JP2718595B2 - キノキサリン類およびその製法 - Google Patents
キノキサリン類およびその製法Info
- Publication number
- JP2718595B2 JP2718595B2 JP4119936A JP11993692A JP2718595B2 JP 2718595 B2 JP2718595 B2 JP 2718595B2 JP 4119936 A JP4119936 A JP 4119936A JP 11993692 A JP11993692 A JP 11993692A JP 2718595 B2 JP2718595 B2 JP 2718595B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- alkoxy
- substituted
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
- C07D241/40—Benzopyrazines
- C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【0001】本発明はキノキサリン類、その製造方法お
よびその使用に関する。
よびその使用に関する。
【0002】キノキサリンは良く知られた種類の化合物
である(O. Hinsberg, J. LiebigsAnn. Chem. 237, 327
(1986))。
である(O. Hinsberg, J. LiebigsAnn. Chem. 237, 327
(1986))。
【0003】キノキサリン誘導体は医薬における種々の
用途に使用するために特許文献に記載されてきた。
用途に使用するために特許文献に記載されてきた。
【0004】オーストリア特許第284,848号(1
9.12.67)は、1−N−ジアルキルアミノアルキル
−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンは
鎮痙剤として記述している。日本の会社、住友化学によ
る一連の特許出願は、抗炎症作用を有する4−N−アロ
イル−、アリールアシル−およびアリールスルホニル−
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを記
述している(JA 17,137/69(11.4.66),
JA 17,136/69(8.4.66), JA7,00
8/422(9.8.66), BE 706,623(16.
11.66))。
9.12.67)は、1−N−ジアルキルアミノアルキル
−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンは
鎮痙剤として記述している。日本の会社、住友化学によ
る一連の特許出願は、抗炎症作用を有する4−N−アロ
イル−、アリールアシル−およびアリールスルホニル−
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを記
述している(JA 17,137/69(11.4.66),
JA 17,136/69(8.4.66), JA7,00
8/422(9.8.66), BE 706,623(16.
11.66))。
【0005】米国特許第3,654,275号(4.4.7
2)には3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−
オン−3−カルボキサミドが包含されている。これらも
また、抗炎症作用を有する。米国特許出願第4,203,
987号(21.5.79)および第4,032,639号
(22.3.76)には、ピリジニル−アルキルテトラヒ
ドロピラジノ〔1,2−a〕キノキサリン誘導体が Amer
ican Home Prod. Corpによって抗高血圧剤および抗分泌
剤として記述されている。Pfizer Inc. による欧州特許
出願(EP266,102A(30.10.86))には
アルド−スレダクターゼの阻害剤としての4−N−ベン
ゼンスルホニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2
(1H)−オン−1−アルキルカルボン酸を記述してい
る。然しながら、抗ウイルス活性については、今日まで
のところ指摘されたことはなかった。
2)には3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−
オン−3−カルボキサミドが包含されている。これらも
また、抗炎症作用を有する。米国特許出願第4,203,
987号(21.5.79)および第4,032,639号
(22.3.76)には、ピリジニル−アルキルテトラヒ
ドロピラジノ〔1,2−a〕キノキサリン誘導体が Amer
ican Home Prod. Corpによって抗高血圧剤および抗分泌
剤として記述されている。Pfizer Inc. による欧州特許
出願(EP266,102A(30.10.86))には
アルド−スレダクターゼの阻害剤としての4−N−ベン
ゼンスルホニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2
(1H)−オン−1−アルキルカルボン酸を記述してい
る。然しながら、抗ウイルス活性については、今日まで
のところ指摘されたことはなかった。
【0006】このたび驚くべきことに、式Iのキノキサ
リン
リン
【化9】 および式Iaの互変異性体
【化10】 およびその生理学的に許容しうる塩またはプロドラッグ
が特にレトロウイルスに対して、例えば、ヒト免疫不全
ウイルスに対して抗ウイルス作用を有することを見出し
たのである。
が特にレトロウイルスに対して、例えば、ヒト免疫不全
ウイルスに対して抗ウイルス作用を有することを見出し
たのである。
【0007】本発明による式IまたはIaの化合物にお
いて 1) nは0、1、2、3または4であり、個別の置換
基R1は互いに独立して フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C8−アルキ
ル、C5〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキ
シ、(C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキ
シ)、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、ニトロ、
アミノ、アジド、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1
〜C6−アルキル)アミノ、ヒペリジノ、モルホリノ、
1−ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、チオモル
ホリノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
C1〜C6−アシル、C1〜C6−アシロキシ、C1〜C6−
アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、
(C1〜C6−アルキル)オキシカルボニル、ヒドロキシ
スルホニル、スルファモイル、
いて 1) nは0、1、2、3または4であり、個別の置換
基R1は互いに独立して フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C8−アルキ
ル、C5〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキ
シ、(C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキ
シ)、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、ニトロ、
アミノ、アジド、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1
〜C6−アルキル)アミノ、ヒペリジノ、モルホリノ、
1−ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、チオモル
ホリノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
C1〜C6−アシル、C1〜C6−アシロキシ、C1〜C6−
アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、
(C1〜C6−アルキル)オキシカルボニル、ヒドロキシ
スルホニル、スルファモイル、
【0008】または互いに独立している5個までの基R
6で置換されたフェニル、フェノキシ、フェノキシカル
ボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニ
ルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホ
ニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニル
アミノ、ベンゾイル、2−ピリジル、3−ピリジル又は
4−ピリジル基であり、この場合R6はフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、C1〜C6−ア
ルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコ
キシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6
−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、
(C1〜C6−アルキル)オキシカルボニル、フェニル、
フェノキシ、2−、3−または4−ピリジルであること
ができ、
6で置換されたフェニル、フェノキシ、フェノキシカル
ボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニ
ルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホ
ニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニル
アミノ、ベンゾイル、2−ピリジル、3−ピリジル又は
4−ピリジル基であり、この場合R6はフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、C1〜C6−ア
ルキル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコ
キシ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6
−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、
(C1〜C6−アルキル)オキシカルボニル、フェニル、
フェノキシ、2−、3−または4−ピリジルであること
ができ、
【0009】R2は水素、ピコリル、シクロプロピルま
たはイソプロペニルオキシカルボニルであり、そしてR
5は水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、ア
ルールオキシ、C1〜C6−アシルオキシ、シアノ、ア
ミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、アリールアミノ、C1〜C6−アシ
ルアミノ、C1〜C8−アルキル(場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒ
ドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオ
キシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1
〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オ
キソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルによ
って置換されている)、C2〜C8−アルケニル(場合
によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、
メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシロキシ、
ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキ
ルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルおよびカル
バモイルにより置換されている)、アレニル(場合によ
りフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アル
コキシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、C
3〜C8−アルキニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、
C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チ
オキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換さ
れている)、
たはイソプロペニルオキシカルボニルであり、そしてR
5は水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、ア
ルールオキシ、C1〜C6−アシルオキシ、シアノ、ア
ミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、アリールアミノ、C1〜C6−アシ
ルアミノ、C1〜C8−アルキル(場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒ
ドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオ
キシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1
〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オ
キソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルによ
って置換されている)、C2〜C8−アルケニル(場合
によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、
メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシロキシ、
ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1
〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキ
ルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルス
ルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキシルおよびカル
バモイルにより置換されている)、アレニル(場合によ
りフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アル
コキシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、C
3〜C8−アルキニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、
C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チ
オキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換さ
れている)、
【0010】C3〜C8−シクロアルキル(場合によりフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシロキシ、ベンゾイル
オキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−ア
ルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チ
オキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換さ
れている)、C3〜C8−シクロアルケニル(場合により
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカ
プト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾ
イルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−
アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜
C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキ
ソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより
置換されている)、(C3〜C8−シクロアルキル)−
(C1〜C4−アルキル)(場合により、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキ
シル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る)、(C3〜C8−シクロアルケニル)−(C1〜C4−
アルキル)(場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1
〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C
1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキ
シルまたはカルバモイルにより置換されている)、
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシロキシ、ベンゾイル
オキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−ア
ルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チ
オキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換さ
れている)、C3〜C8−シクロアルケニル(場合により
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカ
プト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾ
イルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−
アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜
C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキ
ソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより
置換されている)、(C3〜C8−シクロアルキル)−
(C1〜C4−アルキル)(場合により、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキ
シル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る)、(C3〜C8−シクロアルケニル)−(C1〜C4−
アルキル)(場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1
〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C
1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキ
シルまたはカルバモイルにより置換されている)、
【0011】C1〜C6−アルキルカルボニル(場合によ
り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メ
ルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜
C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1
〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、
C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルに
より置換されている)、C2〜C8−アルケニルカルボニ
ル(場合によりフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1
〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換され
ている)、(C3〜C8−シクロアルキル)カルボニル(場
合によりフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−
アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換されてい
る)、 (C5〜C8−シクロアルケニル)カルボニル(場合によ
りフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、(C
3〜C8−シクロアルキル)−(C1〜C3−アルキル)カ
ルボニル(場合によりフッ素、塩素またはヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている)、(C5〜C6−シクロアルケニル)−
(C1〜C3−アルキル)カルボニル(場合によりフッ
素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、C1〜C8−
アルキルオキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素ま
たはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フ
ェニルにより置換されている)、C2〜C8−アルケニル
オキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素またはヒド
ロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルに
より置換されている)、 C2〜C8−アルキニルオキシカルボニル(場合によりフ
ッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている)、 C1〜C8−アルキルチオカルボニル(場合によりフッ
素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、C2〜C8−
アルケニルチオカルボニル(場合によりフッ素、塩素ま
たはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フ
ェニルにより置換されている)、C1〜C8−アルキルア
ミノ−およびジ(C1〜C8−アルキル)アミノカルボニ
ル(各々の場合、場合によりフッ素、塩素またはヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルによ
り置換されている)、
り、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メ
ルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベ
ンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜
C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1
〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、
C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルに
より置換されている)、C2〜C8−アルケニルカルボニ
ル(場合によりフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1
〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換され
ている)、(C3〜C8−シクロアルキル)カルボニル(場
合によりフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−
アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換されてい
る)、 (C5〜C8−シクロアルケニル)カルボニル(場合によ
りフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、(C
3〜C8−シクロアルキル)−(C1〜C3−アルキル)カ
ルボニル(場合によりフッ素、塩素またはヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている)、(C5〜C6−シクロアルケニル)−
(C1〜C3−アルキル)カルボニル(場合によりフッ
素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、C1〜C8−
アルキルオキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素ま
たはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フ
ェニルにより置換されている)、C2〜C8−アルケニル
オキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素またはヒド
ロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルに
より置換されている)、 C2〜C8−アルキニルオキシカルボニル(場合によりフ
ッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている)、 C1〜C8−アルキルチオカルボニル(場合によりフッ
素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、C2〜C8−
アルケニルチオカルボニル(場合によりフッ素、塩素ま
たはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フ
ェニルにより置換されている)、C1〜C8−アルキルア
ミノ−およびジ(C1〜C8−アルキル)アミノカルボニ
ル(各々の場合、場合によりフッ素、塩素またはヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルによ
り置換されている)、
【0012】ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペ
リジノ、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−1
−イルカルボニル(各々の場合、場合によりC1〜C4−
アルキル、C2〜C8−アルケニル、C1〜C4−アシル、
オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはフェニルにより
置換されている)、C2〜C8−アルケニルアミノおよび
ジ(C1〜C6−アルケニル)アミノカルボニル(各々の
場合、場合によりフッ素、塩素またはヒドロキシル、C
1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換され
ている)、C1〜C6−アルキルスルホニル(場合により
フッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、C1〜C6−
アルケニルスルホニル(場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルに
より置換されている)、または
リジノ、ピペラジニルまたは4−メチルピペラジン−1
−イルカルボニル(各々の場合、場合によりC1〜C4−
アルキル、C2〜C8−アルケニル、C1〜C4−アシル、
オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはフェニルにより
置換されている)、C2〜C8−アルケニルアミノおよび
ジ(C1〜C6−アルケニル)アミノカルボニル(各々の
場合、場合によりフッ素、塩素またはヒドロキシル、C
1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換され
ている)、C1〜C6−アルキルスルホニル(場合により
フッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、C1〜C6−
アルケニルスルホニル(場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルに
より置換されている)、または
【0013】その各々が互いに独立している5個までの
基R6で置換されたアリール、アリールカルボニル、ア
リール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニ
ル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールア
ミノ)チオカルボニル、アリールアルキルアミノカルボ
ニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル
カルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリール
アルコキシカルボニルまたはアリール(アルキルチオ)
カルボニルであって、アルキル基については各々の場合
1〜5個の炭素原子を含むことが可能であり、そして
基R6で置換されたアリール、アリールカルボニル、ア
リール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニ
ル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールア
ミノ)チオカルボニル、アリールアルキルアミノカルボ
ニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル
カルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリール
アルコキシカルボニルまたはアリール(アルキルチオ)
カルボニルであって、アルキル基については各々の場合
1〜5個の炭素原子を含むことが可能であり、そして
【0014】R6は上で定義した通りであるか、または
その各々が互いに独立している3個までの基R6で置換
されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボ
ニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテ
ロアリールオキシカルボニル、(ヘテロアリールチオ)
カルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロ
アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール
(アルキルチオ)カルボニルまたはヘテロアリールアル
キルアミノカルボニルであって、アルキル基については
各々の場合1〜3個の炭素原子を含むことが可能であ
り、
その各々が互いに独立している3個までの基R6で置換
されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキルカルボ
ニルまたはヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテ
ロアリールオキシカルボニル、(ヘテロアリールチオ)
カルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロ
アリールアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール
(アルキルチオ)カルボニルまたはヘテロアリールアル
キルアミノカルボニルであって、アルキル基については
各々の場合1〜3個の炭素原子を含むことが可能であ
り、
【0015】R3とR4は同一か又は異なり、そして互い
に独立して水素、C1〜C8−アルキル(場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミ
ノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスル
ホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシ
ルまたはカルバモイルにより置換されている)、 C2〜C8−アルケニル(場合によりフッ素または塩素、
ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アル
キルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−
アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイ
ルにより置換されている)、C3〜C8−シクロアルキル
(場合によりフッ素または塩素、ヒドロキシル、アミ
ノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイル
オキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アル
コキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−ア
ルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−
アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニ
ル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されて
いる)、C3〜C8−シクロアルケニル(場合によりフッ
素または塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C
1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C
1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニ
ル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルま
たはカルバモイルにより置換されている)、その各々が
互いに独立している5個までの基R6で置換されたアリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ
アリールアルキルであって、アルキル基については各々
の場合1〜3個の炭素原子を含むことが可能であり、そ
してR6は上で定義した通りであり、
に独立して水素、C1〜C8−アルキル(場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミ
ノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスル
ホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシ
ルまたはカルバモイルにより置換されている)、 C2〜C8−アルケニル(場合によりフッ素または塩素、
ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アル
キルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−
アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイ
ルにより置換されている)、C3〜C8−シクロアルキル
(場合によりフッ素または塩素、ヒドロキシル、アミ
ノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイル
オキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アル
コキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−ア
ルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−
アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニ
ル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されて
いる)、C3〜C8−シクロアルケニル(場合によりフッ
素または塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C
1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C
1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニ
ル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルま
たはカルバモイルにより置換されている)、その各々が
互いに独立している5個までの基R6で置換されたアリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ
アリールアルキルであって、アルキル基については各々
の場合1〜3個の炭素原子を含むことが可能であり、そ
してR6は上で定義した通りであり、
【0016】R3とR4はさらに3〜8個の炭素原子を有
する飽和または不飽和の炭素環または複素環の部分であ
ることもでき、そして場合によりフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、アミノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アル
ケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、C1〜C6−アルコキシ、オキ
ソ、チオオキソ、カルボキシル、カルバモイルまたはフ
ェニルにより置換されることができ、
する飽和または不飽和の炭素環または複素環の部分であ
ることもでき、そして場合によりフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、アミノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アル
ケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、C1〜C6−アルコキシ、オキ
ソ、チオオキソ、カルボキシル、カルバモイルまたはフ
ェニルにより置換されることができ、
【0017】Xは酸素、硫黄、セレニウム又は置換され
た窒素N−R2であり、R2は上で述べた意味を持つこ
とが可能であり、但し、R3とR4がいずれも水素の化
合物、R2とR5が水素でありそしてR3及び/又はR
4がアリールアルキルである化合物、Xが酸素でありそ
してR2とR5が水素である化合物およびXが酸素であ
り、R1、R2およびR4が水素であり、R3がフェニ
ルであり、R5がメチルである化合物を除く。
た窒素N−R2であり、R2は上で述べた意味を持つこ
とが可能であり、但し、R3とR4がいずれも水素の化
合物、R2とR5が水素でありそしてR3及び/又はR
4がアリールアルキルである化合物、Xが酸素でありそ
してR2とR5が水素である化合物およびXが酸素であ
り、R1、R2およびR4が水素であり、R3がフェニ
ルであり、R5がメチルである化合物を除く。
【0018】式IまたはIaの化合物の好ましい群にお
いて、 2) nは0、1、2または3であり、個別の置換基R
1は互いに独立して フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C5
〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C1
〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキシ)、C1
〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニ
ル、C1〜C4−アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、
C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)
アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、
4−メチルピペラジニル、チオモルホリノ、イミダゾリ
ル、C1〜C4−アシル、C1〜C4−アシルオキシ、C1
〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシル、(C1〜C4−アルキル)−オキシカルボニル、
ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、
いて、 2) nは0、1、2または3であり、個別の置換基R
1は互いに独立して フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C5
〜C6−シクロアルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C1
〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキシ)、C1
〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルフィニ
ル、C1〜C4−アルキルスルホニル、ニトロ、アミノ、
C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)
アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、
4−メチルピペラジニル、チオモルホリノ、イミダゾリ
ル、C1〜C4−アシル、C1〜C4−アシルオキシ、C1
〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシル、(C1〜C4−アルキル)−オキシカルボニル、
ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、
【0019】または互いに独立している2個までの基R
6で置換されたフェニル、フェノキシ、フェノキシカル
ボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニ
ルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホ
ニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニル
アミノ、ベンゾイル、2−ピリジル、3−ピリジルまた
は4−ピリジル基であり、この場合R6はフッ素、塩
素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、
C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1
〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルス
ルホニル、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−
アルキル)アミノ、(C1〜C4−アルキル)オキシカル
ボニル、フェニルまたはフェノキシであることができ、
6で置換されたフェニル、フェノキシ、フェノキシカル
ボニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニ
ルスルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホ
ニルオキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニル
アミノ、ベンゾイル、2−ピリジル、3−ピリジルまた
は4−ピリジル基であり、この場合R6はフッ素、塩
素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、C1〜C4−アルキル、C3〜C7−シクロアルキル、
C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C1
〜C4−アルキルスルフィニル、C1〜C4−アルキルス
ルホニル、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−
アルキル)アミノ、(C1〜C4−アルキル)オキシカル
ボニル、フェニルまたはフェノキシであることができ、
【0020】R2は水素であり、そして R5は水素、ヒドロキシル、シアノ、アミノ C1〜C6−アルキル(場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、
C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジル
オキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキル、アミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミ
ノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カル
ボキシルまたはカルバモイルにより置換されている)、
C2〜C8−アルケニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る)、C3〜C8−アルキニル(場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒド
ロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキ
ル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキ
ソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されて
いる)、
ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、
C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジル
オキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキル、アミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミ
ノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カル
ボキシルまたはカルバモイルにより置換されている)、
C2〜C8−アルケニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る)、C3〜C8−アルキニル(場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒド
ロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキ
ル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキ
ソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されて
いる)、
【0021】C3〜C8−シクロアルキル(場合によりフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−ア
ルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−
アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、
チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換
されている)、C3〜C8−シクロアルケニル(場合によ
りフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メル
カプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4
−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜
C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オ
キソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルによ
り置換されている)、(C3〜C8−シクロアルキル)−
(C1〜C2−アルキル)(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノ、C 1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る)、(C3〜C8−シクロアルケニル)−(C1〜C2−
アルキル)(場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4
−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、
フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキ
ルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4
−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシルまた
はカルバモイルにより置換されている)、
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−ア
ルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−
アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、
チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換
されている)、C3〜C8−シクロアルケニル(場合によ
りフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メル
カプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4
−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜
C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オ
キソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルによ
り置換されている)、(C3〜C8−シクロアルキル)−
(C1〜C2−アルキル)(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノ、C 1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る)、(C3〜C8−シクロアルケニル)−(C1〜C2−
アルキル)(場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C4
−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、
フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキ
ルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4
−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシルまた
はカルバモイルにより置換されている)、
【0022】C1〜C6−アルキルカルボニル(場合によ
りフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メル
カプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4
−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル
キルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜
C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル
またはカルバモイルにより置換されている)、C2〜C6
−アルケニルカルボニル(場合によりフッ素、塩素また
はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェ
ニルにより置換されている)、(C3〜C6−シクロアル
キル)カルボニル(場合によりフッ素、塩素またはヒド
ロキシル、オキソ、フェニルにより置換されている)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)カルボニル(場合によ
りフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、(C
3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)カ
ルボニル(場合によりフッ素、塩素またはヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている)、(C5〜C6−シクロアルケニル)−
(C1〜C2−アルキル)カルボニル(場合によりフッ
素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、C1〜C6−
アルキルオキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、
C1〜C4−アルキルチオにより置換されている)、C2
〜C6−アルケニルオキシカルボニル(場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキ
ソ、フェニルにより置換されている)、C2〜C6−アル
キニルオキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素、ヒ
ドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニル
により置換されている)、C1〜C6−アルキルチオカル
ボニル(場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1
〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換され
ている)、C2〜C6−アルケニルチオカルボニル(場合
によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、C1
〜C6−アルキルアミノ−およびジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノカルボニル(各々の場合、場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキ
ソ、フェニルにより置換されている)、
りフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メル
カプト、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4
−アルコキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル
キルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜
C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシル
またはカルバモイルにより置換されている)、C2〜C6
−アルケニルカルボニル(場合によりフッ素、塩素また
はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェ
ニルにより置換されている)、(C3〜C6−シクロアル
キル)カルボニル(場合によりフッ素、塩素またはヒド
ロキシル、オキソ、フェニルにより置換されている)、
(C5〜C6−シクロアルケニル)カルボニル(場合によ
りフッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、(C
3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)カ
ルボニル(場合によりフッ素、塩素またはヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている)、(C5〜C6−シクロアルケニル)−
(C1〜C2−アルキル)カルボニル(場合によりフッ
素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、C1〜C6−
アルキルオキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、
C1〜C4−アルキルチオにより置換されている)、C2
〜C6−アルケニルオキシカルボニル(場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキ
ソ、フェニルにより置換されている)、C2〜C6−アル
キニルオキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素、ヒ
ドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニル
により置換されている)、C1〜C6−アルキルチオカル
ボニル(場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1
〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換され
ている)、C2〜C6−アルケニルチオカルボニル(場合
によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、C1
〜C6−アルキルアミノ−およびジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノカルボニル(各々の場合、場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキ
ソ、フェニルにより置換されている)、
【0023】ピロリジン−1−イル、モルホリノ−、ピ
ペリジノ−、ピペラジニル−、または4−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル、C2〜C6−アルケニルアミ
ノおよびジ(C1〜C6−アルケニル)アミノカルボニル
(各々の場合、場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている)、C1〜C4−アルキルスルホニル(場合
によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、C1
〜C4−アルケニルスルホニル(場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フ
ェニルにより置換されている)、
ペリジノ−、ピペラジニル−、または4−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル、C2〜C6−アルケニルアミ
ノおよびジ(C1〜C6−アルケニル)アミノカルボニル
(各々の場合、場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている)、C1〜C4−アルキルスルホニル(場合
によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、C1
〜C4−アルケニルスルホニル(場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フ
ェニルにより置換されている)、
【0024】その各々が互いに独立している3個までの
基R6で置換されたアリール、アリールカルボニル、ア
リール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニ
ル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールア
ミノ)チオカルボニル、アリールアルキルアミノカルボ
ニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル
カルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリール
(アルキルチオ)カルボニルまたはアリールアルコキシ
カルボニルであって、アルキル基については各々の場合
1〜5個の炭素原子を含むことが可能であり、そして
基R6で置換されたアリール、アリールカルボニル、ア
リール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カルボニ
ル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリールオキシ
カルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリールア
ミノ)チオカルボニル、アリールアルキルアミノカルボ
ニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、アリールアルキル
カルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリール
(アルキルチオ)カルボニルまたはアリールアルコキシ
カルボニルであって、アルキル基については各々の場合
1〜5個の炭素原子を含むことが可能であり、そして
【0025】R6は上で定義した通りであるか、または
その各々が互いに独立している3個までの基R6で置換
された1−または2−ナフチルメチル、2−、3−また
は4−ピコリル、2−または3−フリルメチル、2−ま
たは3−チエニルメチル、2−または3−ピロリルメチ
ル、2−、3−または4−ピリジルカルボニル、2−ま
たは3−フリルカルボニル、2−または3−チエニルカ
ルボニル、2−または3−チエニルアセチル、2−、3
−または4−ピコリルオキシカルボニル、2−または3
−フリルメチルオキシカルボニル、2−または3−チエ
ニルメチルオキシカルボニルであって、
その各々が互いに独立している3個までの基R6で置換
された1−または2−ナフチルメチル、2−、3−また
は4−ピコリル、2−または3−フリルメチル、2−ま
たは3−チエニルメチル、2−または3−ピロリルメチ
ル、2−、3−または4−ピリジルカルボニル、2−ま
たは3−フリルカルボニル、2−または3−チエニルカ
ルボニル、2−または3−チエニルアセチル、2−、3
−または4−ピコリルオキシカルボニル、2−または3
−フリルメチルオキシカルボニル、2−または3−チエ
ニルメチルオキシカルボニルであって、
【0026】R3とR4は同一かまたは異なり、そして互
いに独立して水素、C1〜C6−アルキル(場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1
〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C
1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、
C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルス
ルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置
換されている)、C2〜C8−アルケニル(場合によりフ
ッ素または塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、
C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジル
オキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、
C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニ
ル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルま
たはカルバモイルにより置換されている)、C3〜C8−
シクロアルキル(場合によりフッ素または塩素、ヒドロ
キシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチ
オ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキ
ルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルによ
り置換されている)、C3〜C8−シクロアルケニル(場
合によりフッ素または塩素、ヒドロキシル、アミノ、メ
ルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキ
ル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アル
キルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る)、その各々が互いに独立している3個までの基R6
で置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであって、アルキル
基については各々の場合1〜3個の炭素原子を含むこと
が可能であり、そしてR6は上で定義した通りであり、
いに独立して水素、C1〜C6−アルキル(場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1
〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C
1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、
C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルス
ルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置
換されている)、C2〜C8−アルケニル(場合によりフ
ッ素または塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、
C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジル
オキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、
C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニ
ル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルま
たはカルバモイルにより置換されている)、C3〜C8−
シクロアルキル(場合によりフッ素または塩素、ヒドロ
キシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチ
オ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキ
ルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルによ
り置換されている)、C3〜C8−シクロアルケニル(場
合によりフッ素または塩素、ヒドロキシル、アミノ、メ
ルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキ
ル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アル
キルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る)、その各々が互いに独立している3個までの基R6
で置換されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ールまたはヘテロアリールアルキルであって、アルキル
基については各々の場合1〜3個の炭素原子を含むこと
が可能であり、そしてR6は上で定義した通りであり、
【0027】R3とR4はさらに3〜7個の炭素原子を有
する飽和または不飽和の炭素環または複素環の部分であ
ることもでき、そして場合によりフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、アミノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アル
ケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、C1〜C4−アルコキシ、オキ
ソ、チオオキソ、カルボキシル、カルバモイルまたはフ
ェニルにより置換されることができ、Xは酸素、硫黄ま
たはセレニウムである。
する飽和または不飽和の炭素環または複素環の部分であ
ることもでき、そして場合によりフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、アミノ、C1〜C4−アルキル、C2〜C4−アル
ケニル、C2〜C4−アルキニル、C1〜C4−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、C1〜C4−アルコキシ、オキ
ソ、チオオキソ、カルボキシル、カルバモイルまたはフ
ェニルにより置換されることができ、Xは酸素、硫黄ま
たはセレニウムである。
【0028】式IまたはIaの化合物のなおさらに好ま
しい群において、 3) nは0、1また2であり、個別の置換基R1は互
いに独立して フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C
1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキシ)、C
1〜C4−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−ア
ルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、4−メチルピ
ペラジニル、C1〜C4−アシル、C1〜C4−アシロキ
シ、C1〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、
カルボキシル、(C1〜C4−アルキル)オキシカルボニ
ル、ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、
しい群において、 3) nは0、1また2であり、個別の置換基R1は互
いに独立して フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C
1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキシ)、C
1〜C4−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−ア
ルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、4−メチルピ
ペラジニル、C1〜C4−アシル、C1〜C4−アシロキ
シ、C1〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、
カルボキシル、(C1〜C4−アルキル)オキシカルボニ
ル、ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、
【0029】または互いに独立している2個までの基R
6で置換されたフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、
フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、ベンゾイ
ル、2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル基
であり、この場合R6はフッ素、塩素、臭素、シアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−アルコキシ、(C1〜C4−アルキル)
オキシカルボニル、フェニルまたはフェノキシであるこ
とができ、R2は水素であり、そして
6で置換されたフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、
フェニルスルホニル、フェノキシスルホニル、ベンゾイ
ル、2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル基
であり、この場合R6はフッ素、塩素、臭素、シアノ、
トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アル
キル、C1〜C4−アルコキシ、(C1〜C4−アルキル)
オキシカルボニル、フェニルまたはフェノキシであるこ
とができ、R2は水素であり、そして
【0030】R5はC1〜C6−アルキル(場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、
ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1
〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチ
オ、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイ
ルによって置換されている)、C2〜C6−アルケニル
(場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−
アシロキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルア
ミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−ア
ルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカ
ルバモイルによって置換されている)、C3〜C8−アレ
ニル、C3〜C8−アルキニル(場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−ア
ルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−
アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、
チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルによって置
換されている)、
ッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、
ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1
〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチ
オ、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイ
ルによって置換されている)、C2〜C6−アルケニル
(場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−
アシロキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルア
ミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−ア
ルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカ
ルバモイルによって置換されている)、C3〜C8−アレ
ニル、C3〜C8−アルキニル(場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−ア
ルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−
アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、
チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルによって置
換されている)、
【0031】C3〜C8−シクロアルキル(場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1
〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C
1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシ
ルまたはカルバモイルによって置換されている)、C3
〜C8−シクロアルケニル(場合によりフッ素、塩素、
ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アル
キルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカル
バモイルによって置換されている)、(C3〜C6−シク
ロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)(場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1
〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C
1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシ
ルまたはカルバモイルによって置換されている)、(C
3〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)
(場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−
アルキル、、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキ
ル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキ
ソ、カルボキシルまたはカルバモイルによって置換され
ている)、
ッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1
〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C
1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシ
ルまたはカルバモイルによって置換されている)、C3
〜C8−シクロアルケニル(場合によりフッ素、塩素、
ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アル
キルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカル
バモイルによって置換されている)、(C3〜C6−シク
ロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)(場合によりフ
ッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、C1
〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C
1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキソ、カルボキシ
ルまたはカルバモイルによって置換されている)、(C
3〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)
(場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−
アルキル、、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキ
シ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキ
ル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオキ
ソ、カルボキシルまたはカルバモイルによって置換され
ている)、
【0032】C1〜C6−アルキルカルボニル(場合によ
りフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジル
オキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキルアミノ、C1〜C4−アルケニルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、1−ピロリジル、ピペ
リジノ、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イ
ル、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルによって置換されてい
る)、C2〜C6アルケニルカルボニル(場合によりフッ
素、塩素またはヒドロキシルによって置換されてい
る)、(C3〜C6−シクロアルキル)カルボニル、(C
5〜C6−シクロアルケニル)カルボニル、(C3〜C6−
シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニ
ル、(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−ア
ルケニル)カルボニル、C1〜C6−アルキルオキシカル
ボニル(場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−
アルキルチオによって置換されている)、C2〜C6−ア
ルケニルオキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素、
ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシによって置換され
ている)、C2〜C6−アルキニルオキシカルボニル(場
合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アル
コキシによって置換されている)、C2〜C6−アルキル
チオカルボニル(場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシによって置換されている)、
C2〜C6−アルケニルチオカルボニル(場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシによっ
て置換されている)、C1〜C6−アルキルアミノ−およ
びジ(C1〜C6−アルキル)アミノカルボニル(各々の
場合において、場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシによって置換されている)、
りフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルキル、
C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジル
オキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4
−アルキルアミノ、C1〜C4−アルケニルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、1−ピロリジル、ピペ
リジノ、モルホリノ、4−メチルピペラジン−1−イ
ル、C1〜C4−アルキルチオ、オキソ、チオオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルによって置換されてい
る)、C2〜C6アルケニルカルボニル(場合によりフッ
素、塩素またはヒドロキシルによって置換されてい
る)、(C3〜C6−シクロアルキル)カルボニル、(C
5〜C6−シクロアルケニル)カルボニル、(C3〜C6−
シクロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)カルボニ
ル、(C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C2−ア
ルケニル)カルボニル、C1〜C6−アルキルオキシカル
ボニル(場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノまたはC1〜C4−
アルキルチオによって置換されている)、C2〜C6−ア
ルケニルオキシカルボニル(場合によりフッ素、塩素、
ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシによって置換され
ている)、C2〜C6−アルキニルオキシカルボニル(場
合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アル
コキシによって置換されている)、C2〜C6−アルキル
チオカルボニル(場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシによって置換されている)、
C2〜C6−アルケニルチオカルボニル(場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシによっ
て置換されている)、C1〜C6−アルキルアミノ−およ
びジ(C1〜C6−アルキル)アミノカルボニル(各々の
場合において、場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシによって置換されている)、
【0033】ピロリジン−1−イル、モルホリノ−、ピ
ペリジノ−、ピペラジニル−、または4−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル、C2〜C6−アルケニルアミ
ノおよびジ(C1〜C6−アルケニル)アミノカルボニル
(各々の場合において、場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、C1〜C4−アルコキシによって置換されてい
る)、C1〜C4−アルキルスルホニル(場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシによっ
て置換されている)、C1〜C4−アルケニルスルホニ
ル、
ペリジノ−、ピペラジニル−、または4−メチルピペラ
ジン−1−イルカルボニル、C2〜C6−アルケニルアミ
ノおよびジ(C1〜C6−アルケニル)アミノカルボニル
(各々の場合において、場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、C1〜C4−アルコキシによって置換されてい
る)、C1〜C4−アルキルスルホニル(場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシによっ
て置換されている)、C1〜C4−アルケニルスルホニ
ル、
【0034】その各々が互いに独立している3個までの
基R6で置換されたアリール、アリールカルボニル、
(アリールチオ)カルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、(アリールアミノ)チ
オカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル
アミノカルボニル、アリールアルキル、アリールアルケ
ニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキ
シカルボニルまたはアリール(アルキルチオ)カルボニ
ルであって、アルキル基については、各々の場合1〜3
個の炭素原子を含むことが可能であり、そして
基R6で置換されたアリール、アリールカルボニル、
(アリールチオ)カルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、(アリールアミノ)チ
オカルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル
アミノカルボニル、アリールアルキル、アリールアルケ
ニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルコキ
シカルボニルまたはアリール(アルキルチオ)カルボニ
ルであって、アルキル基については、各々の場合1〜3
個の炭素原子を含むことが可能であり、そして
【0035】R6は上に定義した通りであるか、または
1−または2−ナフチルメチル、2−、3−または4−
ピコリル、2−または3−フリルメチル、2−または3
−チエニルメチル、2−または3−ピロリルメチルであ
り、2−、3−または4−ピリジルカルボニル、2−ま
たは3−フリルカルボニル、2−または3−チエニルカ
ルボニル、2−または3−チエニルアセチル、2−、3
−または4−ピコリルオキシカルボニル、2−または3
−フリルメチルオキシカルボニルまたは2−または3−
チエニルメチルオキシカルボニルであって、その各々は
互いに独立している2つの基R6で置換されている、そ
して
1−または2−ナフチルメチル、2−、3−または4−
ピコリル、2−または3−フリルメチル、2−または3
−チエニルメチル、2−または3−ピロリルメチルであ
り、2−、3−または4−ピリジルカルボニル、2−ま
たは3−フリルカルボニル、2−または3−チエニルカ
ルボニル、2−または3−チエニルアセチル、2−、3
−または4−ピコリルオキシカルボニル、2−または3
−フリルメチルオキシカルボニルまたは2−または3−
チエニルメチルオキシカルボニルであって、その各々は
互いに独立している2つの基R6で置換されている、そ
して
【0036】R3およびR4は同一かまたは異なり、そし
て互いに独立して水素、C1〜C4−アルキル(場合によ
りフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、
C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アル
キルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−
アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイ
ルにより置換されている)、C2〜C6−アルケニル(場
合によりフッ素または塩素で置換されている)、C3〜
C6−シクロアルキル(場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチ
オ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキ
ルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルによ
り置換されている)、C3〜C8−シクロアルケニル(場
合によりフッ素または塩素で置換されている)、互いに
独立している2個までの基R6で置換されたアリール、
ベンジル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル
基であり、
て互いに独立して水素、C1〜C4−アルキル(場合によ
りフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、
C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アル
キルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−
アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイ
ルにより置換されている)、C2〜C6−アルケニル(場
合によりフッ素または塩素で置換されている)、C3〜
C6−シクロアルキル(場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチ
オ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキ
ルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモイルによ
り置換されている)、C3〜C8−シクロアルケニル(場
合によりフッ素または塩素で置換されている)、互いに
独立している2個までの基R6で置換されたアリール、
ベンジル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールメチル
基であり、
【0037】R3とR4はさらに3〜6個の炭素原子を有
する飽和または不飽和の炭素環または複素環の部分であ
ることができ、そして場合によりフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、アミノ、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイル
オキシ、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されることが
でき、そしてXは酸素または硫黄である。
する飽和または不飽和の炭素環または複素環の部分であ
ることができ、そして場合によりフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、アミノ、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイル
オキシ、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されることが
でき、そしてXは酸素または硫黄である。
【0038】式IまたはIaの化合物のなおさらに好ま
しい群において、 4) nは0、1または2であり、個別の置換基R1は
互いに独立して フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C
1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C2−アルコキシ)、C
1〜C4−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−ア
ルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、4−メチルピ
ペラジニル、C1〜C4−アシル、C1〜C4−アシロキ
シ、C1〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、
カルボキシル、(C1〜C4−アルキル)オキシカルボニ
ル、ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、また
はその各々が、互いに独立している2個までの基R6で
置換されたフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェ
ニルスルホニル、フェノキシスルホニル、ベンゾイル、
2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル基であ
り、この場合R6はフッ素、塩素、臭素、シアノ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキ
ル、C1〜C4−アルコキシ、(C1〜C4−アルキル)オ
キシカルボニル、フェニルまたはフェノキシであること
ができ、R2は水素であり、そして
しい群において、 4) nは0、1または2であり、個別の置換基R1は
互いに独立して フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、(C
1〜C4−アルコキシ)−(C1〜C2−アルコキシ)、C
1〜C4−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、C1〜C4−ア
ルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、1−ピロリジニル、4−メチルピ
ペラジニル、C1〜C4−アシル、C1〜C4−アシロキ
シ、C1〜C4−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、
カルボキシル、(C1〜C4−アルキル)オキシカルボニ
ル、ヒドロキシスルホニルまたはスルファモイル、また
はその各々が、互いに独立している2個までの基R6で
置換されたフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェ
ニルスルホニル、フェノキシスルホニル、ベンゾイル、
2−ピリジル、3−ピリジルまたは4−ピリジル基であ
り、この場合R6はフッ素、塩素、臭素、シアノ、トリ
フルオロメチル、ニトロ、アミノ、C1〜C4−アルキ
ル、C1〜C4−アルコキシ、(C1〜C4−アルキル)オ
キシカルボニル、フェニルまたはフェノキシであること
ができ、R2は水素であり、そして
【0039】R5はC1〜C6−アルキル(場合によりC1
〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオで置
換されている)、C2〜C6−アルケニル(場合によりオ
キソで置換されている)、C3〜C6−アレニル、C3〜
C8−アルキニル、特にブチニル、C3〜C6−シクロア
ルキル、C5〜C6−シクロアルケニル、(C3〜C6−シ
クロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)、特にシクロ
プロピルメチル(場合によりC1〜C4−アルキルにより
置換されている)、(C3〜C6−シクロアルケニル)−
(C1〜C2−アルキル)、特にシクロヘキセニルメチ
ル、C1〜C6−アルキルカルボニル(場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、C1〜C4−アルケニルアミノ、ジ(C1〜C4−アル
キル)アミノ、1−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホ
リノ、4−メチルピペラジン−1−イルまたはC1〜C4
−アルキルチオにより置換されている)、
〜C4−アルコキシまたはC1〜C4−アルキルチオで置
換されている)、C2〜C6−アルケニル(場合によりオ
キソで置換されている)、C3〜C6−アレニル、C3〜
C8−アルキニル、特にブチニル、C3〜C6−シクロア
ルキル、C5〜C6−シクロアルケニル、(C3〜C6−シ
クロアルキル)−(C1〜C2−アルキル)、特にシクロ
プロピルメチル(場合によりC1〜C4−アルキルにより
置換されている)、(C3〜C6−シクロアルケニル)−
(C1〜C2−アルキル)、特にシクロヘキセニルメチ
ル、C1〜C6−アルキルカルボニル(場合によりフッ
素、塩素、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミ
ノ、C1〜C4−アルケニルアミノ、ジ(C1〜C4−アル
キル)アミノ、1−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホ
リノ、4−メチルピペラジン−1−イルまたはC1〜C4
−アルキルチオにより置換されている)、
【0040】C2〜C6−アルケニルカルボニル、C1〜
C6−アルコキシカルボニル(場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されてい
る)、C2〜C6−アルケニルオキシカルボニル、特にビ
ニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イソ
プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニ
ルまたはペンテニルオキシカルボニル、C2〜C6−アル
キニルオキシカルボニル、特にプロピニルオキシカルボ
ニルまたはブチニルオキシカルボニル、C1〜C6−アル
キルチオカルボニル、C2〜C6−アルケニルチオカルボ
ニル、特にアリルチオカルボニル、C1〜C6−アルキル
アミノ−およびジ(C1〜C6−アルキル)アミノカルボ
ニル、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジ
ノ、ピペラジニル−または4−メチルピペラジン−1−
イルカルボニル、C2〜C6−アルケニルアミノおよびジ
(C1〜C6−アルケニル)アミノカルボニル、C1〜C4
−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルケニルスルホニ
ル、またはその各々が互いに独立している2個までの基
R6で置換されたアリール、特にフェニル、アリールカ
ルボニル、特にベンゾイル、(アリールチオ)カルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールア
ルキルアミノカルボニル、アリールスルホニル、アリー
ルアルキル、特にベンジル、フェニルエチル、アリール
アルケニル、アリールアルキルカルボニル、アリールア
ルコキシカルボニルまたはアリール(アルキルチオ)カ
ルボニルであって、アルキル基については各々の場合1
〜3個の炭素原子を含むことが可能であり、そして
C6−アルコキシカルボニル(場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノまたはC1〜C4−アルキルチオにより置換されてい
る)、C2〜C6−アルケニルオキシカルボニル、特にビ
ニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イソ
プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニ
ルまたはペンテニルオキシカルボニル、C2〜C6−アル
キニルオキシカルボニル、特にプロピニルオキシカルボ
ニルまたはブチニルオキシカルボニル、C1〜C6−アル
