TW201625602A

TW201625602A - 苯并異唑衍生物鹽類

Info

Publication number: TW201625602A
Application number: TW104116120A
Authority: TW
Inventors: 沼田豊治; 須藤正樹; 孙旭峰
Original assignee: 拉夸里亞創藥股份有限公司
Priority date: 2014-05-20
Filing date: 2015-05-20
Publication date: 2016-07-16
Also published as: US9988370B2; HK1251553A1; RU2016149650A; US20170081318A1; CN107074837A; JP2017515868A; ES2747989T3; EP3145926B1; WO2015178020A1; CN107074837B; MX2016014948A; TWI672300B; EP3145926A4; HK1231483A1; EP3145926A1; BR112016024213A2; KR20170007737A; CA2944982C; CA2944982A1; MX366985B

Abstract

本發明係關於4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異□唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的新型鹽類。更具體而言，本發明係關於鹽類形式亦即HCl鹽、HBr鹽、對甲苯磺酸鹽及乙烷二磺酸鹽、製備該些鹽類形式之方法、含有該些鹽類形式之組合物以及該些鹽類形式的用途。

Description

苯并異唑衍生物鹽類

本發明係關於4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的新型鹽類，前述化合物在本說明書中統稱為化合物A。更具體而言，本發明係關於鹽酸鹽(HCl鹽)、氫溴酸鹽(HBr鹽)、對甲苯磺酸鹽(pTSA鹽)及乙烷二磺酸鹽(EDSA鹽)。本發明還係關於製備該鹽類之方法、含有該鹽類之組合物以及該鹽類的用途。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸在專利文獻1中作為5-HT4受體激動劑公開，該5-HT4受體激動劑在治療或緩解由5-HT4受體活性，尤其是由5-HT4受體激動活性介導之疾病病症中有用，前述疾病病症例如為胃食管反流疾病(GERD)、胃腸疾病、胃動力障礙(gastric motility disorder)、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(FD)、腸易激綜合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、噁心、中樞神經系統疾病、阿爾茨海默氏(Alzheimer)病、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合症(參見非專利文獻1至13以及專利文獻2至7)。

先前已知之在專利文獻1中所記載之製備4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸之方法只製造了一種白色固體。國際申請日為2006年12月6日的已轉讓給本申請人之專利文獻1公開了本申請之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的藥學上可接受的鹽，另一方面，公開並要求保護本發明的化合物的游離鹼。因此，在現有技術中未特別描述或合成該化合物的鹽類。

後述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽能夠分離為具有易製備性、高溶解性及優異之穩定性等優點之晶體形式。另外，與公開於專利文獻1(WO2006/090224)之非晶體形式和公開於專利文獻3(WO2012/157288)之晶體形式相比，本發明的鹽類可輕鬆地提純。

(先前技術文獻) (專利文獻)

{專利文獻1}WO2006/090224.

{專利文獻2}US Patent No.6,106,864.

{專利文獻3}WO2012/157288

{專利文獻4}WO00/35298.

{專利文獻5}WO91/11172.

{專利文獻6}WO94/02518.

{專利文獻7}WO98/55148.

(非專利文獻)

{非專利文獻1}Bockaert J. et al., TiPs 13； 141-145, 1992.

{非專利文獻2}Ford A. P et al., Med. Res. Rev. 13: 633-662, 1993.

{非專利文獻3}Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res. 26； 405- 417, 1992.

{非專利文獻4}Richard M. Eglen et al., TiPs 16； 391-398, 1995.

{非專利文獻5}Bockaert J. et al., CNS Drugs 1； 6-15, 1994.

{非專利文獻6}Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43； 913-918, 1993.

{非專利文獻7}Kaumann A. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344； 150-159, 1991.

{非專利文8}Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

{非專利文獻9}Expert Opinion in Therapeutic Patents, H (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).

{非專利文獻10}Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

{非專利文獻11}Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14, by Verma et al. (2001).

{非專利文獻12}J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).

{非專利文獻13}Evrard, B., et al., Journal of Controlled Release 96 (3), pp. 403-410, 2004.

{非專利文獻14}Byrn S. R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs 2nd ed., pp 3-43 and 461-503, 1999, SSCI, Inc.

如本領域技術人員所周知，從包括藥劑的劑型和製造在內之各個方面來說，本發明的理想的目的在於在藥物研製中找到或製備鹽類形式。增加弱酸性或鹼性NCEs(新型化學物質)的溶解性係最廣泛運用之方法(參見Wadke,D.A.et al,Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1,1989,pp 1-73)。鹽類的優點通常基於抗衡離子的驅動，依據物理形式的溶解性、吸濕性及穩定性之類的各種參數而選擇抗衡離子。儘管具有鹽類形式的各種優點，穩定的鹽類的開發始終並不輕鬆。在多數情況下，由於鹽類再轉化為各自的酸形式或鹼形式，因此難以提高溶解速度。

自4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸於2006(WO2006/090224)年公開之後，研究人員為了找到或製備該化合物的鹽類形式作出了巨大努力，但是還未鑒定出前述化合物的藥學上合適的鹽類形式。

如本發明的實施例中所公開，在70℃下，將前述化合物的白色固體溶解於n-BuOH中，並添加濃縮HCl(37wt%，35.5μL，0.425mmol)。在70℃下，將混合物攪拌一夜之後，逐漸冷卻至室溫。將所得之沉澱物藉由過濾而收集之後，用EtOH清洗並在真空中乾燥而得到HCl鹽。

如本發明的實施例中所公開，在65℃下，將前述化合物的白色固體溶解於n-BuOH中，並添加HBr的EtOH溶液。在65℃下，將混合物攪拌一夜之後，逐漸冷卻至室溫。將所得之沉澱物藉由過濾而收集之後，用EtOH清洗並在真空中乾燥而得到HBr鹽。

如本發明的實施例中所公開，在65℃下，將前述化合物的白色固體溶解於n-BuOH中，並添加對甲苯磺酸一水合物溶解於CH₃CN中的溶液。在65℃下，將混合物攪拌3分鐘之後，逐漸冷卻至室溫。將所得之沉澱物藉由過濾而收集之後，用AcOEt清洗並在真空中乾燥而得到pTSA鹽。

如本發明的實施例中所公開，在65℃下，將前述化合物的白色固體溶解於n-BuOH中，並添加乙烷二磺酸二水合物溶解於EtOH中的溶液。在65℃下，將混合物攪拌3分鐘之後，逐漸冷卻至室溫。將所得之沉澱物藉由過濾而收集之後，用AcOEt清洗並在真空中乾燥而得到EDSA鹽。

除了HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽以外，包括磷酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、馬來酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、甜菜鹼鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、哌鹽及苄星鹽在內之各種鹽類能夠按照以下方法進行製備。亦即，在55℃至70℃的溫度下，將前述化合物的白色固體溶解於包括EtOH、n-BuOH、AcOEt、MEK、CH₃CN或THF在內之合適的溶劑中，並添加抗衡離子源溶解於包括MeOH、EtOH、i-PrOH、二烷和/或水在內之合適的溶劑中之溶液。在室溫至溶劑的回流溫度，較佳地在55℃至70℃下，將混合物攪拌3分鐘至一夜，並逐漸冷卻至室溫。將所得之沉澱物藉由過濾而收集之後，用包括EtOH、n-BuOH、AcOEt、MEK、CH₃CN或THF在內之合適的溶劑清洗並在真空中乾燥而得到對應之鹽類。

但是，在EtOH和CH₃CN中的苯磺酸、EtOH中的pTSA以及EtOH中的乙酸鋅等的一部份實驗中會獲得油。

EtOH和AcOEt中的(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、EtOH和AcOEt中的萘-2-磺酸、CH₃CN中的乙酸鈉、MEK中的甜菜鹼、n-BuOH和CH₃CN中的二乙胺等的一部份實驗中只能得到游離化合物。

n-BuOH和MEK中的硫酸、n-BuOH和CH₃CN中的磷酸鹽、EtOH和CH₃CN中的氫氧化鈉、n-BuOH和MEK中的乙酸鉀等的一部份實驗中會獲得固體。

但是，該等都不是作為藥學上合適的鹽類有用的。

另外，一旦得到鹽的晶種(seed)，一般就能夠僅藉由小規模的合成來獲得相同的鹽類。在大規模合成中，溫度控制對於製備藥學上合適的鹽類而言是必要的。

本發明的目的在於提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的藥學上合適的鹽，該鹽類可容易地、經濟地並且可再生地製備成用於諸如穩定性和非吸收性等始終如一的性能特徵優秀之藥物劑型中。本發明的目的還在於提供製備含有該種鹽類之組合物之方法和該種鹽類的用途。

因此，本發明提供以下：[1]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[2]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度；[3]如[1]或[2]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該HCl鹽表現出在232℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度； [4]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[5]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，，618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度；[6]如[4]或[5]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該HBr鹽表現出在256℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；[7]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[8]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4438，4369，3397，3017，2868，2768，1902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度；[9]如[7]或[8]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該pTSA鹽表現出在207℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；[10]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；[11]4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度；[12]如[10]或[11]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該EDSA鹽表現出在246℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；[13]一種藥物組合物，其包含[1]至[12]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式以及一種以上的藥學上可接受的賦形劑；[14]如[1]至[12]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽，其用作藥物；[15]如[1]至[12]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式或[13]所述之藥物組合物在製備用於治癒性治療、緩解性治療或預防性治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症之藥物中之用途；[16]一種治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症之方法，其包括將有效量的[1]至[12]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式或[13]所述之藥物組合物給藥於需要該種治療之包括人類在內之動物；[17]一種製備[1]至[3]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽之方法，其包括使該化合物暴露於HCl中之步驟；[18]一種製備[4]至[6]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4- 羧酸的HBr鹽之方法，其包括使該化合物暴露於HBr中之步驟；[19]一種製備[7]至[9]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽之方法，其包括使該化合物暴露於對甲苯磺酸中之步驟；[20]一種製備[10]至[12]中任一項所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽之方法，其包括使該化合物暴露於乙烷二磺酸中之步驟。

如上所述，從包括藥劑的劑型和製造在內之各個方面來說，本發明的目的在於在藥劑研製中找到或製備鹽類形式。目前已出乎意料地發現，本發明的目的已被本發明實現，本發明的目的在於提供4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式(作為HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽而被周知)。

在整個本說明書中，有時將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸簡稱為前述化合物。

儘管本領域技術人員作出了巨大努力，除了上述鹽類以外，還未鑒定出前述化合物的藥學上適合的的鹽類形式。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的游離形式作為白色粉末公開於WO2006/090224，並且，作為多晶型形式I和多晶型形式II還公開於WO2012/157288。

本發明的所有鹽類具有超過現有技術亦即WO2006/090224和 WO2012/157288中所公開之游離形式之優秀且意想不到的優點。發現HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽比眾所周知之游離形式更加穩定。

另外，從吸濕性的方面來看，本發明的鹽類具有超過現有技術中所公開之化合物的游離形式之優秀且意想不到的優點。

如上所述，與現有技術中所公開之游離形式相比，HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽在吸取水分後經過5日之後仍維持優秀之固體穩定性，尤其HBr鹽和pTSA鹽具有較佳的固體穩定性。

如上所述，與現有技術中所記載之游離形式相比，HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽在40℃/75%RH下具有優異之固體穩定性，尤其HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽具有較佳的固體穩定性。

發現本發明的HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽適於大規模合成。該等具有適於固體劑型研發之固體性質。

第1圖係表示由WO2012/157288的實施例2中所記載之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的製備方法獲得之多晶型形式I的PXRD圖譜。

第2圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽的PXRD圖譜。

第3圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽的PXRD圖譜。

第4圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽的PXRD圖譜。

第5圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽的PXRD圖譜。

第6圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的多晶型形式I的IR光譜(漫反射)。

第7圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽的IR光譜(漫反射)。

第8圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽的IR光譜(漫反射)。

第9圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽的IR光譜(漫反射)。

第10圖係表示4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽的IR光譜(漫反射)。

因此，本發明提供以下：4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基) 呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度；如[1]或[2]所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該HCl鹽表現出在232℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度；如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該HBr鹽表現出在256℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4438，4369，3397，3017，2868，2768，1902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度；如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該pTSA鹽表現出在207℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2 (°)的誤差幅度；4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度；及如上所述之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該EDSA鹽表現出在246℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

本發明的一實施方式中，提供一種藥物組合物，其包含本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式以及一種以上的藥學上可接受的賦形劑。

作為本發明的另一方面，提供本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式，其用作藥物。

作為本發明的又一方面，提供本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式在製造用於治療由5-HT4受體活性介導之任何疾病之藥物中之用途，尤其是在製造用於治癒性治療、預防性治療或緩解性治療下述疾病之藥物中之用途，前述疾病為胃食管反流疾病(GERD)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(FD)、腸易激綜合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、噁心、中樞神經系統疾病、阿爾茨海默氏病、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合症。

作為可選的方面，本發明提供一種治療由5-HT4受體活性介導之任何疾病之方法，尤其是治癒性治療、預防性治療或緩解性治療胃食管反流疾病(GERD)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(FD)、腸易激綜合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、噁心、中樞神經系統疾病、阿爾茨海默氏病、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合症之方法，其包括將治療有效量的本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式給藥於需要該種治療之包括人類在內之動物。

本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式在全身性治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症中有用。

本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式還在治療失調或病症中有用，前述失調或病症選自由以下所構成之群組：胃食管反流疾病(GERD)、胃腸疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、功能性消化不良(FD)、腸易激綜合症(IBS)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、胃炎、噁心、中樞神經系統疾病、阿爾茨海默氏病、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、糖尿病以及呼吸暫停綜合症。

在WO2006/090224和WO2012/157288中記載有製備4-{[4-({[4- (2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的游離形式之合成途徑。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽能夠藉由使該化合物暴露於HCl溶液中來進行製備。

結晶化時的溫度降低速度取決於該化合物的濃度，在濃度約0.1mg/mL至約200mg/mL時，結晶化時的溫度降低速度通常低於70℃/小時。可用於結晶化之溫度降低速度低於50℃/小時為較佳，低於20℃/小時更為佳，以及低於5℃/小時最為佳。

用於鹽類製備之較佳的溶劑包括EtOH、n-BuOH、MEK或CH₃CN，n-BuOH和MEK更為佳。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽能夠藉由使該化合物暴露於HBr溶液中來進行製備。

結晶化時的溫度降低速度取決於該化合物的濃度，在濃度約0.1mg/mL至約200mg/mL時，結晶化時的溫度降低速度通常低於65℃/小時。可用於結晶化之溫度降低速度低於50℃/小時為較佳，低於20℃/小時更為佳，以及低於5℃/小時最為佳。

用於鹽類製備之較佳的溶劑包括EtOH、AcOEt、MEK、CH₃CN或THF，n-BuOH、AcOEt及MEK更為佳。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽能夠藉由使該化合物暴露於對甲苯磺酸溶液中來進行製備。

結晶化時的溫度降低速度取決於該化合物的濃度，在濃度約0.1mg/mL至約200mg/mL時，結晶化時的溫度降低速度通常低於65℃/小時。可用於結晶化之溫度降低速度低於50℃/小時為較佳，低於20 ℃/小時更為佳，以及低於5℃/小時最為佳。

用於鹽類製備之較佳的溶劑包括AcOEt。

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽能夠藉由使該化合物暴露於乙烷二磺酸溶液中來進行製備。

用於鹽類製備之較佳的溶劑包括n-BuOH或AcOEt。

本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式可分開給藥或者可與一種以上其它藥劑(或作為其組合)聯合給藥。通常，它們可作為與一種以上藥學上可接受的賦形劑結合之劑型給藥。本申請中所使用之術語“賦形劑”這一術語用於描述除了本發明的化合物之外的任何成份。賦形劑的選擇很大程度上取決於諸如特定的給藥模式、賦形劑在溶解性和穩定性方面的作用以及劑型的性質之類的因素。

因此，作為本發明的又一方面，本發明提供一種藥物組合物，其包含4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)-呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式以及一種以上合適的賦形劑。該組合物適於治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症。

本申請中所使用之術語“鹽類形式”包括HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽和/或EDSA鹽。

本發明的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式的重量純度並沒有限制，但是在本發明的特定實施方式中能夠使用基本上純的鹽類形式為較佳。

本申請中所提及之“治療”包括治癒性、緩解性及預防性治療。

對於非人類的動物給藥而言，本申請中所使用之術語“藥學上的”可由“獸藥的”來代替。

適於遞送本發明的鹽類形式之藥物組合物和製備方法對於本領域技術人員而言是顯而易見的。該種組合物和製備方法可在例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack出版公司，1995)中找到。

口服給藥

本發明的鹽類形式可口服給藥。口服給藥可包括吞咽，以使得該化合物進入胃腸道，和/或口腔給藥、經舌給藥或舌下給藥，藉此該化合物直接從嘴進入血流。

適於口服給藥之劑型包括：諸如片劑之類的固體、半固體和液體系統；含有複數個顆粒或含有納米顆粒、液體或粉末之軟膠囊或硬膠囊；錠劑(包括液體填充者)；咀嚼物；膠體；快速分散劑型；薄膜；卵形栓劑(ovule)；噴霧劑；及口腔貼片或黏膜黏著貼片。

液體劑型包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。該種劑型可用作軟膠囊或硬膠囊(例如，由凝膠或羥丙基甲基纖維素製成)中的填充劑並且通常包含載體和一種以上乳化劑和/或懸浮劑，前述載體例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油。液體劑型亦可藉由例如從藥袋中取出之固體的復原(reconstitution)來進行製備。

本發明的鹽類形式亦可用於快速溶解劑型、快速崩解劑型中，例如，Wermuth,C.G.and Stahl,P.H.(Eds.),Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,PP19-39 and 83-116,Wiley-Verlag Helvetica Acta,(2002)中所記載之該等劑型。

對於片劑劑型而言，基於劑量，該藥劑可佔劑型的1重量%至80重量%，更通常地，佔劑型的5重量%至60重量%。除了藥劑之外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的例子包括澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預凝膠化之澱粉及藻酸鈉。崩解劑通常佔劑型的1重量%至25重量%，佔5重量%至20重量%為較佳。

黏合劑通常用於為片劑劑型賦予黏著性質。合適的黏合劑包括微晶纖維素、凝膠、糖、聚乙二醇、天然的橡膠和合成的橡膠、聚乙烯吡咯烷酮、預凝膠化之澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。

片劑還可含有稀釋劑，例如乳糖(一水乳糖、噴霧乾燥之一水乳糖、無水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖(dextrose)、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物(dibasic calcium phosphate dihydrate)。

片劑還可任意包含表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80)和助流劑(例如，二氧化矽和滑石)。當存在表面活性劑和助流劑時，表面活性劑可佔片劑的0.2重量%至5重量%，助流劑可佔片劑的0.2重量%至1重量%。

片劑通常還含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常佔片劑的0.25重量%至10重量%，佔0.5重量%至3重量%為較佳。

其他可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道掩蔽劑。

示例性的片劑包含高達約80%的藥劑、約10重量%至約90重量%的黏合劑、約0重量%至約85重量%的稀釋劑、約2重量%至約10重量 %的崩解劑及約0.25重量%至約10重量%的潤滑劑。

片劑混合物可被直接壓縮或藉由滾輪壓縮以形成片劑。或者，在壓片之前，片劑混合物或混合物的一部份可實施濕式造粒、乾式造粒或熔融造粒、熔融凍凝(melt congealed)或擠壓。最終的劑型可包括一個以上的層並且可以包被或未包被，其甚至可以被膠囊化。

在Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1,by H.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)中對片劑劑型進行了討論。

人類或獸用消耗性口服薄膜通常為柔軟的、可溶於水或水可膨潤的薄膜劑型，該薄膜劑型可快速溶解或黏膜黏著，並且通常包含依本發明的鹽類形式、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、潤濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏度改性劑及溶劑。劑型的一些成份可發揮一種以上的作用。

根據情況或條件，本發明的鹽類形式可溶於水或不溶於水。溶於水之化合物通常佔溶質的1重量%至80重量%，更通常地，佔溶質的20重量%至50重量%。可溶性較小的化合物可構成組合物的較大部份，典型地，高達溶質的88重量%。或者，本發明的鹽類形式可以是多顆粒小球(multiparticulate bead)的形式。

成膜聚合物可選自天然的多糖、蛋白質或合成的親水膠體，並且通常在0.01至99重量%的範圍內存在，更通常地，在30至80重量%的範圍內存在。

其他可能的成份包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、風味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、膨脹劑、消泡劑、表面活性劑及味道掩蔽劑。

依本發明的薄膜通常藉由對塗佈於可剝離之背板(backing support)或紙上之較薄的含水膜進行蒸發乾燥來進行製備。

前述乾燥可在乾燥用烘箱或隧道式乾燥器中進行，通常在組合的塗佈乾燥器中進行，或者能夠藉由冷凍乾燥或真空處理來進行。

口服給藥的固體劑型可配製成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。

在美國專利第6,106,864號中對適於本發明的目的之合適的改良的釋放劑型進行了描述。其他合適的釋放技術(例如，高能分散、以及滲透性的顆粒和包被的顆粒)的詳細內容可在Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14,by Verma et al.(2001)中找到。在WO 00/35298中對口香糖在實現控制釋放中之用途進行了描述。

腸胃外給藥

本發明的鹽類形式亦可給藥直接進入血流、肌肉或內臟器官中。用於腸胃外給藥之合適的方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內(intrastemal)、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下遞送。用於腸胃外給藥之合適的設備包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。

腸胃外劑型通常為水性溶液，前述水性溶液可含有諸如糖類和緩沖劑(pH為3至9為較佳)之類的賦形劑，但是對於一些用途而言，前述腸胃外劑型可更加合適地配製成無菌非水性溶液或與諸如無菌無熱原的水之類的合適載體聯合使用之乾燥的形式。

例如，藉由冷凍乾燥法在無菌條件下製備腸胃外劑型可使用本領域技術人員熟知之標準製藥技術輕鬆地完成。

用於腸胃外給藥之劑型可配製成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。因此，本發明的鹽類形式可配製成用於給藥之懸浮液或固體、半固體或觸變性液體作為提供活性化合物的改良的釋放之植入儲藏庫(implanted depot)。該種劑型的例子包括藥劑包被之支架以及包含負載了藥劑之聚乳酸-甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic acid))(PLGA)微球之半固體和懸浮液。

局部給藥

本發明的鹽類形式亦可局部給藥、皮膚(皮內)給藥或透皮給藥於皮膚或黏膜。用於該目的之代表性的劑型包括膠體、水凝膠、洗液、溶液、霜劑、軟膏、隔離劑、敷料劑、泡沫、薄膜、皮膚貼片、晶片、埋植劑、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。代表性的載體包括醇、水、礦物油、液體凡士林、白色凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。滲透促進劑可被混入-參見例如，J Pharm Sci,88(10),955-958,by Finnin and Morgan(October 1999)。

局部給藥的其他方法包括藉由電穿孔法、離子透入法、音波透入法、超音波透入法及微針或無針(例如Powderject(商標)、Bioject(商標)等)注射遞送。局部給藥亦可使用諸如透皮離子透入貼片之類的貼片來實現。

用於局部給藥之劑型可配製為立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。

本發明的鹽類形式亦可鼻內給藥或藉由吸入給藥，典型地，以乾粉吸入器中的乾燥粉末的形式(單獨地作為混合物，例如與乳糖的乾燥混合物，或者作為混合成份的顆粒，例如與諸如卵磷脂之類的磷脂混合)給藥，作為加壓的容器、幫浦、噴霧器、噴射器(較佳地，使用電流體力學產生非常細微的霧之噴射器)或霧化器中的氣霧給藥(與合適的推進物一同使用或不一同使用，合適的推進物例如為1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或者作為滴鼻劑給藥。對於鼻內使用而言，粉末可包含生物黏附劑，例如殼聚糖或環糊精。

加壓的容器、幫浦、噴霧器、噴射器或霧化器包含依本發明的鹽類形式的溶液或懸浮液，前述溶液或懸浮液例如包含乙醇、乙醇水溶液或用於活性劑的分散、增溶或延長釋放之合適的可選的藥劑、作為溶劑的推進物及任意的表面活性劑，前述表面活性劑例如為山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。

在用於乾燥粉末或懸浮液劑型中之前，藥劑產品被微粉化至適於藉由吸入遞送之尺寸(通常小於5微米)。這可藉由任何合適的粉碎方法來實現，例如螺旋噴射研磨法、流化床噴射研磨法、形成納米顆粒之超臨界流體處理、高壓均勻化法或噴霧乾燥法。

在用於吸入器或吹入器中之膠囊(例如，從明膠或羥丙基甲基纖維素製成)、起泡劑(blister)及藥筒可配製成含有本發明的化合物、諸如乳糖或澱粉之類的合適的粉體基質以及諸如亮胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂之類的性能改質劑之粉末混合物。乳糖可以是無水的或單水合的形式，後者為較佳。其他合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。

用於在噴射器中使用電流體力學生成非常細微的霧之合適的溶液劑型可含有每次推進1μg至20mg的本發明的化合物，並且推進體積可以是1μL至100μL。代表性的劑型可包含依本發明的鹽類形式、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可替代丙二醇使用之可選的溶劑包括甘油和聚乙二醇。

諸如薄荷腦和左薄荷腦之類的合適的調味劑或諸如糖精或糖精鈉之類的甜味劑可添加至意在吸入/鼻內給藥的本發明的該等劑型中。

用於吸入/鼻內給藥之劑型可使用例如PLGA配製成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。

在乾粉吸入器和氣溶膠的情況下，劑量單位藉由閥的方式來確定，前述閥遞送計量之量。依本發明的單位通常安排成給藥含有1μg至20mg的化合物A之計量劑量或“噴量(puff)”。總的每日劑量通常為1μg至100mg，該劑量可以單一劑量給藥，或者更通常地全天分複數個劑量給藥。

直腸/陰道內給藥

本發明的鹽類形式可直腸或陰道給藥，例如以栓劑、子宮套或灌腸劑的形式給藥。可可脂為傳統的栓劑基質，但是可使用合適的各種可選的栓劑基質。

用於直腸/陰道給藥之本發明的劑型可配製成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式釋放。

眼部/耳部給藥

本發明的鹽類形式亦可直接給藥於眼部或耳部，典型地以等滲的、經pH調節之、無菌鹽類水溶液中的微粉化懸浮液或溶液的液滴的形式給藥。適於眼部和耳部給藥之其他劑型包括軟膏、凝膠、生物可降解的(例如，可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解的(例如，矽樹脂)埋植劑、晶片、水晶體和顆粒或囊泡體系(例如，類脂囊泡(niosome)或脂質體(liposome))。諸如交聯的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如，吉蘭糖膠)之類的聚合物可與諸如苯紮氯銨之類的防腐劑一起混入。該種劑型還可藉由離子透入法來遞送。

用於眼部/耳部給藥之包含本發明的鹽類之劑型可被配製成立即釋放和/或改良的釋放劑型。改良的釋放劑型包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放或程式釋放。

其他技術

本發明的鹽類形式可與可溶的大分子實體(例如，環糊精及其合適的衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)結合，以改善其在上述給藥模式中的任一種中之溶解性、溶解速度、味道掩蔽、生物利用度和/或穩定性。

例如，發現藥劑-環糊精錯合物通常在大多數劑型和給藥途徑中有用。可使用包合物和非包合錯合物(non-inclusion complexe)這兩種。作為與藥劑直接錯合之代替方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即，可作為載體、稀釋劑或增溶劑。通常用於該等目的之大多數環糊精為alpha-、beta-及gamma-環糊精，該等環糊精的例子可在國際公開專利WO 91/11172、WO 94/02518、WO 98/55148及Evrard,B.,et al.，Journal of Controlled Release 96(3),403-410頁，2004中找到。

劑量

為了治療或預防如胃腸疾病等由5-HT4受體活性介導之疾病病狀，本發明的鹽類形式的合適的劑量水準為約0.0001mg/天至1000mg/天的活性化合物，約0.001mg/天至100mg/天的活性化合物為較佳，約0.005mg/天至50mg/天的活性化合物更為佳，1mg/天至50mg/天的活性化合物最為佳。化合物可以每天一次至四次的方案給藥。然而，在一些情況下，可使用該等範圍之外的劑量。

該等劑量基於體重為約60kg至70kg的一般人類受治者。內科醫生能夠輕鬆地確定體重在該範圍之外的受治者的劑量，例如，嬰兒和老年人的劑量。為了避免產生疑問，本申請中所提及之“治療”包括治癒性、緩解性及預防性治療。

