で分留した。収量:40.04g(206.3ミリモル、48%)。GC:95%。
30.26g(428.0ミリモル、1当量)の3−ブチン−1−オールを500mLのTHFに溶解した。この溶液に、71.34g(1.027モル、2.4当量)のイミダゾール及び77.95g(513.5ミリモル、1.2当量)のTBDMSClを添加し、反応混合物を激しく5時間撹拌した。次いで、混合物を、短いシリカの詰め物を通過させ、濃縮し、Vigreuxカラムを使用し、真空中で分留した。収量:40.04g(206.3ミリモル、48%)。GC:95%。
5−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ペンタ−2−イン−1−オール(UB−12525)の合成
40.04g(207.6ミリモル、1当量)のUB−12524を490mLのジエチルエーテルに溶解し、−78℃まで冷却した。この溶液に、94.48mL(236.2ミリモル、1.14当量)のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)、続いて31.42g(1046.3ミリモル、5.04当量)のパラホルムアルデヒドを添加した。次いで、アセトン/ドライアイス浴を取り去り、混合物を室温に戻した。
40.04g(207.6ミリモル、1当量)のUB−12524を490mLのジエチルエーテルに溶解し、−78℃まで冷却した。この溶液に、94.48mL(236.2ミリモル、1.14当量)のn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)、続いて31.42g(1046.3ミリモル、5.04当量)のパラホルムアルデヒドを添加した。次いで、アセトン/ドライアイス浴を取り去り、混合物を室温に戻した。
一夜撹拌した後、200mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を止めた。THFを回転蒸発で除去した。残留物をジエチルエーテル(4×100mL)で抽出し、有機相を合わせ、セライトの詰め物を通過させ、100mLの容積まで濃縮し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。収量:4.06g。
4−メチルベンゼン−1−スルホン酸5−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ペンタ−2−イン−1−イル(UB−12526)の合成
47.06g(219.5ミリモル、1当量)のUB−12525及び50.77g(263.4ミリモル、1.2当量)のp−トルエンスルホニルクロリドを450mLのジエチルエーテルに溶解し、−10℃まで冷却し、撹拌された反応混合物に124.33g(2.195モル、10当量)の水酸化カリウムを5分割して添加した。混合物を室温に戻し、4時間撹拌した。TLCによれば反応は完結していた。反応混合物を1300mLの氷冷水中に注ぎ入れた。有機相を分離し、次いで水相をジエチルエーテル(5×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、セライトの詰め物を通して濾過し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。予備精製を、500gのシリカゲルの詰め物を使用し、約2500mL(ヘキサン:アセトン=4:1)で溶離して実施した。最終精製を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して達成した。収量:26.60g(72.17ミリモル、33%)。
47.06g(219.5ミリモル、1当量)のUB−12525及び50.77g(263.4ミリモル、1.2当量)のp−トルエンスルホニルクロリドを450mLのジエチルエーテルに溶解し、−10℃まで冷却し、撹拌された反応混合物に124.33g(2.195モル、10当量)の水酸化カリウムを5分割して添加した。混合物を室温に戻し、4時間撹拌した。TLCによれば反応は完結していた。反応混合物を1300mLの氷冷水中に注ぎ入れた。有機相を分離し、次いで水相をジエチルエーテル(5×100mL)で抽出した。有機相を合わせ、セライトの詰め物を通して濾過し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。予備精製を、500gのシリカゲルの詰め物を使用し、約2500mL(ヘキサン:アセトン=4:1)で溶離して実施した。最終精製を、フラッシュクロマトグラフィーを使用して達成した。収量:26.60g(72.17ミリモル、33%)。
2−メチルプロパンジニトリル(UB−12569)の合成
30.0g(454ミリモル、2当量)のマロノニトリルを14.1mL(226.8ミリモル、1当量)のヨウ化メチル及び2.9g(9ミリモル、0.04当量)のTBABと激しく撹拌して混合した。混合物を室温で30分間撹拌し、続いて氷浴中で冷却した。カリウムtert−ブトキシド(25.5g、226.8ミリモル、1当量)を徐々に添加した。混合物を、さらなる冷却なしに撹拌すると、自由流動スラリーは15〜20分で固化した。混合物を100mLの水に懸濁し、2×100mLのDCMで抽出した。有機相(濁った乳液)を、含浸相分離紙を通して濾過し、濃縮した。粗生成物を精留により精製し、7.7g(GC:90%)の予想生成物を単離した。この材料に8mLのヘキサンを添加し、生じた乳液を激しく撹拌すると、結晶化した。それを濾過し、2×3mLの冷ヘキサンで洗浄し、乾燥した。収量:4.2g(52.4ミリモル、11.5%)。GC:95.6%。
30.0g(454ミリモル、2当量)のマロノニトリルを14.1mL(226.8ミリモル、1当量)のヨウ化メチル及び2.9g(9ミリモル、0.04当量)のTBABと激しく撹拌して混合した。混合物を室温で30分間撹拌し、続いて氷浴中で冷却した。カリウムtert−ブトキシド(25.5g、226.8ミリモル、1当量)を徐々に添加した。混合物を、さらなる冷却なしに撹拌すると、自由流動スラリーは15〜20分で固化した。混合物を100mLの水に懸濁し、2×100mLのDCMで抽出した。有機相(濁った乳液)を、含浸相分離紙を通して濾過し、濃縮した。粗生成物を精留により精製し、7.7g(GC:90%)の予想生成物を単離した。この材料に8mLのヘキサンを添加し、生じた乳液を激しく撹拌すると、結晶化した。それを濾過し、2×3mLの冷ヘキサンで洗浄し、乾燥した。収量:4.2g(52.4ミリモル、11.5%)。GC:95.6%。
2−{5−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ペンタ−2−イン−1−イル}−2−メチルプロパンジニトリル(UB−12576)の合成
15mLのTHFに溶解した2.7g(33.6ミリモル、1当量)のUB−12569に、18.50mL(36.96ミリモル、1.1当量)のNaHMDS(THF中2M溶液)を0℃で添加し。30分間撹拌した。混合物を室温まで加熱し、さらに30分間撹拌し、次いで12.470g(33.60ミリモル、1当量)のUB−12526のDMF(30mL)溶液を添加した。反応混合物を50℃まで加熱し、5時間撹拌し、TLCでチェックした。200mLの水を添加して反応を止め、生じた混合物を5×50mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、濾過した。明澄な溶液を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(32gのシリカゲル、n−ヘキサン:アセトン=20:1)で精製した。収量:9.1g(32.9ミリモル、97.9%)。
15mLのTHFに溶解した2.7g(33.6ミリモル、1当量)のUB−12569に、18.50mL(36.96ミリモル、1.1当量)のNaHMDS(THF中2M溶液)を0℃で添加し。30分間撹拌した。混合物を室温まで加熱し、さらに30分間撹拌し、次いで12.470g(33.60ミリモル、1当量)のUB−12526のDMF(30mL)溶液を添加した。反応混合物を50℃まで加熱し、5時間撹拌し、TLCでチェックした。200mLの水を添加して反応を止め、生じた混合物を5×50mLの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、濾過した。明澄な溶液を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー(32gのシリカゲル、n−ヘキサン:アセトン=20:1)で精製した。収量:9.1g(32.9ミリモル、97.9%)。
2−(5−ヒドロキシペンタ−2−イン−1−イル)−2−メチルプロパンジニトリル(UB−12577)の合成
9.1g(32.9ミリモル)のUB−12576を酢酸:THF:水=9:2:1の混合物(180mL)に溶解し、混合物を35℃の油浴に浸け、4時間撹拌した。TLCによれば反応は完結していた。THFを除去し、残留物に水(25mL)を添加した。混合物をジエチルエーテル(4×50mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、NaHCO3飽和水溶液(5×30mL)及びブライン(2×30mL)で洗浄し、次いで濃縮乾固した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(250gのシリカゲル、DCM:メタノール=10:1)で精製した。収量:3.6g(22.2ミリモル、67.5%)。GC:94%。
9.1g(32.9ミリモル)のUB−12576を酢酸:THF:水=9:2:1の混合物(180mL)に溶解し、混合物を35℃の油浴に浸け、4時間撹拌した。TLCによれば反応は完結していた。THFを除去し、残留物に水(25mL)を添加した。混合物をジエチルエーテル(4×50mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、NaHCO3飽和水溶液(5×30mL)及びブライン(2×30mL)で洗浄し、次いで濃縮乾固した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(250gのシリカゲル、DCM:メタノール=10:1)で精製した。収量:3.6g(22.2ミリモル、67.5%)。GC:94%。
2−(5−フルオロペンタ−2−イン−1−イル)−2−メチルプロパンジニトリル(UB−12626)の合成
UB−12577(2.50g、15.5ミリモル、1当量)を20mLのDCMに溶解し、溶液を−30℃まで冷却した。5g(31.0ミリモル、2当量)のDASTのDCM(10mL)溶液を60分にわたって滴加した。反応混合物を−30℃でさらに1時間撹拌し、室温に戻し、4時間撹拌した。反応混合物を50mLの氷冷NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、生じた混合物のpHを、Na2CO3飽和水溶液を添加して8に調整した。有機層を分離し、水相をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量:485mg(2.95ミリモル、19.0%)。
UB−12577(2.50g、15.5ミリモル、1当量)を20mLのDCMに溶解し、溶液を−30℃まで冷却した。5g(31.0ミリモル、2当量)のDASTのDCM(10mL)溶液を60分にわたって滴加した。反応混合物を−30℃でさらに1時間撹拌し、室温に戻し、4時間撹拌した。反応混合物を50mLの氷冷NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、生じた混合物のpHを、Na2CO3飽和水溶液を添加して8に調整した。有機層を分離し、水相をDCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量:485mg(2.95ミリモル、19.0%)。
2−(5−フルオロペンタ−2−エン−1−イル)−2−メチルプロパンジニトリル(UB−12741)の合成
106mg(0.64ミリモル)のUB−12626を、10mLの酢酸エチル中、4mgのLindlar触媒及び40μLのキノリンの存在下で24時間水素化した。GCによれば反応は完結していなかったので、さらに8mgの触媒を添加し、混合物を24時間水素化した。GCによれば反応が完結していたので、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、2mLのDCMに再溶解し、1N塩酸で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。収量:60mg(0.36ミリモル、56.3%)。
106mg(0.64ミリモル)のUB−12626を、10mLの酢酸エチル中、4mgのLindlar触媒及び40μLのキノリンの存在下で24時間水素化した。GCによれば反応は完結していなかったので、さらに8mgの触媒を添加し、混合物を24時間水素化した。GCによれば反応が完結していたので、触媒を濾別し、濾液を濃縮し、2mLのDCMに再溶解し、1N塩酸で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。収量:60mg(0.36ミリモル、56.3%)。
5−[7−フルオロ−2−(1H−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)ヘプタ−4−エン−2−イル]−1H−1,2,3,4−テトラゾール(UB−12778)の合成
UB−12741(45mg、0.27ミリモル、1当量)を0.7mLのN,N−ジメチルアセトアミドに溶解し、この溶液に、76mg(1.16ミリモル、4.3当量)のアジ化ナトリウム及び248mg(1.08ミリモル、4当量)の臭化亜鉛を添加した。懸濁液を100℃まで加熱し、4.5時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、1mLの2N HCl水溶液を添加した。混合物を4×1mLの酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、濃縮した。この材料を、5mLのエタノールからの反復蒸発によって乾燥した。収量:粗生成物で114mg。LC−MSで同定した([M−H]:251)。
UB−12741(45mg、0.27ミリモル、1当量)を0.7mLのN,N−ジメチルアセトアミドに溶解し、この溶液に、76mg(1.16ミリモル、4.3当量)のアジ化ナトリウム及び248mg(1.08ミリモル、4当量)の臭化亜鉛を添加した。懸濁液を100℃まで加熱し、4.5時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、1mLの2N HCl水溶液を添加した。混合物を4×1mLの酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせ、濃縮した。この材料を、5mLのエタノールからの反復蒸発によって乾燥した。収量:粗生成物で114mg。LC−MSで同定した([M−H]:251)。
[3H]APO−600の合成
UB−12778(17mg)を3mLのエタノールに溶解し、3mgの10%Pd/C触媒を添加した。混合物をトリチウムガスと3時間反応させた。触媒を濾別し、混合物を濃縮した。粗材料にエタノールを添加し、再び濃縮して、移動できるトリチウムを除去した。残留物をエタノールに再溶解し、HPLCで精製した。5回の分取注入から集めた生成物画分を注意深く濃縮し、10mL(重量で測定して)のHPLC級エタノールに再溶解し、全放射能を測定し、10.5mCiであることが見出された(1.05mCi/mL)。
トリチウムガスを水素ガスで置き換えると、非放射性類似体APO−600がもたらされるであろう。
(例7)
インビトロでのスクリーニング
UB−12778(17mg)を3mLのエタノールに溶解し、3mgの10%Pd/C触媒を添加した。混合物をトリチウムガスと3時間反応させた。触媒を濾別し、混合物を濃縮した。粗材料にエタノールを添加し、再び濃縮して、移動できるトリチウムを除去した。残留物をエタノールに再溶解し、HPLCで精製した。5回の分取注入から集めた生成物画分を注意深く濃縮し、10mL(重量で測定して)のHPLC級エタノールに再溶解し、全放射能を測定し、10.5mCiであることが見出された(1.05mCi/mL)。
トリチウムガスを水素ガスで置き換えると、非放射性類似体APO−600がもたらされるであろう。
(例7)
インビトロでのスクリーニング
本発明の化合物のインビトロでのスクリーニングには、造血系由来がん細胞系のアポトーシス誘導モデル、Jurkatを使用した。該モデルは、高度に特徴的であり、処置により50〜60%のアポトーシスを誘導することが示された。
Jurkat細胞を、37℃、5%CO2の加湿インキュベーター中、10%ウシ胎児血清、4mM L−グルタミン,100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンで補足されたRPMI培地中で培養した。細胞を計数し、HEPES緩衝生理食塩水(HBS)中に再懸濁した。
アポトーシスの誘導:107細胞/mLを、0.1μg/mLの抗−Fas(CD95)抗体と共に2時間インキュベートした。アポトーシス阻害(特異対照)に関し、誘導及び対照細胞を、50μMの特定のカスパーゼ阻害剤Zvadと共にインキュベートした。2μCiのトリチウム化化合物又は参照としてのML−10を細胞に30分間添加した。インキュベーションは、すべて37℃で実施した。トリチウム化化合物とのインキュベーションの後に、細胞をHBSで2回洗浄し、シンチレーション液に移し、β−カウンターを使用して放射能を監視した。取り込み比率を、標準的なDPM読み取りを使用して計算した。対照の非処理での取り込み値を1と設定し、CD95処理細胞の取り込みの増加倍数を使用して、アポトーシス細胞中への特異的蓄積を求めた。図1からわかるように、3つの候補化合物(APO−600、APO−630及びAPO−698)は、トレーサーのアポトーシス細胞中への高い取り込みを立証した。取り込みは、ML−10に比較して2〜3倍、高かった(図1)。
(例8)
インビボでのスクリーニング
(例8)
インビボでのスクリーニング
ML−10及び本発明の化合物のインビボでの蓄積を評価するために、ヒト結腸直腸がん細胞HCT−116異種移植片中への取り込みを監視した。無胸腺ヌードマウスに、106HCT−116細胞を皮下で接種した。腫瘍形成の後、マウスにML−10及びAPO−650を屠殺の30及び90分前に静脈内で投与した(n≧8)。動物を屠殺するに先立って末梢血サンプルを採取した。腫瘍を切り離し、ホモジナイズし、すべてのサンプルをシンチレーション液中で較正した後、β−カウンター中で放射能を測定した。シグナル対のノイズ比を調べるため、腫瘍中への取り込みと血液中への取り込みとの比率を計算した。図2からわかるように、APO−650は、6倍の腫瘍/血液比を示し、標的細胞中での滞留増加及び/又は血液からの急速なクリアランスを示している。
(例9)
インビボでのスクリーニング
(例9)
インビボでのスクリーニング
APO−698薬物動態特性を測定するために、その非標識類似体、APO−697を使用した。表1に、2種の非標識(非放射性)類似体、ML−10及びAPO−697に関してCD1マウスで実施された薬物動態研究を要約する。表からわかるように、APO−697は、ML−10に比較して、より短いt1/2及びより大きな分布容積及び総クリアランスを示した。血液中分布値は、双方の化合物の赤血球への低い分布を示した(表2)。2種のトリチウム化候補化合物の薬物動態評価は、化学療法で治療されたマウスではAPO−630及びAPO−650の双方に関して、及び非治療マウスではAPO−650に関してより短い半減期を示した(表3)。
Claims (60)
- R11がHであり、R12がC5−アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R11がH又はCH3であり、R12がC5−アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- R13及びR14が、独立に、水素又はCH3であり、R15がアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- 式V(式中、R4はCH3であり、R12は、診断用マーカーに結合されている直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基である)で表される、請求項13に記載の化合物。
- 式V[式中、R4は、診断用マーカーに場合によって結合されているC1、C2又はC3−アルキルであり、R12は、直鎖又は分枝鎖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8又はC9−アルキル又はアルキレン基(1つ又は2つの環を含むアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい)である]で表される、請求項13に記載の化合物。
- 式V(式中、R4はCH3であり、R12は、DNAインターカレーターに結合されているC1、C2、C3、C4、C5、C6−アルキルである)で表される、請求項13に記載の化合物。
- DNAインターカレーターがベルベリンであり、化合物がAPO−681と称される、請求項16に記載の化合物。
- 式V(式中、R4はCH3であり、R12は、チューブリンリガンドに結合されているC1、C2、C3、C4、C5、C6−アルキルである)で表される、請求項13に記載の化合物。
- チューブリンリガンドがコルヒチンであり、化合物がAPO−697と称される、請求項18に記載の化合物。
- 式V(R4はCH3であり、R12は、熱ショックタンパク質リガンドに結合されているC1、C2、C3、C4、C5、C6−アルキルである)で表される、請求項13に記載の化合物。
- 式V(R4はCH3であり、R12は、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤に結合されているC1、C2、C3、C4、C5、C6−アルキルである)で表される、請求項13に記載の化合物。
- 18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されている、請求項23に記載の化合物。
- 18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルでさらに18F放射標識化されている、請求項28に記載の化合物。
- 18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されている、請求項32に記載の化合物。
- 18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されている、請求項37に記載の化合物。
- 18F又は18F−C1、C2、C3、C4、C5若しくはC6−アルキルで18F放射標識化されている、請求項41に記載の化合物。
- Xがハライド又はスルホナートである、請求項51に記載の化合物。
- Yが、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジルから成る群から選択され、Xがハロゲン又はスルホナートである、請求項53又は54に記載の化合物。
- 正常な形質膜組織の撹乱及び変化を起こしている細胞に選択的に結合するための方法であって、細胞集団を請求項1から50までのいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
- 画像処理のためのマーカーが結合されている請求項1から50までのいずれか一項に記載の化合物を、死滅過程にある細胞にインビボで選択的に結合する方法であって、対象に化合物を投与すること、並びにX線、CTスキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)及び陽子放出断層撮影(PET)の中の1つ又は複数から選択される画像処理技術を使用して対象を画像処理することを含む、上記方法。
- 対象のがんを治療する方法であって、抗がん薬に結合されている請求項1から50までのいずれか一項に記載の化合物を対象に注入することを含む、上記方法。
- 対象のがんを検出する方法であって、請求項1から50までのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与すること、並びにX線、CTスキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)及び陽子放出断層撮影(PET)の中の1つ又は複数から選択される画像処理技術を使用して対象を画像処理することを含む、上記方法。
- 対象のがんの治療を監視する法であって、化学療法による治療の前、間、後に請求項1から50までのいずれか一項に記載の化合物を対象に投与すること、並びにX線、CTスキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、単一光子放射断層撮影(SPECT)及び陽子放出断層撮影(PET)の中の1つ又は複数から選択される画像処理技術を使用して対象を画像処理することを含み、画像処理のシグナルの減少が、化学療法による治療が成功していることを示す。上記方法。
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