WO2011111675A1 - 新規インドール誘導体 - Google Patents

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WO2011111675A1
WO2011111675A1 PCT/JP2011/055291 JP2011055291W WO2011111675A1 WO 2011111675 A1 WO2011111675 A1 WO 2011111675A1 JP 2011055291 W JP2011055291 W JP 2011055291W WO 2011111675 A1 WO2011111675 A1 WO 2011111675A1
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WO
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group
compound
optionally substituted
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methyl
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貫太郎 後田
圭 中村
格 夏谷
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大日本住友製薬株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel indole derivative having an antidiabetic action and an antitumor action or a salt thereof. Specifically, it has an anti-diabetic effect that improves insulin resistance and more safely controls blood glucose levels, and / or for the prevention and treatment of metabolic diseases such as hyperlipidemia, arteriosclerosis, and metabolic syndrome, or cancer It relates to novel heteroaryl compounds that are useful. More specifically, the present invention relates to a novel indole derivative having a peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) ⁇ activation regulating action, a PPAR ⁇ activation regulating action, or a PPAR ⁇ / ⁇ activation regulating action.
  • PPAR peroxisome proliferator activated receptor
  • Patent Document 1 reports that compounds having an indole ring are effective as various compounds having PPAR ⁇ activation regulating action, PPAR ⁇ activation regulating action, or PPAR ⁇ / ⁇ activation regulating action.
  • this reference does not specifically describe the compounds of the present invention.
  • the problem to be solved by the present invention is to improve diabetes / insulin resistance by exerting PPAR ⁇ activation regulating action, PPAR ⁇ activation regulating action, or PPAR ⁇ / ⁇ activation regulating action, and / or high fat.
  • PPAR ⁇ activation regulating action PPAR ⁇ activation regulating action
  • PPAR ⁇ / ⁇ activation regulating action PPAR ⁇ / ⁇ activation regulating action
  • / or high fat a highly safe preventive or therapeutic agent.
  • a therapeutic agent for diabetes having an antitumor action is more useful.
  • the inventors have found that the compound of the present invention has a much stronger PPAR ⁇ affinity than the example compound described in Patent Document 1, as is apparent from the test examples described below. Furthermore, as is clear from test examples described later, it was found that the compound of the present invention exhibits a much stronger anti-diabetic action than the example compound described in Patent Document 1 even in diabetes model mice. In addition, the compounds of the present invention have also been found to exhibit an antitumor action against human cancer cell lines, thereby completing the present invention.
  • R 1 is not present, or one or more thereof are present, and each independently represents a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, or an optionally substituted C 1- C 8 alkoxy group, an optionally substituted amino group, a hydroxyl group, a cyano, nitro, carboxyl, optionally substituted acyl group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group or substituted
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an optionally substituted heteroaryl group
  • R 1 is not present, or one or more thereof are present, and each independently represents a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, or an optionally substituted C 1- C 8 alkoxy group, an optionally substituted amino group, a hydroxyl group, a cyano, nitro, carboxyl, optionally substituted acyl group,
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group, an optionally substituted C 1 -C 8 alkoxy group, An optionally substituted amino group, a hydroxyl group, cyano, nitro, carboxyl, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, or an optionally substituted carbamoyl group; Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented by the above [1]: [3] In the formula (2), R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 8 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, or a halogen atom. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a C 1 -C 8 alkoxy group, which is optionally substituted, or a cyano compound,
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof which is any of the compounds represented by the formula: [5] A medicament comprising the compound according to any one of [1] to [4] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, [6] A PPAR ⁇ , PPAR ⁇ , or PPAR ⁇ / ⁇ activation regulator comprising the compound according to any one of [1] to [4] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, [7] A therapeutic agent for diabetes or hyperlipidemia containing the compound according to any one of [1] to [4] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and [8] the above [
  • the present invention relates to a cancer therapeutic agent comprising the compound according to any one of 1) to [4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a novel indole derivative or a salt thereof which is useful as a highly safe preventive or therapeutic agent for diabetes and cancer avoiding side effects such as weight gain, edema, and heart weight increase found in existing PPAR ⁇ full agonists. Offering is now possible.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and preferably a fluorine atom and a chlorine atom.
  • Examples of the C 1 -C 8 alkyl group include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, t-butyl and the like.
  • Examples of the alkyl group containing a cyclic structure include cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like.
  • methyl, ethyl, 2-propyl and cyclopropyl are used.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted C 1 -C 8 alkyl group” include a hydroxyl group, oxo, amino, C 1 -C 8 monoalkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, etc.), C 2 -C 12 dialkylamino (eg dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino etc.), C 1 -C 8 alkoxy (eg methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy etc.), halogen atom (eg fluorine atom) , Chlorine atom, bromine atom etc.), C 1 -C 8 haloalkoxy (eg trifluoromethoxy etc.), saturated heterocycle (eg morpholino, piperidino, pyrrolidino, 4-methyl-1-piperazino etc.), aryl (eg phenyl , 1-nap
  • Examples of the C 1 -C 8 alkoxy group include methoxy, ethoxy, 2-propoxy, cyclopentyloxy and the like, and preferably include methoxy, ethoxy and 2-propyloxy.
  • a ring having a substituent may be formed together with the adjacent groups. Specifically, methylenedioxy, ethylenedioxy, 2-methyl-methylenedioxy 2-methyl-ethylenedioxy, 1-oxy-2-ethylene, 1-oxy-2-propylene and the like, preferably methylenedioxy and ethylenedioxy.
  • substituent of the “optionally substituted C 1 -C 8 alkoxy group” for example, a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom), a C 1 -C 3 linear or branched alkoxy group (preferably Includes methoxy, ethoxy, 2-propoxy), C 1 -C 3 linear or branched alkyl groups (preferably methyl, ethyl, 2-propyl, etc.), trifluoromethyl, trifluoromethoxy and the like.
  • a halogen atom preferably a fluorine atom or a chlorine atom
  • C 1 -C 3 linear or branched alkoxy group preferably Includes methoxy, ethoxy, 2-propoxy
  • C 1 -C 3 linear or branched alkyl groups preferably methyl, ethyl, 2-propyl, etc.
  • trifluoromethyl trifluoromethoxy and the like.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” include amino, C 1 -C 8 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl etc.), C 1 -C 8 acyl groups (eg acetyl, propionyl etc.), An aryl group (for example, phenyl etc.) or an amino group which may be mono- or di-substituted with a heteroaryl group can be mentioned.
  • methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, cyclohexylamino, acetylamino, benzoylamino, phenylamino and the like can be mentioned.
  • acyl of the “optionally substituted acyl group” examples include, for example, formyl and C 1 -C 8 alkyl groups (for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl) , T-butyl, etc.), an aryl group (eg, phenyl), or a heteroaryl group (eg, thienyl, pyridyl, etc.) and a carbonyl group.
  • Preferred examples of the acyl group include acetyl, propionyl, cyclobutanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, and benzoyl.
  • the acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include a C 1 -C 3 linear or branched alkyl group (preferably Methyl, ethyl, 2-propyl, etc.), C 1 -C 3 linear or branched alkoxy groups (preferably methoxy, ethoxy, 2-propoxy, etc.), halogen atoms (preferably fluorine atoms, chlorine atoms), Examples include hydroxy and amino.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include those having 2 to 6 carbon atoms containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms.
  • examples thereof include morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, 4-methyl-1-piperazino, and preferably morpholino, piperidino and pyrrolidino.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” include a C 1 -C 8 alkyl group (eg, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2 -Butyl, t-butyl, etc.), C 1 -C 8 alkoxy groups (eg methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy etc.), halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine etc.), C 1 -C 8 haloalkoxy groups (for example, trifluoromethoxy), C 1 -C 8 haloalkyl groups (for example, trifluoromethyl) and the like can be mentioned, and preferably methyl, ethyl, 2-propyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, tri Examples include fluoromethoxy and trifluoromethyl.
  • C 1 -C 8 alkyl group eg,
  • Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include carbamoyl, linear or branched C 1 -C 6 monoalkylaminocarbonyl group, or linear or branched C 2 -C 12 dialkylaminocarbonyl group. Is mentioned.
  • the linear or branched C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl group preferably includes methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, and 2-propylaminocarbonyl.
  • Examples of the linear or branched C 2 -C 12 dialkylaminocarbonyl group include a carbamoyl group substituted with the same or different alkyl, preferably dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, Examples thereof include methylpropylaminocarbonyl and dicyclohexylaminocarbonyl.
  • aryl group examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, preferably phenyl.
  • heteroaryl examples include monocyclic or bicyclic heteroaryls containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • monocyclic 5-membered heteroaryl such as thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, etc.
  • monocyclic 6-membered ring such as pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridadyl, triazyl, etc.
  • Bicyclic such as heteroaryl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indazolyl, purinyl, 4-H-quinolidyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazyl, naphthyridyl, quinoxalyl, quinazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzofuryl, benzothienyl Heteroaryl and the like, and more preferably, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl, indolyl, benzthiazolyl, benzoxazolyl, benzofuryl, benzothienyl. It is.
  • the number of substituents of “optionally substituted aryl group” and “optionally substituted heteroaryl group” is 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions. You may have.
  • the substituent include a halogen atom (preferably a fluorine atom and a chlorine atom), a C 1 -C 3 linear or branched alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy, 2-propoxy), C 1 -C 3 linear or branched alkyl groups (preferably methyl, ethyl, 2-propyl and the like), trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano and the like can be mentioned.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • inorganic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane, and organic base salts such as amino acids.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, and acetate, propionate, succinate
  • examples include lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbate, and other organic acid salts. It is done.
  • the indole derivative of the present invention can be produced, for example, by the production method detailed below or a method analogous thereto.
  • Each compound used as a raw material compound may be used as a salt.
  • These reactions are merely examples, and can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
  • the functional group can be protected as necessary.
  • the protecting group and its protection and deprotection techniques are described in T.W. W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed. , John Wiley and Sons, inc. , New York (1999).