尤其在治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症方面，本發明的鹽類形式(化合物A)亦可任意地與另一藥學上的活性化合物聯合使用，或者與兩種以上其他藥學上的活性化合物聯合使用。例如，如上所定義，本發明的鹽類形式可與一種以上藥劑同時給藥、依次給藥或分開給藥，前述一種以上藥劑選自以下：-阿片類鎮痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、羥甲左嗎喃、烯丙左嗎喃、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、丙氧酚、納美芬、納洛芬、納洛酮、納曲酮、丁丙諾菲、布托啡諾、納布啡或戊唑辛；-非甾體類抗炎藥劑(NSAID)，例如阿司匹林、雙氯高滅酸、二氟尼柳(diflusinal)、依託度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯沙酸、氟聯苯丙酸、布洛芬、茚甲新、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奧沙拉、丙、苯基丁氮酮、吡羅昔康、硫氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；-巴比妥類鎮靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥；-具有鎮靜作用之苯二氮，例如氯氮卓、氯卓酸鹽、苯甲二氮卓、氟胺安定、蘿拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖；-具有鎮靜作用之H1拮抗劑，例如苯海拉明、吡拉明、異丙、氯屈米或氯環；-鎮靜劑，例如格魯米特、甲丙胺酯、安眠酮或氯醛比林；-骨骼肌肉鬆弛劑，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環苯紮林、美索巴莫或奧芬那君；-NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)或其代謝物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、克他命、美金剛、吡咯并喹啉奎寧、順-4-(膦醯基甲基)-2-呱啶接酸、布地品、EN-3231(MorphiDex(註冊商標)、嗎啡與右美沙芬的組合劑型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑在內之伯井弗帖(perzinfotel)，例如艾芬地爾、曲索羅地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-呱啶基]-1-羥基乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；-alpha-腎上腺素，例如多沙唑、坦舒羅新、氯壓定、胍法新、右美托咪定、莫達非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；-三環抗抑鬱劑，例如地昔帕明、丙咪、阿米替林或去甲替林；-抗驚厥劑，例如卡馬西平、拉莫三、托吡酯或丙戊酸鹽；-速激肽(NK)拮抗劑，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(alphaR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛[2,1-g][1,7]-二氮雜萘-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、達匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基呱啶(2S,3S)；-毒蕈鹼拮抗劑，例如奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨、達非那新、索非那新、替米維林及異丙托銨；-COX-2選擇性抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或羅美昔布；-煤焦油鎮痛劑，尤其是撲熱息痛；-精神抑制藥，例如氟哌利多、氯丙、氟哌啶醇、奮乃靜、甲硫嗒、美索達、三氟啦、氟非那、氯氮平、奧氮平、利哌酮、齊拉西酮、喹硫平、施立碟、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌羅匹隆、雷氯必利、佐替平、聯苯蘆諾(bifeprunox)、阿莫沙平、鹽酸魯拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、派林多 (palindore)、依利色林、奧沙奈坦、利莫那班、美蘭那坦、Miraxion(註冊商標)或沙立佐坦；-辣椒素受體激動劑(例如，樹膠脂毒素)或拮抗劑(例如，抗辣椒鹼)；-瞬態受體電位陽離子通道亞型(V1、V2、V3、V4、M8、A1)激動劑或拮抗劑；-beta-腎上腺素，例如普萘洛爾；-局部麻醉劑，例如美西律；-皮質類固醇，例如地塞米松；-5-HT受體激動劑或拮抗劑，尤其是5-HT1B/1D激動劑，例如依來曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利紮曲坦；-5-HT2A受體拮抗劑，例如R(+)-alpha-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-呱啶甲醇(MDL-100907)；-膽鹼能(煙鹼酸)鎮痛劑，例如伊普尼可林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮雜環丁基甲氧基)-2-氯代吡啶(ABT-594)或尼古丁；-Tramadol(註冊商標)-PDEV抑制劑，例如，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌基-磺醯基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡并[2',1'：6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌-1-基-1-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基- 5-(4-乙基哌-1-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧醯胺、3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；-alpha-2-delta配體，例如加巴噴丁、普加巴林、3-甲基加巴噴丁、(lalpha，3alpha，5 alpha)(3-氨基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基-庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基-庚酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-環己基甲基)-4H-[1,2,4]二唑-5-酮；C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺；(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸、(3S,5R)-3氨基甲基-5甲基-辛酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基-壬酸、(3S,5R)-3氨基-5甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；-大麻素；-代謝型谷胺酸亞型1受體(mGluR1)拮抗劑；-血清素再吸收抑制劑，例如舍曲林、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀、諾氟西汀(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、依他普侖、d,1-氟苯丙胺、苯哌甲氧苯、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、達泊西汀、奈法唑酮、西克拉明及曲拉唑酮；-去甲腎上腺素(降腎上腺素)再吸收抑制劑，例如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非拉酮、諾米芬新和維洛沙(Vivalan(註冊商標))，特別是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如瑞波西汀，尤其是(S,S)-瑞波西汀；-雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普倫及丙咪；-可誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑，例如S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亞氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亞氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯代-3-吡啶腈；2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯代苯基腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3吡啶腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯代苯基腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，或胍基乙基二硫化物；-乙醯基膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊；-前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；-白三烯B4拮抗劑，例如1-(3-聯苯基-4-基甲基-4-羥基-色滿-7-基)-環戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；-5-脂加氧酶抑制劑，例如棄留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌(CV-6504)； -鈉通道阻斷劑，例如利多卡因；-鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽、唑尼沙胺、米貝地爾；-5-HT3拮抗劑，例如昂丹司瓊；-化療藥劑，例如奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶、瘤可維、紫杉酚；-降鈣素基因相關肽(CGRP)拮抗劑；-緩激肽(BK1和BK2)拮抗劑；-電壓門控鈉依賴性通道阻斷劑(Na_v1.3、Na_v1.7、Na_v1.8)；-電壓依賴性鈣通道阻斷劑(N-型、T-型)；-P2X(離子通道型ATP受體)拮抗劑；-酸-敏感離子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗劑；-血管緊張素AT2拮抗劑；-趨化因子CCR2B受體拮抗劑；-組織蛋白酶(B、S、K)抑制劑；-sigma1受體激動劑或拮抗劑；及其藥學上可接受的鹽和其溶劑化物。

該種組合在治療中提供包括協同活性在內之顯著優點。

組合的藥劑及試劑盒

本發明的一實施方式為本發明的鹽類形式與不同於本發明的鹽類形式的用於胃腸疾病之藥劑的組合。依本發明的“組合”可作為“固定組合(fix combination)”或“部件組合的試劑盒(kit of parts combination)”存在。“固定組合”的定義為其中(i)至少一種不同於本發明的鹽類形式的用於胃腸疾病之藥劑和(ii)鹽類形式存在於一個單元中之組合。“部件組合的試劑盒”定義為其中(i)至少一種不同於本發明的鹽類形式的用於胃腸疾病之藥劑和(ii)鹽類形式存在於一個以上單元中之組合。“部件組合的試劑盒”中的成份可同時給藥、依次給藥或分開給藥。不同於本發明的鹽類形式的用於胃腸疾病之藥劑與依本發明使用之鹽類形式的摩爾比例為1：100至100：1，例如1：50至50：1或1：20至20：1或1：10至10：1。兩種藥劑可以相同的比例分開給藥。酸分泌抑制劑的例子為其他5-HT4激動劑、質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及用於IBS或便秘之藥劑。該等例子為H2阻斷劑(例如西咪替丁、雷尼替丁)和質子泵抑制劑(例如，吡啶基甲基亞磺醯基苯并咪唑(例如奧美拉唑、艾美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑)或相關物質(例如，來明拉唑))。

本發明延伸為在治癒性、預防性或緩解性治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症中同時使用、分開使用或順序使用之含有4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式以及一種以上治療劑之組合，前述治療劑例如為上面列舉之該等藥劑。

實施例

下面的實施例僅供參考。

分析

核磁共振(NMR)

NMR資料係在270MHz(JEOL JNM-LA 270分光儀)或300MHz(JEOL JNM-LA300分光儀)下，使用氘代二甲基亞碸(99.9%D)作為溶劑，相對於四甲基矽烷(TMS)以百萬分之一(ppm)作為內標來進行確定。所使用之常規之縮寫如下：s=單線、d=雙重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br=廣域等。

粉末X-射線衍射(PXRD)

PXRD分析係由使用Cu-K-alpha放射線之Rigaku RINT-TTR X射線粉末衍射儀來實施。樣品亦可藉由使用溫度可變型樣品架之附件在高溫度/低溫度條件下測量。儀器裝配有細焦X-射線管。前述管的電壓和電流分別設定為50kV和300mA。發散及散射狹縫設定為0.5°，並且接收狹縫設定為0.15mm。衍射的放射線藉由NaI閃爍探測器進行檢測。以4°/分鐘(步長0.02°)的速度從3至40(°)2-theta使用theta-2theta連續掃描。分析矽標準以檢查儀器對準。收集資料並使用Rigaku X-射線系統進行分析。藉由將樣品置於鋁製樣品架中來製備用於分析之樣品，在資料獲取過程中前述鋁製樣品架以60rpm的速度水平旋轉。

FT-IR光譜分析

紅外光譜係在Shimadzu IRPrestige-21的傅里葉變換紅外光譜儀(FT-IR)上得到，前述光譜儀上裝配有空氣冷卻高能量陶瓷光源、塗佈鍺之溴化鉀(KBr)分光器、高靈敏度熱電探測器(DLATGS)及DRS-8000漫反射附件。每個光譜代表在4cm^-1光譜解析度條件下收集之40個共疊加掃描。在自動進樣器(auto-sampler)的板(直徑6mm，深度1.5mm)上放置少量的樣品。背景資料集係藉由沒有樣品之樣品板來得到。報導之值為四捨五入值，因此，報導之值應視作近似值。

差示掃描量熱分析(DSC)

DSC分析係使用Mettler Toledo DSC822來實施。將樣品置於鋁製DSC盤中並且準確記錄重量。用帶有銷孔之蓋子將盤蓋上，然後捲起。每個樣品在氮氣吹掃之條件下以5℃/分鐘的速度加熱，直至最終溫度成為220~290℃。銦金屬被用作校準標準。報導之值為四捨五入值，因此，報導之值應視作近似值。

高效液相色譜法(HPLC)測定

HPLC資料係在下述條件下藉由帶有2996 PDA檢測器之Waters Alliance 2695 HPLC系統得到；色譜柱：Inertsil ODS-3(3μm，4.6×150mm)

洗脫劑：乙腈/10mM乙酸銨=32/68

檢測：在215nm下UV

流速：1mL/min

色譜柱溫度：40℃

資料處理係用Waters Corporation提供之Empower2軟件實施。

熱重分析法/差熱分析法(TG/DTA)

TG/DTA係使用Seiko 6200R系統來實施。將樣品置於鋁製TG/DTA盤中。每個樣品在氮氣吹掃條件下以5℃/min的速度加熱，直至最終溫度成為300℃。銦金屬被用作校準標準。報道之值為四捨五入值，因此，報道之值應視作近似值。

室溫是指15至35℃，但只要能夠達成目標則並不限定於此。

化學符號在整個說明書中具有該等通常的含義：M(摩爾/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)、N(正常濃度)、n-BuOH(正丁醇)、EtOH(乙醇)、AcOEt(乙酸乙酯)、MEK(甲乙酮)、THF(四氫呋喃)、i-PrOH(異丙醇)。

實施例1

按照常規方法之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的製備

在70℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]-甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸(1.326kg，2.807mol，白色固體)的漿狀物(18.564L)溶解於乙酸乙酯(18.564L)中。在35分鐘的期間將溶液冷卻至64℃，並將200mg的晶種(0.423mmol)接種於混合物中。在5h的期間將混合物冷卻至40℃並在該溫度下攪拌14.5h。在6h的期間將漿狀物逐漸冷卻至19℃，並在該溫度下將混合物攪拌46h。將所形成之沉澱物藉由過濾而收集，並用2.0L乙酸乙酯清洗濾餅。在50℃及減壓條件下乾燥濾餅，從而得到1.140kg所希望的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}-四氫-2H-吡喃-4-羧酸(86%)的晶體形式。

本說明書中，符號“α”、“θ”、“δ”及“v”分別標記為“alpha”、“theta”、“delta”及“nu”。

¹H-NMR(DMSO-d₆)delta：7.59(1H，dd，J=8.1，8.4Hz)，7.25(1H，d，J=8.4Hz)，6.94(1H，d，J=8.1Hz)，4.93(2 H，q，J=8.7Hz)，4.19(2 H，d，J=5.9Hz)，3.75-3.62(2H，m),3.48-3.30(2 H，m)，2.90-2.74(2 H，m)，2.50(2 H，s)，2.29-2.13(2 H，m)，1.94-1.23(9 H，m)。

未觀測到由CO₂H引起之訊號。

m.p.(DSC起始)：169℃。

溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

由PXRD得到之結晶度：晶體(第1圖)：2-Theta：5.9，9.3，9.8，11.9，13.7，14.3，15.0，17.8，18.2-19.3，19.7，22.6，23.4-24.5及24.9(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。

IR nu(漫反射)(第6圖)：4389-4383，3426，2943-2937，2120，1904，1724，1614，1535，1508，1437，1420，1287，1261，1221，1180，1121，1094，1059，1022，991，974，957，934，918，868，827，783，746，731，654，638，615，588，554，542及507cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

C₂₂H₂₇N₂O₆F₃的理論值：C，55.93；H，5.76；N，5.93。實際值：C，55.76；H，5.74；N，5.85。

實施例2

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽酸鹽(HCl鹽)的製備

在70℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸(244mg，0.516mmol)溶解於n-BuOH(4.5mL)中，並添加濃縮HCl(37wt%，35.5μL，0.425mmol)。在70℃下將混合物攪拌一夜之後，逐漸冷卻至室溫。

將所得之沉澱物藉由過濾而收集之後，用EtOH清洗並在真空中乾燥，從而得到178mg(0.350mmol)白色固體(82%的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽酸鹽(HCl鹽)。

¹H-NMR delta：7.61(t,1H,J=8.4Hz),7.27(d，1H,J=8.8Hz)，6.96(d，1H，J=8.0Hz),4.96(q，2H，J=8.5Hz),4.35-4.15(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.65-3.30(m，4H)，3.41(s,2H)，3.25-3.00(m，2H)，2.30-2.05(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.85-1.55(m，4H)。

PXRD(第2圖)：2-theta：5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。

IR nu(漫反射)(第7圖)：4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

m.p.(DSC起始)：232℃。

溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

C₂₂H₂₈ClF₃N₂O₆的理論值：C，51.92；H，5.55；N，5.50；F，11.20；Cl，6.97。實際值：C，51.92；H，5.55；N，5.45；F， 11.11；Cl，6.98。

實施例3

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的氫溴酸鹽(HBr鹽)的製備

在65℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸(351mg，0.744mmol)溶解於n-BuOH(14mL)中，並添加HBr(0.5M，1.51mL，0.759mmol)的EtOH溶液。在65℃下將混合物攪拌一夜之後，逐漸冷卻至室溫。

將所得之沉澱物藉由過濾而收集之後，用EtOH清洗並在真空中乾燥，從而得到254mg(0.459mmol)白色固體(62%的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的氫溴酸鹽(HBr鹽)。

¹H-NMR delta：7.61(t，1H，J=8.1Hz)，7.27(d,1H，J=8.8Hz)，6.97(d，1H，J=8.0Hz)，4.96(q，2H，J=8.8Hz)，4.40-4.15(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.65-3.30(m，4H)，3.43(s，2H)，3.30-3.05(m，2H)，2.30-2.10(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.85-1.55(m，4H)。

PXRD(第3圖)：2-Theta：9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。

IR nu(漫反射)(第8圖)：4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1誤差幅度。

m.p.(DSC起始)：256℃。

溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

C₂₂H₂₈BrF₃N₂O₆的理論值：C，47.75；H，5.10；N，5.06；F，10.30；Br，14.44。實際值：C，47.88；H，5.21；N，4.98；F，10.15；Br，14.13。

實施例4

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的對甲苯磺酸鹽(pTSA鹽)的製備

在65℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸(211mg，0.477mmol)溶解於AcOEt(6.33mL)中，並添加對甲苯磺酸一水合物(85.0mg，0.447mmol)的CH₃CN(1.48mL)溶液。在65℃下將混合物攪拌3分鐘之後，逐漸冷卻至室溫。

將所得之沉澱物藉由過濾而收集之後，用AcOEt清洗並在真空中乾燥，從而得到249mg(0.387mmol)白色固體(87%的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的對甲苯磺酸鹽(pTSA鹽)。

¹H-NMR delta：7.61(t，1H，J=8.2Hz)，7.47(d,2H，J=7.9Hz)，7.27(d,1H，J=8.6Hz)，7.11(d，2H，J=7.9Hz)，6.96(d,1H，J=8.6Hz)，4.95(q，2H，J=8.6Hz)，4.40-4.15(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.65-3.30(m，4H)，3.42(s，2H)，3.30-3.05(m，2H)，2.28(s，3H)，2.40-2.05(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.80-1.55(m，4H)。

PXRD(第4圖)：2-theta：5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。

IR nu(漫反射)(第9圖)：4438，4369，3397，3017，2868，27681902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

m.p.(DSC起始)：207℃。

溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

C₂₅H₃₅F₃N₂O₉S的理論值：C，54.03；H，5.47；N，4.35；F，8.84；S，4.97。實際值：C，54.00；H，5.49；N，4.39；F，8.85；S，4.79。

實施例5

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的半乙烷二磺酸鹽(hemi-ethanedisulfonate salt)(EDSA鹽)的製備

在65℃下，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸(207mg，0.438mmol)溶解於AcOEt(6.21mL)中，並添加乙烷二磺酸二水合物(49.6mg，0.219mmol)的EtOH(0.311mL)溶液。在65℃下將混合物攪拌3分鐘之後，逐漸冷卻至室溫。

過濾所得之沉澱物之後，用AcOEt清洗並在真空中乾燥，從而得到223mg(0.394mmol)白色固體(90%的收率)的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的半乙烷二磺酸鹽(EDSA鹽)。

¹H-NMR delta：7.61(t，1H，J=8.2Hz)，7.27(d，1H，J=7.9Hz)，6.96(d，1H，J=8.6Hz)，4.95(q，2H，J=8.6Hz)，4.40- 4.15(m，2H)，3.80-3.65(m，2H)，3.65-3.30(m，4H)，3.39(s，2H)，3.25-3.00(m，2H)，2.61(s，2H)，2.30-2.05(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.80-1.55(m，4H)。

PXRD(第5圖)：2-Theta：11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5，20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰。每個峰具有+/-0.2的誤差幅度。

IR nu(漫反射)(第10圖)：4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm^-1。每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。

m.p.(DSC起始)：246℃。

溫度具有+/-1℃的誤差幅度。

C₂₃H₃₀F₃N₂O₉S的理論值：C，48.67；H，5.33；N，4.94；F，10.04；S，5.65。實際值：C，48.59；H，5.35；N，4.94；F，9.80；S，5.50。

實施例6

[吸濕性研究]

秤取鹽類的樣品放入鋁坩堝中，置於樣品夾具之後，在90%RH(BaCl₂-2H₂O)下在濕度室中保管。經過5日後，用放大透鏡肉眼觀察樣品，並用分析天平稱量。同樣地，經過5日後，分析樣品的PXRD之後，在環境溫度下平衡一夜，再分析PXRD，在環境條件下，對對象水合物的穩定性進行評價。

在5日後的肉眼觀測中，雖然未觀測到溶解，但游離形式時重量顯著增加(>15wt%)。EDSA鹽的重量亦有所增加(約5wt%)。HCl鹽、HBr鹽及pTSA鹽的重量幾乎未增加。

實施經過5日之時刻的PXRD分析及在周圍溫度下使4個鹽類樣品全部都平衡之後的PXRD分析之結果，雖然未觀測到晶體形式變化，但游離形式的PXRD圖譜與表示水合物形成之intact bulk不同。

將該等結果總結示於表1。

實施例7

[固態穩定性研究]

固態穩定性研究係使用Nagano Science Constant溫度/濕度控制腔室LH-20-11M或LH-21-11M來實施。將樣品置於腔室中並且暴露在40℃/75%RH的條件下。暴露後所得之樣品的晶體形式和熱行為分別藉由PXRD和TG/DTA進行評價。殘留%和純度藉由HPLC測定來確定。

在40℃/75%RH下保管6個月之後，HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽的殘留%分別為97%、99%、98%及99%，游離形式的殘留%為87%(表2)。另外，游離形式的純度(95.6%)明顯低於該等四種鹽類(98.8-100.0%)，游離形式中觀測到大量的降解產物。在四種鹽類中，EDSA鹽最穩定。

在進行固態穩定性研究之後，觀測到4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的六種降解產物。#表示各降解產物。

N.D.是指未被檢測出。

在各個鹽類樣品中，抗衡離子區域從計算中除外。

參考例1

除HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽以外的4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸鹽的製備的一般流程：在添加抗衡離子溶液之前，在高溫下(EtOH、n-BuOH、EtOAc、MEK及CH₃CN在65℃下，THF在60℃下)，將4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸(約20mg)的EtOH、n-BuOH、AcOEt、MEK、CH₃CN或THF(1.0mL)溶液平衡約5分鐘。添加MeOH、EtOH、i-PrOH、二烷和/或水(1.05摩爾當量)中的抗衡離子溶液，將所得之混合物以20℃/小時的速度緩慢冷卻至環境溫度，並使其平衡一夜。藉由真空過濾而分離任何沉澱物，並在環境溫度的真空中乾燥一夜。

參考例1(a)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的苯磺酸鹽的製備

按照使用EtOH溶液中的前述化合物和二烷中的苯磺酸溶液之一般流程，實施用苯磺酸形成鹽類之試驗。添加抗衡離子之後，混合物變清澈，冷卻後未觀測到固體。藉由旋轉蒸發儀，將溶液濃縮而得到油，但未獲得固體鹽類。

代替EtOH而使用CH₃CN，進行用苯磺酸形成鹽類之試驗之結果，亦只得到油而未獲得固體鹽類。

參考例1(b)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的對甲苯磺酸鹽的製備

按照使用EtOH中的前述化合物和二烷中的對甲苯磺酸溶液之一般流程，實施用對甲苯磺酸形成鹽類之試驗。添加抗衡離子之後，混合物變清澈，冷卻後未觀測到固體。藉由旋轉蒸發儀，將溶液濃縮而得到油，但未獲得固體鹽類。

按照EtOH中的一般流程，只獲得油而未獲得晶體鹽類。因此，欲獲得用作藥學上可接受的鹽之實用用途的對甲苯磺酸鹽，實施例4中所記載之流程為較佳。

參考例1(c)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鋅鹽的製備

按照使用EtOH中的前述化合物和水中的乙酸鋅溶液之一般流程，實施用乙酸鋅形成鹽類之試驗。添加抗衡離子之後，混合物變清澈，冷卻後未觀測到固體。藉由旋轉蒸發儀，將溶液濃縮而得到油，但未獲得固體鹽類。

參考例1(d)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸鹽的製備

按照使用EtOH中的前述化合物和EtOH中的(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸溶液之一般流程，實施用(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸形成鹽類之試驗。其結果所得之固體的PXRD圖譜與前述化合物的游離形式一致。亦即，只能回收游離形式。

代替EtOH而使用AcOEt，進行用(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸形成鹽類之試驗之結果，亦只能回收游離形式。

參考例1(e)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的萘-2-磺酸鹽的製備

按照使用EtOH中的前述化合物和EtOH中的萘-2-磺酸溶液之一般流程，實施用萘-2-磺酸形成鹽類之試驗。其結果所得之固體的PXRD圖譜與前述化合物的游離形式一致。亦即，只能回收游離形式。

代替EtOH而使用AcOEt，進行用萘-2-磺酸形成鹽類之試驗之結果，亦只能回收游離形式。

參考例1(f)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鈉鹽的製備

按照使用CH₃CN中的前述化合物和MeOH中的乙酸鈉溶液之一般流程，實施用乙酸鈉形成鹽類之試驗。其結果所得之固體的PXRD圖譜與前述化合物的游離形式一致。亦即，只能回收游離形式。

參考例1(g)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基) 呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的甜菜鹼鹽的製備

按照使用MEK中的前述化合物和MeOH中的甜菜鹼溶液之一般流程，實施用甜菜鹼形成鹽類之試驗。其結果所得之固體的PXRD圖譜與前述化合物的游離形式一致。亦即，只能回收游離形式。

參考例1(h)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的二乙胺鹽的製備

按照使用n-BuOH中的前述化合物和EtOH中的二乙胺溶液之一般流程，實施用二乙胺形成鹽類之試驗。其結果所得之固體的PXRD圖譜與前述化合物的游離形式一致。亦即，只能回收游離形式。

代替n-BuOH而使用CH₃CN，進行用二乙胺形成鹽類之試驗之結果，亦只能回收游離形式。

參考例1(i)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的硫酸鹽的製備

按照使用n-BuOH中的前述化合物和EtOH中的硫酸溶液之一般流程，實施用硫酸形成鹽類。與前述化合物的游離形式相比，雖然呈現出獨特的PXRD圖譜，但¹H-NMR分析顯示出，n-BuOH為14.0wt%，其與單溶劑化物一致。因此，無法用作藥學上可接受的鹽。

代替n-BuOH而使用MEK，實施用硫酸形成鹽類之結果，¹H-NMR分析顯示出EtOH為8.5wt%，其與單溶劑化物一致。因此，無法用作藥學上可接受的鹽。

參考例1(j)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的磷酸鹽的製備

按照使用n-BuOH中的前述化合物和EtOH中的磷酸溶液之一般流程，實施用磷酸形成鹽類。與前述化合物的游離形式相比，雖然表現出獨特的PXRD圖譜，但¹H-NMR分析顯示出EtOH為0.1wt%，n-BuOH為0.3wt%。因此，無法用作藥學上可接受的鹽。

代替n-BuOH而使用CH₃CN，實施用硫酸形成鹽類之結果，¹H-NMR分析顯示出CH₃CN為0.2wt%。因此，無法用作藥學上可接受的鹽。

參考例1(k)

按照使用EtOH中的前述化合物和EtOH/水中的氫氧化鈉溶液之一般流程，實施用氫氧化鈉形成鹽類。與前述化合物的游離形式相比，PXRD圖譜獨特，在¹H-NMR光譜中，亦未明顯顯現出特定有機溶劑。但是，在吸濕性研究中觀測到，經過5日後，在90%RH下水分吸收率為40wt%以上。

代替EtOH而使用CH₃CN，實施用氫氧化鈉形成鹽類之結果，與前述化合物的游離形式相比，PXRD圖譜獨特，其¹H-NMR光譜與結構一致，亦未明顯顯現出特定有機溶劑。但是，在吸濕性研究中觀測到，經過5日後，在90%RH下水分吸收率為40wt%以上。

因此，鈉鹽無法用作藥學上可接受的鹽。

參考例1(l)

4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鉀鹽的製備

按照使用n-BuOH中的前述化合物和MeOH中的乙酸鉀溶液之一般流程，實施用乙酸鉀形成鹽類。與前述化合物的游離鹼相比，PXRD圖譜獨特。¹H-NMR分析顯示出雖然沒有殘留之有機溶劑，但存在0.8當量的乙酸鹽，其暗示著能夠用鉀和乙酸這兩者形成雙鹽類。

代替n-BuOH而使用MEK，實施用乙酸鉀形成鹽類之結果，與前述化合物的游離鹼相比，PXRD圖譜獨特。¹H-NMR分析顯示出雖然沒有殘留之有機溶劑，但存在0.8當量的乙酸鹽，其暗示著能夠用鉀和乙酸這兩者形成雙鹽類。

此時，未觀測到鉀鹽，僅觀測到無法用作藥學上可接受的鹽之乙酸鉀鹽。

參考例2

[吸濕性研究]

除HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽以外的其他鹽類，亦即包括參考例1(a)-1(l)中所描述之鹽類在內之鹽類不適於實施例6的吸濕性研究。

[固態穩定性研究]

除HCl鹽、HBr鹽、pTSA鹽及EDSA鹽以外的其他鹽類，亦即包括參考例1(a)-1(l)中所描述之鹽類在內之鹽類不適於實施例7的固態穩定性研究。

Claims

一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 5.9，9.4，11.1，11.9，13.2，18.2，18.6，22.1，25.2及26.5(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4392，3393，2953，2517，1942，1705，1618，1541，1508，1439，1377，1288，1261，1223，1155，1111，1059，1040，1011，966，941，878，856，787，754，733，654，625，590，573，557，529，503及478cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。
如請求項1之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該HCl鹽表現出在232℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
如請求項2之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該HCl鹽表現出在232℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 9.4，13.3，18.4，18.7，22.2，23.2，23.8，24.8，25.2，25.9及26.6(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4405，3397，2941，2693，2122，1942，1717，1618，1545，1508，1441，1410，1377，1352，1287，1261，1225，1157，1111，1059，1040，1011，968，941，874，856，787，754，735，652，621，590，571，557，525，503及478cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。
如請求項5之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該HBr鹽表現出在256℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
如請求項6之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該HBr鹽表現出在256℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其藉由由 Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 5.3，11.9，14.6，16.0，18.5，18.7，20.1，20.6，21.1，22.7及23.0(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4438，4369，3397，3017，2868，2768，1902，1701，1616，1541，1508，1466，1436，1422，1371，1290，1267，1206，1180，1150，1117，1038，1013，972，918，881，860，847，812，783，738，708，677，650，611，565及492cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。
如請求項9之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該pTSA鹽表現出在207℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
如請求項10之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該pTSA鹽表現出在207℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其藉由由Cu-K-alpha放射線輻射獲得之粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜來表徵，該圖譜包括2-theta 11.3，13.8，15.1，15.9，18.8，19.5， 20.2，20.4，20.7，24.0，24.7及26.2(°)位置的主峰，其中，每個峰具有+/-0.2(°)的誤差幅度。
一種4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其藉由紅外(IR)光譜(漫反射)來表徵，該光譜顯示出4388，3948，3422，2741，1937，1717，1616，1539，1506，1435，1373，1285，1244，1204，1169，1146，1107，1030，989，972，951，901，854，789，772，756，741，729，652，615，546，532及490cm^-1位置的吸收譜帶，其中，每個峰具有+/-2cm^-1的誤差幅度。
如請求項13之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該EDSA鹽表現出在246℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
如請求項14之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽，其進一步藉由差示掃描量熱分析(DSC)來表徵，在該差示掃描量熱分析中，該EDSA鹽表現出在246℃下發生吸熱，其中，該溫度具有+/-1℃的誤差幅度。
一種藥物組合物，其包含請求項1至16中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式以及一種以上的藥學上可接受的賦形劑。
如請求項1至16中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類，其用作藥物。
一種如請求項1至16中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的鹽類形式或請求項17之藥物組合物在製備用於治癒性治療、緩解性治療或預防性治療由5-HT4受體活性介導之疾病病症之藥物中之用途。
一種製備請求項1至4中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HCl鹽之方法，其包括使該化合物暴露於HCl中之步驟。
一種製備請求項5至8中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的HBr鹽之方法，其包括使該化合物暴露於HBr中之步驟。
一種製備請求項9至12中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的pTSA鹽之方法，其包括使該化合物暴露於對甲苯磺酸中之步驟。
一種製備請求項13至16中任一項之4-{[4-({[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,2-苯并異唑-3-基]氧基}甲基)呱啶-1-基]甲基}四氫-2H-吡喃-4-羧酸的EDSA鹽之方法，其包括使該化合物暴露於乙烷二磺酸中之步驟。