キルチオカルボニル、C2〜C6−アルケニルチオカルボ
ニル、特にアリルチオカルボニル、C1〜C6−アルキル
アミノ−およびジ(C1〜C6−アルキル)アミノカルボ
ニル、ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペリジ
ノ、ピペラジニル−または4−メチルピペラジン−1−
イルカルボニル、C2〜C6−アルケニルアミノおよびジ
(C1〜C6−アルケニル)アミノカルボニル、C1〜C4
−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルケニルスルホニ
ル、またはその各々が互いに独立している2個までの基
R6で置換されたアリール、特にフェニル、アリールカ
ルボニル、特にベンゾイル、(アリールチオ)カルボニ
ル、アリールオキシカルボニル、アリールアミノカルボ
ニル、(アリールアミノ)チオカルボニル、アリールア
ルキルアミノカルボニル、アリールスルホニル、アリー
ルアルキル、特にベンジル、フェニルエチル、アリール
アルケニル、アリールアルキルカルボニル、アリールア
ルコキシカルボニルまたはアリール(アルキルチオ)カ
ルボニルであって、アルキル基については各々の場合1
〜3個の炭素原子を含むことが可能であり、そして
【0041】R6は上で定義した通りであるか、または
その各々が互いに独立している2個までの基R6で置換
された1−または2−ナフチルメチル、2−、3−また
は4−ピコリル、2−または3−フリルメチル、2−ま
たは3−チエニルメチル、2−または3−ピロリルメチ
ル、2−、3−または4−ピリジルカルボニル、2−ま
たは3−フリルカルボニル、2−または3−チエニルカ
ルボニル、2−または3−チエニルアセチル、2−、3
−または4−ピコリルオキシカルボニル、2−または3
−フリルメチルオキシカルボニル、または2−または3
−チエニル−メチルオキシカルボニルであり、そして
その各々が互いに独立している2個までの基R6で置換
された1−または2−ナフチルメチル、2−、3−また
は4−ピコリル、2−または3−フリルメチル、2−ま
たは3−チエニルメチル、2−または3−ピロリルメチ
ル、2−、3−または4−ピリジルカルボニル、2−ま
たは3−フリルカルボニル、2−または3−チエニルカ
ルボニル、2−または3−チエニルアセチル、2−、3
−または4−ピコリルオキシカルボニル、2−または3
−フリルメチルオキシカルボニル、または2−または3
−チエニル−メチルオキシカルボニルであり、そして
【0042】R3とR4は同一かまたは異なり、そして互
いに独立して水素、C1〜C4−アルキル(場合によりヒ
ドロキシル、メルカプト、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニ
ル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルま
たカルバモイルにより置換されている)、C2〜C6−ア
ルケニル、R6は上で定義した通りであるか、またはそ
の各々が互いに独立している2個までの基R6で置換さ
れたアリール、ベンジル、チエニルまたはチエニルメチ
ルであり、R3とR4はさらに3〜6個の炭素原子を有す
る飽和または不飽和の炭素環または複素環の部分である
ことができ、そして場合によりオキソまたはチオキソに
より置換することができ、そしてXは酸素または硫黄で
ある。
いに独立して水素、C1〜C4−アルキル(場合によりヒ
ドロキシル、メルカプト、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニ
ル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシルま
たカルバモイルにより置換されている)、C2〜C6−ア
ルケニル、R6は上で定義した通りであるか、またはそ
の各々が互いに独立している2個までの基R6で置換さ
れたアリール、ベンジル、チエニルまたはチエニルメチ
ルであり、R3とR4はさらに3〜6個の炭素原子を有す
る飽和または不飽和の炭素環または複素環の部分である
ことができ、そして場合によりオキソまたはチオキソに
より置換することができ、そしてXは酸素または硫黄で
ある。
【0043】上の定義のように、言及された置換基が次
の意味を有している式IまたIaの化合物は特に大変重
要である。
の意味を有している式IまたIaの化合物は特に大変重
要である。
【0044】nは0また1であり、個別の置換基R1は
互いに独立してフッ素、塩素、臭素、C1〜C2−アルキ
ル、C1〜C2−アルコキシ、C2〜C4−アシルまたはシ
アノであり、R2は水素であり、そしてR5は C2〜C6−アルケニル、C3〜C8−アルキニル、特にブ
チニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−
アルキル)、特にシクロプロピルメチル(場合によりC
1〜C4−アルキルで置換されている)、(C3〜C6−シ
クロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)、特にシク
ロヘキセニルメチル、C2〜C6−アルキルカルボニル、
C2〜C6−アルケニルカルボニル、C1〜C6−アルキル
オキシカルボニル、C2〜C6−アルケニルオキシカルボ
ニル、特にビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、ブテニルオ
キシカルボニルまたはペンテニルオキシカルボニル、C
2〜C6−アルキニルオキシカルボニル、特にプロピニル
オキシカルボニルまたはブチニルオキシカルボニル、C
2〜C6−アルケニルチオカルボニル、特にアリルチオカ
ルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−
アルケニルスルホニル、またはその各々が互いに独立し
ている2個までの基R6で置換されたアリールアルキ
ル、特にベンジルまたはアリールアルケニルであって、
アルキル基については各々の場合1〜3個の炭素原子を
含み、アルケニル基については2〜3個の炭素原子を含
むことが可能であり、またはその各々が互いに独立して
いる2個までの基R6で置換された1−ナフチルメチ
ル、2−または3−ピコリル、2−フリルメチルまたは
2−または3−チエニルメチルであり、ここでR6はフ
ッ素、塩素、臭素、シアノ、C1〜C2−アルキルまたは
C1〜C2−アルコキシであり、そしてR3とR4は同一か
または異なり、そして互いに独立して水素、C1〜C4−
アルキル(場合によりヒドロキシル、メルカプト、C1
〜C4−アルコキシ、C1〜C2−アルキルチオにより置
換されている)であり、Xは酸素または硫黄である。
互いに独立してフッ素、塩素、臭素、C1〜C2−アルキ
ル、C1〜C2−アルコキシ、C2〜C4−アシルまたはシ
アノであり、R2は水素であり、そしてR5は C2〜C6−アルケニル、C3〜C8−アルキニル、特にブ
チニル、(C3〜C6−シクロアルキル)−(C1〜C2−
アルキル)、特にシクロプロピルメチル(場合によりC
1〜C4−アルキルで置換されている)、(C3〜C6−シ
クロアルケニル)−(C1〜C2−アルキル)、特にシク
ロヘキセニルメチル、C2〜C6−アルキルカルボニル、
C2〜C6−アルケニルカルボニル、C1〜C6−アルキル
オキシカルボニル、C2〜C6−アルケニルオキシカルボ
ニル、特にビニルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、ブテニルオ
キシカルボニルまたはペンテニルオキシカルボニル、C
2〜C6−アルキニルオキシカルボニル、特にプロピニル
オキシカルボニルまたはブチニルオキシカルボニル、C
2〜C6−アルケニルチオカルボニル、特にアリルチオカ
ルボニル、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4−
アルケニルスルホニル、またはその各々が互いに独立し
ている2個までの基R6で置換されたアリールアルキ
ル、特にベンジルまたはアリールアルケニルであって、
アルキル基については各々の場合1〜3個の炭素原子を
含み、アルケニル基については2〜3個の炭素原子を含
むことが可能であり、またはその各々が互いに独立して
いる2個までの基R6で置換された1−ナフチルメチ
ル、2−または3−ピコリル、2−フリルメチルまたは
2−または3−チエニルメチルであり、ここでR6はフ
ッ素、塩素、臭素、シアノ、C1〜C2−アルキルまたは
C1〜C2−アルコキシであり、そしてR3とR4は同一か
または異なり、そして互いに独立して水素、C1〜C4−
アルキル(場合によりヒドロキシル、メルカプト、C1
〜C4−アルコキシ、C1〜C2−アルキルチオにより置
換されている)であり、Xは酸素または硫黄である。
【0045】上記の定義におけるアルキル基は直鎖また
分枝鎖であることができる。特にことわらない限り、こ
れらは好ましくは1〜8個、特に好ましくは1〜6個、
特に1〜4個の炭素原子を含有していることが好まし
い。
分枝鎖であることができる。特にことわらない限り、こ
れらは好ましくは1〜8個、特に好ましくは1〜6個、
特に1〜4個の炭素原子を含有していることが好まし
い。
【0046】例としてはメチル、エチル、プロピル、1
−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メ
チルプロピルおよび1,1−ジメチルエチル基および同
様な基がある。
−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メ
チルプロピルおよび1,1−ジメチルエチル基および同
様な基がある。
【0047】上記の定義におけるアルケニル基は直鎖ま
た分枝鎖であり、1〜3個の二重結合を含有することが
できる。特にことわらない限り、これらの基は好ましく
は2〜8個、特に2〜6個の炭素原子を含有するのが好
ましい。例としては、2−プロペニル、1−メチルエテ
ニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−
プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメ
チル−2−ブテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニ
ルおよびペンタジエニル基および同様な基があげられ
る。
た分枝鎖であり、1〜3個の二重結合を含有することが
できる。特にことわらない限り、これらの基は好ましく
は2〜8個、特に2〜6個の炭素原子を含有するのが好
ましい。例としては、2−プロペニル、1−メチルエテ
ニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−メチル−2−
プロペニル、3−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメ
チル−2−ブテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニ
ルおよびペンタジエニル基および同様な基があげられ
る。
【0048】上記の定義におけるアルキニル基は直鎖ま
た分枝鎖であり、1〜3個の三重結合を含有することが
できる。特にことわらない限り、これらは好ましくは2
〜8個、特に3〜6個の炭素原子を含有するのが好まし
い。例としては2−プロピニルおよび3−ブチニル基お
よび同様な基がある。
た分枝鎖であり、1〜3個の三重結合を含有することが
できる。特にことわらない限り、これらは好ましくは2
〜8個、特に3〜6個の炭素原子を含有するのが好まし
い。例としては2−プロピニルおよび3−ブチニル基お
よび同様な基がある。
【0049】特にことわらない限り、上記の定義で述べ
られたシクロアルキルとシクロアルケニル基は好ましく
は3〜8個、特に4〜6個の炭素原子を含有するのが好
ましい。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまた
はシクロヘキセニル基がある。
られたシクロアルキルとシクロアルケニル基は好ましく
は3〜8個、特に4〜6個の炭素原子を含有するのが好
ましい。例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルまた
はシクロヘキセニル基がある。
【0050】上記の定義で述べられたアシル基は脂肪
族、脂環族または芳香族のものであることができる。特
にことわらない限り、好ましくは1〜8個、特に2〜7
個の炭素原子を含有するのが好ましい。アシル基の例に
はホルミル、アセチル、クロロアセチル、トルフルオロ
アセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ピバロイル、シクロヘキサノイルま
たはベンゾイル基がある。
族、脂環族または芳香族のものであることができる。特
にことわらない限り、好ましくは1〜8個、特に2〜7
個の炭素原子を含有するのが好ましい。アシル基の例に
はホルミル、アセチル、クロロアセチル、トルフルオロ
アセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、ピバロイル、シクロヘキサノイルま
たはベンゾイル基がある。
【0051】上記の定義で述べられたアリール基は6〜
14個の炭素原子を有する芳香族の基、特に6〜10個
の炭素原子の例えば、フェニルまたはナフチルが好まし
い。既述の複素環式環状または芳香族複素環式化合物群
中の好適な異種原子は、特に、酸素、硫黄および窒素で
あり、この位置関係で飽和している窒素含有環の場合で
N−Zの構造にZが各個に上述の定義を有するHまたは
R5として存在する場合である。
14個の炭素原子を有する芳香族の基、特に6〜10個
の炭素原子の例えば、フェニルまたはナフチルが好まし
い。既述の複素環式環状または芳香族複素環式化合物群
中の好適な異種原子は、特に、酸素、硫黄および窒素で
あり、この位置関係で飽和している窒素含有環の場合で
N−Zの構造にZが各個に上述の定義を有するHまたは
R5として存在する場合である。
【0052】他にことわらない限り、複素環式環状物は
1〜13個の炭素原子および1〜6個の異種原子、特に
3〜9個の炭素原子および1〜4個の異種原子を含有す
るのが好ましい。
1〜13個の炭素原子および1〜6個の異種原子、特に
3〜9個の炭素原子および1〜4個の異種原子を含有す
るのが好ましい。
【0053】上記の定義で述べられた芳香族複素環式群
に好適な基は、例えば、2−または3−チエニル、2−
または3−フリル、2−、3−または4−ピリジル、ピ
リミジル、インドリル、キノリルまたはイソキノリルの
ような芳香族複素環の基である。
に好適な基は、例えば、2−または3−チエニル、2−
または3−フリル、2−、3−または4−ピリジル、ピ
リミジル、インドリル、キノリルまたはイソキノリルの
ような芳香族複素環の基である。
【0054】上記の定義で述べられたアラルキル基の例
には、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルまた
はスチリルがある。
には、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルまた
はスチリルがある。
【0055】上記置換基R1〜R5は、記載した特定置換
基により好ましくは三置換、更に好ましくは二置換、特
に一置換されている。
基により好ましくは三置換、更に好ましくは二置換、特
に一置換されている。
【0056】(例えばアリールアルコキシカルボニルの
ような)複合置換基の個々の定義の場合には、個別の置
換基について好ましいとして前述した範囲がやはり好ま
しい。
ような)複合置換基の個々の定義の場合には、個別の置
換基について好ましいとして前述した範囲がやはり好ま
しい。
【0057】置換基の種類によって式IおよびIaの化
合物はいくつかの不斉炭素原子を有しうる。従って本発
明は純粋の立体異性体および例えば対応ラセミ化合物の
ようなそれらの混合物の両方に関する。
合物はいくつかの不斉炭素原子を有しうる。従って本発
明は純粋の立体異性体および例えば対応ラセミ化合物の
ようなそれらの混合物の両方に関する。
【0058】式IおよびIaの化合物の純粋な立体異性
体は直接既知方法によりまたは既知方法と同様にして製
造することができ、またはそれらは後に分割しうる。
体は直接既知方法によりまたは既知方法と同様にして製
造することができ、またはそれらは後に分割しうる。
【0059】式IおよびIaの化合物は既知方法または
それらの変法(例えばRodd's Chemistry of Carbon Com
pounds, S. Coffey, M.F. Ansell(編者);Elsevier, Am
sterdam, 1989;Vol. IV Part IJ, p. 301〜311.Heter
ocyclic Compounds. R.C. Elderfield(編者);Wiley, N
ew York, 1957;Vol. 6, p. 491〜495参照)により製造
しうる。
それらの変法(例えばRodd's Chemistry of Carbon Com
pounds, S. Coffey, M.F. Ansell(編者);Elsevier, Am
sterdam, 1989;Vol. IV Part IJ, p. 301〜311.Heter
ocyclic Compounds. R.C. Elderfield(編者);Wiley, N
ew York, 1957;Vol. 6, p. 491〜495参照)により製造
しうる。
【0060】本発明は更に上記1)〜4)で説明した式I
およびIaの化合物の製造方法であって、 A) Xが酸素であり基R1、R2、R3、R4およびR5が
1)〜4)で定義した通りである式Iの化合物を製造する
ために式II
およびIaの化合物の製造方法であって、 A) Xが酸素であり基R1、R2、R3、R4およびR5が
1)〜4)で定義した通りである式Iの化合物を製造する
ために式II
【化11】 (式中R1、R3およびR4には1)〜4)で述べた定義が
適用される)の化合物を式III R−Z (III) {式中、Rは水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキ
シ、アリールオキシ、C1〜C6−アシルオキシ、アミ
ノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノ、アリールアミノおよびC1〜C6アシルアミ
ノを除く1)〜4)で上記したR5およびR2の意味を有
し、Zは脱離基である}の化合物と反応させ、または
適用される)の化合物を式III R−Z (III) {式中、Rは水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキ
シ、アリールオキシ、C1〜C6−アシルオキシ、アミ
ノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノ、アリールアミノおよびC1〜C6アシルアミ
ノを除く1)〜4)で上記したR5およびR2の意味を有
し、Zは脱離基である}の化合物と反応させ、または
【0061】B) Xが酸素で1)〜4)で述べた定義が
R1、R2、R3、R4およびR5に適用される式Iの化合
物を硫化試薬と反応させることによりXが硫黄でR1、
R2、R3、R4およびR5が1)〜4)で定義した通りで
ある式Iの化合物を製造し、または
R1、R2、R3、R4およびR5に適用される式Iの化合
物を硫化試薬と反応させることによりXが硫黄でR1、
R2、R3、R4およびR5が1)〜4)で定義した通りで
ある式Iの化合物を製造し、または
【0062】C) 式IV
【化12】 (式中R1、R3、R4およびR5には1)〜4)で述べた定
義が適用される)の化合物を式III R2−Z (III) {式中、R2には水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アル
コキシ、アリールオキシ、C1〜C6−アシルオキシ、ア
ミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アル
キル)アミノ、アリールアミノまたはC1〜C6−アシル
アミノを除く1)〜4)で式IおよびIaに対して記載し
た定義が適用され、Zは脱離基である}の化合物と反応
させることによりXおよび基R1〜R5が1)〜4)で定義
した通りである式Iaの化合物を製造し、または
義が適用される)の化合物を式III R2−Z (III) {式中、R2には水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アル
コキシ、アリールオキシ、C1〜C6−アシルオキシ、ア
ミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アル
キル)アミノ、アリールアミノまたはC1〜C6−アシル
アミノを除く1)〜4)で式IおよびIaに対して記載し
た定義が適用され、Zは脱離基である}の化合物と反応
させることによりXおよび基R1〜R5が1)〜4)で定義
した通りである式Iaの化合物を製造し、または
【0063】D) 式V
【化13】 (式中、R1〜R5は1)〜4)で定義した通りであり、Y
はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、場合によりハ
ロゲン化されているC1〜C4−アシルオキシ、塩素、臭
素またはヨウ素である)の化合物を環化することにより
Xが酸素で基R1〜R5が1)〜4)で定義した通りである
式Iの化合物を製造し、または
はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、場合によりハ
ロゲン化されているC1〜C4−アシルオキシ、塩素、臭
素またはヨウ素である)の化合物を環化することにより
Xが酸素で基R1〜R5が1)〜4)で定義した通りである
式Iの化合物を製造し、または
【0064】E) 式XI
【化14】 (式中R1〜R3は1)〜4)で定義した通りである)のキ
ノキサリンからC=N結合への水素添加によりXが酸素
で、R4およびR5が水素で、R1〜R3には1)〜4)で述
べた定義が適用される式Iの化合物を製造し、または
ノキサリンからC=N結合への水素添加によりXが酸素
で、R4およびR5が水素で、R1〜R3には1)〜4)で述
べた定義が適用される式Iの化合物を製造し、または
【0065】F) 式VI
【化15】 (式中R1、R2およびR5は1)〜4)で定義した通りで
ある)の化合物をクロロホルムまたはブロモホルムおよ
び式XIII R3−CO−R4 (XIII) (式中R3およびR4は1)〜4)で定義した通りである)
のカルボニル化合物と、または式XIV Hal3C−C(OH)−R3R4 (XIV) (式中、HalはCl、BrまたはIであり、R3およ
びR4は1)〜4)で定義した通りである)のα−(トリ
ハロメチル)アルカノールと反応させることによりXが
酸素でR1〜R5が1)〜4)で定義した通りである式Iの
化合物を製造し、または
ある)の化合物をクロロホルムまたはブロモホルムおよ
び式XIII R3−CO−R4 (XIII) (式中R3およびR4は1)〜4)で定義した通りである)
のカルボニル化合物と、または式XIV Hal3C−C(OH)−R3R4 (XIV) (式中、HalはCl、BrまたはIであり、R3およ
びR4は1)〜4)で定義した通りである)のα−(トリ
ハロメチル)アルカノールと反応させることによりXが
酸素でR1〜R5が1)〜4)で定義した通りである式Iの
化合物を製造し、または
【0066】G) Xが酸素で、1)〜4)で述べた定義
がR1、R2、R5におよびR3およびR4に適用され、但
し基R3またはR4の少なくとも1つが水素である式Iの
化合物を式XV R′−Z (XV) (式中、R′は水素以外のR3およびR4について上記し
た意味を有し、Zは脱離基である)のアルキル化試薬と
反応させることによりXが酸素でR1、R2、R3、R4お
よびR5が1)〜4)で定義した通りである式Iの化合物
を製造し、または
がR1、R2、R5におよびR3およびR4に適用され、但
し基R3またはR4の少なくとも1つが水素である式Iの
化合物を式XV R′−Z (XV) (式中、R′は水素以外のR3およびR4について上記し
た意味を有し、Zは脱離基である)のアルキル化試薬と
反応させることによりXが酸素でR1、R2、R3、R4お
よびR5が1)〜4)で定義した通りである式Iの化合物
を製造し、または
【0067】H) R5が水素で、Xが酸素で、R1、
R2、R3およびR4に1)〜4)で述べた定義が適用され
る式Iの化合物と式XVI R″−C(=O)−R′′′ (XVI) {式中、R″およびR′′′は同一または異なり、そし
て互いに独立して水素、場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、
ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキ
シ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シアノ、カルボ
キシルまたはカルバモイルで置換されているC1〜C7−
アルキル、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒ
ドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ア
ルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1
〜C6−アルキルチオ、シアノ、カルボキシルまたはカ
ルバモイルで置換されているC3〜C7−アルケニル、場
合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、
C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アル
キルチオ、シアノ、カルボキシルまたはカルバモイルで
置換されているC3〜C7−アルキニル、場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6
−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜
C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シ
アノ、カルボキシルまたはカルバモイルで置換されてい
るC4〜C8−シクロアルキル、場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオ
キシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−ア
ルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シアノ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルで置換されているC6−
シクロアルケニル、(C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜
C5−アルキル)、〔ジ(C1〜C6−アルキル)アミ
ノ〕−(C1〜C5−アルキル)または(C4〜C6−シク
ロアルキル)アルキル、(C6−シクロアルケニル)ア
ルキル、またはアリールアルキル、ナフチルアルキルま
たはヘテロアリールアルキル(これらの各々は互いに独
立している5個までの基R6で置換され、アルキル基は
各場合に0〜2個の炭素原子を含有することができる)
であり、
R2、R3およびR4に1)〜4)で述べた定義が適用され
る式Iの化合物と式XVI R″−C(=O)−R′′′ (XVI) {式中、R″およびR′′′は同一または異なり、そし
て互いに独立して水素、場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、
ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキ
シ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シアノ、カルボ
キシルまたはカルバモイルで置換されているC1〜C7−
アルキル、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒ
ドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ア
ルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1
〜C6−アルキルチオ、シアノ、カルボキシルまたはカ
ルバモイルで置換されているC3〜C7−アルケニル、場
合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、
C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミ
ノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アル
キルチオ、シアノ、カルボキシルまたはカルバモイルで
置換されているC3〜C7−アルキニル、場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6
−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜
C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シ
アノ、カルボキシルまたはカルバモイルで置換されてい
るC4〜C8−シクロアルキル、場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオ
キシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−ア
ルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シアノ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルで置換されているC6−
シクロアルケニル、(C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜
C5−アルキル)、〔ジ(C1〜C6−アルキル)アミ
ノ〕−(C1〜C5−アルキル)または(C4〜C6−シク
ロアルキル)アルキル、(C6−シクロアルケニル)ア
ルキル、またはアリールアルキル、ナフチルアルキルま
たはヘテロアリールアルキル(これらの各々は互いに独
立している5個までの基R6で置換され、アルキル基は
各場合に0〜2個の炭素原子を含有することができる)
であり、
【0068】またR″とR′′′は互いに連結して4〜
8員環を形成することができる}のカルボニル化合物と
の還元的アルキル化によりXが酸素でR1、R2、R3お
よびR4が1)〜4)で定義した通りであり、そしてR5が
場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ
ル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェ
ノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルア
ミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−ア
ルキルチオ、シアノ、カルボキシル、カルバモイルで置
換されているC1〜C8−アルキル、場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−ア
ルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シアノ、
カルボキシルまたはカルバモイルで置換されているC3
〜C8−アルケニル、場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シアノ、カルボキシル
またはカルバモイルで置換されているC3〜C8−アルキ
ニル、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロ
キシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、
フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキ
ルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6
−アルキルチオ、シアノ、カルボキシルまたはカルバモ
イルで置換されているC4〜C8−シクロアルキル、場合
によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C
1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミ
ノ、C1〜C6−ジアルキルアミノ、C1〜C6−アルキル
チオ、シアノ、カルボキシルまたはカルバモイルで置換
されているC5〜C8−シクロアルケニル、(C1〜C6−
アルコキシ)−(C1〜C6−アルキル)、ジ(C1〜C6
−アルキルアミノ)−(C1〜C6−アルキル)または
(C3〜C6−シクロアルキル)アルキル、(C6〜C8−
シクロアルケニル)アルキルまたはその各々が互いに独
立している5個までの基R6で置換されたアリールアル
キル、ナフチルアルキルまたはヘテロアリールアルキル
であって、アルキル基については各々の場合1〜3個の
炭素原子を含有することができる式Iの化合物を製造
し、または
8員環を形成することができる}のカルボニル化合物と
の還元的アルキル化によりXが酸素でR1、R2、R3お
よびR4が1)〜4)で定義した通りであり、そしてR5が
場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ
ル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェ
ノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルア
ミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−ア
ルキルチオ、シアノ、カルボキシル、カルバモイルで置
換されているC1〜C8−アルキル、場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−ア
ルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シアノ、
カルボキシルまたはカルバモイルで置換されているC3
〜C8−アルケニル、場合によりフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シアノ、カルボキシル
またはカルバモイルで置換されているC3〜C8−アルキ
ニル、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロ
キシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、
フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキ
ルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6
−アルキルチオ、シアノ、カルボキシルまたはカルバモ
イルで置換されているC4〜C8−シクロアルキル、場合
によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C
1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキ
シ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミ
ノ、C1〜C6−ジアルキルアミノ、C1〜C6−アルキル
チオ、シアノ、カルボキシルまたはカルバモイルで置換
されているC5〜C8−シクロアルケニル、(C1〜C6−
アルコキシ)−(C1〜C6−アルキル)、ジ(C1〜C6
−アルキルアミノ)−(C1〜C6−アルキル)または
(C3〜C6−シクロアルキル)アルキル、(C6〜C8−
シクロアルケニル)アルキルまたはその各々が互いに独
立している5個までの基R6で置換されたアリールアル
キル、ナフチルアルキルまたはヘテロアリールアルキル
であって、アルキル基については各々の場合1〜3個の
炭素原子を含有することができる式Iの化合物を製造
し、または
【0069】I)式XVII
【化16】 (式中、R1、R2、R3およびR4には1)〜4)で
述べた定義が適用され、nは0、1、2または3であ
り、Xは酸素であり、Uは脱離基である)の化合物を式
XVIII Nu−H (XVIII) {式中Nuは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル
アミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C
4−アルキルチオで置換されているC1〜C8−アルコ
キシ、C2〜C8−アルケニルオキシ、C2〜C8−ア
ルキニルオキシ、C1〜C8−アルキルチオ、C2〜C
8−アルケニルチオ、C1〜C8−アルキルアミノ−お
よびジ(C1〜C8−アルキル)アミノ、C2〜C8−
アルケニルアミノ−およびジ(C2〜C8−アルケニ
ル)アミノ、場合によりC1〜C4−アルキル、C2〜
C6−アルケニル、C1〜C4−アシル、オキソ、チオ
キソ、カルボキシルまたはフェニルで置換されているピ
ロリジン−1−イル、モルホリノ−、ピペリジノ−、ピ
ペラジニル−または4−メチルピペラジン−1−イルカ
ルボニル、または
述べた定義が適用され、nは0、1、2または3であ
り、Xは酸素であり、Uは脱離基である)の化合物を式
XVIII Nu−H (XVIII) {式中Nuは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキ
シル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル
アミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C
4−アルキルチオで置換されているC1〜C8−アルコ
キシ、C2〜C8−アルケニルオキシ、C2〜C8−ア
ルキニルオキシ、C1〜C8−アルキルチオ、C2〜C
8−アルケニルチオ、C1〜C8−アルキルアミノ−お
よびジ(C1〜C8−アルキル)アミノ、C2〜C8−
アルケニルアミノ−およびジ(C2〜C8−アルケニ
ル)アミノ、場合によりC1〜C4−アルキル、C2〜
C6−アルケニル、C1〜C4−アシル、オキソ、チオ
キソ、カルボキシルまたはフェニルで置換されているピ
ロリジン−1−イル、モルホリノ−、ピペリジノ−、ピ
ペラジニル−または4−メチルピペラジン−1−イルカ
ルボニル、または
【0070】その各々が互いに独立している5個までの
基R6(R6は最初に定義した通りである)で置換された
アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリ
ールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、アリール
アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリー
ルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキ
ルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオまたはヘテロア
リールアルキルアミノであって、アルキル基については
各々の場合1〜3個の炭素原子を含有することができ
る}の化合物と反応させることによりXが酸素で、
R1、R2、R3およびR4が1)〜4)で定義した通りであ
り、そしてR5が場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1
〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C
1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキ
シルまたはカルバモイルで置換されているC1〜C8−ア
ルキルオキシカルボニル、C1〜C8−アルキルチオカル
ボニル、C2〜C8−アルケニルオキシカルボニル、C2
〜C8−アルケニルチオカルボニル、C2〜C8−アルキ
ニルオキシカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカル
ボニル、C3〜C6−アルケニルアミノカルボニル、ジ
(C1〜C6−アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン
−1−イル、モルホリノ−、ピペリジノ−、ピペラジニ
ル−、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル;ま
たは
基R6(R6は最初に定義した通りである)で置換された
アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリ
ールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、アリール
アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリー
ルチオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキ
ルオキシ、ヘテロアリールアルキルチオまたはヘテロア
リールアルキルアミノであって、アルキル基については
各々の場合1〜3個の炭素原子を含有することができ
る}の化合物と反応させることによりXが酸素で、
R1、R2、R3およびR4が1)〜4)で定義した通りであ
り、そしてR5が場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1
〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C
1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキ
シルまたはカルバモイルで置換されているC1〜C8−ア
ルキルオキシカルボニル、C1〜C8−アルキルチオカル
ボニル、C2〜C8−アルケニルオキシカルボニル、C2
〜C8−アルケニルチオカルボニル、C2〜C8−アルキ
ニルオキシカルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカル
ボニル、C3〜C6−アルケニルアミノカルボニル、ジ
(C1〜C6−アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン
−1−イル、モルホリノ−、ピペリジノ−、ピペラジニ
ル−、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル;ま
たは
【0071】その各々が互いに独立している5個までの
基R6で置換されたアリールオキシカルボニル、アリー
ルチオ(カルボニル)、アリールアミノカルボニル、ヘ
テロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールチオカ
ルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリール
アルキルオキシカルボニル、(アリールアルキルチオ)
カルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテ
ロアルキルオキシカルボニル、(ヘテロアルキルチオ)
カルボニルまたはヘテロアルキルアミノカルボニルであ
って、アルキル基については各々の場合1〜3個の炭素
原子を含有することができる、である式Iの化合物を製
造することからなる前記製造方法を包含する。
基R6で置換されたアリールオキシカルボニル、アリー
ルチオ(カルボニル)、アリールアミノカルボニル、ヘ
テロアリールオキシカルボニル、ヘテロアリールチオカ
ルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリール
アルキルオキシカルボニル、(アリールアルキルチオ)
カルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ヘテ
ロアルキルオキシカルボニル、(ヘテロアルキルチオ)
カルボニルまたはヘテロアルキルアミノカルボニルであ
って、アルキル基については各々の場合1〜3個の炭素
原子を含有することができる、である式Iの化合物を製
造することからなる前記製造方法を包含する。
【0072】上記方法Aは好ましくは以下の条件下で行
われる:式III中の置換基Zは例えば塩素、臭素または
ヨウ素、硫酸の適当な基、脂肪族または芳香族スルホネ
ートまたは場合によりハロゲン化されているアシルオキ
シといった適当な脱離基である。
われる:式III中の置換基Zは例えば塩素、臭素または
ヨウ素、硫酸の適当な基、脂肪族または芳香族スルホネ
ートまたは場合によりハロゲン化されているアシルオキ
シといった適当な脱離基である。
【0073】反応は不活性溶媒中で実施するのが好都合
である。適当な溶媒は例えば、トルエンまたはキシレン
のような芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまた
は1−ブタノールのような低級アルコール、テトラヒド
ロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエ
ーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−
2−ピロリドン、アセトニトリル、ニトロベンゼン、ジ
メチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒、ま
たはこれら溶媒の混合物である。例えばベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在
下での塩基水溶液との二相系も可能である。
である。適当な溶媒は例えば、トルエンまたはキシレン
のような芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまた
は1−ブタノールのような低級アルコール、テトラヒド
ロフランまたはグリコールジメチルエーテルのようなエ
ーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−
2−ピロリドン、アセトニトリル、ニトロベンゼン、ジ
メチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒、ま
たはこれら溶媒の混合物である。例えばベンジルトリエ
チルアンモニウムクロリドのような相間移動触媒の存在
下での塩基水溶液との二相系も可能である。
【0074】反応中に遊離する酸の掃去のために適当な
塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸
水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、アルカリ
金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩またはアルカ
リ土類金属炭酸水素塩、水酸化カリウムまたは水酸化バ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土
類金属水酸化物、ナトリウムエチラートまたはカリウム
tert.−ブチラートのようなアルコラート、ブチルリチ
ウムまたはリチウムジイソプロピルアミンのような有機
リチウム化合物、水素化ナトリウムまたは水素化カルシ
ウムのようなアルカリ金属水素化物またはアルカリ土類
金属水素化物、フッ化カリウムのようなアルカリ金属フ
ッ化物、またはトリエチルアミンまたはピリジンのよう
な有機塩基の存在が好都合でありうる。
塩基例えば炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸
水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、アルカリ
金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩またはアルカ
リ土類金属炭酸水素塩、水酸化カリウムまたは水酸化バ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土
類金属水酸化物、ナトリウムエチラートまたはカリウム
tert.−ブチラートのようなアルコラート、ブチルリチ
ウムまたはリチウムジイソプロピルアミンのような有機
リチウム化合物、水素化ナトリウムまたは水素化カルシ
ウムのようなアルカリ金属水素化物またはアルカリ土類
金属水素化物、フッ化カリウムのようなアルカリ金属フ
ッ化物、またはトリエチルアミンまたはピリジンのよう
な有機塩基の存在が好都合でありうる。
【0075】ある場合にはヨウ化物例えばヨウ化カリウ
ムの添加が好都合である。反応は一般に−10〜160
℃の温度、好ましくは室温で実施される。
ムの添加が好都合である。反応は一般に−10〜160
℃の温度、好ましくは室温で実施される。
【0076】この反応を実施するには、例えばヒドロキ
シル、メルカプトまたはアミノ基のような求核性置換基
は、式IIまたはIIIの化合物の1−および/または4−
位以外は、反応を実施する前に適当な方法で誘導体化す
るかまたは後で除去しうる例えばアセチルまたはベンジ
ルのような慣用の保護基を付与しなければならない。
シル、メルカプトまたはアミノ基のような求核性置換基
は、式IIまたはIIIの化合物の1−および/または4−
位以外は、反応を実施する前に適当な方法で誘導体化す
るかまたは後で除去しうる例えばアセチルまたはベンジ
ルのような慣用の保護基を付与しなければならない。
【0077】B)で上記した反応に好ましく使用される
硫化試薬は2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,
3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィ
ド(Lawesson試薬)、ビス(トリシクロヘキシル錫)スル
フィド、ビス(トリ−n−ブチル錫)スルフィド、ビス
(トリフェニル錫)スルフィド、ビス(トリメチルシリ
ル)スルフィドまたは五硫化燐である。反応は有機溶媒
中または溶媒混合物中で、室温またはそれ以上、好まし
くは反応混合物の沸点で、そして可能なら無水条件下で
実施するのが好都合である。適当な物質は例えば二硫化
炭素、トルエン、キシレン、ピリジンおよび1,2−ジ
クロロエタンである。上記錫スルフィドまたはシリルス
ルフィドを使用するなら、硫化反応を三塩化ホウ素のよ
うなルイス酸の存在下に実施するのが得策である。
硫化試薬は2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,
3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィ
ド(Lawesson試薬)、ビス(トリシクロヘキシル錫)スル
フィド、ビス(トリ−n−ブチル錫)スルフィド、ビス
(トリフェニル錫)スルフィド、ビス(トリメチルシリ
ル)スルフィドまたは五硫化燐である。反応は有機溶媒
中または溶媒混合物中で、室温またはそれ以上、好まし
くは反応混合物の沸点で、そして可能なら無水条件下で
実施するのが好都合である。適当な物質は例えば二硫化
炭素、トルエン、キシレン、ピリジンおよび1,2−ジ
クロロエタンである。上記錫スルフィドまたはシリルス
ルフィドを使用するなら、硫化反応を三塩化ホウ素のよ
うなルイス酸の存在下に実施するのが得策である。
【0078】式Iの化合物中に他のカルボニル基が存在
する(例えばXが酸素で、1またはそれ以上の基R1〜
R6がアシルである化合物におけるように)なら、カル
ボニルは硫化反応前に適当な保護基で既知方法により、
例えばアセタール化により保護すべきである;後に保護
基を除去すれば所望化合物が生ずる。
