CN107074837B - 苯并异恶唑衍生物盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4‑{[4‑({[4‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑1,2‑苯并异恶唑‑3‑基]氧基}甲基)呱啶‑1‑基]甲基}四氢‑2H‑吡喃‑4‑羧酸的新型盐。更具体而言，本发明涉及一种盐形式即HCl盐、HBr盐、对甲苯磺酸盐及乙烷二磺酸盐、制备该些盐形式的方法、含有该些盐形式的组合物以及该些盐形式的用途。

Description

苯并异恶唑衍生物盐
技术领域
本发明涉及一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的新型盐，所述化合物在本说明书中统称为化合物A。更具体而言，本发明涉及一种盐酸盐(HCl盐)、氢溴酸盐(HBr盐)、对甲苯磺酸盐(pTSA盐)及乙烷二磺酸盐(EDSA盐)。本发明还涉及一种制备该盐的方法、含有该盐的组合物以及该盐的用途。
背景技术
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸在专利文献1中作为5-HT4受体激动剂公开，该5-HT4受体激动剂在治疗或缓解由5-HT4受体活性，尤其是由5-HT4受体激动活性介导的疾病病症中有用，所述疾病病症例如为胃食管反流疾病(GERD)、胃肠疾病、胃动力障碍(gastricmotility disorder)、非溃疡性消化不良、功能性消化不良(FD)、肠易激综合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏(Alzheimer)病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暂停综合症(参见非专利文献1至13以及专利文献2至7)。
先前已知的在专利文献1中所记载的制备4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的方法只制造了一种白色固体。国际申请日为2006年12月6日的已转让给本申请人的专利文献1公开了本申请的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的药学上可接受的盐，另一方面，公开并要求保护本发明的化合物的游离碱。因此，在现有技术中未特别描述或合成该化合物的盐。
后述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐能够分离为具有易制备性、高溶解性及优异的稳定性等优点的晶体形式。另外，与公开于专利文献1(WO2006/090224)的非晶体形式和公开于专利文献3(WO2012/157288)的晶体形式相比，本发明的盐可轻松地提纯。
以往技术文献
专利文献
{专利文献1}WO2006/090224
{专利文献2}US Patent No.6,106,864
{专利文献3}WO2012/157288
{专利文献4}WO00/35298
{专利文献5}WO91/11172
{专利文献6}WO94/02518
{专利文献7}WO98/55148
{非专利文献}
{非专利文献1}Bockaert J.et al.,TiPs 13；141-145,1992
{非专利文献2}Ford A.P et al.,Med.Res.Rev.13:633-662,1993
{非专利文献3}Gullikson G.W.et al.,Drug Dev.Res.26；405-417,1992
{非专利文献4}Richard M.Eglen et al.,TiPs 16；391-398,1995
{非专利文献5}Bockaert J.et al.,CNS Drugs 1；6-15,1994
{非专利文献6}Romanelli M.N.et al.,Arzheim Forsch./Drug Res.,43；913-918,1993
{非专利文献7}Kaumann A.J.et al.,Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol.,344；150-159,1991
{非专利文献8}Remington's Pharmaceutical Sciences,19th Edition(MackPublishing Company,1995)
{非专利文献9}Expert Opinion in Therapeutic Patents,H(6),981-986,byLiang and Chen(2001)
{非专利文献10}Tablets,Vol.1,by H.Lieberman and L.Lachman(MarcelDekker,New York,1980)
{非专利文献11}Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14,by Vermaet al.(2001)
{非专利文献12}J Pharm Sci,88(10),955-958,by Finnin and Morgan(October1999).
{非专利文献13}Evrard,B.,et al.,Journal of Controlled Release 96(3),403-410页,2004
{非专利文献14}Byrn S.R.et al.,Solid-State Chemistry of Drugs2nd ed.,3-43页及461-503页,1999,SSCI,Inc.
发明的概要
发明要解决的技术课题
领域技术人员所周知，从包括药剂的剂型和制造在内的各个方面来说，本发明的理想的目的在于在药物研制中找到或制备盐形式。增加弱酸性或碱性NCEs(新型化学物质)的溶解性是最广泛运用的方法(参见Wadke,D.A.et al,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1,1989，1-73页)。盐的优点通常基于抗衡离子的驱动，根据据物理形式的溶解性、吸湿性及稳定性之类的各种参数而选择抗衡离子。尽管具有盐形式的各种优点，稳定的盐的开发始终并不轻松。在多数情况下，由于盐再转化为各自的酸形式或碱形式，因此难以提高溶解速度。
自4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸于2006(WO2006/090224)年公开之后，研究人员为了找到或制备该化合物的盐形式作出了巨大努力，但是还未鉴定出所述化合物的药学上合适的盐形式。
如本发明的实施例中所公开，在70℃下，将所述化合物的白色固体溶解于n-BuOH中，并添加浓缩HCl(37wt％，35.5μL，0.425mmol)。在70℃下，将混合物搅拌一夜之后，逐渐冷却至室温。将所得的沉淀物通过过滤而收集之后，用EtOH清洗并在真空中干燥而得到HCl盐。
如本发明的实施例中所公开，在65℃下，将所述化合物的白色固体溶解于n-BuOH中，并添加HBr的EtOH溶液。在65℃下，将混合物搅拌一夜之后，逐渐冷却至室温。将所得的沉淀物通过过滤而收集之后，用EtOH清洗并在真空中干燥而得到HBr盐。
如本发明的实施例中所公开，在65℃下，将所述化合物的白色固体溶解于n-BuOH中，并添加对甲苯磺酸一水合物溶解于CH3CN中的溶液。在65℃下，将混合物搅拌3分钟之后，逐渐冷却至室温。将所得的沉淀物通过过滤而收集之后，用AcOEt清洗并在真空中干燥而得到pTSA盐。
如本发明的实施例中所公开，在65℃下，将所述化合物的白色固体溶解于n-BuOH中，并添加乙烷二磺酸二水合物溶解于EtOH中的溶液。在65℃下，将混合物搅拌3分钟之后，逐渐冷却至室温。将所得的沉淀物通过过滤而收集之后，用AcOEt清洗并在真空中干燥而得到EDSA盐。
除了HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐以外，包括磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、马来酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、甜菜碱盐、胆碱盐、二乙胺盐、哌嗪盐及苄星盐在内的各种盐能够按照以下方法进行制备。即，在55℃至70℃的温度下，将所述化合物的白色固体溶解于包括EtOH、n-BuOH、AcOEt、MEK、CH3CN或THF在内的合适的溶剂中，并添加抗衡离子源溶解于包括MeOH、EtOH、i-PrOH、二恶烷和/或水在内的合适的溶剂中的溶液。在室温至溶剂的回流温度，优选在55℃至70℃下，将混合物搅拌3分钟至一夜，并逐渐冷却至室温。将所得的沉淀物通过过滤而收集之后，用包括EtOH、n-BuOH、AcOEt、MEK、CH3CN或THF在内的合适的溶剂清洗并在真空中干燥而得到对应的盐。
但是，在EtOH和CH3CN中的苯磺酸、EtOH中的pTSA以及EtOH中的乙酸锌等的一部分实验中会获得油。
EtOH和AcOEt中的(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、EtOH和AcOEt中的萘-2-磺酸、CH3CN中的乙酸钠、MEK中的甜菜碱、n-BuOH和CH3CN中的二乙胺等的一部分实验中只能得到游离化合物。
n-BuOH和MEK中的硫酸、n-BuOH和CH3CN中的磷酸盐、EtOH和CH3CN中的氢氧化钠、n-BuOH和MEK中的乙酸钾等的一部分实验中会获得固体。
但是，该等都不作为药学上合适的盐而有用。
另外，一旦得到盐的晶种(seed)，一般就能够仅通过小规模的合成来获得相同的盐。在大规模合成中，温度控制对于制备药学上合适的盐而言是必要的。
本发明的目的在于提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的药学上合适的盐，该盐可容易地、经济地并且可再生地制备成用于诸如稳定性和非吸收性等始终如一的性能特征优秀的药物剂型中。本发明的目的还在于提供制备含有该种盐的组合物的方法和该种盐的用途。
用于解决技术课题的手段
因此，本发明提供以下：
[1]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度；
[2]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度；
[3]如[1]或[2]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该HCl盐表现出在232℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度；
[4]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度；
[5]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度；
[6]如[4]或[5]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该HBr盐表现出在256℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度；
[7]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度；
[8]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4438，4369，3397，3017，2868，2768，1902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度；
[9]如[7]或[8]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该pTSA盐表现出在207℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度；
[10]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度；
[11]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度；
[12]如[10]或[11]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该EDSA盐表现出在246℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度；
[13]一种药物组合物，其包含[1]至[12]中任一个所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式以及一种以上的药学上可接受的赋形剂；
[14]如[1]至[12]中任一个所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐，其用作药物；
[15]如[1]至[12]中任一个所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式或[13]所述的药物组合物在制备用于治愈性治疗、缓解性治疗或预防性治疗由5-HT4受体活性介导的疾病病症的药物中的用途；
[16]一种治疗由5-HT4受体活性介导的疾病病症的方法，其包括将有效量的[1]至[12]中任一个所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式或[13]所述的药物组合物给药于需要该种治疗的包括人类在内的动物；
[17]一种制备[1]至[3]中任一个所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐的方法，其包括使该化合物暴露于HCl中的步骤；
[18]一种制备[4]至[6]中任一个所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐的方法，其包括使该化合物暴露于HBr中的步骤；
[19]一种制备[7]至[9]中任一个所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐的方法，其包括使该化合物暴露于对甲苯磺酸中的步骤；
[20]一种制备[10]至[12]中任一个所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐的方法，其包括使该化合物暴露于乙烷二磺酸中的步骤。
发明效果
如上所述，从包括药剂的剂型和制造在内的各个方面来说，本发明的目的在于在药剂研制中找到或制备盐形式。目前已出乎意料地发现，本发明的目的已被本发明实现，本发明的目的在于提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式，作为HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐而被周知。
在整个本说明书中，有时将4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸简称为所述化合物。
尽管本领域技术人员作出了巨大努力，除了上述盐以外，还未鉴定出所述化合物的药学上适合的的盐形式。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的游离形式作为白色粉末公开于WO2006/090224，并且，作为多晶型形式I和多晶型形式II还公开于WO2012/157288。
本发明的所有盐具有超过现有技术即WO2006/090224和WO2012/157288中所公开的游离形式的优秀且意想不到的优点。发现HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐比众所周知的游离形式更加稳定。
另外，从吸湿性的方面来看，本发明的盐具有超过现有技术中所公开的化合物的游离形式的优秀且意想不到的优点。
如上所述，与现有技术中所公开的游离形式相比，HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐在吸取水分后经过5日之后仍维持优秀的固体稳定性，尤其HBr盐和pTSA盐具有较佳的固体稳定性。
如上所述，与现有技术中所记载的游离形式相比，HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐在40℃/75％RH下具有优异的固体稳定性，尤其HBr盐、pTSA盐及EDSA盐具有较佳的固体稳定性。
发现本发明的HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐适于大规模合成。该等具有适于固体剂型研发的固体性质。
附图说明
图1是表示由WO2012/157288的实施例 2中所记载的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的制备方法获得的多晶型形式I的PXRD图谱。
图2是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐的PXRD图谱。
图3是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐的PXRD图谱。
图4是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐的PXRD图谱。
图5是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐的PXRD图谱。
图6是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的多晶型形式I的IR光谱(漫反射)。
图7是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐的IR光谱(漫反射)。
图8是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐的IR光谱(漫反射)。
图9是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐的IR光谱(漫反射)。
图10是表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐的IR光谱(漫反射)。
具体实施方式
因此，本发明提供以下：
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度；
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度；
如[1]或[2]所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该HCl盐表现出在232℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度；
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度；
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度；
如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该HBr盐表现出在256℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度；
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度；
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4438，4369，3397，3017，2868，2768，1902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度；
如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该pTSA盐表现出在207℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度；
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度；
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度；及
如上所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该EDSA盐表现出在246℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度。
本发明的一实施方式中，提供一种药物组合物，其包含本发明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式以及一种以上的药学上可接受的赋形剂。
作为本发明的另一方面，提供本发明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式，其用作药物。
作为本发明的又一方面，提供本发明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式在制造用于治疗由5-HT4受体活性介导的任何疾病的药物中的用途，尤其是在制造用于治愈性治疗、预防性治疗或缓解性治疗下述疾病的药物中的用途，所述疾病为胃食管反流疾病(GERD)、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良(FD)、肠易激综合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暂停综合症。
作为可选的方面，本发明提供一种治疗由5-HT4受体活性介导的任何疾病的方法，尤其是治愈性治疗、预防性治疗或缓解性治疗胃食管反流疾病(GERD)、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良(FD)、肠易激综合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暂停综合症的方法，其包括将治疗有效量的本发明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式给药于需要该种治疗的包括人类在内的动物。
本发明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式在全身性治疗由5-HT4受体活性介导的疾病病症中有用。
本发明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式还在治疗失调或病症中有用，所述失调或病症选自由以下所构成的群组：胃食管反流疾病(GERD)、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良(FD)、肠易激综合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、恶心、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暂停综合症。
在WO2006/090224和WO2012/157288中记载有制备4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的游离形式的合成途径。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐能够通过使该化合物暴露于HCl溶液中来进行制备。
结晶化时的温度降低速度取决于该化合物的浓度，在浓度约0.1mg/mL至约200mg/mL时，结晶化时的温度降低速度通常低于70℃/小时。优选可用于结晶化的温度降低速度低于50℃/小时，更优选低于20℃/小时，以及最优选低于5℃/小时。
用于盐制备的优选溶剂包括EtOH、n-BuOH、MEK或CH3CN，更优选n-BuOH和MEK。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐能够通过使该化合物暴露于HBr溶液中来进行制备。
结晶化时的温度降低速度取决于该化合物的浓度，在浓度约0.1mg/mL至约200mg/mL时，结晶化时的温度降低速度通常低于65℃/小时。优选可用于结晶化的温度降低速度低于50℃/小时，更优选低于20℃/小时，以及最优选低于5℃/小时。
用于盐制备的优选溶剂包括EtOH、AcOEt、MEK、CH3CN或THF，更优选n-BuOH、AcOEt及MEK。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐能够通过使该化合物暴露于对甲苯磺酸溶液中来进行制备。
结晶化时的温度降低速度取决于该化合物的浓度，在浓度约0.1mg/mL至约200mg/mL时，结晶化时的温度降低速度通常低于65℃/小时。优选可用于结晶化的温度降低速度低于50℃/小时，更优选低于20℃/小时，以及最优选低于5℃/小时。
用于盐制备的优选溶剂包括AcOEt。
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐能够通过使该化合物暴露于乙烷二磺酸溶液中来进行制备。
结晶化时的温度降低速度取决于该化合物的浓度，在浓度约0.1mg/mL至约200mg/mL时，结晶化时的温度降低速度通常低于65℃/小时。优选可用于结晶化的温度降低速度低于50℃/小时，更优选低于20℃/小时，以及最优选低于5℃/小时。
用于盐制备的优选溶剂包括n-BuOH或AcOEt。
本发明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式可分开给药或者可与一种以上其它药剂(或作为其组合)联合给药。通常，它们可作为与一种以上药学上可接受的赋形剂结合的剂型给药。本申请中所使用的术语“赋形剂”这一术语用于描述除了本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如特定的给药模式、赋形剂在溶解性和稳定性方面的作用以及剂型的性质之类的因素。
因此，作为本发明的又一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式以及一种以上合适的赋形剂。该组合物适于治疗由5-HT4受体活性介导的疾病病症。
本申请中所使用的术语“盐形式(S)”包括HCl盐、HBr盐、pTSA盐和/或EDSA盐。
本发明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式的重量纯度并没有限制，但是在本发明的特定实施方式中优选能够使用基本上纯的盐形式。
本申请中所提及的“治疗”包括治愈性、缓解性及预防性治疗。
对于非人类的动物给药而言，本申请中所使用的术语“药学上的”可由“兽药的”来代替。
适于递送本发明的盐形式的药物组合物和制备方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。该种组合物和制备方法可在例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack出版公司，1995)中找到。
口服给药
本发明的盐形式可口服给药。口服给药可包括吞咽，以使得该化合物进入胃肠道，和/或口腔给药、经舌给药或舌下给药，借此该化合物直接从嘴进入血流。
适于口服给药的剂型包括：诸如片剂之类的固体、半固体和液体系统；含有复数个颗粒或含有纳米颗粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的锭剂)；咀嚼物；胶体；快速分散剂型；薄膜；卵形栓剂(ovule)；喷雾剂；及口腔贴片或粘着贴片。
液体剂型包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。该种剂型可用作软胶囊或硬胶囊(例如，由凝胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂并且通常包含载体和一种以上乳化剂和/或悬浮剂，所述载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油。液体剂型也可通过例如从药袋中取出的固体的复原(reconstitution)来进行制备。
本发明的盐形式也可用于快速溶解剂型、快速崩解剂型中，例如，Wermuth,C.G.and Stahl,P.H.(Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,19-39页及83-116页,Wiley-Verlag Helvetica Acta,(2002).中所记载的该等剂型。
对于片剂剂型而言，基于剂量，该药剂可占剂型的1重量％至80重量％，更通常地，占剂型的5重量％至60重量％。除了药剂之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium)、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预凝胶化的淀粉及藻酸钠。崩解剂通常占剂型的1重量％至25重量％，优选占5重量％至20重量％。
粘合剂通常用于为片剂剂型赋予粘着性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、凝胶、糖、聚乙二醇、天然的橡胶和合成的橡胶、聚乙烯吡咯烷酮、预凝胶化的淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。
片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(一水乳糖、喷雾干燥的一水乳糖、无水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖(dextrose)、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物(dibasic calciumphosphate dihydrate)。
片剂还可任意包含表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(例如，二氧化硅和滑石)。当存在表面活性剂和助流剂时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选占0.5重量％至3重量％。
其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及味道掩蔽剂。
示例性的片剂包含高达约80％的药剂、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
片剂混合物可被直接压缩或通过滚轮压缩以形成片剂。或者，在压片之前，片剂混合物或混合物的一部分可实施湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融冻凝(meltcongealed)或挤压。最终的剂型可包括一个以上的层并且可以包被或未包被，其甚至可以被胶囊化。
在Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1,by H.Lieberman andL.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)中对片剂剂型进行了讨论。
人类或兽用消耗性口服薄膜通常为柔软的、可溶于水或水可膨润的薄膜剂型，该薄膜剂型可快速溶解或粘膜粘着，并且通常包含根据本发明的盐形式、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂及溶剂。剂型的一些成分可发挥一种以上的作用。
根据情况或条件，本发明的盐形式可溶于水或不溶于水。溶于水的化合物通常占溶质的1重量％至80重量％，更通常地，占溶质的20重量％至50重量％。可溶性较小的化合物可构成组合物的较大部分，典型地，高达溶质的88重量％。或者，本发明的盐形式可以是多颗粒小球(multiparticulate bead)的形式。
成膜聚合物可选自天然的多糖、蛋白质或合成的亲水胶体，并且通常在0.01至99重量％的范围内存在，更通常地，在30至80重量％的范围内存在。
其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、风味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂及味道掩蔽剂。
根据本发明的薄膜通常通过对涂布于可剥离的背板(backing support)或纸上的较薄的含水膜进行蒸发干燥来进行制备。
所述干燥可在干燥用烘箱或隧道式干燥器中进行，通常在组合的涂布干燥器中进行，或者能够通过冷冻干燥或真空处理来进行。
口服给药的固体剂型可配制成立即释放和/或改良的释放剂型。改良的释放剂型包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程式释放。
在美国专利第6,106,864号中对适于本发明的目的的合适的改良的释放剂型进行了描述。其他合适的释放技术(例如，高能分散、以及渗透性的颗粒和包被的颗粒)的详细内容可在Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14,by Verma et al.(2001)中找到。在WO00/35298中对口香糖在实现控制释放中的用途进行了描述。
肠胃外给药
本发明的盐形式也可给药直接进入血流、肌肉或内脏器官中。用于肠胃外给药的合适的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内及皮下递送。用于肠胃外给药的合适的设备包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
肠胃外剂型通常为水性溶液，所述水性溶液可含有诸如糖类和缓冲剂(优选pH为3至9)之类的赋形剂，但是对于一些用途而言，所述肠胃外剂型可更加合适地配制成无菌非水性溶液或与诸如无菌无热原的水之类的合适载体联合使用的干燥的形式。
例如，通过冷冻干燥法在无菌条件下制备肠胃外剂型可使用本领域技术人员熟知的标准制药技术轻松地完成。
用于肠胃外给药的剂型可配制成立即释放和/或改良的释放剂型。改良的释放剂型包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程式释放。因此，本发明的盐形式可配制成用于给药的悬浮液或固体、半固体或触变性液体作为提供活性化合物的改良的释放的植入储藏库(implanted depot)。该种剂型的例子包括药剂包被的支架以及包含负载了药剂的聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid))(PLGA)微球的半固体和悬浮液。
局部给药
本发明的盐形式也可局部给药、皮肤(皮内)给药或透皮给药于皮肤或粘膜。用于该目的的代表性的剂型包括胶体、水凝胶、洗液、溶液、霜剂、软膏、隔离剂、敷料剂、泡沫、薄膜、皮肤贴片、晶片、埋植剂、海绵、纤维、绷带及微乳液。也可使用脂质体。代表性的载体包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。渗透促进剂可被混入-参见例如，J Pharm Sci，88(10)，955-958，by Finnin and Morgan(10月1999)。
局部给药的其他方法包括通过电穿孔法、离子透入法、音波透入法、超音波透入法及微针或无针(例如Powderject(商标)、Bioject(商标)等)注射递送。局部给药也可使用诸如透皮离子透入贴片之类的贴片来实现。
用于局部给药的剂型可配制为立即释放和/或改良的释放剂型。改良的释放剂型包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程式释放。
本发明的盐形式也可鼻内给药或通过吸入给药，典型地，以干粉吸入器中的干燥粉末的形式(单独地作为混合物，例如与乳糖的干燥混合物，或者作为混合成分的颗粒，例如与诸如卵磷脂之类的磷脂混合)给药，作为加压的容器、帮浦、喷雾器、喷射器(优选使用电流体力学产生非常细微的雾的喷射器)或雾化器中的气雾给药(与合适的推进物一同使用或不一同使用，合适的推进物例如为1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或者作为滴鼻剂给药。对于鼻内使用而言，粉末可包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
加压的容器、帮浦、喷雾器、喷射器或雾化器包含根据本发明的盐形式的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液例如包含乙醇、乙醇水溶液或用于活性剂的分散、增溶或延长释放的合适的可选的药剂、作为溶剂的推进物及任意的表面活性剂，所述表面活性剂例如为山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
在用于干燥粉末或悬浮液剂型中的前，药剂产品被微粉化至适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可通过任何合适的粉碎方法来实现，例如螺旋喷射研磨法、流化床喷射研磨法、形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压均匀化法或喷雾干燥法。
在用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，从明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、起泡剂(blister)及药筒可配制成含有本发明的化合物、诸如乳糖或淀粉之类的合适的粉体基质以及诸如亮胺酸、甘露醇或硬脂酸镁之类的性能改质剂的粉末混合物。乳糖可以是无水的或单水合的形式，优选后者。其他合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
用于在喷射器中使用电流体力学生成非常细微的雾的合适的溶液剂型可含有每次推进1μg至20mg的本发明的化合物，并且推进体积可以是1μL至100μL。代表性的剂型可包含根据本发明的盐形式、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可替代丙二醇使用的可选的溶剂包括甘油和聚乙二醇。
诸如薄荷脑和左薄荷脑之类的合适的调味剂或诸如糖精或糖精钠之类的甜味剂可添加至意在吸入/鼻内给药的本发明的该等剂型中。
用于吸入/鼻内给药的剂型可使用例如PLGA配制成立即释放和/或改良的释放剂型。改良的释放剂型包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程式释放。
在干粉吸入器和气溶胶的情况下，剂量单位通过阀的方式来确定，所述阀递送计量的量。根据本发明的单位通常安排成给药含有1μg至20mg的化合物A的计量剂量或“喷量(puff)”。总的每日剂量通常为1μg至100mg，该剂量可以单一剂量给药，或者更通常地全天分复数个剂量给药。
直肠/阴道内给药
本发明的盐形式可直肠或阴道给药，例如以栓剂、子宫套或灌肠剂的形式给药。可可脂为传统的栓剂基质，但是可使用合适的各种可选的栓剂基质。
用于直肠/阴道给药的本发明的剂型可配制成立即释放和/或改良的释放剂型。改良的释放剂型包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程式释放。
眼部/耳部给药
本发明的盐形式也可直接给药于眼部或耳部，典型地以等渗的、经pH调节的、无菌盐水溶液中的微粉化悬浮液或溶液的液滴的形式给药。更优选适于眼部和耳部给药的其他剂型包括软膏、凝胶、生物可降解的(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和非生物可降解的(例如，硅树脂)埋植剂、晶片、水晶体和颗粒或囊泡体系(例如，类脂囊泡(niosome)或脂质体(liposome))。诸如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，吉兰糖胶)之类的聚合物可与诸如苯扎氯铵之类的防腐剂一起混入。该种剂型还可通过离子透入法来递送。
用于眼部/耳部给药的包含本发明的盐的剂型可被配制成立即释放和/或改良的释放剂型。改良的释放剂型包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程式释放。
其他技术
本发明的盐形式可与可溶的大分子实体(例如，环糊精及其合适的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)结合，以改善其在上述给药模式中的任一种中的溶解性、溶解速度、味道掩蔽、生物利用度和/或稳定性。
例如，发现药剂-环糊精错合物通常在大多数剂型和给药途径中有用。可使用包合物和非包合错合物(non-inclusion complexe)这两种。作为与药剂直接错合的代替方案，环糊精可用作辅助添加剂，即，可作为载体、稀释剂或增溶剂。通常用于该等目的的大多数环糊精为alpha-、beta-及gamma-环糊精，该等环糊精的例子可在国际公开专利WO91/11172、WO94/02518、WO98/55148及Evrard，B.,etal.,Journal of Controlled Release 96(3)，403-410页，2004中找到。
剂量
为了治疗或预防如胃肠疾病等由5-HT4受体活性介导的疾病病状，本发明的盐形式的合适的剂量水准为约0.0001mg/天至1000mg/天的活性化合物，优选约0.001mg/天至100mg/天的活性化合物，约0.005mg/天至50mg/天的活性化合物，最优选1mg/天至50mg/天的活性化合物。化合物可以每天一次至四次的方案给药。然而，在一些情况下，可使用该等范围之外的剂量。
该等剂量基于体重为约60kg至70kg的一般人类受治者。内科医生能够轻松地确定体重在该范围之外的受治者的剂量，例如，婴儿和老年人的剂量。为了避免产生疑问，本申请中所提及的“治疗”包括治愈性、缓解性及预防性治疗。
尤其在治疗由5-HT4受体活性介导的疾病病症方面，本发明的盐形式(化合物A)也可任意地与另一药学上的活性化合物联合使用，或者与两种以上其他药学上的活性化合物联合使用。例如，如上所定义，本发明的盐形式可与一种以上药剂同时给药、根据次给药或分开给药，所述一种以上药剂选自以下：
-阿片类镇痛药，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、羟甲左吗喃、烯丙左吗喃、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、双氢可待因、羟考酮、氢可酮、丙氧酚、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺菲、布托啡诺、纳布啡或戊唑辛；
-非甾体类抗炎药剂(NSAID)，例如阿司匹林、双氯高灭酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟联苯丙酸、布洛芬、茚甲新、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉嗪、恶丙嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、硫氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；
-巴比妥类镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥；
-具有镇静作用的苯二氮，例如氯氮卓、氯卓酸盐、苯甲二氮卓、氟胺安定、萝拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
-具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯屈米或氯环嗪；
-镇静剂，例如格鲁米特、甲丙胺酯、安眠酮或氯醛比林；
-骨骼肌肉松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；
-NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡烷)、克他命、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺-4-(膦酰基甲基)-2-呱啶羧酸、布地品、EN-3231(MorphiDex(注册商标)、吗啡与右美沙芬的组合剂型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗剂在内的伯井弗帖(perzinfotel)，例如艾芬地尔、曲索罗地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-呱啶基]-1-羟基乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；
-alpha-肾上腺素，例如多沙唑嗪、坦舒罗新、氯压定、胍法新、右美托咪定、莫达非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
-三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；
-抗惊厥剂，例如卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸盐；
-速激肽(NK)拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(alphaR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛[2,1-g][1,7]-二氮杂萘-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基呱啶(2S,3S)；
-毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林及异丙托铵；
-COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或罗美昔布；
-煤焦油镇痛剂，尤其是扑热息痛；
-精神抑制药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、甲硫哒嗪、美索达嗪、三氟啦嗪、氟非那嗪、氯氮平、奥氮平、利哌酮、齐拉西酮、喹硫平、施立碟、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺(bifeprunox)、阿莫沙平、盐酸鲁拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、派林多(palindore)、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、美兰那坦、Miraxion(注册商标)或沙立佐坦；
-辣椒素受体激动剂(例如，树胶脂毒素)或拮抗剂(例如，抗辣椒碱)；
-瞬态受体电位阳离子通道亚型(V1、V2、V3、V4、M8、A1)激动剂或拮抗剂；
-beta-肾上腺素，例如普萘洛尔；
-局部麻醉剂，例如美西律；
-皮质类固醇，例如地塞米松；
-5-HT受体激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；
-5-HT2A受体拮抗剂，例如R(+)-alpha-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-呱啶甲醇(MDL-100907)；
-胆碱能(烟碱酸)镇痛剂，例如伊普尼可林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯代吡啶(ABT-594)或尼古丁；
-Tramadol(注册商标)
-PDEV抑制剂，例如，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；
-alpha-2-delta配体，例如加巴喷丁、普加巴林、3-甲基加巴喷丁、(1alpha，3alpha，5alpha)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基-庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基-庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]恶二唑-5-酮；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺；(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基-辛酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基-壬酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；
-大麻素；
-代谢型谷胺酸亚型1受体(mGluR1)拮抗剂；
-血清素再吸收抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-氟苯丙胺、苯哌甲氧苯、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西克拉明及曲拉唑酮；
-去甲肾上腺素(降肾上腺素)再吸收抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非拉酮、诺米芬新和维洛沙嗪(Vivalan(注册商标))，特别是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀，尤其是(S,S)-瑞波西汀；
-双血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普伦及丙咪嗪；
-可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯代-3-吡啶腈；2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯代苯基腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯代苯基腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，或胍基乙基二硫化物；
-乙酰基胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
-前列腺素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；
-白三烯B4拮抗剂，例如1-(3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
-5-脂加氧酶抑制剂，例如弃留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌(CV-6504)；
-钠通道阻断剂，例如利多卡因；
-钙通道阻断剂，例如齐考诺肽、唑尼沙胺、米贝地尔；
-5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
-化疗药剂，例如奥沙利铂、5-氟脲嘧啶、瘤可维、紫杉酚；
-降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂；
-缓激肽(BK1和BK2)拮抗剂；
-电压门控钠依赖性通道阻断剂(Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8)；
-电压依赖性钙通道阻断剂(N-型、T-型)；
-P2X(离子通道型ATP受体)拮抗剂；
-酸-敏感离子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗剂；
-血管紧张素AT2拮抗剂；
-趋化因子CCR2B受体拮抗剂；
-组织蛋白酶(B，S，K)抑制剂；
-sigma1受体激动剂或拮抗剂；及
其药学上可接受的盐和其溶剂化物。
该种组合在治疗中提供包括协同活性在内的显著优点。
组合的药剂及试剂盒
本发明的一实施方式为本发明的盐形式与不同于本发明的盐形式的用于胃肠疾病的药剂的组合。根据本发明的“组合”可作为“固定组合(fix combination)”或“部件组合的试剂盒(kit of parts combination)”存在。“固定组合”的定义为其中(i)至少一种不同于本发明的盐形式的用于胃肠疾病的药剂和(ii)盐形式存在于一个单元中的组合。“部件组合的试剂盒”定义为其中(i)至少一种不同于本发明的盐形式的用于胃肠疾病的药剂和(ii)盐形式存在于一个以上单元中的组合。“部件组合的试剂盒”中的成分可同时给药、依次给药或分开给药。不同于本发明的盐形式的用于胃肠疾病的药剂与根据本发明使用的盐形式的摩尔比例为1:100至100:1，例如1:50至50:1或1:20至20:1或1:10至10:1。两种药剂可以相同的比例分开给药。酸分泌抑制剂的例子为其他5-HT4激动剂、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂及用于IBS或便秘的药剂。该等例子为H2阻断剂(例如西咪替丁、雷尼替丁)和质子泵抑制剂(例如，吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑(例如奥美拉唑、艾美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑)或相关物质(例如，来明拉唑))。
本发明延伸为在治愈性、预防性或缓解性治疗由5-HT4受体活性介导的疾病病症中同时使用、分开使用或顺序使用的含有4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式以及一种以上治疗剂的组合，所述治疗剂例如为上面列举的该等药剂。
实施例
下面的实施例仅供参考。
分析
核磁共振(NMR)
NMR资料是在270MHz(JEOL JNM-LA 270分光仪)或300MHz(JEOL JNM-LA300分光仪)下，使用氘代二甲基亚碸(99.9％D)作为溶剂，相对于四甲基硅烷(TMS)以百万分之一(ppm)作为内标来进行确定。所使用的常规的缩写如下：s＝单线、d＝双重线、t＝三重线、q＝四重线、m＝多重线、br＝广域等。
粉末X-射线衍射(PXRD)
PXRD分析是由使用Cu-K-alpha放射线的Rigaku RINT-TTR X-射线粉末衍射仪来实施。样品也可通过使用温度可变型样品架的附件在高温度/低温度条件下测量。仪器装配有细焦X-射线管。所述管的电压和电流分别设定为50kV和300mA。发散及散射狭缝设定为0.5°，并且接收狭缝设定为0.15mm。衍射的放射线通过NaI闪烁探测器进行检测。以4°/分钟(步长0.02°)的速度从3至40(°)2-theta使用theta-2theta连续扫描。分析硅标准以检查仪器对准。收集资料并使用Rigaku X-射线系统进行分析。通过将样品置于铝制样品架中来制备用于分析的样品，在资料获取过程中所述铝制样品架以60rpm的速度水平旋转。
FT-IR光谱分析
红外光谱是在Shimadzu IRPrestige-21的傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR)上得到，所述光谱仪上装配有空气冷却高能量陶瓷光源、涂布锗的溴化钾(KBr)分光器、高灵敏度热电探测器(DLATGS)及DRS-8000漫反射附件。每个光谱代表在4cm-1光谱解析度条件下收集的40个共叠加扫描。在自动进样器(auto-sampler)的板(直径6mm，深度1.5mm)上放置少量的样品。背景资料集是通过没有样品的样品板来得到。报导的值为四舍五入值，因此，报导的值应视作近似值。
差示扫描量热分析(DSC)
DSC分析是使用Mettler Toledo DSC822来实施。将样品置于铝制DSC盘中并且准确记录重量。用带有销孔的盖子将盘盖上，然后卷起。每个样品在氮气吹扫的条件下以5℃/分钟的速度加热，直至最终温度成为220～290℃。铟金属被用作校准标准。报导的值为四舍五入值，因此，报导的值应视作近似值。
高效液相色谱法(HPLC)测定
HPLC资料是在下述条件下通过带有2996PDA检测器的Waters Alliance 2695HPLC系统得到；
色谱柱：Inertsil ODS-3(3μm，4.6×150mm)
洗脱剂：乙腈/10mM乙酸铵＝32/68
检测：在215nm下UV
流速：1mL/min
色谱柱温度：40℃
资料处理是用Waters Corporation提供的Empower 2软件实施。
热重分析法/差热分析法(TG/DTA)
TG/DTA是使用Seiko 6200R系统来实施。将样品置于铝制TG/DTA盘中。每个样品在氮气吹扫条件下以5℃/min的速度加热，直至最终温度成为300℃。铟金属被用作校准标准。报道的值为四舍五入值，因此，报道的值应视作近似值。
室温是指15至35℃，但只要能够达成目标则并不限定于此。
化学符号在整个说明书中具有该等通常的含义：M(摩尔/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、N(正常浓度)、n-BuOH(正丁醇)、EtOH(乙醇)、AcOEt(乙酸乙酯)、MEK(甲乙酮)、THF(四氢呋喃)、i-PrOH(异丙醇)。
实施例1
按照常规方法的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的制备
在70℃下，将4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸(1.326kg，2.807mol，白色固体)的浆状物溶解于乙酸乙酯(18.564L)中。在35分钟的期间将溶液冷却至64℃，并将200mg的晶种(0.423mmol)接种于混合物中。在5h的期间将混合物冷却至40℃并在该温度下搅拌14.5h。在6h的期间将浆状物逐渐冷却至19℃，并在该温度下将混合物搅拌46h。将所形成的沉淀物通过过滤而收集，并用2.0L乙酸乙酯清洗滤饼。在50℃及减压条件下干燥滤饼，从而得到1.140kg所希望的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氢-2H-吡喃-4-羧酸(86％)的晶体形式。
本说明书中，符号“α”、“θ”、“δ”及“ν”分别标记为“alpha”、“theta”、“delta”及“nu”。
1H-NMR(DMSO-d6)delta：7.59(1H，dd，J＝8.1，8.4Hz)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，4.93(2H，q，J＝8.7Hz)，4.19(2H，d，J＝5.9Hz)，3.75-3.62(2H，m)，3.48-3.30(2H，m)，2.90-2.74(2H，m)，2.50(2H，s)，2.29-2.13(2H，m)，1.94-1.23(9H，m)。
未观测到由CO2H引起的讯号。
m.p.(DSC起始)：169℃。
温度具有+/-1℃的误差幅度。
由PXRD得到的结晶度：晶体(图1)：2-Theta：5.9，9.3，9.8，11.9，13.7，14.3，15.0，17.8，18.2-19.3，19.7，22.6，23.4-24.5及24.9(°)位置的主峰。每个峰具有+/-0.2的误差幅度。
IR nu(漫反射)(图6)：4389-4383，3426，2943-2937，2120，1904，1724，1614，1535，1508，1437，1420，1287，1261，1221，1180，1121，1094，1059，1022，991，974，957，934，918，868，827，783，746，731，654，638，615，588，554，542及507cm-1。每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度。
C22H27N2O6F3的理论值：C，55.93；H，5.76；N，5.93。实际值：C，55.76；H，5.74；N，5.85。
实施例2
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐酸盐(HCl盐)的制备
在70℃下，将4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸(244mg，0.516mmol)溶解于n-BuOH(4.5mL)中，并添加浓缩HCl(37wt％，35.5μL，0.425mmol)。在70℃下将混合物搅拌一夜之后，逐渐冷却至室温。
将所得的沉淀物通过过滤而收集之后，用EtOH清洗并在真空中干燥，从而得到178mg(0.350mmol)白色固体(82％的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐酸盐(HCl盐)。
1H-NMR delta：7.61(t，1H，J＝8.4Hz),7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.0Hz),4.96(q，2H，J＝8.5Hz),4.35-4.15(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.65-3.30(m，4H)，3.41(s，2H)，3.25-3.00(m，2H)，2.30-2.05(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.85-1.55(m，4H)。
PXRD(图2)：2-theta：5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰。每个峰具有+/-0.2的误差幅度。
IR nu(漫反射)(图7)：4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm-1。每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度。
m.p.(DSC起始)：232℃。
温度具有+/-1℃的误差幅度。
C22H28ClF3N2O6的理论值：C，51.92；H，5.55；N，5.50；F，11.20；Cl，6.97。实际值：C，51.92；H，5.55；N，5.45；F，11.11；Cl，6.98。
实施例3
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的氢溴酸盐(HBr盐)的制备
在65℃下，将4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸(351mg，0.744mmol)溶解于n-BuOH(14mL)中，并添加HBr(0.5M，1.51mL，0.759mmol)的EtOH溶液。在65℃下将混合物搅拌一夜之后，逐渐冷却至室温。
将所得的沉淀物通过过滤而收集之后，用EtOH清洗并在真空中干燥，从而得到254mg(0.459mmol)白色固体(62％的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的氢溴酸盐(HBr盐)。
1H-NMR delta：7.61(t，1H，J＝8.1Hz)，7.27(d，1H，J＝8.8Hz)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，4.96(q，2H，J＝8.8Hz)，4.40-4.15(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.65-3.30(m，4H)，3.43(s，2H)，3.30-3.05(m，2H)，2.30-2.10(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.85-1.55(m，4H)。
PXRD(图3)：2-Theta：9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰。每个峰具有+/-0.2的误差幅度。
IR nu(漫反射)(图8)：4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm-1。每个峰具有+/-2cm-1误差幅度。
m.p.(DSC起始)：256℃。
温度具有+/-1℃的误差幅度。
C22H28BrF3N2O6的理论值：C，47.75；H，5.10；N，5.06；F，10.30；Br，14.44。实际值：C，47.88；H，5.21；N，4.98；F，10.15；Br，14.13。
实施例4
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的对甲苯磺酸盐(pTSA盐)的制备
在65℃下，将4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸(211mg，0.477mmol)溶解于AcOEt(6.33mL)中，并添加对甲苯磺酸一水合物(85.0mg，0.447mmol)的CH3CN(1.48mL)溶液。在65℃下将混合物搅拌3分钟之后，逐渐冷却至室温。
将所得的沉淀物通过过滤而收集之后，用AcOEt清洗并在真空中干燥，从而得到249mg(0.387mmol)白色固体(87％的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的对甲苯磺酸盐(pTSA盐)。
1H-NMR delta：7.61(t，1H，J＝8.2Hz)，7.47(d，2H，J＝7.9Hz)，7.27(d，1H，J＝8.6Hz)，7.11(d，2H，J＝7.9Hz)，6.96(d，1H，J＝8.6Hz)，4.95(q，2H，J＝8.6Hz)，4.40-4.15(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.65-3.30(m，4H)，3.42(s，2H)，3.30-3.05(m，2H)，2.28(s，3H)，2.40-2.05(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.80-1.55(m，4H)。
PXRD(图4)：2-theta：5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰。每个峰具有+/-0.2的误差幅度。
IR nu(漫反射)(图9)：4438，4369，3397，3017，2868，27681902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm-1。每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度。
m.p.(DSC起始)：207℃。
温度具有+/-1℃的误差幅度。
C25H35F3N2O9S的理论值：C，54.03；H，5.47；N，4.35；F，8.84；S，4.97。实际值：C，54.00；H，5.49；N，4.39；F，8.85；S，4.79。
实施例5
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的半乙烷二磺酸盐(hemi-ethanedisulfonate salt)(EDSA盐)的制备
在65℃下，将4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸(207mg，0.438mmol)溶解于AcOEt(6.21mL)中，并添加乙烷二磺酸二水合物(49.6mg，0.219mmol)的EtOH(0.311mL)溶液。在65℃下将混合物搅拌3分钟之后，逐渐冷却至室温。
过滤所得的沉淀物之后，用AcOEt清洗并在真空中干燥，从而得到223mg(0.394mmol)白色固体(90％的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的半乙烷二磺酸盐(EDSA盐)。
1H-NMR delta：7.61(t，1H，J＝8.2Hz)，7.27(d，1H，J＝7.9Hz)，6.96(d，1H，J＝8.6Hz)，4.95(q，2H，J＝8.6Hz)，4.40-4.15(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.65-3.30(m，4H)，3.39(s，2H)，3.25-3.00(m，2H)，2.61(s，2H)，2.30-2.05(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.80-1.55(m，4H)。
PXRD(图5)：2-Theta：11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰。每个峰具有+/-0.2的误差幅度。
IR nu(漫反射)(图10)：4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm-1。每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度。
m.p.(DSC起始)：246℃。
温度具有+/-1℃的误差幅度。
C23H30F3N2O9S的理论值：C，48.67；H，5.33；N，4.94；F，10.04；S，5.65。实际值：C，48.59；H，5.35；N，4.94；F，9.80；S，5.50。
实施例6
[吸湿性研究]
秤取盐的样品放入铝坩埚中，置于样品夹具之后，在90％RH(BaCl2-2H2O)下在湿度室中保管。经过5日后，用放大透镜肉眼观察样品，并用分析天平称量。同样地，经过5日后，分析样品的PXRD之后，在环境温度下平衡一夜，再分析PXRD，在环境条件下，对对象水合物的稳定性进行评价。
在5日后的肉眼观测中，虽然未观测到溶解，但游离形式时重量显著增加(＞15wt％)。EDSA盐的重量也有所增加(约5wt％)。HCl盐、HBr盐及pTSA盐的重量几乎未增加。
实施经过5日的时刻的PXRD分析及在周围温度下使4个盐样品全部都平衡之后的PXRD分析的结果，虽然未观测到晶体形式变化，但游离形式的PXRD图谱与表示水合物形成的intact bulk不同。
将该等结果总结示于表1。
{表1}
Figure GDA0001140404470000421
实施例7
[固态稳定性研究]
固态稳定性研究是使用Nagano Science Constant温度/湿度控制腔室LH-20-11M或LH-21-11M来实施。将样品置于腔室中并且暴露在40℃/75％RH的条件下。暴露后所得的样品的晶体形式和热行为分别通过PXRD和TG/DTA进行评价。残留％和纯度通过HPLC测定来确定。
在40℃/75％RH下保管6个月之后，HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐的残留％分别为97％、99％、98％及99％，游离形式的残留％为87％(表2)。另外，游离形式的纯度(95.6％)明显低于该等四种盐(98.8-100.0％)，游离形式中观测到大量的降解产物。在四种盐中，EDSA盐最稳定。
{表2}
在40℃/75％RH下保管6个月之后的固态稳定性研究结果
Figure GDA0001140404470000431
在进行固态稳定性研究之后，观测到4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的六种降解产物。#表示各降解产物。
N.D.是指未被检测出。
在各个盐样品中，抗衡离子区域从计算中除外。
参考例1
除HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐以外的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸盐的制备的一般流程：
在添加抗衡离子溶液之前，在高温下(EtOH、n-BuOH、EtOAc、MEK及CH3CN在65℃下，THF在60℃下)，将4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸(约20mg)的EtOH、n-BuOH、AcOEt、MEK、CH3CN或THF(1.0mL)溶液平衡约5分钟。添加MeOH、EtOH、i-PrOH、二恶烷和/或水(1.05摩尔当量)中的抗衡离子溶液，将所得的混合物以20℃/小时的速度缓慢冷却至环境温度，并使其平衡一夜。通过真空过滤而分离任何沉淀物，并在环境温度的真空中干燥一夜。
参考例1(a)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的苯磺酸盐的制备
按照使用EtOH溶液中的所述化合物和二恶烷中的苯磺酸溶液的一般流程，实施用苯磺酸形成盐的试验。添加抗衡离子之后，混合物变清澈，冷却后未观测到固体。通过旋转蒸发仪，将溶液浓缩而得到油，但未获得固体盐。
代替EtOH而使用CH3CN，进行用苯磺酸形成盐的试验之结果，也只得到油而未获得固体盐。
参考例1(b)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的对甲苯磺酸盐的制备
按照使用EtOH中的所述化合物和二恶烷中的对甲苯磺酸溶液的一般流程，实施用对甲苯磺酸形成盐的试验。添加抗衡离子之后，混合物变清澈，冷却后未观测到固体。通过旋转蒸发仪，将溶液浓缩而得到油，但未获得固体盐。
按照EtOH中的一般流程，只获得油而未获得晶体盐。因此，欲获得用作药学上可接受的盐的实用用途的对甲苯磺酸盐，优选实施例4中所记载的流程。
参考例1(c)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的锌盐的制备
按照使用EtOH中的所述化合物和水中的乙酸锌溶液的一般流程，实施用乙酸锌形成盐的试验。添加抗衡离子之后，混合物变清澈，冷却后未观测到固体。通过旋转蒸发仪，将溶液浓缩而得到油，但未获得固体盐。
参考例1(d)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸盐的制备
按照使用EtOH中的所述化合物和EtOH中的(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸溶液的一般流程，实施用(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸形成盐的试验。其结果所得的固体的PXRD图谱与所述化合物的游离形式一致。即，只能回收游离形式。
代替EtOH而使用AcOEt，进行用(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸形成盐的试验的结果，也只能回收游离形式。
参考例1(e)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的萘-2-磺酸盐的制备
按照使用EtOH中的所述化合物和EtOH中的萘-2-磺酸溶液的一般流程，实施用萘-2-磺酸形成盐的试验。其结果所得的固体的PXRD图谱与所述化合物的游离形式一致。即，只能回收游离形式。
代替EtOH而使用AcOEt，进行用萘-2-磺酸形成盐的试验的结果，也只能回收游离形式。
参考例1(f)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的钠盐的制备
按照使用CH3CN中的所述化合物和MeOH中的乙酸钠溶液的一般流程，实施用乙酸钠形成盐的试验。其结果所得的固体的PXRD图谱与所述化合物的游离形式一致。即，只能回收游离形式。
参考例1(g)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的甜菜碱盐的制备
按照使用MEK中的所述化合物和MeOH中的甜菜碱溶液的一般流程，实施用甜菜碱形成盐的试验。其结果所得的固体的PXRD图谱与所述化合物的游离形式一致。即，只能回收游离形式。
参考例1(h)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的二乙胺盐的制备
按照使用n-BuOH中的所述化合物和EtOH中的二乙胺溶液的一般流程，实施用二乙胺形成盐的试验。其结果所得的固体的PXRD图谱与所述化合物的游离形式一致。即，只能回收游离形式。
代替n-BuOH而使用CH3CN，进行用二乙胺形成盐的试验的结果，也只能回收游离形式。
参考例1(i)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的硫酸盐的制备
按照使用n-BuOH中的所述化合物和EtOH中的硫酸溶液的一般流程，实施用硫酸形成盐。与所述化合物的游离形式相比，虽然呈现出独特的PXRD图谱，但1H-NMR分析显示出，n-BuOH为14.0wt％，其与单溶剂化物一致。因此，无法用作药学上可接受的盐。
代替n-BuOH而使用MEK，实施用硫酸形成盐的结果，1H-NMR分析显示出EtOH为8.5wt％，其与单溶剂化物一致。因此，无法用作药学上可接受的盐。
参考例1(j)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的磷酸盐的制备
按照使用n-BuOH中的所述化合物和EtOH中的磷酸溶液的一般流程，实施用磷酸形成盐。与所述化合物的游离形式相比，虽然表现出独特的PXRD图谱，但1H-NMR分析显示出EtOH为0.1wt％，n-BuOH为0.3wt％。因此，无法用作药学上可接受的盐。
代替n-BuOH而使用CH3CN，实施用硫酸形成盐的结果，1H-NMR分析显示出CH3CN为0.2wt％。因此，无法用作药学上可接受的盐。
参考例1(k)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的钠盐的制备
按照使用EtOH中的所述化合物和EtOH/水中的氢氧化钠溶液的一般流程，实施用氢氧化钠形成盐。与所述化合物的游离形式相比，PXRD图谱独特，在1H-NMR光谱中，也未明显显现出特定有机溶剂。但是，在吸湿性研究中观测到，经过5日后，在90％RH下水分吸收率为40wt％以上。
代替EtOH而使用CH3CN，实施用氢氧化钠形成盐的结果，与所述化合物的游离形式相比，PXRD图谱独特，其1H-NMR光谱与结构一致，也未明显显现出特定有机溶剂。但是，在吸湿性研究中观测到，经过5日后，在90％RH下水分吸收率为40wt％以上。
因此，钠盐无法用作药学上可接受的盐。
参考例1(l)
4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的钾盐的制备
按照使用n-BuOH中的所述化合物和MeOH中的乙酸钾溶液的一般流程，实施用乙酸钾形成盐。与所述化合物的游离碱相比，PXRD图谱独特。1H-NMR分析显示出虽然没有残留的有机溶剂，但存在0.8当量的乙酸盐，其暗示着能够用钾和乙酸这两者形成双盐。
代替n-BuOH而使用MEK，实施用乙酸钾形成盐的结果，与所述化合物的游离碱相比，PXRD图谱独特。1H-NMR分析显示出虽然没有残留的有机溶剂，但存在0.8当量的乙酸盐，其暗示着能够用钾和乙酸这两者形成双盐。
此时，未观测到钾盐，仅观测到无法用作药学上可接受的盐的乙酸钾盐。
参考例2
[吸湿性研究]
除HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐以外的其他盐，即包括参考例1(a)-1(l)中所描述的盐在内的盐不适于实施例6的吸湿性研究。
[固态稳定性研究]
除HCl盐、HBr盐、pTSA盐及EDSA盐以外的其他盐，即包括参考例1(a)-1(l)中所描述的盐在内的盐不适于实施例7的固态稳定性研究。

Claims (19)

1.一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度。
2.根据权利要求1所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度。
3.根据权利要求1或2所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该HCl盐表现出在232℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度。
4.一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度。
5.根据权利要求4所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度。
6.根据权利要求4或5所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该HBr盐表现出在256℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度。
7.一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度。
8.根据权利要求7所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4438，4369，3397，3017，2868，2768，1902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度。
9.根据权利要求7或8所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该pTSA盐表现出在207℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度。
10.一种4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐，其通过由Cu-K-alpha放射线辐射获得的粉末X-射线衍射(PXRD)图谱来表征，该图谱包括2-theta 11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰，其中，每个峰具有+/-0.2(°)的误差幅度。
11.根据权利要求10所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐，其通过红外(IR)光谱(漫反射)来表征，该光谱显示出4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm-1位置的吸收谱带，其中，每个峰具有+/-2cm-1的误差幅度。
12.根据权利要求10或11所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐，其进一步通过差示扫描量热分析(DSC)来表征，在该差示扫描量热分析中，该EDSA盐表现出在246℃下发生吸热，其中，该温度具有+/-1℃的误差幅度。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式以及一种以上的药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐，其用作药物。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的盐形式或权利要求13所述的药物组合物在制备用于治愈性治疗、缓解性治疗或预防性治疗由5-HT4受体活性介导的疾病病症的药物中的用途。
16.一种制备权利要求1至3中任一项所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HCl盐的方法，其包括使该化合物暴露于HCl中的步骤。
17.一种制备权利要求4至6中任一项所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的HBr盐的方法，其包括使该化合物暴露于HBr中的步骤。
18.一种制备权利要求7至9中任一项所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA盐的方法，其包括使该化合物暴露于对甲苯磺酸中的步骤。
19.一种制备权利要求10至12中任一项所述的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA盐的方法，其包括使该化合物暴露于乙烷二磺酸中的步骤。
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