  • the indole derivative of the above formula (1) can be produced by forming a bond at each of the ad portions.
  • Examples of the method for forming a bond at the ad portion include production method (1-1) and production method (1-3).
  • the order of bond formation in the ad part can be changed as appropriate.
  • the starting material in each production method can be produced by combining a bond formation method of the ad part from known raw materials.
  • Compound (104) can be produced by reacting compound (100) and compound (101) or compound (102) and compound (103) in an inert solvent in the presence of a base. That is, Experimental Chemistry Course Volume 20 (Maruzen, published in 1992), J. Am. Org. Chem., 56, 1321 (1991), Heterocycles, 31, 1745 (1990) and the like, or a method analogous thereto.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride. And aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and acetonitrile. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane
  • hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride.
  • aprotic solvents such as acetone,
  • the base examples include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate and cesium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, sodium methoxide, Examples thereof include metal alkoxides such as potassium t-butoxide.
  • the reaction temperature is selected from a range of about ⁇ 20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
  • Compound (104) can be produced by reacting compound (105) and compound (106) in an inert solvent in the presence of a base. That is, it can be produced by an N-alkylation reaction described in Experimental Chemistry Course Vol. 20 (Maruzen, published in 1992), Tetrahedron, 54, 13915 (1998), or the like.
  • the inert solvent examples include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride. And aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and acetonitrile. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane
  • hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride.
  • aprotic solvents such as acetone,
  • the base examples include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate and cesium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, sodium methoxide, Examples thereof include metal alkoxides such as potassium t-butoxide.
  • the reaction temperature is selected from a range of about ⁇ 20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
  • Compound (106) can be produced by reacting compound (107) and compound (108) in an inert solvent in the presence of an acid. That is, it can be produced by Friedel-Crafts acylation reaction described in Experimental Chemistry Course 20 (Maruzen, published in 1992), Org. Lett, 10, 1487 (2000), or the like.
  • the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride, ether solvents such as dioxane, ether, tetrahydrofuran (THF), and dioxane, and hydrocarbons such as toluene, benzene, and xylene.
  • Examples include system solvents, aprotic solvents such as ethyl acetate, acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, acetonitrile and the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Examples of the acid include Lewis acids such as aluminum chloride, dimethylaluminum chloride, diethylaluminum chloride, and zinc chloride.
  • the reaction temperature is selected from a range of about ⁇ 20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
  • Compound (110) can be produced from compound (104) using a conventional deprotection technique. For example, it can be obtained by a hydrolysis reaction in the presence of an acid or a base.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the solvent include ether solvents such as ether, THF and dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol and ethanol.
  • the above solvent and water may be mixed at an appropriate ratio, and may be used without a solvent.
  • the reaction temperature is selected from a range of about ⁇ 20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about ⁇ 10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
  • the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. Done.
  • the water-containing solvent for example, one kind selected from ether solvents such as ether, THF and dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and acetonitrile, alcohol solvents such as methanol and ethanol, etc.
  • ether solvents such as ether, THF and dioxane
  • aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide and acetonitrile
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, etc.
  • a mixed solvent of the above solvent and an appropriate ratio of water is used.
  • the reaction temperature is selected from a range of about ⁇ 20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about ⁇ 10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
  • Indole Ring Construction Example 4 Compound (107) can be produced, for example, by reacting compound (114) with compound (118) in an inert solvent. (In the formula, all symbols have the same meaning as described above.)
  • Aryl, heteroaryl, and alkyl can be introduced into R 1 or R 2 by Heck reaction, Negishi reaction, Kumada reaction, Tamao reaction, or the like.
  • the compound of the present invention may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such compounds have optical isomers.
  • the compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. Examples of a method for obtaining such an optical isomer purely include optical resolution.
  • the compound of the present invention or an intermediate thereof in an inert solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, acetonitrile and mixed solvents thereof), optically active acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid And dicarboxylic acids such as malic acid, and sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid), and salts thereof can also be formed.
  • an inert solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, Aroma
  • an optically active amine for example, ⁇ -phenethylamine, 1,2-diphenyl-ethanolamine, (1R, 2S)-( ⁇ )-2 -Organic-1,2-diphenylethanol, (1S, 2R)-(+)-2-amino-1,2-diphenylethanol, organic amines such as quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine) form salts It can also be made.
  • the temperature at which the salt is formed examples include a range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent.
  • the precipitated salt can be cooled as necessary before filtration to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is suitably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate.
  • Crystals in an inert solvent as necessary for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, and aromatic hydrocarbons such as toluene
  • Recrystallization with a system solvent, acetonitrile, etc. and a mixed solvent thereof to obtain a highly pure optically active salt.
  • the obtained salt can be treated with an acid or a base by a conventional method to obtain a free form.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal preparation, nasal preparation and the like.
  • oral or rectal administration agent examples include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquids.
  • injections include sterile solutions or suspensions.
  • topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
  • the above-mentioned dosage form is formulated by a usual method together with pharmaceutically acceptable excipients and additives.
  • pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done.
  • the pharmaceutically acceptable carrier include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting point wax, cocoa butter Etc.
  • Capsules can be formulated by placing a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds of the invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or encapsulated without excipients. Cachets can be produced in the same manner.
  • injection solutions include solutions, suspensions, and emulsions. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution.
  • the solution can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol and / or propylene glycol, which may contain water.
  • Solutions suitable for oral administration can be prepared by adding the compounds of the present invention to water and adding colorants, fragrances, stabilizers, sweeteners, solubilizers, thickeners and the like as necessary.
  • a solution suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention to water together with a dispersant to make it viscous.
  • the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gum, resin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, or a known suspending agent.
  • topical administration agent examples include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like.
  • the above topical preparations can be prepared by mixing the compound of the present invention with commonly used pharmaceutically acceptable diluents and carriers.
  • Ointments and creams are obtained, for example, by adding a thickener and / or a gelling agent to an aqueous or oily base.
  • the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, etc.) and the like.
  • thickener examples include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax and the like.
  • Lotions can add one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifying agents, diffusing agents, thickening agents, coloring agents, flavorings, etc. to an aqueous or oily base. .
  • Powder is formulated with a pharmaceutically acceptable powder base.
  • the base include talc, lactose, starch and the like.
  • Drops can be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.
  • the topical administration agent may contain a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, benzalkonium chloride, and a bacterial growth inhibitor, if necessary.
  • a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, benzalkonium chloride, and a bacterial growth inhibitor, if necessary.
  • the compound of the present invention can be administered to diabetic patients, particularly type 2 diabetics or non-insulin dependent diabetics. Further, the compound of the present invention can control the blood glucose level of diabetic patients.
  • the dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered orally, it is usually in the range of about 1 to about 500 mg per day for adults, preferably about 5
  • the range of about 100 mg can be administered in one or several divided doses.
  • it can be administered in the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably about 1 to about 100 mg, in one or several divided doses.
  • the compound of the present invention is used for the purpose of enhancing its effect, such as a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, an antihyperlipidemic agent, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, etc. (Abbreviated).
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference. Moreover, it is good also as a mixture of the compound of this invention and a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the mixing ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the administration subject is a human
  • 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • insulin preparations for example, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas, human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast, etc.
  • insulin resistance improvers for example, Pioglitazone or its hydrochloride, rosiglitazone or its maleate, riboglitazone (CS-011), roseglitazone, MBX-2044, INT-131, alleglitazar (R-1439), GSK-376501, netoglitazone (MCC) -555), AVE-0897, AVE-5376, DRL-11605, DSP-8658, etc.), ⁇ -glycosidase inhibitors (for example, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (for example, metformin, buformin, phenformin, etc.) ), Insulin secretagogues (e.g., insulin secretago
  • exenatide exenatide, liraglutide, taspoglutide (BIM-51077), AVE-0010, etc.) , Amylin agonist (eg, pramlintide, etc.), gluconeogenesis inhibitor (eg, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-1, 6-bisphosphatase inhibitor, glucagon antagonist, etc.), GPR40 agonist, ⁇ 3 agonist (E.g.
  • solabegron GW-427353B etc.
  • protein tyrosine phosphata Peptidase inhibitors for example, sodium vanadate etc.
  • SGLUT inhibitor for example, sodium vanadate etc.
  • 11 [beta] - hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors for example, leptin resistance-improving agents, somatostatin receptor agonists, and the like.
  • Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (for example, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolestat, minarestat, fidarestat (SK-860), ranirestat (AS-3201)), neurotrophic factors (for example, NGF) , NT-3, BDNF, etc.), AGE inhibitors (eg, Alagebrium (ALT-766), etc.), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), and cerebral vasodilators (eg, thiaprid, mexiletine, etc.).
  • aldose reductase inhibitors for example, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolestat, minarestat, fidarestat (SK-860), ranirestat (AS-3201)
  • neurotrophic factors for example, NGF
  • NT-3 NT-3
  • BDNF BDNF
  • AGE inhibitors eg, A
  • Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (e.g., pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin or their sodium salts), squalene synthase inhibitors, fibrate agents ( For example, fenofibrate etc.), ACAT inhibitor, cholesterol absorption inhibitor (eg ezetimibe etc.) and the like.
  • HMG-CoA reductase inhibitors e.g., pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin or their sodium salts
  • squalene synthase inhibitors e.g., fibrate agents ( For example, fenofibrate etc.), ACAT inhibitor, cholesterol absorption inhibitor (eg ezetimibe etc.) and the like.
  • antihypertensive agent examples include angiotensin converting enzyme inhibitors (e.g. captolyl, enalapril, alacepril, delapril, lizinopril, benazepril, imidapril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.), angiotensin II antagonists (e.g.
  • olmesartan medoxomil
  • candesartan candesartan
  • Losartan eprosartan
  • valsartan telmisartan
  • irbesartan tasosartan
  • calcium antagonists nicardipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine, nilvadipine, amlidipine, efonidipine, etc.
  • ⁇ -blockers eg, atenolol, bisoprolol, betaxolol, metoprolol, etc.
  • ⁇ -blockers eg, Urapidil, terazosin, doxazosin, bunazosin, etc.
  • ⁇ blockers eg, amosulalol, arotinolol, labetalol, carvedilol, etc.
  • renin inhibitors eg, aliskiren, etc.
  • aldosterone receptor antagonists eg, spironolactone, eplerenone, etc.
  • Anti-obesity agents include central anti-obesity agents (e.g., phentermine, sibutramine, ampepramon, mazindol, etc.), pancreatic lipase inhibitors (e.g., orlistat), and peptide anorectic agents (e.g., leptin, CNTF (ciliary neurotrophic). Factors) and the like, and cholecystokinin agonists.
  • central anti-obesity agents e.g., phentermine, sibutramine, ampepramon, mazindol, etc.
  • pancreatic lipase inhibitors e.g., orlistat
  • peptide anorectic agents e.g., leptin, CNTF (ciliary neurotrophic). Factors
  • cholecystokinin agonists cholecystokinin agonists.
  • diuretics examples include xanthine derivatives (e.g., sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (e.g., ethiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, pentylhydrochloroazide, pentfurizide, polythiazide, methicloide. Thiazide etc.), anti-aldosterone pharmaceuticals (e.g. spironolactone, triamterene etc.), carbonic anhydrase inhibitors (e.g.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations e.g. chlorthalidone, mefluside, indapamide etc.
  • azosemide isosorbide
  • ethacrynic acid e.g. 1,3-butane
  • Piretanide ethacrynic acid
  • bumetanide ethacrynic acid
  • the concomitant drugs are preferably GLP-1, GLP-1 analogs, ⁇ -glucosidase inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin resistance improvers and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of these drugs used can be reduced within a safe range considering the side effects of the drug.
  • biguanides can be reduced from normal dosages. Therefore, side effects that may be caused by these drugs can be safely prevented.
  • the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensives, etc. can be reduced, and as a result, side effects that may be caused by these agents can be effectively prevented.
  • the compound of the present invention can be administered as a therapeutic agent for cancer patients, preferably lung cancer patients. In addition, it can be used in combination with other cancer therapeutic agents for the purpose of enhancing the antitumor effect.
  • the administration timing of the compound of the present invention and other therapeutic agents for cancer is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention may be combined with other cancer therapeutic agents.
  • the dosage of other therapeutic agents for cancer can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention to another cancer therapeutic agent can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • cancer therapeutic agents include antimetabolites (eg, fluorouracil, tegafur, cytarabine, capecitabine, gemcitabine, azacitidine, methotrexate, pemetrexate, etc.), antitumor antibiotics (eg, doxorubicin, epirubicin, etc.)
  • Malignant tumor agents eg cisplatin, carboplatin, oxaliplatin etc.
  • topoisomerase inhibitors eg etoposide, irinotecan, topotecan etc.
  • alkylating agents eg mitomycin C, cyclophosphamide, temozolomide, dacarbazine etc.
  • alkaloid antimalignant Tumor agents eg, vinorelbine, vinblastine, vindesine, vincristine, etc.
  • taxoid antineoplastic agents eg, taxol, taxotere, etc.
  • hormonal agents leuprorelin, retrozol
  • Reference example 1 6-Methoxy-2-methyl-1H-indole Reference Example 1-1 1- (4-Methoxy-2-nitrophenyl) propan-2-one 1-Bromo-2-nitro-4-methoxybenzene (2.80 g, 12.07 mmol) was dissolved in toluene (24 ml), and acetone (5.3 ml, 72.40 mmol), 4-methoxyphenol (300 mg, 2.41) were dissolved in this solution.
  • Reference Example 1-2 6-Methoxy-2-methyl-1H-indole
  • titanium chloride 20% aqueous solution, 69 g, 89.48 mmol
  • 6.6 M aqueous ammonium acetate solution 81.3 ml, 536.88 mmol
  • ethanol 22 ml
  • a solution of the compound of Reference Example 1-1 (2.34 g, 11.12 mmol) in ethanol (70 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • reaction solution was extracted three times with diethyl ether, and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (1.35 g, 75%).
  • the reaction solution was stirred under ice-water cooling, water (200 ml) was added, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • 5N aqueous sodium hydroxide solution 35 ml was added and stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was stirred under ice-water cooling, water (200 ml) was added, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the solid was dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (24.53 g, 78%).
  • Reference Example 8-2 1- [2-Nitro-4- (trifluoromethoxy) phenyl] propan-2-one
  • a solution of copper chloride (17.82 g, 132.52 mmol) in isopropenyl acetate (120 ml) was heated to 40 ° C., and a solution of the compound of Reference Example 8-1 (24.53 g, 110.43 mmol) in isopropenyl acetate (80 ml) was added.
  • isobutyl nitrite (17.0 ml, 143.56 mmol) was further added dropwise, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 4 hours.
  • Reference Example 15-2 6,7-Difluoro-2-methyl-1H-indole
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 10 using the compound of Reference Example 15-1 (433 mg, 31%).
  • Reference Example 16 (6-Chloro-2-methyl-1H-indol-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone
  • the compound of Reference Example 5 (20.0 g, 120.8 mmol) was dissolved in chloroform (350 ml) and stirred under ice water cooling. Diethylaluminum chloride hexane solution (1.06 mol / l, 171 ml, 181.2 mmol) was added dropwise to this solution, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • a solution of 4-methoxybenzoyl chloride (30.9 g, 181.2 mmol) in chloroform (120 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Reference Example 24 3-[(4-Methoxyphenyl) carbonyl-2-methyl-1H-indole-6-carbonitryl
  • the title compound was synthesized using Reference Example 3 in the same manner as Reference Example 16 (225 mg, 81%).
  • Reference Example 25 (6,7-Dichloro-2-methyl-1H-indol-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone
  • the title compound was synthesized using Reference Example 12 in the same manner as Reference Example 16 (557 mg, 69%).
  • Reference Example 27 (6-Chloro-7-fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 16 using Reference Example 13 (155 mg, 19%).
  • Reference Example 28 (6-Chloro-2,7-dimethyl-1H-indol-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 16 using Reference Example 14 (489 mg, 54%).
  • Reference Example 29 (6,7-Difluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 16 using Reference Example 15 (88 mg, 12%).
  • 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) ⁇ 8.45 (brs, 1H), 7.66 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
  • Reference Example 30 (6-Fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone
  • the compound of Reference Example 4 (346 mg, 2.32 mmol) was dissolved in methylene chloride (10 ml) and stirred under ice-water cooling. To this solution was added dropwise a dimethylaluminum chloride hexane solution (1.04 mol / l, 3.34 ml, 3.47 mmol), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. 4-Methoxybenzoyl chloride (593 mg, 3.47 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Reference Example 31 (7-Fluoro-2-methyl-1H-indol-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone
  • the compound of Reference Example 7 (760 mg, 5.60 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10 ml), and zinc chloride (1.53 g, 11.2 mmol) was added and stirred.
  • a solution of 4-methoxybenzoyl chloride (593 mg, 3.47 mmol) in 1,4-dioxane (7 ml) was added and heated at 80 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and separated.
  • Reference Example 35 (7-Chloro-2-methyl-1H-indol-3-yl) (4-methoxyphenyl) methanone
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 31 using the compound of Reference Example 10 (557 mg, 43%).
  • Example 1 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Fluoro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • Examples 1-1 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Fluoro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionate methyl
  • Acetone (2 ml) and cesium carbonate (345 mg, 1.05 mmol) were added to the compound of Reference Example 30 (100 mg, 0.35 mmol) and stirred, and then acetone (1 mg of the compound of Reference Example 38 (117 mg, 0.39 mmol) was added.
  • Example 1-2 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Fluoro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the compound of Example 1-1 (163 mg, 0.32 mmol) was dissolved in methanol (3 ml) and THF (3 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 and a half hours.
  • To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2 2- ⁇ [4-( ⁇ 5-methoxy-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 17 (80 mg, 80%).
  • Example 3 2- ⁇ [4-( ⁇ 3-[(4-Methoxyphenyl) carbonyl] -1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 18 (76 mg, 83%).
  • Example 4 2- ⁇ [4-( ⁇ 3-[(4-Methoxyphenyl) carbonyl] -2,5-dimethyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 19 (90 mg, 93%).
  • Example 5 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Methoxy-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 20 (85 mg, 85%).
  • Example 6 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Bromo-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 21 (93 mg, 87%).
  • Example 7 2- ⁇ [4-( ⁇ 3-[(4-Methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 33 (43 mg, 46%).
  • Example 8 2- ⁇ [4-( ⁇ 3-[(4-Methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-6- (trifluoromethyl) -1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methyl Propionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 34 (149 mg, 92%).
  • Example 9 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Chloro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 16 (36.88 g, 84%).
  • Example 10 2- ⁇ [4-( ⁇ 3-[(4-Methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 22 (41 mg, 57%).
  • Example 11 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Bromo-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 23 (126 mg, 99%).
  • Example 12 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Cyano-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 24 (168 mg, 98%).
  • Example 13 2- ⁇ [4-( ⁇ 7-Fluoro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 31 (380 mg, 78%).
  • Example 14 2- ⁇ [4-( ⁇ 7-Chloro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 35 (250 mg, 99%).
  • Example 15 2- ⁇ [4-( ⁇ 6,7-dichloro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 25 (238 mg, 99%).
  • Example 16 2- ⁇ [4-( ⁇ 3-[(4-Methoxyphenyl) carbonyl] -2,7-dimethyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 26 (79 mg, 74%).
  • Example 17 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Chloro-7-fluoro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methyl Propionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 27 (105 mg, 83%).
  • Example 18 2- ⁇ [4-( ⁇ 6-Chloro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2,7-dimethyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 28 (152 mg, 58%).
  • Example 19 2- ⁇ [4-( ⁇ 6,7-Difluoro-3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropionic acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 29 (87 mg, 52%).
  • Example 20 2- ⁇ [4-( ⁇ 6- (Difluoromethoxy) -3-[(4-methoxyphenyl) carbonyl] -2-methyl-1H-indol-1-yl ⁇ methyl) benzyl] oxy ⁇ -2-methylpropion acid
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using the compound of Reference Example 36 (93 mg, 98%).
  • Test example 1 Evaluation of PPAR ⁇ or ⁇ agonist activity
  • Gene fragment encoding human PPAR ⁇ ligand binding region (including amino acid residues 167-468), or human PPAR ⁇ ligand binding region (including amino acid residues 204-505) Is inserted into a multicloning site of an expression vector pM (manufactured by Clontech) containing a DNA binding region of yeast GAL4 protein, and a fusion protein of the GAL4 protein DNA binding region and human PPAR ⁇ or ⁇ ligand binding region is obtained.
  • An expression vector plasmid was obtained.
  • a reporter plasmid As a reporter plasmid, a pGL3-basic vector containing a firefly luciferase gene (Promega) inserted with a GAL4 protein response element UAS and a rabbit ⁇ globin promoter was used. A plasmid p ⁇ gal control (manufactured by Clontech) containing the lacZ gene was used for correction of transformation efficiency.
  • Luciferase assay COS-1 cells were obtained using phenol red-free Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) (Gibco) containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum (Gibco), in the presence of 5% carbon dioxide, Cultured at 37 ° C. COS-1 cells were seeded in 24-well plates at a density of 5 ⁇ 10 4 cells / well and cultured overnight.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • Gibco 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum
  • the medium was replaced with 5% activated carbon / dextran-treated bovine fetal serum-free medium, and 5 ng of GAL4-PPAR ⁇ , ⁇ expression plasmid, 50 ng of reporter plasmid, and 350 ng of p ⁇ gal control per well of Lipofectamine Plus reagent (Gibco) ). After culturing for 4 hours, the medium was replaced with a medium containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum, and this compound was added to final concentrations of 0.001 ⁇ M, 0.01 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 1 ⁇ M, and 10 ⁇ M.
  • the cells were lysed using the cell lysate attached to the luciferase assay system (Promega), and the luciferase activity was measured with a luminometer using the attached luciferase measurement reagent.
  • ⁇ -galactosidase activity was measured using a ⁇ -galactosidase enzyme measurement system (Promega) and the transformation efficiency was corrected.
  • the relative activity of each compound was calculated when the luciferase activity of the well added with the solvent (DMSO) was 1.
  • EC 50 was calculated by substituting 50% of the maximum relative activity of each compound into the obtained formula. However, if the relative activity of the compound is less than 10% of the maximum activity value of pioglitazone as a positive control at any of the above concentrations, the PPAR ⁇ EC 50 should be> 10 ⁇ M.
  • Test example 2 The test substance described in the Examples is dissolved or suspended in a 0.5% carbomethylcellulose solution, and the final dosage is 7 mg to 8 weeks old male db / db mice.
  • the blood collected from the tail vein was immediately subjected to deproteinization treatment by adding perchloric acid, and then the blood glucose level was measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). This is shown in Table 4 below.
  • Test example 3 Human lung cancer cell A549 was cultured at 37 ° C. in the presence of 5% carbon dioxide using RPMI 1640 medium containing 10% fetal calf serum. A549 cells were seeded in a 96-well plate at a density of 100 cells / well and cultured overnight. The compound diluted with the medium was added so that the final concentration was 1.7 ⁇ M, 5 ⁇ M, 17 ⁇ M, 50 ⁇ M, 170 ⁇ M, and 500 ⁇ M. Seven days after compound addition, Alamar Blue solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added and measured with a fluorescent microplate reader. The measurement conditions were an excitation wavelength of 540 nm and a fluorescence wavelength of 590 nm.
  • T / C The cell proliferation rate (T / C) was derived from the following calculation formula.
  • T / C (%) [ ⁇ (fluorescence intensity of each compound addition group) ⁇ (fluorescence intensity of cell-free group) ⁇ / ⁇ (fluorescence intensity of solvent control group) ⁇ (fluorescence intensity of cell-free group)] ⁇ ] ⁇ 100
  • the compound concentration that the T / C 50 was calculated as IC 50.
  • Example Nos. 40-2, 43, 44, 46, 47, 48, and 49 among the Example compounds described in Patent Document 1, pharmacology with these compounds The activity was compared and examined. Table 1 shows the relationship between the chemical structure and pharmacological activity.
  • the (R) -monomethyl group at the carboxylic acid ⁇ -position was converted to a dimethyl group.
  • the PPAR ⁇ EC 50 was improved 2 times, and in the compound of Example No. 7 which was a compound in which the methyl group on benzoyl was converted to a methoxy group, the PPAR ⁇ EC 50 was further improved 6 times.
  • Example Nos. 20, 34, 35, and 54 described in Patent Document 1 are 30 mg / kg
  • the doses of Example Nos. 9, 10, and 13 of the present invention are 10 mg / kg. Nevertheless, it showed a stronger hypoglycemic effect.
  • Table 5 of Test Example 3 the compounds of Example Nos. 7 and 13 inhibited cell growth with respect to the human lung cancer cell line A549.
  • the compound of the present invention can be used as a therapeutic / preventive agent for diabetes, a blood glucose regulator, a therapeutic agent for hyperlipidemia and / or cancer diseases and the like.

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Abstract

　糖尿病治療剤および癌の治療剤として有用な式（１）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩： [式中、Ｒ1は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1－Ｃ8アルキル基、置換されていてもよいＣ1－Ｃ8アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、水酸基、シアノ、ニトロ、カルボキシル、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい非芳香族へテロ環基、または置換されていてもよいカルバモイル基を表し、Ｒ2は、水素原子、置換されていてもよいＣ1－Ｃ8アルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。]

Description

新規インドール誘導体
　本発明は、抗糖尿病作用および抗腫瘍作用を有する新規なインドール誘導体またはその塩に関する。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する、および／または高脂血症、動脈硬化、メタボリックシンドロームといった代謝性疾患、もしくは癌の予防・治療に対して有用である新規なヘテロアリール化合物に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α活性化調節作用、ＰＰＡＲγ活性化調節作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する新規なインドール誘導体に関する。
　ＰＰＡＲα活性化調節作用、ＰＰＡＲγ活性化調節作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する化合物が報告されている。例えば、特許文献１にインドール環を有する化合物がＰＰＡＲα活性化調節作用、ＰＰＡＲγ活性化調節作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する種々の化合物として有効であることが報告されている。しかしながら、この文献には本発明の化合物は具体的に記載されていない。
国際公開第２００６/０７５６３８号パンフレット
　本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化調節作用、ＰＰＡＲγ活性化調節作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を発揮することにより、糖尿病・インスリン抵抗性を改善し、および／または高脂血症、動脈硬化症、メタボリックシンドロームといった代謝性疾患、もしくは癌の予防・治療に対して有用であるだけでなく、既存のＰＰＡＲγフルアゴニストに見られる体重増加、浮腫、心重量増加といった副作用を回避した安全性の高い予防または治療剤を供給することにある。また、糖尿病は発癌リスクを高めることから、抗腫瘍作用を併せ持つ糖尿病治療剤はより有用である。
　発明者らは、鋭意研究した結果、後述する試験例で明らかなように、本発明の化合物が特許文献１記載の実施例化合物よりもはるかに強いＰＰＡＲγ親和性を有することを見出した。さらに、後述する試験例で明らかなように、糖尿病モデルマウスにおいても、本発明の化合物は特許文献１記載の実施例化合物よりもはるかに強い抗糖尿病作用を示すことを見出した。加えて、本発明の化合物はヒト癌細胞株に対して抗腫瘍作用を示すことも見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
〔１〕　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ1は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、水酸基、シアノ、ニトロ、カルボキシル、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい非芳香族へテロ環基、または置換されていてもよいカルバモイル基を表し、Ｒ2は、水素原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩、
〔２〕　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、水酸基、シアノ、ニトロ、カルボキシル、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい非芳香族へテロ環基、または置換されていてもよいカルバモイル基を表す。）で表される上記〔１〕記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、
〔３〕式（２）において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルコキシ基、またはシアノである上記〔２〕記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、
〔４〕次式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される化合物のうちのいずれかである上記〔１〕記載の化合物、またはその薬学上許容される塩、
〔５〕上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
〔６〕上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤、
〔７〕上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病または高脂血症の治療剤、および
〔８〕上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤に関する。
　本発明により、既存のＰＰＡＲγフルアゴニストに見られる体重増加、浮腫、心重量増加といった副作用を回避した安全性の高い糖尿病および癌に対する予防剤、または治療剤として有用な、新規インドール誘導体またはその塩の提供が可能になった。
　次に本発明に係る式（１）で表されるインドール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、特に指示した場合を除き、置換可能であれば特に制限は無く、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
　ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
　Ｃ１－Ｃ８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、ｔ－ブチルなどが挙げられる。環状構造を含むアルキル基としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、２－プロピル、シクロプロピルが挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基」における置換基としては、例えば、水酸基、オキソ、アミノ、Ｃ1－Ｃ8モノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、Ｃ2－Ｃ12ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１－プロピルオキシ、２－プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等）、Ｃ1－Ｃ8ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、飽和へテロ環（例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４－メチル－１－ピペラジノ等）、アリール（例えばフェニル、１－ナフチル等）、またはヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）などが挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２－プロピルオキシ、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
　Ｃ1－Ｃ8アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、２－プロポキシ、シクロペンチルオキシ等が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２－プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル基、アルコキシ基がある場合は、隣接基と共に置換基を有する環を形成してもよく、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２－メチル－メチレンジオキシ、２－メチル－エチレンジオキシ、１－オキシ－２－エチレン、１－オキシ－２－プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
　「置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルコキシ基」の置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、Ｃ1－Ｃ3の直鎖または分枝状アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２－プロポキシ）、Ｃ1－Ｃ3の直鎖または分枝状アルキル基（好ましくはメチル、エチル、２－プロピル等）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアミノ基」としては、アミノの他、Ｃ1－Ｃ8アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ1－Ｃ8アシル基（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール基（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されてもよいアミノ基が挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
　「置換されていてもよいアシル基」のアシルとしては、例えば、ホルミルの他、Ｃ1－Ｃ8アルキル基（例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、ｔ－ブチル等）、アリール基（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリール基（例えばチエニル、ピリジル等）とカルボニル基が結合した基などが挙げられる。アシル基として好ましくは、例えば、アセチル、プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が挙げられる。
　該アシル基は置換可能な位置に１－３個の置換基を有してもよく、この場合の置換基としては、例えば、Ｃ1－Ｃ3の直鎖または分枝状アルキル基（好ましくはメチル、エチル、２－プロピル等）、Ｃ1－Ｃ3の直鎖または分枝状アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２－プロポキシ等）、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
　「非芳香族へテロ環基」としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する炭素数２～６のものが挙げられ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４－メチル－１－ピペラジノ等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノが挙げられる。
　「置換されていてもよい非芳香族へテロ環基」における置換基としては、例えば、Ｃ1－Ｃ8アルキル基（例えば、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、ｔ－ブチル等）、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、１－プロピルオキシ、２－プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ1－Ｃ8ハロアルコキシ基（例えばトリフルオロメトキシ等）、Ｃ1－Ｃ8ハロアルキル基（トルフルオロメチル等）などが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、２－プロピル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
　「置換されてもよいカルバモイル基」としては、例えばカルバモイル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ1－Ｃ6モノアルキルアミノカルボニル基、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ2－Ｃ12ジアルキルアミノカルボニル基が挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ1－Ｃ6アルキルアミノカルボニル基としては、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２－プロピルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ2－Ｃ12ジアルキルアミノカルボニル基としては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイル基が挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
　アリール基としては、例えばフェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
　ヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、トリアジル等の単環性６員環ヘテロアリール、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、４－Ｈ－キノリジル、キノリル、イソキノリル、フタラジル、ナフチリジル、キノキサリル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルが挙げられる。
　「置換されていてもよいアリール基」および「置換されていてもよいヘテロアリール基」の置換基の数としては、それぞれ置換可能な位置に１～５個、好ましくは１～３個の置換基を有してもよい。該置換基としては、例えばハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、Ｃ1－Ｃ3の直鎖または分枝状アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２－プロポキシ）、Ｃ1－Ｃ3の直鎖または分枝状アルキル基（好ましくはメチル、エチル、２－プロピル等）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ等が挙げられる。
　薬学上許容される塩としては、本発明の化合物が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明の化合物が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　本発明のインドール誘導体は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。
　以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　ａｎｄ　Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ　Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。
　製造法（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　上記式（１）のインドール誘導体は、ａ－ｄの部分でそれぞれ結合を形成することで、製造することができる。ａ－ｄ部分の結合形成方法は、製造法（１－１）－製造法（１－３）のように例示することができる。ａ－ｄ部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。また各製造法における出発物質は、公知の原料からａ－ｄ部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。
　製造法（１－１）ａ、ｂ部分の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ0は、メチル、エチル、ｔ－ブチル等のアルキル基を表し、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシレート、トシレート、トリフレート等の脱離基を表す。）
　化合物（１００）、（１０１）、（１０２）、（１０３）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９～２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１－９（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１－９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
　化合物（１０４）は、化合物（１００）と化合物（１０１）、あるいは化合物（１０２）と化合物（１０３）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，５６，１３２１（１９９１）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１，１７４５（１９９０）等記載のＯ－アルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
　不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　反応温度は、約－２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
　製造法（１－２）ｃ部分の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
　ｃ部分の結合形成方法、および化合物（１０５）の製造方法については、例えば、ＷＯ　０２／０８５８５１、ＷＯ　０２／１０１３１－Ａ１、ＷＯ　０３／９１２１１－Ａ１、ＷＯ　０４／０４８３４１、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，４，９７３(２００２)、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，４０，２６５７(１９９７)、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１８８(２００４)、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，３５，４１３３(１９９４)、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１，６１８(２０００)、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１０，１５９１(１９９９)、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，４６，２４０５(２００５) 、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，１１６８４（２００２）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
　化合物（１０４）は、化合物（１０５）と化合物（１０６）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, ５４, １３９１５（１９９８）等記載のＮ－アルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
　不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　反応温度は、約－２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
　製造法（１－３）ｄ部分の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
　ｄ部分の結合形成方法、および化合物（１０７）、（１０８）の製造方法については、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９～２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１－９（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１－９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
　化合物（１０６）は、化合物（１０７）と化合物（１０８）から不活性溶媒中、酸存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）、Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ, １０, １４８７（２０００）等記載のＦｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓアシル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
　不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　酸としては、例えば塩化アルミニウム、塩化ジメチルアルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸が挙げられる。
　反応温度は、約－２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
　製造法（１－４）加水分解の方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
　化合物（１１０）は、化合物（１０４）から通常の脱保護の技術を用いることで製造することができる。例えば、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
　酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
　溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
　反応温度は、約－２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約－１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
　塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
　含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
　反応温度は、約－２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約－１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
　製造法（２）インドール環（１０７）の構築方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
　インドール環を構築する場合、またインドール環に置換基Ｒ１、Ｒ２を導入する場合、例えばＴｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（インドール誘導体：ｖｏｌ．２５　ｐａｒｔ II，ｐａｒｔ III，ｐａｒｔ IV）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ）（インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ　I，ＴＥＩＬ　２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６－８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９－１３３６）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（インドール誘導体：ｖｏｌ．４）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　II（インドール誘導体：ｖｏｌ．２）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座14巻［IV］（丸善、１９７７発行）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ, ４１, １８１１（２０００）、Ｃｈｅｍ Ｅｕｒ Ｊ, １４, １３５１（２００８）、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ, １０, ３４１７（２００８）、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ, １２８, １０５８（２００６）、Ｌｅｔｔ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ, ５, ５０７（２００８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ, ４９, ５３０９（２００８）、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ, １２４, １５１６９（２００２）、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ, ６６, ６３８（２００１）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。以下に、インドール環の構築方法の例を具体的に挙げるが、これらの例に限ることなくその他の方法でも製造することができる。
製造法（２－１）インドール環構築例１
　化合物（１０７）は、化合物（１０８）と化合物（１０９）または化合物（１１０）を酢酸等の酸存在下で加熱することにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
製造法（２－２）インドール環構築例２
　化合物（１０７）は、例えば化合物（１１１）と化合物（１１２）とをパラジウム等の遷移金属触媒によってカップリングさせて合成できる化合物（１１３）から塩化チタン等の還元剤を使った反応、またはＰｄ/Ｃ、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素添加反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
製造法（２－３）インドール環構築例３
　化合物（１０７）は、例えば化合物（１１４）と化合物（１１５）とを炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下で反応させて合成できる化合物（１１６）から塩酸等の酸と反応させて化合物（１１７）とし、さらに塩化チタン等の還元剤を使った反応、またはＰｄ/Ｃ、ラネーニッケル等の金属触媒を用いた水素添加反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、Ｒ3はメチル基、エチル基等のアルキル基を表し、その他の記号は、前記と同じ意味を表す。）
製造法（２－４）インドール環構築例４
　化合物（１０７）は、例えば化合物（１１４）と化合物（１１８）とを不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
製造法（２－５）インドール環構築例５
　化合物（１０７）は、例えば化合物（１１９）と化合物（１２０）とを反応させて合成できる化合物（１２１）からラネーニッケル等の金属触媒で脱硫することによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表す。）
　インドール環上の置換基として、Ｒ1またはＲ2に塩素、臭素、ヨウ素、トシラート、トリフラート等の脱離基が存在する場合、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸あるいはアルキルボロン酸とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング反応（Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ，５７６，１４７（１９９９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２２，４０２０（２０００）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２４，６３４３（２００２）等記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）、アリールスズ化合物、ヘテロアリールスズ化合物あるいはアルキルスズ化合物とのスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，２５，５０８（１９８６）記載の方法、またはそれに準じた方法によって製造できる）、またＨｅｃｋ反応、根岸反応、熊田反応、玉尾反応等によってもＲ1またはＲ2にアリール、ヘテロアリール、アルキルの導入を行うことができる。逆に、Ｒ1またはＲ2にボロン酸、ボロン酸エステル、有機スズ、有機亜鉛、有機マグネシウム、有機ケイ素を導入した後、ハロゲン化アリール、ハロゲン化ヘテロアリール、ハロゲン化アルキル等との上記カップリング反応によっても、Ｒ1またはＲ2にアリール、ヘテロアリール、アルキルの導入を行うことができる。
　本発明の化合物は、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
　光学分割法としては、本発明の化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸類）と塩を形成させることもできる。
　本発明の化合物またはその中間体がカルボキシ基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα－フェネチルアミン、１、２－ジフェニル－エタノールアミン、（1R, 2S）－(-)－2－アミノ－1,2－ジフェニルエタノール、（1S, 2R）－(+)－2－アミノ－1,2－ジフェニルエタノール、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
　塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエ－テル等のエ－テル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
　本発明の化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ－ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
　上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
　薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ－ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明の化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明の化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
　注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水－プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明の化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明の化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
　局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明の化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリ－ムは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
　ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
　散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
　局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
　本発明の化合物は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、本発明の化合物は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１～約５００mgの範囲、好ましくは約５～約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１～約３００mgの範囲、好ましくは約１～約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
　本発明の化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例えばウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌やイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤等)、インスリン抵抗性改善薬(例えばピオグリタゾンまたはその塩酸塩、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、リボグリタゾン(CS-011)、バラグリタゾン、MBX-2044、INT-131、アレグリタザール(R-1439)、GSK-376501、ネトグリタゾン(MCC-555)、AVE-0897、AVE-5376、DRL-11605、DSP-8658等)、α-グリコシダーゼ阻害剤(例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等)、インスリン分泌促進剤(例えばトルプタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等)、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例えばシタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン(BMS-477118)、アログリプチン(SYR-322)、P93/01、BI-1356-BS、GRC-8200、T-6666、ALS-2-0426等)、GLP-1、GLP-1アナログ(例えばエキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド(BIM-51077)、AVE-0010等)、アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド等）、糖新生阻害剤（例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース－６－ホスファターゼ阻害剤、フルクトース－１、６－ビスホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、GPR40アゴニスト、β3アゴニスト(例えばソラベグロン(GW-427353B)等)、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤(例えばバナジン酸ナトリウム等)、SGLUT阻害剤、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬等が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例えばトルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット(SK-860)、ラニレスタット(AS-3201)等)、神経栄養因子（例えばＮＧＦ、ＮＴ－３、ＢＤＮＦ等）、AGE阻害剤(例えばアラゲブリウム(ALT-766)等)、活性酸素消去薬(例えばチオクト酸等)、脳血管拡張剤(例えばチアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。
　抗高脂血症剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤(例えばプラバスタチン、シンパスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等)、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート系剤(例えばフェノフィブラート等)、ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ等）等が挙げられる。
　降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例えばカプトリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例えばオルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等)、カルシウム拮抗剤(塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムリジピン、エホニジピン等)等、ＡＣＥ/ＮＥＰ阻害剤（例えばオマパトリラート、ファシドトリル等）、β遮断薬（例えばアテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等）、α遮断薬（例えばウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等）、αβ遮断薬（例えばアモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン等）、アルドステロン受容体拮抗薬（例えばスピロノラクトン、エプレレノン等）等が挙げられる。
　抗肥満剤としては、中枢性抗肥満薬(例えばフェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、マジンドール等)、膵リパーゼ阻害剤(例えばオルリスタット等)、ペプチド性食欲抑制薬(例えばレプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト等が挙げられる。
　利尿剤としては、キサンチン誘導体(例えばサリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例えばエチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペンチルヒドロクロロアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製薬(例えばスピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水素酵素阻害剤(例えばアセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例えばクロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
　併用薬剤は好ましくはGLP-1、GLP-1アナログ、α-グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善薬等である。上記併用薬剤は2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
　本発明の化合物が、併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
　本発明の化合物は、癌の患者、好ましくは肺癌の患者に対する治療薬として投与できる。また、その抗腫瘍効果の増強を目的として、他の癌の治療剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物および他の癌の治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と他の癌の治療剤の合剤としてもよい。他の癌の治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と他の癌の治療剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。なお、他の癌の治療剤としては、代謝拮抗剤（例えばフルオロウラシル、テガフール、シタラビン、カペシタビン、ゲムシタビン、アザシチジン、メトトレキセート、ペメトレキセート等）、抗腫瘍性抗生物質（例えばドキソルビシン、エピルビシン等）、白金系抗悪性腫瘍剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン等）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、イリノテカン、トポテカン等）、アルキル化剤（例えばマイトマイシンＣ、シクロホスファミド、テモゾロミド、ダカルバジン等）、アルカロイド系抗悪性腫瘍剤（例えばビノレルビン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチン等）、タキソイド系抗悪性腫瘍剤（例えばタキソール、タキソテール等）、ホルモン剤（リュープロレリン、レトロゾール、タモキシフェン、ラロキシフェン、アビラテロン等）、キナーゼ阻害剤（例えばイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ等）、血管新生阻害剤（例えばベバシズマブ等）、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ等）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ロミデプシン、ボリノスタット等）が挙げられる。
　以下参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物の命名はＡＣＤＬＡＢＳ　１１．０　Ｎａｍｅで行った。
　本明細書において次の略号を使用することもある。
　ＮＭＲデータおよび参考例ならびに実施例においては以下の略号を使用する。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ6： 重ジメチルスルホキシド
LC－MS分析条件
本体：ＺＱ２０００（Waters社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：XTerra MS C18 2.5μm　（2.1x20mm）（Waters社）
Ａ液：Ｈ２Ｏ、Ｂ液：アセトニトリル、流速：１ml/min
分析条件；
0.0min → 0.5min:Ａ液 95％一定（Ｂ液 5％）
0.5min → 2.5min:Ａ液 95％ →1％（Ｂ液 5％ →99％）
2.5min → 3.5min Ａ液 1％一定（Ｂ液 99％）
0min → 3.5minにおいて、Ａ液＋Ｂ液（＝全量）に対して0.06％ギ酸存在下にて分析
r.t. = Retention Time
　また、本明細書において、記載の簡略化のために以下の略号を使用することもある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
参考例１
6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール
参考例１－１
1-(4-メトキシ-2-ニトロフェニル)プロパン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　1-ブロモ-2-ニトロ-4-メトキシベンゼン（2.80 g, 12.07 mmol）をトルエン（24 ml）に溶解させ、この溶液にアセトン（5.3 ml, 72.40 mmol）、4-メトキシフェノール（300 mg, 2.41 mmol）、リン酸カリウム（5.64 g, 26.55 mmol）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル（190 mg, 0.48 mmol）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（111 mg, 0.12 mmol）を順次加え、５０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水、酢酸エチルを加えて、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(2.34 mg, 93 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.65 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
参考例１－２
6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　塩化チタン（20%水溶液, 69 g, 89.48 mmol）に６．６Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（81.3ml, 536.88 mmol）、エタノール（22 ml）を加えた。この溶液に参考例１－１の化合物（2.34 g, 11.12 mmol）のエタノール（70 ml）溶液を滴下し、室温にて３時間半撹拌した。この反応液をジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(1.35g, 75 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.71 (brs, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.73 (dd, 1H, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.13 (brs, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
参考例２
2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　1-クロロ-2-ニトロ-4-トリフルオロメチルベンゼンを用いて参考例１と同様に表題化合物を合成した(2.99 g, 64 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.08 (brs, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.0, 1.3 Hz), 6.28 (brs, 1H), 2.48 (s, 3H).
参考例３
2-メチル-1H-インドール-6-カルボ二トリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　1-クロロ-2-ニトロ-4-シアノベンゼンを用いて参考例１と同様に表題化合物を合成した(0.819 g, 32 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.23 (brs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.31 (brs, 1H), 2.50 (s, 3H).
参考例４
6-フルオロ-2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　1-クロロ-2-ニトロ-4-フルオロベンゼンを用いて参考例１と同様に表題化合物を合成した(1.69 g, 50 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.83 (brs, 1H), 7.39 (dd, 1H, J = 8.6, 5.4 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 9.6, 1.2 Hz), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.18 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H).
参考例５
6-クロロ-2-メチル-1H-インドール
参考例５－１
1-(4-クロロ-2-ニトロフェニル)プロパン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　エチルアセトアセテート（195 mg, 1.50 mmol）のＤＭＦ（10 ml）溶液に、炭酸セシウム（651 mg, 2.00 mmol）を加えて攪拌した。この溶液に1,4-ジクロロ-2-ニトロベンゼン（192 mg, 1.00 mmol）を加え、７０℃で６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸（10 ml）、濃硫酸（10 ml）を加え、１００℃で４時間撹拌した。０℃まで冷却後、反応溶液を４Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和、クロロホルムで抽出し、分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルろ過した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(135 mg, 63 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.15 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.59 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.13 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
参考例５－２
6-クロロ-2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　参考例５－１の化合物を用いて参考例２－２と同様に表題化合物を合成した(1.79 g, 94 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.87 (brs, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.30 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.21 (brs, 1H), 2.46 (s, 3H).
参考例６
6-ブロモ-2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　1-フルオロ-2-ニトロ-4-ブロモベンゼンを用いて参考例５と同様に表題化合物を合成した(8.19 g, 82 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.84 (brs, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.4, 1.7 Hz), 6.19 (brs, 1H), 2.43 (s, 3H).
参考例７
7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　2,6-ジフルオロニトロベンゼンを用いて参考例５と同様に表題化合物を合成した(1.82 g, 70 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.04 (brs, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.83 (ddd, 1H, J = 11.2, 8.0, 0.8 Hz), 6.26 (brs, 1H), 2.47 (s, 3H).
参考例８
2-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール
参考例８－１
2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 4-トリフルオロメトキシアニリン（25.0 g, 141.1 mmol）に酢酸（42 ml）を加えて、氷水冷下で攪拌した。この溶液に無水酢酸（53.4 ml, 564.6 mmol）を加え、室温に戻して３０分間撹拌した。０℃に冷却後、96%硫酸（4.4 ml）、70%硝酸（7.5 ml）を加え、室温に戻して３時間撹拌した。反応溶液を氷水冷下で攪拌し、水（200 ml）を加えて、析出した固体をろ取した。
　得られた固体のメタノール（125 ml）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（35 ml）を加えて３０分間攪拌した。反応溶液を氷水冷下で攪拌し、水（200 ml）を加えて、析出した固体をろ取した。固体を５０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物を得た (24.53 g, 78 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.03 (d, 1H, 4.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.15 (brs, 2H).
参考例８－２
1-[2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-2-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　塩化銅（17.82 g, 132.52 mmol）のイソプロペニルアセテート（120 ml）溶液を40℃に昇温し、参考例８－１の化合物（24.53 g, 110.43 mmol）のイソプロペニルアセテート（80 ml）溶液を加え、さらに亜硝酸イソブチル（17.0 ml, 143.56 mmol）を滴下して、４０℃で４時間撹拌した。反応溶液にトルエン（100 ml）、１Ｎ塩酸水溶液（140 ml）を加え、分液した。有機層を水（100 ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml）、水（100 ml）、飽和食塩水（100 ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(20.59 g, 71 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.01 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.15 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
参考例８－３
2-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　参考例８－２の化合物を用いて参考例２－２と同様に表題化合物を合成した (13.77 g, 82 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.93 (brs, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.16 (brs, 1H), 7.30 (dd, 1H, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.22 (brs, 1H), 2.45 (s, 3H).
参考例９
6-(ジフルオロメトキシ)2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 　4-ジフルオロメトキシアニリンを用いて参考例８と同様に表題化合物を合成した(1.07 g, 35 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.89 (brs, 1H), 7.46 (d, 1H, J = 8.0 Hz),　7.09 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.69-6.31 (m, 1H), 6.22 (brs, 1H), 2.45 (s, 3H).
LC-MS: R.T. 2.15 min., m/z 198 (M+1)
参考例１０
7-クロロ-2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　イソプロペニルマグネシウムブロマイドＴＨＦ溶液（0.5 mol/l, 50ml, 25.0 mmol）にＴＨＦ（50 ml）加えて－４０℃に冷却した。この溶液に2-クロロニトロベンゼン（1.31 g, 8.3 mmol）のＴＨＦ（25 ml）溶液を加え、－４０℃で１時間撹拌した。室温に戻して、反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、分液した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（0.714 g, 52 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.09 (brs, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 7.6, 0.8 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz),6.26 (brs, 1H), 2.48 (s, 3H).
参考例１１
2,7-ジメチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　2-メチルニトロベンゼンを用いて参考例１０と同様に表題化合物を合成した(0.514 g, 43 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.78 (brs, 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.23 (brs, 1H), 2.47(s, 6H).
参考例１２
6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 　2,3-ジクロロニトロベンゼンを用いて参考例１０と同様に表題化合物を合成した(0.931 g, 56 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.10 (brs, 1H), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.23 (brs, 1H), 2.46 (s, 3H).
参考例１３
6-クロロ-7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　2-フルオロ-3-クロロニトロベンゼンを用いて参考例１０と同様に表題化合物を合成した(0.477 g, 31 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.08 (brs, 1H), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.4, 6.4 Hz), 6.22 (brs, 1H), 2.45 (s, 3H).
参考例１４
6-クロロ-2,7-ジメチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　2-メチル-3-クロロニトロベンゼンを用いて参考例１０と同様に表題化合物を合成した(0.518 g, 35 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.79 (brs, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.19 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
参考例１５
6,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール
参考例１５－１
1,2-ジフルオロ-3-ニトロベンゼン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　過酸化水素水（28 ml, 285 mmol）にトリフルオロ酢酸無水物（45 ml, 326 mmol）の塩化メチレン（94 ml）溶液を加え、０℃で２時間攪拌した。この溶液に2,3-ジフルオロアニリン（5.0 g, 38.7mmol）の塩化メチレン溶液（50 ml）を加え、０℃で３０分間攪拌した。室温に戻した後、一昼夜攪拌した。この反応溶液にクロロホルム、水（200 ml）加えて抽出し、分液した。有機層を水（200 ml）で２回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（5.18 g, 84 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.88-7.85 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H).
参考例１５－２
6,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例１５－１の化合物を用いて参考例１０と同様に表題化合物を合成した(433 mg, 31 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.05 (brs, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 6.19 (brs, 1H), 2.44 (s, 3H).
参考例１６
(6-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　参考例５の化合物（20.0 g, 120.8 mmol）をクロロホルム（350 ml）に溶解させて、氷水冷下で攪拌した。この溶液にジエチルアルミニウムクロライドヘキサン溶液（1.06 mol/l, 171 ml, 181.2 mmol）を滴下し、0℃で30分間攪拌した。４－メトキシベンゾイルクロライド（30.9 g, 181.2 mmol）のクロロホルム（120 ml）溶液を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に水（200 ml）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（600 ml）を加え、酢酸エチル（2000 ml）で抽出し、分液した。有機層を水（1000 ml）、飽和食塩水（1000 ml）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル-ヘキサンを加え、析出した固体を濾過することで、表題化合物を得た(29.2 g, 81 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.40 (brs, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.31(m, 2H), 7.06 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.90 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
参考例１７
(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　2-メチル-5-メトキシ-1H-インドールを用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(231 mg, 78 %)。
LC-MS: R.T. 2.08 min., m/z 296 (M+1)
参考例１８
1H-インドール-3-イル(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　インドールを用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(84 mg, 34 %)。
LC-MS: R.T. 2.06 min., m/z 252 (M+1)
参考例１９
(2,5-ジメチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　2-メチル-5-メトキシインドールを用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(124 mg, 44 %)。
LC-MS: R.T. 2.20 min., m/z 280 (M+1)
参考例２０
(6-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　参考例１の化合物を用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(251 mg, 85 %)。
LC-MS: R.T. 2.10 min., m/z 296 (M+1)
参考例２１
(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　6-ブロモインドールを用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(259 mg, 78 %)。LC-MS: R.T. 2.27 min., m/z 330 (M+1), 332 (M+3)
参考例２２
(4-メトキシフェニル)[2-メチル-6-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-3-イル]メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 参考例８を用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(4.37 g, 90 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.66 (brs, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (brs, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
参考例２３
(6-ブロモ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　参考例６を用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(4.44 g, 90 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.50 (brs, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46 (brs, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.6, 1.8), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
参考例２４
3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル-2-メチル-1H-インドール-6-カルボ二トリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　参考例３を用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(225 mg, 81 %)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.41 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.05 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
参考例２５
(6,7-ジクロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　参考例１２を用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(557 mg, 69 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.54 (brs, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
参考例２６
(2,7-ジメチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　参考例１１を用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(441 mg, 84%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.30 (brs, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
参考例２７
(6-クロロ-7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　参考例１３を用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(155 mg, 19 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.58 (brs, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 8.8, 6.4), 6.95 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
参考例２８
(6-クロロ-2,7-ジメチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　参考例１４を用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(489 mg, 54%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.31 (brs, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
参考例２９
(6,7-ジフルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　参考例１５を用いて参考例１６と同様に表題化合物を合成した(88 mg, 12%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.45 (brs, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
参考例３０
(6-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　参考例４の化合物（346 mg, 2.32 mmol）を塩化メチレン（10 ml）に溶解させて、氷水冷下で攪拌した。この溶液にジメチルアルミニウムクロライドヘキサン溶液（1.04 mol/l, 3.34 ml, 3.47 mmol）を滴下し、0℃で30分間攪拌した。４－メトキシベンゾイルクロライド（593 mg, 3.47 mmol）を滴下し、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に水（10 ml）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（50 ml）を加え、酢酸エチルで抽出し、分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル-ヘキサンを加え、析出した固体を濾過することで、表題化合物を得た(547 mg, 83 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.47 (brs, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.8, 5.6 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz),6.87-6.82 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
参考例３１
(7-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　参考例７の化合物（760 mg, 5.60 mmol）を1,4-ジオキサン（10 ml）に溶解させて、ジンククロライド（1.53 g, 11.2 mmol）を加えて攪拌した。この溶液に４－メトキシベンゾイルクロライド（593 mg, 3.47 mmol）の1,4-ジオキサン（7 ml）溶液を加えて、８０℃で２時間加熱した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、分液した。有機層を水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル-ヘキサンを加え、析出した固体を濾過することで、表題化合物を得た(760 mg, 47 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.51 (brs, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00-6.87 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
参考例３２
(2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メチルフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　2-メチルインドールを用いて参考例３１と同様に表題化合物を合成した(3.05g, 61 %)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.53 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
参考例３３
(4-メトキシフェニル)(2-メチル-1H-インドール-3-イル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　2-メチルインドールを用いて参考例３１と同様に表題化合物を合成した(3.10g, 58 %)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.67 (brs, 1H), 7.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0), 7.08 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
参考例３４
(4-メトキシフェニル)[2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　参考例２の化合物を用いて参考例３１と同様に表題化合物を合成した(583 mg, 87 %)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.29 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
参考例３５
(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　参考例１０の化合物を用いて参考例３１と同様に表題化合物を合成した（557 mg, 43 %）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.66 (brs, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 7.6), 7.17 (dd, 1H, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 7.6, 7.6 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). 
参考例３６
[6-(ジフルオロメトキシ) 2-メチル-1H-インドール-3-イル)(4-メトキシフェニル)メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　参考例９の化合物を用いて参考例３１と同様に表題化合物を合成した（190 mg, 75 %）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ11.95 (brs, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.36-6.99 (m, 5H), 6.88 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
参考例３７
2-{[4-(ブロモメチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　2-ヒドロキシイソ酪酸メチル（11.8 g, 100 mmol）のＴＨＦ（200 ml）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（4.80 g, 110 mmol）を加え、１時間攪拌した。別途、ｐ-キシレンジブロマイド（26.4 g, 100 mmol）をＴＨＦ（200 ml）に溶解させ、７０℃で攪拌した。前記のナトリウムアルコキシド溶液を滴下し、２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(13.5 g、43 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.29 (s, 4H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.44 (s, 6H).
実施例１
2-{[4-({6-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
実施例１－１
2-{[4-({6-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸メチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　参考例３０の化合物（100 mg, 0.35 mmol）にアセトン（2 ml）、炭酸セシウム（345 mg, 1.05 mmol）を加えて撹拌後、参考例３８の化合物(117 mg, 0.39 mmol)のアセトン（1 ml）溶液を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(163 mg、92 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.39-7.34 (m, 3H), 6.99 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 9.4, 2.3 Hz), 6.84 (ddd, 1H, J = 9.4, 9.4, 2.3 Hz), 5.31 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
実施例１－２
2-{[4-({6-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　実施例１－１の化合物（163 mg, 0.32 mmol）をメタノール（3 ml）、ＴＨＦ（3 ml）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（3 ml）を加え、室温で４時間半撹拌した。反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル-ヘキサンを加え、析出した固体をろ過し、表題化合物を得た(127 mg, 80 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8.8, 5.3 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 9.4, 2.3 Hz), 6.85 (ddd, 1H, J = 9.4, 9.4, 2.3 Hz), 5.32 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
実施例２
2-{[4-({5-メトキシ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　参考例１７の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(80 mg, 80 ％)。
LC-MS: R.T. 2.36 min., m/z 502 (M+1)
実施例３
2-{[4-({3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　参考例１８の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(76 mg, 83 ％)。
LC-MS: R.T. 2.35 min., m/z 458 (M+1)
実施例４
2-{[4-({3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2,5-ジメチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　参考例１９の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(90 mg, 93 ％)。
LC-MS: R.T. 2.45 min., m/z 486 (M+1)
実施例５
2-{[4-({6-メトキシ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　参考例２０の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(85 mg, 85 ％)。
LC-MS: R.T. 2.35 min., m/z 502 (M+1)
実施例６
2-{[4-({6-ブロモ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　参考例２１の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(93 mg, 87 ％)。
LC-MS: R.T. 2.48 min., m/z 536 (M+1), 538 (M+3)
実施例７
2-{[4-({3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考例３３の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(43mg, 46％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.49 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
実施例８
2-{[4-({3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例３４の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(149 mg, 92 ％)。
LC-MS: R.T. 2.58 min., m/z 540 (M+1)
実施例９
2-{[4-({6-クロロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　参考例１６の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(36.88 g, 84 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.80 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.34-7.32 (m, 3H, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
実施例１０
2-{[4-({3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　参考例２２の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(41 mg, 57 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.80 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
実施例１１
2-{[4-({6-ブロモ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　参考例２３の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(126 mg, 99 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.39(d, 1H, J = 1.6), 7.32 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.00 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
実施例１２
2-{[4-({6-シアノ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　参考例２４の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(168 mg, 98 ％)。
LC-MS: R.T. 2.41 min., m/z 497 (M+1)
実施例１３
2-{[4-({7-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　参考例３１の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(380 mg, 78 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J = 8.0), 7.18 (d, 1H, J = 7.6), 7.01 (d, 2H, J = 8.0), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.86-6.81(m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).
実施例１４
2-{[4-({7-クロロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　参考例３５の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(250 mg, 99 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 8.0, 0.8), 7.31 (d, 2H, J = 8.0), 7.11 (dd, 1H, J = 7.6, 0.8), 7.00(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01-6.93 (m, 4H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (s, 6H).
実施例１５
2-{[4-({6,7-ジクロロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　参考例２５の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(238 mg, 99 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.4), 6.96-6.93 (m, 4H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
実施例１６
2-{[4-({3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2,7-ジメチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　参考例２６の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(79 mg, 74 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.81 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34-7.31 (m, 3H), 6.99-6.87 (m, 6H), 5.63 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
実施例１７
2-{[4-({6-クロロ-7-フルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　参考例２７の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(105 mg, 83 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.04-7.00 (m, 4H), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.54 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
実施例１８
2-{[4-({6-クロロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2,7-ジメチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　参考例２８の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(152 mg, 58 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.95-6.91 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
実施例１９
2-{[4-({6,7-ジフルオロ-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　参考例２９の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(87 mg, 52 ％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.77 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96-6.87 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
実施例２０
2-{[4-({6-(ジフルオロメトキシ)-3-[(4-メトキシフェニル)カルボニル]-2-メチル-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　参考例３６の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(93 mg, 98 ％)。
LC-MS: R.T. 2.44 min., m/z 538 (M+1)
参考例３８
2-メチル-2-{[4-({6-フルオロ-3-[(4-メチルフェニル)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}メチル)ベンジル]オキシ}プロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　参考例３２の化合物を用いて実施例１と同様に表題化合物を合成した(53mg, 58％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.71 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.25-7.24 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
試験例１
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
レポータープラスミドの作成
　ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７-４６８を含む）をコードする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４-５０５を含む）をコードする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクターｐＭ（Clontech社製）のマルチクローニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタープラスミドを得た。
　レポータープラスミドとして、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むｐＧＬ3-ｂａｓｉｃベクター（Promega社製）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモーターを挿入したものを用いた。
　形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ（Clontech社製）を用いた。
ルシフェラーゼアッセイ
　ＣＯＳ－１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（Gibco社製）を含むフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Gibco社製）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ－１細胞を２４ウェルプレートに５×１０４個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４－ＰＰＡＲα、γ発現プラスミド５ｎｇ、レポータープラスミド ５０ｎｇ、ｐβｇａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（Gibco社製）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本化合物を最終濃度０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラーゼアッセイシステム（Promega社製）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラーゼ測定試薬を用いて、ルミノメーターにてルシフェラーゼ活性を測定した。β－ガラクトシダーゼ活性は、β－ガラクトシダーゼ酵素測定システム（Promega社製）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
　ＰＰＡＲα、γアゴニスト活性として、溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラ－ゼ活性を１とした場合の各化合物の相対活性を算出した。ＥＣ５０の算出は、各化合物の最大相対活性に対し５０％活性化する濃度をはさむ近接した２つの濃度を用いた直線回帰より行った。即ち、濃度の常用対数をＸ、相対活性をＹとし、各化合物の最大相対活性に対し５０％活性化する濃度をはさむ近接した２つの濃度を用いて、Ｙ＝ａＸ＋ｂの式に直線回帰した。得られた式に、各化合物の最大相対活性の５０％の値を代入し、ＥＣ５０を算出した。ただし、化合物の相対活性が上記のいずれの濃度においても陽性対照であるピオグリタゾンの最大活性値の１０％に満たない場合は、ＰＰＡＲγＥＣ５０は＞１０μＭとする。
表１
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
表２
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
表３
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
試験例２
　実施例に記載の被験物質を０．５％ カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、７から８週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウスに最終投与量として、（１）特許文献１の実施例化合物は３０ｍｇ／ｋｇ、（２）本発明の実施例化合物は１０ｍｇ／ｋｇとなるよう１日１回２週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。これを以下の表４に示した。
　血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。
血糖降下作用（％）＝［｛Ｖｅｈｉｃｌｅの血糖値（最終日）－被験物質投与群の血糖値（最終日）｝／Ｖｅｈｉｃｌｅの血糖値（最終日）］×１００
表４
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
試験例３
　ヒト肺癌細胞Ａ５４９は、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ　１６４０培地を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。Ａ５４９細胞を９６ウェルプレートに１００個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。最終濃度が１．７μＭ、５μＭ、１７μＭ、５０μＭ、１７０μＭ、５００μＭとなるように培地で希釈した化合物を添加した。化合物添加７日間後に、アラマーブルー溶液（和光純薬工業）を添加し、蛍光マイクロプレートリーダーで測定した。測定条件は、励起波長５４０ｎｍ、蛍光波長５９０ｎｍとした。
細胞増殖率（Ｔ／Ｃ）は、以下の計算式により導いた。
Ｔ／Ｃ（％）＝［｛（各濃度の化合物添加群の蛍光強度）－（無細胞群の蛍光強度）｝／｛（溶媒対照群の蛍光強度）－（無細胞群の蛍光強度）］｝］×１００
Ｔ／Ｃ＝５０となる化合物濃度をＩＣ５０として算出した。
表５
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
　本発明の化合物は、特許文献１記載の実施例化合物の中で、特に実施例番号４０－２、４３、４４、４６、４７、４８、４９の構造に近いことから、これらの化合物との薬理活性について比較検討した。
　表１は化学構造と薬理活性の関係を示す図であるが、特許文献１記載の実施例番号４８の化合物に対して、カルボン酸α位の（Ｒ）－モノメチル基をジメチル基に変換された化合物である参考例番号３８の化合物では、ＰＰＡＲγＥＣ５０が２倍向上し、ベンゾイル上のメチル基をメトキシ基に変換された化合物である実施例番号７の化合物では、ＰＰＡＲγＥＣ５０がさらに６倍向上した。
　また、表２に示すように、特許文献１記載の実施例番号４０－２、４３、４４、４６、４７、４９の化合物に対しても、同様にカルボン酸α位の（Ｒ）－モノメチル基をジメチル基に変換し、かつベンゾイル上のメチル基をメトキシ基に変換することで、例外なくＰＰＡＲγＥＣ５０が向上し、その程度は３倍から＞１４倍の間であった。
　さらに、表３－１および表３－２に示すように、本発明の他の実施例化合物も、同様に高いＰＰＡＲγＥＣ５０値を示した。
　試験例２の表４に示すように、特許文献１記載の実施例化合物だけでなく、本発明の実施例化合物についても、糖尿病モデルマウスにおける血糖降下作用（抗糖尿病作用）が認められた。また、特許文献１記載の実施例番号２０、３４、３５、５４の投与量は３０ｍｇ／ｋｇであるのに対して、本発明の実施例番号９、１０、１３の投与量は１０ｍｇ／ｋｇであるにも関わらず、より強い血糖降下作用を示した。
　さらに、試験例３の表５に示すように、実施例番号７および１３の化合物は、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９に対し細胞増殖を抑制した。
　以上のように、特許文献１記載の化合物に対して、カルボン酸α位の（Ｒ）－モノメチル基をジメチル基に変換し、ベンゾイル上のメチル基をメトキシ基に変換することで、ＰＰＡＲγＥＣ５０が明らかに向上し、かつ糖尿病モデルマウスにおいてもより強力な抗糖尿病作用を示すことを見出した。さらに、ヒト癌細胞株に対して抗腫瘍作用を示すことも見出した。
　このような構造変換が、ＰＰＡＲγ親和性や抗糖尿病作用の向上に大きな効果を上げることは、特許文献１には記載されておらず、また従来の知見からも全く予想のつかないことである。
　本発明の化合物は、糖尿病治療・予防剤、あるいは血糖調節剤、高脂血症および／または癌疾患等の治療剤として使用しうる。

Claims (8)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    （式中、Ｒ1は、存在しないか、１つまたは複数存在し、それぞれ独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1－Ｃ8アルキル基、置換されていてもよいＣ1－Ｃ8アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、水酸基、シアノ、ニトロ、カルボキシル、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい非芳香族へテロ環基、または置換されていてもよいカルバモイル基を表し、Ｒ2は、水素原子、置換されていてもよいＣ1－Ｃ8アルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表す）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
  2. 　式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1－Ｃ8アルキル基、置換されていてもよいＣ1－Ｃ8アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、水酸基、シアノ、ニトロ、カルボキシル、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい非芳香族へテロ環基、または置換されていてもよいカルバモイル基を表す）
    で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  3. 　式（２）において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－Ｃ８アルコキシ基、またはシアノである請求項２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  4. 　次式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    で表される化合物群のうちのいずれかの化合物である請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
  5. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  6. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤。
  7. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病または高脂血症の治療剤。
  8. 　請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療剤。
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