TW201141476A - Novel indole derivative - Google Patents

Description

201141476 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有抗糖尿病作用及抗腫瘤作用之新 穎的吲哚衍生物或其鹽。詳細而言，係關於一種具有改善 胰島素阻抗性而更安全地控制血糖值之抗糖尿病作用及/ 或對於高脂血症、動脈硬化、新陳代謝症候群等代謝性疾 病或癌症之預防·治療有用之新穎雜芳基化合物。更詳細 而言，係關於一種具有過氧化物酶體增殖因子活化受體 (PPAR)a活化調節作用、PPARj活化調節作用或PPARa/γ活 化調節作用之新穎吲哚衍生物。 【先前技術】 具有PPARa活化調節作用、ΡΡΑΙΙγ活化調節作用或 PPARa/γ活化調節作用之化合物已有所報告。例如，專利 文獻1中已報告：具有吲哚環之化合物作為具有PPARa活 化調節作用、ΡΡΑΙΙγ活化調節作用或PPARa/γ活化調節作 用之各種化合物而有效。然而，該文獻中未具體記載本發 明之化合物。 [專利文獻1]國際公開第2006/075638號手冊 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 本發明所欲解決之問題在於提供一種藉由發揮PPARot活 化調節作用、ΡΡΑΙΙγ活化調節作用或PPARa/γ活化調節作 用，不僅改善糖尿病·胰島素阻抗性及/或對於高脂血症、 動脈硬化症、新陳代謝症候群等代謝性疾病或癌症之預 154458.doc 201141476 防.治療有用，而且避免現有之PPARY完全激動藥可見之體 重增加、浮腫、心臟重量增加等副作用的安全性較高之預 防或治療劑。又，糖尿病會提高癌症發病風險，故兼具抗 腫瘤作用之糖尿病治療劑更有用。 • [解決問題之技術手段] • 發明者們進行了努力研究，結果發現，由後述的試驗例 表明，本發明之化合物具有遠遠強於專利文獻丨記載之實 施例化合物之PPARY親和性。進而發現，由後述之試驗例 表明，即便於糖尿病模型小鼠中，本發明之化合物亦表現 出遠逖強於專利文獻丨記載之實施例化合物之抗糖尿病作 用此外發現，本發明之化合物對人類癌細胞株亦表現出 抗腫瘤作用，從而完成了本發明。 即’本發明係關於： []種以式⑴所示之化合物或其藥學上可容許之鹽： [化1]

中R不存在或者存Si個或複數個，分別獨立表示函 經取代之Cl_c遠基、可經取代之院氧 :、可經取代之絲、㈣、氰基m基、可經取 代之醒基、可經取代之非料_環基、或可經取代之胺 曱酿基，R2表干气；δ 2 4不氫原子、可經取代之ci_c成基、可經取 代之方基、或可經取代之雜芳基广 154458.doc 201141476 [2]如上述[1]之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中上述 化合物係以式（2)所示： [化2]

(式中R及R为別獨立表示氫原子、函素原子、可經取 代之q-c：8烷基、可經取代之Ci_C8烷氧基、可經取代之胺 基、細基、氰基、硕基、缓基、可經取代之酿基、可經取 代之非芳香族雜環基、或可經取代之胺甲醯基）； Π]如上述[2]之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中於式 ()中R及R分別獨立為氫原子、鹵素原子、可經鹵素原 子取代之基、可㈣素原子取代之^铺氧基、 或氰基； [4]如上述⑴之化合物或其藥學上可容許之鹽其中上述 化合物係下式所示之化合物中之任一種： [化 3] '

154458.doc 201141476

[5] —種醫藥，其含有如上述[1]至[4]中任一項之化合物或 其藥學上可容許之鹽作為有效成分； [6] —種PPARa、ΡΡΑΙΙγ或PPARa/γ活化調節劑，其含有如 上述[1]至[4]中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽作 為有效成分； [7] —種糖尿病或高脂血症之治療劑，其含有如上述[1 ]至 [4]令任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成 分；及 [8] —種癌症之治療劑，其含有如上述[丨]至[4]中任一項之 化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。 [發明之效果] 藉由本發明，可提供一種避免現有之ppARy完全激動藥 可見之體重增加、浮腫、心臟重量增加等副作用之安全性 較高的作為對糖尿病及癌症之預防劑或治療劑有用之新穎 吲哚衍生物或其鹽。 【實施方式】 繼而以下對本發明之式（1)所表示之吲哚衍生物的該 式中之定義加以具體說明。再者，本說明書中，以「可經 :代」或「經取代」而定義之基中之取代基數除了特別指 疋之障況以外，只要可取代則並無特別限制，為1個或複 數個°又’除了特別指定之情況以外，各基之說明亦相當 154458.doc 201141476 於該基為其他基之—部分或取代基之情況。 鹵素原子例如可列舉氟原子、氣原子、溴原子、碘原子 等’較佳可列舉氟原子、氯原子。

CrC：8烷基例如可列舉甲基、乙基、丨丙基、2_丙基、卜 丁基、2-丁基、第三丁基等。含有環狀結構之烷基可列舉 環丙基、環丙基甲基、環丁基、環丁基甲基、環戊基、環 戊基曱基、環己基、環己基甲基、環己基乙基等。較佳可 列舉甲基、乙基、2-丙基、環丙基。 「可經取代之C广C8烷基」中之取代基例如可列舉經 基、側氧基、胺基、C^-C8單烷基胺基（例如甲基胺基、乙 基胺基、丙基胺基等）、C2-Cu二烷基胺基（例如二甲基胺 基、乙基甲基胺基、二乙基胺基等）、Ci_C8烷氧基（例如甲 氧基、乙氧基、1-丙氧基、2_丙氧基等）、函素原子（例如 氟原子、氣原子、溴原子等）、Cl_Cs齒代烷氧基（例如三氟 曱氧基荨）、飽和雜環（例如咪琳基、派咬基、。比洛。定基、 4-曱基-1-哌畊基等）、芳基（例如苯基、N萘基等）或雜芳基 (例如吡啶基、噻吩基、呋喃基等）等，較佳可列舉甲基胺 基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、曱氧基、乙氧 基、2-丙氧基、氟原子、氣原子、三氟甲氧基、咪啉基、 娘咬基、°比洛咬基、笨基、π比咬基。

Ci-Cs烷氧基例如可列舉曱氧基、乙氧基、2_丙氧基、環 戊氧基等，較佳可列舉甲氧基、乙氧基、2_丙氧基。又， 於鄰接具有烷基、烷氧基之情形時，亦可與鄰接基一併形 成具有取代基之環，具體可列舉亞曱二氧基、伸乙二氧 154458.doc 201141476 基、2·甲基-亞甲二氧基' 2_曱基_伸乙二氧基、卜氧基_2· 伸乙基、1-氧基-2-伸丙基等，較佳可列舉亞甲二氧基、伸 乙二氧基》 「可經取代之Cl_Cs烷氧基」之取代基例如可列舉鹵素 原子（較佳為氟原子、氯原子）、Ci_C3之直鍵或分支狀烧氧 基齡為甲氧基、乙氧基、2·丙氧基)、㈣之直鍵或分 支狀烧基（較佳為甲基、乙基、2_丙基等）、三氟甲基、三 氟甲氧基等。 「可經取代之胺基」除了胺基以外，可列舉可經Cl_C8 烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C1_C8酿基(例如二醯8 基、丙醯基等）、芳基（例如苯基等）或雜芳基加以單或二取 代之胺基。較佳可列舉曱基胺基、二甲基胺基、乙基胺 基、二乙基胺基、環己基胺基、乙醯基胺基、苯甲酿基胺 基、苯基胺基等。 「可經取代之醯基」之醯基例如除了甲醯基以外，可列 舉CVC8烷基（例如甲基、乙基、丨_丙基、2丙基、丨丁 基、2-丁基、第三丁基等）、芳基（例如苯基等）或雜芳基 (例如噻吩基、吡啶基等）與羰基鍵結而成之基等。醯基較 佳為例如可列舉乙醯基、丙醯基、環丁基甲醯基、環己基 甲醯基、苯甲醯基等。 該醯基亦可於可進行取代之位置具有丨_3個取代基，此 時之取代基例如可列^-C3之直鍵或分支狀院基（較佳為 甲基、乙基、2-丙基等）、Cl-C3之直鏈或分支狀烧氧基（較 佳為甲氧基、乙氧基、2·丙氧基等）、齒素原子(較佳為氟 154458.doc 201141476 原子、氣原子）、羥基、胺基等。 作為「㈣香族雜環基」’可列舉除了碳原子以外含 1~3個選自氧原子、硫 原子及氮原子中之雜原子作為成環 '、之碳數2〜6者，例如可列舉味琳基、硫代味琳基、娘 咬基、"比洛啶基、扣曱基·卜 τ 土 1 /氏开基荨，較佳可列舉味啉 基、派唆基、η比洛咬基。 作為「可經取狀转香㈣環基」令之取代基，例如 可列舉CA貌基（例如甲基、乙基、卜丙基、2_丙基、^ 丁基、2-丁基、第三丁基等)、Ci_C8烷氧基(例如甲氧基、 氧基1丙氧基、2-丙氧基等）、鹵素原子(例如氟、 氣：溴等)、c丨{8_代烷氧基(例如三氟，氧基等）、c〗_c8 函代院基（二氟甲基等）等’較佳為可列舉甲基、乙基、 丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氣、三氟曱氧基、三氟甲 基。 作為可經取代之胺甲醯基」，例如可列舉胺甲醯基、 直鏈或支鏈之CrC6單烷基胺基羰基、或者直鏈或支鏈之 G-Cu 一烧基胺基幾基。作為直鏈或支鏈之匚^仏烷基胺基 羰基，較佳可列舉甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、丙基胺 基叛基、2-丙基胺基羰基。作為直鏈或支鏈之c2_Ci2二烷 基胺基幾基’例如可列舉經相同或不同之烷基取代之胺甲 酿基’較佳可列舉二f基胺基羰基、二乙基胺基羰基、乙 基甲基胺基幾基、甲基丙基胺基羰基、二環己基胺基羰 基。 作為芳基’例如可列舉苯基、丨_萘基、2_萘基等，較佳 154458.doc 201141476 可列舉苯基。 作為雜芳基，例如可列舉含有自由氫原子、氧炉 ^子所組叙群_任意選擇之η個雜原子的單環性或Γ %性之雜芳基。具體 〆 、趙了列舉.噻吩基、呋喃 咪唑基、吡唑基、噻唑 „ 各基

裳異心基、異号唾基 等草％性5員環雜关萁 L 彳基，吡啶基、嘧啶基、吡呼基、嗒畊 、二啩基等單環性6員環雜芳基，吲 -w基、，坐基h、4h“a 兵引木基 不7基、4-H-喹哜基、喹啉基、異喹 琳H并基、蔡咬基、何琳基、噎唾琳基、苯并味唾 基、本开嗔唾基、苯并十坐基、苯并咳喃基、苯并售吩基 等二環性雜芳基等，更佳可列舉嗟吩基…夫喃基、㈣ 基、°比》定基"弓卜朵基、苯并嘆唾基、苯并十坐基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基。 、作為可匕取代之芳基」及「可經取代之雜芳基」之取 代基數’亦可分別於可進行取代之位置具有U個、較佳 為1 3個之取代基。作為該取代基例如可列舉鹵素原子 (較佳為氟原子、氣原子）、C〗_C3之直鏈或分支狀烷氡基 (較佳為甲氧基、乙氧基、2_丙氧基)、Ci_C3之直鏈或分支 狀烷基(較佳為甲基、乙基、2·丙基等）、三氟甲基、三氟 甲氧基、氰基等。 作為藥學上可容許之鹽，於本發明之化合物具有酸性基 之情形時，例如可列舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、 鎂鹽等鹼土金屬鹽，鋅鹽等無機金屬帛，三乙基胺、三乙 醇胺、二羥基曱基胺基甲烷、胺基酸等有機鹼鹽等。於本 154458.doc 201141476 發明之化合物具有驗性基之情形時’例如可列舉：鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽，及 乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、頻果酸鹽、酒石酸 鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲項酸 鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽 等。 本發明之吲哚衍生物例如可藉由以下將詳述之製造法、 或以該等為依據之方法而製造。作為原料化合物而使用之 化合物亦可分別以鹽之形式使用。再者，該等反應為僅為 例示，亦可根據熟習有機合成者之知識適當利用其他方法 製造。 以下之各反應中’視需要可保護官能基。保護基及其保 護、脫保護之技術於 T.W.Greene and P.G.M.Wuts， 「Protective Groups in Organic Synthesis」，3rd Ed” John

Wiley and Sons，inc.，New York( 1999)中有詳細描述。 製造法（1) [化4] d

上述式（1)之吲°朵衍生物可藉由於a_d之部分各自形成鍵 而製造。a-d部分之鍵形成方法可如製造法（ι_ι)_製造法（ι_3) I54458.doc -12- 201141476 般例示。關於a-d部分之鍵形成之順序，可適當變更。 又，各製造法之起始物質係藉由自公知之原料中組合a-d 部分之鍵形成方法而製造。 製造法（l-l)a、b部分之合成 [化5]

(式中，R〇表示甲基、乙基、第三丁基等烷基，X表示氣原 子、溴原子、碘原子、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺 酸酯等離去基） 化合物（100)、（101)、（102)、（103)例如可藉由新實驗化 學講座14卷（丸善，1977年發行）、實驗化學講座19〜26卷 (丸善，1992年發行）、精密有機合成（南江堂，1983年發 行）、肽合成之基礎與實驗（丸善，1985年發行）、 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1 -9(John Wiley & Sons)、Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press)、Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers)等記載之方法或以其為依據之方法 而製造。 化合物（104)可藉由使化合物（100)與化合物（101)、或化 154458.doc -13- 201141476 合物（102)與化合物（103)於惰性溶劑中、驗存在下進行反 應而製U。即，可藉由實驗化學講座2〇卷（丸善，1992年 發行）' j. 〇rg. Chem，56, 1321(1991)、Heter〇cycies，31， 1 745(199G)等s己載之〇_燒基化反應或以其為依據之方法而 製造。 作為隋〖生溶劑，例如可列舉：醚、四氫呋喃（THF)、二 了烧等容劑’甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑，二氯甲 烧、氯仿、二氣乙烷、四氣化碳等鹵化烴系溶劑，丙酮、 J基亞颯、N，N-二甲基甲醯胺、乙腈等非質子溶劑等。 該等溶劑亦可將兩種以上以適當之比例混合使用。 作為驗’例如可列舉：氫化鈉、氫化_等金屬氫化物， 碳酸卸、碳酸納、碳酸氫鈉、碳酸絶等金屬碳酸鹽，三乙 基胺、乙基二異丙基胺等燒基胺類，甲氧化鈉、第三丁氧 化鉀等金屬烷氧化物。 反應恤度係自約_2〇»c〜溶劑之沸點附近之範圍内選擇， 較佳可列舉約〇 C〜溶劑之沸點附近之範圍。 製造法（l-2)c部分之合成 [化6] (105) 〇〇2〇w〇n<J(^Jx>'x η3(Λϊη3 +

(式中， 關於 所有記號表示與上述相同之含意） C°P分之鍵形成方法、及化合物（105)之製造方法 154458.doc 201141476 例如可藉由 WO 02/085851、WO 02/10131-Al、WO 03/91211-A1 ' WO 04/048341 > Organic Letters, 4, 973 (2002) ' Tetrahedron Letters, 40, 2657(1997) ' Chemical Communication, 188(2004)、Tetrahedron Letters, 35, 4133 (1994)、Bull. Korean Chem. Soc·，21，618(2000)、Synlett, 10，1591(1999)、Tetrahedron Letters, 46，2405(2005)、J. Am. Chem. Soc，124, 11684(2002)所記載之方法或以其為 依據之方法而製造》 化合物（104)可藉由使化合物（105)與化合物（106)於惰性 溶劑中、鹼存在下進行反應而製造。即，可藉由實驗化學 講座 20卷（丸善，1992 年發行）、Tetrahedron, 54，1391 5 (1998)等記載之N-烷基化反應或以其為依據之方法而製 造。 作為惰性溶劑，例如可列舉：醚、四氫呋喃（THF)、二 呤烷等醚系溶劑，甲苯、苯、二甲苯等烴系溶劑，二氣甲 烷、氣仿、二氯乙烷、四氯化碳等齒化烴系溶劑，丙酮、 二甲基亞砜、N，N-二曱基曱醯胺、乙腈等非質子溶劑等。 該等溶劑亦可將兩種以上以適當之比例混合使用。 作為鹼，例如可列舉：氫化鈉、氫化鉀等金屬氩化物， 碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸铯等金屬碳酸鹽，三乙 基胺、乙基二異丙基胺等烷基胺類，甲氧化鈉、第三丁氧 化鉀等金屬烷氧化物。 反應溫度係自約-20°C ~溶劑之沸點附近之範圍内選擇， 較佳可列舉約0°C〜溶劑之沸點附近之範圍。 154458.doc •15- 201141476 製造法（l-3)d部分之合成 [化7]

(式中，所有記號表示與上述相同之含意） 關於d部分之鍵形成方法及化合物（1〇7)、（108)之製造方 法，例如可藉由新實驗化學講座14卷（丸善，1977年發 行）、實驗化學講座19〜26卷（丸善，1992年發行）、精密有 機合成（南江堂，1983年發行）、肽合成之基礎與實驗（丸 善，1985 年發行）、Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. l-9(John Wiley & Sons) ' Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9(1991, Pergamon Press) ' Comprehensive Organic Transformations( 1989，VCH Publishers)等記載之方 法或以其為依據之方法而製造。 化合物（106)可藉由使化合物（107)與化合物（108)於惰性 溶劑中、酸存在下進行反應而製造。即，可藉由實驗化學 講座 20 卷（丸善，1992 年發行）、Org. Lett, 10，1487(2000) 等記載之Friedel-Crafts醯化反應或以其為依據之方法而製 造。 作為惰性溶劑，例如可列舉：二氣曱烷、氣仿、二氣乙 烧、四氯化碳等鹵化烴系溶劑，二号烧、醚、四氫呋喃 154458.doc •16· 201141476 甲苯等烴系溶 (HF) — %烷等醚系溶劑，甲苯、 劑，乙酸乙萨、π 一 τ不寻矬系 西日两酮、二甲基亞砜、Ν具二甲基甲酿胺、 月等非質子溶劑等。該等 之比例混合使I 鮮了將兩種_上以適當 作為酸，例如可列舉氣化紹、氣化 基紹、氣化辞等路易斯酸。 氣化-乙 反應溫度係白的，Λ h 、 、、c〜溶劑之沸點附近之範圍内選擇， 車父佳可列舉約〇 ^ 擇 4 0C〜洛劑之沸點附近之範圍。 製造法（I·4)水解之方法 [化8]

ch3 (式中，所有記號表示與上述相同之含竞） 化合物⑽)可藉由自化合物⑽用通常之脫保護技 ’而裝k W如於酸或驗存在下藉由水解反應而獲得。 作為酸，例如可列舉鹽酸、硫酸、乙酸、氫漠酸、 乙酸、甲磺酸等。 亂 作為溶劑，例如可列I .辦 T_Tr, J幻举.醚、THF、二噚烷等醚系溶 劑丙胴、一甲基亞颯、N，N•二甲基甲酿胺、乙猜等非 子溶劑，甲醇、乙醇等醇系溶劑等，亦可將—種以上之溶 3=以適當之比例混合❹，x，亦可於無溶劑之條件 ]54458^ -17- 201141476 ==係自約，〜溶劑之彿點附近之範圍内選擇， 較佳可列舉約饿〜溶劑之彿點附近之範圍。 氫氧化鋰 碳酸氫鈉 崎烷等醚 作為鹼’例如可列舉：氫氧化鈉 :氫氧化驗金屬，碳酸針、碳酸鈉、碳酸氫卸 等金屬碳酸鹽等’亦可於含水溶劑中進行。 作為含水溶劑，例如可❹選自ITHF、—μ㈣ 系溶劑，:丙_、二甲基亞硬、ν，ν-二甲基甲醯胺、乙腈等 非質子☆劑、曱醇、乙料料溶劑等中之―種以上之溶 劑與適當比例之水的混合溶劑。 反應恤度係自約_2G C〜溶劑之沸點附近之範圍内選擇 較佳可列舉約·1(Γ(：〜溶劑之彿點附近之範圍。 製造法（2)吲哚環（107)之構建方法 [化9] (107) (式中，所有記號表示與上述相同之含意） 於構建吲哚環之情形，另外於吲哚環上導入取代基&、 之情形時，例如可藉由 The Chemistry of Heter〇cyclic C〇mP〇undS(t朵衍生物：vol.25 part „，part m，part IV)、Methoden der Organischen Chemie(Houben-Weyl)(吲 0朵衍生物：Hetarene I，TEIL 2a，E6bl，p546-848，E6b2, 154458.doc •18- 201141476 p849-1336)、Comprehensive Heterocyclic Chemistry(n引口朵 衍生物：vol. 4)、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(吲哚衍生物：vol. 2)、雜環化合物之化學（講談社，1988 年發行）、新實驗化學講座14卷[IV](丸善，1977發行）、 Tetrahedron Lett, 41，1811(2000)、Chem Eur J，14，1351 (2008)、Org Lett, 10，3417(2008)、J Am Chem Soc，128, 1058(2006)、Lett Org Chem, 5，507(2008)、Tetrahedron Lett，49, 5309(2008)、J Am Chem Soc，124，15169(2002)、 J Org Chem, 66, 638(2001)等所記載之方法或以其為依據 之方法而製造。以下，具體列舉吲哚環之構建方法之例， 但不限於該等例，亦可利用其他方法來製造。 製造法（2-1)叫丨哚環構建例1 化合物（107)可藉由對化合物（108)與化合物（109)或化合 物（110)於乙酸等酸之存在下進行加熱而製造。 [化 10]

I + R2 儿 CH3 or Η 儿CH2R2 ^ 'NHNH2 (107) (108) (109) (110) (式中，所有記號表示與上述相同之含意） 製造法（2-2)吲哚環構建例2 化合物（107)例如可由使化合物（111)與化合物（112)藉由 鈀等過渡金屬觸媒進行偶合而可合成的化合物（113)藉由使 用氯化鈦等還原劑之反應或使用Pd/C、雷氏鎳等金屬觸媒 154458.doc -19· 201141476 之氫化反應而製造。 [化 11] r1_®n〇2 + …人2 (111) (112) …一 R2

(107)

(113) (式中，所有記號表示與上述相同之含意） 製造法（2-3)吲哚環構建例3 化合物（107)例如可由使化合物（114)與化合物（11 5)於碳 酸鉀、碳酸鉋等鹼存在下進行反應而可合成的化合物（116) 與鹽酸等酸進行反應而形成化合物（117)，進而藉由使用氣 化鈦等還原劑之反應或使用Pd/C、雷氏鎳等金屬觸媒之氫 化反應而製造。 [化 12] c〇2R3

iiVN〇2 O^R CO2R3 (114) (115)

(117) (107) 154458.doc ·20· (116) 201141476 (式中，R3表示曱基、乙基等烷基，其他記號表示與上述 相同之含意） 製造法（2-4)，哚環構建例4 化合物（107)例如可藉由使化合物（114)與化合物（118)於 惰性溶劑中反應而製造。 [化 13]

(式中，所有記號表示與上述相同之含意） 製造法（2-5)吲哚環構建例5 化合物（107)例如可藉由自使化合物（119)與化合物（120) 反應而可合成的化合物（121)利用雷氏鎳等金屬觸媒進行脫 硫而製造。 [化 14]

(式中， 所有記號表示與上述相同之含意） 154458.doc 21 201141476 於R〗或R2之處存在氣、溴、碘、曱苯磺酸鹽、三氟曱續 酸鹽等離去基作為吲哚環上之取代基之情形時，藉由與芳 基硼酸、雜芳基硼酸或烷基硼酸之Suzuki偶合反應（藉由j Organomet. Chem, 576, 147(1999) ' J. Am. Chem. Soc, 122, 4020(2000)、J. Am. Chem· Soc，124，6343(2002)等記載之 方法或以其為依據之方法可製造），與芳基錫化合物、雜 芳基錫化合物或烷基錫化合物之Stille偶合反應（藉由

Angew· Chem，Int. Ed. Engl，25, 508(1986)記載之方法或以 其為依據之方法可製造）’另外Heck反應、根岸反應、熊 田反應、玉尾反應等亦可對心或化進行芳基、雜芳基、烷 基之導入。反之，於對尺丨或尺2導入硼酸、硼酸酯、有機 錫、有機鋅、有機鎂、有機錫後，藉由與鹵化芳烴、函化 雜芳烴、齒化烷烴等之上述偶合反應，亦可對心或心進行 芳基、雜芳基、烷基之導入。 本發明之化合物存在產生不對稱之情形或具有含不對稱 碳之取代基之情形，此種化合物存在光學異構物。本發明 之化合物中包括該等各異構物之混合物或經單離者。純粹 地獲得此種光學異構物之方法例如可列舉光學分割。 作為光學分割法，亦可使本發明之化合物或其中間物於 惰性溶劑中(例如甲醇、乙醇、2·丙醇等醇系溶劑，二乙趟 等醚系溶劑，乙酸乙醋等醋系溶劑，甲苯等芳香族烴系溶 劑’乙腈等及該等之混合溶劑）與光學活性之酸（例如扁桃 酸、NJ氧基苯胺、乳酸等單㈣類，酒石酸、鄰·二異 亞丙基酒石酸、蘋果酸等二㈣類，樟腦魏、漠掉腦續 154458.doc •22- 201141476 酸等磺酸類）形成鹽。 於本發明之化合物或其中間物具有羧基等酸性取代基之 情形時，亦可與光學活性之胺（例如α苯乙基胺、丨、2-二 苯基.乙醇胺、（1R，2SH_)_2_胺基·12_二苯基乙醇、 (lS，2R)-(+)-2-胺基-1，2-二苯基乙醇、奎寧、奎尼丁辛可 尼丁、辛可寧、番木鼈鹼等有機胺類)形成鹽。 作為形成鹽之溫度，可列舉室溫〜溶劑之沸點之範圍。 為了提高光學純度’較佳為將溫度暫且提高至溶劑之沸點 附近。於濾、取所析出之鹽前，視需要可進行冷卻而提高產 率。光學活性之酸或胺之使用量相對於基質較合適的是約 〇·5〜約2.G當量之範圍、較佳μ當量左右之範圍。視需要 亦可將結晶於惰性溶劑中（例如甲醇、乙醇、2•丙醇等醇系 溶劑’二乙醚等驗系溶劑，乙酸乙醋等醋系溶劑，甲苯等 芳香族烴系溶劑’乙腈等及該等之混合溶劑）進行再結晶 而獲得高純度之光學活性之鹽。視需要，亦可利用通= 方法將所得之鹽與酸或鹼進行處理而獲得自由體。 本發明之化合物可σ服或非口服投予。於口服投予 形時，可以通常所用之投予形態投予。非口服時可以局: 投予劑、注射劑、經皮劑、經鼻劑等形態投予。作 劑或直腸投予劑’例如可列舉膠囊、錠:、口服 扁囊劑、检劑、液劑等。作為注射劑，例如；列舉Π之 溶液或懸濁液等。作為局部投予劑，例如可列舉霜劑； 膏、洗劑、經皮劑（通常之_、藥膜。 劑、軟 上述劑形係利用it常之方法與藥學上 令讦之賦形劑、 154458.doc •23· 201141476 併製成製劑。作為藥學上可容許之賦形劑、添加 劑’可列舉載體、結合劑、香料、緩衝劑、增稠劑、著色 劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、防腐劑等。 作為藥學上可容許之載體，例如可列舉碳酸鎮、硬脂酸 鎂、滑石、砂糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃 蓍甲基纖維素、叛甲基纖維素納、低溶點蝶、可可脂 等:膠囊可藉由將本發明之化合物與藥學上可容許之載體 併放入至其中而製成製劑。本發明之化合物可與藥學上 可合許之賦形劑-併混合'或不使用賦形劑而放入至膠囊 中。扁囊劑亦可利用同樣之方法製造。 作為注射用液劑，可列舉溶液、懸濁液、乳劑等。例如 可列舉水溶液、水-丙二醇溶液等。液劑亦能以可含有水 之聚乙二醇或/及丙二醇之溶液之形態而製造。適於口服 f予之液劑可將本發明之化合物添加至水中，視需要添加 著色劑、香料、穩定劑、甜味劑、溶解劑、增稠劑等而製 以。又，適於口服投予之液劑亦可藉由將本發明之化合物 與分散劑一併添加至水中並使其黏重而製造。作為^祠 劑，例如可列舉藥學上可容許之天然或合成橡膠、樹脂、 曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉或公知之懸浮劑等。 作為局部投予劑，可列舉上述液劑及霜劑、氣霧劑、嘴 射劑、粉劑、洗劑、軟膏等。上述局部投予劑可將本發明 之化合物與通常使用之藥學上可容許之稀釋劑及載體混合 而製造。⑨膏及霜劑例如係於水性或油十生之基冑中添加增 稠劑及/或凝膠化劑並製劑化而獲得。作為該基劑，例如 154458.doc •24· 201141476 可列舉水、液態石蠟、植物油（花生油、蓖麻油等）等。作 為增稠劑’例如可列舉軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、 丙二醇、聚乙二醇、羊毛脂、氫化羊毛脂、蜂蠟等。 洗劑可於水性或油性之基劑添加一種或更多之藥學上可 容許之穩定劑、懸浮劑、乳化劑、擴散劑、增稠劑、著色 劑、香料等。 散劑係與藥學上可容許之散劑之基劑一併製劑化。作為 基劑，可列舉滑石、乳糖、澱粉等。滴劑可將水性或非水 性之基劑與一種或更多之藥學上可容許之擴散劑、懸浮 劑、溶解劑等一併製劑化。 局部投予劑視需要亦可含有羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲 fee丙自曰、氣甲酚、氣苄烷銨等防腐劑，防細菌增殖劑。 本發明之化合物可對糖尿病之患者、特別是二型糖尿病 或非胰島素依存型糖尿病患者投予。又，本發明之化合物 可控制糖尿病患者之血糖值時之投予量、投予次數係 根據症狀、年齡、體重、投予形態等而不同，於口服投予 之It形時通吊可對成人1次或分數次投予每1天約丨〜約 5〇〇 mg之範圍、較佳為約5〜約1〇〇mg之範圍。於以注射劑 之形式投予之情形時’可丨次或分數次投予約〇丨〜約3⑽ mg之範圍、較佳為約1〜約1〇〇 之範圍。 本發月之化合物為增強其效果而可與糖尿病治療劑、糖 尿病陡併發症治療劑、抗高脂血症劑、降壓劑、抗肥胖 劑、利尿劑等藥劑（以下簡稱為併用藥劑）組合使用。本發 明之化合物及併用藥劑之投予時期並無限定，可對投予對 154458.doc •25· 201141476 象同時投予該等物質，亦可隔開時間差而投予。又，亦可 製成本發明之化合物與併用藥劑之合劑。併用藥劑之投予 量可將臨床上可使用之用量作為基準而適當選擇。又，本 發明之化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予 途徑、對象疾病、症狀、組合等而適當選擇。例如於投予 對象為人類之情形時，只要相對於本發明之化合物丨重量 份而使用0.01〜1 〇〇重量份之併用藥劑即可。 再者’作為糖尿病治療劑，可列舉：胰島素製劑（例如 自牛、豬之胰腺提取之動物胰島素製劑，使用大腸菌或酵 母以基因工程方式合成之人類胰島素製劑等）、胰島素阻 抗性改善劑（例如》比格列酮或其鹽酸鹽、羅格列酮或其順 丁烯二酸鹽、利格列酮（cs_011)、巴格列酮、ΜΒΧ 2044、 ΙΝΤ-131、阿格列紮（R_1439)、GSK-376501、萘格列嗣 (MCC-555)、AVE-0897、AVE-5376、DRL-11605、DSP-8658 等）、α-糖苷酶抑制劑（例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格 列醇、乙格列酯等）、雙胍劑（例如二甲雙胍、丁雙脈、苯 乙雙胍4 )、騰島素分泌促進劑（例如甲苯續丁腺、格列本 腺、格蓮酯、氣磧丙脲、妥拉續脲、醋項己脲、格列吡 脲、格列美脲等磺醯脲劑，瑞格列奈、色那列奈、那格列 奈、米格列奈等）、二肽基肽酶IV抑制劑（例如西他列汀、 維格列汀、沙格列·;丁（BMS-477118)、阿格列、;丁（SYR-322)、 Ρ93/01 ^ BI-1356-BS > GRC-8200，T.6666 . ALS-2-0426 等）、GLP-1、GLP-丨類似物（例如艾塞那肽、利拉糖肽、他 格魯肽（ΒΙΜ·51077)、AVE-0010等）、胰澱素激動劑（例如 154458.doc .26- 201141476 普蘭林狀等）、糖新生抑制劑（例如肝糖磷酸化酶抑制劑、 葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制劑、果糖_丨，6_雙磷酸酯酶抑制 劑、姨兩血糖素拮抗劑等）、GPR40激動劑、β3激動劑（例 如索拉勃隆（GW_427353B)等）、蛋白酪胺酸磷酸酯酶抑制 劑（例如釩酸鈉等）、SGLUT抑制劑、Hp — 羥基類固醇脫氫 轉I5制劑痩體素阻抗性改善劑、生長抑素受體促效劑 等。 作為糖尿病性併發症治療劑，可列舉：醛糖還原酶抑制 劑（例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米 那司他 '法地司他（SK_86〇)、雷尼司他（AS-32〇i)等广神 經營養因子（例如NGF、NT_3、bdnf等）、age抑制劑（例 如4,5_二甲基-3-(2·氧代-2-笨基乙基）噻唑（Aiagebrium) (ALT 766)等）、活性氧消除劑（例如硫辛酸等）、腦血管擴 張劑（例如硫必利、美西律等）。 作為抗高脂血症劑，可列舉：HMG_c〇A還原酶抑制劑 (例如普編丁、西伐他汁、洛伐他汀、阿托編丁、氟 伐他，丁、依他伐他、;τ或料之鈉鹽等）、肖諸合成酶抑 制劑、貝特系劑（例如非諾貝特等）、ACAT抑制劑、膽固醇 吸收抑制劑（例如依折麥布等）等。 作為降壓劑’可列舉：血管收縮素轉化酶抑制劑（例如 卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、賴諾普利、 貝那曰利、咪達普利、西拉普利、替莫普利、群多普利 等）、血管收縮素U拮抗劑(例如奥美沙坦醋(。1__ edoxomii)、i人地沙坦酯cUexetil)、洛沙 154458.doc ·27· 201141476 坦：依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦他索沙 坦等）、㉝拮抗劑（鹽酸尼卡地平、鹽酸馬尼地平、尼索地 平、尼群地平、尼伐地平、氨氣地平、依福地平等）等、 ACE/NEP抑制劑（例如奥馬曲拉、法西多曲等）、p阻斷劑 (例如阿替洛爾、比索洛爾、倍他洛爾、美托洛爾等）、α Ρ且斷劑(例如烏拉地爾、特拉唑畊、多沙唑畊、布那唑畊 等）、αβ阻斷劑（例如氨磺洛爾、阿羅洛爾、拉貝洛爾、卡 ，准也洛等）、腎素抑制劑（例如阿利克命等）、越固嗣受體抬 抗藥（例如螺内酯、依普利酮等）等。 作為抗肥胖劑，彳列舉中極性抗肥胖劑（例如芬他命、 西布曲日月、安非拉㈣、馬0弓卜朵等）、姨脂肪酶抑帝J劑（例如 奥利司他專）、狀性食慾抑制藥（例如瘦體素、(睫狀 神至營養因子）等）、膽囊收縮素激動劑等。 為利尿齊|可列舉黃嗓呤衍生物（例如水楊酸納可可 鹼、水揚酸鈣可可鹼等）、噻嗜系製劑（例如乙噻畊、環戊 噻啩、三氣噻畊、氫氣噻畊、氫氟噻畊、戊氫氣噻_、戊 ?噻畊、聚噻畊、曱氯噻畊等)、抗醛固酮製藥(例如螺内 S曰、胺苯喋啶等）、碳酸脫氫酶抑制劑（例如乙醯唑胺等）、 氣苯磺醯胺系製劑（例如氣噻酮、美夫西特、吲噠帕胺 等）、阿佐塞米、異山梨酯、利尿酸、吡咯他尼、布美他 尼、利尿磺胺等》 併用藥劑較佳為GLP_丨、GLP—丨類似物、α_葡糖苷酶抑 制劑、雙胍劑、胰島素分泌促進劑、胰島素阻抗性改善劑 等。上述併用藥劑亦可將兩種以上以適當之比例組合使 154458.doc •28· 201141476 用0 於將本發明之化合物與併用藥劑組合使用之情形時該 等藥劑之使用量可考慮藥劑之副作用而於安全範圍内減 少。特別是雙胍劑，可較通常之投予量進一步減少。因 此，可安全地防止可能由該等藥劑引起之副作用。除此以 外，可減少糖尿病併發症劑、抗高脂血症劑、降壓劑等之 投予量，結果可有效地防止可能由該等藥劑引起之副作 用。 本發明之化合物可作為癌症患者、較佳為肺癌患者之治 療藥而投予。X ’為增強其抗腫瘤效果，可與其他癌症治 療Μ組合使用。本發明之化合物及其他癌症治療劑之投予 時期並無限定，可對投予對象同時投予該等物質，亦可隔 開時間差而投予。X，亦可製成本發明之化合物與其他癌 症療劑之合劑。其他癌症治療劑之投予量可將臨床上可 使用之用量作為基準而適當選擇。又，本發明之化合物與 其他癌症治療劑之調配比可根據投予對象、投予途徑、對 象疾病、症狀、組合等而適當選擇。再者，作為其他癌症 治療劑，可列舉代謝拮抗劑（例如氟尿嘧啶、喃氟啶、阿 糖胞苷、卡培他濱、吉西他濱、阿紮胞苷、甲胺喋呤、培 美曲塞等）、抗腫瘤性抗生物質（例如多柔比星、表柔比星 等）、翻系抗惡性腫瘤劑（例如順鉑、卡鉑、奥沙利鉑等）、 拓撲異構酶抑制劑（例如依託泊苷、伊立替康、拓补替康 等）、烧基化劑（例如絲裂黴素C、環磷醯胺、替莫唑胺' 達卡巴喷等）、生物鹼系抗惡性腫瘤劑（例如長春瑞濱、長 154458.doc -29- 201141476 &春地辛、長春新驗等）、f杉烧系抗惡性腫瘤 “例如紫杉醇鹼、紫杉特爾等)、激素劑(亮丙瑞林、來曲 唾、他莫昔芬、雷洛昔芬、阿比特龍等)、激酶抑制劑(例 如伊馬替尼、吉米沙星、埃羅替尼'衾拉非尼、舒尼替 尼、西羅莫司、依維莫司、拉帕替尼、阿西替尼、博舒替 尼、克裏唾蒂尼、西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕尼單抗 等）、血管新生抑制劑（例如貝伐單抗等）、蛋白酶體抑制劑 (棚替佐米等）、組織蛋白去乙醯化酶抑制劑（羅米地辛、伏 立諾他等）。 以下，列舉參考例、實施例及試驗例對本發明加以更具 體說明，但本發明不限定於該等例。又，以下之參考例及 實施例中所示之化合物之命名是以ACDLABS丨丨〇 Name來 進行》 本說明書中有時亦使用以下簡稱。 NMR資料及參考例以及實施例中使用以下簡稱 s :單峰（singlet) d :雙峰（doublet) t :三峰（triplet) m :多重峰（multiplet) br :寬廣（broad) J :耗合常數（coupling constant)

Hz :赫兹（Hertz) CDC13 :氘代氣仿 DMSO-d6 :氘代二曱基亞颯 154458.doc • 30- 201141476 LC-MS分析條件 本體：ZQ2000(Waters 公司），電離法：ESI(Electrospray Ionization，電喷霧電離） 管柱：XTerra MS C18 2.5 μιη(2.1χ20 mm)(Waters公司） • A液：H20，B液：乙腈’流速：1 ml/min . 分析條件： 0·0 min—0.5 min : A液固定為95%(B 液 5%) 0.5 min—2.5 min : A液 95%—> 1 °/〇(Β液 5% —99%) 2.5 min—>3.5 min A液固定為 1%(B液 99¾) 〇 min —>·3.5 min中，於相對於A液+B液（一總置）為0.06%之甲 酸之存在下進行分析 r.t.=Retention Time(保留時間） 又’本說明書中’為簡化3己載而使用以下簡稱。 THF :四氫吱喃 DMF : N，N-二曱基甲醯胺 參考例1 6-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚 參考例1 -1 1-(4-曱氧基-2-硝基苯基）丙炫·-2_嗣 • [化 15]

154458.doc 201141476 使1-溴-2-硝基_4-甲氧基苯（2.80 g，12.07 mmol)溶解於 甲苯（24 ml)令，於該溶液中依序添加丙酮（5.3 nU，72.40 mmol)、4-甲氧基苯酚（30〇 mg，2.41 mmol)、磷酸鉀（5.64 g，26·55 mmol)、2-二環己基膦基·2’-(Ν，Ν-二甲基胺基）聯 苯（190 mg ’ 0.48 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(^ i mg ’ 0_12 mmol)，於50°C下攪拌10小時。冷卻至室溫後， 於反應溶液中添加水、乙酸乙酯，進行分液。對有機層以 飽和食鹽水進行清洗，以無水硫酸鎂進行乾燥，過濾後將 溶劑減壓蒸餾去除。將所得之殘渣利用矽膠管柱層析儀進 行純化，獲得標題化合物（2.34 mg，93%)。 'H NMR (CDC13> 400 MHz) δ 7.65 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.18- 7.12 (m，2H)，4.04 (s，2H)，3.87 (s，3H)，2.31 (s，3H)。 參考例1 - 2 6-甲氧基-2-曱基-1H-吲哚 [化 16]

於氣化欽（20%水溶液’ 69 g’ 89.48 mmol)中添加6.6 Μ 乙酸錄水溶液（81.3 ml，536.88 mmol)、乙醇（22 ml)。於 該溶液中滴加參考例1-1之化合物（2.34 g，11.12 mmol)之 乙醇（70 ml)溶液，於室溫下攪拌35小時。對該反應液利 用二乙醚萃取3次’對有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽 154458.doc -32· 201141476 t = M行清洗後1無水硫酸鈉進行乾燥，過滤，將 :劑：壓蒸顧去除。將所得之殘潰利用卿管柱層析儀純 化’獲得標題化合物（1.35 g，75%)。 H NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.71 (brs, 1Η), 7.37 (d, 1Η, J=8.6 ΗΖ)，6.80 (d，1Η，J=2 2 Ηζ)，6 73 ⑽，出，㈣丸 2 2

Hz), 6.13 (brs, 1Η), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) 〇 參考例2 2-曱基-6-(三氟甲基）_1H_吲哚 [化 17]

f3c 使用1-氯-2-硝基-4-三氟甲基笨與參考例丨同樣地合成標 題化合物（2.99 g，64%)。 4 NMR (CDCl3, 400 ΜΗζ) δ 8.08 « 1H)，7 57 (d，1H， J-8.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=8.0, 1.3

Hz)，6.28 (brs，1H)，2.48 (s，3H)。 參考例3 2-甲基_1Η·吲哚-6-甲腈 [化 18]

CH3 154458.doc -33· 201141476 使用1 -氣-2-硝基-4-氰基笨與參考例1同樣地合成標題化 合物（0.819 g，32%)。 lU NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.23 (brs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d，1H, J=8.2 Hz)，7.30 (dd，1H，J=8.2，1.4 Hz), 6.31 (brs，1H)，2.50 (s，3H)。 參考例4 6 -氣-2 -甲基-1Η -σ引ϋ朵 [化 19]

使用1-氣-2-硝基-4-氟苯與參考例1同樣地合成標題化合 物（1.69 g，50%)。 NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.83 (brs, 1H)，7.39 (dd，1H， J=8.6, 5.4 Hz)，6.97 (dd，1H，J=9 6，i 2 hz)，6.85-6.80 (m， 1H)，6.18 (brs, 1H)，2·43 (s，3H) 〇 參考例5 6 -氣-2·曱基-1Η-σ弓丨0朵 參考例5-1 1-(4 -氯-2-硝基苯基）丙烧-2 -酿| [化 20]

154458.doc -34· 201141476 於乙醢乙酸乙S旨（195 mg’ 1.50 mmol)的DMF(10 ml)溶 液中添加碳酸絶（65 1 mg，2.00 mmol)並進行授拌》於該溶

液中添加1,4 -二氯-2·石肖基苯（192 mg，1.00 mmol)，於70°C 下攪拌6小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加水，以 乙酸乙酯進行萃取，分液。對有機層以水進行清洗，以硫 酸鎂進行乾燥後’過濾，將溶劑減壓蒸餾去除。於所得之 殘渣中添加乙酸（10 ml)、濃硫酸（1〇 ml)，於10〇°c下擾拌4 小時。冷卻至0°C後’以4 N氫氧化鈉溶液將反應溶液中 和，以氣仿進行萃取，分液。對有機層以硫酸鎂進行乾燥 後’進行矽膠過濾。將溶劑減壓蒸顧去除，獲得標題化合 物（13 5 mg，63%)。 'H NMR (CDC1?, 400 ΜΗζ) δ 8.15 (d, 1H, J=2.2 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=8.2, 2.2 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.2 Hz), 4.13 (Sj 2H)，2.35 (s, 3H)。 參考例5-2 6-氣-2-甲基-1H-吲哚 [化 21]

使用參考例5-1之化合物與參考例2_2同樣地合成標題化 合物（1.79 g，94% 卜 1H), 7.42 (d, 1H, ]H NMR (CDCI3, 400 MHz) 57.87 (brs, 154458.doc •35- 201141476 J=8.4 Hz)，7.29 (d，1H，J=1.8 Hz)，7.30 (dd，1H，J=8.4，1·8

Hz)，6.21 (brs，1H)，2.46 (s，3H)。 參考例6 6-溴-2-甲基-1H-吲哚 [化 22]

使用1 -氟-2-硝基-4-溴苯與參考例5同樣地合成標題化合 物（8.19 g，82%)。 *Η NMR (CDC13j 400 MHz) δ 7.84 (brs, 1Η), 7.42 (brs, 1H), 7.36 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.16 (dd，1H，J=8.4，1.7 Hz)，6.19 (brs，1H)，2.43 (s，3H)。 參考例7 7-氟-2-甲基-1H-吲哚 [化 23]

使用2,6-二氟硝基苯與參考例5同樣地合成標題化合物 (1.82 g，70%) » NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.04 (brs，1H)，7.27 (d，1H， J=8.0 Hz), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.83 (ddd, 1H, J=11.2, 8.0, -36- 154458.doc 201141476 0.8 Hz), 6.26 (brs，1H)，2.47 (s, 3H)。 參考例8 2-甲基-6-(三氟曱氧基）_1H•吲哚 參考例8 -1 2-硝基-4-(三氟曱氧基）苯胺 [化 24]

於4-二敗甲氧基苯胺（25.0 g，141.1 mmol)中添加乙酸 (42 ml) ’於冰水冷卻下進行攪拌。於該溶液中添加乙酸酐 (5 3·4 m卜5 64.6 mmol)，回到室溫並攪拌30分鐘。冷卻至 〇°C後，添加96。/。硫酸（4·4 ml)、70%硝酸（7.5 ml)，回到室 溫並攪拌3小時。將反應溶液於冰水冷卻下攪拌，添加水 (200 ml)，濾取所析出的固體。 於所得之固體之甲醇（125 ml)溶液中添加5 N氫氧化鈉水 溶液（35 ml)並攪拌3〇分鐘。將反應溶液於冰水冷卻下攪 拌’添加水（200 ml)，濾取所析出之固體。將固體於5〇〇c 下減壓乾燥’藉此獲得標題化合物（24.53 g，78%)。 lH NMR (CDC135 400 MHz) δ 8.03 (d, 1Η, 4.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=8.0, 4.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.〇 Hz), 6.15 (brs, 2H) 〇 參考例8-2 1 _[2-確基-4-(三氟曱氧基）苯基]丙烷_2_酮 154458.doc •37· 201141476 [化 25]

將氯化銅（17.82 g，132.52 mmol)之乙酸異丙烯酯（12〇 ml)溶液升溫至4〇t，添加參考例8_丨之化合物（24 53 g， 110.43 mmol)之乙酸異丙烯酯（8〇 ml)溶液，進而滴加亞硝 酸異丁酯（17.0 ml，143.56 mmol)，於 40。(：下攪拌 4小時。 於反應溶液中添加甲苯（1 〇〇 ml)、1 N鹽酸水溶液（14〇 ml)，進行分液》將有機層以水（1〇〇 ml)、飽和碳酸氫鈉水 溶液（100 ml)、水（1〇〇 mi)、飽和食鹽水（1〇〇 ml)進行清洗 後’以無水硫酸鈉進行乾燥，過濾，將溶劑減壓蒸餾去 除。將所得之殘渣利用矽膠管柱層析儀進行純化，獲得標 題化合物（20.59 g，71%)。 NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.01 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=8.0, 4.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 4.15 (s, 2H)，2.35 (s，3H)。 參考例8-3 2-甲基-6-(三氟甲氧基）-1Η-吲哚 [化 26]

154458.doc -38 · 201141476 使用參考例8-2之化合物與參考例2-2同樣地合成標題化 合物（13.77 g，82%)。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.93 (brs, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.16 (brs, 1H), 7.30 (dd, 1H, J=8.0, 2.0 Hz), 6.22 (brs，1H)，2.45 (s, 3H)。 參考例9 6-(二氟甲氧基）2-甲基-1H-吲哚 [化 27]

使用4-二氟曱氡基苯胺與參考例8同樣^合成標題化合 物（1.07 g，35%)。 *H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7.89 (brs, 1Η), 7.46 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J=4.0 Hz), 6.90 (dd, 1H, J=8.0, 4.0 Hz)，6.69-6.31 (m，1H)，6.22 (brs，1H)，2.45 (s, 3H)。 LC-MS : R.T. 2.15 min., m/z 198 (M+l) 參考例10 7 -氯-2-甲基-1Η-β弓丨"朵 [化 28]

ch3

Cl 154458.doc -39- 201141476 v/ 於臭化異丙稀基鎮THF溶液（0.5 mol/1，5处1，25 ο mmol)中添加THF(50 ml)並冷卻至-40°C。於該溶口液中添加 2-氯硝基苯（1.31 g，8.3 mmol)之 THF(25 ml)溶液， 於-40°C下攪拌1小時《回到室溫，於反應溶液中添加氣化 銨水溶液’以乙酸乙酯進行萃取，分液。將有機層以飽和 食鹽水清洗2次’以硫酸鎂進行乾燥後，過濾，將溶劑減 壓蒸餾去除。將所得之殘渣利用矽膠管柱層析儀進行純 化，獲得標題化合物（0.714 g，52%) » NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.09 (brs，1H)，7_40 (d，1H， J=7.6 Hz)，7.10 (dd，1H，J=7.6，0.8 Hz), 6.99 (dd, 1H， J=7.6, 7.6 Hz)，6.26 (brs, 1H)，2.48 (s，3H)。 參考例11 2,7-二甲基-1H-吲哚 [化 29]

CH h3C

使用2-甲基硝基苯與參考例10同樣地合成標題化合物 (0.514 g，43%)。 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.78 (brs, 1H), 7.37 (ds 1H, J=8.0 Hz)，7.01-6.97 (m，1H)，6.92 (d，1H，J=7.2 Hz)，6.23 (brs, 1H)，2.47(s，6H)。 參考例12 154458.doc -40· 201141476 6,7-二氯-2-甲基-1H-n弓丨η朵 [化 30]

使用2,3-二氣硝基苯與參考例1〇同樣地合成標題化合物 (0.931 g，56%) ° ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.10 (brs, 1H), 7.32 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.23 (brs, 1H), 2.46 (s, 3H)。 參考例13 6 -氯-7-氟-2-曱基-1H-e引。朵 [化 31]

使用氣硝基苯與參考例1〇同樣地合成標題化合物 (0.477 g，31%)。 TH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8.08 (brs, 1Η), 7.17 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=8.4, 6.4 Hz), 6.22 (brs, 1H), 2.45 (s，3H)。 參考例14 6-氣-2,7-二甲基-1Η-σ弓卜朵 154458.doc •41- 201141476 [化 32]

使用2-曱基-3-氣確基苯與參考例1 〇同樣地合成標題化人 物（0.518 g，35%)。 丨H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 7.79 (brs，1H)，7.26 (d 1H J=8.4 Hz)，7.07 (d，1H，J=8.4 Hz)，6·19 (s，1H)，2.49 (s 3H)，2.45 (s，3H)。 ’ 參考例15 6,7-二氣-2-曱基-11^-'1引11朵 參考例1 5 - 1 1，2 -二氟- 3-·*肖基苯 [化 33]

於過氧化氫水（28 ml，285 mm〇l)中添加三氟乙酸酐㈠$ m卜326 mmol)的二氯甲烷（94 ml)溶液，於〇〇c下搜摔2巧 時》於該溶液中添加2,3·二氟苯胺（5.0 g，38 7 mm〇1)2 _ 氣甲烷溶液（50 ml) ’於〇°C下攪拌30分鐘。回到室溫後， 攪拌一晝夜。於該反應溶液中添加氣仿、水（2〇〇 ml)進行 萃取，分液。對有機層以水（200 ml)清洗2次，以飽和食鹽 154458,doc •42- 201141476 水清洗’以硫酸鎂進行乾燥後’過濾，將溶劑減壓蒸餾去 除。將所得之殘渣利用矽膠管柱層析儀進行純化，獲得標 題化合物（5.18 g，84%)。 ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.88-7.85 (m, 1Η), 7.52-7.50 (m，1H)，7.28-7.20 (m，1H)。 參考例15-2 6,7-二氟-2-甲基-1H-吲哚 [化 34]

使用參考例15-1之化合物與參考例丨〇同樣地合成標題化 合物（433 mg，3 1%)。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.05 (brs, 1Η), 7.14-7.11 (m, 1H)，6.90-6.84 (m, 1H)，6.19 (brs，1H), 2·44 (s, 3H)。 參考例16 (6-氣-2-甲基-1H-0引哚-3-基）(4-曱氧基苯基）曱酮 [化 35]

o-ch3 使參考例5之化合物（20.0 g，12〇.8 mmol)溶解於氣仿 154458.doc •43- 201141476 (350 ml)中，於冰水冷卻下_。於該溶液中滴加氣化二 乙基銘己统溶液（1.〇6 mol/b m⑹，181 2随，於代 下攪拌30分鐘。滴加4_甲氧基苯甲醯氯（3〇9旦，丨81 2 mmol)之氣仿（12〇 mi)溶液，於室溫下攪拌3小時。於反應 溶液中添加水（200 ml)、丨>^氫氧化鈉水溶液（6〇〇如），以 乙酸乙酯（2000 ml)進行萃取，分液。對有機層以水（1〇叫 ml)、飽和食鹽水（1 〇〇〇 mi)進行清洗後，以硫酸鎂進行乾 燥，過濾，將溶劑減壓蒸德去除。於所得之殘渣中添加乙 酸乙醋-己烷，對所析出之固體進行過濾，藉此獲得標題 化合物（29.2 g，81。/〇)。 *Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.40 (brs, 1Η), 7.78 (d, 2H J=8.8 Hz), 7.35-7.31(m, 2H), 7.06 (dd, 1H, J=8.4, 2.0 h2) 6.95 (d，2H，J=8.8 Hz), 3.90 (s，3H)，2.56 (s，3H)。 參考例17 (5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）(4-曱氧基苯基）甲酮 [化 36]

使用2-曱基-5_曱氧基-1H-吲哚與參考例16同樣地合成標 題化合物（231 mg，78%)。 LC-MS : R.T. 2.08 min., m/z 296 (M+l) 參考例18 154458.doc -44 - 201141476 1 Η-。引哚-3-基（4-甲氧基苯基）曱酮 [化 37]

使用，哚與參考例16同樣地合成標題化合物（84 mg， 3 4%) ° LC-MS : R.T. 2.06 min., m/z 252 (M+l) 參考例19 (2,5-二甲基-1 Η-吲哚-3-基）(4-甲氧基苯基）甲酮 [化 38]

使用2-曱基-5-曱氧基吲哚與參考例16同樣地合成標題化 合物（124 mg，44%) » LC-MS : R.T. 2.20 min., m/z 280 (M+l) 參考例20 (6-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）(4-甲氧基苯基）曱酮 [化 39]

o-ch3 154458.doc -45- 201141476 使用參考例1之化合物與參考例丨6同樣地合成標題化合 物（25 1 mg，85%)。 LC-MS : R.T. 2.10 min.，m/z 296 (M+1) 參考例21 (6-溴-1 Η-吲哚-3·基）(4-甲氧基苯基）甲酮 [化 40]

使用6-溴吲哚與參考例16同樣地合成標題化合物（259 mg，78%) 〇 LC-MS : R.T. 2.27 min., m/z 330 (M+1)，332 (M+3) 參考例22 (4-甲氧基苯基）[2-甲基-6-(三氟甲氧基）-1Η-吲哚-3-基]曱酮 [化 41]

使用參考例8與參考例16同樣地合成標題化合物（4.37 g，90%) 〇 ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.66 (brs, 1H), 7.78 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.18 (brs, 1H), 7.00-6.94 154458.doc • 46 - 201141476 (m，3H)，3.87 (s，3H), 2.56 (s，3H)。 參考例23 (6-溴-2-曱基-1H-吲哚-3-基）(4-曱氧基苯基）曱酮 [化 42]

o-ch3 使用參考例6與參考例16同樣地合成標題化合物（4.44 g，90%) 〇 】H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.50 (brs，1H)，7.77 (d，2H, J=8.8 Hz), 7.46 (brs, 1H), 7.29 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.18 (dd, 1H, J=8.6, 1.8), 6.95 (d, 2H, J=8.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.55 (s，3H)。 參考例24 3-[(4-甲氧基苯基）羰基-2-曱基-1H-0弓卜朵曱腈 [化 43]

o«ch3 使用參考例3與參考例16同樣地合成標題化合物（225 mg，81%)。 NMR (DMSO-d6, 400 ΜΗζ) δ I2.41 (brS，1H)，7 90 (s， 154458.doc -47· 201141476 1H), 7.65 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.05 (d, 2H，J=8.0 Hz), 3.85 (s，3H), 2.46 (s, 3H)。 參考例25 (6,7-二氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基）(4-甲氧基苯基）甲酮 [化 44]

使用參考例12與參考例1 6同樣地合成標題化合物（557 mg ， 69%)。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.54 (brs, 1H), 7.77 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.95 (d，2H，J=8.8 Hz), 3.89 (s，3H), 2_59 (s，3H)。 參考例26 (2,7-二甲基-1H-吲哚-3-基）(4-甲氧基苯基）甲酮 [化 45]

使用參考例11與參考例16同樣地合成標題化合物（441 mg，84%)。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.30 (brs, 1H), 7.80 (d, 2H, 154458.doc -48· 201141476 J-8.8 Hz), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H)} 6.96 (d, 2H, J=8.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) 〇 參考例27 (6-氯-7-氟-2-甲基_1H-吲哚-3_基）(4_甲氧基笨基）甲酮 [化 46]

0-CH3 使用參考例13與參考例16同樣地合成標題化合物（155 mg，190/〇)。 H NMR (CDC13s 400 MHz) δ 8.58 (brs, 1Η), 7.77 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.03 (dd, 1H, J=8.8, 6.4), 6.95 (d, 2H，J=9.2 Hz)，3.89 (s，3H)，2.58 (s，3H)。 參考例28 (6-氣-2,7-二甲基-1H-吲哚-3-基）(4-曱氧基苯基）甲酮 [化 47]

使用參考例14與參考例16同樣地合成標題化合物（489 mg，540/〇) 〇 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.31 (brs, 1Η), 7.76 (d, 2H, 154458.doc •49· 201141476 J-8·8 Hz)，7.16 (d，1H，J=8.4 Hz)，7.06 (d，1H，J=8.4 Hz) 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。 參考例29 (6,7-二氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基）(4_甲氧基苯基）甲輞

[化 48J

使用參考例15與參考例16同樣地合成標題化合物（88 mg，12%) » 'H NMR (CDC13s 400 MHz) 68.45 (brs, 1H), 7.66 (d, 2H, J=8.8 Hz)，7.05-7.00 (m，ih)，6.83-6.78 (m，3H)，3·79 (s， 3H)，2.45 (s，3H)。 參考例30 (6-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基）(4-甲氧基苯基）甲酮 [化 49]

使參考例4之化合物（346 mg，2.32 mmol)溶解於二氣甲 院（10 ml)中’於冰水冷卻下攪拌。於該溶液中滴加氯化二 •50- 154458.doc 201141476 曱基紹己烷溶液（1.04 m〇1/1 。

3.34 nu，3.47 mmol)，於0 C 下授拌30分鐘。滴加甲急 丫乳基本甲醯氣（593 mg，3_47 匪十力室溫下授拌3小時。於反應溶液中添加水（ι〇 氫氧化鈉水溶液⑼叫，以乙酸乙醋進行萃取， 分液0對有機層以水、餘知各碰 食a水進行清洗後，以無水硫 酸鎂進行乾燥，過濺，將、、交麻丨# " 將，合劓減壓蒸餾去除。於所得之殘 渣中添加乙酸乙酷_ P .拾，斗丄& 和 ‘ 文曰己烷，對所析出之固體進行過濾，藉 此獲得標題化合物（547 mg，83%) 〇 H NMR (CDC13j 400 MHz) δ S.47 (brs, 1H), 7.78 (d, 2H, J=B.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=8.B5 5.6 Hz), 7.01 (dd, lH, J-8.8, 2.3 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.8 Hz),6.87-6.82 (m, lH), 3.89 (s，3H)，2.52 (s，3H)。 參考例3 1 (7-氟·2-甲基·ιη-吲哚-3-基）(4_甲氧基苯基）甲酮 [化 50]

CH F 0-CH3 使參考例7之化合物（760 mg，5.60 mmol)溶解於1，4-二 今烧（10 ml)中’添加氣化鋅（ι·53 g，η 2 mm〇i)進行攪 拌。於該溶液中添加4-甲氧基苯甲醯氯（593 mg，3.47 mmol)之1，4-二呤烷（7 ml)溶液’於8〇°c下加熱2小時。於 反應溶液中添加水’以乙酸乙醋進行萃取，分液。對有機 154458.doc •51 · 201141476 層以水、1 N氩氧化鈉水溶液、飽和令 皿水進行清洗後， 以無水硫㈣進行乾燥，過滤，將溶劑減壓蒸飽去除。於 所得之殘渣中添加乙酸乙酯_己烷，對所析出之固體進行 過濾、’藉此獲得標題化合物（760 mg，47%>。 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.51 (brs, 1H), 7.79 (d) 2H, J=8.8 Hz)’ 7.17 (d，1H，J=8.0 Hz)，7.00-6.87 (m，4H)，3.90 (s，3H)，2.60 (s, 3H)。 參考例32 (2-甲基-1H-吲哚-3-基）（4-甲基苯基）曱酮 [化 51]

使用2-曱基吲哚與參考例3 1同樣地合成標題化合物（3 〇5 g，61%) 〇 ]H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.53 (d, 2H, J=8.〇 Hz) 7.38 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J=7.1 Hz), 7.31 (d, 2H J=8.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J=7.1, 7.1 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=7.1，7.1 Hz)，2.41 (s, 3H)，2.40 (s, 3H)。 參考例33 (4-甲氧基苯基）(2-甲基-1H-吲哚-3-基）甲酮 [化 52] 154458.doc 52· 201141476

使用2_曱基吲哚與參考例31同樣地合成標題化合物（3. l〇 g，58〇/〇)。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.67 (brs, 1H), 7.80 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.31 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.16 (dd, 1H, J=8.0, 8.0), 7.08 (dd, 1H, J=8.0, 8.0), 6.95 (d, 2H, J=8.8 Hz), 3.89 (s，3H)，2.56 (s，3H)。 參考例3 4 (4-曱氧基苯基）[2-甲基-6-(三氟甲基）-lH-吲哚-3-基]曱酮 [化 53]

使用參考例2之化合物與參考例3 1同樣地合成標題化合 物（583 mg，87%)。 !H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.29 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.05 (d, 2H} J=8.〇 Hz), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。 參考例35 154458.doc •53- 201141476 (7-氣-2-曱基-1H-吲哚-3-基）(4·曱氧基苯基）甲酮 [化 54]

使用參考例10之化合物與參考例3丨同樣地合成標題化合 物（557 mg，430/〇) 0 H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8.66 (brs, 1Η), 7.76 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.6), 7.17 (dd, 1H, J=7.6, 0.8

Hz), 7.01 (dd, 1H, J=7.6, 7.6 Hz), 6.93 (d, 2H, J=8.8 Hz), 3.87 (s, 3H)，2.58 (s，3H)。 參考例36 [6-(二氟曱氧基）2·甲基-1H-吲哚·3_*)(4·甲氧基苯基）甲酮 [化 55]

使用參考例9之化合物與參考例3丨同樣地合成標題化合 物（190 mg，75%)。 JH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.95 (brs, 1H), 7.64 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.36-6.99 (m, 5H), 6.88 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.84 (s, 3H)，2.40 (s，3H) 〇 154458.doc • 54 - 201141476 參考例37 2·{[4-(溴甲基）节基]氧基}_2_甲基丙酸曱基 [化 56] h3c’、ch3 於 2-羥基異丁酸甲酯（11 8 g，1〇〇 mmol)之 THF(200 ml) /谷液中於〇t下添加氫化鈉（4·8〇 g，110 mmol)，攪拌i小 時另外使一漠化對二曱苯（26.4 g，100 mmol)溶解於 THF(20〇 ml)中，於7〇〇c下進行攪拌。滴加上述烷氧化鈉 溶液，攪拌2小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加 水，以乙酸乙酯進行萃取，分液。對有機層以水進行清 洗’以硫酸鎂進行乾燥後’過濾，將溶劑減壓蒸餾去除。 將所得之殘渣利用矽膠管柱層析儀進行純化，獲得標題化 合物（13.5 g，43%)。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.29 (s, 4H), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (s，3H)，1.44 (s，6H)。 實施例1 2-{[4-({6-氟-3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-2-曱基-1Η·吲哚·ι· 基}曱基）苄基]氧基}-2-甲基丙酸 實施例1 -1 2-{[4-({6-氟-3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-2-甲基-1Η-吲哚·ι· 基}甲基）苄基]氧基}-2-甲基丙酸甲酯 [化 57] 154458.doc -55- 201141476

CH

於參考例30之化合物（100 mg，〇·35 mm〇i)中添加丙酿j(2 ml)、碳酸鉋（345 mg，1.05 mmol)並進行攪拌後，添加參 考例38之化合物（117 mg，0·39 mmol)之丙酮（1 mi)溶液， 於50°C下攪拌3小時。對反應溶液進行矽藻土過濾，將淚 液減壓蒸餾去除。將所得之殘渣利用矽膠管柱層析儀進行 純化’獲得標題化合物（163 mg，92%)。 1HNMR(CDCl3,400 MHZ)S7.79(d，2H，J=8.8HZ)，7.39- 7.34 (m, 3H), 6.99 (d, 2H, J=8.2 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.98 (dd, 1H, J=9.4, 2.3 Hz), 6.84 (ddd, 1H, J=9.4j 9.4, 2.3 Hz), 5.31 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s，3H)，2.49 (s，3H)，1.50 (s，6H)。 實施例1-2 2-{[4-({6-氟-3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-2-曱基-1H-叫丨嗓 基}曱基）苄基]氧基}-2·曱基丙酸 [化 58]

〇-ch3 使實施例1-1之化合物（163 mg，0·32 mmol)溶解於甲醇 154458.doc -56 - 201141476 (3 ml)、THF(3 ml)中，添加1 \氫氧化鈉水溶液（3加），於 室溫下攪拌4.5小時。於反應溶液中添加5%硫酸氫鉀水容 液，以乙酸乙酯進行萃取。對有機層以飽和食鹽水進 洗後，以無水硫酸鈉進行乾燥後，過濾，將溶劑減壓蒸= 去除。於所得之殘渣中添加乙酸乙酯_己烷，對所析出'之 固體進行過渡’獲得標題化合物（127 mg，80%)。 ]H NMR (CDCls, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2Η, J=8.8 Hz), 7>37 (dd, 1H, J=8.8, 5.3 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.2 Hz), 7.0l 2H，J=8.2 Hz)，6.95 (d，2H，J=8.8 Hz)，6.91 (dd，1H，J=9·七 2.3 Hz)，6_85 (ddd，1H，J=9.4，9.4，2.3 Hz)，5.32 (s，2H) 4.49 (s，2H)，3.89 (s，3H)，2.50 (s，3H)，1-55 (s，6H)。 ’ 實施例2 ，-{[‘（。-甲氧基^七心甲氧基苯基”炭基卜之-甲基-旧-, 哚-l-基}甲基）苄基]氧基}-2-甲基丙酸 [化 59]

使用參考例1 7之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（80 mg，80〇/〇)。 LC-MS : R.T. 2.36 min., m/z 502 (M+l) 實施例3 2-{[4-({3-[(4-甲氧基笨基）羰基]-1H-吲哚-l-基}曱基）苄基] 154458.doc -57- 201141476 氧基}-2-甲基丙酸 [化 60]

o-ch3 使用參考例18之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（76 mg，83%)。 LC-MS : R.T. 2.35 min., m/z 458 (M+l) 實施例4 2-{[4-({3-[(4-甲氧基笨基）羰基μ2 5_二曱基_1H-吲哚-1-基}甲基）苄基]氧基}-2-曱基丙酸 [化 61]

使用參考例19之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（90 mg，93%)。 LC-MS : R.T. 2.45 min.，m/z 486 (M+1) 實施例5 2·{[4-({6-曱氧基曱氧基苯基）羰基]·2_曱基· 1H_吲 哚-l-基}甲基）苄基]氧基卜2-甲基丙酸 [化 62] 154458.doc 58· 201141476

o-ch3 使用參考例20之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（85 mg，85%)。 LC-MS : R.T. 2.35 min., m/z 502 (M+l) 實施例6 2-{[4-({6-溴-3-[(4-甲氧基苯基）羰基]-1H-吲哚- l-基}甲基） 节基]氧基}-2 -曱基丙酸 [化 63]

使用參考例21之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（93 mg，87%)。 LC-MS : R.T. 2.48 min., m/z 536 (M+l), 538 (M+3) 實施例7 2-{[4-({3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-2-甲基-1H-吲哚- l-基}曱 基）苄基]氧基}_2_甲基丙酸 [化 64]

o-ch3 使用參考例33之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 154458.doc -59- 201141476 物（43 mg，46%) 0 ]H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.82 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.28 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.03 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.95 (d, 2H, J=8.8 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.49 (brs，2H)，3.89 (s, 3H)，2.54 (s，3H)，1.55 (s，6H)。 實施例8 2-{[4-({3-[(4-甲氧基苯基）艘基]-2-曱基-6-(三氟曱基）-ΐΗ· 吲哚-l-基}甲基）苄基]氧基}-2-曱基丙酸 [化 65]

使用參考例34之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（149 mg，92%)。 LC-MS : R.T. 2.58 min., m/z 540 (M+l) 實施例9 2-{[4-({6-氣-3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-2-甲基-1H-吲哚-1-基}曱基）苄基]氧基}-2·曱基丙酸 [化 66]

154458.doc •60- 201141476 使用參考例1 6之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（36.88 g，84%)。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.80 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.34-7.32 (m, 3H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=4.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J=8.0, 4.0 Hz), 7.01 (d, 2H, J=8.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.0 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)，1.56 (s，6H)。 實施例10 2-{[4-({3-[(4-甲氧基苯基）羰基]-2-曱基-1H-吲哚-l-基}甲 基）节基]氧基}-2-甲基丙酸 [化 67]

使用參考例22之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（41 mg，57〇/〇)。 !H NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)δ7.80 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.42 (d, 2H, J=12.0 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.12 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.52 (s，3H)，1.55 (s，6H)。 實施例11 2-{[4-({6-溴-3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-2-曱基-1H-吲哚-1-基}曱基）苄基]氧基}-2-曱基丙酸 154458.doc -61 - 201141476 [化 68]

使用參考例23之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（126 mg，990/〇)。 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.39(d, 1H, J=1.6), 7.32 (d3 2H, J=8.1 Hz), 7.27 (d, 1H, J=8.4 Hz)，7.18 (dd，1H，J=8.4，1.6 Hz), 7.00 (d, 2H，J=8.1 Hz)，6.95 (d，2H，J=8.8 Hz)，5.34 (s，2H)，4.50 (s，2H)，3.89 (s，3H)，2.51 (s，3H)，1.55 (s，6H)。 實施例12 2-{[4-({6-氰基-3-[(4-甲氧基苯基）羰基]_2_甲基_1H-吲哚a· 基}甲基）苄基]氧基}-2-曱基丙酸 [化 69]

使用參考例24之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（168 mg，98%)。 LC-MS : R.T. 2.41 min., m/z 497 (M+l) 實施例13 154458.doc • 62 - 201141476 2-{[4-({7-氟-3-[(4-甲氧基苯基）羰基]-2-甲基-11^吲哚-1-基}曱基）苄基]氧基}-2-曱基丙酸 [化 70]

使用參考例3 1之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（380 mg，78%)。 !H NMR (CDC13j 400 MHz) δ 7.79 (d, 2Η, J=8.8 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.0), 7.18 (d, 1H, J=7.6), 7.01 (d, 2H, J=8.0), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.86-6.81(m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)，2.48 (s，3H)，1.54 (s, 6H)。 實施例14 2-{[4-({7-氣·3-[(4-甲氧基苯基）羰基]-2-甲基-1H-吲哚小 基}甲基）苄基]氧基}-2-曱基丙酸 [化 71]

使用參考例35之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（250 mg，99〇/〇)。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2Η, J=8.8 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=8.0, 0.8), 7.31 (d, 2H, J=8.〇), 7.11 (dd, 1H, 154458.doc •63- 201141476 J=7.6, 0.8), 7.00(d, 1H, J=8.0 Hz), 7.01-6.93 (m, 4H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (s, 6H)。 實施例15 2-{[4-({6,7-二氣-3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-2-曱基-111-吲哚-卜基}曱基）苄基]氧基}-2-甲基丙酸 [化 72]

使用參考例25之化合物與實施例丨同樣地合成標題化合 物（23 8 mg，99%)。 !H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J=8.4), 6.96-6.93 (m, 4H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)，1.55 (s，6H)。 實施例16 2-{[4-({3-[(4-曱氧基苯基）羰基]_2,7·二曱基-1H-吲哚-1-基}甲基）苄基]氧基}-2·甲基丙酸 [化 73]

154458.doc •64· 201141476 使用參考例26之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（79 mg，740/〇)。 *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.81 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.34-7.31 (m, 3H), 6.99-6.87 (m, 6H), 5.63 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 3H)，2·54 (s, 3H)，2.43 (s，3H)，1.55 (s，6H)。 實施例17 2-{[4-({6-氣-7-氟-3-[(4-曱氧基苯基）羰基]_2-甲基-1H-吲 哚-l-基}曱基）苄基]氧基}-2-甲基丙酸 [化 74]

使用參考例2 7之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（105 mg，83%)。 ]H NMR (CDC13s 400 MHz) δ 7.77 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.32 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.11 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.04-7.00 (m, 4H), 6.94 (d, 2H, J=8.8 Hz), 5.54 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s，3H), 2.47 (s，3H)，1.55 (s，6H)。 實施例18 2-{[4·({6-氣-3-[(4-曱氧基苯基）羰基]-2,7-二曱基-1H-吲哚-1-基}曱基）苄基]氧基}-2-曱基丙酸 [化 75] 154458.doc -65- 201141476

使用參考例28之化合物與實施例丨同樣地合成標題化合 物（1 52 mg，580/〇)。 H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.79 (d, 2Η, J=8.8 Hz), 7.33 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.95-6.91 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.89 (s，3H)，2.58 (s，3H)，2.41 (s，3H), 1.56 (s，6H)。 實施例19 二-仇扣“石^-二氟^-“斗-甲氧基笨基”炭基卜入曱基^士吲哚-1-基}曱基）苄基]氧基}-2-曱基丙酸 [化 76]

使用參考例29之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（87 mg，52%)。 ]H NMR (CDC135 400 MHz) δ 7.77 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.96-6.87 (m, 3H), 5.53 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.47 (s，3H)，1.55 (s, 6H)。 154458.doc •66- 201141476 實施例20 2-{[4-({6-(二氟曱氧基）-3-[(4-甲氧基苯基）羰基]-2-甲基-1Η-°引哚-l-基}甲基）节基]氧基甲基丙酸 [化 77]

使用參考例36之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（93 mg，98%)。 LC-MS : R.T. 2.44 min.，m/z 538 (M+1) 參考例38 2-甲基-2-{[4-({6-氟-3-[(4-甲基苯基）幾基]·ιη-吲哚-l-基} 曱基）苄基]氧基}丙酸 [化 78]

使用參考例32之化合物與實施例1同樣地合成標題化合 物（53 mg，580/〇)。 lH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2H, 1=8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.25-7.24 (m, 3H)，7.18-7.14 (m，1H)，7.11-7.06 (m，1H)，7.02 (d，2H, 154458.doc •67· 201141476 J=8.0 Hz), 5.40 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)，1_55 (s，6H)。 試驗例1 PPARa或γ激動劑活性的評價 報告質體之製作 獲取編碼人類PPARa之配體結合區域（包括胺基酸殘基 167-468)之基因斷片、或編碼人類ΡΡΑΙΙγ之配體結合區域 (包括胺基酸殘基204-505)之基因斷片，插入至包括酵母 GAL4蛋白之DNA結合區域的表現載體pM(Clontech公司製 造）之多克隆位點，獲得表現GAL4蛋白DNA結合區域與人 類PPARa或γ配體結合區域之融合蛋白的載體質體。 作為報告質體，使用在含有螢火蟲螢光素酶基因的 pGL3-basic載體（Promega公司製造）上插入有GAL4蛋白反 應序列UAS與家兔β珠蛋白啟動子者。 關於轉形效率之修正用，使用含有lacZ基因之質體pPgal control(Clontech公司製造）。 螢光素酶分析 COS-1細胞係使用含有5%活性炭·葡聚糖處理胎牛血清 (Gibco公司製造）之不含驗紅之杜貝可（Dulbecco)改良之 Eagle 培養基（DMEM，Dulbecco's Minimum Essential Medium)(Gibco公司製造），於5°/。二氧化碳存在下於37°C下 培養。將COS-1細胞於24孔板上以5xl04個/孔之密度播 種，培養一夜。將培養基換成不含5%活性炭·葡聚糖處理 胎牛血清之培養基，對每1孔使用Lipofect AMINE plus試 154458.doc -68 · 201141476 劑（Gibco公司製造）轉染GAL4-PPAR〇l、γ表現質體5 ng、報 告質體50 ng、ppgal control 350 ng 之 DNA。培養4小時 後，將培養基換成含有5%活性炭·葡聚糖處理胎牛血清之 培養基’以最終濃度成為0.001 μΜ、0. 〇 1 μΜ、〇. 1 μΜ、1 μΜ、1 〇 μΜ之方式添加上述化合物。培養24小時後，使用 螢光素酶分析系統（Promega公司製造）附帶之細胞溶解液 /谷解細胞’使用同樣附帶之螢光素酶測定試劑，以照度計 測定螢光素酶活性。β-半乳糖苷酶活性係使用β·半乳糖苷 酶酵素測定系統（Promega公司製造）進行測定，並對轉形 效率進行修正。 作為PPARa、γ激動劑活性，計算將添加有溶劑（DMs〇) 之孔之螢光素酶活性設為1之情形的各化合物之相對活 性。EC50之計算係由使用隔著相對於各化合物之最大相對 活性而活化50%之濃度的接近之2個濃度的直線回歸來進 行。即，將濃度之常用對數設為X，相對活性設為γ，使 用隔著相對於各化合物之最大相對活性而活化5〇%之濃度 的接近之2個濃度，對Y=ax+b之式進行直線回歸。於所得 之式中代入各化合物之最大相對活性之5〇%之值，計算 ECw。然而，於化合物之相對活性於上述任一濃度下均未 滿作為陽性對照之吡格列酮之最大活性值之1〇%的情形 時 ’ PPARyEC5〇係設定為 >1〇 μΜ。 表1 [表1] 154458.doc -69· 201141476 專利文獻1 實施例編號48 參考化合物 參考例編號38 (新穎化合物） 本發明化合物 實施例編號7 (新穎化合物） 化學 結構 Η0^3^^^\η3 ch3 ch3 OCH3 PPARy ecm (μΜ) 0.77 0.43 0. 071 表2 [表2] 專利 文獻1 f施例 編號 化學結構 A：PPARy ECso (yM) 本發明 化合物 實施例 編號 化學結構 B：PPARy (μΜ) A/B 40-2 3 OCH3 CH3 8.2 2 OCH3 0CH3 1.5 5倍 43 . 1.6 3 ηζ^Β\ och3 0.51 3倍 44 飞Hs飞η3 >10 4 hojCx〇JX|PL h3c ch3 ^ \=< fcH3 OCH3 0. 72 >14 倍 46 3 H3CO CH3 0.41 5 h3co och3 0.043 10 倍 47 H〇2ct^B\H3 0.62 6 Br och3 0.14 4倍 49 Η02°^β\Η3 0.029 8 HOf h3c ch3 yt^ W F3C OCH3 0. 0068 4倍 -70· 154458.doc 201141476 表3 [表 3-1] 本發明化合物 實施例編號 化學結構 PPARy EC50 (pi〇 9 ch3 Cl’ och3 0. 0040 10 f3co^ och3 0. 0020 11 ch3 ho2c h3c ch3 \=< Br och3 0. 0049 12 ho2c h3c ch3 nc^ q〇cH3 0.022 1 ch3 F OCH3 0.016 13 ch3 och3 0.043 14 och3 0.030 [表 3-2] -71 - 154458.doc 201141476 本發明化合物 實施例編號 化學結構 PPARy EU (uM) 15 c| och3 0.016 16 CICH-, 0.099 17 ci och3 0. 0064 18 cl och3 0.032 19 F och3 0.023 20 F2HC0 C>CH3 I 0. 0036 試驗例2 將貫施例中記載之被試驗物質溶解或懸浮於〇·5%羧甲基 纖維素溶液中，對7至8週齡之雄性db/db小鼠以最終投予 量成為（1)專利文獻1之實施例化合物為3〇 mg/kg、（2)本發 明之貫施例化合物為i 〇 mg/kg之方式i天！次2週強制口服 投予。最後一天，對自尾靜脈所採取之血液直接添加過氯 酸實施除蛋白處理後，使用葡萄糖CIi Test Wak〇(和光純 藥工業）測定血糖值。將其示於以下之表4中。 降血糖作用係由以下之計算式導出。 I54458.doc •72· 201141476 降血糖作用（％)=[{ Vehicle之血糖值（最後一天）-被試驗物 質投予群之血糖值（最後一天）}/Vehicle之血糖值（最後一 天）]xl〇〇 表4 [表4] 專利 文獻1 實施例 編號 化學結構 降血糖 作用 (%) 本發明 化合物 實施例 編號 化學結構 降血糖 作用 (%) 20 料 d Hh3 50.4 9 ho2c^JS〇S^ h3cch3 c|/M McH3 55. 1 34 Η020ν<χΧί> δΗ3 47.4 10 f3co och3 70.3 35 h3c ch3 ch3 27.3 13 och3 55.9 54 47.7 試驗例3 人類肺癌細胞A549係使用含有10%胎牛血清之RPMI 1640培養基，於5%二氧化碳存在下於37°C下培養。將 A549細胞於96孔板中以100個/孔之密度播種，培養一夜。 以最終濃度成為 1_7 μΜ、5 μΜ、17 μΜ、50 μΜ、170 μΜ、500 μΜ之方式添加經培養基稀釋之化合物。添加化 合物7天後，添加阿爾瑪藍溶液（和光純藥工業），利用螢光 154458.doc •73- 201141476 微盤分析儀進行測定。測定條件是設定為激發波長54〇 nm、螢光波長590 nm。 細胞增殖率（T/C)是由以下之計算式導出。 T/C(%)=[{(各濃度之化合物添加群之螢光強度）_(無細胞 群之螢光強度）}/{(溶劑對照群之螢光強度）_(無細胞群之螢 光強度）丨]><100 計算成為T/C = 50之化合物濃度作為IC5〇。 表5 [表5] 本發明化合物 實施例編號 ic5〇 (;/M、平均值+標準偏差、2次試驗） 7 9 8 + 4 13 一 9 2 ± 1 2 本發明的化合物與專利文獻丨記載之實施例化合物中特 別疋實施例編说40-2、43 ' 44、46 ' 47、48、49之結構近 似，對與該等化合物之藥理活性進行比較研究。 表1係表示化學結構與藥理活性之關係之圖，相對於專 利文獻1記載之實施例編號48之化合物，將羧酸α位之（R)_ 單甲基轉變成二甲基之化合物即參考例編號38之化合物之 PPARyECso提高2倍’將苯曱醯基上之甲基轉變成甲氧基之 化合物即實施例編號7之化合物之ppARyEC5〇進一步提高6 倍。 又如表2所示，對於專利文獻1記載之實施例編號 40-2、43、44、46、47、49之化合物，亦同樣地藉由將羧 酸ex位之（R)-單甲基轉變成二甲基，且將苯曱醯基上之甲 154458.doc •74· 201141476 基轉變成甲氧基，而無例外地ΡΡΑΚγΕ(：5()提高，其程度為3 倍至>14倍之間。 進而’如表3-1及表3-2所示，本發明之其他實施例化合 物亦同樣地顯示出高的pparyec50值。 如試驗例2之表4所示’不僅係專利文獻1記載之實施例 化合物’本發明之實施例化合物亦可見糖尿病模型小鼠之 降血糖作用（抗糖尿病作用）。又，專利文獻丨記載之實施例 編號20、34' 35、54之投予量為30 mg/kg，相對於此，本 發明之實施例編號9、10、13之投予量為1〇 mg/kg，儘管 如此，亦表現出更強之降血糖作用。 進而，如試驗例3之表5所示，實施例編號7及13之化合 物對人類肺癌細胞株A549抑制細胞增殖。 如上所述發現，對於專利文獻丨記載之化合物，藉由將 羧酸α位之（R)-單甲基轉變成二甲基，將苯甲醯基上之甲 基轉變成甲氧基，PPARyEC^明顯提高，且對糖尿病模型 小鼠亦表現出更強之抗糖尿病作用。進而亦發現，對人類 癌細胞株表現出抗腫瘤作用。 此種結構轉變對於PPARY親和性或抗糖尿病作用的提高 方面提昇較大之效果，這一情況於專利文獻丨中並未記 載’且根據先前之見解亦完全預料不到。 [產業上之可利用性] …本發明之化合物可用作糖尿病治療·預防劑、或血糖調 節劑、高脂血症及/或癌症疾病等之治療劑。 154458.doc -75-

Claims (1)

1. 201141476 七、申請專利範圍： 種以式（1)所示之化合物或其藥學上可容許之鹽 (1)

   OCH, R不存在或者存在1個或複數個，分別獨立表示 ’原子、可經取代之Cl_C8烷基、可經取代之(^-(^烷 0 土可經取代之胺基、經基、氰基、硝基、緩基、可 T取代之醯基、可經取代之非芳香族雜環基、或可經取 、_胺甲醯基，R2表不氫原子、可經取代之c〗-c8烷基、 可經取代之芳基、或可經取代之雜芳基）。 Ί請求項i之化合物或其藥學上可容許之鹽，其 (2)所示： ％

   ⑵ OCH, ，中R及R分別獨立表示氫原子、函素原子、可經取 代之CA燒基、可經取代之Ci_Cs烧氧基、可經取代 奸、土氰基、硝基、羧基、可經取代之醯基、可 7<咬弋之非芳香族雜環基、或可經取代之胺甲醯基）。 3.如吻求項2之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中於式 ()中R及R分別獨立為氫原子、鹵素原子、可經鹵素 ''子取代之cvc8；^、可經函素原子取代之c】_C8燒氧 154458.doc 201141476 基、或氦基。 如清求項1之化合物或其藥學上可容許之鹽，其中上述 化σ物係下式所示之化合物群中之任一種化合物：

   5’ 種醫藥’其含有如請求項1至4中任一項之化合物或其 藥學上可容許之鹽作為有效成分。 6. 一種PPARa、ΡΡΑΙΙγ或PPARa/γ活化調節劑，其含有如請 求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽作為 有效成分。 7· —種糖尿病或高脂血症之治療劑，其含有如請求項i至4 中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成 8· 一種癌症之治療劑，其含有如請求項1至4中任一項之化 合物或其藥學上可容許之鹽作為有效成分。 154458.doc 201141476 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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