する(例えばXが酸素で、1またはそれ以上の基R1〜
R6がアシルである化合物におけるように)なら、カル
ボニルは硫化反応前に適当な保護基で既知方法により、
例えばアセタール化により保護すべきである;後に保護
基を除去すれば所望化合物が生ずる。
【0079】C)で上記した反応で、置換基Zは適当な
脱離基好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、硫酸の適当
な基、脂肪族または芳香族スルホネートまたは場合によ
りハロゲン化されているアシルオキシである。
脱離基好ましくは塩素、臭素またはヨウ素、硫酸の適当
な基、脂肪族または芳香族スルホネートまたは場合によ
りハロゲン化されているアシルオキシである。
【0080】この反応の反応条件は方法Aのそれに相当
する。
する。
【0081】D)で記載した環化はメタノール、エタノ
ール、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチル
ピロリドンのような適当な溶媒中で塩基の存在下に行わ
れる;適当な塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムま
たは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩また
はアルカリ土類金属炭酸水素塩、水酸化カリウムまたは
水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはア
ルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムエチラートまたは
カリウムtert.−ブチラートのようなアルコラート、ブ
チルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミンのよ
うな有機リチウム化合物、水素化ナトリウムまたは水素
化カルシウムのようなアルカリ金属水素化物またはアル
カリ土類金属水素化物、またはトリエチルアミンまたは
ピリジン − これらの物質は溶媒としても使用しうる
− のような有機塩基であり、または氷酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸または燐酸のような有機酸または鉱酸で
ある。反応は好ましくは20〜120℃の温度で、特に
好ましくは室温で実施される。
ール、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN−メチル
ピロリドンのような適当な溶媒中で塩基の存在下に行わ
れる;適当な塩基は炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムま
たは炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、
アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩また
はアルカリ土類金属炭酸水素塩、水酸化カリウムまたは
水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはア
ルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムエチラートまたは
カリウムtert.−ブチラートのようなアルコラート、ブ
チルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミンのよ
うな有機リチウム化合物、水素化ナトリウムまたは水素
化カルシウムのようなアルカリ金属水素化物またはアル
カリ土類金属水素化物、またはトリエチルアミンまたは
ピリジン − これらの物質は溶媒としても使用しうる
− のような有機塩基であり、または氷酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸または燐酸のような有機酸または鉱酸で
ある。反応は好ましくは20〜120℃の温度で、特に
好ましくは室温で実施される。
【0082】R1〜R5およびYが1)〜5)で定義した通
りである式Vの化合物は式VI
りである式Vの化合物は式VI
【化17】 (式中、R1、R2およびR5は1)〜4)で定義した通り
である)の化合物から、式VII
である)の化合物から、式VII
【化18】 (式中、R3、R4およびYは1)〜5)で定義した通りで
あり、ZはA)で定義した通りである)の化合物とのアル
キル化により得ることができる。このアルキル化反応の
反応条件は方法Aに記載したものに相当する。適当な条
件下では式Iのジヒドロキノキサリンへの同時環化が起
こる。
あり、ZはA)で定義した通りである)の化合物とのアル
キル化により得ることができる。このアルキル化反応の
反応条件は方法Aに記載したものに相当する。適当な条
件下では式Iのジヒドロキノキサリンへの同時環化が起
こる。
【0083】R1、R3〜R5およびYが1)〜5)で定義
した通りでありそしてR2が水素である式Vの化合物は
式VIII
した通りでありそしてR2が水素である式Vの化合物は
式VIII
【化19】 (式中R1、R3〜R5およびYは1)〜5)で定義した通
りである)の化合物から、ニトロ基を既知方法によりア
ミノ基に還元することにより製造することもできる。
りである)の化合物から、ニトロ基を既知方法によりア
ミノ基に還元することにより製造することもできる。
【0084】式Iのジヒドロキノキサリンへの同時環化
は適当な条件下で、例えば還元を酸の存在下で実施する
ことにより起こる。
は適当な条件下で、例えば還元を酸の存在下で実施する
ことにより起こる。
【0085】還元は標準的方法(例えばMethoden der O
rganischen Chemie〔Methods in Organic Chemistry〕
(Houben-Weyl), E. Mueller(編者);G. Thieme Verlag,
Stuttgart, 1957;Vol. XI/1, p. 360〜490参照)によ
り、例えば氷酢酸中の塩化錫(II)、塩酸中のTiCl3
を使用して、または接触水素化により実施され、試薬の
選択は種々の置換基R1およびR3〜R5の化学安定性に
より決定される;例えば該基の1つがアルケニルなら、
二重結合を得るために第一の方法が選ばれるであろう。
rganischen Chemie〔Methods in Organic Chemistry〕
(Houben-Weyl), E. Mueller(編者);G. Thieme Verlag,
Stuttgart, 1957;Vol. XI/1, p. 360〜490参照)によ
り、例えば氷酢酸中の塩化錫(II)、塩酸中のTiCl3
を使用して、または接触水素化により実施され、試薬の
選択は種々の置換基R1およびR3〜R5の化学安定性に
より決定される;例えば該基の1つがアルケニルなら、
二重結合を得るために第一の方法が選ばれるであろう。
【0086】前記合成の出発物質として必要な式VIのフ
ェニレンジアミンは文献から知られており、または市販
されており、または文献から知られている方法により合
成しうる。
ェニレンジアミンは文献から知られており、または市販
されており、または文献から知られている方法により合
成しうる。
【0087】R1 nおよびR3〜R5が1)〜4)で定義した
通りでありそしてYがOR7(ここでR7は水素、C1〜C
6−アルキル、場合により各場合に例えばハロゲン置換
されているフェニル、ベンジルまたは9−フルオレニル
メチルである)である式VIIIのN−オルト−ニトロフェ
ニルアミノ酸誘導体は例えば式IX
通りでありそしてYがOR7(ここでR7は水素、C1〜C
6−アルキル、場合により各場合に例えばハロゲン置換
されているフェニル、ベンジルまたは9−フルオレニル
メチルである)である式VIIIのN−オルト−ニトロフェ
ニルアミノ酸誘導体は例えば式IX
【化20】 (式中、R1は1)〜4)で定義した通りであり、Wはフ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素である)のオルト−ハロ
ニトロ芳香族物質を式X
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素である)のオルト−ハロ
ニトロ芳香族物質を式X
【化21】 (式中R3、R4、R5およびR7は1)〜5)で定義した通
りである)のアミノ酸またはそれらのエステルでアミノ
化することにより得ることができる。反応は例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはト
リエチルアミンのような無機または有機助剤塩基の存在
下に実施しうる。不活性溶媒を0〜150℃の温度好ま
しくは還流温度で使用するのが有利である。適当な溶媒
は開鎖または環状エーテル例えばテトラヒドロフランま
たはグリコールジメチルエーテル、芳香族炭化水素例え
ばトルエンまたはクロロベンゼン、アルコール例えばエ
タノール、イソプロパノールまたはグリコールモノメチ
ルエーテル、双極性非プロトン性溶媒例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンまた
は1,3−ジメチル−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミ
ジノンである。
りである)のアミノ酸またはそれらのエステルでアミノ
化することにより得ることができる。反応は例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはト
リエチルアミンのような無機または有機助剤塩基の存在
下に実施しうる。不活性溶媒を0〜150℃の温度好ま
しくは還流温度で使用するのが有利である。適当な溶媒
は開鎖または環状エーテル例えばテトラヒドロフランま
たはグリコールジメチルエーテル、芳香族炭化水素例え
ばトルエンまたはクロロベンゼン、アルコール例えばエ
タノール、イソプロパノールまたはグリコールモノメチ
ルエーテル、双極性非プロトン性溶媒例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンまた
は1,3−ジメチル−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミ
ジノンである。
【0088】Yが水素である式VIIIのN−オルト−ニト
ロフェニルアミノ酸は、所望または必要なら、周知の標
準的方法によりYがヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、場合によりハロゲン化されているC1〜C4−アシル
オキシ、塩素、臭素またはヨウ素である式VIIIの酸誘導
体に転化しうる。
ロフェニルアミノ酸は、所望または必要なら、周知の標
準的方法によりYがヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、場合によりハロゲン化されているC1〜C4−アシル
オキシ、塩素、臭素またはヨウ素である式VIIIの酸誘導
体に転化しうる。
【0089】式IXのオルト−ハロニトロ芳香族化合物お
よび式Xのアミノ酸は文献から知られておりそして市販
されているかまたは文献から知られている方法により製
造しうる。
よび式Xのアミノ酸は文献から知られておりそして市販
されているかまたは文献から知られている方法により製
造しうる。
【0090】E)で上記した反応は好ましくは、水素化
触媒例えばラネーニッケルまたはパラジウム炭素の存在
下に1〜5バールの水素圧での接触水素化(水素を使
用)またはヒドロシリル化(アルキルシラン例えばジフ
ェニルシランを使用)により、またはナトリウムボロヒ
ドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドのような金
属水素化物錯体の部類の還元剤によって、または例えば
亜鉛/氷酢酸またはSnCl2/HClのような金属ま
たは金属塩と酸を使用して行われる。反応を低級アルコ
ール例えばメタノールまたはイソプロパノール、テトラ
ヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル、N,N−ジメチルホルムアミドのような双
極性非プロトン性溶媒、トルエンまたはキシレンのよう
な芳香族炭化水素またはこれら溶媒の混合物のような不
活性溶媒中で−20〜100℃の温度好ましくは室温で
実施するのが有利である。
触媒例えばラネーニッケルまたはパラジウム炭素の存在
下に1〜5バールの水素圧での接触水素化(水素を使
用)またはヒドロシリル化(アルキルシラン例えばジフ
ェニルシランを使用)により、またはナトリウムボロヒ
ドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドのような金
属水素化物錯体の部類の還元剤によって、または例えば
亜鉛/氷酢酸またはSnCl2/HClのような金属ま
たは金属塩と酸を使用して行われる。反応を低級アルコ
ール例えばメタノールまたはイソプロパノール、テトラ
ヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル、N,N−ジメチルホルムアミドのような双
極性非プロトン性溶媒、トルエンまたはキシレンのよう
な芳香族炭化水素またはこれら溶媒の混合物のような不
活性溶媒中で−20〜100℃の温度好ましくは室温で
実施するのが有利である。
【0091】キラル水素化溶媒例えばジ−μ−クロロ−
ビス〔(シクロオクタ−1c,5c−ジエン)ロジウム
(I)〕/(+)または(−)−4,5−ビス−(ジフェニル
ホスフィノメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン、またはキラル水素化金属錯体例えばナトリウム
トリス−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−プロリ
ノイルオキシ)−ボロヒドリドを上記反応に使用する
と、個々の鏡像体を選択的に製造しうる。
ビス〔(シクロオクタ−1c,5c−ジエン)ロジウム
(I)〕/(+)または(−)−4,5−ビス−(ジフェニル
ホスフィノメチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
ソラン、またはキラル水素化金属錯体例えばナトリウム
トリス−(N−ベンジルオキシカルボニル−L−プロリ
ノイルオキシ)−ボロヒドリドを上記反応に使用する
と、個々の鏡像体を選択的に製造しうる。
【0092】式XIの化合物中に上記条件下で還元または
水素化されうる置換基、例えばオキソが存在するなら、
攻撃を受けず、誘導体化して所要の基を与えうる置換
基、例えばヒドロキシルを有する式XIの中間体を使用す
る必要がある。置換基には上記反応後に除去しうる慣用
の保護基例えばアセタール保護基を付与することもでき
る。
水素化されうる置換基、例えばオキソが存在するなら、
攻撃を受けず、誘導体化して所要の基を与えうる置換
基、例えばヒドロキシルを有する式XIの中間体を使用す
る必要がある。置換基には上記反応後に除去しうる慣用
の保護基例えばアセタール保護基を付与することもでき
る。
【0093】R1〜R3が1)〜4)で定義した通りである
式XIのキノキサリノンは既知の方法により、R1および
R2が1)〜4)で定義した通りでありR5が水素である式
VIのフェニレンジアミンと式XII R3−CO−COOH (XII) (式中R3は1)〜4)で定義した通りである)のアルフ
ァケトカルボン酸を縮合させることにより得ることがで
きる。この反応は不活性溶媒中で0〜150℃の温度範
囲で実施するのが好都合である;適当な溶媒の例はアル
コール例えばエタノールまたはイソプロパノール、開鎖
または環状エーテル例えばグリコールジメチルエーテル
またはテトラヒドロフラン、または双極性非プロトン性
溶媒例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはアセト
ニトリルである。
式XIのキノキサリノンは既知の方法により、R1および
R2が1)〜4)で定義した通りでありR5が水素である式
VIのフェニレンジアミンと式XII R3−CO−COOH (XII) (式中R3は1)〜4)で定義した通りである)のアルフ
ァケトカルボン酸を縮合させることにより得ることがで
きる。この反応は不活性溶媒中で0〜150℃の温度範
囲で実施するのが好都合である;適当な溶媒の例はアル
コール例えばエタノールまたはイソプロパノール、開鎖
または環状エーテル例えばグリコールジメチルエーテル
またはテトラヒドロフラン、または双極性非プロトン性
溶媒例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはアセト
ニトリルである。
【0094】F)で上記した反応は、例えばハロゲン化
炭化水素例えばジクロロメタンまたは1,2−ジクロロ
エタンまたは芳香族炭化水素例えばトルエンまたはキシ
レンからなる水と非混和性の有機溶媒または溶媒混合物
と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化バリウムの濃
厚水溶液で構成される二相系中で実施するのが好都合で
ある。例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
またはテトラブチルアンモニウムブロミドのような相間
移動触媒の存在が有利である。反応は通常0〜50℃の
温度、好ましくは室温で実施される。
炭化水素例えばジクロロメタンまたは1,2−ジクロロ
エタンまたは芳香族炭化水素例えばトルエンまたはキシ
レンからなる水と非混和性の有機溶媒または溶媒混合物
と、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化バリウムの濃
厚水溶液で構成される二相系中で実施するのが好都合で
ある。例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
またはテトラブチルアンモニウムブロミドのような相間
移動触媒の存在が有利である。反応は通常0〜50℃の
温度、好ましくは室温で実施される。
【0095】反応条件下で安定でない式VIおよびXIII、
またはXIVの化合物中の置換基は所要基へ誘導体化でき
るもので置きかえなければならない。置換基に上記反応
後除去できる慣用の保護基を付与することもできる。
またはXIVの化合物中の置換基は所要基へ誘導体化でき
るもので置きかえなければならない。置換基に上記反応
後除去できる慣用の保護基を付与することもできる。
【0096】G)で上記した反応で、式XV中のZは例え
ば塩素、臭素またはヨウ素、適当な硫酸基、脂肪族また
は芳香族スルホネート、または場合によりハロゲン化さ
れているアシルオキシのような脱離基である。
ば塩素、臭素またはヨウ素、適当な硫酸基、脂肪族また
は芳香族スルホネート、または場合によりハロゲン化さ
れているアシルオキシのような脱離基である。
【0097】この反応の反応条件は方法Aのそれに相当
する。
する。
【0098】H)で記載した反応は好ましくは、水素化
触媒例えばパラジウム炭素の存在下1〜5バールの水素
圧での接触水素化(水素を使用)により、またはナトリ
ウムボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒド
リドまたはナトリウムシアノボロヒドリドのような水素
化金属錯体の部類の還元剤により行われる。
触媒例えばパラジウム炭素の存在下1〜5バールの水素
圧での接触水素化(水素を使用)により、またはナトリ
ウムボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒド
リドまたはナトリウムシアノボロヒドリドのような水素
化金属錯体の部類の還元剤により行われる。
【0099】反応は低級アルコール例えばメタノールま
たはイソプロパノール、エーテル例えばテトラヒドロフ
ランまたはグリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭
化水素例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンのよ
うな不活性溶媒中で−20〜100℃の温度、好ましく
は室温で実施するのが好都合である。例えば酢酸または
トリフロオロ酢酸のような酸、または例えば四塩化チタ
ンのようなルイス酸の存在が有利である。式IおよびXV
Iの化合物中に上記条件下で水素化または還元されうる
置換基例えばオキソが存在するなら、攻撃を受けず、所
要基に誘導体化しうる置換基例えばヒドロキシルを有す
る式IおよびXVIの中間体を使用する必要がある。例え
ばアセタールのような酸に不安定な基または例えば一級
アミンのような反応条件下で反応する基も避けるかまた
は慣用の保護基を付与すべきである。
たはイソプロパノール、エーテル例えばテトラヒドロフ
ランまたはグリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭
化水素例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンのよ
うな不活性溶媒中で−20〜100℃の温度、好ましく
は室温で実施するのが好都合である。例えば酢酸または
トリフロオロ酢酸のような酸、または例えば四塩化チタ
ンのようなルイス酸の存在が有利である。式IおよびXV
Iの化合物中に上記条件下で水素化または還元されうる
置換基例えばオキソが存在するなら、攻撃を受けず、所
要基に誘導体化しうる置換基例えばヒドロキシルを有す
る式IおよびXVIの中間体を使用する必要がある。例え
ばアセタールのような酸に不安定な基または例えば一級
アミンのような反応条件下で反応する基も避けるかまた
は慣用の保護基を付与すべきである。
【0100】I)で記載した反応は不活性溶媒中で実施
するのが好都合である。適当な溶媒の例はトルエンまた
はキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタ
ノールまたは1−ブタノールのような低級アルコール、
テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテル
のようなエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N
−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリル、ニトロベ
ンゼン、ジメチルスルホキシドのような双極性非プロト
ン性溶媒、またはこれら溶媒の混合物である。例えばベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移
動触媒の存在下での塩基水溶液との二相系も可能であ
る。
するのが好都合である。適当な溶媒の例はトルエンまた
はキシレンのような芳香族炭化水素、メタノール、エタ
ノールまたは1−ブタノールのような低級アルコール、
テトラヒドロフランまたはグリコールジメチルエーテル
のようなエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N
−メチル−2−ピロリドン、アセトニトリル、ニトロベ
ンゼン、ジメチルスルホキシドのような双極性非プロト
ン性溶媒、またはこれら溶媒の混合物である。例えばベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリドのような相間移
動触媒の存在下での塩基水溶液との二相系も可能であ
る。
【0101】適当な塩基例えば水酸化カリウムまたは水
酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアル
カリ土類金属水酸化物、ナトリウムエチラートまたはカ
リウムtert.−ブチラートのようなアルコラート、ブチ
ルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのよう
な有機リチウム化合物、水素化ナトリウムまたは水素化
カルシウムのようなアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ土類金属水素化物、フッ化カリウムのようなアルカリ
金属フッ化物またはトリエチルアミンまたはピリジンの
ような有機塩基の存在は有用でありうる。反応は通常−
10〜160℃の温度、好ましくは室温で実施される。
酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアル
カリ土類金属水酸化物、ナトリウムエチラートまたはカ
リウムtert.−ブチラートのようなアルコラート、ブチ
ルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドのよう
な有機リチウム化合物、水素化ナトリウムまたは水素化
カルシウムのようなアルカリ金属水素化物またはアルカ
リ土類金属水素化物、フッ化カリウムのようなアルカリ
金属フッ化物またはトリエチルアミンまたはピリジンの
ような有機塩基の存在は有用でありうる。反応は通常−
10〜160℃の温度、好ましくは室温で実施される。
【0102】この反応を実施するには、例えばヒドロキ
シル、メルカプトまたはアミノ基のような反応にあずか
らない化合物XVIIおよびXVIII中の求核性置換基は適当
な方法で誘導体化するかまたは後に除去しうる例えばア
セチルまたはベンジルのような慣用の保護基を付与すべ
きである。
シル、メルカプトまたはアミノ基のような反応にあずか
らない化合物XVIIおよびXVIII中の求核性置換基は適当
な方法で誘導体化するかまたは後に除去しうる例えばア
セチルまたはベンジルのような慣用の保護基を付与すべ
きである。
【0103】上記反応に必要な、そしてR1、R2、R3
およびR4に1)〜4)で記載した定義が適用され、nが
0、1、2または3であり、Xが酸素であり、そしてU
が適当な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハ
ロゲン、例えば2,2,2−トリクロロエトキシ、クロロ
フェノキシのような芳香族アルコラート、または例えば
イミダゾリル、トリアゾリルまたはベンゾトリアゾリル
のような窒素を介して結合した複素環である化合物XVII
は、R5が水素であり、Xが酸素であり、そして1)〜
4)で記載した定義がR1、R2、R3およびR4に適用さ
れる式Iの化合物を適当な炭酸誘導体例えばホスゲン、
ジホスゲン、トリホスゲン、トリクロロエチルクロロホ
ルメートまたはカルボニルジイミダゾールと、または適
当なハロカルボニルハロゲン化物例えばブロモアセチル
クロリドと反応させることにより製造される。
およびR4に1)〜4)で記載した定義が適用され、nが
0、1、2または3であり、Xが酸素であり、そしてU
が適当な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハ
ロゲン、例えば2,2,2−トリクロロエトキシ、クロロ
フェノキシのような芳香族アルコラート、または例えば
イミダゾリル、トリアゾリルまたはベンゾトリアゾリル
のような窒素を介して結合した複素環である化合物XVII
は、R5が水素であり、Xが酸素であり、そして1)〜
4)で記載した定義がR1、R2、R3およびR4に適用さ
れる式Iの化合物を適当な炭酸誘導体例えばホスゲン、
ジホスゲン、トリホスゲン、トリクロロエチルクロロホ
ルメートまたはカルボニルジイミダゾールと、または適
当なハロカルボニルハロゲン化物例えばブロモアセチル
クロリドと反応させることにより製造される。
【0104】反応は不活性溶媒中で実施するのが好都合
である。適当な溶媒の例はトルエンまたはキシレンのよ
うな芳香族炭化水素、テトラヒドロフランまたはグリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル、またはジクロ
ロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン化炭化
水素である。
である。適当な溶媒の例はトルエンまたはキシレンのよ
うな芳香族炭化水素、テトラヒドロフランまたはグリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル、またはジクロ
ロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン化炭化
水素である。
【0105】適当な塩基、例えば水酸化カリウムまたは
水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはア
ルカリ土類金属水酸化物、またはトリエチルアミンまた
はピリジンのような有機塩基の存在は有用でありうる。
水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸化物またはア
ルカリ土類金属水酸化物、またはトリエチルアミンまた
はピリジンのような有機塩基の存在は有用でありうる。
【0106】反応は通常−30〜160℃の温度、好ま
しくは室温で実施される。
しくは室温で実施される。
【0107】本発明は更に、好ましくはウイルス病特に
HIVにより起こる病気の治療用の医薬としての1)〜
4)で記載した化合物に関する。
HIVにより起こる病気の治療用の医薬としての1)〜
4)で記載した化合物に関する。
【0108】本発明は更に、本発明による化合物の少な
くとも1種を含む医薬、および上記化合物の好ましくは
ウイルス病の治療、特にHIVにより起こる病気の治療
用の医薬の製造への使用に関する。
くとも1種を含む医薬、および上記化合物の好ましくは
ウイルス病の治療、特にHIVにより起こる病気の治療
用の医薬の製造への使用に関する。
【0109】本発明は更に、前記式IまたはIaにおい
て、nが0、1、2、3または4であり、個々の置換基
R1が互いに独立して フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C8−アルキ
ル、C5〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキ
シ、(C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキ
シ)、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、ニトロ、
アミノ、アジド、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1
〜C6−アルキル)アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、
1−ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、チオモル
ホリノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
C1〜C6−アシル、C1〜C6−アシルオキシ、C1〜C6
−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ
ル、(C1〜C6−アルキル)オキシカルボニル、ヒドロ
キシスルホニル、スルファモイル、または
て、nが0、1、2、3または4であり、個々の置換基
R1が互いに独立して フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ヒドロキシル、C1〜C8−アルキ
ル、C5〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキ
シ、(C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキ
シ)、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルフィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、ニトロ、
アミノ、アジド、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1
〜C6−アルキル)アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、
1−ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、チオモル
ホリノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
C1〜C6−アシル、C1〜C6−アシルオキシ、C1〜C6
−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキシ
ル、(C1〜C6−アルキル)オキシカルボニル、ヒドロ
キシスルホニル、スルファモイル、または
【0110】互いに独立している5個までの基R6で置
換されたフェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニ
ル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルス
ルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニル
オキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニルアミ
ノ、ベンゾイル、2−ピリジル、3−ピリジルまたは4
−ピリジル基であり、ここでR6はフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、C1〜C6−アル
キル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキ
シ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスル
フィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、
(C1〜C6−アルキル)オキシカルボニル、フェニル、
フェノキシ、2−、3−または4−ピリジルであること
ができ、
換されたフェニル、フェノキシ、フェノキシカルボニ
ル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルス
ルホニル、フェノキシスルホニル、フェニルスルホニル
オキシ、アニリノスルホニル、フェニルスルホニルアミ
ノ、ベンゾイル、2−ピリジル、3−ピリジルまたは4
−ピリジル基であり、ここでR6はフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ニトロ、アミノ、アジド、C1〜C6−アル
キル、C3〜C8−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキ
シ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスル
フィニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6−
アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、
(C1〜C6−アルキル)オキシカルボニル、フェニル、
フェノキシ、2−、3−または4−ピリジルであること
ができ、
【0111】R2およびR5は同一または異なりそして互
いに独立して 水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、アリール
オキシ、C1〜C6−アシルオキシ、シアノ、アミノ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、アリールアミノ、C1〜C6−アシルアミノ、C1
〜C8−アルキル(これらは場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキ
シル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る);C2〜C8−アルケニル(これは場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−ア
ルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6
−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、
チオキソ、カルボキシルおよびカルバモイルにより置換
されている);
いに独立して 水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、アリール
オキシ、C1〜C6−アシルオキシ、シアノ、アミノ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、アリールアミノ、C1〜C6−アシルアミノ、C1
〜C8−アルキル(これらは場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキ
シル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る);C2〜C8−アルケニル(これは場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−ア
ルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6
−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、
チオキソ、カルボキシルおよびカルバモイルにより置換
されている);
【0112】C3〜C8−アレニル(これは場合によりフ
ッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている);C3〜
C8−アルキニル(これは場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1
〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る);C3〜C8−シクロアルキル(これは場合によりフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−ア
ルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6
−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、
チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換
されている);C3〜C8−シクロアルケニル(これは場
合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミ
ノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチ
オ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイ
ルにより置換されている);(C3〜C8−シクロアルキ
ル)−(C1〜C4−アルキル)(これは場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−ア
ルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6
−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、
チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換
されている);(C3〜C8−シクロアルケニル)−(C
1〜C4−アルキル)(これは場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキ
シル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る);
ッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている);C3〜
C8−アルキニル(これは場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1
〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る);C3〜C8−シクロアルキル(これは場合によりフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−ア
ルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6
−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、
チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換
されている);C3〜C8−シクロアルケニル(これは場
合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミ
ノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチ
オ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイ
ルにより置換されている);(C3〜C8−シクロアルキ
ル)−(C1〜C4−アルキル)(これは場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプ
ト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−ア
ルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6
−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、
チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換
されている);(C3〜C8−シクロアルケニル)−(C
1〜C4−アルキル)(これは場合によりフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキ
シル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C
1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルス
ルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシルまたはカルバモイルにより置換されてい
る);
【0113】C1〜C6−アルキルカルボニル(これは場
合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミ
ノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチ
オ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイ
ルにより置換されている);C2〜C8−アルケニルカル
ボニル(これは場合によりフッ素、塩素またはヒドロキ
シル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより
置換されている);(C3〜C8−シクロアルキル)カル
ボニル(これは場合によりフッ素、塩素またはヒドロキ
シル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより
置換されている);(C5〜C8−シクロアルケニル)カ
ルボニル(これは場合によりフッ素、塩素またはヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルによ
り置換されている);(C3〜C8−シクロアルキル)−
(C1〜C3−アルキル)カルボニル(これは場合により
フッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている);(C5
〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C3−アルキル)
カルボニル(これは場合によりフッ素、塩素またはヒド
ロキシ、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルによ
り置換されている);
合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミ
ノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、
C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチ
オ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニ
ル、オキソ、チオキソ、カルボキシルまたはカルバモイ
ルにより置換されている);C2〜C8−アルケニルカル
ボニル(これは場合によりフッ素、塩素またはヒドロキ
シル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより
置換されている);(C3〜C8−シクロアルキル)カル
ボニル(これは場合によりフッ素、塩素またはヒドロキ
シル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより
置換されている);(C5〜C8−シクロアルケニル)カ
ルボニル(これは場合によりフッ素、塩素またはヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルによ
り置換されている);(C3〜C8−シクロアルキル)−
(C1〜C3−アルキル)カルボニル(これは場合により
フッ素、塩素またはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている);(C5
〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C3−アルキル)
カルボニル(これは場合によりフッ素、塩素またはヒド
ロキシ、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルによ
り置換されている);
【0114】C1〜C8−アルキルオキシカルボニル(こ
れは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C
1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチ
オにより置換されている);C2〜C8−アルケニルオキ
シカルボニル(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルによ
り置換されている);C2〜C8−アルキニルオキシカル
ボニル(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている);C1〜C8−アルキルチオカルボニル
(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1
〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換され
ている);C2〜C8−アルケニルチオカルボニル(これ
は場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−
アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換されてい
る);C1〜C8−アルキルアミノ−およびジ(C1〜C8
−アルキル)アミノカルボニル(これらは各場合に、場
合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アル
コキシ、オキソ、フェニルにより置換されている);
れは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C
1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ
(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチ
オにより置換されている);C2〜C8−アルケニルオキ
シカルボニル(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルによ
り置換されている);C2〜C8−アルキニルオキシカル
ボニル(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている);C1〜C8−アルキルチオカルボニル
(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1
〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換され
ている);C2〜C8−アルケニルチオカルボニル(これ
は場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−
アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換されてい
る);C1〜C8−アルキルアミノ−およびジ(C1〜C8
−アルキル)アミノカルボニル(これらは各場合に、場
合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4−アル
コキシ、オキソ、フェニルにより置換されている);
【0115】ピロリジン−1−イル、モルホリノ、ピペ
リジノ−、ピペラジニル−、または4−メチルピペラジ
ン−1−イルカルボニル(これらは各場合に、場合によ
りC1〜C4−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C1〜
C4−アシル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、また
はフェニルにより置換されている);C2〜C8−アルケ
ニルアミノ−およびジ(C1〜C6−アルケニル)アミノ
カルボニル(これらは各場合に、場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フ
ェニルにより置換されている);C1〜C6−アルキルス
ルホニル(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている);C1〜C6−アルケニルスルホニル(こ
れは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4
−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換されてい
る);
リジノ−、ピペラジニル−、または4−メチルピペラジ
ン−1−イルカルボニル(これらは各場合に、場合によ
りC1〜C4−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C1〜
C4−アシル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、また
はフェニルにより置換されている);C2〜C8−アルケ
ニルアミノ−およびジ(C1〜C6−アルケニル)アミノ
カルボニル(これらは各場合に、場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フ
ェニルにより置換されている);C1〜C6−アルキルス
ルホニル(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシ
ル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置
換されている);C1〜C6−アルケニルスルホニル(こ
れは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、C1〜C4
−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換されてい
る);
【0116】またはその各々が互いに独立している5個
までの基R6で置換されたアリール、アリールカルボニ
ル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カ
ルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリ
ールアミノ)チオカルボニル、アリールアルキルアミノ
カルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、
アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールア
ルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、ア
リールアルコキシカルボニルまたはアリール(アルキル
チオ)カルボニルであり、アルキル基については各々の
場合1〜5個の炭素原子を含むことができ、そしてR6
は前に定義した通りであり、
までの基R6で置換されたアリール、アリールカルボニ
ル、アリール(チオカルボニル)、(アリールチオ)カ
ルボニル、(アリールチオ)チオカルボニル、アリール
オキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、(アリ
ールアミノ)チオカルボニル、アリールアルキルアミノ
カルボニル、アリールスルホニル、アリールアルキル、
アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールア
ルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、ア
リールアルコキシカルボニルまたはアリール(アルキル
チオ)カルボニルであり、アルキル基については各々の
場合1〜5個の炭素原子を含むことができ、そしてR6
は前に定義した通りであり、
【0117】またはその各々が互いに独立している5個
までの基R6で置換されたヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリ
ールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニ
ルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、(ヘ
テロアリールチオ)カルボニル、ヘテロアリールアミノ
カルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニ
ル、ヘテロアリール(アルキルチオ)カルボニルまたは
ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルであり、アル
キル基については各々の場合1〜3個の炭素原子を含む
ことができる、
までの基R6で置換されたヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリ
ールアルキルカルボニルまたはヘテロアリールアルケニ
ルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、(ヘ
テロアリールチオ)カルボニル、ヘテロアリールアミノ
カルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボニ
ル、ヘテロアリール(アルキルチオ)カルボニルまたは
ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルであり、アル
キル基については各々の場合1〜3個の炭素原子を含む
ことができる、
【0118】R3およびR4は同一または異なりそして互
いに独立して水素、C1〜C8−アルキル(これは場合に
よりフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプ
ト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルス
ルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキ
シルまたはカルバモイルにより置換されている);C2
〜C8−アルケニル(これは場合によりフッ素または塩
素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルア
ミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−ア
ルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4
−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモ
イルにより置換されている);C3〜C8−シクロアルキ
ル(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、ア
ミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−ア
ルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−
アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4
−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニ
ル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されて
いる);C3〜C8−シクロアルケニル(これは場合によ
りフッ素または塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプ
ト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルス
ルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキ
シルまたはカルバモイルにより置換されている);その
各々が互いに独立している5個までの基R6で置換され
たアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールアルキル、アルキル基については各々の
場合1〜3個の炭素原子を含有することができ、そして
R6は前に定義した通りである)であり、
いに独立して水素、C1〜C8−アルキル(これは場合に
よりフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプ
ト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルス
ルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキ
シルまたはカルバモイルにより置換されている);C2
〜C8−アルケニル(これは場合によりフッ素または塩
素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−ア
シルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキルア
ミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C4−ア
ルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、C1〜C4
−アルキルスルフィニル、カルボキシルまたはカルバモ
イルにより置換されている);C3〜C8−シクロアルキ
ル(これは場合によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、ア
ミノ、メルカプト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイ
ルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−ア
ルコキシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−
アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4
−アルキルスルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニ
ル、カルボキシルまたはカルバモイルにより置換されて
いる);C3〜C8−シクロアルケニル(これは場合によ
りフッ素または塩素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプ
ト、C1〜C4−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベン
ジルオキシ、フェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1
〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)ア
ミノ、C1〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルス
ルホニル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキ
シルまたはカルバモイルにより置換されている);その
各々が互いに独立している5個までの基R6で置換され
たアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは
ヘテロアリールアルキル、アルキル基については各々の
場合1〜3個の炭素原子を含有することができ、そして
R6は前に定義した通りである)であり、
【0119】更にR3とR4またはR3とR5は、3〜8個
の炭素原子を有しそして場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、アミノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−ア
ルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アシルオ
キシ、ベンゾイルオキシ、C1〜C6−アルコキシ、オキ
ソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルまたはフェ
ニルにより置換されている飽和または不飽和炭素環式ま
たは複素環式環の一部であることもでき、Xは酸素、硫
黄、セレンまたは置換された窒素N−R2であり、R2は
前記の意味を有することができる、前記式IまたはIa
の化合物の、ウイルス病治療用医薬の製造への使用に関
する。
の炭素原子を有しそして場合によりフッ素、塩素、ヒド
ロキシル、アミノ、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−ア
ルケニル、C2〜C6−アルキニル、C1〜C6−アシルオ
キシ、ベンゾイルオキシ、C1〜C6−アルコキシ、オキ
ソ、チオキソ、カルボキシル、カルバモイルまたはフェ
ニルにより置換されている飽和または不飽和炭素環式ま
たは複素環式環の一部であることもでき、Xは酸素、硫
黄、セレンまたは置換された窒素N−R2であり、R2は
前記の意味を有することができる、前記式IまたはIa
の化合物の、ウイルス病治療用医薬の製造への使用に関
する。
【0120】1)〜4)で前記しそして説明した化合物が
この使用に好ましい。
この使用に好ましい。
【0121】本発明による医薬は腸内(経口的)、非経
口的(静脈内)、直腸内、皮下、筋肉内または局所に投
与しうる。
口的(静脈内)、直腸内、皮下、筋肉内または局所に投
与しうる。
【0122】それらは溶液、粉末(錠剤、マイクロカプ
セルを含むカプセル)、軟膏(クリームまたはゲル)ま
たは坐薬の形で投与しうる。このような調合物用の適当
な佐剤は薬理学で慣用の液体または固体の賦形剤および
増量剤、溶剤、乳化剤、滑剤(glidant)、着香剤、着色
剤および/または緩衝物質である。
セルを含むカプセル)、軟膏(クリームまたはゲル)ま
たは坐薬の形で投与しうる。このような調合物用の適当
な佐剤は薬理学で慣用の液体または固体の賦形剤および
増量剤、溶剤、乳化剤、滑剤(glidant)、着香剤、着色
剤および/または緩衝物質である。
【0123】好便な投薬として0.1〜10、好ましく
は0.2〜8mg/kg体重を一日一回または数回投与す
る。用いる投薬単位は好便には、使用物質の特定の薬動
学に、または使用医薬調合物に依存する。例えば本発明
による化合物の投薬単位は1〜1500mg、好ましくは
50〜500mgである。
は0.2〜8mg/kg体重を一日一回または数回投与す
る。用いる投薬単位は好便には、使用物質の特定の薬動
学に、または使用医薬調合物に依存する。例えば本発明
による化合物の投薬単位は1〜1500mg、好ましくは
50〜500mgである。
【0124】本発明による化合物は例えばヌクレオシド
類似体、プロテアーゼ阻害剤または吸着阻害剤(adsorpt
ion inhibitor)、免疫刺激剤(immunostimulant)、イン
ターフェロン、インターロイキンおよびコロニー形成刺
激因子(例えばGM−CSF、G−CSF、M−CS
F)のような他の抗ウイルス剤との組合せとして投与す
ることもできる。
類似体、プロテアーゼ阻害剤または吸着阻害剤(adsorpt
ion inhibitor)、免疫刺激剤(immunostimulant)、イン
ターフェロン、インターロイキンおよびコロニー形成刺
激因子(例えばGM−CSF、G−CSF、M−CS
F)のような他の抗ウイルス剤との組合せとして投与す
ることもできる。
【0125】活性試験 細胞培養におけるHIVに対する薬剤の試験 方法の記載 培地:RMPI pH6.8 完全培地は更に20%のウシ胎児血清および40IU/ml
の組換えインターロイキン2を含有する。
の組換えインターロイキン2を含有する。
【0126】細胞:新鮮ドナー血液からフィコール(Fic
ollR)勾配遠心分離により単離したリンパ球を完全培地
中で2μg/mlの植物凝集素(Wellcome社製品)を添加
して5%のCO2下37℃で36時間培養する。10%
のDMSOを添加後、細胞を5×106の密度で凍結
し、液体窒素中で貯蔵する。試験するには、細胞を解凍
し、RPMI培地中で洗浄しそして完全培地中で3〜4
日間培養する。
ollR)勾配遠心分離により単離したリンパ球を完全培地
中で2μg/mlの植物凝集素(Wellcome社製品)を添加
して5%のCO2下37℃で36時間培養する。10%
のDMSOを添加後、細胞を5×106の密度で凍結
し、液体窒素中で貯蔵する。試験するには、細胞を解凍
し、RPMI培地中で洗浄しそして完全培地中で3〜4
日間培養する。
【0127】混合物:試験薬剤をDMSO中に16.7m
g/mlの濃度で溶解しそして完全培地中に1mg/mlに希
釈した。
g/mlの濃度で溶解しそして完全培地中に1mg/mlに希
釈した。
【0128】培地0.4mlを24−マルチウェル皿に導
入した。溶解した薬剤0.1mlを皿の上列に添加し、そ
して0.1ml部分を移すことにより等比希釈列を作っ
た。薬剤無しの対照は常に0.5%のDMSOを含有す
る完全培地0.4mlを含有した。細胞密度5×105細胞
/mlのリンパ球培養物をHIV−感染リンパ球培養液か
らの上澄液1/50容量を添加することにより感染させ
た。これら培養上澄液の力価は終点滴定により1〜5×
106感染性単位(infectious unit)/mlと決定された。
37℃で30分培養後、感染したリンパ球を遠心分離に
より分離しそして等容量の培地中に取出した。この細胞
懸濁液から0.6mlアリコートを試験プレートのすべて
のウェルに移した。この混合物を37℃で3日間培養し
た。
入した。溶解した薬剤0.1mlを皿の上列に添加し、そ
して0.1ml部分を移すことにより等比希釈列を作っ
た。薬剤無しの対照は常に0.5%のDMSOを含有す
る完全培地0.4mlを含有した。細胞密度5×105細胞
/mlのリンパ球培養物をHIV−感染リンパ球培養液か
らの上澄液1/50容量を添加することにより感染させ
た。これら培養上澄液の力価は終点滴定により1〜5×
106感染性単位(infectious unit)/mlと決定された。
37℃で30分培養後、感染したリンパ球を遠心分離に
より分離しそして等容量の培地中に取出した。この細胞
懸濁液から0.6mlアリコートを試験プレートのすべて
のウェルに移した。この混合物を37℃で3日間培養し
た。
【0129】評価:感染させた細胞培養物を顕微鏡下
で、培養物中の活性ウイルス増殖を示す巨細胞の存在に
ついて検査した。巨細胞が見出されなかった場合の薬剤
最低濃度をHIVに対する阻止濃度として決定した。対
照として、培養プレートからの上澄液を、製造業者(Org
anon)の指示に従ったHIV抗原試験により、HIV抗
原の存在について試験した。
で、培養物中の活性ウイルス増殖を示す巨細胞の存在に
ついて検査した。巨細胞が見出されなかった場合の薬剤
最低濃度をHIVに対する阻止濃度として決定した。対
照として、培養プレートからの上澄液を、製造業者(Org
anon)の指示に従ったHIV抗原試験により、HIV抗
原の存在について試験した。
【0130】結果:この試験の結果を表1に示す。
【0131】
【表1】
【0132】
【表2】
【0133】
【表3】
【0134】
【表4】
【0135】物質のHIV逆転写酵素阻害アッセイ 逆転写酵素(RT)の活性をシンチレーション近接アッ
セイ(scintillation proximity assay;SPA)により測定
した。RT−SPAの試薬キットはAmersham/Buchler
(Braunschweig)から得た。
セイ(scintillation proximity assay;SPA)により測定
した。RT−SPAの試薬キットはAmersham/Buchler
(Braunschweig)から得た。
【0136】酵素RT(大腸菌E. coliでクローニング
したHIVからの)はHT-Biotechnology社(Cambridge,
UK)に由来した。
したHIVからの)はHT-Biotechnology社(Cambridge,
UK)に由来した。
【0137】混合物 アッセイは製造業者(Amersham)のプロトコルマニュアル
を使用したが、但し以下の変更を加えて実施した: − ウシ血清アルブミンをアッセイ緩衝液に添加して最
終濃度0.5mg/mlとした。
を使用したが、但し以下の変更を加えて実施した: − ウシ血清アルブミンをアッセイ緩衝液に添加して最
終濃度0.5mg/mlとした。
【0138】− アッセイはEppendorf反応容器中でバッ
チあたり100μl容量を用いて実施した。
チあたり100μl容量を用いて実施した。
【0139】− 製造業者のRT濃縮液(5000U/m
l)をトリス−HCl緩衝液20mM;pH 7.2;グリセ
リン30%で15U/mlの活性に希釈した。
l)をトリス−HCl緩衝液20mM;pH 7.2;グリセ
リン30%で15U/mlの活性に希釈した。
【0140】− 混合物の培養時間は60分(37℃)
であった。
であった。
【0141】− 反応を停止しそしてビーズ懸濁液で
“現像(developing)”後、混合物130μlを4.5ml
のトリス−HCl緩衝液、10mM;pH7.4;0.15M
NaClに移し、そしてトリチウム活性をカウンター
により測定した。
“現像(developing)”後、混合物130μlを4.5ml
のトリス−HCl緩衝液、10mM;pH7.4;0.15M
NaClに移し、そしてトリチウム活性をカウンター
により測定した。
【0142】アッセイ 阻害活性の予備アッセイのために、物質をDMSOに溶
解し(原液c=1mg/ml)、そしてDMSO中の1
0-1、10-2、10-3等々、希釈液として試験した。
解し(原液c=1mg/ml)、そしてDMSO中の1
0-1、10-2、10-3等々、希釈液として試験した。
【0143】IC50値を決定するために、阻害剤原液を
更にトリス−HCl緩衝液、50mM、pH8で希釈し、そ
して適当な濃度で試験した。
更にトリス−HCl緩衝液、50mM、pH8で希釈し、そ
して適当な濃度で試験した。
【0144】50%酵素阻害に相当する濃度を、RT活
性をlog Cinhに対してプロットして決定した。
性をlog Cinhに対してプロットして決定した。
【0145】試験結果を表1aに示す。
【0146】
【表5】
【0147】
【表6】
【0148】
【表7】
【0149】
【実施例】以下に本発明を実施例により詳記する。 実施例I (3S)−6−クロロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ
キノキサリン−2(1H)−オン A) (S)−N−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)
アラニン 2,4−ジクロロニトロベンゼン(21.0g、0.10
9mol)およびL−アラニン23.0g(0.258mol)
を2−メトキシエタノール400ml中において、2N水
酸化ナトリウム溶液120mlを添加して48時間還流し
た。引続き混合物を真空中で濃縮し、残留物を炭酸水素
ナトリウム水溶液中に取り入れた。混合物を酢酸エチル
で3回抽出し、抽出物を6N塩酸で酸性化しそして黄色
の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で1回洗浄しついで乾燥し(硫酸マグネ
シウム)、溶媒を減圧下で除去した。m.p.(融点)16
7〜169℃の黄色固形物14.7g(55%)が得ら
れた(酢酸エチルから結晶化後)。
キノキサリン−2(1H)−オン A) (S)−N−(3−クロロ−6−ニトロフェニル)
アラニン 2,4−ジクロロニトロベンゼン(21.0g、0.10
9mol)およびL−アラニン23.0g(0.258mol)
を2−メトキシエタノール400ml中において、2N水
酸化ナトリウム溶液120mlを添加して48時間還流し
た。引続き混合物を真空中で濃縮し、残留物を炭酸水素
ナトリウム水溶液中に取り入れた。混合物を酢酸エチル
で3回抽出し、抽出物を6N塩酸で酸性化しそして黄色
の生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で1回洗浄しついで乾燥し(硫酸マグネ
シウム)、溶媒を減圧下で除去した。m.p.(融点)16
7〜169℃の黄色固形物14.7g(55%)が得ら
れた(酢酸エチルから結晶化後)。
【0150】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.47(d,
J=7Hz, 3H)、 4.57(q, J=7Hz, 1H)、6.77(dd, J=9.2Hz, 1
H)、 7.11(d, J=2Hz, 1H)、 8.12(d, J=9Hz, 2H)、 8.41(b
r.d. J=7Hz, 1H)、 13.2ppm(br., 1H)。
J=7Hz, 3H)、 4.57(q, J=7Hz, 1H)、6.77(dd, J=9.2Hz, 1
H)、 7.11(d, J=2Hz, 1H)、 8.12(d, J=9Hz, 2H)、 8.41(b
r.d. J=7Hz, 1H)、 13.2ppm(br., 1H)。
【0151】B) (3S)−6−クロロ−3−メチル−
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 実施例IAの生成物(14.0g、0.057mol)をメ
タノール400ml中に溶解し、1気圧水素を用いて室温
においてラネーニッケル触媒作用により水素化した。計
算した量の水素が吸収された後に、触媒を吸引濾過によ
り除去しついで反応溶液を真空中で濃縮した。残留物を
溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:2および1:
1を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。茶色がかった固形物6.0g(53%)が得られ
た。m.p.122〜123℃(イソプロパノール/ヘプタ
ンから再結晶後)。
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 実施例IAの生成物(14.0g、0.057mol)をメ
タノール400ml中に溶解し、1気圧水素を用いて室温
においてラネーニッケル触媒作用により水素化した。計
算した量の水素が吸収された後に、触媒を吸引濾過によ
り除去しついで反応溶液を真空中で濃縮した。残留物を
溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:2および1:
1を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
した。茶色がかった固形物6.0g(53%)が得られ
た。m.p.122〜123℃(イソプロパノール/ヘプタ
ンから再結晶後)。
【0152】1H NMR(60 MHz, d6-DMSO):δ=1.23(d, J
=11Hz, 3H)、 3.81(dq, J=11.4Hz, 1H)、 6.27(br., 1H)、
6.3〜6.9(m, 3H)、 10.3ppm(br., 1H)。 MS:(M+H)+=197 〔α〕D 23=+77.3°(c=1,MeOH)。
=11Hz, 3H)、 3.81(dq, J=11.4Hz, 1H)、 6.27(br., 1H)、
6.3〜6.9(m, 3H)、 10.3ppm(br., 1H)。 MS:(M+H)+=197 〔α〕D 23=+77.3°(c=1,MeOH)。
【0153】C) (3R)−6−クロロ−3−メチル−
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 上記化合物は、実施例IAおよびIBに記載の手法によ
ってD−アラニンから製造された。m.p.123〜124
℃(イソプロパノール/ヘプタンから再結晶後)。NM
Rデータは実施例IBに記載の化合物のそれに一致し
た。 〔α〕D 23=−81.0°(c=1,MeOH)。
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 上記化合物は、実施例IAおよびIBに記載の手法によ
ってD−アラニンから製造された。m.p.123〜124
℃(イソプロパノール/ヘプタンから再結晶後)。NM
Rデータは実施例IBに記載の化合物のそれに一致し
た。 〔α〕D 23=−81.0°(c=1,MeOH)。
【0154】D) (3RS)−6−クロロ−3−メチル
−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 上記化合物は、実施例IAおよびIBに記載の手法によ
りD,L−アラニンから出発して製造された。m.p.11
0℃(イソプロパノール/ヘプタンから再結晶後)。N
MRデータは実施例IBに記載の化合物のそれに一致し
た。
−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 上記化合物は、実施例IAおよびIBに記載の手法によ
りD,L−アラニンから出発して製造された。m.p.11
0℃(イソプロパノール/ヘプタンから再結晶後)。N
MRデータは実施例IBに記載の化合物のそれに一致し
た。
【0155】下記の式Iの化合物は対応するハロ芳香族
化合物およびアミノ酸誘導体を用いて類似手法により合
成された。
化合物およびアミノ酸誘導体を用いて類似手法により合
成された。
【0156】実施例II (3S)−3−ベンジル−7−クロロ−3,4−ジヒド
ロキノキサリン−2(1H)−オン A) (S)−N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)
−フェニルアラニン L−フェニルアラニン(8.3g、0.05mol)および
2,5−ジクロロニトロベンゼン4.8g(0.025mo
l)を無水ジメチルスルホキシド(DMSO)40ml中
に溶解し、その撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で80℃に
加熱した。DMSO 30ml中に溶液したカリウムtert
−ブチレート(4.2g、0.025mol)を40分かけ
て滴加した。撹拌を80〜90℃で3時間続け、混合物
を冷却させ、未反応のフェニルアラニンを吸引濾過によ
り除去しついで水洗した。アルカリ性濾液を集め、それ
をジエチルエーテルで2回抽出して未反応ジクロロニト
ロベンゼンを除去した。次に混合物を氷酢酸で酸性化
し、酢酸エチルで数回抽出し、抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥しついで蒸発させた。生成物は赤色油状物
(6.7g,84%)の形態で得られ、それは精製せず
にさらに反応に付された。
ロキノキサリン−2(1H)−オン A) (S)−N−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)
−フェニルアラニン L−フェニルアラニン(8.3g、0.05mol)および
2,5−ジクロロニトロベンゼン4.8g(0.025mo
l)を無水ジメチルスルホキシド(DMSO)40ml中
に溶解し、その撹拌溶液をアルゴン雰囲気下で80℃に
加熱した。DMSO 30ml中に溶液したカリウムtert
−ブチレート(4.2g、0.025mol)を40分かけ
て滴加した。撹拌を80〜90℃で3時間続け、混合物
を冷却させ、未反応のフェニルアラニンを吸引濾過によ
り除去しついで水洗した。アルカリ性濾液を集め、それ
をジエチルエーテルで2回抽出して未反応ジクロロニト
ロベンゼンを除去した。次に混合物を氷酢酸で酸性化
し、酢酸エチルで数回抽出し、抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥しついで蒸発させた。生成物は赤色油状物
(6.7g,84%)の形態で得られ、それは精製せず
にさらに反応に付された。
【0157】B) (3S)−3−ベンジル−7−クロロ
−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 実施例IIAの生成物(12g)を無水メタノール300
ml中に溶解し、1気圧水素を用いて室温においてパラジ
ウム/木炭の触媒作用により水素化した。反応が終了し
たら、固形物を吸引濾去し、液状物を濃縮し、濃縮物を
溶離剤としてジイソプロピルエーテルを用いるシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーに付した。これより、イソプ
ロパノールから結晶化された所望の生成物1.32gが
得られた。 m.p.185°。
−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 実施例IIAの生成物(12g)を無水メタノール300
ml中に溶解し、1気圧水素を用いて室温においてパラジ
ウム/木炭の触媒作用により水素化した。反応が終了し
たら、固形物を吸引濾去し、液状物を濃縮し、濃縮物を
溶離剤としてジイソプロピルエーテルを用いるシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーに付した。これより、イソプ
ロパノールから結晶化された所望の生成物1.32gが
得られた。 m.p.185°。
【0158】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=2.9(m, 2
H)、 4.08(m, 1H)、 6.09(d, 1H)、 6.7(m, 2H)、 6.78(m,
1H)、 7.2(m, 5H)、 10.34ppm(br.s, 1H)。 MS:(M+H)+=273、(M−92)+=181 下記表2に記載の化合物は前記実施例の記載のようにし
て製造された。
H)、 4.08(m, 1H)、 6.09(d, 1H)、 6.7(m, 2H)、 6.78(m,
1H)、 7.2(m, 5H)、 10.34ppm(br.s, 1H)。 MS:(M+H)+=273、(M−92)+=181 下記表2に記載の化合物は前記実施例の記載のようにし
て製造された。
【0159】
【表8】
【0160】
【表9】
【0161】実施例III (3S)−4−N−(ベンジルオキシカルボニル)−6
−クロロ−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−オン 実施例IBの化合物(1.0g、5.1mmol)をジクロロ
メタン20ml中に溶解した。2N炭酸水素ナトリウム水
溶液10mlを加え、ベンジルクロロホルメート0.9ml
(90%、5.7mmol)を氷冷および激しい撹拌の下に
おいて加えた。引続き2相系を室温で60時間撹拌し
た。30時間後、さらにベンジルクロロホルメート0.
2ml(1.3mmol)を加えた。反応の完了後に各相を分
離し、有機相を1回水洗し、乾燥し(硫酸マグネシウ
ム)ついで溶媒を真空中で除去した。生成物を溶離剤と
してメチルtert.−ブチルエーテル/ヘプタン=1:1
を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た。これより白色の泡状生成物1.65g(98%)が
得られた。
−クロロ−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−オン 実施例IBの化合物(1.0g、5.1mmol)をジクロロ
メタン20ml中に溶解した。2N炭酸水素ナトリウム水
溶液10mlを加え、ベンジルクロロホルメート0.9ml
(90%、5.7mmol)を氷冷および激しい撹拌の下に
おいて加えた。引続き2相系を室温で60時間撹拌し
た。30時間後、さらにベンジルクロロホルメート0.
2ml(1.3mmol)を加えた。反応の完了後に各相を分
離し、有機相を1回水洗し、乾燥し(硫酸マグネシウ
ム)ついで溶媒を真空中で除去した。生成物を溶離剤と
してメチルtert.−ブチルエーテル/ヘプタン=1:1
を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た。これより白色の泡状生成物1.65g(98%)が
得られた。
【0162】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.15(d,
J=7Hz, 3H)、 4.85(q, J=7Hz, 1H)、5.20(d, J=12Hz, 1
H)、 5.27(d, J=12Hz, 1H)、 6.97(d, J=7Hz, 1H)、 7.19
(dd, J=8.2Hz, 1H)、 7.3〜7.45(m, 5H)、 7.67(d, J=2H
z, 1H)、 10.81ppm(br.s, 1H)。 MS:(M+H)+=381。
J=7Hz, 3H)、 4.85(q, J=7Hz, 1H)、5.20(d, J=12Hz, 1
H)、 5.27(d, J=12Hz, 1H)、 6.97(d, J=7Hz, 1H)、 7.19
(dd, J=8.2Hz, 1H)、 7.3〜7.45(m, 5H)、 7.67(d, J=2H
z, 1H)、 10.81ppm(br.s, 1H)。 MS:(M+H)+=381。
【0163】実施例IV (3S)−4−N−(ベンジルオキシカルボニル)−6
−クロロ−3−メチル−8−ニトロ−3,4−ジヒドロ
キノキサリン−2(1H)−オン 実施例IIIの化合物(1.5g、4.5mmol)を氷酢酸
(15ml)中でニトロ化した。全部で5ml(124.3m
mol)の発煙硝酸を0°〜室温で4時間かけて滴加し
た。引続き混合物を氷水100ml中に注ぎ、黄色固形物
の形態で得られた生成物を濾去し、完全に水洗しついで
乾燥した。m.p.85℃(昇華)。
−クロロ−3−メチル−8−ニトロ−3,4−ジヒドロ
キノキサリン−2(1H)−オン 実施例IIIの化合物(1.5g、4.5mmol)を氷酢酸
(15ml)中でニトロ化した。全部で5ml(124.3m
mol)の発煙硝酸を0°〜室温で4時間かけて滴加し
た。引続き混合物を氷水100ml中に注ぎ、黄色固形物
の形態で得られた生成物を濾去し、完全に水洗しついで
乾燥した。m.p.85℃(昇華)。
【0164】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.22(d,
J=8Hz, 3H)、 4.89(q, J=8Hz, 1H)、5.24(d, J=12Hz, 1
H)、 5.31(d, J=12Hz, 1H)、 7.35〜7.5(m, 5H)、 7.69(s,
1H)、8.00(s, 1H)、 11.11ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=376。
J=8Hz, 3H)、 4.89(q, J=8Hz, 1H)、5.24(d, J=12Hz, 1
H)、 5.31(d, J=12Hz, 1H)、 7.35〜7.5(m, 5H)、 7.69(s,
1H)、8.00(s, 1H)、 11.11ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=376。
【0165】実施例V (3S)−8−アミノ−4−N−(ベンジルオキシカル
ボニル)−6−クロロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ
キノキサリン−2(1H)−オン 実施例IVの化合物(1.5g、4.0mmol)をメタノール
150ml中に溶解し、1気圧水素を用いて室温において
ラネーニッケルの触媒作用で水素化した。計算した量の
水素が吸収されたら、触媒を吸引濾過により除去し、濾
液を真空中で濃縮した。生成物を溶離剤として酢酸エチ
ル/ヘプタン=2:1を用いてのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。茶色がかった固形物
0.68g(49%)が得られた。m.p.152〜154
℃。
ボニル)−6−クロロ−3−メチル−3,4−ジヒドロ
キノキサリン−2(1H)−オン 実施例IVの化合物(1.5g、4.0mmol)をメタノール
150ml中に溶解し、1気圧水素を用いて室温において
ラネーニッケルの触媒作用で水素化した。計算した量の
水素が吸収されたら、触媒を吸引濾過により除去し、濾
液を真空中で濃縮した。生成物を溶離剤として酢酸エチ
ル/ヘプタン=2:1を用いてのシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。茶色がかった固形物
0.68g(49%)が得られた。m.p.152〜154
℃。
【0166】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.11(d,
J=8Hz, 3H)、 4.79(q, J=8Hz, 1H)、5.15(d, J=12Hz, 1
H)、 5.24(d, J=12Hz, 1H)、 5.38(br. s, 2H)、 6.42(s,
1H)、7.3〜7.4(m, 6H)、 10.59ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=346。
J=8Hz, 3H)、 4.79(q, J=8Hz, 1H)、5.15(d, J=12Hz, 1
H)、 5.24(d, J=12Hz, 1H)、 5.38(br. s, 2H)、 6.42(s,
1H)、7.3〜7.4(m, 6H)、 10.59ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=346。
【0167】実施例VI A) (3S)−6−クロロ−3−メチル−4−N−(3
−メチル−2−ブテン−1−イル)−3,4−ジヒドロ
キノキサリン−2(1H)−オン 実施例IBの化合物(1.0g、5.0mmol)をアセトニ
トリル20ml中に溶解し、次に微粉状炭酸カリウム1.
0g(7.0mmol)の存在下で室温において3−メチル
−2−ブテン−1−イルブロミド(90%;0.92m
l、7.0mmol)でアルキル化した。7時間後に反応は終
了した。混合物を吸引濾去し、濾液を真空中で濃縮し、
生成物を溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:2を
用いてのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た。茶色がかった固形物0.97g(72%)が得られ
た。m.p.117〜118℃(メチルtert.−ブチルエー
テル/ヘプタンから結晶化後)。
−メチル−2−ブテン−1−イル)−3,4−ジヒドロ
キノキサリン−2(1H)−オン 実施例IBの化合物(1.0g、5.0mmol)をアセトニ
トリル20ml中に溶解し、次に微粉状炭酸カリウム1.
0g(7.0mmol)の存在下で室温において3−メチル
−2−ブテン−1−イルブロミド(90%;0.92m
l、7.0mmol)でアルキル化した。7時間後に反応は終
了した。混合物を吸引濾去し、濾液を真空中で濃縮し、
生成物を溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:2を
用いてのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
た。茶色がかった固形物0.97g(72%)が得られ
た。m.p.117〜118℃(メチルtert.−ブチルエー
テル/ヘプタンから結晶化後)。
【0168】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.02(d,
J=8Hz, 3H)、 1.74(s, 6H)、 3.69(dd, J=14.8Hz, 1H)、
3.85〜3.9(m, 2H)、 5.19(m, 1H)、 6.65〜6.8(m, 3H)、 1
0.47ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=265 〔α〕D 23=+168.0°(c=1,MeOH)。
J=8Hz, 3H)、 1.74(s, 6H)、 3.69(dd, J=14.8Hz, 1H)、
3.85〜3.9(m, 2H)、 5.19(m, 1H)、 6.65〜6.8(m, 3H)、 1
0.47ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=265 〔α〕D 23=+168.0°(c=1,MeOH)。
【0169】B) (3R)−6−クロロ−3−メチル−
4−N−(3−メチル−2−ブテン−1−イル)−3,
4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 上記化合物は実施例VIAに記載の手法により、実施例I
Cの化合物から出発して製造された。m.p.115〜11
7℃(イソプロパノール/ジエチルエーテルから再結晶
後)。NMRデータは実施例VIAに記載の化合物のそれ
に一致した。 〔α〕D 23=−172℃(c=1,MeOH)。
4−N−(3−メチル−2−ブテン−1−イル)−3,
4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 上記化合物は実施例VIAに記載の手法により、実施例I
Cの化合物から出発して製造された。m.p.115〜11
7℃(イソプロパノール/ジエチルエーテルから再結晶
後)。NMRデータは実施例VIAに記載の化合物のそれ
に一致した。 〔α〕D 23=−172℃(c=1,MeOH)。
【0170】C) (3RS)−6−クロロ−3−メチル
−4−N−(3−メチル−2−ブテン−1−イル)−
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 上記化合物は実施例VIAに記載の手法により、実施例I
Dの化合物から出発して製造された。m.p.148〜14
9℃(イソプロパノール/ジエチルエーテルから再結晶
後)。NMRデータは実施例VIAに記載の化合物のそれ
に一致した。
−4−N−(3−メチル−2−ブテン−1−イル)−
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン 上記化合物は実施例VIAに記載の手法により、実施例I
Dの化合物から出発して製造された。m.p.148〜14
9℃(イソプロパノール/ジエチルエーテルから再結晶
後)。NMRデータは実施例VIAに記載の化合物のそれ
に一致した。
【0171】実施例VII (3S)−6−クロロ−3−メチル−4−N−(2−ブ
テン−1−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2
(1H)−オン 上記物質は、アルキル化剤として2−ブテン−1−イル
ブロミドを用いる以外は前記実施例VIAに記載の化合物
の場合と類似の手法で製造された。m.p.87〜88℃
(ジエチルエーテル/ヘプタンから結晶化後)。
テン−1−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2
(1H)−オン 上記物質は、アルキル化剤として2−ブテン−1−イル
ブロミドを用いる以外は前記実施例VIAに記載の化合物
の場合と類似の手法で製造された。m.p.87〜88℃
(ジエチルエーテル/ヘプタンから結晶化後)。
【0172】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.01(d,
J=8Hz, 3H)、 1.70(dd, J=8.1Hz, 3H)、 3.63(dd, J=16.6
Hz, 1H)、 3.85〜4.0(m, 2H)、 5.47(m, 1H)、 5.75(m, 1
H)、 6.65〜6.8(m, 3H)、 10.48ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=251。
J=8Hz, 3H)、 1.70(dd, J=8.1Hz, 3H)、 3.63(dd, J=16.6
Hz, 1H)、 3.85〜4.0(m, 2H)、 5.47(m, 1H)、 5.75(m, 1
H)、 6.65〜6.8(m, 3H)、 10.48ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=251。
【0173】実施例VIII 4−N−(イソプロペニルオキシカルボニル)−3,3,
7−トリメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2
(1H)−オン 3,3,7−トリメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−オン(0.4g、2.1mmol)を無水ピリ
ジン10ml中に溶解し、その撹拌溶液を室温においてイ
ソプロペニルクロロホルメート0.24ml(2.2mmol)
で処理した。混合物を室温で6時間撹拌し、水で処理
し、得られた沈殿を吸引濾去し、水洗しついで乾燥し
た。これより無色結晶0.4g(69%)が得られた。
m.p.185℃。
7−トリメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2
(1H)−オン 3,3,7−トリメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−オン(0.4g、2.1mmol)を無水ピリ
ジン10ml中に溶解し、その撹拌溶液を室温においてイ
ソプロペニルクロロホルメート0.24ml(2.2mmol)
で処理した。混合物を室温で6時間撹拌し、水で処理
し、得られた沈殿を吸引濾去し、水洗しついで乾燥し
た。これより無色結晶0.4g(69%)が得られた。
m.p.185℃。
【0174】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.5(s, 6
H)、 1.9(s, 3H)、 2.25(s,3H)、 4.7(m, 2H)、 6.7〜6.9
(m, 2H)、 7.15(d, J=8Hz, 1H)、 10.6ppm(br. s, 1H)。 MS:+=274
H)、 1.9(s, 3H)、 2.25(s,3H)、 4.7(m, 2H)、 6.7〜6.9
(m, 2H)、 7.15(d, J=8Hz, 1H)、 10.6ppm(br. s, 1H)。 MS:+=274
【0175】実施例IX (3S)−6−クロロ−4−N−(4−メトキシフェノ
キシカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノ
キサリン−2(1H)−オン 実施例1Bの化合物(0.5g、2.55mmol)を無水
N,N−ジメチルホルムアミド10ml中に溶解し、トリ
エチルアミン0.41ml(2.8mmol)を加えた。撹拌し
たこの混合物に最初に4−メトキシフェニルクロロホル
メート0.42ml(2.8mmol)をそして2時間後にさら
に別の0.21ml(1.9mmol)を滴加した。反応完了
(18時間)後に、溶媒を減圧下で留去し、残留物を酢
酸エチル中に取り入れ、混合物を水洗しついで乾燥した
(硫酸ナトリウム)。濃縮後に白色固形物0.48g
(54%)が残留した。m.p.187〜190℃(イソプ
ロパノールから再結晶後)。
キシカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノ
キサリン−2(1H)−オン 実施例1Bの化合物(0.5g、2.55mmol)を無水
N,N−ジメチルホルムアミド10ml中に溶解し、トリ
エチルアミン0.41ml(2.8mmol)を加えた。撹拌し
たこの混合物に最初に4−メトキシフェニルクロロホル
メート0.42ml(2.8mmol)をそして2時間後にさら
に別の0.21ml(1.9mmol)を滴加した。反応完了
(18時間)後に、溶媒を減圧下で留去し、残留物を酢
酸エチル中に取り入れ、混合物を水洗しついで乾燥した
(硫酸ナトリウム)。濃縮後に白色固形物0.48g
(54%)が残留した。m.p.187〜190℃(イソプ
ロパノールから再結晶後)。
【0176】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.24(d,
J=8Hz, 3H)、 3.77(s, 3H)、 4.94(q,J=8Hz, 1H)、 6.97(d
d, J=8.2Hz, 1H)、 7.03(d, J=8Hz, 1H)、 7.2〜7.3(m, 3
H)、7.78(s, 1H)、 10.89ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=347。
J=8Hz, 3H)、 3.77(s, 3H)、 4.94(q,J=8Hz, 1H)、 6.97(d
d, J=8.2Hz, 1H)、 7.03(d, J=8Hz, 1H)、 7.2〜7.3(m, 3
H)、7.78(s, 1H)、 10.89ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=347。
【0177】実施例X (3S)−6−クロロ−4−N−(4−フルオロフェノ
キシカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノ
キサリン−2(1H)−オン 上記化合物は、アシル化剤として4−フルオロフェニル
クロロホルメートを用いる以外は実施例VIAに記載の化
合物の場合と類似の手法で製造された。m.p.168〜1
70℃(イソプロパノールから結晶化後)。
キシカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノ
キサリン−2(1H)−オン 上記化合物は、アシル化剤として4−フルオロフェニル
クロロホルメートを用いる以外は実施例VIAに記載の化
合物の場合と類似の手法で製造された。m.p.168〜1
70℃(イソプロパノールから結晶化後)。
【0178】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.24(d,
J=8Hz, 3H)、 4.94(q, J=8Hz, 1H)、7.03(d, J=8Hz, 1H)、
7.2〜7.5(m, 5H)、 7.83(d, J=2Hz, 1H)、 10.90ppm(br.
s,1H)。 MS:(M+H)+=335。
J=8Hz, 3H)、 4.94(q, J=8Hz, 1H)、7.03(d, J=8Hz, 1H)、
7.2〜7.5(m, 5H)、 7.83(d, J=2Hz, 1H)、 10.90ppm(br.
s,1H)。 MS:(M+H)+=335。
【0179】実施例XI (3S)−6−クロロ−4−N−(4−クロロフェノキ
シカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキ
サリン−2(1H)−オン 上記化合物は、アシル化剤として4−クロロフェニルク
ロロホルメートを用いる以外は実施例VIAに記載の化合
物の場合と類似の手法で製造された。m.p.185〜18
8℃(イソプロパノール/ジエチルエーテルから結晶化
後)。
シカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキ
サリン−2(1H)−オン 上記化合物は、アシル化剤として4−クロロフェニルク
ロロホルメートを用いる以外は実施例VIAに記載の化合
物の場合と類似の手法で製造された。m.p.185〜18
8℃(イソプロパノール/ジエチルエーテルから結晶化
後)。
【0180】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.25(d,
J=8Hz, 3H)、 4.94(q, J=8Hz, 1H)、7.04(d, J=8Hz, 1H)、
7.25(dd, J=8.2Hz, 1H)、 7.35〜7.6(m, 4H)、 7.80(s,
1H)、 10.91ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=351。
J=8Hz, 3H)、 4.94(q, J=8Hz, 1H)、7.04(d, J=8Hz, 1H)、
7.25(dd, J=8.2Hz, 1H)、 7.35〜7.6(m, 4H)、 7.80(s,
1H)、 10.91ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=351。
【0181】実施例XII (3S)−4−N−(2−ブロモエチルオキシカルボニ
ル)−6−クロロ−3−メチル−3,4−ジヒドロキノ
キサリン−2(1H)−オン 上記化合物は、アシル化用に2−ブロモエチルクロロホ
ルメートを用いる以外は実施例VIAに記載の化合物の場
合と類似の手法で製造された。m.p.133〜136℃
(イソプロパノールから結晶化後)。
ル)−6−クロロ−3−メチル−3,4−ジヒドロキノ
キサリン−2(1H)−オン 上記化合物は、アシル化用に2−ブロモエチルクロロホ
ルメートを用いる以外は実施例VIAに記載の化合物の場
合と類似の手法で製造された。m.p.133〜136℃
(イソプロパノールから結晶化後)。
【0182】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.16(d,
J=8Hz, 3H)、 3.7〜3.8(m, 2H)、 4.4〜4.6(m, 2H)、 4.86
(q, J=8Hz)、 6.99(d, J=8Hz, 1H)、 7.21(dd, J=8.2Hz,
1H)、7.74(d, J=2Hz, 1H)、 10.84ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=348。
J=8Hz, 3H)、 3.7〜3.8(m, 2H)、 4.4〜4.6(m, 2H)、 4.86
(q, J=8Hz)、 6.99(d, J=8Hz, 1H)、 7.21(dd, J=8.2Hz,
1H)、7.74(d, J=2Hz, 1H)、 10.84ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=348。
【0183】実施例XIII (3S)−6−クロロ−N−(イソプロペニルオキシカ
ルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2(1H)−オン 上記物質は、アシル化用にイソプロペニルクロロホルメ
ートを用いる以外は実施例VIAに記載の化合物の場合と
類似の手法で製造された。m.p.158〜159℃。
ルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2(1H)−オン 上記物質は、アシル化用にイソプロペニルクロロホルメ
ートを用いる以外は実施例VIAに記載の化合物の場合と
類似の手法で製造された。m.p.158〜159℃。
【0184】1H NMR(270 MHz, CDCl3):δ=1.33(d, J=
8Hz, 3H)、 2.02(s, 3H)、 4.79(s, 1H)、 4.83(s, 1H)、
5.17(q, J=8Hz, 1H)、 6.86(d, J=8Hz, 1H)、 7.12(dd, J
=8.2Hz, 1H)、 7.74(br. s, 1H)、 9.28ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=281。
8Hz, 3H)、 2.02(s, 3H)、 4.79(s, 1H)、 4.83(s, 1H)、
5.17(q, J=8Hz, 1H)、 6.86(d, J=8Hz, 1H)、 7.12(dd, J
=8.2Hz, 1H)、 7.74(br. s, 1H)、 9.28ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=281。
【0185】実施例XIV (3S)−6−クロロ−3−メチル−4−N−(ビニル
オキシカルボニル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−オン 上記物質は、アシル化用にビニルクロロホルメートを用
いる以外は実施例VIAに記載の化合物の場合と類似の手
法で製造された。m.p.177〜179℃。
オキシカルボニル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−オン 上記物質は、アシル化用にビニルクロロホルメートを用
いる以外は実施例VIAに記載の化合物の場合と類似の手
法で製造された。m.p.177〜179℃。
【0186】1H NMR(270 MHz, CDCl3):δ=1.33(d, J=
8Hz, 3H)、 4.96(dd, J=14.2Hz, 1H)、 5.20(q, J=8Hz, 1
H)、 6.83(d, J=8Hz, 1H)、 7.12(dd, J=8.2Hz, 1H)、 7.2
〜7.3(m, 2H)、 7.71(br. s, 1H)、9.42ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=267。
8Hz, 3H)、 4.96(dd, J=14.2Hz, 1H)、 5.20(q, J=8Hz, 1
H)、 6.83(d, J=8Hz, 1H)、 7.12(dd, J=8.2Hz, 1H)、 7.2
〜7.3(m, 2H)、 7.71(br. s, 1H)、9.42ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=267。
【0187】実施例XVおよび実施例XVI 実施例VIAに記載の手法と類似の手法で、6−クロロ−
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを3
−メチル−2−ブテン−1−イルブロミドと反応させ
た。シリカゲルクロマトグラフィーにより2種の生成物
を単離することができた。6−クロロ−4−N−(3−
メチル−2−ブテン−1−イル)−3,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2(1H)−オン m.p.150〜151℃(酢酸エチルから再結晶後)1 H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.72(s, 6H)、 3.67(s,
2H)、 3.80(d, J=7Hz,2H)、 5.20(m, 1H)、 6.7〜6.8(m,
3H)、 10.49ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=251。 6−クロロ−4−N−(3−メチル−2−ブテン−1−
イル)−3−(1,1−ジメチル−2−プロペン−1−
イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−
オン m.p.110〜112℃(ヘプタンから結晶化後)1 H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=0.94(s, 3H)、 0.97(s,
3H)、 1.65(s, 3H)、 1.66(s, 3H)、 3.77(dd, J=16.7Hz,
1H)、 4.23(dd, J=16.7Hz, 1H)、 4.8〜4.9(m,2H)、 5.02
(m, 1H)、 5.75(dd, J=17.11Hz, 1H)、 6.6〜6.7(m, 3H)、
10.49ppm(br.s, 1H)。 MS:(M+H)+=319 下記の式Iの化合物が類似手法で対応する非置換キノキ
サリノンから合成されそして適切な場合にはさらに誘導
化された。
3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オンを3
−メチル−2−ブテン−1−イルブロミドと反応させ
た。シリカゲルクロマトグラフィーにより2種の生成物
を単離することができた。6−クロロ−4−N−(3−
メチル−2−ブテン−1−イル)−3,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2(1H)−オン m.p.150〜151℃(酢酸エチルから再結晶後)1 H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.72(s, 6H)、 3.67(s,
2H)、 3.80(d, J=7Hz,2H)、 5.20(m, 1H)、 6.7〜6.8(m,
3H)、 10.49ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=251。 6−クロロ−4−N−(3−メチル−2−ブテン−1−
イル)−3−(1,1−ジメチル−2−プロペン−1−
イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−
オン m.p.110〜112℃(ヘプタンから結晶化後)1 H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=0.94(s, 3H)、 0.97(s,
3H)、 1.65(s, 3H)、 1.66(s, 3H)、 3.77(dd, J=16.7Hz,
1H)、 4.23(dd, J=16.7Hz, 1H)、 4.8〜4.9(m,2H)、 5.02
(m, 1H)、 5.75(dd, J=17.11Hz, 1H)、 6.6〜6.7(m, 3H)、
10.49ppm(br.s, 1H)。 MS:(M+H)+=319 下記の式Iの化合物が類似手法で対応する非置換キノキ
サリノンから合成されそして適切な場合にはさらに誘導
化された。
【0188】
【表10】
【0189】
【表11】
【0190】
【表12】
【0191】
【表13】
【0192】
【表14】
【0193】
【表15】
【0194】実施例XVII 6,7−ジメトキシ−3−メチル−3,4−ジヒドロキノ
キサリン−2(1H)−オン 4,5−ジメトキシ−1,2−ジニトロベンゼン(34.
2g、0.15mol)をメタノール500ml中において1
気圧水素を用いてラネーニッケルの触媒作用で水素化し
た。計算した量の水素が吸収された後に反応を止め、触
媒を吸引濾過により除去しついで溶媒を真空中で留去し
た。水を完全に除去するために、混合物をメタノール中
に2回取り入れ、次に再び濃縮した。茶色油状物として
残留した4,5−ジメトキシ−1,2−フェニレンジアミ
ン(24.0g)をエタノール(96%)200ml中で
メチル2−クロロプロピオネート17.1ml(0.15mo
l)と一緒にして、トリエチルアミン21.0ml(0.1
5mol)を加えて48時間還流した。非常に黒ずんだ溶
液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチル中に取り入れ、混合物
を2回水洗しついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を
真空中で留去した。粗生成物を、ジエチルエーテルと撹
拌することによって結晶化した(6.2g、19%)。
融点が151℃である分析上純粋な試料は、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いてのシリカゲルクロマトグラフィー
により得られた。
キサリン−2(1H)−オン 4,5−ジメトキシ−1,2−ジニトロベンゼン(34.
2g、0.15mol)をメタノール500ml中において1
気圧水素を用いてラネーニッケルの触媒作用で水素化し
た。計算した量の水素が吸収された後に反応を止め、触
媒を吸引濾過により除去しついで溶媒を真空中で留去し
た。水を完全に除去するために、混合物をメタノール中
に2回取り入れ、次に再び濃縮した。茶色油状物として
残留した4,5−ジメトキシ−1,2−フェニレンジアミ
ン(24.0g)をエタノール(96%)200ml中で
メチル2−クロロプロピオネート17.1ml(0.15mo
l)と一緒にして、トリエチルアミン21.0ml(0.1
5mol)を加えて48時間還流した。非常に黒ずんだ溶
液を濃縮し、濃縮物を酢酸エチル中に取り入れ、混合物
を2回水洗しついで乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を
真空中で留去した。粗生成物を、ジエチルエーテルと撹
拌することによって結晶化した(6.2g、19%)。
融点が151℃である分析上純粋な試料は、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いてのシリカゲルクロマトグラフィー
により得られた。
【0195】1H NMR(60 MHz, d6-DMSO):δ=1.22(d, J
=7Hz, 3H)、 3.63(s, 3H)、3.67(s,1H)、 3.6〜3.7(m, 1
H)、 5.62(br. s, 1H)、 6.40(s, 1H)、 6.45(s, 1H)、9.90
ppm(br. s, 1H)。 MS:M+=222 下記の式Iの化合物は類似手法で合成されそして適切な
場合にはさらに誘導化された。
=7Hz, 3H)、 3.63(s, 3H)、3.67(s,1H)、 3.6〜3.7(m, 1
H)、 5.62(br. s, 1H)、 6.40(s, 1H)、 6.45(s, 1H)、9.90
ppm(br. s, 1H)。 MS:M+=222 下記の式Iの化合物は類似手法で合成されそして適切な
場合にはさらに誘導化された。
【0196】
【表16】
【0197】実施例XVIII (3RS)−6−クロロ−4−N−(シクロプロピル)
−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1
H)−オン A) (2RS)−N−(4−クロロ−2−シクロプロピ
ルアミノフェニル)−(2−ブロモプロピオンアミド) 4−クロロ−2−シクロプロピルアミノニトロベンゼン
(2.10g、0.01mol)をメタノール100ml中で
1気圧水素を用いてラネーニッケルの触媒作用で水素化
した。計算した量の水素が吸収された後に、その反応工
程を停止し、触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空
中で留去した。水を完全に除去するために混合物をメタ
ノール中に2回取り入れついで再び濃縮した。茶色油状
物の形態で残留した4−クロロ−2−シクロプロピルア
ミノアニリン(1.80g)を無水1,2−ジメトキシエ
タン50ml中に溶解し、次に撹拌下−60℃に冷却し
た。無水1,2−ジメトキシエタン5ml中に溶解した2
−ブロモプロピオニルクロリド1.1ml(0.01mol)
の溶液を徐々に滴加し、反応混合物を−60〜−70℃
で2時間撹拌し続けた。次に混合物を約−20℃に加温
させしめついで氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15
0ml中に注いだ。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有
機相を1回水洗し、乾燥し(硫酸ナトリウム)ついで真
空中で濃縮した。ジエチルエーテル/ペンタンで結晶化
した後に、所望生成物2.51g(79%)が得られ
た。m.p.130℃。
−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1
H)−オン A) (2RS)−N−(4−クロロ−2−シクロプロピ
ルアミノフェニル)−(2−ブロモプロピオンアミド) 4−クロロ−2−シクロプロピルアミノニトロベンゼン
(2.10g、0.01mol)をメタノール100ml中で
1気圧水素を用いてラネーニッケルの触媒作用で水素化
した。計算した量の水素が吸収された後に、その反応工
程を停止し、触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を真空
中で留去した。水を完全に除去するために混合物をメタ
ノール中に2回取り入れついで再び濃縮した。茶色油状
物の形態で残留した4−クロロ−2−シクロプロピルア
ミノアニリン(1.80g)を無水1,2−ジメトキシエ
タン50ml中に溶解し、次に撹拌下−60℃に冷却し
た。無水1,2−ジメトキシエタン5ml中に溶解した2
−ブロモプロピオニルクロリド1.1ml(0.01mol)
の溶液を徐々に滴加し、反応混合物を−60〜−70℃
で2時間撹拌し続けた。次に混合物を約−20℃に加温
させしめついで氷冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15
0ml中に注いだ。混合物を酢酸エチルで2回抽出し、有
機相を1回水洗し、乾燥し(硫酸ナトリウム)ついで真
空中で濃縮した。ジエチルエーテル/ペンタンで結晶化
した後に、所望生成物2.51g(79%)が得られ
た。m.p.130℃。
【0198】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=0.4〜0.5
(m, 2H)、 0.7〜0.8(m, 2H)、 1.75(d, J=7Hz, 3H)、 2.39
(m, 1H)、 4.72(q, J=7Hz, 1H)、 5.6(br. s, 1H)、 6.66
(dd,J=8.2Hz, 1H)、 6.96(d, J=2Hz, 1H)、 7.21(d, J=8H
z, 1H)、 9.36ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=319、317。
(m, 2H)、 0.7〜0.8(m, 2H)、 1.75(d, J=7Hz, 3H)、 2.39
(m, 1H)、 4.72(q, J=7Hz, 1H)、 5.6(br. s, 1H)、 6.66
(dd,J=8.2Hz, 1H)、 6.96(d, J=2Hz, 1H)、 7.21(d, J=8H
z, 1H)、 9.36ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=319、317。
【0199】B) (3RS)−6−クロロ−4−N−
(シクロプロピル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2(1H)−オン 実施例XVIIIAの化合物(318mg、1.0mmol)をエタ
ノール(96%)20ml中に溶解し、トリエチルアミン
0.28ml(2.0mmol)を加え、混合物を18時間還流
した。溶媒を減圧下で除去し、反応生成物を溶離剤とし
て酢酸エチル/ヘプタンを用いてのシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製した。白色結晶200mg(85
%)が得られた。m.p.167℃(ペンタンから結晶化
後)。
(シクロプロピル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキ
ノキサリン−2(1H)−オン 実施例XVIIIAの化合物(318mg、1.0mmol)をエタ
ノール(96%)20ml中に溶解し、トリエチルアミン
0.28ml(2.0mmol)を加え、混合物を18時間還流
した。溶媒を減圧下で除去し、反応生成物を溶離剤とし
て酢酸エチル/ヘプタンを用いてのシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製した。白色結晶200mg(85
%)が得られた。m.p.167℃(ペンタンから結晶化
後)。
【0200】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=0.40(m,
1H)、 0.63(m, 1H)、 0.76(m, 1H)、 0.98(m, 1H)、 1.12
(d, J=7Hz, 3H)、 2.47(m, 1H)、 3.87(q, J=7Hz, 1H)、
6.78(s,2H)、 7.0(s, 1H)、 10.46ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=237 下記の式Iの化合物は実施例XVIIIに記載の手法と類似
の手法で、対応して置換されたo−ニトロアニリンおよ
び2−ハロカルボン酸誘導体を用いて合成されそして適
切な場合にはさらに誘導化された。
1H)、 0.63(m, 1H)、 0.76(m, 1H)、 0.98(m, 1H)、 1.12
(d, J=7Hz, 3H)、 2.47(m, 1H)、 3.87(q, J=7Hz, 1H)、
6.78(s,2H)、 7.0(s, 1H)、 10.46ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=237 下記の式Iの化合物は実施例XVIIIに記載の手法と類似
の手法で、対応して置換されたo−ニトロアニリンおよ
び2−ハロカルボン酸誘導体を用いて合成されそして適
切な場合にはさらに誘導化された。
【0201】
【表17】
【0202】実施例XIX 7−クロロ−1−N−(シクロプロピル)−3,3−ジ
メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−
オン 4−クロロ−2−シクロプロピルアミノニトロベンゼン
(2.0g、9.4mmol)を実施例XVIIIAに記載のよう
にして水素化した。得られた4−クロロ−2−シクロプ
ロピルアミノアニリン(1.70g)をジクロロメタン
20ml中に取り入れた。クロロホルム1.6ml(2.01
mmol)、アセトン1.8ml(2.45mmol)およびベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロリド0.10g(0.4mm
ol)を加え、その反応溶液を10℃に冷却した。50%
水酸化ナトリウム溶液4mlを、その間の反応は温度が1
0℃を越えないようにして、激しく撹拌しながら徐々に
滴加した。10℃で5時間撹拌した後に、各相を希釈し
ついで分離した。有機相を1回水洗し、乾燥し(硫酸マ
グネシウム)ついで真空中で蒸発させた。粗生成物は、
溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:2を用いての
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色結
晶1.0g(42%)が得られた。m.p.132〜133
℃(トルエン/ヘプタンから再結晶後)。
メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−
オン 4−クロロ−2−シクロプロピルアミノニトロベンゼン
(2.0g、9.4mmol)を実施例XVIIIAに記載のよう
にして水素化した。得られた4−クロロ−2−シクロプ
ロピルアミノアニリン(1.70g)をジクロロメタン
20ml中に取り入れた。クロロホルム1.6ml(2.01
mmol)、アセトン1.8ml(2.45mmol)およびベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロリド0.10g(0.4mm
ol)を加え、その反応溶液を10℃に冷却した。50%
水酸化ナトリウム溶液4mlを、その間の反応は温度が1
0℃を越えないようにして、激しく撹拌しながら徐々に
滴加した。10℃で5時間撹拌した後に、各相を希釈し
ついで分離した。有機相を1回水洗し、乾燥し(硫酸マ
グネシウム)ついで真空中で蒸発させた。粗生成物は、
溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:2を用いての
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。白色結
晶1.0g(42%)が得られた。m.p.132〜133
℃(トルエン/ヘプタンから再結晶後)。
【0203】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=0.45〜0.
55(m, 2H)、 1.05〜1.1(m, 2H)、 1.19(s, 6H)、 2.71(m,
1H)、 6.09(br. s, 1H)、 6.71(d, J=8Hz, 1H)、 6.88(dd,
J=8.2Hz, 1H)、 7.19ppm(d, J=2Hz, 1H)。 MS:(M+H)+=251 下記式Iの化合物が類似手法で合成されそして適切な場
合にはさらに誘導化された。
55(m, 2H)、 1.05〜1.1(m, 2H)、 1.19(s, 6H)、 2.71(m,
1H)、 6.09(br. s, 1H)、 6.71(d, J=8Hz, 1H)、 6.88(dd,
J=8.2Hz, 1H)、 7.19ppm(d, J=2Hz, 1H)。 MS:(M+H)+=251 下記式Iの化合物が類似手法で合成されそして適切な場
合にはさらに誘導化された。
【0204】
【表18】
【0205】
【表19】
【0206】
【表20】
【0207】実施例XX 3,3−ジメチル−4−N−(3−メチル−2−ブテン
−1−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1
H)−オン 上記化合物は実施例VIAに記載の化合物の場合と類似の
手法で、3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2(1H)−オン(J.T. Lai, Synthesis198
2,71)から出発して製造された。m.p.146〜14
7℃(メチルtert.−ブチルエーテル/ヘプタンから結
晶化後)。
−1−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1
H)−オン 上記化合物は実施例VIAに記載の化合物の場合と類似の
手法で、3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロキノキサリ
ン−2(1H)−オン(J.T. Lai, Synthesis198
2,71)から出発して製造された。m.p.146〜14
7℃(メチルtert.−ブチルエーテル/ヘプタンから結
晶化後)。
【0208】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.27(s,
3H)、 1.68(s, 3H)、 1.72(s, 3H)、 3.88(d, J=7Hz, 1H)、
5.15(m, 1H)、 6.60(d, J=7Hz, 1H)、 6.67(t, J=7Hz, 1
H)、6.78(d, J=7Hz, 1H)、 6.87(t, J=7Hz, 1H)、 10.33pp
m(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=245
3H)、 1.68(s, 3H)、 1.72(s, 3H)、 3.88(d, J=7Hz, 1H)、
5.15(m, 1H)、 6.60(d, J=7Hz, 1H)、 6.67(t, J=7Hz, 1
H)、6.78(d, J=7Hz, 1H)、 6.87(t, J=7Hz, 1H)、 10.33pp
m(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=245
【0209】実施例XXI 4−N−(3−メチル−2−ブテン−1−イル)−3,
4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン−3−ス
ピロ−1′−シクロヘキサン 上記化合物は実施例VIAに記載の化合物の場合と類似の
手法で、スピロ〔シクロヘキサン−1,3′−(3′,
4′−ジヒドロキノキサリン−(1′H)−オン)〕
(J.T. Lai, Synthesis 1982,71)から出発して
製造された。m.p.82〜83℃(ヘプタンから結晶化
後)。
4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン−3−ス
ピロ−1′−シクロヘキサン 上記化合物は実施例VIAに記載の化合物の場合と類似の
手法で、スピロ〔シクロヘキサン−1,3′−(3′,
4′−ジヒドロキノキサリン−(1′H)−オン)〕
(J.T. Lai, Synthesis 1982,71)から出発して
製造された。m.p.82〜83℃(ヘプタンから結晶化
後)。
【0210】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.25〜1.
75(m, 10H)、 3.75(d, J=6Hz, 2H)、5.07(m, 1H)、 6.7〜
7.0(m, 4H)、 10.15ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=285。
75(m, 10H)、 3.75(d, J=6Hz, 2H)、5.07(m, 1H)、 6.7〜
7.0(m, 4H)、 10.15ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=285。
【0211】実施例XXII 4−N−(3−メチル−2−ブテン−1−イル)−3,
4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−チオン−3−
スピロ−1′−シクロヘキサン アルゴン下、実施例XXIの化合物(500mg、1.8mmo
l)を2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3
−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド
(Lawessonの試薬)370mg(0.9mmol)と一緒に、
無水トルエン10ml中で1.5時間還流した。引続き混
合物を真空中で濃縮し、生成物を溶離剤としてメチルte
rt.−ブチルエーテル/ヘプタン=10:1を用いての
シリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。黄色結
晶50mg(9%)が得られた。m.p.125℃。
4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−チオン−3−
スピロ−1′−シクロヘキサン アルゴン下、実施例XXIの化合物(500mg、1.8mmo
l)を2,4−ビス−(4−メトキシフェニル)−1,3
−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド
(Lawessonの試薬)370mg(0.9mmol)と一緒に、
無水トルエン10ml中で1.5時間還流した。引続き混
合物を真空中で濃縮し、生成物を溶離剤としてメチルte
rt.−ブチルエーテル/ヘプタン=10:1を用いての
シリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。黄色結
晶50mg(9%)が得られた。m.p.125℃。
【0212】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.1〜1.9
(m, 16H)、 3.64(d, J=7Hz, 2H)、 4.99(m, 1H)、 6.95〜
7.1(m, 3H)、 7.18(d, J=7Hz, 1H)、 12.2ppm(br. s, 1
H)。 MS:(M+H)+=301 さらに別の生成物として3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−チオン−3−スピロ−1′−シクロヘキ
サンが黄色結晶110mg(26%)の収量で単離され
た。m.p.178℃。
(m, 16H)、 3.64(d, J=7Hz, 2H)、 4.99(m, 1H)、 6.95〜
7.1(m, 3H)、 7.18(d, J=7Hz, 1H)、 12.2ppm(br. s, 1
H)。 MS:(M+H)+=301 さらに別の生成物として3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−チオン−3−スピロ−1′−シクロヘキ
サンが黄色結晶110mg(26%)の収量で単離され
た。m.p.178℃。
【0213】1H NMR(270 MHz, CDCl3):δ=1.25〜2.2
(m, 10H)、 4.18(br. s, 1H)、 6.7〜6.8(m, 3H)、 6.97
(m, 1H)、 9.42ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=233。
(m, 10H)、 4.18(br. s, 1H)、 6.7〜6.8(m, 3H)、 6.97
(m, 1H)、 9.42ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=233。
【0214】実施例XXIII (3S)−6−クロロ−4−N−(イソプロペニルオキ
シカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキ
サリン−2(1H)−チオン 無水ピリジン10ml中に溶解した実施例XIIIの化合物
(0.5g、1.78mmol)を五硫化リン0.47g(2.
12mmol)と一緒に4時間還流した。混合物を真空中で
濃縮し、残留物を溶離剤として酢酸エチル/ヘプタンを
用いてのシリカゲルでのクロマトグラフィー処理に付し
た。これより黄色結晶の固形物0.25g(47%)が
得られた。m.p.148〜150℃(酢酸エチル/ヘプタ
ンから再結晶後)。
シカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキ
サリン−2(1H)−チオン 無水ピリジン10ml中に溶解した実施例XIIIの化合物
(0.5g、1.78mmol)を五硫化リン0.47g(2.
12mmol)と一緒に4時間還流した。混合物を真空中で
濃縮し、残留物を溶離剤として酢酸エチル/ヘプタンを
用いてのシリカゲルでのクロマトグラフィー処理に付し
た。これより黄色結晶の固形物0.25g(47%)が
得られた。m.p.148〜150℃(酢酸エチル/ヘプタ
ンから再結晶後)。
【0215】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.24(d,
J=7Hz, 3H)、 1.96(s, 3H)、 4.8〜4.9(m, 2H)、 5.28(q,
J=7Hz, 1H)、 7.22(d, J=8Hz, 1H)、 7.30(dd, J=8.2Hz,
1H)、7.72(br. s, 1H)、 12.84ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=297 下記の式Iの化合物が類似手法で対応する3,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2(1H)−オンから合成された。
J=7Hz, 3H)、 1.96(s, 3H)、 4.8〜4.9(m, 2H)、 5.28(q,
J=7Hz, 1H)、 7.22(d, J=8Hz, 1H)、 7.30(dd, J=8.2Hz,
1H)、7.72(br. s, 1H)、 12.84ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=297 下記の式Iの化合物が類似手法で対応する3,4−ジヒ
ドロキノキサリン−2(1H)−オンから合成された。
【0216】
【表21】
【0217】
【表22】
【0218】実施例XXIV (3RS)−3−メチル−4−N−(3−メチル−2−
ブテン−1−イル)−2−メチルチオ−3,4−ジヒド
ロキノキサリン (3RS)−3−メチル−4−N−(3−メチル−2−
ブテン−1−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−チオン(表7、No.1)(0.49g、
2.0mmol)をエタノール(96%)20ml中に溶解
し、その溶液を1%ナトリウムエタノラート溶液5.1m
l(2.2mmol)で処理した。混合物を室温で15分間撹
拌した後に、ヨウ化メチル0.14ml(2.2mmol)を滴
加し、その混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応
溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィ
ー処理に付した。酢酸エチル/ヘプタン=1:6を用い
て、黄色油状物500mg(96%)が単離された。
ブテン−1−イル)−2−メチルチオ−3,4−ジヒド
ロキノキサリン (3RS)−3−メチル−4−N−(3−メチル−2−
ブテン−1−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−チオン(表7、No.1)(0.49g、
2.0mmol)をエタノール(96%)20ml中に溶解
し、その溶液を1%ナトリウムエタノラート溶液5.1m
l(2.2mmol)で処理した。混合物を室温で15分間撹
拌した後に、ヨウ化メチル0.14ml(2.2mmol)を滴
加し、その混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応
溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフィ
ー処理に付した。酢酸エチル/ヘプタン=1:6を用い
て、黄色油状物500mg(96%)が単離された。
【0219】1H NMR(d6-DMSO):δ=0.96(d, J=7Hz, 3
H)、 1.72(s, 6H)、 2.44(s,3H)、 3.71(dd, J=15.6Hz, 1
H)、 3.89(dd, J=15.6Hz, 1H)、 4.00(q, J=7Hz, 1H)、5.2
0(m,1H)、 6.65〜6.75(m, 2H)、 7.02(t, J=8Hz, 1H)、 7.
11ppm(d, J=8Hz, 1H)。 MS:(M+H)+=261 下記の式Iの化合物が同一手法で合成された。 4−イソプロペニルオキシカルボニル−2−(イソプロ
ペニルオキシカルボニル)−チオ−3,3,7,8−テト
ラメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン。 m.p.115℃。
H)、 1.72(s, 6H)、 2.44(s,3H)、 3.71(dd, J=15.6Hz, 1
H)、 3.89(dd, J=15.6Hz, 1H)、 4.00(q, J=7Hz, 1H)、5.2
0(m,1H)、 6.65〜6.75(m, 2H)、 7.02(t, J=8Hz, 1H)、 7.
11ppm(d, J=8Hz, 1H)。 MS:(M+H)+=261 下記の式Iの化合物が同一手法で合成された。 4−イソプロペニルオキシカルボニル−2−(イソプロ
ペニルオキシカルボニル)−チオ−3,3,7,8−テト
ラメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン。 m.p.115℃。
【0220】実施例XXV (3RS)−3−メチル−4−N−(3−メチル−2−
ブテン−1−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−オン N,N−ジメチルホルムアミド50ml中に溶解した(3
RS)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−オン(4.86g、0.03mol)を微粉状
炭酸カリウム4.60g(0.033mol)の存在下にお
いて3−メチル−2−ブテン−1−イルブロミド(90
%)4.2mlでアルキル化した。抽出物の反応が完了す
るまで反応混合物を室温で撹拌した。次に溶媒を真空中
で留去し、残留物を酢酸エチルおよび水中に取り入れ、
各相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出し、合一
した有機抽出物を2回水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮しついでペンタンから結晶化して白色
結晶性生成物5.80g(84%)を得た。m.p.92〜
93℃。
ブテン−1−イル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−オン N,N−ジメチルホルムアミド50ml中に溶解した(3
RS)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−オン(4.86g、0.03mol)を微粉状
炭酸カリウム4.60g(0.033mol)の存在下にお
いて3−メチル−2−ブテン−1−イルブロミド(90
%)4.2mlでアルキル化した。抽出物の反応が完了す
るまで反応混合物を室温で撹拌した。次に溶媒を真空中
で留去し、残留物を酢酸エチルおよび水中に取り入れ、
各相を分離し、水性相を酢酸エチルで2回抽出し、合一
した有機抽出物を2回水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮しついでペンタンから結晶化して白色
結晶性生成物5.80g(84%)を得た。m.p.92〜
93℃。
【0221】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=0.99(d,
J=7Hz, 3H)、 1.72(s, 6H)、 3.67(dd, J=15.7Hz, 1H)、
3.86(q, J=7Hz, 1H)、 3.88(dd, J=15.7Hz, 1H)、 5.21
(m, 1H)、 6.65〜6.9(m, 4H)、 10.31ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=231
J=7Hz, 3H)、 1.72(s, 6H)、 3.67(dd, J=15.7Hz, 1H)、
3.86(q, J=7Hz, 1H)、 3.88(dd, J=15.7Hz, 1H)、 5.21
(m, 1H)、 6.65〜6.9(m, 4H)、 10.31ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=231
【0222】実施例XXVI 3,3a−ジヒドロピロロ〔1,2−a〕キノキサリン−
1,4−(2H,5H)−ジオン 2−フルオロニトロベンゼン(14.1g、0.1mol)
およびL−グルタミン酸(45.0g、0.3mol)を2
−メトキシエタノール100ml中で95℃において撹拌
しながら加熱し、2N水酸化ナトリウム溶液300mlを
滴加した。次にこの温度でさらに3時間撹拌を続けた。
冷却後、溶液をメタノール400mlで処理しついで触媒
としてラネーニッケルを用いて大気圧下で水素化した。
水素の吸収が終了したら、触媒を吸引濾過により除去
し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を2N塩酸250
mlで酸性化し次に蒸気浴中で約30分間加熱した。この
工程で得られた沈殿を吸引濾去し、水およびアルコール
で洗浄しついで乾燥した。m.p.255℃(分解)。
1,4−(2H,5H)−ジオン 2−フルオロニトロベンゼン(14.1g、0.1mol)
およびL−グルタミン酸(45.0g、0.3mol)を2
−メトキシエタノール100ml中で95℃において撹拌
しながら加熱し、2N水酸化ナトリウム溶液300mlを
滴加した。次にこの温度でさらに3時間撹拌を続けた。
冷却後、溶液をメタノール400mlで処理しついで触媒
としてラネーニッケルを用いて大気圧下で水素化した。
水素の吸収が終了したら、触媒を吸引濾過により除去
し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を2N塩酸250
mlで酸性化し次に蒸気浴中で約30分間加熱した。この
工程で得られた沈殿を吸引濾去し、水およびアルコール
で洗浄しついで乾燥した。m.p.255℃(分解)。
【0223】1H NMR(60 MHz, d6-DMSO):δ=1.9〜2.7
(m, 4H)、 4.5(t, J=8Hz, 1H)、 6.8〜7.3(m, 3H)、 7.8〜
8.2(m, 1H)、 10.7ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=202。
(m, 4H)、 4.5(t, J=8Hz, 1H)、 6.8〜7.3(m, 3H)、 7.8〜
8.2(m, 1H)、 10.7ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=202。
【0224】実施例XXVII 7−フェノキシスルホニル−3,3a−ジヒドロピロロ
〔1,2−a〕キノキサリン−1,4−(2H,5H)−
ジオン 上記化合物は類似の手法で、フェニル4−クロロ−3−
ニトロベンゼンスルホネートをL−グルタミン酸と反応
させることにより得られた。m.p.140℃(分解)。
〔1,2−a〕キノキサリン−1,4−(2H,5H)−
ジオン 上記化合物は類似の手法で、フェニル4−クロロ−3−
ニトロベンゼンスルホネートをL−グルタミン酸と反応
させることにより得られた。m.p.140℃(分解)。
【0225】1H NMR(60 MHz, d6-DMSO):δ=1.6〜2.5
(m, 4H)、 4.07(t, J=6Hz,1H)、 6.7〜7.6(m, 8H)、 10.57
ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=358。
(m, 4H)、 4.07(t, J=6Hz,1H)、 6.7〜7.6(m, 8H)、 10.57
ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=358。
【0226】実施例XXVIII 3−カルポキシメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−オン 2−フルオロニトロベンゼン(14.1g、0.1mol)
およびL−アスパラギン酸(40.0g、0.3mol)を
2−メトキシエタノール100ml中で撹拌しながら95
℃に加熱し、2N水酸化ナトリウム溶液300mlを滴加
した。次にこの温度で1時間撹拌を続けた。溶液が冷却
した後に、それをメタノール500mlで処理しついで大
気圧下で触媒としてラネーニッケルを用いて水素化し
た。水素の吸収が終了したら、触媒を吸引濾過により除
去し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を2N塩酸50
0mlで酸性化し、混合物を引続き濃縮し、酢酸ナトリウ
ムで中和しそして酢酸エチルで抽出した。混合物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物が得られた
が、それは最初は油状でありそして水と撹拌すると結晶
化した。m.p.152〜154℃。
−2(1H)−オン 2−フルオロニトロベンゼン(14.1g、0.1mol)
およびL−アスパラギン酸(40.0g、0.3mol)を
2−メトキシエタノール100ml中で撹拌しながら95
℃に加熱し、2N水酸化ナトリウム溶液300mlを滴加
した。次にこの温度で1時間撹拌を続けた。溶液が冷却
した後に、それをメタノール500mlで処理しついで大
気圧下で触媒としてラネーニッケルを用いて水素化し
た。水素の吸収が終了したら、触媒を吸引濾過により除
去し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を2N塩酸50
0mlで酸性化し、混合物を引続き濃縮し、酢酸ナトリウ
ムで中和しそして酢酸エチルで抽出した。混合物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残留物が得られた
が、それは最初は油状でありそして水と撹拌すると結晶
化した。m.p.152〜154℃。
【0227】1H NMR(60 MHz, d6-DMSO):δ=2.5〜2.7
(部分的に隠匿されたdd, 2H)、 4.1(td, J=6.2Hz, 1H)、
5.98(br. s, 1H)、 6.5〜6.9(m, 4H)、 10.30ppm(br. s,
1H)、12.37ppm(br. s, 1H)。 MS:M+=206 CHN分析: 計算値 C 58.2; H 4.8; N
13.6% 実測値 C 58.4; H 4.7; N 13.7% 。
(部分的に隠匿されたdd, 2H)、 4.1(td, J=6.2Hz, 1H)、
5.98(br. s, 1H)、 6.5〜6.9(m, 4H)、 10.30ppm(br. s,
1H)、12.37ppm(br. s, 1H)。 MS:M+=206 CHN分析: 計算値 C 58.2; H 4.8; N
13.6% 実測値 C 58.4; H 4.7; N 13.7% 。
【0228】実施例XXIX 7−フェノキシスルホニル−3,4−ジヒドロキノキサ
リン−2(1H)−オン A) メチルN−〔(2−ニトロ−4−フェノキシスルホ
ニル)フェニル〕グリシネート フェニル4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホネート
(62.7g、0.2mol)およびメチルグリシネート塩
酸塩(100.4g、0.8mol)をメタノール250ml
中に溶解し、それをトリエチルアミン200mlで処理
し、混合物を15分間還流した。冷却後、混合物を2N
酢酸1リットルで処理し、吸引濾過に付しついで水洗し
た。残留物を酢酸エチルから再結晶し次にメタノールお
よびジイソプロピルエーテルで洗浄した。m.p.120〜
123℃。
リン−2(1H)−オン A) メチルN−〔(2−ニトロ−4−フェノキシスルホ
ニル)フェニル〕グリシネート フェニル4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホネート
(62.7g、0.2mol)およびメチルグリシネート塩
酸塩(100.4g、0.8mol)をメタノール250ml
中に溶解し、それをトリエチルアミン200mlで処理
し、混合物を15分間還流した。冷却後、混合物を2N
酢酸1リットルで処理し、吸引濾過に付しついで水洗し
た。残留物を酢酸エチルから再結晶し次にメタノールお
よびジイソプロピルエーテルで洗浄した。m.p.120〜
123℃。
【0229】B) 7−フェノキシスルホニル−3,4−
ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン メチルN−〔(2−ニトロ−4−フェノキシスルホニ
ル)フェニル〕グリシネート(36.6g、0.1mol)
をN,N−ジメチルホルムアミド250mlおよびメタノ
ール250mlの混合物中において触媒としてラネーニッ
ケルを用いて大気圧下で水素化した。水素の吸収が終了
したら、触媒を吸収濾過により除去し、溶液から溶媒を
真空中で除去した。残留物を2−メトキシエタノール4
0ml中に溶解し、混合物を蒸気浴中で1時間加熱した。
得られた沈殿を吸引濾去しついでメタノールで洗浄し
た。m.p.253〜254℃。
ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン メチルN−〔(2−ニトロ−4−フェノキシスルホニ
ル)フェニル〕グリシネート(36.6g、0.1mol)
をN,N−ジメチルホルムアミド250mlおよびメタノ
ール250mlの混合物中において触媒としてラネーニッ
ケルを用いて大気圧下で水素化した。水素の吸収が終了
したら、触媒を吸収濾過により除去し、溶液から溶媒を
真空中で除去した。残留物を2−メトキシエタノール4
0ml中に溶解し、混合物を蒸気浴中で1時間加熱した。
得られた沈殿を吸引濾去しついでメタノールで洗浄し
た。m.p.253〜254℃。
【0230】1H NMR(60 MHz, d6-DMSO):δ=4.0(d, J=
4Hz, 2H)、 6.6〜7.6(m, 9H)、 10.43ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=305。
4Hz, 2H)、 6.6〜7.6(m, 9H)、 10.43ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=305。
【0231】実施例XXX 4−(3−メチル−2−ブテン−1−イル)−7−フェ
ノキシスルホニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2
(1H)−オン N,N−ジメチルアセトアミド20ml中に入れた7−フ
ェノキシスルホニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−オン(1.52g、5.0mmol)を3−メチ
ル−2−ブテン−1−イルブロミド2mlとともに100
℃で8時間撹拌した。冷却後、混合物を水で処理しつい
で酢酸エチルで抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し次に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で酢酸エ
チル/ヘプタン=1:1を用いてクロマトグラフィー処
理した。標記物質を含有するフラクションを回転蒸発器
上で蒸発させ、生成物を引続きペンタンとともに撹拌し
ついで吸引濾去した。m.p.132℃。
ノキシスルホニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2
(1H)−オン N,N−ジメチルアセトアミド20ml中に入れた7−フ
ェノキシスルホニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−
2(1H)−オン(1.52g、5.0mmol)を3−メチ
ル−2−ブテン−1−イルブロミド2mlとともに100
℃で8時間撹拌した。冷却後、混合物を水で処理しつい
で酢酸エチルで抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで乾
燥し次に濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上で酢酸エ
チル/ヘプタン=1:1を用いてクロマトグラフィー処
理した。標記物質を含有するフラクションを回転蒸発器
上で蒸発させ、生成物を引続きペンタンとともに撹拌し
ついで吸引濾去した。m.p.132℃。
【0232】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.73(s,
6H)、 3.90(s, 2H)、 3.93(部分的に隠匿されたd, J=6H
z, 2H)、 5.20(br. t, J=6Hz, 1H)、 6.75〜7.45(m, 8H)、
10.66ppm(s, 1H)。 MS:(M+H)+=373 下記の式Iの化合物が類似の手法で、対応するハロ芳香
族物質およびアミノ酸誘導体を用いて合成されそして適
切な場合には窒素原子4でさらに誘導化された。
6H)、 3.90(s, 2H)、 3.93(部分的に隠匿されたd, J=6H
z, 2H)、 5.20(br. t, J=6Hz, 1H)、 6.75〜7.45(m, 8H)、
10.66ppm(s, 1H)。 MS:(M+H)+=373 下記の式Iの化合物が類似の手法で、対応するハロ芳香
族物質およびアミノ酸誘導体を用いて合成されそして適
切な場合には窒素原子4でさらに誘導化された。
【0233】
【表23】
【0234】実施例XXXI 6−クロロ−7−フェノキシスルホニル−1,2,3,3
a−テトラヒドロピロロ〔2.1−c〕−キノキサリン
−4(5H)−オン A) フェニル2,4−ジクロロ−3−ニトロベンゼンス
ルホネート 2,6−ジクロロニトロベンゼンを過剰量のクロロスル
ホン酸とともに130℃で7時間撹拌した。冷却後、混
合物を氷上に注ぎ、スルホクロリドを吸引濾去し、洗浄
して中性にしついで水酸化ナトリウムで乾燥した。m.p.
91℃。得られたスルホクロリド(29.05g、0.1
mol)およびフェノール(11.5g、0.12mol)をア
セトン150ml中に溶解し次に10℃においてトリエチ
ルアミン14mlで処理した。混合物を冷却しながら1時
間撹拌し、次に室温でさらに4時間撹拌を続け、混合物
を水200mlで処理し、得られた沈殿を10℃で吸引濾
去し、水洗しついで80℃で真空乾燥した。m.p.102
℃。
a−テトラヒドロピロロ〔2.1−c〕−キノキサリン
−4(5H)−オン A) フェニル2,4−ジクロロ−3−ニトロベンゼンス
ルホネート 2,6−ジクロロニトロベンゼンを過剰量のクロロスル
ホン酸とともに130℃で7時間撹拌した。冷却後、混
合物を氷上に注ぎ、スルホクロリドを吸引濾去し、洗浄
して中性にしついで水酸化ナトリウムで乾燥した。m.p.
91℃。得られたスルホクロリド(29.05g、0.1
mol)およびフェノール(11.5g、0.12mol)をア
セトン150ml中に溶解し次に10℃においてトリエチ
ルアミン14mlで処理した。混合物を冷却しながら1時
間撹拌し、次に室温でさらに4時間撹拌を続け、混合物
を水200mlで処理し、得られた沈殿を10℃で吸引濾
去し、水洗しついで80℃で真空乾燥した。m.p.102
℃。
【0235】B) N−〔(3−クロロ−2−ニトロ−4
−フェノキシスルホニル)フェニル〕プロリン フェニル2,4−ジクロロ−3−ニトロベンゼンスルホ
ネート(34.8g、0.1mol)、L−プロリン69.0
g(0.6mol)、2N水酸化ナトリウム溶液200mlお
よび2−メトキシエタノール200mlを80℃で10分
間撹拌した。清澄溶液を50℃において濃塩酸で酸性化
しついで氷上に注いだ。沈殿を吸引濾去し、水洗して中
性にしついで80℃で乾燥した。m.p.148℃(メタノ
ールから再結晶後)。
−フェノキシスルホニル)フェニル〕プロリン フェニル2,4−ジクロロ−3−ニトロベンゼンスルホ
ネート(34.8g、0.1mol)、L−プロリン69.0
g(0.6mol)、2N水酸化ナトリウム溶液200mlお
よび2−メトキシエタノール200mlを80℃で10分
間撹拌した。清澄溶液を50℃において濃塩酸で酸性化
しついで氷上に注いだ。沈殿を吸引濾去し、水洗して中
性にしついで80℃で乾燥した。m.p.148℃(メタノ
ールから再結晶後)。
【0236】C) 6−クロロ−7−フェノキシスルホニ
ル−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ〔2.1−c〕
−キノキサリン−4(5H)−オン メタノール500mlおよび濃アンモニア溶液25ml中に
入れたN−〔(3−クロロ−2−ニトロ−4−フェノキ
シスルホニル)フェニル〕プロリン(38.0g、0.0
75mol)を触媒としてラネーニッケルを用いて大気圧
下で水素化した。水素の吸収が終了したら、触媒を吸引
濾過により除去し、溶液を濃縮し、2N塩酸と一緒にし
た残留物を蒸気浴中で約30分間加熱し、冷却し、吸引
濾過に付しついで水洗して中性にした。m.p.197℃
(氷酢酸から再結晶後)。
ル−1,2,3,3a−テトラヒドロピロロ〔2.1−c〕
−キノキサリン−4(5H)−オン メタノール500mlおよび濃アンモニア溶液25ml中に
入れたN−〔(3−クロロ−2−ニトロ−4−フェノキ
シスルホニル)フェニル〕プロリン(38.0g、0.0
75mol)を触媒としてラネーニッケルを用いて大気圧
下で水素化した。水素の吸収が終了したら、触媒を吸引
濾過により除去し、溶液を濃縮し、2N塩酸と一緒にし
た残留物を蒸気浴中で約30分間加熱し、冷却し、吸引
濾過に付しついで水洗して中性にした。m.p.197℃
(氷酢酸から再結晶後)。
【0237】実施例XXXII 8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(2−メ
チルプロピル)−5−フェノキシスルホニル−3,4−
ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン A) フェニル2−クロロ−4−(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)−3−ニトロベンゼンスルホネート イソプロパノール100ml中に入れたフェニル2,4−
ジクロロ−3−ニトロベンゼンスルホネート(17.4
g、0.05mol)およびメチルピペラジン25mlを10
分間還流し、引続き濃縮した。残留物を50%メタノー
ル50mlとともに撹拌し、吸引濾去しついで50%メタ
ノールそして最後に水で洗浄した。m.p.94〜95℃
(シクロヘキサンから再結晶後)。
チルプロピル)−5−フェノキシスルホニル−3,4−
ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン A) フェニル2−クロロ−4−(4−メチル−1−ピ
ペラジニル)−3−ニトロベンゼンスルホネート イソプロパノール100ml中に入れたフェニル2,4−
ジクロロ−3−ニトロベンゼンスルホネート(17.4
g、0.05mol)およびメチルピペラジン25mlを10
分間還流し、引続き濃縮した。残留物を50%メタノー
ル50mlとともに撹拌し、吸引濾去しついで50%メタ
ノールそして最後に水で洗浄した。m.p.94〜95℃
(シクロヘキサンから再結晶後)。
【0238】B) N−〔(3−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−2−ニトロ−6−フェノキシスルホニル)
−フェニル〕ロイシン塩酸塩 フェニル2−クロロ−4−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−3−ニトロベンゼンスルホネート(41.1
g、0.1mol)およびL−ロイシン(39.3g、0.3
mol)をN,N−ジメチルホルムアミド100ml、2−メ
トキシエタノール50mlおよび2N水酸化ナトリウム溶
液100mlの混合物中において95℃で8時間撹拌し
た。冷却後、反応混合物を濃塩酸で酸性化した。沈殿を
酢酸エチル中に取り入れ、混合物を硫酸ナトリウムで乾
燥しついで溶媒を真空中で除去した。これより橙色油状
物が得られた。
ラジニル)−2−ニトロ−6−フェノキシスルホニル)
−フェニル〕ロイシン塩酸塩 フェニル2−クロロ−4−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−3−ニトロベンゼンスルホネート(41.1
g、0.1mol)およびL−ロイシン(39.3g、0.3
mol)をN,N−ジメチルホルムアミド100ml、2−メ
トキシエタノール50mlおよび2N水酸化ナトリウム溶
液100mlの混合物中において95℃で8時間撹拌し
た。冷却後、反応混合物を濃塩酸で酸性化した。沈殿を
酢酸エチル中に取り入れ、混合物を硫酸ナトリウムで乾
燥しついで溶媒を真空中で除去した。これより橙色油状
物が得られた。
【0239】C) 8−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−3−(2−メチルプロピル)−5−フェノキシス
ルホニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)
−オン塩酸塩 メタノール250mlおよび氷酢酸25ml中に入れたN−
〔(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ニト
ロ−6−フェノキシスルホニル)−フェニル〕ロイシン
塩酸塩(25.3g、0.05mol)を触媒としてラネー
ニッケルを用いて大気圧で水素化した。水素の吸収が終
了したら、触媒を吸引濾過により除去し、溶液を濃縮
し、次に2N塩酸と一緒にした残留物を蒸気浴中で約1
0分間加熱しついで真空中で濃縮した。残留物を水中に
溶解し、混合物をアンモニアでアルカリ性にし、これを
酢酸エチル中に取り入れた。濃縮後に残留した油状物を
イソプロピルエーテル400ml中に溶解し、混合物をエ
タノール性塩酸で中性にした。沈殿を吸引濾去し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄しついで乾燥した。m.p.90
℃およびそれ以上(分解)。 MS:M+=458 下記の式Iの化合物が類似の手法で、対応するハロ芳香
族物質およびアミノ酸誘導体を用いて合成されそして適
切な場合には窒素原子4でさらに誘導化された。
ル)−3−(2−メチルプロピル)−5−フェノキシス
ルホニル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)
−オン塩酸塩 メタノール250mlおよび氷酢酸25ml中に入れたN−
〔(3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−ニト
ロ−6−フェノキシスルホニル)−フェニル〕ロイシン
塩酸塩(25.3g、0.05mol)を触媒としてラネー
ニッケルを用いて大気圧で水素化した。水素の吸収が終
了したら、触媒を吸引濾過により除去し、溶液を濃縮
し、次に2N塩酸と一緒にした残留物を蒸気浴中で約1
0分間加熱しついで真空中で濃縮した。残留物を水中に
溶解し、混合物をアンモニアでアルカリ性にし、これを
酢酸エチル中に取り入れた。濃縮後に残留した油状物を
イソプロピルエーテル400ml中に溶解し、混合物をエ
タノール性塩酸で中性にした。沈殿を吸引濾去し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄しついで乾燥した。m.p.90
℃およびそれ以上(分解)。 MS:M+=458 下記の式Iの化合物が類似の手法で、対応するハロ芳香
族物質およびアミノ酸誘導体を用いて合成されそして適
切な場合には窒素原子4でさらに誘導化された。
【0240】
【表24】
【0241】実施例XXXIII (3RS)−4−N−シクロヘキシル−3−メチル−3,
4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン (3RS)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−オン(0.81g、0.005mol)およ
びシクロヘキサノン1ml(0.1mol)を1,2−ジクロ
ロエタン20ml中に導入した。トリフルエロ酢酸(1.
9ml、0.025mol)を滴加し、その間に穏和な加熱と
ともに清澄溶液が生成した。ナトリウムトリアセトキシ
ボロヒドリド2.1g(0.01mol)を加え、撹拌下で
発熱反応を30分間進行させしめ次に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液の添加により冷却を行った。各相を分離
し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
し(硫酸マグネシウム)ついで濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル上で酢酸エチル/ヘプタン=1:1を用いてク
ロマトグラフィー処理した。所望の生成物1.15g(9
4%)が得られた。m.p.131〜132℃(トルエン/
ヘプタン)。
4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン (3RS)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−オン(0.81g、0.005mol)およ
びシクロヘキサノン1ml(0.1mol)を1,2−ジクロ
ロエタン20ml中に導入した。トリフルエロ酢酸(1.
9ml、0.025mol)を滴加し、その間に穏和な加熱と
ともに清澄溶液が生成した。ナトリウムトリアセトキシ
ボロヒドリド2.1g(0.01mol)を加え、撹拌下で
発熱反応を30分間進行させしめ次に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液の添加により冷却を行った。各相を分離
し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥
し(硫酸マグネシウム)ついで濃縮した。粗生成物をシ
リカゲル上で酢酸エチル/ヘプタン=1:1を用いてク
ロマトグラフィー処理した。所望の生成物1.15g(9
4%)が得られた。m.p.131〜132℃(トルエン/
ヘプタン)。
【0242】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=0.97(d,
J=7Hz, 3H)、 1.0〜2.0(m, 10H)、 3.39(m, 1H)、 3.91
(q, J=7Hz, 1H)、 6.68〜6.94(m, 4H)、 10.27ppm(br. s,
1H)。 MS:(M+H)+=245 下記の式Iの化合物が類似方法で合成された。
J=7Hz, 3H)、 1.0〜2.0(m, 10H)、 3.39(m, 1H)、 3.91
(q, J=7Hz, 1H)、 6.68〜6.94(m, 4H)、 10.27ppm(br. s,
1H)。 MS:(M+H)+=245 下記の式Iの化合物が類似方法で合成された。
【0243】
【表25】
【0244】
【表26】
【0245】実施例XXXIV (3RS)−3−メチル−4−N−(3−オキソ−1−
ブチル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)
−オン 3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1
H)−オン(0.5g、3.1mmol)をメチルビニルケト
ン0.35ml(4.3mmol)および触媒量のトリエチルア
ミンと一緒にして、無水エタノール20ml中において室
温で20時間撹拌した。メチルtert.−ブチルエーテル
/ヘプタン=2:1を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィー処理により所望生成物620mg(87%)が得られ
た。m.p.108〜109℃(メチルtert.−ブチルエー
テル/ヘプタン)。
ブチル)−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)
−オン 3−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1
H)−オン(0.5g、3.1mmol)をメチルビニルケト
ン0.35ml(4.3mmol)および触媒量のトリエチルア
ミンと一緒にして、無水エタノール20ml中において室
温で20時間撹拌した。メチルtert.−ブチルエーテル
/ヘプタン=2:1を用いたシリカゲルクロマトグラフ
ィー処理により所望生成物620mg(87%)が得られ
た。m.p.108〜109℃(メチルtert.−ブチルエー
テル/ヘプタン)。
【0246】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.03(d,
J=7Hz, 3H)、 2.11(s, 3H)、 2.77(t, J=6Hz, 2H)、 3.30
(m, 1H)、 3.50(m, 1H)、 3.88(q, J=7Hz, 1H)、 6.68(m,
1H)、6.78(m, 1H)、 6.88(m, 1H)、 10.31ppm(br. s, 1
H)。 MS:(M+H)+=233、M+=232
J=7Hz, 3H)、 2.11(s, 3H)、 2.77(t, J=6Hz, 2H)、 3.30
(m, 1H)、 3.50(m, 1H)、 3.88(q, J=7Hz, 1H)、 6.68(m,
1H)、6.78(m, 1H)、 6.88(m, 1H)、 10.31ppm(br. s, 1
H)。 MS:(M+H)+=233、M+=232
【0247】実施例XXXV (3S)−6−クロロ−4−N−クロロカルボニル−3
−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)
−オン 無水トルエン100ml中に入れた実施例IBの化合物
(2.0g、0.01mol)をトリエチルアミン2ml(0.
014mol)の存在下でビス−(トリクロロメチル)カ
ルボネート(トリホスゲン)(1.5g、0.005mo
l)とともに80℃で1時間加熱した。冷却後、混合物
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄しついで乾
燥し(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去した。
残留物(2.5g)はヘプタンで撹拌後に結晶化し、そ
の純度は製造目的用に十分であった。分析用純度を有す
る試料は、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:1
を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーにより得られ
た。m.p.142〜144℃。
−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)
−オン 無水トルエン100ml中に入れた実施例IBの化合物
(2.0g、0.01mol)をトリエチルアミン2ml(0.
014mol)の存在下でビス−(トリクロロメチル)カ
ルボネート(トリホスゲン)(1.5g、0.005mo
l)とともに80℃で1時間加熱した。冷却後、混合物
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄しついで乾
燥し(硫酸マグネシウム)、溶媒を減圧下で除去した。
残留物(2.5g)はヘプタンで撹拌後に結晶化し、そ
の純度は製造目的用に十分であった。分析用純度を有す
る試料は、溶離剤として酢酸エチル/ヘプタン=1:1
を用いてのシリカゲルクロマトグラフィーにより得られ
た。m.p.142〜144℃。
【0248】1H NMR(270 MHz, d6-DMSO):δ=1.25(d,
J=7Hz, 3H)、 3.83(q, J=7Hz, 1H)、6.61(dd, J=6.2Hz 1
H)、 6.70(s, 2H)、 10.3ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=259
J=7Hz, 3H)、 3.83(q, J=7Hz, 1H)、6.61(dd, J=6.2Hz 1
H)、 6.70(s, 2H)、 10.3ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=259
【0249】実施例XXXVI (3S)−6−クロロ−4−N−(2−メトキシエトキ
シカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキ
サリン−2(1H)−オン 無水1,2−ジメトキシエタン10ml中に溶解した2−
メトキシエタノール0.24ml(3.0mmol)の溶液に、
鉱油中に懸濁した水素化ナトリウムの55%懸濁液0.
16gを加え、その反応混合物を室温で30分間撹拌し
た。引続き実施例XXXVの化合物0.50g(1.9mmol)
を氷冷下で加え、混合物をそのままで室温に加温せしめ
ついでさらに30分間撹拌した。混合物を飽和塩化ナト
リウム水溶液で処理し、酢酸エチルで数回抽出し、有機
相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄しついで乾燥
し(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空中で除去した。シ
リカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=
1:1)およびエーテル/ヘプタンからの結晶化の後
に、所望生成物0.29g(51%)が得られた。m.p.
93〜94℃。
シカルボニル)−3−メチル−3,4−ジヒドロキノキ
サリン−2(1H)−オン 無水1,2−ジメトキシエタン10ml中に溶解した2−
メトキシエタノール0.24ml(3.0mmol)の溶液に、
鉱油中に懸濁した水素化ナトリウムの55%懸濁液0.
16gを加え、その反応混合物を室温で30分間撹拌し
た。引続き実施例XXXVの化合物0.50g(1.9mmol)
を氷冷下で加え、混合物をそのままで室温に加温せしめ
ついでさらに30分間撹拌した。混合物を飽和塩化ナト
リウム水溶液で処理し、酢酸エチルで数回抽出し、有機
相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄しついで乾燥
し(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空中で除去した。シ
リカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=
1:1)およびエーテル/ヘプタンからの結晶化の後
に、所望生成物0.29g(51%)が得られた。m.p.
93〜94℃。
【0250】1H NMR(200 MHz, d6-DMSO):δ=1.13(d,
J=7.5Hz, 3H)、 3.32(s, 3H)、 3.6(m, 2H)、 4.24(m, 1
H)、 4.35(m, 1H)、 4.81(q, J=7.5Hz, 1H)、 6.98(d, J=9
Hz 1H)、 7.2(dd, J=9.3Hz 1H)、 7.66(d, J=3Hz, 1H)、 1
0.81ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=299。
J=7.5Hz, 3H)、 3.32(s, 3H)、 3.6(m, 2H)、 4.24(m, 1
H)、 4.35(m, 1H)、 4.81(q, J=7.5Hz, 1H)、 6.98(d, J=9
Hz 1H)、 7.2(dd, J=9.3Hz 1H)、 7.66(d, J=3Hz, 1H)、 1
0.81ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=299。
【0251】実施例XXXVII (3S)−6−クロロ−3−メチル−4−N−〔(フェニ
ルチオ)カルボニル)〕−3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−オン 1,2−ジメトキシエタン10ml中に溶解したチオフェ
ノール0.31ml(3.0mmol)の溶液に、鉱油中に懸濁
した水素化ナトリウムの55%懸濁液0.17gを氷冷
しながら加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。再
び氷冷しながら実施例XXXVの化合物0.5g(1.9mmo
l)を導入し、次いで室温で2時間撹拌を続けた。後処
理のために混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で処理
し、酢酸エチルで2回抽出しついで乾燥し(硫酸マグネ
シウム)、溶媒を留去した。固形残留物をヘプタン/イ
ソプロパノールから再結晶した。m.p.194〜195
℃。
ルチオ)カルボニル)〕−3,4−ジヒドロキノキサリン
−2(1H)−オン 1,2−ジメトキシエタン10ml中に溶解したチオフェ
ノール0.31ml(3.0mmol)の溶液に、鉱油中に懸濁
した水素化ナトリウムの55%懸濁液0.17gを氷冷
しながら加え、その混合物を室温で1時間撹拌した。再
び氷冷しながら実施例XXXVの化合物0.5g(1.9mmo
l)を導入し、次いで室温で2時間撹拌を続けた。後処
理のために混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で処理
し、酢酸エチルで2回抽出しついで乾燥し(硫酸マグネ
シウム)、溶媒を留去した。固形残留物をヘプタン/イ
ソプロパノールから再結晶した。m.p.194〜195
℃。
【0252】1H NMR(200 MHz, d6-DMSO):δ=1.10(d,
J=7Hz, 3H)、 4.93(q, J=7Hz, 1H)、7.08(d, J=9Hz, 1H)、
7.33(dd, J=9.3Hz, 1H)、 7.4〜78.6(m, 5H)、 7.78(d,
J=3Hz, 1H)、 10.16ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=333、(M−C6H5SH+H)+22
3 下記式Iの化合物が類似手法で合成された。
J=7Hz, 3H)、 4.93(q, J=7Hz, 1H)、7.08(d, J=9Hz, 1H)、
7.33(dd, J=9.3Hz, 1H)、 7.4〜78.6(m, 5H)、 7.78(d,
J=3Hz, 1H)、 10.16ppm(br. s, 1H)。 MS:(M+H)+=333、(M−C6H5SH+H)+22
3 下記式Iの化合物が類似手法で合成された。
【0253】
【表27】
【0254】
【表28】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギユンター・リース ドイツ連邦共和国デー−6234ハツテルス ハイム・アム・マイン.イム・ヘールヒ エン44 (72)発明者 イルヴイン・ヴインクラー ドイツ連邦共和国デー−6237リーダーバ ハ.インデンアイヒエン40 (72)発明者 ルードルフ・ベンダー ドイツ連邦共和国デー−6232バートゾー デン・アム・タウヌス.オラニーンシユ トラーセ5
Claims (3)
- 【請求項1】 式I又はIa 【化1】 {式中、 nは0、1、2、3又は4であり、 個別の置換基R1は互いに独立してフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、ヒドロキシル、C1〜C8−アルキル、C5〜C8
−シクロアルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C
6−アルコキシ)−(C1〜C4−アルコキシ)、C1
〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィ
ニル、C1〜C6−アルキルスルホニル、ニトロ、アミ
ノ、アジド、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜
C6−アルキル)アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、1
−ピロリジニル、4−メチルピペラジニル、チオモルホ
リノ、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、C
1〜C6−アシル、C1〜C6−アシルオキシ、C1〜
C6−アシルアミノ、シアノ、カルバモイル、カルボキ
シル、(C1〜C6−アルキル)オキシカルボニル、ヒ
ドロキシスルホニル、スルファモイル、又は互いに独立
している5個までの基R6で置換されたフェニル、フェ
ノキシ、フェノキシカルボニル、フェニルチオ、フェニ
ルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェノキシスル
ホニル、フェニルスルホニルオキシ、アニリノスルホニ
ル、フェニルスルホニルアミノ、ベンゾイル、2−ピリ
ジル、3−ピリジル又は4−ピリジル基であり、この場
合R6はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミ
ノ、アジド、C1〜C6−アルキル、C3〜C8−シク
ロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ア
ルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルフィニル、C1
〜C6−アルキルスルホニル、C1〜C6−アルキルア
ミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、(C1〜C
6−アルキル)オキシカルボニル、フェニル、フェノキ
シ、2−、3−又は4−ピリジルであることができ、 R2は水素、ピコリル、シクロプロピル又はイソプロペ
ニルオキシカルボニルであり、そしてR5は水素、ヒド
ロキシル、C1〜C6−アルコキシ、アリールオキシ、
C1〜C6−アシルオキシ、シアノ、アミノ、C1〜C
6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミ
ノ、アリールアミノ、C1〜C6−アシルアミノ、 C1〜C8−アルキル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、
C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チ
オキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換され
ている)、 C2〜C8−アルケニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、
C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チ
オキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換され
ている)、ア レニル(場合によりフッ素、塩素又はヒドロキシル、
C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルにより置換
されている)、 C3〜C8−アルキニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ
ル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベ
ンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、
C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキ
ル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−
アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキソ、チ
オキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置換され
ている)、 C3〜C8−シクロアルキル(場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒド
ロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコ
キシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜
C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキ
ソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置
換されている)、 C3〜C8−シクロアルケニル(場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒド
ロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アルコ
キシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1〜
C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オキ
ソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより置
換されている)、 (C3〜C8−シクロアルキル)−(C1〜C4−アル
キル)(場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シア
ノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6−
アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フ
ェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−アル
キルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C1
〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホニ
ル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボキ
シル又はカルバモイルにより置換されている)、 (C3〜C8−シクロアルケニル)−(C1〜C4−ア
ルキル)(場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シ
アノ、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、C1〜C6
−アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、
フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ア
ルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ、C
1〜C6−アルキルチオ、C1〜C6−アルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、オキソ、チオキソ、カルボ
キシル又はカルバモイルにより置換されている)、 C1〜C6−アルキルカルボニル(場合によりフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカプト、ヒ
ドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオ
キシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、C1
〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、オ
キソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイルにより
置換されている)、 C2〜C8−アルケニルカルボニル(場合によりフッ
素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、 (C3〜C8−シクロアルキル)カルボニル(場合によ
りフッ素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、 (C5〜C8−シクロアルケニル)カルボニル(場合に
よりフッ素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アル
コキシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、 (C3〜C8−シクロアルキル)−(C1〜C3−アル
キル)カルボニル(場合によりフッ素、塩素又はヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニルに
より置換されている)、 (C5〜C6−シクロアルケニル)−(C1〜C3−ア
ルキル)カルボニル(場合によりフッ素、塩素又はヒド
ロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキソ、フェニル
により置換されている)、 C1〜C8−アルキルオキシカルボニル(場合によりフ
ッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、C1〜C4−アルキルアミノ、ジ(C1〜C4−
アルキル)アミノ、C1〜C4−アルキルチオにより置
換されている)、 C2〜C8−アルケニルオキシカルボニル(場合により
フッ素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている)、 C2〜C8−アルキニルオキシカルボニル(場合により
フッ素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている)、 C1〜C8−アルキルチオカルボニル(場合によりフッ
素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)、 C2〜C8−アルケニルチオカルボニル(場合によりフ
ッ素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている)、 C1〜C8−アルキルアミノ−及びジ(C1〜C8−ア
ルキル)アミノカルボニル(各々の場合、場合によりフ
ッ素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキ
シ、オキソ、フェニルにより置換されている)、 ピロリジン−1−イル、モルホリノ−、ピペリジノ−、
ピペラジニル−、又は4−メチルピペラジン−1−イル
カルボニル(各々の場合、場合によりC1〜C4−アル
キル、C2〜C6−アルケニル、C1〜C4−アシル、
オキソ、チオキソ、カルボキシル、又はフェニルにより
置換されている)、 C2〜C8−アルケニルアミノ−及びジ(C1〜C6−
アルケニル)アミノカルボニル(各々の場合、場合によ
りフッ素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコ
キシ、オキソ、フェニルにより置換されている)、 C1〜C6−アルキルスルホニル(場合によりフッ素、
塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、オキ
ソ、フェニルにより置換されている)、 C1〜C6−アルケニルスルホニル(場合によりフッ
素、塩素又はヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、
オキソ、フェニルにより置換されている)であるか、又
はその各々が互いに独立している5個までの基R6で置
換されたアリール、アリールカルボニル、アリール(チ
オカルボニル)、(アリールチオ)カルボニル、(アリ
ールチオ)チオカルボニル、アリールオキシカルボニ
ル、アリールアミノカルボニル、(アリールアミノ)チ
オカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、ア
リールスルホニル、アリールアルキル、アリールアルケ
ニル、アリールアルキニル、アリールアルキルカルボニ
ル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルコキ
シカルボニル又はアリールアルキルチオカルボニルであ
って、アルキル基については各々の場合1〜5個の炭素
原子を有することが可能であり、そしてR6は上で定義
した通りであるか、又はその各々が互いに独立している
3個までの基R6で置換されたヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロ
アリールアルキルカルボニル又はヘテロアリールアルケ
ニルカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、
(ヘテロアリールチオ)カルボニル、ヘテロアリールア
ミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルオキシカルボ
ニル、ヘテロアリール(アルキルチオ)カルボニル又は
ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルであって、ア
ルキル基については各々の場合1〜3個の炭素原子を有
することが可能であり、 R3とR4は同一か又は異なり、そして互いに独立して
水素、C1〜C8−アルキル(場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−
アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フ
ェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル
キルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1
〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニ
ル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシル
又はカルバモイルにより置換されている)、 C2〜C8−アルケニル(場合によりフッ素又は塩素、
ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−アシ
ルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノ
キシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキル
アミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜C
4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニル、
C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシル又は
カルバモイルにより置換されている)、 C3〜C8−シクロアルキル(場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−
アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フ
ェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル
キルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1
〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニ
ル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシル
又はカルバモイルにより置換されている)、 C3〜C8−シクロアルケニル(場合によりフッ素、塩
素、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、C1〜C4−
アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フ
ェノキシ、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アル
キルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1
〜C4−アルキルチオ、C1〜C4−アルキルスルホニ
ル、C1〜C4−アルキルスルフィニル、カルボキシル
又はカルバモイルにより置換されている)、 その各々が互いに独立している5個までの基R6で置換
されたアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又
はヘテロアリールアルキルであり、アルキル基について
は各々の場合1〜3個の炭素原子を有することが可能で
あり、そしてR6は上で定義した通りであり、 R3とR4は更に3〜8個の炭素原子を有しそして場合
によりフッ素、塩素、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C
6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−
アルキニル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオ
キシ、C1〜C6−アルコキシ、オキソ、チオキソ、カ
ルボキシル、カルバモイル又はフェニルにより置換され
ることができる飽和又は不飽和の炭素環又は複素環の部
分であることもでき、 Xは酸素、硫黄、セレニウム又は置換された窒素N−R
2であり、R2については上で述べた意味を持つことが
可能であり、 但し、R3とR4がいずれも水素の化合物、R2とR5
が水素でありそしてR3及び/又はR4がアリールアル
キルである化合物、Xが酸素でありそしてR2とR5が
水素である化合物およびXが酸素であり、R 1 、R 2 お
よびR 4 が水素であり、R 3 がフェニルであり、R 5 が
メチルである化合物を除く}の化合物またはその生理的
に許容される塩。 - 【請求項2】 請求項1記載の式Iの化合物の製造方法
であって、前記方法は A) Xが酸素であり、そしてR1、R2、R3、R4
及びR5が請求項1で定義した通りである式Iの化合物
を製造するため、式II 【化2】 (式中R1、R3及びR4には請求項1で述べた定義が
適用される)の化合物を式III R−Z (III) (式中、Rは水素、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコ
キシ、アリールオキシ、C1〜C6−アシルオキシ、ア
ミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−
アルキル)アミノ、アリールアミノ及びC1〜C6−ア
シルアミノを除く請求項1で述べたR5及びR2の意味
を持ち、そしてZは脱離基である)の化合物と反応させ
るか、又は B) Xが酸素であり、そしてR1、R2、R3、R4
及びR5に請求項1で述べた定義が適用される式Iの化
合物を硫化試薬と反応させることによりXが硫黄であ
り、そしてR1、R2、R3、R4及びR5が請求項1
で定義した通りである式Iの化合物を製造するか、又は C) 式IV 【化3】 【化4】 (式中R1、R3、R4及びR5には請求項1で述べた
定義が適用される)の化合物を式III R2−Z (III) (式中、R2には水素、ヒドロキシル、C1〜C6−ア
ルコキシ、アリールオキシ、C1〜C6−アシルオキ
シ、アミノ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜
C6−アルキル)アミノ、アリールアミノ及びC1〜C
6−アシルアミノを除く請求項1で式IとIaに対して
記載した定義が適用され、そしてZは脱離基である)の
化合物と反応させることによりX及び基R1〜R5が請
求項1で定義した通りである式Iaの化合物を製造する
か、又は D) 式V 【化5】 (式中、R1〜R5は請求項1で定義した通りであり、
Yはヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、場合によ
りハロゲン化されているC1〜C4−アシルオキシ、塩
素、臭素又はヨウ素である)の化合物を環化することに
よりXが酸素であり、そして基R1〜R5が請求項1で
定義した通りである式Iの化合物を製造するか、又は E) 式XI 【化6】 (式中R1〜R3は最初に定義した通りである)のキノ
キサリノンからC=N結合への水素添加によりXが酸素
であり、R4とR5が水素であり、そしてR1〜R3に
は請求項1で述べた定義が適用される式Iの化合物を製
造するか、又は F) 式VI 【化7】 (式中R1、R2及びR5は請求項1で定義した通りで
ある)の化合物をクロロホルム又はブロモホルム及び式
XIII R3−CO−R4 (XIII) (式中R3及びR4は請求項1で定義した通りである)
のカルボニル化合物と、又は式XIV Hal3C−C(OH)−R3R4 (XIV) (式中HalはCl、Br又はIであり、R3及びR4
は最初に定義した通りである)のα−(トリハロメチ
ル)アルカノールと反応させることによりXが酸素であ
り、そしてR1〜R5が請求項1で定義した通りである
式Iの化合物を製造するか、又は G) Xが酸素であり、そしてR1、R2、R5並びに
R3及びR4に請求項1で述べた定義が適用されるが但
し基R3又はR4の少なくとも1つが水素である式Iの
化合物を式XV R′−Z (XV) (式中、R′は水素以外のR3及びR4について上で述
べた意味を持ち、そしてZは脱離基である)のアルキル
化試薬と反応させることによりXが酸素であり、そして
R1、R2、R3、R4及びR5が請求項1で定義した
通りである式Iの化合物を製造するか、又は H) R5が水素であり、Xが酸素であり、そして
R1、R2、R3及びR4に請求項1で述べた定義が適
用される式Iの化合物の式XVI R″−C(=O)−R′′′ (XVI) {式中、 R″及びR′′′は同一か又は異なり、そして互いに独
立して水素、 C1〜C7−アルキル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シア
ノ、カルボキシル又はカルバモイルで置換されてい
る)、 C3〜C7−アルケニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シア
ノ、カルボキシル又はカルバモイルで置換されてい
る)、 C3〜C7−アルキニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シア
ノ、カルボキシル又はカルバモイルで置換されてい
る)、 C4〜C8−シクロアルキル(場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−
アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜
C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、
シアノ、カルボキシル又はカルバモイルで置換されてい
る)、 C6−シクロアルケニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シア
ノ、カルボキシル又はカルバモイルで置換されてい
る)、 (C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜C5−アルキ
ル)、〔ジ(C1〜C6−アルキル)アミノ〕−(C1
〜C5−アルキル)又は(C4〜C6−シクロアルキ
ル)アルキル、(C6−シクロアルケニル)アルキル、
又はその各々が互いに独立している5個までの基R6で
置換されたアリールアルキル、ナフチルアルキル又はヘ
テロアリールアルキルであって、アルキル基については
各々の場合0〜2個の炭素原子を有することが可能であ
り、そしてR″とR′′′は互いに結合して4〜8員環
を形成することができる}のカルボニル化合物との還元
的アルキル化により、式I{式中、 Xが酸素であり、R1、R2、R3及びR4が請求項1
で定義した通りであり、そしてR5がC1〜C8−アル
キル(場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロ
キシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベンゾイルオキ
シ、フェノキシ、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6
−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6−アルキル)アミ
ノ、C1〜C6−アルキルチオ、シアノ、カルボキシル
又はカルバモイルで置換されている)、 C3〜C8−アルケニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シア
ノ、カルボキシル又はカルバモイルで置換されてい
る)、 C3〜C8−アルキニル(場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキ
シ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−アル
コキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜C6
−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、シア
ノ、カルボキシル又はカルバモイルで置換されてい
る)、 C4〜C8−シクロアルキル(場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−
アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜
C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、
シアノ、カルボキシル又はカルバモイルで置換されてい
る)、 C5〜C8−シクロアルケニル(場合によりフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、C1〜C6−アシル
オキシ、ベンゾイルオキシ、フェノキシ、C1〜C6−
アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C1〜
C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチオ、
シアノ、カルボキシル又はカルバモイルで置換されてい
る)、 (C1〜C6−アルコキシ)−(C1〜C6−アルキ
ル)、ジ(C1〜C6−アルキルアミノ)−(C1〜C
6−アルキル)又は(C3〜C6−シクロアルキル)ア
ルキル、(C6〜C8−シクロアルケニル)アルキル、
又はその各々が互いに独立している5個までの基R6で
置換されたアリールアルキル、ナフチルアルキル又はヘ
テロアリールアルキルであって、アルキル基については
各々の場合1〜3個の炭素原子を有することが可能であ
る}の化合物を製造するか、又は I) 式XVII 【化8】 (式中、R1、R2、R3及びR4には請求項1で述べ
た定義が適用され、nが0、1、2又は3であり、Xが
酸素であり、そしてUが脱離基である)の化合物を式X
VIII Nu−H (XVIII) {式中、Nuは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヒドロ
キシル、C1〜C4−アルコキシ、C1〜C4−アルキ
ルアミノ、ジ(C1〜C4−アルキル)アミノ、C1〜
C4−アルキルチオで置換されているC1〜C8−アル
コキシ、C2〜C8−アルケニルオキシ、C2〜C8−
アルキニルオキシ、C1〜C8−アルキルチオ、C2〜
C8−アルケニルチオ、C1〜C8−アルキルアミノ−
及びジ(C1〜C8−アルキル)アミノ、C2〜C8−
アルケニルアミノ−及びジ(C1〜C6−アルキル)ア
ミノ、場合によりC1〜C4−アルキル、C2〜C6−
アルケニル、C1〜C4−アシル、オキソ、チオキソ、
カルボキシル又はフェニルにより置換されているピロリ
ジン−1−イル、モルホリノ−、ピペリジノ−、ピペラ
ジニル−又は4−メチルピペラジン−1−イルカルボニ
ル、又はその各々が互いに独立している5個までの基R
6(R6は最初に定義した通りである)で置換されたア
リールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、アリー
ルアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、アリールア
ルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール
チオ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキル
オキシ、ヘテロアリールアルキルチオ又はヘテロアリー
ルアルキルアミノであって、アルキル基について各々の
場合1〜3個の炭素原子を有することが可能である}の
化合物と反応させることにより式I{式中、 Xが酸素であり、そしてR1、R2、R3及びR4が請
求項1で定義した通りであり、そしてR5が場合により
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、メルカ
プト、ヒドロキシル、C1〜C6−アシルオキシ、ベン
ゾイルオキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、C1〜C
6−アルコキシ、C1〜C6−アルキルアミノ、ジ(C
1〜C6−アルキル)アミノ、C1〜C6−アルキルチ
オ、C1〜C6−アルキルスルホニル、フェニルスルホ
ニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル又はカルバモイ
ルで置換されているC1〜C8−アルキルオキシカルボ
ニル、C1〜C8−アルキルチオカルボニル、C2〜C
8−アルケニルオキシカルボニル、C2〜C8−アルケ
ニルチオカルボニル、C2〜C8−アルキニルオキシカ
ルボニル、C1〜C6−アルキルアミノカルボニル、C
3〜C6−アルケニルアミノカルボニル、ジ(C1〜C
6−アルキル)アミノカルボニル、ピロリジン−1−イ
ル、モルホリノ−、ピペリジノ−、ピペラジニル−又は
4−メチルピペラジン−1−イルカルボニル、又はその
各々が互いに独立している5個までの基R6で置換され
たアリールオキシカルボニル、アリールチオ(カルボニ
ル)、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールオキ
シカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、ヘテロ
アリールアミノカルボニル、アリールアルキルオキシカ
ルボニル、(アリールアルキルチオ)カルボニル、アリ
ールアルキルアミノカルボニル、ヘテロアルキルオキシ
カルボニル、(ヘテロアルキルチオ)カルボニル又はヘ
テロアルキルアミノカルボニルであって、アルキル基に
ついては各々の場合1〜3個の炭素原子を有することが
可能である}の化合物を製造することからなる方法。 - 【請求項3】 請求項1記載の化合物の有効量を含有す
る抗ウイルス剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4112234 | 1991-04-15 | ||
DE4142322.4 | 1991-12-20 | ||
DE19914142322 DE4142322A1 (de) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihreverwendung |
DE4112234.8 | 1991-12-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05148243A JPH05148243A (ja) | 1993-06-15 |
JP2718595B2 true JP2718595B2 (ja) | 1998-02-25 |
Family
ID=25902841
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4119936A Expired - Fee Related JP2718595B2 (ja) | 1991-04-15 | 1992-04-15 | キノキサリン類およびその製法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0509398B1 (ja) |
JP (1) | JP2718595B2 (ja) |
KR (1) | KR100245138B1 (ja) |
AT (1) | ATE205837T1 (ja) |
AU (1) | AU654178B2 (ja) |
CA (1) | CA2065985A1 (ja) |
CZ (1) | CZ293825B6 (ja) |
DE (1) | DE59209965D1 (ja) |
DK (1) | DK0509398T3 (ja) |
ES (1) | ES2164639T3 (ja) |
HK (1) | HK1011971A1 (ja) |
HU (1) | HU224439B1 (ja) |
IE (1) | IE921187A1 (ja) |
IL (1) | IL101583A (ja) |
MX (1) | MX9201760A (ja) |
NZ (1) | NZ242346A (ja) |
PT (1) | PT509398E (ja) |
TW (1) | TW207533B (ja) |
ZA (1) | ZA922722B (ja) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2134077C (en) * | 1992-04-23 | 2002-05-21 | Thaddeus R. Nieduzak | 4-imidomethyl-1-[2'phenyl-2'oxoethyl-]piperidines as serotonin 5ht2-antagonists, their preparation and use in therapy |
TW304945B (ja) * | 1992-06-27 | 1997-05-11 | Hoechst Ag | |
TW274550B (ja) * | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
DE4335438A1 (de) * | 1993-10-18 | 1995-04-20 | Bayer Ag | 4-Cyanophenyliminoheterocyclen |
DE4342024A1 (de) * | 1993-12-09 | 1995-06-14 | Hoechst Ag | Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid |
DE4344452A1 (de) * | 1993-12-24 | 1995-06-29 | Hoechst Ag | Aza-4-iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE4437406A1 (de) * | 1994-10-19 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE19506742A1 (de) * | 1995-02-27 | 1996-08-29 | Bayer Ag | Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen |
DE19613591A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Hoechst Ag | Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE19703131A1 (de) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Bayer Ag | Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen |
FR2760237B1 (fr) * | 1997-02-28 | 1999-04-16 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant |
US6288075B1 (en) | 1998-02-26 | 2001-09-11 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same |
ES2297943T3 (es) | 1998-12-23 | 2008-05-01 | Aventis Pharma Limited | Dihidro-benzo(1,4)oxacinas y tetrahidroquinoxalinas. |
DE10134721A1 (de) * | 2001-07-17 | 2003-02-06 | Bayer Ag | Tetrahydrochinoxaline |
WO2005018531A2 (fr) * | 2003-08-26 | 2005-03-03 | 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. | Compositions pharmaceutiques, composes azo-heterocycliques et procedes de fabrication et d'utilisation correspondants |
US7351709B2 (en) | 2004-06-09 | 2008-04-01 | Wyeth | Estrogen receptor ligands |
JP5054996B2 (ja) * | 2006-03-14 | 2012-10-24 | 参天製薬株式会社 | グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン誘導体 |
WO2007105766A1 (ja) | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン誘導体 |
MX2009012885A (es) | 2007-05-29 | 2009-12-10 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tiene, como sustituyente, grupo fenilo que tiene estructura de ester de acido sulfonico o estructura de amida de acido sulfonico introducida en este, y tiene actividad de enlace al receptor de gluco |
CN103242238B (zh) * | 2013-05-10 | 2016-04-20 | 常州齐晖药业有限公司 | 一种芬苯达唑的制备方法 |
ES2955206T3 (es) | 2013-07-15 | 2023-11-29 | Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum Gesundheit & Umwelt Gmbh | Derivados de espiroquinoxalina como inhibidores de la muerte celular regulada no apoptótica |
RU2016107848A (ru) | 2013-08-09 | 2017-09-15 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ получения производного 3,3-диметил-3,4-дигидро-1н-хиноксалин-2-она и промежуточное соединение для указанного способа получения |
WO2016075137A1 (en) | 2014-11-10 | 2016-05-19 | Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE706623A (ja) * | 1967-11-16 | 1968-04-01 | ||
US4032639A (en) * | 1976-03-22 | 1977-06-28 | American Home Products Corporation | 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a,]quinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof for relieving hypertension |
EP0190105A3 (de) * | 1985-01-31 | 1988-10-26 | Ciba-Geigy Ag | Herbizides Mittel |
US4940708A (en) * | 1986-10-30 | 1990-07-10 | Pfizer Inc. | 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts |
US5318946A (en) * | 1991-11-27 | 1994-06-07 | American Cyanamid Company | 2-(heteroaryloxyphenoxy)alkylsulfonates useful as herbicidal agents |
-
1992
- 1992-04-09 DE DE59209965T patent/DE59209965D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 EP EP92106158A patent/EP0509398B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 AT AT92106158T patent/ATE205837T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 DK DK92106158T patent/DK0509398T3/da active
- 1992-04-09 ES ES92106158T patent/ES2164639T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 PT PT92106158T patent/PT509398E/pt unknown
- 1992-04-11 TW TW081102817A patent/TW207533B/zh active
- 1992-04-13 NZ NZ242346A patent/NZ242346A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-13 IL IL10158392A patent/IL101583A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 MX MX9201760A patent/MX9201760A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 AU AU14853/92A patent/AU654178B2/en not_active Ceased
- 1992-04-14 CZ CS19921136A patent/CZ293825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 IE IE118792A patent/IE921187A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-14 CA CA002065985A patent/CA2065985A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-14 ZA ZA922722A patent/ZA922722B/xx unknown
- 1992-04-15 HU HU9201288A patent/HU224439B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-15 KR KR1019920006378A patent/KR100245138B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-15 JP JP4119936A patent/JP2718595B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-09 HK HK98113024A patent/HK1011971A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BULL. SOC. CHIM. BELG.,96-6=1987 * |
CHEM. PHARM. BULL.,21-2=1973 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH05148243A (ja) | 1993-06-15 |
CZ113692A3 (en) | 1993-01-13 |
EP0509398B1 (de) | 2001-09-19 |
CZ293825B6 (cs) | 2004-08-18 |
IE921187A1 (en) | 1992-10-21 |
CA2065985A1 (en) | 1992-10-16 |
TW207533B (ja) | 1993-06-11 |
ES2164639T3 (es) | 2002-03-01 |
EP0509398A1 (de) | 1992-10-21 |
DE59209965D1 (de) | 2002-10-17 |
IL101583A (en) | 2000-07-16 |
HU224439B1 (hu) | 2005-09-28 |
KR920019761A (ko) | 1992-11-19 |
ATE205837T1 (de) | 2001-10-15 |
AU654178B2 (en) | 1994-10-27 |
IL101583A0 (en) | 1992-12-30 |
NZ242346A (en) | 1994-12-22 |
AU1485392A (en) | 1992-10-22 |
HUT61004A (en) | 1992-11-30 |
MX9201760A (es) | 1992-10-01 |
HU9201288D0 (en) | 1992-07-28 |
DK0509398T3 (da) | 2002-01-14 |
ZA922722B (en) | 1992-11-25 |
PT509398E (pt) | 2002-02-28 |
HK1011971A1 (en) | 1999-07-23 |
KR100245138B1 (ko) | 2000-03-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2718595B2 (ja) | キノキサリン類およびその製法 | |
CN109311851B (zh) | 二氢嘧啶基苯并氮杂䓬甲酰胺化合物 | |
JP6140083B2 (ja) | 三環式ジャイレース阻害薬 | |
AU784878B2 (en) | Compounds specific to adenosine A1 A2A and A3 receptors and uses thereof | |
JP5815746B2 (ja) | C型肝炎ウイルス阻害剤 | |
JP4685243B2 (ja) | ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン誘導体 | |
US6316438B1 (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
JPH06211855A (ja) | アザキノキサリン類、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
NO332005B1 (no) | Nye pyridopyraziner, anvendelse derav, medikament inneholdende minst en slik forbindelse og fremgangsmate for fremstilling av et slikt medikament | |
WO2007055418A1 (ja) | アザ置換スピロ誘導体 | |
TW201213329A (en) | Pyrazine derivatives as ENaC blockers | |
TW200303861A (en) | Heteroaryl nitriles | |
JP2008501775A (ja) | オキシトシン拮抗剤としての置換トリアゾール誘導体 | |
US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
US6369057B1 (en) | Quinoxalines, processes for their preparation and their use | |
KR20140129065A (ko) | 축합 피롤디카복사미드 및 약제로서의 그의 용도 | |
JPH0826036B2 (ja) | 生理活性物質k−252の誘導体 | |
JPH07196511A (ja) | キノキサリンおよびヌクレオシドを含有する複合製剤 | |
HUT71680A (en) | Process for producing lactam dipeptides having hle inhibiting activity | |
US20120058085A1 (en) | Deuterium Modified Benzimidazoles | |
MX2008013435A (es) | Sintesis y usos de derivados de acido piroglutamico. | |
EP1819704B1 (en) | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide derivative useful as inhibitor of glycogen phosphorylase | |
KR19990076616A (ko) | 2,7-치환된 옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진 유도체 | |
JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
WO1995021163A1 (fr) | Derive d'acide pyridonecarboxylique substitue par un groupe amino bicyclique, ester et sel de celui-ci, et amine bicyclique utilisee en tant qu'intermediaire pour celui-ci |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |