HU224439B1 - Eljárás kinoxalinszármazékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás kinoxalinszármazékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU224439B1
HU224439B1 HU9201288A HU9201288A HU224439B1 HU 224439 B1 HU224439 B1 HU 224439B1 HU 9201288 A HU9201288 A HU 9201288A HU 9201288 A HU9201288 A HU 9201288A HU 224439 B1 HU224439 B1 HU 224439B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
optionally substituted
hydroxy
amino
Prior art date
Application number
HU9201288A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT61004A (en
HU9201288D0 (en
Inventor
Rudolf Bender
Uta-Maria Billhardt-Troughton
Günther Riess
Manfred Rösner
Irvin Winkler
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19914142322 external-priority patent/DE4142322A1/de
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of HU9201288D0 publication Critical patent/HU9201288D0/hu
Publication of HUT61004A publication Critical patent/HUT61004A/hu
Publication of HU224439B1 publication Critical patent/HU224439B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány szerint (I) és (Ia) általános képletű vegyületeket ésezeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket állítanak elő, ahol n értéke0, 1 vagy 2, az egyes R1 szubsztituensek jelentése egymástólfüggetlenül fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-, hidroxil-,alkil-, alkoxi-, alkoxi-alkoxi-, alkil-tio-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, piperidino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, 4-metil-piperazinil-, acil-, acil-oxi-, acil-amino-, ciano-, karbamoil-,karboxi-, alkil-(oxi-karbonil)-, hidroxi-szulfonil- vagyszulfamoilcsoport, vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttalszubsztituált fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil- szulfonil-, fenoxi-szulfonil-, benzoil-, 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport,ahol R6 csoport jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-,trifluor-metil-, nitro-, amino-, alkil-, alkoxi-, alkil-oxi-karbonil-,fenil- vagy fenoxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, és R5 jelentésealkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, vagyszubsztituált 1- vagy 2-naftil-metil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-, 2- vagy3-furil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-, 2- vagy 3-pirrolil-metil-,2-, 3- vagy 4-piridil-karbonil-, 2- vagy 3- furil-karbonil-, 2- vagy3-tienil-karbonil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-oxi-karbonil-, 2- vagy 3-furil-metil-oxi-karbonil-, 2- vagy 3- tienil-metil-oxi-karbonil-csoport, és R3 és R4 lehet azonos vagy különböző, jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport, R3és R4 lehet továbbá egy telített vagy telítetlen karbo- vagyheterociklusos gyűrű tagja, amely adott esetben szubsztituálva lehet.A vegyületek vírusos megbetegedések kezelésére használhatók.

Description

A leírás terjedelme 40 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 224 439 Β1 alkoxi-, alkil-oxi-karbonil-, fenil- vagy fenoxicsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, vagy szubsztituált 1- vagy
2- naftil-metil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-, 2- vagy
3- furil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-, 2- vagy
3-pirrolil-metil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-karbonil-, 2vagy 3-furil-karbonil-, 2- vagy 3-tienil-karbonil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-oxi-karbonil-, 2- vagy 3-furil-metil-oxi-karbonil-, 2- vagy 3-tienil-metil-oxi-karbonil-csoport, és
R3 és R4 lehet azonos vagy különböző, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált alkilcsoport,
R3 és R4 lehet továbbá egy telített vagy telítetlen karbo- vagy heterociklusos gyűrű tagja, amely adott esetben szubsztituálva lehet.
A vegyületek vírusos megbetegedések kezelésére használhatók.
A találmány tárgya eljárás kinoxalinszármazékok és e 15 vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A kinoxalinok régóta ismert vegyületek (lásd O.
Hingberg, J. Liebigs Ann. Chem, 237, 327,1986).
A szabadalmi irodalomban számos kinoxalinszár- 20 mazékot írtak már le különféle gyógyászati felhasználásra.
A 28 48 48 számú osztrák szabadalmi leírás (1967.
12. 19.) az 1-N-dialkil-amino-alkil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-ont írja le, mint görcsoldó hatású vegyületet. 25 A gyulladásgátló hatással rendelkező 4-N-aroil-, aril-acil- és aril-szulfonil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on a japán Sumitomo Chem. Co. Ltd. cég számos szabadalmi bejelentéséből ismert [például a JA 17 137/69 (11.4.66) , JA 17 136/69 (8.4.66), JA 7 008/422 30 (9.8.66) , BE 706 623 (16.11.66) szabadalmi leírásokból], A 3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on-3-karboxamid-származékok az US 3,654,275 számú (72.4.4.) szabadalmi leírásban szerepeltek. Ezek a vegyületek ugyancsak gyulladásgátló hatásúak. Vérnyomáscsök- 35 kentő és szekréciót gátló hatású piridinil-alkil-tetrahidropirazino[1,2-a]kinoxalinon-származékokat írtak le az
US 4,203,987, valamint a 4,032,639 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban (az Americal Home Prod. Corp. cég szabadalmi bejelentései). 40 A Pfizer Inc. cég egyik európai szabadalmi bejelentése (EP-266.102A, 1986. 10. 30.) 4-N-benzol-szulfonil3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on-1-alkil-karbonsavakról számol be, melyek aldóz-reduktáz-inhibitorok.
A vegyületek vírusellenes hatását ez ideig nem mu- 45 tatták ki.
Találmányunk azon a meglepő felismerésen alapul, hogy bizonyos (I) általános képletű kinoxalinszármazékok, valamint ezek (la) általános képletű tautomerjei és a vegyületek fiziológiailag alkalmas sói vagy más fizio- 50 lógiailag lebontható származékai vírusellenes hatással rendelkeznek, különösen a retrovírusokkal szemben, mint amilyen például a HÍV (Humán Immunodeficiency Vírus).
A találmány szerinti vegyületek (I), illetve (la) általá- 55 nos képletében:
1. n értéke 0, 1 vagy 2, az egyes R1 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénato- 60 mos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, piperidino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, 4-metil-piperazinil-, 1-4 szénatomos acil-,
1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos acil-amino-, ciano-, karbamoil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkil-(oxi-karbonil)-, hidroxi-szulfonil- vagy szulfamoilcsoport, vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfonil-, fenoxi-szulfonil-, benzoil-, 2-piridil-, 3-piridil- vagy
4-piridilcsoport, ahol
R6 csoport jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, amino-,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, fenil-, fenoxi-,
R2 jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése
1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, ΟΧΟ-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport, allenilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos alkinilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport; adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése
HU 224 439 Β1 fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-(1—2 szénatomos alkilj-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkilj-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport; adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkenil-(1—2 szénatomos alkilj-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkenil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom vagy hidroxilcsoport;
3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport,
5-6 szénatomos cikloalkenil-karbonil-csoport,
3-6 szénatomos cikloalkil-(1—2 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,
5-6 szénatomos cikloalkenil-(1—2 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport;
adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinil-oxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-tio-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-tio-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkíl)-amino-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
pirrolidin-1-il-, morfolino-, piperidino-, piperazinil- vagy 4-metil-piperazin1 -il-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkenil)-amino-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
1-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport, vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-, aril-karbonil-, (aril-tio)-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-amino-karbonil-, (aril-amino)-tio-karbonil-, aril-szulfonil-, aril-alkil-amino-karbonil-, aril-alkil-, aril-alkenil-, aril-alkoxi-karbonil-, aril-(alkil-tio)-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos és
R6 jelentése a fenti, vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált 1- vagy 2-naftil-metil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-, 2- vagy 3-furil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-, 2- vagy 3-pirrolil-metil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-karbonil-, 2- vagy
3- furil-karbonil-, 2- vagy 3-tienil-karbonil-, 2-, 3- vagy
4- pikolil-oxi-karbonil-, 2- vagy 3-furil-metil-oxi-karbonil-,
2- vagy 3-tienil-metil-oxi-karbonil-csoport, és
R3 és R4 lehet azonos vagy különböző, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, amino-, merkapto-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése
HU 224 439 Β1 fluoratom vagy klóratom, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, amino-, merkapto-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoi lesöpört; adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom vagy klóratom, legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-, benzil-, heteroaril- vagy heteroaril-metil-csoport,
R3 és R4 lehet továbbá egy 3-6 szénatomos, telített vagy telítetlen karbo- vagy heterociklusos gyűrű tagja, amely adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport, és a fenti definíciókban megnevezett arilcsoportok
6-14 szénatomos aromás csoportok, a fenti definíciókban megnevezett heterociklusos gyűrűk, illetve heteroarilcsoportok 1-13 szénatomot és 1-6, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott heteroatomot tartalmaznak, ahol amennyiben a nitrogéntartalmú gyűrűnél a nitrogénatom telített, akkor a nitrogénatom N-Z alakú, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy R5 csoport, ahol R5 jelentése a fenti,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, azon vegyületek kivételével, amelyek képletében
R3 és R4 jelentése egyidejűleg hidrogénatom, és azon vegyületek kivételével, ahol R5 jelentése COCHCI2 csoport, valamint azon vegyületek kivételével, ahol n értéke 1, R1, R3 és R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése acetilcsoport, továbbá azon vegyületek kivételével, ahol n értéke nulla, R3 és R4 jelentése metilvagy fenilcsoport és R5 jelentése etil-oxi-karbonil-csoport.
Az (I), illetve (la) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében n értéke 0,1 vagy 2, az egyes R1 szubsztituensek jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1^1 szénatomos alkoxi-(1—2 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, piperidino-, morfolino-, 1 -pirrolidinil-, 4-metil-piperazinil-, 1-4 szénatomos acil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos acil-amino-, ciano-, karbamoil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkil-(oxi-karbonil)-, hidroxi-szulfonil- vagy szulfamoilcsoport, vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfonil-, fenoxi-szulfonil-, benzoil-, 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport, ahol
R6 csoport jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos (alkil-oxi)-karbonil-, fenil- vagy fenoxiesoport,
R2 jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése
1- 4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, adott esetben oxocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, allenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen
2- butinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1—2 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen ciklopropil-metil-csoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, 3-6 szénatomos cikloalkenil-(1—2 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen ciklohexenil-metil-csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkenil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-karbonil-csoport; adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-,
1- 4 szénatomos alkil-tio-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, izopropenil-oxi-karbonil-, butenil-oxi-karbonil-, pentenil-oxi-karbonil-csoport;
2- 6 szénatomos alkinil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen propinil-oxi-karbonil- vagy butinil-oxi-karbonil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-karbonil-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-tio-karbonil-, előnyösen allil-tio-karbonil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1— 6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport; pirrolidin-1-il-, morfolino-, piperidino-, piperazinil- vagy 4-metil-piperazin-1-il-karbonil-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkenil)-amino-karbonil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 1-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-, előnyösen fenilcsoport, vagy aril-karbonil-, előnyösen benzoilcsoport, aril-tio-karbonil-, aril-oxikarbonil-, aril-amino-karbonil-, (aril-amino)-tio-karbonil-, aril-alkil-amino-karbonil- vagy aril-szulfonil-csoport, aralkilcsoport, előnyösen benzil-, fenil-etil-, aril-alkenil-, aril-alkil-karbonil-, aril-alkoxi-karbonil-, aril-(alkil-tio)-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos és R6 jelentése a fenti, vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált 1- vagy 2-naftil-metil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-, 2- vagy 3-furil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-, 24
HU 224 439 Β1 vagy 3-pirrolil-metil-csoport, vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-karbonil-, 2- vagy 3-furil-karbonil-, 2- vagy 3-tienil-karbonil-, 2-, 3- vagy 4-pikolii-oxi-karbonil-, 2vagy 3-furil-metil-oxi-karbonil-, 2- vagy 3-tienil-metil-oxi-karbonil-csoport, és
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált
1- 4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése hidroxil-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
2- 6 szénatomos alkenilcsoport, vagy legfeljebb két, egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-, benzil-, tienil- vagy tienil-metil-csoport, ahol R6 jelentése a fenti;
R3 és R4 képezheti továbbá egy telített vagy telítetlen
3- 6 szénatomos karbo- vagy heterociklusos gyűrű részét, amely adott esetben oxo- vagy tioxocsoporttal szubsztituálva lehet, és a fenti definíciókban megnevezett arilcsoportok
6-14 szénatomos aromás csoportok, a fenti definíciókban megnevezett heterociklusos gyűrűk, illetve heteroarilcsoportok 1-13 szénatomot és 1-6, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott heteroatomot tartalmaznak, ahol amennyiben a nitrogéntartalmú gyűrűnél a nitrogénatom telített, akkor a nitrogénatom N-Z alakú, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy R5 csoport, ahol R5 jelentése a fenti, X jelentése oxigénatom vagy kénatom.
Az (I), illetve (la) általános képletű vegyületek közül kiemelkedően előnyösek azok, amelyek képletében n értéke nulla vagy egy, az egyes R1 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór-, brómatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acil- vagy cianocsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, és
R5 jelentése 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
3-8 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen 2-butinilcsoport, (3-8 szénatomos cikloalkil)-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen ciklopropil-metil-csoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van;
(3-6 szénatomos cikloalkenil)-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen ciklohexenil-metil-csoport; 2-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport;
2-6 szénatomos alkenil-karbonil-csoport;
1- 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
2- 6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, izopropenil-oxi-karbonil-, butenil-oxi-karbonil- vagy pentanil-oxi-karbonil-csoport;
2-6 szénatomos alkinil-oxi-karbonil-, előnyösen propinil-oxi-karbonil- vagy butinil-oxi-karbonil-csoport;
2-6 szénatomos alkenil-tio-karbonil-, előnyösen allil-tio-karbonil-csoport;
1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport;
1-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport;
vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aralkil-, előnyösen benzil- vagy aril-alkenil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, és az alkenilcsoport 2-3 szénatomos; vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált 1-naftil-metil-, 2- vagy 3-pikolil-, 2-furil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-csoport, ahol R6 jelentése fluor-, klór-, brómatom, ciano-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoport; és R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-4 alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituálva van, és
X jelentése oxigén- vagy kénatom.
A fenti definíciókban említett alkilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Amennyiben másként nem definiáljuk, ezek a csoportok előnyösen
1- 4 szénatomosak. Közülük példaként megemlítjük a következőket: metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, buti!-, 1 -metil-propil-, 2-metil-propil-, 1,1 -dimetil-etil-csoport.
A fenti definíciókban szereplő alkenilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, 1-3 kettős kötést tartalmazhatnak. Amennyiben másként nem definiáljuk, ezek a csoportok előnyösen 2-6 szénatomosak. Közülük példaként megemlítjük a következőket: 2-propenil-, 1 -metil-etenil-, 2-butenil-, 3-butenil-,
2- metil-2-propenil-, 3-metil-2-butenil-, 2,3-dimetil-2-butenil-, 3,3-diklór-2-propenil-, pentán-dienil-csoport és hasonlók.
A fenti definíciókban szereplő alkinilcsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak, 1-3 hármas kötést tartalmazhatnak. Amennyiben másként nem definiáljuk, a csoportok előnyösen 3-6 szénatomosak. Közülük példaként megemlítjük a 2-propinil- és a 3-butinilcsoportot.
A fenti definíciókban szereplő cikloalkil- és cikloalkenilcsoportok, amennyiben másként nem definiáljuk, előnyösen 3-6, különösen előnyösen 4-6 szénatomosak. Példaként megemlítjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentenil-, ciklohexil- vagy ciklohexenilcsoportot.
A fenti definíciókban szereplő acilcsoportok lehetnek alifásak, cikloalifásak vagy aromásak. Amennyiben másként nem definiáljuk, ezek a csoportok előnyösen 2-7 szénatomosak. Példaként az acilcsoportok közül megemlítjük a következőket: formil-, acetil-, klór-acetil-, trifluor-acetil-, hidroxi-acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, ciklohexanoil- vagy benzoilcsoport.
Az említett definíciókban szereplő arilcsoportok 6-14 szénatomos, előnyösen 6-10 szénatomos aromás csoportok, mint amilyen például a fenil- vagy a naftilcsoport.
A fent említett heterociklosos gyűrűkben, illetve heteroarilcsoportokban heteroatomként az oxigénatom, a kénatom és a nitrogénatom jön szóba, ahol az ezen a helyen telített nitrogéntartalmú gyűrű esetén N-Z szerepel, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy R5 csoport, ahol R5 jelentése a fenti.
HU 224 439 Β1
Ha másként nem definiáljuk, a heterociklusos gyűrűk előnyösen 1-13 szénatomot és 1-6 heteroatomot, különösen előnyösen 3-9 szénatomot és 1-4 heteroatomot tartalmaznak.
A fenti definíciókban szereplő heteroarilcsoportok közül példaként megemlítjük a heteroaromás csoportokat, például a 2- vagy 3-tienil-, 2- vagy 3-furil-, 2-, 3vagy 4-piridil-, pirimidil-, indolil-, kinolil- és az izokinolilcsoportot.
A fent említett definíciókban szereplő aralkilcsoportok közül példaként megemlítjük a benzil-, fenil-etil-, naftil-metil- és a sztirilcsoportot.
A fent említett R1-R5 szubsztituensek előnyösen kétszeresen, még előnyösebben egyszeresen szubsztituáltak a megadott szubsztituensekkel.
Az esetleges összetett szubsztituensek esetén, mint amilyen például az aril-alkoxi-karbonil-csoport, a korábban az egyes szubsztituenseknél megadott előnyös tartományok ugyancsak előnyösek.
A különböző szubsztituensek függvényében az (I), illetve (la) általános képletű vegyület több aszimmetriás szénatomot is tartalmazhat. A találmány vonatkozik ezért mind a tiszta sztereoizomerekre, mind ezek keverékére, például a megfelelő racemátokra. Az (I), illetve (la) általános képletű vegyületek tiszta sztereoizomerjeit ismert eljárásokkal vagy ismert eljárásokkal analóg módon lehet közvetlenül előállítani vagy utólag elválasztani.
Az (I) és (la) általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal vagy ezek módosított változataival állíthatók elő. Ilyeneket ismertetnek például a Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, S. coffey, M. F. Ansell (kiadó); Elsevier, Amsterdam, 1989; IV. rész, IJ, 301-311. oldal, Heterocyclic Compounds, R. C. Elderfield (kiadó); Wiley, New York, 1957; 6. kötet, 491—495. oldal irodalmi helyeken.
A találmányunk tárgya továbbá eljárás (I), illetve (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. Az eljárásra jellemző, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy R-Z általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a tárgyi körben R5 és R2 jelentésénél megadott, hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-oxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, aril-amino-, 1-6 szénatomos acil-amino-csoport kivételével, és Z jelentése kilépőcsoport, reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, és R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, kénezőreagenssel reagáltatunk, vagy
c) (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és R1-R5 jelentése a fenti, egy (IV), illetve (IVa) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 jelentése az (I) és (la) általános képletnél megadott, hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-oxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, aril-amino- és 1-6 szénatomos acil-amino-csoport kivételével, és Z jelentése kilépőcsoport, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom és R1-R5 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyületet ciklizálunk, ahol R1-R5 jelentése a fenti és Y jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport, klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R4 és R5 jelentése hidrogénatom és R1-R3 jelentése a fenti, egy (XI) általános képletű kinoxalinonszármazékban, ahol R1-R3 jelentése a fenti, a C-N kötésre hidrogént viszünk fel, vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom és R1-R5 jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R5 jelentése a fenti, kloroformmal vagy bromoformmal és egy (XIII) általános képletű karbonilvegyülettel, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, vagy egy (XIV) általános képletű a-(trihalogén-metil)-alkanollal, ahol Hal jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, és R3 és R4 jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom, R1, R2, R5, valamint R3 és R4 jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy R3 és R4 közül legalább az egyik szubsztituens hidrogénatomot jelent, egy (XV) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, ahol R’ jelentése a fentiekben R3 és R4 szubsztituensnél megadott jelentés hidrogénatom kivételével, és Z jelentése kilépőcsoport, vagy
h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R5 jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoil-, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos
HU 224 439 Β1 alkinilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált
4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigénatom, R1, R2, R3, és R4 jelentése pedig a fenti, egy (XVI) általános képletű karbonilvegyülettel reduktívan alkilezünk - a (XVI) általános képletben R” és R’” egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-5 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amíno-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-7 szénatomos alkinilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, benzoil-οχί-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 6 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy karboxicsoport, és ahol R” és R'” egy 4-8 tagú gyűrű képződése mellett egymáshoz is kapcsolódhat, vagy
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, és R1, R2, R3, és R4 jelentése a fenti és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-karbonil-, 2-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-, 2-6 szénatomos alkenil-tio-karbonil-, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 3-6 szénatomos alkenil-amino-karbonil-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, pirrolidin-1-il-, morfoiino-, piperidino-, piperazinil-, 4-metil-piperazin-1 -il-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van, és a szubsztituens jelentése fluoratom vagy klóratom; vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-tio-(karbonil)-, (aril-alkil-tio)-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-amino-karbonil-, aril-alkil-amino-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak; egy (XVII) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, n értéke 0,1,2 vagy 3, X jelentése oxigénatom és U jelentése kilépőcsoport, egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Nu jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-,
2- 6 szénatomos alkenil-oxi-, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, 3-6 szénatomos alkenil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy, a következők közül választott szubsztituenssel: fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, pirrolidin-1-il-, morfoiino-, piperidino-, piperazinil- vagy 4-metil-piperazin-1-il-karbonil-csoport, vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-oxi-, aril-tio-, aril-amino-, aril-alkil-oxi-, aril-alkil-tio-, aril-alkil-amino-, 2-,
3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-oxi-, 2- vagy 4-furil-metil-oxi-, 2vagy 3-tienil-metil-oxi-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, és R6 jelentése a fenti.
A fenti a) eljárás előnyösen a következő körülmények között végezhető.
Az R-Z általános képletben Z jelentése megfelelő kilépőcsoport, például klóratom, brómatom vagy jódatom, megfelelő kénsavból származó csoport, alifás vagy aromás szulfonsav-észter vagy adott esetben halogénezett acil-oxi-csoport.
A reakciót célszerűen inért oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, így toluolt vagy xilolt, alacsony szénatomszámú alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy 1-butanolt, étereket, például tetrahidrofuránt vagy glikol-dimetil-étert, dipoláris, aprotikus oldószereket, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, N-metil-2-pirrolidont, acetonitrilt, nitro-benzolt, dimetil-szulfoxidot vagy az említett oldószerek elegyét. Kétfázisú rendszereket is alkalmazhatunk, bázisok vizes oldatával, fázisátvivő katalizátor, például benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében. Egy megfelelő bázis jelenléte a reakcióban felszabaduló sav megkötésére előnyös lehet. Ilyen bázisként alkalmazhatunk alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy -hidro7
HU 224 439 Β1 gén-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kalcium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot, alkoholátokat, például nátrium-etanolátot vagy kálium-tercier-butilátot, szerves lítiumvegyületeket, például butil-lítiumot vagy butil-lítium-diizopropil-amint, alkáli- vagy alkáliföldfém-hidrideket, például nátrium-hidridet vagy kalcium-hidridet, alkálifém-fluoridot, például kálium-fluoridot, vagy szerves bázist, például trietil-amint vagy piridint.
Bizonyos esetekben jódsók, például kálium-jodid hozzáadása is előnyös. A reakciót általában -10 és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A reakcióhoz bizonyos nukleofil szubsztituenseket, például hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoportokat az 1-es és/vagy 4-es helyzet kivételével a (II) vagy (III) általános képletű vegyületben a reakció végrehajtása előtt megfelelő módon származékává kell alakítani, vagy könnyen lehasítható szokásos védőcsoportokkal, például acetil- vagy benzilcsoporttal kell ellátni.
A b) eljárásban ismertetett reakcióhoz kénezőreagensként előnyösen 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid (Lawesson-reagens), bisz(triciklohexil-ón)-szulfid, bisz(tri-n-butil-ón)-szulfid, bisz(trifenil-ón)-szulfid, bisz(trimetil-szilil)-szulfid vagy a foszfor-pentaszulfid használható. A reakciót célszerűen szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján, lehetőség szerint vízmentes körülmények között végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk kénezett szénhidrogéneket, toluolt, xilolt, piridint, 1,2-diklór-etánt. Amennyiben a reakcióhoz vagy ón- vagy szilil-szulfidot alkalmazunk, akkor a kénezőreakciót célszerű egy Lewis-sav, például bór-triklorid jelenlétében végezni.
Amennyiben egy (I) általános képletű vegyületben egyéb karbonilcsoportok is jelen vannak, például olyan vegyületben, ahol X jelentése oxigénatom, és egy vagy több szubsztituens R1-R6 közül acilcsoportot jelent, a karbonilcsoportot a kénezőreakció előtt ismert eljárással megfelelő védőcsoporttal, például acetálképzéssel védeni kell. A reakció után a védőcsoportot le kell hasítani, így kapjuk meg a kívánt vegyületet.
A fentiekben c) eljárás alatt ismertetett eljárásnál Z jelentése megfelelő kilépőcsoport, előnyösen klóratom, brómatom vagy jódatom, megfelelő kénsavból származó csoport, alifás vagy aromás szulfonsav-észter vagy adott esetben halogénezett acil-oxi-csoport. A reakció körülményei megfelelnek az a) eljárásnál ismertetett körülményeknek.
A d) eljárásnál is leírt ciklizálást megfelelő oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk metanolt, etanolt, Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy N-metil-pirrolidont. A reakciót bázis jelenlétében végezzük. Bázisként alkalmasak például a következő vegyületek: alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, például nátrium-karbonát, kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, alkoholátok, például nátrium-etanolát vagy kálium-tercier-butilát, szerves lítiumvegyületek, például butil-lítium- vagy lítium-diizopropil-amin, alkálivagy alkáliföldfém-hidridek, például nátrium-hidrid vagy kalcium-hidrid, vagy szerves bázisok, például trietil-amin vagy piridin. Ez utóbbiakat oldószerként is alkalmazhatjuk. A reakcióhoz alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen savakat, például jégecetet, trifluorecetsavat, sósavat vagy foszforsavat is. A reakciót előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A (V) általános képletű vegyületeket, ahol R1-R5 és Y jelentése a fenti, (VI) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol R1, R2 és R5 jelentése a fenti; egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol R3, R4 és Y jelentése a fenti és Z jelentése az a) eljárás szerinti, végzett alkilezéssel. Az alkilezési reakció körülményei megfelelnek az a) eljárásnál megadott körülményeknek.
Bizonyos körülmények között a reakció során egyidejűleg gyűrűzárás is lejátszódik, és így az (I) általános képletű dihidrokinoxalin keletkezik.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R3-R5 és Y jelentése a fenti és R2 jelentése hidrogénatom, (Vili) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, ahol R1, R3-R5 és Y jelentése a fenti, oly módon, hogy a nitrocsoportot ismert módon aminocsoporttá redukáljuk. Megfelelő körülmények között, például sav jelenlétében végzett redukció esetén a reakció során egyidejűleg a gyűrűzárás is végbemegy, és így (I) általános képletű dihidrokinoxalint kapunk.
A redukciót ismert eljárásokkal végezhetjük [lásd például Meghoden dér Organischen Chemie (Houben-Weyl), E. Müller (kiadó); G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957, XI/1. kötet, 360-490. oldal], például ón(ll)kloriddal jégecetben, TiCI3-dal sósavban vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük. A reagenseket az egyes R1, R3-R5 szubsztituensek kémiai stabilitása függvényében választjuk meg. Például alkenilcsoport esetén az első eljárást választjuk a kettős kötés kialakításához.
A (VI) általános képletű fenilén-diaminok, amelyek az ismertetett szintézishez kiindulási anyagként szükségesek, az irodalomból ismertek vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy pedig a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.
A (Vili) általános képletű N-orto-nitro-fenilaminosav-származékok, ahol R1n és R3-R5 jelentése a fenti és Y jelentése OR7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-, benzil- vagy 9-fluorenil-metil-csoport, előállíthatok például úgy, hogy egy (IX) általános képletű orto-halogén-nitro-aromás vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti és W jelentése fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, (X) általános képletű aminosavakkal vagy ezek észtereivel - ahol R3, R4, R5 és R7 jelentése a fenti - aminálunk. A reakciót szerves vagy szervetlen segédbázis, például nátrium- vagy kálium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében végezhetjük. A reakciót előnyösen lehet elvégezni inért oldószerben 0 és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen
HU 224 439 Β1 a reakcióelegy forráspontján. Oldószerként alkalmazhatunk nyílt láncú vagy gyűrűs étereket, például tetrahidrofuránt vagy glikol-dimetil-étert, aromás szénhidrogéneket, például toluolt vagy klór-benzolt, alkoholokat, például etanolt, izopropanolt vagy glikol-monometil-étert, dipoláris, aprotikus oldószereket, például N,N-dimetil-formamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy
1,3-dimetil-tetrahidro-2 (1 H)-pirimidinont.
Azok a (Vili) általános képletű N-orto-nitro-fenilaminosavak, amelyek képletében Y jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben vagy szükség esetén jól ismert eljárásokkal olyan (Vili) általános képletű savszármazékokká alakíthatók, amelyek képletében Y jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, adott esetben szubsztituált halogénezett 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport, vagy klóratom, brómatom vagy jódatom.
A (IX) általános képletű orto-halogén-nitro-aromás vegyületek és a (X) általános képletű aminosavak a szakirodalomból ismertek, kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok.
A fentiekben e)-vel jelölt reakciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel végezzük hidrogénnel vagy hidroszililezéssel alkil-szilánok, például difenil-szilán felhasználásával, hidrogénezőkatalizátor, például Raney-nikkel vagy csontszénre vitt palládium jelenlétében, 1-5 bar hidrogénnyomásnál. A reakciót végezhetjük redukálószerrel, például komplex fém-hidriddel, például nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel, vagy végezhetjük fémekkel vagy fémsókkal és savakkal, például cinkkel és jégecettel vagy SnCI2-dal és sósavval. A reakciót célszerűen inért oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk rövid szénláncú alkoholokat, például metanolt vagy izopropanolt, étereket, például tetrahidrofuránt vagy glikol-dimetil-étert, dipoláris, aprotikus oldószereket, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, aromás szénhidrogéneket, például toluolt vagy xilolt, vagy az említett oldószerek elegyét. A reakciót -20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Amennyiben az ismertetett reakciónál királis hidrogénezőkatalizátort, például di-p-klór-bisz[(ciklookta-1 c,5c-dién)-ródium(l)]/(+)- vagy (-)-4,5-bisz(difenil-foszfino-metil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolánt vagy egy királis fém-hidrid-komplexet, például nátrium-trisz(Nbenzil-oxi-karbonil-L-prolinoil-oxi)-bór-hidridet alkalmazunk, akkor egyes enantiomereket szelektív módon tudunk előállítani.
A (XI) általános képletű vegyületek olyan szubsztituenseinek esetében, amelyek az ismertetett reakciókörülmények között hidrogénezhetők, illetve redukálhatok, például amilyen az oxocsoport, olyan (XI) általános képletű intermediert kell felhasználnunk, amelyek nem reagálnak, amelyek azonban a kívánt csoporttá átalakíthatok, például amilyen a hidroxilcsoport. A szubsztituenseket szokásos védőcsoporttal, például acetál-védőcsoporttal is elláthatjuk, ezeket az ismertetett reakció után ismét eltávolíthatjuk.
A (XI) általános képletű kinoxalinonszármazékok, amelyek képletében R1-R3 jelentése a fenti, ismert eljárással (VI) általános képletű fenilén-diaminok, ahol
R1 és R2 jelentése fenti és R5 jelentése hidrogénatom, és (XII) általános képletű α-keto-karbonsavak, ahol R3 jelentése a fenti, kondenzációjával állíthatók elő.
A reakciót célszerűen inért oldószerben végezzük, 0-150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként alkalmazhatunk például alkoholokat, így etanolt vagy izopropanolt, nyílt láncú vagy gyűrűs étereket, például glikol-dimetil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy dipoláris, aprotikus oldószereket, például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy acetonitrilt.
A fenti f) eljárást célszerűen kétfázisú rendszerben végezzük, amely egy szerves, vízzel nem elegyedő oldószerből vagy oldószerelegyből, így például halogénezett szénhidrogénekből, például diklór-metánból vagy 1,2-diklór-etánból, vagy aromás szénhidrogénekből, például toluolból vagy xilolból, és egy koncentrált vizes alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid, például nátrium- vagy bárium-hidroxid-oldatból áll. Előnyös egy fázisátvivő katalizátor, például benzil-trietil-ammónium-klorid vagy tetrabutil-ammónium-bromid jelenléte.
A reakciót általában 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A (VI) és (XIII), illetve (XIV) általános képletű vegyületek azon szubsztituenseit, amelyek a reakció körülményei között nem stabilak, olyanokkal kell helyettesíteni, amelyek a kívánt csoporttá átalakíthatok. A szubsztituenseket szokásos védőcsoporttal is elláthatjuk, amelyeket a fent ismertetett reakciók elvégzése után ismét eltávolíthatunk.
A fenti g) eljárásnál a (XV) általános képletben Z jelentése megfelelő kilépőcsoport, például klóratom, brómatom vagy jódatom, valamely kénsavból származó megfelelő csoport, alifás vagy aromás szulfonsav-észter vagy adott esetben halogénezett acil-oxicsoport.
Ennél a reakciónál a reakció körülményei megfelelnek az a) eljárásnál ismertetett körülményeknek.
A h) eljárást előnyösen katalitikus hidrogénezéssel (hidrogénnel) végezzük, hidrogénezőkatalizátor, például csontszénre vitt palládium jelenlétében 1-5 bar hidrogénnyomásnál, vagy végezhetjük a reakciót egy redukálószer, például komplex fém-hidrid, így nátrium-bór-hidrid, nátrium-triacetoxi-bór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében is.
A reakciót célszerűen inért oldószerben végezzük, például rövid szénláncú alkoholban, így metanolban vagy izopropanolban, éterben, például tetrahidrofuránban vagy glikol-dimetil-éterben, halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy diklór-etánban, -20 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Előnyös egy sav, például ecetsav vagy trifluor-ecetsav vagy egy Lewis-sav, például titán-tetraklorid jelenléte. Amennyiben az (I) és (XVI) általános képletű vegyületekben olyan szubsztituensek vannak jelen, amelyek az említett reakciókörülmények között hidrogénezhetők, illetve redukálhatok, mint amilyen például az oxocsoport, olyan (I) és (XVI) általános képletű intermediert kell felhasználnunk, amelyben a szubsztituensek nem reagálnak, azonban a kívánt csoporttá át9
HU 224 439 Β1 alakíthatók, mint amilyen például a hidroxilcsoport. Lehetőség szerint nem alkalmazunk savra labilis csoportokat, például acetálcsoportot vagy a reakció körülményei között reagáló csoportokat, például primer aminokat, vagy pedig ezeket megfelelő védőcsoporttal látjuk el.
Az i) eljárást célszerűen inért oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, így toluolt vagy xilolt, rövid szénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy 1-butanolt, étereket, például tetrahidrofuránt vagy glikol-dimetil-étert, dipoláros, aprotikus oldószereket, például N,N-dimetil-formamidot, N-metil-2-pirrolidont, acetonitrilt, nitro-benzolt, dimetil-szulfoxidot vagy az említett oldószerek elegyét. Kétfázisú rendszereket is alkalmazhatunk, vizes lúgoldatokkal, fázistranszfer katalizátor, például benzil-trietil-ammónium-klorid jelenlétében.
Hasznos lehet egy megfelelő bázis jelenléte, mint amilyen például egy alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid, például kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, egy alkoholét, például nátrium-etanolát vagy kálium-tercier-butilát, szerves lítiumvegyület, például butil-lítíum vagy lítium-diizopropil-amin, alkáli- vagy alkáliföldfém-hidrid, például nátrium-hidrid vagy kalcium-hidrid, alkálifém-fluorid, például kálium-fluorid, vagy szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin. A reakciót általában -10 és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A reakcióhoz a (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületben esetleg jelen lévő olyan nukleofil szubsztituenseket, amelyek a reakcióban nem vesznek részt, például a hidroxil-, merkapto- vagy aminocsoportokat, megfelelő módon származékukká kell alakítani, vagy szokásos, könnyen lehasítható védőcsoportokkal, például acetil- vagy benzilcsoporttal védeni kell.
A fenti reakcióhoz szükséges (XVII) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, n értéke 0,1,2 vagy 3, X jelentése oxigénatom és U jelentése megfelelő kilépőcsoport, halogénatom, például klóratom, brómatom, jódatom, halogénezett, alifás vagy aromás alkoholét, például 2,2,2-triklór-etoxi-, klór-fenoxi-csoport vagy egy nitrogénatomon át kapcsolódó heterociklusos csoport, például imidazolil-, triazolil- vagy benztriazolilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigénatom, és R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, megfelelő szénsavszármazékkal, például foszgénnel, difoszgénnel, trifoszgénnel, klór-hangyasav-triklór-etil-észterrel vagy karbonil-diimidazollal, illetve egy megfelelő halogén-karbonsav-halogeniddel, például bróm-acetil-kloriddal reagáltatunk.
A reakciót célszerűen inért oldószerben végezzük. Oldószerként megfelelnek az aromás szénhidrogének, például a toluol vagy a xilol, az éterek, például a tetrahidrofurán vagy a glikol-dimetil-éter, vagy a halogénezett szénhidrogének, például a diklór-metán vagy a diklór-etán.
A reakcióhoz előnyös lehet egy alkalmas bázis, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid, így kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, vagy szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenléte.
A reakciót általában -30 és 160 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként használhatók, előnyösen vírusos megbetegedések kezelésére, különösen előnyösen a HÍV által kiváltott megbetegedések kezelésére. Az említett gyógyszerkészítmények előállítása szintén találmányunk körébe tartozik. Ezek a készítmények legalább egy találmány szerint előállított vegyületet tartalmaznak.
Az említett (I), illetve (la) általános képletű vegyületeket vírusos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására használjuk.
Ehhez a felhasználáshoz előnyösek a leírásunk elején előnyösnek nevezett vegyületek.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk enterálisan (orálisan), parenterálisan (intravénásán), rektálisan, szubkután, intramuszkulárisan vagy lokálisan (topikusan).
A készítmények lehetnek oldatok, porok (tabletták, kapszulák, beleértve a mikrokapszulákat is), kenőcsök (krémek vagy zselék) vagy kúpok. Az ilyen készítmények formálásához segédanyagként felhasználhatjuk a gyógyszerészeti célra szokásosan alkalmazott folyékony vagy szilárd töltőanyagokat és vivőanyagokat, oldószereket, emulgeátorokat, kenőanyagokat, ízkorrigáló anyagokat, színezékeket és/vagy puffereket.
Az alkalmazott dózis 0,1-10, előnyösen 0,2-8 mg/kg testtömeg napi egy vagy több részletre elosztva. Az alkalmazott dózisegységek célszerűen megfelelnek a felhasznált hatóanyag, illetve a felhasznált gyógyászati készítmény farmakokinetikájának.
A találmány szerinti vegyületeknél az alkalmazandó dózisegység például 1-1500 mg, előnyösen 50-500 mg közötti.
A találmány szerinti vegyületek más vírusellenes szerekkel, például nukleozidanalógokkal, proteázinhibitorokkal vagy adszorpciós inhibitorokkal, immunstimuláló szerekkel, interferonokkal, interleukinokkal vagy kolóniastimuláló faktorokkal (például GM-CSF, G-CSF, M-CSF) kombinálva is adagolhatok.
Farmakológiai vizsgálatok
Preparátumok vizsgálata HIV-vel szemben sejtkultúrában
Az eljárást a következőképpen végezzük.
Közeg
RMPI pH=6,8; komplett médium, amely még 20 tömeg% magzati borjúszérumot és 40 lU/ml rekombináns interleukin 2-t tartalmaz.
Sejtek
Frissen adott vérből, FicollR gradiensből olyan centrifugálással izolált limfocitákat, 2 pg/ml Phytohámaglutinin (Wellcome) hozzáadásával 36 órán keresztül tenyésztünk 37 °C-on 5% szén-dioxid-bevezetés mellett, komplett közegben. A sejteket 10 tömeg% DMSO hozzáadása után 5*106 sejtsűrűségnél befagyasztjuk és folyékony nitrogénben tároljuk. A kísérlethez a sejteket felengedjük, RPMI-közegben mossuk, és komplett tápközegben 3-4 napig tenyésztjük.
HU 224 439 Β1
A vizsgálat
A vizsgálandó preparátumokat 16,7 mg/ml koncentrációban DMSO-ban feloldjuk, és komplett tápközegben 1 mg/ml-re hígítjuk. 0,4 ml közeget helyezünk egy 24-es többlyukú lemezre. A lemez felső sorába 0,1 ml oldott preparátumot adunk, majd mindig 0,1 ml-t továbbvive geometriai hígítási sort hozunk létre. A preparátummentes összehasonlító minták 0,4 ml komplett közeget tartalmaznak 0,5 tömeg% DMSO-val. 5*105 sejt/ml sejtszámú limfocita tenyészeteket térfogatuk 1/50-ed részében HIV-vel fertőzött limfocita tenyészetekkel megfertőzünk. Ezeknek a tenyésztett átviteleknek a titerét 1-5*106 infekciós egység/ml-rel végponthígítással határozzuk meg. 30 perces 37 °C-on végzett inkubálás után a fertőzött limfocitákat lecentrifugáljuk, és azonos térfogatú közeggel újra felvesszük. Ezekből a sejtszuszpenziókból 0,6-0,6 ml-t adunk a tesztlemez valamennyi mélyedésébe. A mintákat 3 napig inkubáljuk 37 °C-on.
Kiértékelés
A fertőzött sejttenyészeteket mikroszkóp alatt vizsgáljuk meg, ahol óriássejtek jelenlétét kutatjuk, amelyek a tenyészetben aktív vírusszaporodásra utalnak. Azt a legkisebb preparátumkoncentrációt, amelynél nem található már ilyen óriássejt, mint a HÍV elleni gátlókoncentrációt határoztuk meg. Összehasonlításul a tenyésztőlemezekből vett mintákat határozzuk meg a HÍV antigén jelenlétére egy HÍV antigén teszt segítségével a gyártó cég (Organon) adatainak megfelelően.
A vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Példaszám T-sejt-tenyészet vizsgálata, MHK ng/ml minimális gátlókoncentráció
III 0,8
IV >0,8
Vl-A 0,16
Vl-B 20
Vl-C <0,8
VII <0,16
X 0,8
XII <0,8
XIII <0,16
XIV <0,16
3-7 0,08
3-21 0,16
3-23 0,08
3-24 0,08
3-25 0,4
3-26 0,4
3-29 <0,4
3-30 <0,01
Példaszám T-sejt-tenyészet vizsgálata, MHK ng/ml minimális gátlókoncentráció
3-32 <0,4
3-33 0,4
3-36 <2,0
3-44 <0,8
3-48 <0,8
3-49 <0,8
3-52 >0,8
3-53 >0,8
3-57 <0,8
3-62 <4,0
3-64 >0,8
3-66 >0,08
3-67 <0,8
3-73 >0,4
3-75 <0,8
3-76 <0,08
3-80 0,4
3-81 0,08 I
3-87 >0,8 |
3-88 0,8
XX <4,0
6-1 0,4
6-16 <0,8
6-17 <0,8
6-19 <0,8
6-20 <0,8
6-22 >0,8
6-27 <0,4
6-32 <0,08
6-33 >0,8
6-34 <0,4
6-35 <0,08
6-36 <0,8
6-39 0,4
6-41 <20
6-50 <0,01
XXIII <0,01
7-1 <0,16
7-2 <0,01
7-3 <0,01
7-7 0,04
7-10 <0,04
7-11 <0,01
HU 224 439 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példaszám T-sejt-tenyészet vizsgálata, MHK pg/ml minimális gátlókoncentráció
7-12 <0,8
7-13 <0,08
7-14 <0,08
7-16 0,4
7-21 <0,01
7-22 <0,01
7-23 <0,01
10-4 0,4
10-5 <0,8
10-9 <0,8
10-10 0,08
10-13 0,08
10-14 <0,8
10-17 0,8
10-18 <0,8
10-20 <0,8
10-21 <0,8
10-27 0,8
10-28 <0,8
11-1 <0,8
11-2 >0,8
11-3 <0,8
11-4 0,8
11-11 0,01
A vegyületek vizsgálata HÍV „reverz transzkiptáz” gátlására
A reverz transzkriptáz (RP) aktivitását egy „Scintillation Proximity Assay” (SPA) segítségével határozzuk meg.
Az RT-SPA vizsgálathoz a reagenskészletet az Amersham/Buchler (Braunschweig) cégtől szerezzük be. Az enzim RT (E. coliban klónozott HIV-ből) a HT-biotechnology Ltd, Cambridge, UK cégtől származik.
A vizsgálat
A vizsgálatot az Amersham előállító cég eljárás kézikönyve szerint végezzük a következő módosításokkal:
- a vizsgálati pufferhez marhaszérum-albumint adagolunk 0,5 mg/ml végső koncentrációig;
- a vizsgálatot Eppendorf reakcióedényekben végezzük 100 μΙ-es térfogattal;
- az előállító RT koncentrátumát (5000 U/ml) 20 mmol-os trisz-HCI-pufferben, pH=7,2; 30 tömeg0/» glicerin, 16 U/ml aktivitásúra hígítottuk;
- a minták inkubációs ideje 60 perc (37 °C-on);
- a reakció leállítása után és a gyöngyszuszpenzióval történő „előhívás” után 130 μΙ mintát 4,5 ml mmol-os trisz-HCI-pufferbe, pH=7,4, amely 0,15 mól NaCI-ot tartalmaz, viszünk át, és a tríciumaktivitást β-számlálóban megmérjük.
A vegyületek vizsgálata
Az inhibitoraktivitás elővizsgálata érdekében a vegyületeket DMSO-ban feloldjuk (törzsoldat c=10 mg/ml), és 10_1, 10-2, 10~3 stb. hígítással DMSO-ban megmérjük.
Az ICso-értékek meghatározására az inhibitor-törzsoldatokat 50 mmol-os trisz-HCI-pufferben (pH=8) továbbhígítjuk és megfelelő koncentrációkban megmérjük.
Az RT aktivitást a lóg cinh függvényében grafikusan ábrázoljuk, ebből meghatározzuk az 50%-os enzimgátláshoz tartozó koncentrációkat.
A vizsgálat eredményeit az 1a) táblázatban tüntettük fel.
1a) táblázat
Példaszám Reverztranszkriptázvizsgálat IC50 mg/ml
V 7,5
Vl-A 0,08
Vl-C 0,8
VII 0,1
XIII 0,04
XIV 0,16
3-23 0,1-1
3-24 0,1-1
3-25 0,1-1
3-29 0,1-1
3-30 0,025
3-32 ca 0,1
3-36 0,1-1
3-49 ca 1
3-57 ca 1
3-75 0,1-1
3-76 0,018
3-81 ca 1
6-1 ca 1
6-8 0,1-1
6-9 ca 1
6-16 ca 1
6-17 0,1-1
6-27 ca 1
6-35 0,1-1
6-50 0,01-0,1
XXIII 0,025
7-1 0,08
7-2 0,07
7-3 0,07
HU 224 439 Β1
1a) táblázat (folytatás)
Példaszám Reverztranszkriptázvizsgálat IC5Q mg/ml
7-7 0,1
7-10 0,11
7-11 0,01
7-12 ca 1
7-13 0,1-1
7-16 ca 1
10-9 ca 1
10-10 ca 1
10-13 ca 1
10-17 ca 1
10-18 0,1-1
10-20 0,1-1
10-21 0,1-1
10-27 0,1-1
10-28 0,1-1
11-11 0,1-1
10-34 0,1-1
11-6 0,1-1
11-5 0,1-1
11-7 ca 1
11-13 ca 1
7-20 0,1-1
7-14 0,01-0,1
7-15 0,01-0,1
7-17 0,01-0,1
7-18 0,01-0,1
7-19 0,01-0,1
7-21 0,01-0,1
7-22 0,01-0,1
7-23 0,01-0,1
3-34 0,1-1
3-35 0,1-1
3-37 0,1-1
3-7 0,08
* IC50=0,08 pg/ml
A továbbiakban találmányunkat példákkal is illusztráljuk.
I. példa (3S)-6-Klór-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A) (S)-N-(3-Klór-6-nitro-fenil)-alanin
21,0 g (0,109 mól) 2,4-diklór-nitro-benzol és 23,0 g (0,258 mól) L-alanin elegyét 400 ml 2-metoxi-etanolban 120 ml 2 n nátronlúg hozzáadásával 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal felvesszük. Az oldatot háromszor extraháljuk etil-acetáttal, majd 6 n sósavval savanyítjuk, és a kapott sárga terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 14,7 g sárga szilárd anyag marad vissza, amelynek olvadáspontja etil-acetátból való kristályosítás után 167-169 °C. Kitermelés: 55%.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,47 (d, J=7 Hz,
3H), 4,57 (kvintett, J=7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=9,2 Hz,
1H), 7,11 (d, J=2 Hz, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H); széles d, J=7 Hz, 1H), 13,2 (széles, 1H),
MS: (M+H)+=245
B) (3S)-6-Klór-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on
Az I. példa A) lépésében előállított 14,0 g (0,057 mól) vegyületet 400 ml metanolban feloldjuk, és Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében 1 atmoszférán szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, és a reakcióoldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 1:2 és 1:1 elegyét használjuk. 6,0 g barnás színű szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja izopropanol/heptán elegyéből végzett átkristályosítás után 122-123 °C. Kitermelés: 53%.
1H-NMR (60 MHz, D6-DMSO): δ=1,23 (d, J=11 Hz,
3H), 3,81 (dq, J=11,4 Hz, 1H), 6,27 (széles, 1H),
6,3-6,9 (m, 3H), 10,3 ppm (széles 1H).
MS: (M+H)+=197 [a]§=77,30 (c=1, MeOH).
C) (3R)-6-Klór-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on
A vegyületet az I. A) és I. B) példában leírt D-alaninból állítjuk elő. Olvadáspont: 123-124 °C (izopropanol/heptán elegyéből végzett átkristályosítás után).
Az NMR-adatok megfelelnek az I. B) példában előállított vegyület adatainak.
[a]g=81,0° (c=1, MeOH).
D) (3RS)-6-Klór-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
Az I. A) és I. B) példában leírt eljárással D,L-alanínból kiindulva állítjuk elő a vegyületet. Olvadáspont: 110 °C (izopropanol/heptán elegyéből végzett átkristályosítás után).
Az NMR-adatok megfelelnek az I. B) példában előállított vegyület adatainak.
A következő (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogénezett aromás vegyületekből és aminosavszármazékokból analóg módon állítjuk elő.
II. példa (3S)-3-Benzil-7-klór-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A) (S)-N-(4-Klór-2-nitro-fenil)-fenil-alanin
8,3 g (0,05 mól) L-fenil-alanint és 4,8 g (0,025 mól)
2,5-diklór-nitro-benzolt 40 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban (DMSO) feloldunk, és argonatmoszférában keverés közben az oldatot 80 °C-ra felmelegítjük. A reakcióelegyhez 40 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,2 g (0,025 mól) kálium-tercier-butilát 30 ml DMSO-ban készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül
HU 224 439 Β1
80-90 °C közötti hőmérsékleten tovább keverjük, majd hagyjuk lehűlni, az el nem reagált fenil-alanint leszűrjük és vízzel mossuk. Az egyesített lúgos szűrletet kétszer dietil-éterrel extraháljuk az el nem reagált diklór-nitrobenzol eltávolítása érdekében. Végül az oldatot jég- 5 ecettel savanyítjuk, többször etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és besűrítjük. A terméket vörös színű olaj formájában kapjuk meg (6,7 g, kitermelés: 84%), és azt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépéshez. 10
B) (3S)-3-Benzil-7-klór-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on g II. példa A) lépése szerint előállított vegyületet 300 ml vízmentes metanolban feloldunk, és csontszénre vitt palládiumkatalizátor jelenlétében 1 atm nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakció befejezése után a reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk és szilikagélen, eluensként diizopropil-étert használva kromatográfiás eljárással tisztítjuk. 1,32 g kívánt terméket kapunk, amelyet izopropanolból kristályosítunk. Olvadáspont: 185 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=2,9 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,2 (m, 5H), 10,34 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=273, (M-92)+=181.
A 2. táblázatban feltüntetett vegyületeket hasonló módon állítjuk elő.
2. táblázat (1) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1n R3 R5 Olvadáspont (°C)
1. 5-CI ch3 H viasz
2. 6-CI C2H5 H 120
3. 6-CI C2H4COOH H
4. 6-CI -ch2ch2co-
5. 6-CI (CH3)2CH H
6. 6-CI (CH3)2CHCH2 H olaj
7. 6-CI C2H5(CH3)CH H olaj
8. 6-CI CgH5CH2 H 156-157
9. 6-CI ch3sch2ch2 H 97
10. 6-CI ch3sch2 H 149
11. 6-CI CH2(OH) H
12. 6-CI ch3ch2ch2 H 75-77
13. 7-CI ch3 H 142
14. 7-CI (CH3)2CH H olaj
15. 7-CI ch3sc2h4 H 98
16. 8-CI ch3 H
17. 6,7-CI2 ch3 H
18. 7-F ch3 H 230
19. 6-F ch3 H viasz
20. 6-F ch3 C3H5 182
21. 6-F C6H5CH2 C3H5
22. 7-CF3 ch3 H 147
23. 6-CH3OC2H4O c2h5 H 107
24. 6-CI c2h4oh H 211
25. 6-CI CH2-S-Bn H 170
26. 6-CI CH2-S-i.-Pr H 190
27. 6-CI CH2O-t.-Bu H 128
A táblázatban alkalmazott rövidítések:
Bn=benzil
i.-Pr=izopropil
t.-Bu=tercier-butil
HU 224 439 Β1
III. példa (3S)-4-N-(Benzil-oxi-karbonil)-6-klór-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
1,0 g (5,1 mmol) I. példa B) lépésében előállított vegyületet 20 ml diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz 10 ml 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd jeges hűtés és erőteljes keverés közben hozzácsepegtetünk 0,9 ml 90%-os (5,7 mmol) klór-hangyasav-benzil-észtert. A kétfázisú rendszert végül szobahőmérsékleten 60 órán keresztül keverjük. 30 óra elteltével további 0,2 ml (1,3 mmol) klórhangyasav-benzil-észtert adunk az elegyhez. A reakció befejezése után a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist egyszer vízben mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metil-tercier-butil-éter/heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,65 g fehér habszerű terméket kapunk. Kitermelés: 98%.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,15 (d, J=7 Hz,
3H), 4,85 (q, J=7 Hz, 1H), 5,20 (d, J=12 Hz, 1H),
5,27 (d, J=12 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,67 (d,
J=2 Hz, 1H), 10,81 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=381.
IV. példa (3S)-4-N-(Benzil-oxi-karbonil)-6-klór-3-metil-8nitro-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
1,5 g (4,5 mmol) III. példa szerint előállított vegyületet 15 ml jégecetben nitrálunk. Összesen 5 ml (124,3 mmol) füstölgő salétromsavat csepegtetünk az elegyhez 4 óra alatt 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 100 ml jeges vízre öntjük, és a sárga szilárd anyagként kiváló terméket leszűrjük, alaposan mossuk vízzel és megszárítjuk. Olvadáspont: 85 °C (szublimál).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 5=1,22 (d, J=8 Hz,
3H), 4,89 (q, J=8 Hz, 1H), 5,24 (d, J=12 Hz, 1H),
5,31 (d, J=12 Hz, 1H), 7,35-7,5 (m, 5H), 7,69 (s,
1H), 8,00 (s, 1H), 11,11 ppm (széles s, 1H).
V. példa (3S)-8-Amino-4-N-(benzil-oxi-karbonil)-6-klór-3-metil3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on
1,5 g (4,5 mmol) IV. példa szerint előállított vegyületet 150 ml metanolban feloldunk, és Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében 1 atm hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyből a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban besűrítjük. A terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,68 g barna színű szilárd anyagot kapunk, kitermelés: 49%. Olvadáspont: 152-154 °C. 1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 5=1,11 (d, J=8 Hz,
3H), 4,79 (q, J=8 Hz, 1H), 5,15 (d, J=12 Hz), 5,24 (d, J=12 Hz, 1H), 5,38 (széles s, 2H), 6,42 (s, 1H),
7,3-7,4 (m, 6H), 10,59 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=346.
VI. példa
A) (3S)-6-Klór-3-metil-4-N-(3-metil-2-butén-1 -il)-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on
1,0 g (5,0 mmol) I. példa B) lépése szerint előállított vegyületet 20 ml acetonitrilben feloldunk, és 1,0 g (7,0 mmol) por alakú kalcium-karbonát jelenlétében 0,92 ml 90%-os (7,0 mmol) 3-metil-2-butén-1 -ilbromiddal szobahőmérsékleten alkilezünk. 7 óra elteltével a reakció befejeződik. Ekkor a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,97 g barna színű szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 72%. Olvadáspont (metil-tercier-butil-észter/heptán elegyéből végzett átkristályosítás után): 117-118°C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 5=1,02 (d, J=8 Hz,
3H), 1,74 (s, 6H), 3,69 (dd, J=14,8, 8 Hz, 1H),
3,85-3,9 (m, 2H), 5,19 (m, 1H), 6,65-6,8 (m, 3H),
10,47 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=265.
[a]§=168,0° (c=1, MeOH)
B) (3R)-6-Klór-3-metil-4-N-(3-metil-2-butén-1-il)3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A VI. példa A) lépése szerint az I. példa C) lépésében előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 115-117 °C (izopropanol/dietil-éter elegyével végzett átkristályosítás után).
Az NMR-adatok megfelelnek a VI. példa A) lépésében előállított vegyület adatainak.
[ct]^3=172° (c=1, MeOH).
C) (3RS)-6-Klór-3-metil-4-N-(3-metil-2-butén-1-il)3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A VI. példa A) lépése szerint járunk el, és az I. példa D) lépésében előállított vegyületből kiindulva állítjuk elő a kívánt vegyületet. Olvadáspont: 148-149 °C (izopropanol/dietil-éter elegyével végzett átkristályosítás után).
Az NMR-adatok megfelelnek a VI. példa A) lépésében előállított vegyület adatainak.
VII. példa (3S)-6-Klór-3-metil-4-N-(2-butén-1-il)-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A VI. példa A) lépése szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy alkilezőszerként 2-butén-1-il-bromidot használunk. Olvadáspont: 87-88 °C (dietil-éter/heptán elegyéből történő kristályosítás után).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 5=1,01 (d, J=8 Hz,
3H), 1,70 (dd, J=8, 1 Hz, 3H), 3,63 (dd, J=16,6 Hz,
1H), 3,85-4,0 (m, 2H), 5,47 (m, 1H), 5,75 (m, 1H),
6,65-6,8 (m, 3H), 10,48 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)*=251.
Vili. példa
4-N-(lzopropenil-oxi-karbonil)-3,3,7-trimetil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
0,4 g (2,1 mmol) 3,3,7-trimetil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-ont 10 ml vízmentes piridinben feloldunk, és az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten hoz15
HU 224 439 Β1 záadunk 0,24 ml (2,2 mmol) klór-hangyasav-izopropenil-észtert. A reakcióelegyet 6 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá, a képződő csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 0,4 g színtelen kristályt kapunk. Kitermelés: 69%. Olvadáspont: 185 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,5 (s, 6H), 1,9 (s,
3H), 2,25 (s, 3H), 4,7 (m, 2H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,15 (d, J=8 Hz, 1H), 10,6 ppm (széles s, 1H).
IX. példa (3S)-6-Klór-4-N-(4-metoxi-fenoxi-karbonil)-3-metil3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on
0,5 g (2,55 mmol) I. példa B) lépése szerint előállított vegyületet 10 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban feloldunk, és hozzáadunk 0,41 ml (2,8 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyhez keverés közben először 0,42 ml (2,8 mmol) klór-hangyasav-4-metoxi-fenil-észtert csepegtetünk, majd 2 óra elteltével újabb 0,21 ml-t (1,9 mmol). A reakció befejezése után (18 óra elteltével) az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott oldatot bepároljuk. 0,48 g fehér színű szilárd anyag marad vissza. Kitermelés: 54%. Olvadáspont: 187-190 °C (izopropanolból történő átkristályosítás után).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,24 (d, J=8 Hz,
3H), 3,77 (s, 3H), 4,94 (q, J=8 Hz, 1H), 6,97 (dd,
J=8, 2 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m,
3H), 7,78 (s, 1H), 10,89 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=347.
X. példa (3S)-6-Klór-4-N-(4-fluor-fenoxi-karbonil)-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on
A kívánt vegyületet a VI. példa A) lépésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy acilezőszerként klór-hangyasav-4-fluor-fenil-észtert használunk. Olvadáspont: 168-170 °C (izopropanolból történő kristályosítás után).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,24 (d, J=8 Hz,
3H), 4,94 (q, J=8 Hz, 1H), 7,03 (d, 8 Hz, 1H),
7,2-7,5 (m, 5H), 7,83 (d, J=2 Hz, 1H), 10,90 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=335.
XI. példa (3S)-6-Klór-4-N-(4-klór-fenoxi-karbonil)-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on
A kívánt vegyületet a VI. példa A) lépésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy acilezőszerként klór-hangyasav-4-klór-fenil-észtert használunk. Olvadáspont: 185-188 °C (izopropanol/dietil-éter elegyéből történő kristályosítás után).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,25 (d, J=8 Hz,
3H), 4,94 (q, J=8 Hz, 1H), 7,04 (d, 8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7,35-7,6 (m, 4H), 7,80 (s, 1H),
10,91 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=351.
XII. példa (3S)-2-N-(2-Bróm-etil-oxi-karbonil)-6-klór-3metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A kívánt vegyületet a VI. példa A) lépésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy acilezöszerként klór-hangyasav-bróm-etil-észtert használunk. Olvadáspont: 133-136 °C (izopropanolból történő kristályosítás után).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,16 (d, J=8 Hz,
3H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 2H), 4,86 (q,
J=8 Hz), 6,99 (d, 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, 8, 2 Hz, 1H),
7,74 (d, J=2 Hz, 1H), 10,84 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=348.
X///. példa (3S)-6-Klór-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on
A kívánt vegyületet a VI. példa A) lépésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy acilezőszerként klór-hangyasav-izopropenil-észtert használunk. Olvadáspont: 158-159 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,33 (d, J=8 Hz,
3H), 2,02 (s, 3H), 4,79 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 5,17 (q,
J=8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,
Hz, 1H), 7,74 (széles s, 1H), 9,28 ppm (széles s,
1H).
MS: (M+H)+=281.
XIV. példa (3S)-6-Klór-3-metil-4-N-(vinil-oxi-karbonil)-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A kívánt vegyületet a VI. példa A) lépésében leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy acilezőszerként klór-hangyasav-vinil-észtert használunk. Olvadáspont: 177-179 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,33 (d, J=8 Hz, 3H),
4,96 (dd, J=14, 2 Hz, 1H), 5,20 (q, J=8 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m,
2H), 7,71 (széles s, 1H), 9,42 ppm (széles s, 1H).
XV. és XVI. példa
6-Klór-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-ont reagáltatunk a VI. példa A) lépésében leírt eljárással 3-metil-2-butén-1-il-bromiddal. A szilikagélen végzett kromatográfiás eljárással két termék izolálható:
6-Klór-4-N-(3-metil-2-butén-1-il)-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on. Olvadáspont: 150-151 °C (etil-acetátból történő átkristályosítás után).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,72 (s, 6H), 3,67 (s,
2H), 3,80 (d, J=7 Hz, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,7-6,8 (m,
3H), 10,49 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=251.
6-Klór-4-N-(3-metil-2-butén-1-il)-3-(1,1-dimetil-2propén-il-il)-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on. Olvadáspont: 110-112 °C (heptánból való kristályosítás után). 1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=0,94 (s, 3H), 0,97 (s,
3H), 1,65 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,77 (ddm
J=16,7 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=16,7 Hz, 1H), 4,8-4,9 (m, 2H), 5,02 (m, 1H); 5,75 (dd, J=17,11 Hz, 1H),
6,6-6,7 (m, 3H), 10,49 ppm (széles s, 1H).
HU 224 439 Β1
A megfelelő szubsztituálatlan kinoxalinszármazé- replő (I) általános képletű vegyületeket és adott esetkokból analóg módon állítjuk elő a 3. táblázatban sze- ben származékaikat.
3. táblázat (2) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1n R2 R3 R5 Olvadáspont (°C)
1. H ch3 C2H4OCH3 59
2. H ch3 c4h7 110
3. H ch3 S^6^11 100
4. 6-CI H ch3 olaj
5. 6-CI H ch3 sC6Hn 135
6. 6-CI H ch3 ALAC 180-182
7. 6-CI H ch3 ALOC 124-127
8. 6-CI H ch3 SO2CH3 184
9. 6-CI H ch3 SO2C6H5 253
10. 6-CI H ch3 SO2C6H4-4-CH3 259-262
11. 6-CI H ch3 SO2C6H4-4-CI >270
12. 6-CI H ch3 SO2C6H4-4-NO2 >270
13. 6-CI H ch3 so2ch=ch2 180-182
14. 6-CI H ch3 coch2och3 202
15. 6-CI H ch3 CSNH-C6H4-4-CN 216
16. 6-CI H ch3 COCH2CH(CH3)2 hab
17. 6-CI H ch3 coc6h5 108-109
18. 6-CI H ch3 COCI 138
19. 6-CI H ch3 COCH2CH2CH=CH2 hab
20. 6-CI H ch3 c2h4och3 78-79
21. 6-CI H ch3 ch2c6h5 155-156
22. 6-CI H ch3 2-CO-C4H30 105-107
23. 6-CI H ch3 cooch2ch3 149-153
24. 6-CI H ch3 COO(CHz)2CH3 113-116
25. 6-CI H ch3 COO(CH2)3CH3 80-82
26. 6-CI H ch3 COOCH2CH(CH3)2 131-132
27. 6-CI H ch3 coch2ch=ch2 130
28. 6-CI H ch3 coch2ch=chch3 155
29. 6-CI H c2h5 C5H9 128
30. 6-CI H c2h5 IPOC 175
31. 6-CI H C2Hs CHO 204
32. 6-CI H c2h5 ALOC 148-150
33. 6-CH3OC2H4O H C2H5 IPOC 173
34. 6-CI H c3h7 IPOC 149-150
35. 6-CI H C3H7 ALOC 135
36. 6-CI H CH(CH3)2 126-128
37. 6-CI H CH(CH3)2 IPOC 144-145
38. 6-CI H CH(CH3)2 ALOC
HU 224 439 Β1
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1n R2 R3 R5 Olvadáspont (’C)
39. 6-CI H C2H4COOH
40. 6-CI H c4h9 C5H9
41. 6-CI H CH2C6Hs C5H9 134
42. 6-CI H CH2C6H5 IPOC 165
43. 6-CI H c2h4sch3 olaj
44. 6-CI H c2h4sch3 IPOC 135
45. 6-CI H c2h4soch3 IPOC olaj
46. 6-CI H CH2(OH) C5H9
47. 6-CI H CH2CH(CH3)2 θ5*Ί9 olaj
48. 6-CI H CH2CH(CH3)2 ALOC 140
49. 6-CI H CH2CH(CH3)2 IPOC 148
50. 6,7-CI2 H ch3 C5H9
51. 8-CI H ch3 C5H9
52. 5-CI H ch3 C5H9 150 bomlik
53. 7-CI H ch3 θ5^9 olaj
54. 7-CI H ch3 ALOC 129
55. 7-CI H ch3 IPOC 166
56. 7-CI H CH(CH3)2 C5H9 221
57. 7-CI H CH(CH3)2 IPOC 151
58. 7-CI H CH(CH3)2 ALOC 142
59. 7-CI H CH2C6H5 c5h9 olaj
60. 7-CI H ch2c6h5 IPOC 178
61. 7-CI H c2h4sch3 θ5^9 98
62. 7-CI H c2h4sch3 IPOC 148
63. 7-CI H c2h4sch3 ALOC 116
64. 7-F H ch3 C5H9 75
65. 7-F H ch3 ALOC 155
66. 7-F H ch3 IPOC 168
67. 6-F H ch3 C5H9 153
68. 6-F H ch3 ALOC 120
69. 6-F H ch3 IPOC 175
70. 7-CF3 H ch3 C5H9 145
71. 7-CF3 H ch3 IPOC 186
72. 7-C6H5O H ch3 θ5^9 107
73. 7-C6H5O H ch3 IPOC 172
74. 6-CI H c2h4so2ch3 IPOC 160 bomlik
75. 6-CI H ch2sch3 C5H9 118
76. 6-CI H ch2sch3 IPOC 182
77. 6-CI H ch2soch3 IPOC 202 bomlik
78. 6-CI H ch2so2ch3 IPOC 212 bomlik
79. 6-CI H CH(CH3)CH2CH3 C5H9 87
HU 224 439 Β1
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1n R2 R3 R5 Olvadáspont (’C)
80. 6-CI H CH(CH3)CH2CH3 ALOC 74
81. 6-CI H CH(CH3)CH2CH3 IPOC 142
82. 6-F H ch3 coch3 186
83. 6-CI H ch3 coch2oh 185
84. 6-CI H ch3 2-COC4H3S 112
85. 6-CI H ch3 coch2c6h5 80
86. 6-CI H ch3 coch2ci 168
87. 6-CI H ch3 CO(CH2)3CH3 olaj
88. 6-CI H ch3 CO(CH2)2CH3 68
89. 6-CI H ch3 coch2ch3 148
90. 6-CI H ch3 coch3 232
91. 6-CI H c2h4ocooc2h5 cooc2h5 139-140
92. 6-CI CH2C=CH ch3 Η 152-154
93. 6-CI 2-CH2CsH4N ch3 H 128-130
94. 6-CI CH2Ph ch3 H 126-127
95. 6-CI C2H5CH(CH3)2 ch3 H 70-72
96. 6-CI ch3 ch3 θ5^9 olaj
97. 6-CI ch3 ch3 H 115
98. 6-CI COOC(CH3)3 ch3 H 82-83
99. 7-CI C5H9 ch3 C5H9 gyanta
100. 7-CI C5H9 ch3 H 108
101. 7-PhOSO2 C5H9 ch3 C5H9 olaj
102. 7-PhOSO2 ch3 H olaj
103. C2H4OCH3 ch3 C2H4OCH3 olaj
104. 6-CI H ch3 SO2C4H3S 264
105. 6-CI H -ch2ch2och2- 210
106. 6-CI H ch3 COCH2N(C2H5)2 108
107. 6-CI H ch3 COCH2N(CH3)2 166
108. 6-CI H ch3 COCH2N(C2H4)2O 190
109. 6-CI H ch3 COCH2N(CH2)4 185
110. 6-CI H ch3 COCH2N(CH2)5 164
111. 6-CI H ch3 COCH2-(4-metilpiperazin-1 -il) 176
112. 6-CI H ch3 CO-4-C5H4N 214
113. 6-CI H ch3 coch2nhch2ch=ch2 152
114. 6-CI H ch3 coch2c4h3s 155-156
115. 6-CI H CH2O-t.-Bu CgHg olaj
116. 6-CI H CH2O-t.-Bu ALOC olaj
117. 6-CI H CH2O-t.-Bu IPOC 154
118. 6-CI H CH2S-i.-Pr C5H9 olaj
119. 6-CI H CH2S-i.-Pr IPOC 158
HU 224 439 Β1
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma R1n R2 R3 R5 Olvadáspont CC)
120. 6-CI H CH2S-Bn CsHg olaj
121. 6-CI H CH2-S-Bn IPOC olaj
122. 6,7-CI2 H ch3 C5H9 160
123. 6,7-CI2 H ch3 IPOC
A táblázatban alkalmazott rövidítések:
C5H9 =3-metil-2-butén-1-il
C4H7 =2-butenil
CgH^ =3-metil-1-butil
CgH^ =2,2-dimetíl-ciklopropil-1-metil sCgH^ =4-metil-3-pentén-2-il
C3H3 =2-propén-1-il (CH3)2CCHCO =3,3-dimetil-akril
IPOC =izopropenil-oxi-karbonil
ALAC =allil-amino-karbonil
ALOC =allil-oxi-karbonil
C4H3O =furanil
C4H3S =tienil
C5H4N =piridil
Ph =fenil
XVII. példa
6,7-Dimetoxi-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on 43,2 (0,15 mmol) 4,5-dimetoxi-1,2-dinitro-benzolt
500 ml metanolban feloldunk, és Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében 1 atm hidrogénnyomáson hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakciót leállítjuk, a reakcióelegyből a katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A víz teljes mennyiségének eltávolítása érdeké- 35 ben a maradékot még kétszer felvesszük metanollal és újra besűrítjük. 24,0 g 4,5-dimetoxi-1,2-fenilén-diamin marad vissza barna színű olaj formájában. Ezt a vegyületet 200 ml 96%-os etanolban feloldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 21,0 ml (0,15 mól) trietil-amint 40 és 17,1 ml (0,15 mól) 2-klór-propionsav-metil-észtert.
Az elegyet 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A sötét színű oldatot bepároljuk, a maradé30 kot etil-acetáttal felvesszük, kétszer mossuk vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyersterméket dietil-éterrel elkeverve kristályosítjuk. 6,2 g terméket kapunk, kitermelés: 19%. A vegyületet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetátot használunk. Ezzel az eljárással analitikailag tiszta vegyületet állítunk elő, amelynek olvadáspontja 151 °C.
1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): 6=1,22 (d, J=7 Hz, 3H),
3,63 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 5,62 (széles s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 9,90 ppm (széles s, 1H).
MS: M+=222.
A 4. táblázatban foglaljuk össze az analóg eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és adott esetben származékaikat.
4. táblázat (3) általános képletű vegyületek
Vegyület száma R1n R3 R5 X Olvadáspont (°C)
1. 6,7-(CH3O)2 CH3 IPOC 0 133
2. 6,7-(CH3O)2 ch3 IPOC s
3. 6-CgHgS ch3 0
4. 7-CgHgS ch3 CgHg 0 115
5. 6-C6H5S ch3 H 0 107
6. 7-CgHgS ch3 H 0
7. 6,7-(CH3O)2 ch3 H 0 151
A táblázatban alkalmazott rövidítések: C5H9=3-metil-2-butén-1 -il IPOC=izopropenil-oxi-karbonil
HU 224 439 Β1
XVIII. példa (3RS)-6-Klór-4-N-(ciklopropil)-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A) (2RS)-N-(4-Klór-2-ciklopropil-amino-fenil)-2-brómpropionsav-amid
2,10 g (0,01 mól) 4-klór-2-ciklopropil-amino-nitro-benzolt 100 ml metanolban feloldunk, és az oldatot Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében 1 atm hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakciót leállítjuk, a reakcióelegyből a katalizátort leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A víz teljes mennyiségének eltávolítása érdekében a maradékot még kétszer felvesszük metanollal, és az oldatot újra bepároljuk. A barna színű olajként visszamaradó 1,80 g 4-klór-2-ciklopropil-amino-anilint 50 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánban feloldjuk, és az oldatot keverés közben -60 °C-ra lehűtjük. Ezután lassan hozzácsepegtetjük 1,1 ml (0,01 mól) 2-bróm-propionsav-klorid 5 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, és a reakcióelegyet még két órán keresztül keverjük (-60)-(-70) °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet ezután hagyjuk mintegy -20 °C-ra felmelegedni, és 150 ml jéghideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. Az elegyet kétszer extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázist egyszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éter/pentán elegyéből kristályosítjuk, és így 2,51 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 79%. Olvadáspont: 130 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 8=0,4-0,5 (m, 2H), 0,7-0,8 (m, 2H), 1,75 (d, J=7 Hz, 3H), 2,39 (m, 1H), 4,72 (q, J=7 Hz, 1H), 5,6 (széles s, 1H), 6,66 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J=2 Hz, 1H), 7,21 (d,
J=8 Hz, 1H), 9,36 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=319, 317.
B) (3RS)-6-Klór-4-N-(ciklopropiI)-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
318 mg (1,0 mmol) XVIII. példa A) lépése szerint 10 előállított vegyületet 20 ml 96%-os etanolban feloldunk, majd hozzáadunk 0,28 ml (2,0 mmol) trietil-amint, és az elegyet 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagé15 len tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 200 mg fehér kristályos terméket kapunk. Kitermelés: 85%. Olvadáspont: 167 °C (pentánból történő kristályosítás után).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 8=0,40 (m, 1H),
0,63 (m, 1H), 0,76 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 1,12 (d, J=7 Hz, 3H), 2,47 (m, 1H), 3,87 (q, J=7 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 10,46 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=237.
A XVIII. példában leírt eljárással a megfelelő szubsztituált orto-nitro-anilin-származék és 2-halogén-karbonsav-származék felhasználásával az 5. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket és adott esetben ezek további származékait állítjuk elő.
5. táblázat (4) általános képletű vegyületek
Vegyület száma R1n R3 R4 R5 X Olvadáspont (’C)
1. 6-CI ch3 H CgH 5 0 191 |
2. 6-CI ch3 ch3 C3H5 0
3. 6-CI ch3 ch3 Ö3H5 s
4. 6-CI ch3 ch3 Ö3H5 0
5. 6-CI ch3 ch3 C3H5 s I
A táblázatban alkalmazott rövidítések:
C3H5=ciklopropil
C6H5=fenil
XIX. példa
7-Klór-1-N-(ciklopropil)-3,3-dimetil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
2,0 g (9,4 mmol) 4-klór-2-ciklopropil-amino-nitro-benzolt a XVIII. példa A) lépésében ismertetett eljárással hidrogénezünk. A kapott 1,70 g 4-klór-2-ciklopropilamino-anilint 20 ml diklór-metánnal felvesszük, és az oldathoz hozzáadunk 1,6 ml (2,01 mmol) kloroformot, 1,8 ml (2,45 mmol) acetont és 0,10 g (0,4 mmol) benzil-trietil-ammónium-kloridot. A reakcióelegyet 10 °C-ra lehűtjük, majd erőteljes keverés közben hozzácsepegte50 tünk 4 ml tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot, ügyelve arra, hogy a reakció hőmérséklete a 10 °C-ot ne haladja meg. Öt órán keresztül keverjük az elegyet 10 °C-on, majd a fázisokat hígítjuk és elválasztjuk. A szerves fázist egyszer vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,0 g fehér kristályt kapunk. Kitermelés: 42%, Olvadáspont: 132-133 °C (toluol/heptán elegyéből végzett átkristályosítás után).
HU 224 439 Β1 1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 5=0,45-0,55 (m, 2H), 1,05-1,1 (m, 2H), 1,19 (s, 6H), 2,71 (m, 1H), 6,09 (széles s, 1H), 6,71 (d, J=8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,2 Hz, 1H), 7,19 ppm (d, J=2 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=251. 5
Analóg módon állítjuk elő a 6. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket és adott esetben ezek további származékait.
6. táblázat (5) általános képletű vegyületek
Vegyület száma R1n R3 R4 R5 Olvadáspont (°C)
1. 6-CI ch3 ch3 c5h9 179
2. 7-CI ch3 ch3 θ5^9 171
3. 6,7-(CH3O)2 ch3 ch3 H
4. 6,7-(CH3O)2 ch3 ch3 C5H9
5. ch3 ch3 sC6Hh 113
6. CgH5 ch3 H
7. c6h5 ch3
8. 6-CI ch3 ch3 IPOC 128
9. 7-CI ch3 ch3 IPOC 169
10. 7-CH3 ch3 ch3 CjHg 168
11. 6-CH3O ch3 ch3 H 200
12. 6-CH3O ch3 ch3 c5h9 138
13. 6/7-COOH ch3 ch3 H >240
14. 6/7-COOH ch3 ch3 θ5^9 180
15. 8-CH3 ch3 ch3 H 140
16. 8-CH3 ch3 ch3 C5H9 160
17. 8-CH3 ch3 ch3 IPOC 127
18. 6/7-CH3 c2h5 c2h5 H 160
19. 6-CH3 C2H5 c2h5 θ5^9 100
20. 7-CH3 θ2^5 C2H5 C5H9 110
21. 7-F ch3 ch3 H 120
22. 7-F ch3 ch3 θ5^9 155
23. 7-C2H5O ch3 ch3 H 155
24. 7-C2H5O ch3 ch3 c5h9 123
25. 6-COOH ch3 ch3 C5H9 245
26. 7,8-(CH3)2 ch3 ch3 H 196
27. 7,8-(CH3)2 ch3 ch3 c5h9 155
28. 6,7-(CH3)z ch3 ch3 H 248
29. 6,7-(CH3)2 ch3 ch3 £5^9 200
30. 6-CI,7-(2,3-CI2C6H3O) ch3 ch3 H 211
31. 6-CI,7-(2,3-CI2C6H3O) ch3 ch3 C5H9 205
32. 7-F ch3 ch3 IPOC 175
33. 7-CzH5O ch3 ch3 IPOC 150
34. 6/7-CH3 ch3 ch3 IPOC 152
35. 7,8-(CH3)2 ch3 ch3 IPOC 147
36. 6,7-(CH3)2 ch3 ch3 IPOC 161
37. 7-C6H5 ch3 ch3 H 167
38. 7-C6H5O ch3 ch3 c5Hg 138
39. 7-C6H5O ch3 ch3 IPOC 181
HU 224 439 Β1
6. táblázat (folytatás)
Vegyület száma R1n R3 R4 R5 Olvadáspont (”C)
40. 5-CH3 ch3 ch3 H 182
41. 6-CH3O,7-(4-piridil) ch3 ch3 H >240
42. 6-CI,7-piperidino ch3 ch3 H 219
43. 6/7-CI,7/6-morfolino (keverék) ch3 ch3 H 236
44. 6/7-(N-metil-piperazin-1-il) ch3 ch3 H >240
45. 6/7-CI,7/6-(N-metil-piperazin-1-il) ch3 ch3 H 147
46. 6-CI ch3 ch3 H 152-154
47. 7-CI ch3 ch3 H
48. 6-CI ch3 ch3 ALOC 128-129
49. 7-CI ch3 ch3 ALOC 144
50. 6-CI ch3 ch3 COOCH(CH3)2 118
51. 7-CI ch3 ch3 COOCH(CH3)2 171
52. 7-(4-F-Ph-SO2O) ch3 ch3 H
53. 7-(4-F-Ph-SO2O) ch3 ch3 IPOC 204 |
54. 6-CI,7-piperidino ch3 ch3 IPOC 152
55. 6-CI,7-morfolino ch3 ch3 IPOC 113
56. 6-CI,7-(N-metil-piperazin-1 -il) ch3 ch3 IPOC 168
57. 6-CI,7-NEt2 ch3 ch3 H 141
58. 6-CI,7-NEt2 ch3 ch3 IPOC olaj
59. 6,7-CI2 ch3 ch3 H 232
60. 6,7-CI2 ch3 ch3 IPOC 171
61. 7-(N-metil-piperazinil-1 -il) ch3 ch3 H 198
62. 7-(N-metil-piperazinil-1 -il) ch3 ch3 IPOC 123
63. 6-CH3O ch3 ch3 IPOC 128
A táblázatban alkalmazott rövidítések: C5H9=3-metil-2-butén-1 -il sCgH!, =4-metil-3-pentén-2-il IPOC=izopropenil-oxi-karbonil
XX. példa
3,3-Dimetil-4-N-(3-metil-2-butén-1-il)-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A kívánt vegyületet a VI. példa A) lépésében leírtak szerint állítjuk elő 3,3-dimetil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)onból kiindulva. (Kiindulási vegyületet lásd J. T. Lai, Synthesis 1982, 71.) Olvadáspont: 146-147 °C (metil-tercierbutil-éter/heptán elegyéből történő kristályosítás után). 1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,27 (s, 3H), 1,68 (s,
3H), 1,72 (s, 3H), 3,88 (d, J=7 Hz, 1H), 5,15 (m,
1H), 6,60 (d, J=7 Hz, 1H), 6,67 (t, J=7 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7 Hz, 1H), 6,87 (t, J=7 Hz, 1H), 10,33 ppm (széles s, 1H),
MS: (M+H)+=245.
XXI. példa
4-N-(3-Metil-2-butén-1-il)-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)on-3-spiro-1 ’-ciklohexán
A kívánt vegyületet a VI. példa A) lépésében leírtak szerint állítjuk elő spiro[ciklohexán-1,3’-(3’,4’-dihidrokinoxalin-(1’H)-on)]-ból (előállítását lásd J. T. Lai, Synthesis, 1982, 71) kiindulva. Olvadáspont: 82-83 °C (heptánból való kristályosítás után).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 5=1,25-1,75 (m, 10H),
3,75 (d, J=6 Hz, 2H), 5,07 (m, 1H), 6,7-7,0 (m, 4H),
10,15 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=285.
XXII. példa
4-N-(3-Metil-2-butén-1 -il )-3,4-dihidrokinoxalin-2( 1H)tion-3-spiro-1 ’-ciklohexán
500 mg (1,8 mmol) XXI. példa szerint előállított vegyületet és 370 mg (0,9 mmol) 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot (Lawesson-féle reagens) argonatmoszférában 10 ml vízmentes toluolban 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a kapott terméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metil-tercier-butil-éter/heptán 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 50 mg sárga színű kristályt kapunk, kitermelés: 9%. Olvadáspont: 125 °C.
HU 224 439 Β1 1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 5=1,1-1,9 (m, 16H),
3,64 (d, 3=7 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 6,95-7,1 (m,
3H), 7,18 (d, J=7 Hz, 1H), 12,2 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=301.
További termékként 110 mg 3,4-dihidrokinoxalin- 5
2(1H)-on-tion-3-spiro-1’-ciklohexánt izolálunk sárga kristályok formájában. Kitermelés: 26%. Olvadáspont:
178 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,25-2,2 (m, 10H), 4,18 (széles s, 1H), 6,7-6,8 (m, 3H), 6,97 (m, 1H),
9,42 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=233.
XXIII. példa (3S)-6-Klór-4-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-3metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-tion
0,5 g (1,78 mmol) XIII. példa szerint előállított vegyületet 10 ml vízmentes piridinben feloldunk, hozzá10 adunk 0,47 g (2,17 mmol) foszfor-pentaszulfidot, és az elegyet 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,25 g sárga színű kristályos terméket kapunk. Kitermelés: 47%. Olvadáspont: 148-150 °C (etil-acetát/heptán elegyéből történő átkristályosítás után).
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=1,24 (d, J=7 Hz,
3H), 1,96 (s, 3H), 4,8=4,9 (m, 2H), 5,28 (q, J=7 Hz,
1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,2 Hz, 1H),
7,72 (széles S, 1H), 12,84 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=297.
A megfelelő 3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on-származékokból analóg módon állítjuk elő a 7. táblázatban szereplő (I) általános képletű vegyületeket.
7. táblázat (6) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1n R3 R4 R5 Olvadáspont (°C) |
1. CH3 H C5H9 119
2. 6-CI CH3 H c5h9 109-110
3. 6-CI ch3 H 92
4. 6-CI H -CH2CH2CS-
5. 6-CI H -ch2ch2ch2cs-
6. c6h5 ch3 θ5^9
7. 6-CI ch3 ch3 C5H9 157
8. 7-CI ch3 ch3 C5H9 160
9. 7-CI ch3 ch3 H 170 I
10. 6-CI ch3 H ALOC 143-145
11. 6-CI ch3 ch3 IPOC 153
12. 7-CI ch3 ch3 IPOC 174
13. 6-CI ch3 ch3 H 175
14. 6-CI C2H5 H IPOC 176-177
15. 6-CI C2H5 H ALOC 159-161
16. 6,7-(CH3)2 ch3 ch3 O5H9 173
17. 6-CI C3H7 H IPOC 154-155
18. 6-CI C3H7 H ALOC 98-100
19. 6-CI ch3 H (2-C5H4N)-CH2 175-178
20. 6-CI ch3 H (3-C5H4N)-CH2 77
21. 6-CI ch3 ch3 ALOC 153-154
22. 6-CI ch3 ch3 COOCH(CH3)2 151 |
23. 6-CI ch2sch3 H IPOC 128 I
A táblázatban található rövidítések jelentése:
C5H9=3-metil-2-butén-1 -il
IPOC=izopropenil-oxi-karbonil
ALOC=allil-oxi-karbonil
C5H4N=piridil
HU 224 439 Β1
XXIV. példa (3RS)-3-Metil-4-N-(3-metil-2-butén-1-il)-2metil-tio-3,4-dihidrokinoxalin
0,49 g (2,0 mmol) 7. táblázatban szereplő 1. vegyületet, (3RS)-3-metil-4-N-(3-metil-2-butén-1 -il)-2-metiltio-3,4-dihidrokinoxalint 20 ml etanolban (96%-os) feloldunk, és az oldathoz hozzáadunk 5,1 ml (2,2 mmol) 1 tömeg%-os nátrium-etanolát-oldatot. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 0,14 ml (2,2 mmol) metil-jodidot, és a keverést még 2 órán keresztül folytatjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán Τ.6 térfogatarányú elegyét használjuk. 500 mg sárga színű olajat izolálunk. Kitermelés: 96%. 1H-NMR (d6-DMSO): 5=0,96 (d, J=7 Hz, 3H), 1,72 (s,
6H), 2,44 (s, 3H), 3,71 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=15,6 Hz, 1H), 4,00 (q, J=7 Hz, 1H), 5,20 (m,
1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 7,02 (t, J=8 Hz, 1H),
7,11 ppm (d, J=8 Hz, 1H).
MS: (M+H)+=261.
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő (I) általános képletű vegyületet: 4-N-(izopropenil-oxi-karbonil)-2-(izopropenil-oxi-karbonil)-tio-3,3,7,8-tetrametil-3,4-dihidrokinoxalin.
Olvadáspont: 115 °C.
XXV. példa (3RS)-3-Metil-4-N-(3-metil-2-butén-1-il)-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
4,86 g (0,03 mól) (3RS)-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-ont 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk, és az oldatot 4,2 ml (0,033 mól) 3-metil-2-butén1-il-bromiddal (90%-os), 4,60 g (0,033 mól) kálium-karbonát-por jelenlétében alkilezzük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten a reakció befejeződéséig keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal, és az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel mossuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot pentánból kristályosítjuk. 5,80 g fehér színű kristályos terméket kapunk. Kitermelés: 84%. Olvadáspont: 92-93 °C. 1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 5=0,99 (d, J=7 Hz,
3H), 1,72 (s, 6H), 3,67 (dd, J=15,7 Hz, 1H), 3,86 (g,
J=7 Hz, 1H), 3,88 (dd, J=15,7 Hz, 1H), 5,21 (m,
1H), 6,65-6,9 (m, 4H), 10,31 ppm (széles s, 1H). MS: (M+H)+=231.
XXVI. példa
3,3a-Dihidropirrolo[1,2-a]kinoxalin-1,4(2H,5H)-dion
14,1 g (0,1 mól) 2-fluor-nitro-benzolt, 45,0 g (0,3 mól) L-glutaminsavat 100 ml 2-metoxi-etanolban keverés közben 95 °C-on melegítünk, és hozzácsepegtetünk 300 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután a reakcióelegyet még 3 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az oldathoz 400 ml metanolt adunk, és Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük az elegyet.
A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, és az oldatot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml 2 n sósavat adunk, és az elegyet 30 percig gőzfürdőn melegítjük. A közben képződő csapadékot leszűrjük, vízzel és alkohollal mossuk, majd megszárítjuk. Olvadáspont: 255 °C (bomlik).
1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): 5=1,9-2,7 (m, 4H), 4,5 (t, J=8 Hz, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H), 7,8-8,2 (m, 1H),
10.7 ppm (széles s, 1H).
MS: M+=202.
XXVII. példa
7-Fenoxi-szulfonil-3,3a-dihidropirrolo[1,2-a]kinoxalin1,4(2H,5H)-dion
A kívánt vegyületet a 4-klór-3-nitro-benzolszulfonsav-fenil-észter és L-glutaminsav reakciójával analóg módon állítjuk elő. Olvadáspont: 140 °C (bomlik). 1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): 5=1,6-2,5 (m, 4H), 4,07 (t, J=6 Hz, 1H), 6,7-7,6 (m, 8H), 10,57 ppm (széles s, 1H).
MS: M+=358.
XXVIII. példa
3-Karboxi-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
14,1 g (0,1 mól) 2-fluor-nitro-benzolt és 40,0 g (0,3 mól) L-aszparaginsavat 100 ml 2-metoxi-etanolban keverés közben 95 °C-ra melegítünk, és az elegyhez hozzácsepegtetünk 300 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet további egy órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és hozzáadunk 500 ml metanolt, majd Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük a reakcióelegyet. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml 2 n sósavval savanyítjuk, majd bepároljuk, nátrium-acetáttal közömbösítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és így olajos maradékot kapunk, amely vízzel eldörzsölve kikristályosodik. Olvadáspont: 152-154 °C.
1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): 5=2,5-2,7 (dd, fedett,
2H), 4,1 (td, J=6,2 Hz, 1H), 5,98 (széles s, 1H),
6,5-6,9 (m, 4H), 10,30 (széles s, 1H), 12,37 ppm (széless, 1H). MS: M+=206.
Elemanalízis:
számított: C: 58,2; H: 4,8; N: 13,6%;
talált: C: 58,4; H: 4,7; N: 13,7%.
XXIX. példa
7-Fenoxi-szulfonil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A) N-[(2-Nitro-4-fenoxi-szulfonil)-fenil]-glicin-metil-észter
62.7 g (0,2 mmol) 4-klór-3-nitro-benzolszulfonsav-fenil-észter és 100,4 g (0,8 mól) glicin-metilészter-hidroklorid elegyéhez 250 ml metanolban 200 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után hozzáadunk 1 I 2 n ecetsavat, az oldatot leszűrjük és vízzel mossuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, és metanollal, majd diizopropil-éterrel mossuk. Olvadáspont: 120-123 °C.
HU 224 439 Β1
B) 7-Fenoxi-szulfonil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1 Η)-οη 36,6 g (0,1 mól) N-[(2-nitro-4-fenoxi-szulfonil)fenilj-glicin-metil-észtert 250 ml N,N-dimetil-formamid és 250 ml metanol elegyében Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. 5 A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, és az oldatból az oldószert ledesztilláljuk.
A maradékot 40 ml 2-metoxi-etanolban feloldjuk, és egy órán keresztül gőzfürdőn melegítjük. A képződő csapadékot leszűrjük és metanollal mossuk. Olvadáspont: 253-254 °C.
1H-NMR (60 MHz, d6-DMSO): 5=4,0 (d, J=4 Hz, 2H),
6,6-7,6 (m, 9H), 10,43 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=305.
XXX. példa
4-N-(3-Metil-2-butén-1-il)-7-fenoxi-szulfonil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
1,52 g (5,0 mmol) 7-fenoxi-szulfonil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-ont 20 ml N,N-dimetil-acetamidban ml 3-metil-2-butén-1-il-bromiddal 8 órán keresztül 100 °C-on keverünk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat bepároljuk, végül pentánnal elkeverjük és leszűrjük. Olvadáspont: 132 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 5=1,73 (s, 6H), 3,90 (s, 2H), 3,93 (tw. fedett d, J=6 Hz, 2H), 5,20 (bszélest, J=6 Hz, 1H), 6,75-7,45 (m, 8H), 10,66 ppm (s, 1H).
MS: (M+H)+=373.
Analóg módon a megfelelő halogén aromás vegyületekből és aminosavszármazékokból állítjuk elő a 8. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket és adott esetben azok 4-es helyzetű nitrogénatomján képzett származékait.
8. táblázat (5) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R1n R3 R4 R5 Olvadáspont (°C) I
1. 7-C6H5-O-SO2 H CH2OH H 199
2. 7-C6H5-O-SO2 H ch2oh C5H9 120
3. 7-C6H5-O-SO2 H ch2cooh H 230 bomlik
4. 7-C6H5-O-SO2 H ch2cooh c5h9
5. 7-C6H5-O-SO2 H ch2conh2 H 272 bomlik
6. 7-C6H5-O-SO2 H ch2conh2 C5H9
7. 7-C6H5-O-SO2 H CH2-4-lmi H 216 bomlik ]
8. 7-C6H5-O-SO2 H CH2-4-lmi θ5^9
9. 7-C6H5-CO H H H 280 bomlik
10. 7-C6H5-CO H H C6H5-CO 277 bomlik
11. 7-C6H5-O-SO2 H ch3 H 148
12. 7-C6H5-O-SO2 H ch3 C5H9 olaj
13. 7-C6H5-SO2 H ch3 H 198
14. 7-C6H5-SO2 H ch3 olaj
15. 7-C6H5-SO2 H ch3 IPOC 108
16. 7-C6H5O-SO2 H H H
17. 7-C6H5SO2 H H coch3 270
18. 7-C6Hs-OSO2 H ch3 IPOC gyanta
A táblázatban alkalmazott rövidítések: C5H9=3-metil-2-butén-1 -il 4-lmi=4-imidazolíl IPOC=izopropenil-oxi-karbonil
XXXI. példa
6-Klór-7-fenoxi-szulfonil-1,2,3a-tetrahidropirrolo[2,1 -c]kinoxalin-4(5H)-on
A) 2,4-Diklór-3-nitro-benzolszulfonsav-fenil-észter
2,6-Diklór-nitro-benzolt feleslegben lévő klór-szulfonsavval 7 órán keresztül keverünk 130 °C-on. A reak55 cióelegyet lehűtjük, jégre öntjük, a szulfokloridot leszűrjük, semlegesre mossuk, és nátrium-hidroxid felett szárítjuk. A kapott vegyület olvadáspontja 91 °C. 29,05 g (0,1 mól) kapott szulfokloridot és 11,5 g (0,12 mól) fenolt 150 ml acetonban feloldunk, és 10 °C-on hozzáadunk 14 ml trietil-amint. A reakcióelegyet egy órán ke26
HU 224 439 Β1 resztül hűtés mellett, majd további 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután hozzáadunk 200 ml vizet, a képződő csapadékot 10 °C-on leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban 80 °C-on megszárítjuk. Olvadáspont: 102 °C.
B) N-[(3-Klór-2-nitro-4-fenoxi-szulfonil)-fenil]-prolin
34,8 g (0,01 mól) 2,4-diklór-3-nitro-benzolszulfonsav-fenil-észter, 69,0 g (0,6 mól) L-prolin, 200 ml 2 n nátronlúg és 200 ml 2-metoxi-etanol elegyét 10 percig 80 °C-on keverjük. Az átlátszó oldatot 50 °C-on tömény sósavval savanyítjuk és jégre öntjük. A képződő csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és 80 °C-on megszárítjuk. Olvadáspont: 148 °C (metanolból történő átkristályosítás után).
C) 6-Klór-7-fenoxi-szulfonil-1,2,3a-tetrahidropirrolo[2,1-c]kinoxalin-4(5H)-on
38,0 g (0,075 mól) N-[(3-klór-2-nitro-4-fenoxi-szulfonil)-fenil]-prolint 500 ml metanolban feloldunk, és 25 ml tömény ammónium-hidroxid-oldattal Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A maradékot 2 n sósavval mintegy 30 percig gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Olvadáspont: 197 °C (jégecetből történő átkristályosítás után).
XXXII. példa
8-(4-Metil-1-piperazinil)-3-(2-metil-propil)-5-fenoxiszulfonil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
A) 2-Klór-4-(4-metil-1-piperazinil)-3-nitro-benzolszulfonsav-fenil-észter
17,4 g (0,05 mól) 2,4-diklór-3-nitro-benzolszulfonsav-fenil-észtert és 25 ml metil-piperazint 100 ml izopropanolban 10 percig visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 50 ml
50%-os metanollal elkeverjük, leszűrjük, 50 térfogat%-os metanollal, majd vízzel mossuk. Olvadáspont: 94-95 °C (ciklohexánból történő átkristályosítás után).
B) N-((3-(4-Metil-1-piperazinil)-2-nitro-6-fenoxiszulfonil)-fenil]-leucin-hidroklorid
41,1 g (0,1 mól) 2-klór-4-(4-metil-1-piperazinil)-3nitro-benzolszulfonsav-fenil-észtert és 39,3 g (0,3 mól) L-leucint 100 ml N,N-dimetil-formamid, 50 ml 2-metoxi-etanol és 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében 8 órán keresztül 95 °C-on keverünk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd koncentrált sósavval savanyítjuk. A képződő csapadékot etil-acetáttal felvesszük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. Narancsszínű olajat kapunk.
C) 8-(4-Metil-1-piperazinil)-3-(2-metil-propil)-5-fenoxi-szulfonil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
25,3 g (0,05 mól) N-[(3-(4-metil-1-piperazinil)-2nitro-6-fenoxi-szulfonil)-fenil]-leucin-hidrokloridot 250 ml metanolban 25 ml jégecettel, Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, és az oldatot bepároljuk. A maradékot 2 n sósavval mintegy 10 percig gőzfürdőn melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk és etil-acetáttal felvesszük. A bepárlás után visszamaradó olajat 400 ml diizopropil-éterben feloldjuk és etanolos sósavoldattal semlegesítjük. A képződő csapadékot leszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Olvadáspont: 90 °C (bomlik).
MS: M+=458
A megfelelő halogén-aromás vegyületekből és aminosavszármazékokból analóg módon állítjuk elő a 9. táblázatban szereplő (I) általános képletű vegyületeket és adott esetben azok 4-es helyzetű nitrogénatomján helyettesített származékait.
9. táblázat (7) általános képletű vegyületek
A vegyület száma R3 R4 R5 Olvadáspont (°C)
1. H (CH3)2CHCH2 c5h9
2. H ch3 H 100 bőm. (HCI)
3. H ch3 *^5^9
4. H H H 126-127 (bázis)
5. H H C5H9
A táblázatban használt rövidítés: C5Hg=3-metil-2-butén-1 -il
XXXIII. példa (3RS)-4-N-Ciklohexil-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
0,81 g (0,005 mól) (3RS)-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on és 1 ml (0,1 mól) ciklohexanon 20 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéhez 1,9 ml (0,025 mól) trifluor-ecetsavat csepegtetünk, a reakció55 elegy enyhe felmelegedése közben átlátszó oldat keletkezik. Az elegyhez 2,1 g (0,01 mól) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet adunk, az exoterm reakció közben az elegyet még 30 percig keverjük, majd a reakciót telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes
HU 224 439 Β1 1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=0,97 (d, J=7 Hz, 3H),
1,0-2,0 (m, 10H), 3,39 (m, 1H), 3,91 (g, J=7 Hz,
1H), 6,68-6,4 (m, 4H), 10,27 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=245.
A 10. táblázatban szereplő (I) általános képletű vegyületeket analóg módon állítjuk elő.
magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,15 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 94%. Op: 131-132 °C (toluol/heptán elegyből történő átkristályosítás után).
10. táblázat (5) általános képletű vegyületek
Vegyület száma R1n R3 R4 R5 Olvadáspont (DC)
1. ch3 H c2h5 106-107
2. ch3 H CH2C(CH3)3 162
3. ch3 H 120
4. 6-CI ch3 H c-C4H7 100
5. 6-CI ch3 H CsH” 94-95
6. 6-CI ch3 H CH2C(CH3)3 158-160
7. 6-CI c2h5 H CH2C(CH3)3 158-159
8. 6-CI ch3 H CH=CHCHO 140-146
9. 6-CI ch3 H CH2C=CH3 166-168
10. 6-CI ch3 H 2-pikolil 198-199
11. 6-CI ch3 H 3-pikolil 136
12. 6-CI ch3 H 4-pikolil 191-193
13. 6-CI ch3 H furanil-2-metil 116-118
14. 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-Br 149-150
15. 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-CN 95-96
16. 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-NO2 117
17. 6-CI ch3 H CH2C6H4-3-NO2 125
18. 6-CI ch3 H CH2C6H4-2-NO2 153-154
19. 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-CI 122-123
20. 6-CI ch3 H CH2C6H4-3-CI 156-157
21. 6-CI ch3 H CH2C6H4-2-CI 138
22. 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-F 147
23. 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-C6H5 164-165
24 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-OC6H5 olaj
25. 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-CH3 60-62
26. 6-CI ch3 H CH2C6H4-4-COOCH3 139
27. 6-CI ch3 H CH2C6H3-2,6-CI2 190-191
28. 6-CI ch3 H CH2C6H3-3,5-CI2 139-140
A táblázatban alkalmazott rövidítések: C5H11=3-metil-1-butil c-C4H7=ciklobutil c-C5Hg=ciklopentil
XXXIV. példa (3RS)-3-Metil-4-N-(3-oxo-1-butil)-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
0,5 g (3,1 mmol) 3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on és 0,35 ml (4,3 mmol) metil-vinil-keton elegyét katalitikus mennyiségű trietil-amin jelenlétében 20 ml vízmentes etanolban 20 órán keresztül szobahő55 mérsékleten keverjük. A reakcióelegy feldolgozása és szilikagélen való kromatográfiás tisztítása után 620 mg kívánt terméket kapunk. Eluensként a kromatografáláshoz metil-tercier-butil-éter/heptán 2Ί térfogatarányú elegyét használjuk. Kitermelés: 87%. Olvadáspont: 108-109 °C (metil-tercier-butil-éter/heptán elegyéből átkristályosítva).
HU 224 439 Β1 1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): δ=10,3 (d, J=7 Hz,
3H), 2,11 (s, 3H), 2,77 (t, J=6 Hz, 2H), 3,30 (m, 1H),
3,50 (m, 1H), 3,88 (q, J=7 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H),
6,78 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 10,31 ppm (széles s,
1H).
MS: (M+H)+=232.
XXXV. példa (3S)-6-Klór-4-N-(klór-karbonil)-3-metil-3,4-dihidrokinoxalin-2(1H)-on
2,0 g (0,01 mól) I. példa B) lépésében előállított vegyületet 100 ml vízmentes toluolban 2 ml (0,14 mól) trietil-amin jelenlétében 1,5 g (0,005 mól) bisz(triklór-metil)-karbonáttal (trifoszgén) egy órán keresztül 80 °C-on melegítünk. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel, majd 15 telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 2,5 g maradékot kapunk, amely heptánnal elkeverve kristályosodik. A kapott vegyület preparatív célokra megfelelően tiszta.
Analitikailag tiszta mintát állíthatunk ebből elő, ha ezt a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát/heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A kapott vegyület olvadáspontja 142-144 °C.
1H-NMR (270 MHz, d6-DMSO): 0=1,25 (d, J=7 Hz,
3H), 3,83 (q, J=7 Hz, 1H), 6,61 (dd, J=6,2 Hz, 1H),
6,70 (s, 2H), 10,3 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=259.
XXXVI. példa (3S)-6-Klór-4-N-(2-metoxi-etoxi-karbonil)-3-metil3,4-dihidrokinoxalin-2(1 H)-on
0,24 ml (3,0 mmol) 2-metoxi-etanol 10 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához hozzáadunk 35 0,16 g 55%-os ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-szuszpenziót, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig. Jeges hűtés után a reakcióelegyhez 0,50 g (1,9 mmol) XXXV. példa szerint előállított vegyületet adunk. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletig felmelegedni, és még 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, többször extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázist egyszer mossuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett 5 szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/heptán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott vegyületet dietil-éter/heptán elegyéből kristályosítjuk, így 0,29 g kívánt terméket 10 kapunk. Kitermelés: 51%. Olvadáspont: 93-94 °C. 1H-NMR (220 MHz, d6-DMSO): δ=1,13 (d, JJ=7,5 Hz, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,81 (q, J=7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J=9 Hz, 1H), 7,2 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J=3 Hz, 1H), 10,81 ppm (széles 2, 1H).
MS: (M+H)+=299.
XXXVII. példa (3S)-6-Klór-3-metil-4-N-[(fenil-tio)-karbonil)]-3,4-dihid20 rokinoxalin-2(1H)-on
0,31 ml (3,0 mmol) tiofenol 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 0,17 g 55 tömeg%-os ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-szuszpenziót, és az elegyet egy órán ke25 resztül szobahőmérsékleten keverjük. Ismételt jeges hűtés közben az elegyhez 0,5 g (1,9 mmol) XXXV. példa szerint előállított vegyületet adunk, és azt 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy feldolgozása során telített vizes nátrium-klorid-oldatot 30 adunk hozzá, kétszer extraháljuk etil-acetáttal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot heptán/izopropanol elegyből átkristályosítjuk. 0,35 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 35%. Olvadáspont: 194-195 °C. 1H-NMR (220 MHz, d6-DMSO): δ=1,10 (d, J=7 Hz,
3H), 4,93 (q, J=7 Hz, 1H), 7,08 (d, J=9 Hz, 1H),
7,33 (dd, J=9,3 Hz, 1H), 7,4-78,6 (m, 5H), 7,78 (d,
J=3 Hz, 1H), 10,16 ppm (széles s, 1H).
MS: (M+H)+=333, (M-C6H5SH+H)+ 223.
Analóg módon állítjuk elő a 11. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket.
11. táblázat (5) általános képletű vegyületek
Vegyület száma R1n R3 R4 R5 Olvadáspont (’C)
29. 6-CI ch3 H naftil-1 -metil 164-166
30. 6-CI ch3 H naftil-2-metil 161-164
31. 6-CI ch3 H ch2ch2och3 78-79
32. 6-CI ch3 H ciclohex-2-enil olaj
33. 6-CI ch3 H C2H4-C6H5 128
34. 6-CI ch3 H tienil-3-metil 141-142
35. 6-CI ch3 H (5-metil-tienil)-2-metil 58-60
36. 6-CI ch3 H (3-metil-tienil)-2-metil 124
37. 6-CI ch3 H tienil-2-metil 121-123
39. 6-CI ch2sch3 H CH2C6H4-2-CI 128
HU 224 439 Β1
10. táblázat (folytatás)
Vegyület száma R’n R3 R4 R5 Olvadáspont (’C)
40. 6-CI CH2SCH3 H CH2C6H4-2-NO2 134
41. 6-CI ch2sch3 H 2-pikolil olaj
42. 6-CI ch2sch3 H CH2C6H3-2,4-CI2 143
43. 6-CI CH2S-i.Pr H CH2C6H3-2,4-CI2 olaj
44. 6-CI CH2S-Bn H CH2C6H3-2,4-CI2 olaj
45. 6-CI ch2-s-h H CH2C6H3-2,4-CI2
1. 6-CI ch3 H cooch2ch=chch3 116-117
2. 6-CI ch3 H COOCH2=C(CH3)2 87-89
3. 6-CI ch3 H cooch2c=ch 147
4. 6-CI ch3 H cooch2c=cch3 135
5. 6-CI ch3 H cosch2c6h5 158
6. 6-CI ch3 H cosch2ch=ch2 olaj
7. 6-CI ch3 H COOCH2C(CH3)=CH2 125-127
10. 6-CI ch3 H COOCH(CH2OCH(CH3)2)2 olaj
11. 6-CI ch3 H COOCH(CH3)2 141-142
12. 6-CI ch3 H COOC2H4N(CH3)2 olaj
13. 6-CI ch3 H cooc2h4sch3 108-110
14. 6-CI ch3 H cosc6h5 194-195
15. 6-CI ch3 H COOCH2CbH4-2-NO2 227-231
16. 6-CI ch3 H COOCH2C6H4-3-NO2 183-185
17. 6-CI ch3 H COOCH2C6H4-4-CI 177-180
18. 6-CI ch3 H COOCH2C6H4-2-CI 164
19. 6-CI ch3 H COOCH2CH=CHCH2CH3 olaj
20. 6-CI ch3 H COO(3-pikolil) 160-161
21. 6-CI ch3 H COO(2-pikolil) 114-116
22. 6-CI ch3 H COOCH2C6H4-4-NO2 230-233
23. 6-CI ch3 H COOCH2CH2C(CH3)=CH2 olaj
24. 6-CI ch3 H CO(4-metil-piperazin-1 -il) olaj
25. 6-CI ch3 H CO-N(CH2)5 218-220
26. 6-CI ch3 H CO-N(CH2)4 200-203 I
27. 6-CI ch3 H CO-morfolin-1-il 193-195
28. 6-CI ch3 H CO-HNCH2Ph 94-96
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) és (la) általános képletű vegyületek és fiziológiailag alkalmas sóik előállítására - az (I) és (la) általános képletben
    1. n értéke 0, 1 vagy 2, az egyes R1 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1—4 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénato50 mos alkil)-amino-, piperidino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, 4-metil-piperazinil-, 1-4 szénatomos acil-,
    1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos acil-amino-, ciano-, karbamoil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkil-(oxi-karbonil)-, hidroxi-szulfonil- vagy szulfamoilcsoport, vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfonil-, fenoxi-szulfonil-, benzoil-, 2-piridil-, 3-piridil- vagy 4-piridilcsoport, ahol
    R6 csoport jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, amino-,
    HU 224 439 Β1
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, fenil- vagy fenoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése
    1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, OXO-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport, allenilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos alkinilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
    adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
    adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
    adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkil-(1 —2 szénatomos alkilj-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
    adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkenil-(1—2 szénatomos alkil)-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
    adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkenil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 0X0-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
    adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom vagy hidroxilcsoport;
    3-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport,
    5-6 szénatomos cikloalkenil-karbonil-csoport,
    3-6 szénatomos cikloalkil-(1 —2 szénatomos alkil)-karbonil-csoport,
    5-6 szénatomos cikloalkenil-(1—2 szénatomos alkil)-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport;
    adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkinil-oxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-tio-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-tio-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    pirrolidin-1 -il-, morfolino-, piperidino-, piperazinil- vagy 4-metil-piperazin1-il-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkenil)-amino-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése
    HU 224 439 Β1 fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
    1-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport, vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-, aril-karbonil-, (aril-tio)-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-amino-karbonil-, (aril-amino)-tio-karbonil-, aril-szulfonil-, aril-alkil-amino-karbonil-, aril-alkil-, aril-alkenil-, aril-alkoxi-karbonil-, aril-(alkil-tio)-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos és R6 jelentése a fenti, vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált 1- vagy 2-naftil-metil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-, 2- vagy 3-furil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-, 2- vagy 3-pirrolil-metil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-karbonil-, 2- vagy
    3- furíl-karbonil-, 2- vagy 3-tienil-karbonil-, 2-, 3- vagy
    4- pikolil-oxi-karbonil-, 2- vagy 3-furil-metil-oxi-karbonil-,
  2. 2- vagy 3-tienil-metil-oxi-karbonil-csoport, és
    R3 és R4 lehet azonos vagy különböző, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, amino-, merkapto-, 1-4 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
    adott esetben szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom vagy klóratom, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, amino-, merkapto-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkíl)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoport; adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom vagy klóratom, legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-, benzil-, heteroaril- vagy heteroaril-metil-csoport,
    R3 és R4 lehet továbbá egy 3-6 szénatomos, telített vagy telítetlen karbo- vagy heterociklusos gyűrű tagja, amely adott esetben szubsztituálva lehet, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, benzoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, oxo-, tioxo-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
    ahol a fenti definíciókban megnevezett arilcsoportok 6-14 szénatomos aromás csoportok, a fenti definíciókban megnevezett heterociklusos gyűrűk, illetve heteroarilcsoportok 1-13 szénatomot és 1-6, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott heteroatomot tartalmaznak, ahol amennyiben a nitrogéntartalmú gyűrűnél a nitrogénatom telített, akkor a nitrogénatom N-Z alakú, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy R5 csoport, ahol R5 jelentése a fenti,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom, azon vegyületek kivételével, amelyek képletében R3 és R4 jelentése egyidejűleg hidrogénatom, és azon vegyületek kivételével, ahol R5 jelentése COCHCI2 csoport, valamint azon vegyületek kivételével, ahol n értéke 1, R1, R3 és R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése acetilcsoport, továbbá azon vegyületek kivételével, ahol n értéke nulla, R3 és R4 jelentése metil- vagy fenilcsoport és R5 jelentése etil-oxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, egy R-Z általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a tárgyi körben R5 és R2 jelentésénél megadott, hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-oxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, aril-amino-, 1-6 szénatomos acil-amino-csoport kivételével, és Z jelentése kilépőcsoport, reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése kénatom, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése oxigénatom, és R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, kénezőreagenssel reagáltatunk, vagy
    c) (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X és R1-R5 jelentése a fenti, egy (IV), illetve (IVa) általános képletű vegyületet, ahol R1, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 jelentése az (I) és (la) általános képletnél megadott, hidrogénatom, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-oxi-, 1-6 szénatomos acil-oxi-, amino-, 1-6 szénatomos alkil-amino-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, aril-amino- és 1-6 szénatomos acil-amino-csoport kivételével, és Z jelentése kilépőcsoport, vagy
    d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom és R1-R5 jelentése a fenti, egy (V) általános képletű vegyületet ciklízálunk, ahol R1-R5 jelentése a fenti és Y jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben halogénezett 1-4 szénatomos acil-oxi-csoport, klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R4 és R5 jelentése hidrogénatom és R1-R3 jelentése a fenti, egy (XI) általános képletű kinoxalinonszármazékban, ahol R1-R3 jelentése a fenti, a C-N kötésre hidrogént viszünk fel, vagy
    HU 224 439 Β1
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom és R1-R5 jelentése a fenti, egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R5 jelentése a fenti, kloroformmal vagy bromoformmal és egy (XIII) általános képletű karbonilvegyülettel, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, vagy egy (XIV) általános képletű a-(trihalogén-metil)-alkanollal, ahol Hal jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, és R3 és R4 jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy
    g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése oxigénatom, R1, R2, R5, valamint R3 és R4 jelentése a fenti, azzal az eltéréssel, hogy R3 és R4 közül legalább az egyik szubsztituens hidrogénatomot jelent, egy (XV) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatunk, ahol R’ jelentése a fentiekben R3 és R4 szubsztituensnél megadott jelentés hidrogénatom kivételével, és Z jelentése kilépőcsoport, vagy
    h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R5 jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoil-, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-8 szénatomos alkinilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R5 jelentése hidrogénatom és X jelentése oxigénatom, R1, R2, R3 és R4 jelentése pedig a fenti, egy (XVI) általános képletű karbonilvegyülettel reduktívan alkilezünk - a (XVI) általános képletben R” és R’” egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-5 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 3-7 szénatomos alkinilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-6 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, karboxi-, karbamoilcsoport, adott esetben szubsztituált 6 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1—4 szénatomos acil-οχί-, benzoil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
    1- 4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy karboxicsoport, és ahol R” és R’” egy 4-8 tagú gyűrűképződés mellett egymáshoz is kapcsolódhat, vagy
    i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése oxigénatom és R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R5 jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-tio-karboníl-,
    2- 6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-, 2-6 szénatomos alkenil-tio-karbonil-, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-, 3-6 szénatomos alkenil-amino-karbonil-, di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, pirrolidin-1-tl-, morfolino-, piperidino-, piperazinil-, 4-metil-piperazin-1-il-karbonil-csoport, amely adott esetben szubsztituálva van, és a szubsztituens jelentése fluoratom vagy klóratom;
    vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-tio-(karbonil)-, (aril-alkil-tio)-karbonil-, aril-alkil-amino-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-amino-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoportok 1-3 szénatomosak;
    egy (XVII) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, n értéke 0,1,2 vagy 3, X jelentése oxigénatom és U jelentése kilépőcsoport, egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Nu jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-,
    HU 224 439 Β1
    2- 6 szénatomos alkenil-οχί-, 2-6 szénatomos alkinil-oxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-, 3-6 szénatomos alkenil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet egy, a következők közül választott szubsztituenssel: fluoratom, klóratom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, pirrolidin-1-il-, morfolino-, piperidino-, piperazinil- vagy 4-metil-piperazin-1-il-karbonil-csoport, vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-oxi-, aril-tio-, aril-amino-, aril-alkil-oxi-, aril-alkil-tio-, aril-alkil-amino-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 3vagy 4-pikolil-oxi-, 2- vagy 4-furil-metil-oxi-, 2- vagy
  3. 3- tienil-metil-oxi-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, és R6 jelentése a fenti, és kívánt esetben egy bármely fenti eljárással kapott vegyületből sót képzünk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I), illetve (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 0, 1 vagy 2, az egyes R1 szubsztituensek jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-2 szénatomos alkoxi)-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, dí(1—4 szénatomos alkil)-amino-, piperidino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, 4-metil-piperazinil-, 1-4 szénatomos acil-, 1-4 szénatomos acil-oxi-, 1-4 szénatomos acil-amino-, ciano-, karbamoil-, karboxi-, 1-4 szénatomos alkil-(oxi-karbonil)-, hidroxi-szulfonil- vagy szulfamoilcsoport, vagy legfeljebb 2 egymástól független R6 csoporttal szubsztituált fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfonil-, fenoxi-szulfonil-, benzoil-, 2-piridil-, 3-piridil- vagy
  4. 4- piridilcsoport, ahol
    R6 csoport jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, ciano-, trifluor-metil-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos (alkil-oxi)-karbonil-, fenil- vagy fenoxicsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése
    1- 4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, adott esetben oxocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoport, allenilcsoport, 3-8 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen
    2- butinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport,
  5. 5- 6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen ciklopropil-metil-csoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, 3-6 szénatomos cikloalkenil-(1—2 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen ciklohexenil-metil-csoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, hidroxil-, benzil-oxi-, fenoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 1-4 szénatomos alkenil-amino-, dt(1—4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-karbonil-csoport; adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ahol a szubsztituens jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos alkil)-amino-,
    1- 4 szénatomos alkil-tio-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, izopropenil-oxi-karbonil-, butenil-oxi-karbonil-, pentenil-oxi-karbonil-csoport;
    2- 6 szénatomos alkinil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen propinil-oxi-karbonil- vagy butinil-oxi-karbonil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-tio-karbonil-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-tio-karbonil-, előnyösen allil-tio-karbonil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport; pirrolidin-1-il-, morfolino-, piperidino-, piperazinil- vagy 4-metil-piperazin-1-il-karbonil-csoport; 2-6 szénatomos alkenil-amino- vagy di(1—6 szénatomos alkenil)-amino-karbonil-csoport; 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; 1-4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport; vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-, előnyösen fenilcsoport, vagy aril-karbonil-, előnyösen benzoilcsoport, aril-tio-karbonil-, aril-oxikarbonil-, aril-amino-karbonil-, (aril-amino)-tio-karbonil-, aril-alkil-amino-karbonil- vagy aril-szulfonil-csoport, aralkilcsoport, előnyösen benzil-, fenil-etil-, aril-alkenil-, aril-alkil-karbonil-, aril-alkoxi-karbonil-, aril-(alkil-tio)-karbonil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos és R6 jelentése a fenti, vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált 1- vagy 2-naftil-metil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-, 2- vagy 3-furil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-, 2vagy 3-pirrolil-metil-csoport, vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-karbonil-, 2- vagy 3-furil-karbonil-, 2- vagy 3-tienil-karbonil-, 2-, 3- vagy 4-pikolil-oxi-karbonil-, 2vagy 3-furil-metil-oxi-karbonil-, 2- vagy 3-tienil-metil-oxi-karbonil-csoport, és
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben szubsztituált
    1- 4 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése hidroxil-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, karboxi- vagy karbamoilcsoport;
    2- 6 szénatomos alkenilcsoport, vagy legfeljebb két, egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aril-, benzil-, tienil- vagy tienil-metil-csoport, ahol R6 jelentése a fenti;
    R3 és R4 képezheti továbbá egy telített vagy telítetlen
    3- 6 szénatomos karbo- vagy heterociklusos gyűrű részét, amely adott esetben oxo- vagy tioxocsoporttal szubsztituálva lehet, és a fenti definíciókban megnevezett arilcsoportok
  6. 6-14 szénatomos aromás csoportok, a fenti definíciók34
    HU 224 439 Β1 bán megnevezett heterociklusos gyűrűk, illetve heteroarilcsoportok 1-13 szénatomot és 1-6, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül választott heteroatomot tartalmaznak, ahol amennyiben a nitrogéntartalmú gyűrűnél a nitrogénatom telített, akkor a nitrogénatom N-Z alakú, ahol Z jelentése hidrogénatom vagy R5 csoport, ahol R5 jelentése a fenti,
    X jelentése oxigénatom vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I), illetve (la) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke nulla vagy egy, az egyes R1 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór-, brómatom, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos acilvagy cianocsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, és
    R5 jelentése
    2- 6 szénatomos alkenilcsoport;
    3- 6 szénatomos alkinilcsoport, előnyösen 2-butinilcsoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(1—2 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen ciklopropil-metil-csoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van;
    (3-6 szénatomos cikloalkenil)-(1—2 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen ciklohexenil-metil-csoport; 2-6 szénatomos alkil-karbonil-csoport;
    2-6 szénatomos alkenil-karboníl-csoport;
    1- 6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport;
    2- 6 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, előnyösen vinil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, izopropenil-oxi-karbonil-, butenil-oxi-karbonil- vagy pentanil-oxi-karbonil-csoport;
    2-6 szénatomos alkinil-oxi-karbonil-, előnyösen propinil-oxi-karbonil- vagy butinil-oxi-karbonil-csoport;
    2-6 szénatomos alkenil-tio-karbonil-, előnyösen allil-tio-karbonil-csoport;
    1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoport;
    1- 4 szénatomos alkenil-szulfonil-csoport;
    vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált aralkil-, előnyösen benzil- vagy aril-alkenil-csoport, ahol az alkilcsoport 1-3 szénatomos, és az alkenilcsoport 2-3 szénatomos; vagy legfeljebb két egymástól független R6 csoporttal szubsztituált 1-naftil-metil-, 2- vagy 3-pikolil-,
    2- furil-metil-, 2- vagy 3-tienil-metil-csoport, ahol R6 jelentése fluor-, klór-, brómatom, ciano-, 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
    és
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-4 alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, merkapto-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-2 szénatomos alkil-tio-csoporttal szubsztituálva van, és X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I), illetve (la) általános képletű vegyületet, ahol n, R1, R2, R3, R4, R5 és X jelentése az 1. igénypont szerinti, szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverünk, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU9201288A 1991-04-15 1992-04-15 Eljárás kinoxalinszármazékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU224439B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4112234 1991-04-15
DE19914142322 DE4142322A1 (de) 1991-12-20 1991-12-20 Chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihreverwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9201288D0 HU9201288D0 (en) 1992-07-28
HUT61004A HUT61004A (en) 1992-11-30
HU224439B1 true HU224439B1 (hu) 2005-09-28

Family

ID=25902841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201288A HU224439B1 (hu) 1991-04-15 1992-04-15 Eljárás kinoxalinszármazékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0509398B1 (hu)
JP (1) JP2718595B2 (hu)
KR (1) KR100245138B1 (hu)
AT (1) ATE205837T1 (hu)
AU (1) AU654178B2 (hu)
CA (1) CA2065985A1 (hu)
CZ (1) CZ293825B6 (hu)
DE (1) DE59209965D1 (hu)
DK (1) DK0509398T3 (hu)
ES (1) ES2164639T3 (hu)
HK (1) HK1011971A1 (hu)
HU (1) HU224439B1 (hu)
IE (1) IE921187A1 (hu)
IL (1) IL101583A (hu)
MX (1) MX9201760A (hu)
NZ (1) NZ242346A (hu)
PT (1) PT509398E (hu)
TW (1) TW207533B (hu)
ZA (1) ZA922722B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100259107B1 (ko) * 1992-04-23 2000-07-01 슈테펜 엘. 네스비트 세로토닌 5ht₂길항제로서의 4-이미도메틸-1-[2'-페닐-2'-옥소에틸]피페리딘, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TW304945B (hu) * 1992-06-27 1997-05-11 Hoechst Ag
TW274550B (hu) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE4335438A1 (de) * 1993-10-18 1995-04-20 Bayer Ag 4-Cyanophenyliminoheterocyclen
DE4342024A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Hoechst Ag Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid
DE4344452A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Aza-4-iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4437406A1 (de) * 1994-10-19 1996-04-25 Hoechst Ag Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19506742A1 (de) * 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
DE19613591A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Hoechst Ag Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19703131A1 (de) * 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
FR2760237B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
US6288075B1 (en) 1998-02-26 2001-09-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same
SK14192000A3 (sk) 1998-12-23 2001-07-10 Aventis Pharma Limited Dihydro-benzo(1,4)oxazíny a tetrahydrochinoxalíny, ich použitie a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny
DE10134721A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
WO2005018531A2 (fr) * 2003-08-26 2005-03-03 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Compositions pharmaceutiques, composes azo-heterocycliques et procedes de fabrication et d'utilisation correspondants
US7351709B2 (en) 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
JP5054996B2 (ja) * 2006-03-14 2012-10-24 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
CN101400659B (zh) 2006-03-14 2012-02-29 参天制药株式会社 具有糖皮质激素受体结合活性的新型1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物
CN101679317B (zh) 2007-05-29 2012-10-31 参天制药株式会社 具有糖皮质激素受体结合活性且具有导入了磺酸酯或磺酰胺结构的苯基作为取代基的1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物
CN103242238B (zh) * 2013-05-10 2016-04-20 常州齐晖药业有限公司 一种芬苯达唑的制备方法
ES2955206T3 (es) 2013-07-15 2023-11-29 Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum Gesundheit & Umwelt Gmbh Derivados de espiroquinoxalina como inhibidores de la muerte celular regulada no apoptótica
EP3031802A4 (en) 2013-08-09 2017-07-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Production method for 3, 3-dimethyl-3, 4-dihydro-1h-quinoxaline-2-one derivative and intermediate for said production method
EP3217982A1 (en) 2014-11-10 2017-09-20 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE706623A (hu) * 1967-11-16 1968-04-01
US4032639A (en) * 1976-03-22 1977-06-28 American Home Products Corporation 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a,]quinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof for relieving hypertension
EP0190105A3 (de) * 1985-01-31 1988-10-26 Ciba-Geigy Ag Herbizides Mittel
WO1992005160A1 (en) * 1986-10-30 1992-04-02 Reinhard Sarges 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1h)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts
US5318946A (en) * 1991-11-27 1994-06-07 American Cyanamid Company 2-(heteroaryloxyphenoxy)alkylsulfonates useful as herbicidal agents

Also Published As

Publication number Publication date
PT509398E (pt) 2002-02-28
HK1011971A1 (en) 1999-07-23
KR100245138B1 (ko) 2000-03-02
DE59209965D1 (de) 2002-10-17
TW207533B (hu) 1993-06-11
JPH05148243A (ja) 1993-06-15
CZ293825B6 (cs) 2004-08-18
CZ113692A3 (en) 1993-01-13
JP2718595B2 (ja) 1998-02-25
HUT61004A (en) 1992-11-30
EP0509398B1 (de) 2001-09-19
KR920019761A (ko) 1992-11-19
EP0509398A1 (de) 1992-10-21
CA2065985A1 (en) 1992-10-16
IL101583A0 (en) 1992-12-30
AU654178B2 (en) 1994-10-27
AU1485392A (en) 1992-10-22
IL101583A (en) 2000-07-16
ZA922722B (en) 1992-11-25
DK0509398T3 (da) 2002-01-14
IE921187A1 (en) 1992-10-21
ES2164639T3 (es) 2002-03-01
HU9201288D0 (en) 1992-07-28
NZ242346A (en) 1994-12-22
MX9201760A (es) 1992-10-01
ATE205837T1 (de) 2001-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224439B1 (hu) Eljárás kinoxalinszármazékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP3842420B1 (en) Heteroaryl inhibitors of pde4
KR0167395B1 (ko) 부신피질자극호르몬-방출인자 길항제로서의 피라졸로피리미딘
EP0929533B1 (en) 4,4-disubstituted-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-ones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
EP0674641B1 (en) Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
AU708979B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
KR100806978B1 (ko) 1,5-이치환된-3,4-디히드로-1ｈ-피리미도[4,5-ｄ]피리미딘-2-온 화합물 및 ｃｓｂｐ/ｐ38 키나제 매개된 질환의치료시 이들의 용도
CA2166721C (en) Bicyclic tetrahydro pyrazolopyridines
US20160108054A1 (en) Lactam Kinase Inhibitors
CA2334970A1 (en) Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase
HUT65302A (en) Azaquinoxaline- derivatives with antiviral effect and process for the production of these compounds and of pharmaceutical preparatives containing it
US6369057B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation and their use
WO2023274251A1 (zh) 一类抑制rna解旋酶dhx33的多环化合物及其应用
IE83508B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation, and their use
JP4088249B2 (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としてのピラゾール誘導体
JPH10510536A (ja) ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物
TWI437000B (zh) 平衡型核苷運載子ｅｎｔ１抑制劑
HU200337B (en) Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU679452B2 (en) Novel 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
JPH07196511A (ja) キノキサリンおよびヌクレオシドを含有する複合製剤
ES2331073T3 (es) Derivados de piridinilpirazolopirimidinonas como inhibidores de pde 7.
HUT71680A (en) Process for producing lactam dipeptides having hle inhibiting activity
US20060148836A1 (en) Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
US6472425B1 (en) Methods for treating female sexual dysfunctions
WO1996026208A1 (fr) Composes de purine et inhibiteurs de xanthine oxydase

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050802

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees