JP2020075939A - Ｐｐａｒアゴニスト、化合物、医薬組成物、及びその使用方法 - Google Patents

Ｐｐａｒアゴニスト、化合物、医薬組成物、及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

【課題】ＰＰＡＲ８活性を高めるのに有用である化合物及び組成物の提供。【解決手段】（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸に例示される特定のイミダゾール基含有化合物。提供される化合物及び組成物は、ＰＰＡＲ８関連疾患（例：筋肉疾患、血管疾患、脱髄性疾患、及び代謝性疾患）の治療に有用である。【選択図】なし

Description

関連出願の参照
本出願は、２０１５年１０月７日に出願された米国仮特許出願第６２／２３８，６２９号；２０１５年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／２４３，２６３号；及び２０１６年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／３５２，３４８号の利益を主張するものである。これらの出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。
技術分野
本出願は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の、特にＰＰＡＲデルタ（ＰＰＡＲδ）のアゴニスト、及び１つ以上のＰＰＡＲδ関連疾患の治療又は予防などのためのその使用方法に関する。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲδ）は、ミトコンドリア生合成を制御することができる核内受容体である。参照により本明細書に援用されるＰＣＴ／２０１４／０３３０８８に示されるように、ＰＰＡＲδの活性を調節することは、アルパース病、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ピアソン症候群などのミトコンドリア機能不全に関連する疾患、発育遅延、及び症状の治療に有用である。ＰＰＡＲδ活性の調節は、筋肉疾患、脱髄性疾患、血管疾患、及び代謝性疾患などの他の病状の治療にも有効である。実際、ＰＰＡＲδは、ミトコンドリア疾患、筋肉関連疾患及び障害、並びに他の関連する病状の治療及び予防を補助するために用いられる化合物における重要な生物学的ターゲットである。
したがって、本技術分野において、生体外及び生体内でＰＰＡＲδを効果的に及び確実に活性化することができる新規な化合物が依然として求められている。また、改善された薬物動態特性及び改善された代謝安定性を有するＰＰＡＲδ活性化化合物も求められている。本発明は、これらの及び他のそのような必要性に対処するものである。
本明細書において、とりわけ、ＰＰＡＲδ活性を高めるのに有用である化合物、及びそのような化合物を含む組成物が提供される。特に、本明細書において、ミトコンドリア機能不全に関連する疾患、発育遅延、及び症状の治療のためにＰＰＡＲδの活性を調節する方法が開示される（例：例１参照）。例えば、開示される化合物及び組成物は、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−高乳酸血症と脳卒中様症状をもつミトコンドリア脳筋症、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下・運動失調・網膜色素変性症、及びピアソン症候群などのミトコンドリア疾患の治療に有用である。別の選択肢として、開示される化合物及び組成物は、腎疾患、筋肉疾患、脱髄性疾患、血管疾患、及び代謝性疾患などの他のＰＰＡＲδ関連疾患の治療に有用である。例えば、例３は、化合物２ｄの使用による、ミトコンドリア新生、及びデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）筋肉細胞の機能の改善について記載している。例４は、化合物２ｄの使用による、デュシェンヌ型筋ジストロフィーマウスモデルにおける持久運動能力の増加について記載している。例５は、化合物２ｄの使用による、デュシェンヌ型筋ジストロフィーマウスモデルにおけるジストロフィー筋肉フェノタイプの減少について記載している。例６は、化合物２ａ、２ｄ、及び２ｎの経口投与による、ラットにおける虚血再灌流誘発腎傷害の低減について記載している。
１つの実施形態では、本明細書において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2020075939
又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｑ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、５又は６員環ヘテロ環、アリール、５員環ヘテロアリール、−≡−Ｒ２Ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ２Ｂ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲ
ン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、アセチル、アセトキシ、又はカルボキシで置換されていてもよく、並びにここで、ｍは、１、２、又は３の値を有する整数であり；
ｘは、１又は２の値を有する整数であり；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、又は−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり；並びに
Ｒ３は、−ＣＨ３又は−ＣＤ３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物の医薬組成物も、本明細書において開示される。特定の実施形態は、医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤、及び１つ以上の開示される化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。本発明の医薬組成物は、対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療を例とする治療法に用いられ得る。
別の実施形態は、対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療を、治療有効量の１つ以上の開示される化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又はその化合物を含む医薬組成物をその対象に投与することによって行うことを含む。
さらに、本明細書において、１つ以上の開示される化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は１つ以上の開示される化合物を含む医薬組成物の、ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状を治療するための医薬の作製のための使用も提供される。
別の実施形態では、本明細書で提供される開示される化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は１つ以上の開示される化合物を含む医薬組成物は、ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療に用いるためのものである。
図１は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）患者の細胞において、化合物２ｄの投与によって脂肪酸酸化が増加することを示すグラフである。 図２は、ＤＭＤ患者の細胞において、化合物２ｄ治療によってミトコンドリア新生が増加することを示すグラフである。 図３は、化合物２ｄによってＤＭＤモデルマウス（ｍｄｘ）のトレッドミル走行距離が増加することを示すグラフである。 図４は、ｍｄｘの四頭筋において、化合物２ｄ治療によって壊死の病態スコアが減少することを示すプロットである。 図５は、ｍｄｘマウスにおいて、化合物２ｄの投与によって壊死領域サイズが減少することを示すグラフである。 図６は、ｍｄｘの四頭筋において、化合物２ｄの投与によって炎症が減少することを示すプロットである。 図７は、ｍｄｘマウスにおいて、化合物２ｄの投与によって四頭筋の再生が増加することを示すプロットである。 図８は、ｍｄｘマウスにおいて、化合物２ｄの投与によって横隔膜筋の壊死が減少することを示すグラフである。 図９は、ｍｄｘの横隔膜筋が、健康な非ジストロフィーコントロールマウスの横隔膜よりも線維性であることを示すグラフである。 図１０は、化合物２ｄの投与が、ｍｄｘマウスの横隔膜線維症を減少させることを示すグラフである。 図１１は、急性腎傷害のラットモデルにおける化合物２ａ（図１１Ａ）、化合物２ｄ（図１１Ｂ）、及び化合物２ｎ（図１１Ｃ）の経口投与の治療効果を示すグラフである。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ（ＰＰＡＲ−δ）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ベータ（ＰＰＡＲ−β）又はＮＲ１Ｃ２（核内受容体サブファミリー１、グループＣ、メンバー２）としても知られ、遺伝子の発現を制御する転写因子として機能する核内受容体タンパク質を意味する。ＰＰＡＲδのリガンドは、骨格筋への傷害などの傷害後の筋芽細胞増殖を促進し得る。ＰＰＡＲδ（ＯＭＩＭ ６００４０９）の配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）配列データベースから、公に入手可能である（例：受託番号ＮＰ＿００１１６５２８９．１（ヒト、タンパク質） ＮＰ＿０３５２７５（マウス、タンパク質）、ＮＭ＿００１１７１８１８（ヒト、核酸）、及びＮＭ＿０１１１４５（マウス、核酸））。
本明細書において、「ＰＰＡＲδアゴニスト」の語句は、ＰＰＡＲδの活性を高める物質を意味する。物質のＰＰＡＲδアゴニスト活性は、その物質をＰＰＡＲδを発現する細胞と接触させ、そのＰＰＡＲδとの結合を検出し、次にＰＰＡＲδの活性化の指標として作用するシグナルを検出することによって試験され得る。
定義
単独で、又は「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「シクロアルキル」などのより大きい部分の一部として用いられる「アルキル」の用語は、飽和脂肪族直鎖状又は分岐鎖状一価炭化水素ラジカルを意味する。特に断りのない限り、アルキル基は、典型的には、１から４個の炭素原子を有し、すなわち、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。本明細書で用いられる場合、「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」基は、直鎖状又は分岐鎖状の配列で１から４個の炭素原子を有するラジカルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
「アルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合したアルキルラジカルを意味し、−Ｏ−アルキルによって表される。例えば、「Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシを含む。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」の用語は、場合に応じて、１つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル又はアルコキシを意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル」は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、及びクロロプロピルを含み、「Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ」は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、ジクロロエトキシ、及びクロロプロポキシを含む。
「ハロゲン」の用語は、フッ素若しくはフルオロ（Ｆ）、塩素若しくはクロロ（Ｃｌ）、臭素若しくはブロモ（Ｂｒ）、又はヨウ素若しくはヨウド（Ｉ）を意味する。
「アリール」の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、及びインデニルを含む。
「シクロアルキル」は、３〜１２員環の飽和脂環式炭化水素ラジカルを意味する。それは、単環式、二環式（例：架橋又は縮合二環式環）、又は三環式であってもよい。例えば、単環式Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、単環式環に配列された３から６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
「５又は６員環ヘテロ環」は、単環式環に配列された５又は６個の環原子（１から３個の環ヘテロ原子を含む）を有するラジカルを意味する。「５又は６員環ヘテロ環」の例は、限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、及びテトラヒドロチオピラニルを含む。
「５員環ヘテロアリール」は、炭素及び少なくとも１個（典型的には、１から３個、より典型的には、１又は２個）のヘテロ原子（例：酸素、窒素、又は硫黄）から選択される５個の環原子を有する単環式芳香族環系を意味する。典型的な例は、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から独立して選択される１又は２個の原子を有する５員環ヘテロアリールであり、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリルなどである。
基が「置換されている」と記載される場合、置換基の炭素、硫黄、又は窒素上の水素の代わりに非水素置換基が存在している。したがって、例えば、置換されたアルキルは、アルキル置換基上の水素の代わりに少なくとも１つの非水素置換基が存在するアルキルである。例示すると、モノフルオロアルキルは、１つのフルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基上に２つ以上の置換基が存在する場合、各非水素置換基は、（特に断りのない限り）同じであっても、又は異なっていてもよいことは認識されたい。当業者であれば、提供される化合物及び定義が、許容されない置換基パターン（例：５つの異なる基で置換されたメチルなど）を含まないことは認識される。そのような許容されない置換パターンは、当業者であれば明確に認識される。
１つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体として存在し得る。立体異性体は、その空間的配置だけが異なる化合物である。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、さらにはそれらのラセミ体及び混合物を含む。「幾何異性体」の用語は、少なくとも１つの二重結合を有し、その二重結合が、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザーメン（Ｚ）の形態、さらにはこれらの混合物として存在し得る化合物を意味する。開示される化合物が、立体化学を示すことなく構造によって命名され、又は示される場合、その名称又は構造は、考え得る立体異性体、又は幾何異性体、又は包含される立体異性体若しくは幾何異性体の混合物の１つ以上を包含することは理解される。
幾何異性体が、名称又は構造で示される場合、命名された、又は示された幾何異性体の幾何異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋であるものと理解されたい。幾何異性体純度は、混合物中の命名された、又は示された幾何異性体の重量を、混合物中のすべての幾何異性体の総重量で除することによって決定される。
ラセミ混合物は、５０％が１つのエナンチオマー及び５０％がその対応するエナンチオマーであることを意味する。１つのキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示すことなく命名され、又は示される場合、その名称又は構造は、その化合物の考え得る両方のエナンチオマーの形態（例：両方についてエナンチオマー的に純粋、エナンチオ
マー的に濃縮、又はラセミ）を包含することは理解される。２つ以上のキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示すことなく命名され、又は示される場合、その名称又は構造は、その化合物の考え得るすべてのジアステレオマーの形態（例：ジアステレオマー的に純粋、ジアステレオマー的に濃縮、及び１つ以上のジアステレオマーの等モル混合物（例：ラセミ混合物）を包含することは理解される。
エナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化などの公知の方法によってその成分のエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーはまた、ジアステレオマー的に又はエナンチオマー的に純粋である中間体、試薬、及び触媒から、公知の不斉合成法によって得ることもできる。
化合物が、単一のエナンチオマーを示す名称又は構造によって指定される場合、特に断りのない限り、その化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも称される）。光学純度は、混合物中の命名された、又は示されたエナンチオマーの重量を、混合物中の両エナンチオマーの総重量で除したものである。
開示される化合物の立体化学が、構造によって命名され、又は示され、及びその命名され、又は示された構造が、２つ以上の立体異性体を包含する場合（例：ジアステレオマー対の場合のように）、包含される立体異性体の１つ、又は包含される立体異性体のいずれの混合物も含まれることは理解されたい。さらに、命名され、又は示された立体異性体の立体異性体純度が、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％であることも理解されたい。この場合、立体異性体純度は、混合物中の名称又は構造によって包含される立体異性体の総重量を、混合物中のすべての立体異性体の総重量で除することによって決定される。
本発明の教示事項には、本明細書で開示される化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。開示される化合物は、塩基性アミン基を有し、したがって、医薬的に許容される酸との医薬的に許容される塩を形成し得る。本明細書で述べる化合物の適切な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸など）の塩、及び有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸など）の塩を含む。例えば、１つの実施形態では、酸付加塩は、ヘミ硫酸塩である。カルボン酸などの酸性基を有する本教示事項の化合物は、医薬的に許容される塩基との医薬的に許容される塩を形成し得る。適切な医薬的に許容される塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）、及び有機塩基塩（メグルミン塩など）を含む。
本明細書で用いられる場合、「医薬的に許容される塩」の用語は、確かな医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、及びアレルギー反応を起こすことなくヒト及び下等動物の組織と接触する使用に適し、並びに妥当なリスク対効果比に見合ったものである医薬塩を意味する。医薬的に許容される塩は、本技術分野において公知である。例えば、S. M. Berge, et al.は、J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19に、薬理学的に許容される塩について記載している。
本発明の化合物の中性の形態は、その対応する塩の形態から、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を慣用の方法で単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理的特性において、様々な塩の形態と異なり得る。本明
細書で開示される化合物の中性形態も、本発明に含まれる。
「投与する」、「投与している」、「投与」などの用語は、本明細書で用いられる場合、所望される生物学的作用部位に組成物を送達することを可能とするために用いられ得る方法を意味する。これらの方法としては、限定されないが、関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、くも膜下腔内、吸入、経皮、直腸内などが挙げられる。本明細書で述べる剤及び方法と共に用いられ得る投与技術は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paに見出される。
本明細書で用いられる場合、「共投与」、「組み合わせて投与される」、及びこれらの文法的に同等の語は、２つ以上の治療剤の単一の対象への投与を包含することを意図し、並びに同じ若しくは異なる投与経路により、又は同じ若しくは異なる時間に剤が投与される治療計画を含むことを意図している。ある実施形態では、本明細書で述べる１つ以上の化合物が、他の剤と共投与される。これらの用語は、両方の剤及び／又はそれらの代謝物が、同時に対象内に存在するように、２つ以上の剤を対象に投与することを包含する。それには、別々の組成物としての同時投与、別々の組成物としての異なる時間での投与、及び／又は両方の剤が存在する組成物としての投与が含まれる。したがって、ある実施形態では、本明細書で述べる化合物及び他の剤は、単一の組成物として投与される。ある実施形態では、本明細書で述べる化合物及び他の剤は、組成物中で混合される。
一般的に、本明細書で教示される化合物の有効量は、与えられる薬物又は化合物、医薬製剤、投与経路、疾患又は障害の種類、治療される対象又はホストの識別などの様々な因子に応じて異なるが、とは言え、当業者であれば、通常の手順で決定することができる。本教示事項の化合物の有効量は、当業者であれば、本技術分野において公知である通常の手順の方法によって容易に決定することができる。
「有効量」又は「治療有効量」の用語は、対象に投与された場合に、対象における治療されている病状の症状が、コントロールと比較して阻止、抑制、又は低減されることを例とする臨床結果を含む有益な又は所望される結果が得られる量を意味する。例えば、治療有効量は、単位剤形で与えられてもよい（例：１日あたり１ｍｇから約５０ｇ、例：１日あたり１ｍｇから約５グラム）。
特定の投与モード及び投与計画は、ケースの詳細事項（例：対象、疾患、関与する疾患の状態、特定の治療、及び治療が予防的かどうか）を考慮して、担当医によって選択される。治療は、数日から数か月、又はさらには数年にわたる１日１回、又は１日複数回、又は１日１回未満（週１回又は月１回など）の投与を含んでよい。しかし、当業者であれば、開示されるＰＰＡＲアゴニストを用いてＰＰＡＲδ関連疾患を治療するための承認された組成物の用量を指針として参照することにより、適切な及び／又は同等の用量を直ちに認識するであろう。
「対象」とは、哺乳類、好ましくは、ヒトであるが、愛玩用動物（例：イヌ、ネコなど）、家畜用動物（例：ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、及び実験用動物（例：ラット、マウス、モルモットなど）を例とする獣医学的治療を必要とする動物であってもよい。
「医薬的に許容される賦形剤」及び「医薬的に許容されるキャリア」とは、活性剤の製剤、及び／又は活性剤の対象への投与、及び／又は対象による吸収を補助し、著しく有害な毒性効果を対象にもたらすことなく本開示の組成物中に含まれ得る物質を意味する。医薬的に許容されるキャリア及び賦形剤の限定されない例としては、水、ＮａＣｌ、生理食
塩水、乳酸リンゲル液、通常スクロース、通常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、又はデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。そのような調製物は、滅菌されてよく、所望される場合は、本明細書で提供される化合物と有害に反応せず、又はその活性に干渉もしない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香剤などの補助剤と混合されてもよい。当業者であれば、他の医薬キャリア及び賦形剤が、開示される化合物との使用に適することは認識される。
本発明の化合物
本明細書において、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）を有する化合物：
Figure 2020075939
又はその医薬的に許容される塩の実施形態が開示され、
式中：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、又は−Ｃ３−Ｃ６−シ
クロアルキルであり；
Ｑ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、５又は６員環ヘテロ環、アリール、５員環ヘテロアリール、−≡−Ｒ２Ａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ２Ｂ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり、ここで、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、アセチル、アセトキシ、又はカルボキシで置換されていてもよく、並びにここで、ｍは、１、２、又は３の値を有する整数であり；
ｘは、１又は２の値を有する整数であり；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、各々独立して、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、又は−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり；並びに
Ｒ３は、ＣＨ３又はＣＤ３である。
第一の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の構造を有し、式中、Ｒ３は、ＣＨ３であり、残りの変数部分は、上記で定めたものと同じである。
第二の実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩＩａ）の構造：
Figure 2020075939
又はその医薬的に許容される塩の構造を有し、式中、変数部分は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）で定めた通りである。
第三の実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ）の構造：
Figure 2020075939
又は、別の選択肢として、式（Ｉａａ’）の構造：
Figure 2020075939
又はこれらの医薬的に許容される塩の構造を有し、式中、変数部分は、第一の実施形態で定めた通りである。
第四の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、又は（ＩＩＩｂ）の構造：
Figure 2020075939
又はその医薬的に許容される塩の構造を有し、式中、変数部分は、第一の実施形態で定めた通りである。
第五の実施形態では、化合物は、式（Ｉｂｂ）の構造：
Figure 2020075939
又は、別の選択肢として、式（Ｉｂｂ’）の構造：
Figure 2020075939
又はこれらの医薬的に許容される塩の構造を有し、式中、変数部分は、第一の実施形態で定めた通りである。
第六の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ２は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、又はフラニルであり、ここで、フラニルは、所望に応じて、−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよく；変数部分の残りは、第一の実施形態で定めた通りである。
第七の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ１−ハロアルキル、−Ｃ１−ハロアルコキシ、−ＳＣＨ３、又はフラニルであり、ここで、フラニルは、所望に応じて、−ＣＨ３で置換されていてよく；変数部分の残りは、第一の実施形態で定めた通りである。
第八の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＨ３、−Ｃ１−ハロアルキル、−Ｃ１−ハロアルコキシ、又は−ＳＣＨ３であり、変数部分の残りは、第一の実施形態で定めた通りである。
第九の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ２は、クロロ、無置換フラニル、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＳＣＨ３であり、変数部分の残りは、第一の実施形態で定めた通りである。
第十の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ２は、−ＣＦ３又は−ＯＣＦ３であり、変数部分の残りは、第一の実施形態で定めた通りである。
第十一の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ２は、−ＣＦ３であり、変数部分の残りは、第一の実施形態で定めた通りである。
第十二の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、
（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ１は、水素又はハロゲンであり；変数部分の残りは、第一、第六、第七、第八、第九、第十、又は第十一の実施形態で定めた通りである。
第十三の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ１は、水素又はフルオロであり；変数部分の残りは、第一、第六、第七、第八、第九、第十、又は第十一の実施形態で定めた通りである。
第十四の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、各Ｒ２０は、独立して、水素又はハロゲンであり；変数部分の残りは、第一、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、又は第十三の実施形態で定めた通りである。
第十五の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂ）〜（ＩＩＩｂ）、又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ２０は、水素又はフルオロであり；変数部分の残りは、第一、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、又は第十三の実施形態で定めた通りである。
第十六の実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ）又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ１は、水素又はフルオロであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル又はＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシであり、Ｒ２０は、水素であり、ｘは、１の値を有する整数である。
第十七の実施形態では、化合物は、式（Ｉａａ）又は（Ｉｂｂ）のいずれか１つの構造を有し、式中、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシであり、Ｒ２０は、水素であり、ｘは、１の値を有する整数である。
特定の実施形態では、本発明は、本出願の実施例のセクションで示される化合物のいずれか１つであり；これらの化合物の医薬的に許容される塩、さらには中性の形態も、本発明に含まれる。具体的には、開示される実施形態は、例２ａ〜２ｕに示される化合物のいずれか１つに関し；これらの化合物の医薬的に許容される塩、さらには中性の形態も、開示される実施形態に含まれる。好ましい実施形態では、開示される実施形態は、化合物２ａ〜２ｕのいずれか１つに関し；これらの化合物の医薬的に許容される塩、さらには中性の形態も、開示される実施形態に含まれる。
本発明の別の実施形態は、本明細書で開示される化合物の水和物、又はエタノレートなどの他の溶媒和物、並びに式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物のいずれか１つ、又はその医薬的に許容される塩の結晶多形物質である。
本発明の化合物の作製方法
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物を作製する方法が開示される。一般的に、Ｒ３が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
Figure 2020075939
を、プロパ−２−イン−１アミンと反応させて、式（Ｖ）の化合物：
Figure 2020075939
を得ることによって作製され得る。
続いて、式（Ｖ）の化合物を、２−メトキシベンジルアミンと反応させることで、式（ＶＩ）の化合物が得られ得る。
Figure 2020075939
次に、式（ＩＶ）の化合物を、脱メチル化条件に付すことで、式（ＶＩＩ）の化合物が得られ得る。
Figure 2020075939
式（ＶＩＩ）の化合物を、（Ｒ）−エチル６−ブロモ−３−メチルヘキサノエートと反応させることで、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られ得る：
Figure 2020075939
続いて、式（ＶＩＩ）の化合物を、加水分解条件に付すことで、式（Ｉ）の化合物が得られ得る。
同様に、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、（Ｅ）−エチル６−ブロモ−４−メチルヘキサ−４−エノエートと反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2020075939
を得ることによって作製され得る。
続いて、式（ＩＸ）の化合物の加水分解により、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
同様に、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を、（Ｅ）−エチル６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサ−４−エノエートと反応させて、式（Ｘ）の化合物：
Figure 2020075939
を得ることによって作製され得る。
続いて、式（Ｘ）の化合物の加水分解により、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の例示的な化合物を作製するための詳細な合成プロトコルは、例２ａ〜２ｕに提示される。
治療の方法
対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患又は病状を治療する方法が開示される。これらの方法は、本明細書で提供される１つ以上の化合物又は組成物の治療有効量を対象に投与することを含み得る。
１つの実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、ミトコンドリア疾患である。ミトコンドリア疾患の例としては、限定されないが、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−高乳酸血症と脳卒中様症状をもつミトコンドリア脳筋症、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下・運動失調・網膜色素変性症、及びピアソン症候群が挙げられる。
他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、血管疾患（心血管疾患、又は不良若しくは不適切な血流を示している組織における血管新生の増加が有益であるいずれかの疾患など）である。他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋ジストロフィーなどの筋肉疾患である。筋ジストロフィーの例としては、限定されないが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、及びエメリ・ドレフュス型筋ジストロフィーが挙げられる。
ある実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状は、多発性硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ペリツェウス・メルツバッハ病、脳脊髄炎、視神経脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、又はギラン・バレー症候群などの脱髄性疾患である。
ある実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、代謝性疾患である。代謝性疾患の例としては、限定されないが、肥満症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポ蛋白血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、及びＩＩ型糖尿病が挙げられる。
なお他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋肉構造障害である。筋肉構造障害の例としては、限定されないが、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性筋線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型及びベッカー型ＭＤ、
エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー（hyaline body
myopathy）、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋強直性軟骨ジストロフィー
、筋強直性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭型ＭＤ、及び腹圧性尿失禁が挙げられる。
さらに他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、ニューロン活性化障害である。ニューロン活性化障害の例としては、限定されないが、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、及び中毒性神経筋障害が挙げられる。
他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋肉疲労障害である。筋肉疲労障害の例としては、限定されないが、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリートライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質貯蔵ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、及び甲状腺中毒性ミオパチーが挙げられる。
ある実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、筋肉量障害である。筋肉量障害の例としては、限定されないが、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（廃用性）、筋肉減少症、ステロイドミオパチー、及び全身性エリテマトーデスが挙げられる。
他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、ベータ酸化疾患である。ベータ酸化疾患の例としては、限定されないが、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤ又はＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、及びβ−酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）が挙げられる。
ある実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、血管疾患である。血管疾患の例としては、限定されないが、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、及び末梢閉塞性動脈症が挙げられる。
他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、眼血管疾患である。眼血管疾患の例としては、限定されないが、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、及び緑内障が挙げられる。
なお他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、眼筋疾患である。眼筋疾患の例としては、限定されないが、斜視（内斜視／眼振（wandering eye）／ウォールアイ眼麻痺（walleye ophthalmoparesis））、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折及び調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、調節障害、又は内眼筋麻痺が挙げられる。
なお他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、代謝性疾患である。代謝性疾患の例としては、限定されないが、高脂血症、脂質代謝異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、及び／又は非ＨＬＤコレステロール血症（HLD non-cholesterolemia）、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異
常リポタンパク質血症、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満症、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧
症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎性白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群（hypersensitive intestine syndrome）、潰瘍性大腸炎、クローン病、並びに膵炎が挙げられる。
さらに他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、癌である。癌の例としては、限定されないが、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、及び／又は肺癌が挙げられる。
他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、虚血傷害である。虚血傷害の例としては、限定されないが、心筋梗塞などの心虚血；脳虚血（例：急性虚血発作；血管性認知症などの慢性脳虚血；及び一過性脳虚血発作（ＴＩＡ））；虚血性大腸炎などの腸管虚血；急性上肢又は下肢虚血などの虚血肢；チアノーゼ又は壊疽などの皮下虚血；並びに虚血性腎傷害（ＩＲＩ）などの虚血性臓器傷害が挙げられる。
さらに他の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患は、腎疾患である。腎疾患の例としては、限定されないが、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎傷害（急性腎不全としても知られる）、慢性腎不全、糖尿病性腎症、又はバーター症候群が挙げられる。参照により本明細書に援用されるＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３０８８には、ＰＰＡＲδの遺伝子的及び薬理学的活性化が、急性熱傷のマウスモデルにおいて筋肉の再生を促進することが実証されている。したがって、骨格筋の再生効率を高めるための治療ターゲットとしてのＰＰＡＲδの使用も提供される。
医薬組成物及びその投与
さらなる治療剤
本明細書で提供される１つ以上の化合物（そのような化合物の１、２、３、４、又は５つなど）、並びに典型的には、賦形剤、本開示の治療剤以外の公知の治療剤、及びこれらの組み合わせなどの少なくとも１つの追加の物質を含む医薬組成物が開示される。ある実施形態では、開示されるＰＰＡＲアゴニストは、開示されるＰＰＡＲアゴニストと共に有益な活性を有することが公知である他の剤と組み合わせて用いられてもよい。例えば、開示される化合物は、単独で、又はロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、及びこれらの組み合わせを含むチアゾリジンジオン、又はトルブタミド、トラザミド、グリピジド、カルブタミド、グリソキセピド、グリセンチド、グルボルヌリド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、グリクラジド、及びこれらの化合物の医薬的に許容される塩などのスルホニル尿素剤若しくはその医薬的に許容される塩、又はムラグリタザル、ファルグリタザル、ナベグリタザル、ネトグリタゾン、リボグリタゾン、Ｋ−１１１、ＧＷ−６７７９５４、（−）−ハロフェナート、酸、アラキドン酸、クロフィブラート（clofbrate）、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベザフィブラート、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、フルバスタチン、インドメタシン、フェノプロフェン、イブプロフェン、及びこれらの化合物の医薬的に許容される塩などの１つ以上の他のＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて投与されてもよい。
１つの実施形態では、開示される化合物は、デキサンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール、又はフェンテルミンと組み合わせて投与されてもよく、及び抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与されてもよい。
さらに、代謝性の病状の治療に用いられる場合、本明細書で提供される医薬組成物は、
代謝異常又は代謝障害に対して有利な効果を有する１つ以上の薬理活性物質との併用療法として投与されてもよい。例えば、開示される医薬組成物は、代謝性疾患及び心血管疾患を治療するための血中ブドウ糖を低下させる医薬であるＲＸＲアゴニスト；Ｌａｎｔｕｓ、Ａｐｉｄｒａ、及び他の速効型インスリンを含むインスリン及びインスリン誘導体、並びにＧＬＰ−１受容体修飾剤などの抗糖尿病剤；脂質異常症を治療するための活性成分；抗アテローム硬化性医薬；抗肥満剤；抗炎症性活性成分；悪性腫瘍を治療するための活性成分；抗血栓性活性成分；高血圧を治療するための活性成分；心不全を治療するための活性成分、並びにこれらの組み合わせと組み合わせて投与されてもよい。
投与方法
対象に治療有効量を提供するための化合物の厳密な投与量は、投与のモード、疾患及び／又は病状の種類並びに重篤度に、並びに一般的健康状態、性別、年齢、体重、及び薬物に対する耐性などの対象の特性に依存する。当業者であれば、これらの、及び他の因子に応じて、適切な用量を決定することができる。他の治療剤と組み合わせて投与される場合、追加のいずれの治療剤の「治療有効量」も、用いられる薬物の種類に依存する。承認された治療剤についての適切な用量は知られており、当業者であれば、対象の病状、治療される病状の種類、及び用いられる本発明の化合物の量に応じて、例えば、文献に報告される用量、及びPhysician’s Desk Reference (57th ed., 2003)で推奨される用量に従って調節されてもよい。例えば、治療有効量は、単位剤形で与えられてよい（例：１日あたり０．１ｍｇから約５０ｇ）。
開示されるＰＰＡＲδアゴニストは、当業者に公知の経路で対象に投与されてよい。投与経路の例としては、限定されないが、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、鼻腔内（例：吸入）、経皮、局所、経粘膜、及び直腸内投与が挙げられる。本発明の化合物の経口投与のための例示的な方法は、化合物２ａ、化合物２ｄ、及び化合物２ｎについて本明細書で示される（例６参照）。本発明の化合物の静脈内投与のための例示的な方法は、参照により本明細書に援用される米国特許仮出願第６２／４０４，３９０号に記載されている。
静脈内用製剤による治療剤の投与は、医薬産業において公知である。静脈内用製剤は、滅菌水、生理食塩水、乳酸リンゲル液、又はリンゲル液などの他の塩溶液などの医薬的に許容される溶媒又は溶液に溶解された医薬活性剤を含む。
経口用製剤は、典型的には、例えば錠剤又は丸剤の形態での圧縮調製物として作製される。錠剤は、例えば、約５〜１０％の活性成分（例：式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の塩）；約８０％の充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、及び結合剤；並びに胃又は腸内での錠剤の容易な崩壊、脱凝集、及び溶解を確保する１０％の化合物を含有してよい。丸剤は、味を隠すために、糖、光沢剤、又はワックスでコーティングされていてもよい。
実施例
例１ａ
ＰＰＡＲδ活性スクリーニング
細胞培養及びトランスフェクション：ＣＶ−１細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％活性炭処理ＦＣＳ中で増殖させた。トランスフェクションの前日に細胞を３８４ウェルプレートに播種して、トランスフェクション時に５０〜８０％のコンフルエントを得た。０．６４マイクログラムのｐＣＭＸ−ＰＰＡＲ Ｄｅｌｔａ ＬＢＤ、０．１マイクログラムのｐＣＭＸ．ｂｅｔａ．Ｇａｌ、０．０８マイクログラムのｐＧＬＭＨ２００４レポーター、及び０．０２マイクログラムのｐＣＭＸ空ベクターを含有する合計で０．８ｇのＤＮＡを、ＦｕＧｅｎｅトランスフェクション試薬を用い、製造元の説明書（Ｒｏｃｈｅ）に従って各ウェルにトランスフェクトした。細胞に４８時間タンパク質を発現させ、続いて化合物を添加した。
プラスミド：ヒトＰＰＡＲδを用いて、ＰＰＡＲδ ＬＢＤをＰＣＲ増幅した。増幅さ
れたＰＰＡＲδアイソフォームのｃＤＮＡリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）（ＰＰＡＲδ
アミノ酸１２８からＣ末端まで）を、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメイン（Ｄ
ＢＤ）に、断片をベクターｐＣＭＸ ＧＡＬにインフレームでサブクローニングすること
によって融合させ（Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137）、プラスミドｐＣＭＸ−
ＰＰＡＲ Ｄｅｌｔａ ＬＢＤを作製した。得られた融合物を、シークエンシングによって確認した。ｐＣＭＸＭＨ２００４ルシフェラーゼレポーターは、最小真核生物プロモーターの下でＧＡＬ４ ＤＮＡ応答エレメントの複数のコピーを含んでいる（Hollenberg and Evans, 1988）。ｐＣＭＸβＧａｌを作製した。
化合物：化合物はすべて、ＤＭＳＯに溶解し、細胞への添加時に、１：１０００に希釈した。化合物は、０．００１から１００μＭの範囲の濃度の４つ組で試験した。細胞を、化合物で２４時間処理し、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。各化合物は、少なくとも２つの別々の実験で試験した。
ルシフェラーゼアッセイ：試験化合物を含む培地を吸引し、ＰＢＳで洗浄した。続いて、１ｍＭのＭｇ＋＋及びＣａ＋＋を含む５０μＬのＰＢＳを各ウェルに添加した。ルシフェラーゼアッセイは、ＬｕｃＬｉｔｅキットを用い、製造元の説明書（Ｐａｃｋａｒｄ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に従って行った。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー上でカウントすることによって発光を定量した。３−ガラクトシダーゼ活性を測定するために、各トランスフェクションライセートからの上清２５μＬを、新しい３８４マイクロプレートに移した。マイクロウェルプレート中において、Ｐｒｏｍｅｇａ製のキットを用いてベータ−ガラクトシダーゼアッセイを行い、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーで読み取った。ベータ−ガラクトシダーゼのデータを用いて、ルシフェラーゼのデータを標準化した(トランスフェクション効率、細胞増殖など)。
統計的方法：化合物の活性は、未処理サンプルと比較した誘導倍率として計算される。各化合物について、有効性（最大活性）は、ＰＰＡＲδアゴニストであるＧＷ５０１５１６と比較した相対活性として与えられる。ＥＣ５０は、観察される最大活性の５０％が得られる濃度である。ＥＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、非線形回帰によって計算した。
Figure 2020075939
Figure 2020075939
Figure 2020075939
本発明の特定の化合物は、ＰＰＡＲδのアゴニスト活性及びＰＰＡＲδに対する選択性を示す。加えて、本発明の特定の化合物は、比較化合物と比較して、改善されたクリアランスを示す。また、本発明の特定の化合物は、比較化合物と比較して、低いｈＥＲＧ阻害も示す。
例１ｂ
薬物動態（ＰＫ）スクリーニング（Ｉ．Ｖ．）
この例では、オスのＣＤ１マウスにおいて、本明細書で開示されるいくつかのＰＰＡＲδアゴニストの静脈内ＰＫプロファイルを特定した。本明細書で提供される他の化合物の分析にも、同様の方法を用いることができる。化合物はすべて、１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）でＣＤ１マウスに別々に投与したが、但し、以下に記載のように、２ｃに対する比較化合物は、３ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）で投与した。
Figure 2020075939
Figure 2020075939
Figure 2020075939
高又は低クリアランス（ＣＬ）値は、マウスの肝血流量に対して報告されている値（ＣＬ＝８５ｍＬ／分／ｋｇ）に基づいて割り当てた。血漿ＣＬ値は、１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの用量での投与後におけるＣＤ−１マウス中の化合物のｉ．ｖ．薬物動態プロファイルから得た。参照により本明細書に援用されるBoxenbaum H. (1980) Interspecies v
ariation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin. J. Pharmacokinet Biopharm 8: 165-176を参照されたい。
本発明の化合物は、望ましいクリアランスプロファイル、対応する比較化合物と比較して改善された曝露特性及び／又は改善された半減期特性を有する。
例２
化合物実施形態の合成による作製
略語
Ｍｅ メチル
Ｅｔ エチル
ｎＰｒ ｎ−プロピル
ｉＰｒ イソプロピル
ｃＰｒ シクロプロピル
ｎＢｕ ｎ−ブチル
ｉＢｕ イソブチル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ａｃ アセチル
Ｐｈ フェニル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｓ ４−メチルフェニルスルホニル
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＥＤＣＩ ３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ｍＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
Ｔｏｇｎｉ試薬 ３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズヨードキソール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ．ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＭＷ マイクロ波照射
ａｑ 水性
Ｍ ｍｏｌ／Ｌで表される濃度
ＲＴ 室温
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ−質量分析
ＥＳＩ＋ エレクトロスプレーイオン化 ポジティブモード
ＥＳＩ− エレクトロスプレーイオン化 ネガティブモード
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ＤＭＳＯ−ｄ６中での１Ｈ ＮＭＲピークのδ（ｐｐｍ）
ｓ シングレット（スペクトル）
ｄ ダブレット（スペクトル）
ｔ トリプレット（スペクトル）
ｑ カルテット（スペクトル）
ｄｄ ダブルダブレット（スペクトル）
ｂｒ ブロードライン（スペクトル）
ｍ マルチプレット（スペクトル）
例２ａ：
（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ａ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：（Ｒ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エン酸の合成：
Figure 2020075939
５Ｌの三口丸底フラスコ中、（Ｒ）−プレゴン（１５０．０ｇ、９８６．８４ｍｍｏｌ
）をＨＣｌガスで３時間、−３０℃でパージした。この反応混合物を、再シール可能反応管に移し、室温で１２時間混合物を静置した。混合物を、ＮａＯＨ溶液（４Ｎ、３Ｌ）で処理し、得られた混合物を、室温でさらに１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。水層を希ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４）、その後、ジエチルエーテル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（１２５ｇ、７４．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：エチル（Ｒ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エノエートの合成：
Figure 2020075939
５Ｌの丸底フラスコ中、（Ｒ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エン酸（１００．０ｇ、５８７．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４３．５９ｇ、１７６２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の懸濁液を、臭化エチル（９５．９４ｇ、８８１．１２ｍｍｏｌ）により室温で処理した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（１０１．１ｇ（８６．７％））。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：エチル（３Ｒ）−５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−３−メチルペンタノエートの合成：
Figure 2020075939
５Ｌの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エノエート（１００．０ｇ、５０４．５１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１Ｌ）中の溶液へ、ジエチルエーテル（１Ｌ）中の６５％ ｍＣＰＢＡ（２６７．５１ｇ、１．０１ｍｏｌ）の溶液を−３０℃で滴下した。滴下の完了後、この混合物を０℃まで加温し、その温度で６時間撹拌し、その後、０〜３℃で一晩（約１４時間）静置した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、ジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１
Ｌ）で、続いて水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（９９．５ｇ、９２．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：エチル（Ｒ）−３−メチル−６−オキソヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
５Ｌの丸底フラスコ中、エチル（３Ｒ）−５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−３−メチルペンタノエート（９９．０ｇ、４６２．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１Ｌ）中の溶液を、ＮａＩＯ４（２９６．４９ｇ、１．３８６ｍｏｌ）の水（１Ｌ）中の溶液により、室温で処理した。この反応混合物を、この温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、無機塩をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、ろ液を、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を減圧濃縮して、表題の化合物を得た（７９．５６ｇ、９９．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５
，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５：エチル（Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
１Ｌの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−３−メチル−６−オキソヘキサノエート（７９．０ｇ、４５８．７６ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）中の溶液を、ＮａＢＨ４（２７．７５ｇ、７３４．０２ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（７０．０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
工程６：エチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
１Ｌの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノエート（６５．０ｇ、３７３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５０ｍＬ）中の溶液を、ＰＢｒ３（１０１．０ｇ、３７３．５６ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧除去した。所望される生成物が得られ（５７．１２ｇ）、これを、さらなる精製を行うことなく次の工程で直接用いた。
工程７：Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの丸底フラスコ中、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２０．０ｇ、９７．０８ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（６．４４ｇ、１１６．４９ｍ
ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液を、順にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２２．２４ｇ、１１６．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６．０１ｇ、１１６．４９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２０．４ｍＬ、１４５．６２ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷冷水で希釈し、固体を析出させた。この固体をろ過し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（２２．０ｇ、９５．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの再シール可能管中、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（１５．０ｇ、６１．７３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（２１．１０ｇ、１５４．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の溶液を、Ｚｎ（ＯＴｆ）２（２．３０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、１２０℃で１２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物を得た（１５．２ｇ、６７．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５２．０３
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３６３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの丸底フラスコ中、１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（３０．０ｇ、８２．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の溶液を、ＢＢｒ３（３０．０ｍＬ、８２．６４ｍｍｏｌ）により、０℃で滴下することによって処理した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し（約ｐＨ９）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（２７．１ｇ、９４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５６．７６
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（１０．０ｇ、２８．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＫＯｔＢｕ（９．６６ｇ、８６．１３ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（２０．３３ｇ、８６．１３ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷冷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物を得た（７．５ｇ、５２．１％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ａ）の合成：
Figure 2020075939
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（７．５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）、エタノール（３２ｍＬ）、及び水（３２ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（３．１２ｇ、７４．３３ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、冷水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（約ｐＨ５）。固体をろ過し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（５．３ｇ、７５．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５６．８０
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７７．８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９８．１９％（２１０ｎｍ）。
例２ｂ：
（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｂ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：４−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程７に記載の実験手順に従い、４−クロロ安息香酸（５．０ｇ、３１．９４ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（１．７５ｇ、３１．９４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：４．５２ｇ（７３．０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：１９４．０，１９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−
１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、４−クロロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（１．０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（１．０６ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．８１ｇ（５１．１％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７２５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３１３．１，３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程９に記載の実験手順に従い、２−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．６２ｇ（８１．１５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２９９．３，３０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１０に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．１８６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．３２１ｇ（３５．１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４５４．５，４５６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｂ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から合成し、分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ（溶出、４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。
収率：０．０５ｇ（１８％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４２７．２，４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９５．８４％（２１０ｎｍ）。
例２ｃ：
（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｃ）の合成：
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）（この作製手順は、参照により本明細書に援用される米国特許出願第６２／０６１，４８３号に開示されている）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．４２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた反応混合物を、６０℃で１２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷冷水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×３）。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物を得た（０．１８１ｇ、６１．２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｃ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．１８０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から合成し、分取用ＨＰＬＣ［Ｌｕｎａ（２５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ、５μ）；流量：１８．０ｍｌ／分；移動相：Ａ／Ｂ＝０．１％ＴＦＡ水溶液／ＭｅＣＮ；Ｔ／％Ｂ＝０／２０、２／２０、８／７０］によって精製した。
収率：０．０４ｇ（２３．６％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．５７−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２９（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９７．５０％（２１０ｎｍ）。
例２ｄ：
（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｄ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの丸底フラスコ中、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（３．４７ｇ、６３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液を、順にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２０．０９ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４．２ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１４．６ｍＬ、１０５．２ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷冷水で希釈し、固体を析出させた。この固体をろ過し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（８．４２ｇ、７０．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの再シール可能反応管中、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３．３ｇ、５８．５９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（１２．０ｇ、８７．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中の溶液を、Ｚｎ（ＯＴｆ）２（６．６７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、１１０℃で１２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物を得た（１７．３ｇ、８５．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの丸底フラスコ中、１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１７．３ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液を、ＢＢｒ３（１．０Ｍ、９０．０ｍＬ）により、０℃で滴下することによって処理した。この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し（約ｐＨ９）、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（１９．２ｇ、未精製）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＫＯｔＢｕ（４．０３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（８．５２ｇ、３６．１０ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷冷水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物を得た（３．３１ｇ、５６．３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｄ）の合成：
Figure 2020075939
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（３．３ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（１．４２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、冷水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した（約ｐＨ５）。得られた固体をろ過し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（１．１２ｇ、３６．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５６．４
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９８．８９％（２１０ｎｍ）。
化合物２ｄの多形及び塩の作製
以下で詳細に述べるように、異なる結晶化実験から、様々な形態の化合物２ｄを形成することができる。
化合物２ｄ 形態Ｂ
化合物２ｄを、５０℃の酢酸エチル、５０℃の２−プロパノール、２５℃のアセトン、２５℃の水、２５℃の水／メタノール、又は２５℃のエタノール中でスラリー化することによって、化合物２ｄの新規な形態Ｂを得た。
化合物２ｄ 形態Ｃ
化合物２ｄを、５０℃のアセトニトリル、４℃の水／アセトニトリル、及び４℃の２−メチルテトラヒドロフラン中でスラリー化することによって、化合物２ｄの新規な形態Ｃを得た。
化合物２ｄ 形態Ｄ
化合物２ｄを、５０℃のシクロペンチルメチルエーテル、２５℃のトルエン中でスラリー化することによって、及びジクロロメタンからの蒸発結晶化によって、化合物２ｄの新規な形態Ｄを得た。
化合物２ｄ 形態Ｅ
化合物２ｄを、２５℃のメタノール中でスラリー化することによって、化合物２ｄの新規な形態Ｅを得た。
化合物２ｄのヘミ硫酸塩の形態１の作製
５０ｍＬのバイアル中、８８３．２ｍｇの化合物２ｄを、３５ｍＬのメタノールに溶解した。次に、Ｈ２ＳＯ４（１９２０μＬ、Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、１当量）をピペットで添加した。溶媒をＮ２下で蒸発させた。蒸発後、２−プロパノール（１８ｍＬ）をピペットで添加し、続いてスターラーバーを入れた。バイアルの蓋を閉め、５０℃のスターラープレート上に１時間置き、次に温度を２５℃に低下させ、その間、撹拌を１日行った。１日後、固体を真空ろ過し、風乾させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ ４６１．２
元素分析：計算値：Ｃ ５８．９３％；Ｈ ５．５４％；Ｎ ５．５０％；Ｓ ３．１５。測定値：Ｃ ５８．３０％；Ｈ ５．３６％；Ｎ ５．４２％；Ｓ ３．４７。
化合物２ｄのヘミ硫酸塩の形態１を、上記で述べた方法と同じ方法に従い、２−プロパノール（１８ｍＬ）の代わりにアセトニトリル（１８ｍＬ）を溶媒として用いることによっても得た。
化合物２ｄのヘミ硫酸塩の形態２の作製
化合物２ｄのヘミ硫酸塩の形態１のおよそ９０から１１０ｍｇを秤量し、４ｍＬの琥珀ガラスバイアルへ移し、続いて、０．８ｍＬのメタノール及びマグネティックスターラーバーを入れた。バイアルをシールし、２５℃に設定した温度制御スターラープレート上に置き、５００ｒｐｍで１５日間撹拌した。この実験から、化合物２ｄのヘミ硫酸塩の形態２として識別された固体単離物が得られ、詳細には、ＸＲＰＤによって同定された。
例２ｅ：
（Ｅ）−４−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサ−４−エン酸（化合物２ｅ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：メチル（Ｅ）−４−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサ−４−エノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｃの工程１に記載の実験手順に従い、２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｅ）−６−ブロモ−４−メチルヘキサ−４−エノエート（０．５７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）（この作製手順は、参照により本明細書に援用される米国特許出願第６２／０６１，４８３号に開示されている）から合成した。
収率：０．１８０ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｅ）−４−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサ−４−エン酸（化合物２ｅ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、メチル（Ｅ）−４−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサ−４−エノエート（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．２８（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−５６．７７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９５．７５％（２１０ｎｍ）。
例２ｆ：
（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｆ）の合成：
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
５０ｍＬの再シール可能反応管中、２−（４−ヨードフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（０．０８８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、脱気したトルエン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で溶解した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（０．６３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、上記溶液に窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、１５分間にわたってアルゴンガスをパージすることによって脱気し、反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣでモニタリング）９０℃に加熱した。この反応混合物を、室温に冷却し、冷水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（０．２６ｇ、８９．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
工程２：２−（（５−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程９に記載の実験手順に従い、１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．２３ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｃの工程１に記載の実験手順に従い、２−（（５−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．２３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．３９２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．２１ｇ（５８．４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｆ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（ｐ−トリル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から合成し、分取用ＨＰＬＣ［Ｌｕｎａ Ｃ１８（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）；流量：１８ｍＬ
／分；移動相：Ａ／Ｂ＝０．１％ＴＦＡ水溶液／ＭｅＣＮ；Ｔ／％Ｂ＝０／３０、２／４０、８／８０］によって精製した。
収率：０．０２９ｇ（１５．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９９．２８％（２１０ｎｍ）。
例２ｇ：
（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｇ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：４−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程７に記載の実験手順に従い、４−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（２．３５ｇ、４２．８１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：４．２５ｇ（６７．２２％）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．２６−４．２３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、４−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（３．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（３．４７ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：３．５１ｇ（６９．９％）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．８７（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１３．０
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程９に記載の実験手順に従い、２−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．５ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：２．７ｇ（８１．１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１０に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（１．５１ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．６２ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｇ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．６２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）から合成し、分取用ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５μｍ）；流量：１５ｍＬ／分；移動相：Ａ／Ｂ＝０．１％ＴＦＡ水溶液／ＭｅＣＮ；Ｔ／％Ｂ＝０／４０、２／４０、８／８０］によって精製した。
収率：０．１１１ｇ（１８．９％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１３．００
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９９．３％（２１０ｎｍ）。
例２ｈ：
６−（２−（（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（化合物２ｈ）の合成：
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：３−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程７に記載の実験手順に従い、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．０ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（１．５９ｇ、２８．８４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：４．７１ｇ（７９．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８３（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：−１１５．１１，−６０．３２ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、３−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：２．３ｇ（６１．８％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：−１１５．３６，−５９．９０ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程９に記載の実験手順に従い、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：１．１ｇ（未精製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：エチル６−（２−（（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｃの工程１に記載の実験手順に従い、２−（（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びエチル６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサノエート（１．０７ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）（この作製手順は、参照により本明細書に援用される米国特許出願第６２／０６１，４８３号に開示されている）から合成した。
収率：０．３１ｇ（４１．８１％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５２０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：６−（２−（（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（化合物２ｈ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル６−（２−（（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサノエート（０．３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１２０ｇ（４６．４％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ７．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｓ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１５．２５，−５９．８７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９７．６２％（２１０ｎｍ）。
例２ｉ：
６−（２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（化合物２ｉ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程７に記載の実験手順に従い、４−クロロ−３−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（１．８９ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：５．２ｇ（８５．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，
２Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：−１１５．４８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１２．０，２１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（３．５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（４．５４ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：１．３ｇ（２３．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１４．７９
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３０．７，３３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程９に記載の実験手順に従い、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：１．１ｇ（８８．７ｇ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３１７．０，３１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：エチル６−（２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１０に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．３５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びエチル６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサノエート（０．８３１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）（この作製手順は、参照により本明細書に援用される米国特許出願第６２／０６１，４８３号に開示されている）から合成した。
収率：０．２５ｇ（４６．３％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８６．９，４８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：６−（２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸（化合物２ｉ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル６−（２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−２，２−ジメチルヘキサノエート（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から合成し、分取用ＨＰＬＣ［カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）；流量：２０ｍＬ／分；移動相：Ａ／Ｂ＝０．１％ＴＦＡ水溶液／ＭｅＣＮ；Ｔ／％Ｂ＝０／２０、２／２０、８／７０］によって精製した。
収率：０．０７０ｇ（２９．８％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ１２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１０．８９
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４５９．２，４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９８．９５％（２１０ｎｍ）。
例２ｊ：
（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｊ）の合成：
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１０に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−クロ
ロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．３５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．７８４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１５ｇ（２８．６％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７２．９，４７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｊ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１１５ｇ（８１．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，８０℃）：δ１２．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１５．５０
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４５．２，４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９７．３０％（２１０ｎｍ）。
例２ｋ：
（Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｋ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：１−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミン（１．３６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．９０１ｇ（５６．３％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３６５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：４−フルオロ−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程９に記載の実験手順に従い、１−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．３ｇ（未精製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：エチル（Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１０に記載の実験手順に従い、４−フルオロ−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．６１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．２ｇ（４６．２％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｋ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−６−（４−フルオロ−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０６ｇ（６３．４％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１２３．１４，−６１．１７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９４．６％（２１０ｎｍ）。
例２ｌ：
（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｌ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程７に記載の実験手順に従い、４−（ジフルオロメトキシ）安息香酸（２．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（０．７０ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：１．６１ｇ（６６．９％）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１−（２−クロロベンジル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（１．６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）及び２−クロロベンジルアミン（２．０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：２．５ｇ（未精製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４９．３，３５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
１００ｍＬの再シール可能反応管中、１−（２−クロロベンジル）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．１８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を、脱気した１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温で溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．８４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で上記溶液に添加した。得られた混合物を、１５分間にわたってアルゴンガスをパージすることによって脱気し、反応混合物を、反応が完了するまで（ＴＬＣでモニタリング）９０℃に加熱した。この反応混合物を、室温まで冷却した。固体を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通してろ過し、ろ液を水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ（Ｓｉｌａｓｅｐ（商標）、勾配溶出 ヘキサン中５０〜６０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、表題の化合物を得た（０．４５ｇ、３５．７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
１００ｍＬの丸底フラスコ中、２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＢＯ３．４Ｈ２Ｏ（０．４７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＭＰＬＣ（Ｓｉｌａｓｅｐ（商標）、勾配溶出 ヘキサン中５０〜６
０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、表題の化合物を得た（０．３３ｇ、９７．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１０に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．３３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．７１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．２５ｇ（５１．４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｌ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０５ｇ（５３．２％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−８２．３６
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９５．４９％（２１０ｎｍ）。
例２ｍ：
（Ｒ）−３−メチル−６−（４−メチル−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｍ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：１−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（０．７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−メチルベンジルアミン（１．３６ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．３５ｇ（３２．３％）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：４−メチル−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程９に記載の実験手順に従い、１−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．２２ｇ（６５．４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（４−メチル−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１０に記載の実験手順に従い、４−メチル−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．１９６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１４ｇ（９８．５％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：（Ｒ）−３−メチル−６−（４−メチル−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｍ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（４−メチル−２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０１ｇ（１０．６％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９５．７％（２１０ｎｍ）。
例２ｎ：
（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｎ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：
Figure 2020075939
１００ｍＬの丸底フラスコ中、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（３ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（１．０５ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＨＡＴＵ（７．２ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．１ｍＬ、２３．５５ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、この反応混合物を、冷水で希釈し、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（２．６ｇ、７２．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−（１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシフェニルベンジルアミン（１．２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．８ｇ（５２．６％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程９に記載の実験手順に従い、５−（１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．５ｇ（６５．１％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｃの工程１に記載の実験手順に従い、２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．７１０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．４５ｇ（６１．３％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｎ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１６６ｇ（３９．２％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６６．４６
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９５．１１％（２１０ｎｍ）。
化合物２ｎのメグルミン塩の作製
２つの別々の方法を用いて、化合物２ｎのメグルミン塩を作製した。
方法１
化合物２ｎ（１０２．７ｍｇ）を、メグルミン（４３．７ｍｇ）及び２ｍＬの２−プロパノールと、４ｍＬのガラスバイアル中で混合した。バイアルを蓋でシールし、内容物を、２５℃で２０分間の超音波処理に掛け、続いて、５０℃で６０分間撹拌した。次に、バイアルを新たな撹拌プレートに移し、バイアル中のスラリーを２５℃で撹拌した。
方法２
化合物２ｎ（１０２．２ｍｇ）を、メグルミン（４３．２ｍｇ）及び２ｍＬのアセトニトリルと、４ｍＬのガラスバイアル中で混合した。バイアルを蓋でシールし、内容物を、２５℃で２０分間の超音波処理に掛け、続いて、５０℃で６０分間撹拌した。次に、バイアルを新たな撹拌プレートに移し、バイアル中のスラリーを２５℃で撹拌した。
方法１及び方法２の両方について、２５℃で２日間の撹拌後、両サンプルを遠心分離し、上澄を廃棄し、固体を風乾した。
化合物２ｎのメグルミン塩の水和物の作製
５００ｍＬの丸底フラスコ中、（（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（２０ｇ、４３．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の撹拌溶液を、メグルミン（８．４５ｇ、４３．３３ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。得られた反応混合物を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を減圧乾燥して（３時間）、表題の化合物を白色固体として得た（２８．５ｇ、９８．９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ−６９．３９
元素分析：Ｃ３１Ｈ４３Ｆ３Ｎ４Ｏ８．Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５５．１８；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．３０．測定値：Ｃ，５４．９５；Ｈ，６．８９；Ｎ，８．０７
水分含有量（カールフィッシャー）：２．３３％。
例２ｏ：
（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｏ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程７に記載の実験手順に従い、４−（ジフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（０．７７ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：１．５ｇ（６２．５％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），６
．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９−４．２７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：１−（２−ブロモベンジル）−２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（３．０ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモベンジルアミン（５．４ｇ、２８．８８ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：２．３ｇ（４３．３％）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３７６．８，３７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｌの工程３に記載の実験手順に従い、１−（２−ブロモベンジル）−２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１８ｇ（３２．２％）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．２３（ｓ，１２）１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−１１１．０２
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｌの工程４に記載の実験手順に従い、２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１８ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１２ｇ（４４．４％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｃの工程１に記載の実験手順に従い、２−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．１１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１３ｇ（未精製）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサン酸（化合物２ｏ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−６−（２−（（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）−３−メチルヘキサノエート（０．３０ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０９１ｇ（３２．３％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｂｓ，４Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１１０．００
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９５．６５％（２１０ｎｍ）。
例２ｐ：
（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｐ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：４−（メチルチオ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程７に記載の実験手順に従い、４−（メチルチオ）安息香酸（１２．０ｇ、５８．５３ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（５．８９ｇ、１０７．１４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：１３．８１ｇ（９４．５％）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：１−（２−ブロモベンジル）−５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程８に記載の実験手順に従い、４−（メチルチオ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミド（３．０ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモベンジルアミン（４．０ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：４．３８ｇ（８０．３％）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３７２．９，３７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｌの工程３に記載の実験手順に従い、１−（２−ブロモベンジル）−５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：２．１ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：２−（（５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｌの工程４に記載の実験手順に従い、５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．５３０ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｃの工程１に記載の実験手順に従い、２−（（５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（０．６８５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．４３ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｐ）の合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．３１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０７５ｇ（２５．７％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）：δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９８．５％（２１０ｎｍ）。
例２ｑ：
２，２−ジメチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｑ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：エチル２，２−ジメチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ｃの工程１に記載の実験手順に従い、２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びエチル６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサノエート（０．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．１２１ｇ
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：５０２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：２，２−ジメチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸の合成
Figure 2020075939
表題の化合物を、例２ａの工程１１に記載の実験手順に従い、エチル２，２−ジメチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から合成した。
収率：０．０４ｇ（３５．０％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７１−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６１．１６
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９８．４９％（２１０ｎｍ）。
例２ｒ：
（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｒ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジアミン（１．８０ｇ、２９．８９ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ヨウ素（８．６０ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．３０ｇ、８１．５１ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で３時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮することで、所望される生成物が黄色固体として得られ、これを、精製することなく次の工程で用いた（５．１ｇ、８３．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６６．２２
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）：９０．５９％。
工程２：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３．５５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（８．３０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、氷冷水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（２．７０ｇ、５４．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６０．９８
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６．５ｇ、３０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＮａＨ（６０％分散体、１．４１ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ）により、０℃で処理し、窒素雰囲気下、この温度で３０分間撹拌した。３０分後、この混合物を、臭化２−メトキシベンジル（７．４０ｇ、３６．７９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ）、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を無色固体として得た（８ｇ、８２．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｂｒｓ，４Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６１．１０
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：５−ブロモ−１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
５０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＮＢＳ（０．６４３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、氷水で反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を白色固体として得た（０．４ｇ、３３．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｓ，４Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：１−（２−メトキシベンジル）−５−（メチル−ｄ３）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
２０ｍＬの再シール可能反応管中、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、８２０ｍｇ、１２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＣＤ３ＭｇＩ（ジエチルエーテル中の１Ｍ、８９０ｍｇ、５．３ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で滴下することによって処理した。この混合物を、室温で１時間撹拌し、５−ブロモ−１−（２−メトキシベンジル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、この温度で処理した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷冷水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、脱臭素化出発物質が混入した表題の化合物を得た（２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
１０ｍＬの丸底フラスコ中、１−（２−メトキシベンジル）−５−（メチル−ｄ３）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を、純ＢＢｒ３（０．１ｍＬ）により、窒素雰囲気下、−７８℃で
滴下することによって処理した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し（約ｐＨ９）、得られた固体をろ過し、ｎ−ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄した。この固体生成物を、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（１２ｍｇ）。この粗物質を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
２５ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中の撹拌溶液を、順にＤＩＡＤ（１３５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１７５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた混合物を、室温で１５分間撹拌し、エチル（Ｒ）−６−ブロモ−３−メチルヘキサノエート（９３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下で処理した。この反応混合物を、少しずつ６５℃まで加温し、この温度で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、室温まで冷却し、氷冷水で反応停止し、その後、ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラム（勾配溶出、ヘキサン中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）によってろ過して、表題の化合物を得た（２００ｍｇ）。この物質を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｒ）の合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（８５３ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）により，室温で処理した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで中和し、得られた固体をろ過して残渣（４００ｍｇ）を得た。この残渣を、分取用ＨＰＬＣ［カラム：ＷＡＴＥＲＳ Ｘ ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ、５．０μ）、流量：１５．０ｍＬ／分、移動相：Ａ＝水、Ｂ＝ＭｅＣＮ、Ｔ／％Ｂ＝０／３０、３／４０、１０／９０］を用いて２回精製して、表題の化合物を得た（４０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８９−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６１．１１
２Ｄ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．０４
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９８．２１％（２１０ｎｍ）。
例２ｓ：
（Ｓ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｓ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：（Ｓ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エン酸の合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの丸底フラスコ中、水（１００ｍＬ）によるＮａＯＨ（１２．９２ｇ、３２
５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１００ｍＬ）中のＡｇＮＯ３（２５．２ｇ、１４９．０ｍｍｏｌ）により、０℃で処理した。この反応混合物を、暗所で３０分間撹拌し、（３Ｓ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エナール（１０．０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）により、０℃で処理した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、セライト（登録商標）パッドでろ過し、熱水で洗浄した。１つにまとめたろ液を、濃ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ２）、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
収率：１０．０ｇ（９０．９％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：エチル（Ｓ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エノエートの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの丸底フラスコ中、（Ｓ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エン酸（１０．０ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０．２９ｇ、１４０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液を、臭化エチル（８．２５ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（１１．３ｇ、９６．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：エチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−３−メチルペンタノエートの合成：
Figure 2020075939
５Ｌの丸底フラスコ中、エチル（Ｓ）−３，７−ジメチルオクタ−６−エノエート（２５．０ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の溶液を、ｍＣＰＢＡ（６５％、３２．５ｇ、１８９．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の溶液により、−３０℃で滴下することによって処理した。得られた混合物を、０℃に加温し、この温度で６時間撹拌し、その後、０〜３℃で一晩静置した（約１４時間）。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、この反応混合物を、ジエチルエーテル（５００Ｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２×１Ｌ）で、続いて水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（２４．０ｇ、８８．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：エチル（Ｓ）−３−メチル−６−オキソヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｓ）−５−（３，３−ジメチルオキシラン−２−イル）−３−メチルペンタノエート（２４．０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２４０Ｌ）中の溶液を、ＮａＩＯ４（７１．６ｇ、３３．０ｍｏｌ）の水（２４０ｍＬ）中の溶液により、室温で処理した。この反応混合物を、この温度で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、無機塩をセライト（登録商標）パッドでろ過し、ろ液を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を減圧濃縮して、表題の化合物を得た（２０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７９（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０７（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５：エチル（Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
１Ｌの丸底フラスコ中、エチル（Ｓ）−３−メチル−６−オキソヘキサノエート（２０．０ｇ，１１６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液を、ＮａＢＨ４（７．０ｇ、１８６．０ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（２０．０ｇ、９９．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程６：エチル（Ｓ）−３−メチル−６−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサノエ
ートの合成：
Figure 2020075939
１００ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチルヘキサノエート（２．５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（４．３５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（２．４５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）により、０℃で処理した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、所望される生成物を得た（２．５ｇ、６９．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２３−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７：Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成：
Figure 2020075939
２Ｌの丸底フラスコ中、４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１００ｇ、５．２６ｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（３４．７３ｇ、６．３１ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の撹拌溶液を、順にＥＤＣＩ．ＨＣｌ（２００．８ｇ、１．０５ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４２ｇ、１．０５２ｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（５３．１２ｇ、１．５７８ｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷冷水で希釈し、固体を析出させた。この固体をろ過し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（１１１ｇ、９３．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８：１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの再シール可能反応管中、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０ｇ、１３２．１５ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（２７．３１ｇ、１９８．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の溶液を、Ｚｎ（ＯＴｆ）２（１５．０６ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を得た（３０．４ｇ、６６．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９：２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
１０００ｍＬの丸底フラスコ中、１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（６０ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中の溶液を、ＢＢｒ３（６０ｍＬ）により、−７８℃で滴下することによって処理した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、ｎ−ヘキサン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（５３．１ｇ、９２．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１０：エチル（Ｓ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
１００ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｓ）−３−メチル−６−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサノエート（１．１３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。得られた反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。１つにまとめたろ液を、減圧濃縮し、得られた残渣を、冷水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を得た（０．８ｇ、５７．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１８（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４８８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程１１：（Ｓ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｓ）の合成：
Figure 2020075939
５０ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｓ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで中和し、得られた固体をろ過した。この固体化合物を、５０％ジエチルエーテル−ペンタンで洗浄して、表題の化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、４８．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６１．６１
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９８．６５％（２１０ｎｍ）。
例２ｔ
（Ｓ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｔ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：
Figure 2020075939
３Ｌの丸底フラスコ中、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１５０ｇ、７８５．３４ｍｍｏｌ）及びプロパ−２−イン−１−アミン（５１．８３ｇ、９４２．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５Ｌ）中の撹拌溶液を、ＨＡＴＵ（４４７ｇ、１１７７．５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２０ｇ、１１７７．５ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷水で希釈し、得られた析出物をろ過し、水、及びヘキサン中の５０％酢酸エチルで洗浄した。この固体化合物を減圧乾燥して、表題の化合物を得た（１３７ｇ、７６．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６６．７０
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−（１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの再シール可能反応管中、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（５０ｇ、２１９．２９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシベンジルアミン（３９．０ｇ、２８５．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の溶液を、Ｚｎ（ＯＴｆ）２（２３．８ｇ、６５．７８ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を、減圧濃縮し、得られた残渣を、ジエチルエーテルで洗浄することで精製して、表題の化合物を得た（４６ｇ、６０．６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６６．４３。
工程３：２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
１０００ｍＬの丸底フラスコ中、５−（１−（２−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（８０ｇ、２３０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）中の溶液を、ＢＢｒ３（８０ｍＬ）により、−７８℃で滴下することによって処理した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。得られた固体をろ過し、ｎ−ヘキサン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、減圧乾燥して、表題の化合物を得た（６５．０ｇ、８４．６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６６．４４
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９９．２３％（２１０ｎｍ）。
工程４：エチル（Ｓ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
１００ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｓ）−３−メチル−６−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサノエート（１．２４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた反応混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、室温に冷却し、固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。１つにまとめたろ液を、減圧濃縮し、得られた残渣を、冷水（５０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物を得た（０．７ｇ、未精製）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：（Ｓ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｔ）の合成：
Figure 2020075939
５０ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｓ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（０．４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで中和し、得られた固体をろ過した。この固体化合物を、５０％ジエチルエーテル−ペンタンで洗浄して、表題の化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、５３．０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６６．７７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９７．２３％（２１０ｎｍ）。
例２ｕ
（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｕ）の合成
Figure 2020075939
Figure 2020075939
工程１：５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
Figure 2020075939
５００ｍＬの丸底フラスコ中、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１５．０ｇ、８５．７１ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジアミン（５．１４ｇ、８５．７１ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。ヨウ素（２５．８ｇ、１０２．８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５．４８ｇ、２５７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で１２時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮することで、所望される生成物が黄色固体として得られ、これを、精製することなく次の工程で用いた（１３．１ｇ、７１．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．５０（ｂｓ，４Ｈ）（注：ＮＨプロトンはＮＭＲで観察されない）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６８．０７
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジ
ンの合成：
Figure 2020075939
２５０ｍＬの丸底フラスコ中、５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４．６２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及び（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１０．７８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷冷水で希釈し、得られた固体をろ過した。この固体を、水及びｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して、所望される生成物を黄色固体として得た（４．０ｇ、６７．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：２１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：５−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
Figure 2020075939
１００ｍＬの丸底フラスコ中、５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＮａＨ（油中６０％分散体、１．１２ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）により、０℃で処理し、窒素雰囲気下、この温度で３０分間撹拌した。臭化２−メトキシベンジル（３．６８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で上記混合物に添加した。この反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、ｎ−ヘキサンで洗浄して、表題の化合物を白色固体として得た（３．５ｇ、７６．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６６．４３
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：５−（５−ブロモ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
Figure 2020075939
５０ｍＬの丸底フラスコ中、５−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液を、ＮＢＳ（１．６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷水で反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出 ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題の化合物が白色固体として（０．９ｇ、２４．３％）、並びに５−（４−ブロモ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン及び５−（４，５−ジブロモ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの混合物（２ｇ）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−６６．５５
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４１２．２，４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：５−（１−（２−メトキシベンジル）−５−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
Figure 2020075939
１００ｍＬの再シール可能反応管中、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤ３ＭｇＩ（ジエチルエーテル中１Ｍ、１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で滴下することによって処理した。この混合物を、室温で１時間撹拌し、５−（５−ブロモ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びＮｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、この温度で処理した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、氷冷水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出 ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、脱臭素化副生物である５−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンが混入した表題の化合物（５０ｍｇ）（ＮＭＲによって示された（約１：１））を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノールの合成：
Figure 2020075939
１００ｍＬの丸底フラスコ中、５−（１−（２−メトキシベンジル）−５−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、純ＢＢｒ３（０．２ｍＬ）により、窒素雰囲気下、−７８℃で滴下することによって処理した。この反応混合物を、室温まで少しずつ加温し、室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し（約ｐＨ９）、得られた固体をろ過し、ｎ−ヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄した。固体生成物を減圧乾燥することで表題の化合物が得られ（１８０ｍｇ）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７：エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートの合成：
Figure 2020075939
５０ｍＬの丸底フラスコ中、２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノール（１８０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｒ）−３−メチル−６−（（メチルスルホニル）オキシ）ヘキサノエート（１３８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）により、窒素雰囲気下、室温で処理した。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。この溶液を、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によってフラッシュ精製して、副生物であるエチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエートが混入した表題の化合物を得た（２５８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４９３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
工程８：（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸（化合物２ｕ）の合成：
Figure 2020075939
５０ｍＬの丸底フラスコ中、エチル（Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−（メチル−ｄ３）−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサノエート（２５０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中の撹拌溶液を、水酸化リチウム一水和物（２１３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）により、室温で処理した。この反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニタリング）、反応混合物を、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を、１ＮのＨＣｌで中和し、得られた固体をろ過した。得られた固体残渣を、分取用ＨＰＬＣ［Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）５．０μ；流量：１５．０ｍＬ／分；移動相：Ａ＝：０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ、Ｔ／％Ｂ＝０／２５、２／３５、８／６５］によってさらに精製した。ＨＰＬＣの画分を減圧濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、その後、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、表題の化合物を得た（３０．５ｍｇ、１２．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６６．４５
２Ｄ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＨ）：δ２．１０（ｓ，３Ｄ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋，ｍ／ｚ）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＨＰＬＣ：９５．２７％（２１０ｎｍ）。
例３
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の筋肉細胞におけるミトコンドリア新生及びミトコンドリア機能の改善
原理：脂肪酸代謝及び新生を含むがこれらに限定されないミトコンドリア障害が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのモデルシステムにおいて観察される。Rybalka, E., et al., Defects in mitochondrial ATP synthesis in dystrophin-deficient mdx skeletal muscles may be caused by complex I insufficiency. PLoS One, 2014. 9(12): p. e115763を参照されたい。本例では、市販されているデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者からの筋芽細胞を、化合物２ｄで処理し、脂肪酸酸化及びミトコンドリア新生の改善について試験した。
細胞培養及び処理：ＤＭＤヒト骨格筋細胞を、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦプレート（Ａｇ
ｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に播種し、７日間にわたって分化させた。分化
した細胞を、媒体又は化合物２ｄで２４時間処理し、その後、ピルビン酸、グルコース、グルタミンを含まず、ガラクトース及び５００μＭのカルニチンを添加したＤＭＥＭ培地でアッセイした。
脂肪酸酸化アッセイ：ミトコンドリアストレス試験成分を、クレブス・ヘンゼライト緩衝液に、２．５μＭのオリゴマイシン Ａ（Ｓｉｇｍａ ７５３５１）；７μＭのＦＣＣＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃ２９２０）；１μＭのロテノン（Ｓｉｇｍａ Ｒ８８７５）及び１μＭのアンチマイシン Ａ（Ｓｉｇｍａ Ａ８６７４）の最終濃度で添加した。較正後、コントロールＢＳＡ（最終０．０３７ｍＭ；から）又はＢＳＡ−パルミチン酸（最終０．０３７ｍＭのＢＳＡ ５００μＭのパルミチン酸）と混合した２００μＬのＫＨＢを、適切なウェルに添加した。次に、この細胞培養プレートを、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦｅ９６ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中に置き、アッセイを開始した。
データの分析は以下の様にして行った：非ミトコンドリア呼吸（Ｒｏｔ／ＡＡ）を、すべての酸素消費速度（ＯＣＲ）値から差し引いた。ＢＳＡ／ＰＡＬからの３つすべてのＦＣＣＰ ＯＣＲに対する個々のウェルの測定値を、ＢＳＡからの各ＦＣＣＰ ＯＣＲ値に
ついてのウェルの平均で除した。この比を、パルミチン酸酸化の結果である呼吸の量として用いた。次に、これらの値を媒体の平均ＦＣＣＰ ＯＣＲ値に対して標準化して、報告
したパルミチン酸酸化の倍数変化を得た。
ミトコンドリア新生：ＤＭＤヒト骨格筋細胞を、９６ウェルプレートに播種した。培地を分化培地に変えて、細胞を７日間にわたって分化させた。分化の第４日に、細胞を、媒
体、化合物２ｄで処理するか、又は２００の感染様式でＰＧＣ−１αアデノウィルス若しくはＬａｃＺアデノウィルスに感染させた。３日後、細胞を、培地中、２時間にわたってブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）で標識した。インキュベーション後、細胞を洗浄し、次に抗ＢｒｄＵ抗体と共に４℃で一晩インキュベートした。翌日、サンプルを洗浄し、抗マウスＩｇＧ ＨＲＰと共に３７℃で４５分間インキュベートし、その後洗浄した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により、光学密度を４５０ｎＭの波長で測定した。
統計分析：データは、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍで分析した。分布の正規性は、Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ−Ｐｅａｒｓｏｎオムニバス正規性検定によって判定した。サンプルが正規分布であった場合、サンプルは、ＤＭＳＯコントロール細胞に対する１元配置ＡＮＯＶＡ、及び続いて事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により、又は対応のない両側Ｔ検定によって分析した。サンプルが正規分布でなかった場合は、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定を用いて有意差を判定した。統計検定の結果は、以下の様に示す：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。
結果：パルミチン酸酸化は、化合物２ｄにより、用量依存的に増加した（図１）。
ミトコンドリア新生は、化合物２ｄの処理により、用量依存的に増加した（図２）。転写因子ＰＧＣ１ａの過剰発現を、アッセイのポジティブコントロールとして用いた。
例４
デュシェンヌ型筋ジストロフィーのマウスモデルにおける持久運動能力の増加
原理：ＰＰＡＲδは、脂肪酸利用の増加を誘発する運動に応答して活性化される。デュシェンヌ型筋ジストロフィーは、タンパク質ジストロフィンの喪失に起因する筋肉機能の障害を伴う進行性の早期発症型筋肉変性疾患である。脂肪酸代謝及び変化したミトコンドリア機能が、この疾患の態様であると報告されている。この実証では、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのｍｄｘマウスモデルに、化合物２ｄの経口投与による処理を５週間にわたって毎日行い、トレッドミルによる持久運動能力について試験した。
動物及び用量：約５〜７週齢のＣ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎ−Ｄｍｄｍｄｘ／Ｊ及びＣ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎＪマウスを受け入れ、ポリカーボネートケージ内で１体ずつ飼育した。動物には、標準的な餌を与え、餌と水には、常時自由にアクセスさせた。化合物２ｄは、このプロトコル用に、純水中５％エタノール＋５％Ｓｏｌｕｔｏｌの媒体中に毎日新しく製剤し、ｋｇあたり１０又は３０ｍｇ（ｍｐｋ）で試験した。コントロールグループには、媒体を投与した。すべての動物に対して、経口胃管投与（ＰＯ）により、３４〜３５日間にわたって投与した。生存試験の最終日の午前８時にマウスに投与を行い、その最終投与の２時間後に剖検を開始した。
持久走アッセイ：マウスを、一連の順応走行によって移動ベルト式のトレッドミルに順応させ、その後、設定した最大速度での全体としての持久力を評価した。電気刺激グリッドを有する別々のレーンに各マウスを走らせた。電気刺激グリッドへの到達回数、及び各動物が受けたショックの回数を、機器で記録し、技術者が走行中の動物を評価して、疲弊するまでの時間及び距離を特定した。３つの持久走すべてにおいて、最大速度は２０ｍ／分を上限とした。マウスは、刺激グリッド上に留まり、トレッドミルベルトに四肢が掛かっていない状態が連続して１０秒を超えた場合に、疲弊したと見なした。
統計分析：すべてのグループの値を、Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ−Ｐｅａｒｓｏｎオムニバス正規性検定及びＳｈａｐｉｒｏ−Ｗｉｌｋ正規性検定によって、正規性について検定し、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置ＡＮＯＶＡ（非パラメトリック）、及び続いて事後Ｄｕｎｎ多重比較検定によって、ｍｄｘ媒体グループに対して検定した。統計検定の結果は、以下の様に示す：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。
結果：ジストロフィーｍｄｘマウスは、３つすべての持久走において、一貫してＣ５７ＢＬ１０マウスよりも劣っていた。化合物２ｄで処理したｍｄｘマウスは、持久走１回あたりの合計距離という点で、及び３つの持久走の平均成績を評価した場合の両方において、一貫してｍｄｘ媒体処理グループのマウスよりも長い距離を示した（図３）。
例５
デュシェンヌ型筋ジストロフィーのマウスモデルにおけるジストロフィー筋肉フェノタイプの減少
原理：デュシェンヌ型筋ジストロフィーにおける筋肉病態に類似して、ｍｄｘマウスは、生まれた直後に明らかである骨格筋のジストロフィー病態を有している。病態によって明らかであるこのフェノタイプの重要な態様は、アポトーシス／壊死による筋線維の喪失、筋線維再生の形跡、免疫細胞の浸潤、及び筋線維症の増加である。この実証では、ｍｄｘマウスに化合物２ｄを経口投与し、筋肉の病態について評価した。
動物及び用量：動物及び用量は、既に述べた通りとした。例４を参照されたい。
組織学的病態評価：四頭筋、腓腹筋、及び前脛骨筋を剖検時に採取し、１０％中性緩衝ホルマリンに浸漬することによって固定し、パラフィン中に包埋した。各ブロックから５μｍでの組織切片を作り、スライドを、委員会が認定した獣医学の病理学者が評価した。病理組織学的評価には、それぞれ、表１、２、及び３に概略的に示されるように、筋線維壊死、炎症、筋線維再生、及び間質性線維症に対する定性的及び半定量的評価を含めた。
Figure 2020075939
Figure 2020075939
Figure 2020075939
筋肉壊死の免疫蛍光評価：予めカットしたパラフィン切片のスライドを脱パラフィンし、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８結合コムギ胚芽凝集素と共にインキュベートし、続いてＡｌｅｘａ ５６８結合抗マウスＩｇＭ（ａｂｃａｍ、品番ａｂ１７５７０２）と共にインキュベートした。スライドを洗浄し、ＤＡＰＩ含有ＰｒｏＬｏｎｇ Ｄｉａｍｏｎｄ Ａｎｔｉｆａｄｅ Ｍｏｕｎｔａｎｔを用いて、カバーガラスと共に封入した。４０×対物レンズを用いたニコンの蛍光顕微鏡によって撮像を行い、コンポジット画像を、ＮＩＳ
Ｅｌｅｍｅｎｔｓソフトウェア，Ｖ４．４（ニコン、東京、日本）を用いて一緒に繋ぎ合わせた。Ｉｍａｇｅ Ｊ １．５０ｂ，Ｊａｖａ（登録商標） １．８．０＿６０（６４ビ
ット）を用いて分析を完了した。
横隔膜線維症：横隔膜サンプルを注意深く採取し、腱中心を切り離して、ヒドロキシプ
ロリンシグナルが、コラーゲンリッチな腱ではなく、筋肉に由来することを確実にした。ヒドロキシプロリンアッセイを、製造元の説明書に従って行った（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ヒドロキシプロリンアッセイキット）。最終値は、以下の様にして算出した：
Figure 2020075939
統計分析：横隔膜重量、組織学的スコア、及び免疫蛍光データを、Ｓｈａｐｉｒｏ−Ｗｉｌｋ正規性検定によって正規性が確認された場合は、パラメトリック検定を用いて（２グループにおける対応のないｔ検定、又は３グループにおけるｍｄｘ媒体グループに対する一元配置ＡＮＯＶＡ、及び続いての事後Ｄｕｎｎ多重比較検定）、データが正規分布でなかった場合は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定（２グループ）、又はｍｄｘ媒体グループに対するＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置ＡＮＯＶＡ（非パラメトリック）、及び続いての事後Ｄｕｎｎ多重比較検定（３グループ）を用いて検定した。統計検定の結果は、以下の様に示す：＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。
結果：総筋肉損傷は、定性的組織学的試験により、及び免疫蛍光標識によって定量的に測定した。化合物２ｄで処理したｍｄｘマウスの四頭筋において、壊死の減少が観察された（図４）。
四頭筋切片を蛍光標識して、筋線維の完全性の喪失及び活発な壊死の指標である損傷した筋線維内におけるＩｇＭ抗体の蓄積を検出した。各筋肉切片の全体を撮像し、壊死領域の数及びサイズを測定した。撮像は、４０×対物レンズを用いたニコンの蛍光顕微鏡で行い、コンポジット画像を、ＮＩＳ Ｅｌｅｍｅｎｔｓソフトウェア，Ｖ４．４（ニコン、
東京、日本）を用いて一緒に繋ぎ合わせた。Ｉｍａｇｅ Ｊ １．５０ｂ，Ｊａｖａ １．
８．０＿６０（６４ビット）を用いて分析を完了した。壊死領域の平均サイズは、大きく減少した（図５）。
筋肉損傷の減少の指標である炎症の減少も、化合物２ｄで処理したｍｄｘ筋肉で観察された（図６）。
筋肉損傷の量は、化合物２ｄで処理したｍｄｘマウスで減少する一方で、有益な筋肉再生は、化合物２ｄによって増加している（図７）。
ＤＭＤ患者及びＤＭＤのｍｄｘモデルは、横隔膜の線維症に一部起因して、呼吸機能の障害を有する。Huang, P., et al., Impaired respiratory function in mdx and mdx/utrn(+/-) mice. Muscle Nerve, 2011. 43(2): p. 263-7を参照されたい。筋肉が線維性細胞外基質で置き換えられる線維症は、全体的な筋力低下及び不良な筋肉再生に寄与する筋ジストロフィーの構成要素である。筋肉の変性及び再生のサイクルが繰り返されることが、線維症の発症に寄与し得る。化合物２ｄによる処理は、横隔膜の壊死を減少させており（図８）、このことは、線維症も減少することを示唆している。
横隔膜を、消化筋肉中におけるコラーゲンに独特のアミノ酸であるヒドロキシプロリンを測定することによって、線維症について評価した。ｍｄｘマウスは、非ジストロフィーコントロールマウスと比較して増加した線維症を有することが確認された（図９）。
化合物２ｄの投与により、ｍｄｘ横隔膜中の線維症が減少した（図１０）。
例６
虚血再灌流後のＰＰＡＲδ調節が腎傷害を低減する
動物、手術、及び用量：標準的な餌及び水に自由にアクセスさせたおよそ２８０〜３００ｇの雄スプラーグドーリーラットをこれらの実験で用いた。ラットを、イソフルランで麻酔し、温度制御された加熱した手術用プラットホーム上に腹位に置いた。背側面を皮膚切開し、両腎臓を側複切開を通して露出した。血管クリップを両腎茎に取り付け、遮断を４５分間継続した。４５分後、クリップを取り外し、腎臓を良好な再灌流についてモニタリングし、手術部位を縫合した。シャムグループに、遮断クランプを取り付けなかったこと以外は同様の手術手順を施した。各化合物を試験する４つの独立した実験を行った。化合物は、純水中の０．２５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．２５％Ｔｗｅｅｎ−８０による新しい懸濁液として毎日製剤した。化合物は、動物が手術から目覚めた４時間後に３０ｍｇ／ｋｇで経口投与し、シャム手術及びＩＲＩコントロール動物には、同様にして媒体を投与した。
血液採取及び血漿クレアチニン測定：再灌流の２４時間後、イソフルランによる軽い麻酔状態のすべてのグループから、後眼窩採血により、Ｋ２ ＥＤＴＡ管に血液を採取した
。３０００ｒｐｍの遠心分離を４℃で１０分間行って、血漿を分離した。血漿クレアチニンを、完全自動臨床生化学分析装置（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（登録商標） Ｘｐａｎｄ（登録商標） Ｐｌｕｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて分析した。
データ分析及び統計分析：
グラフ作成及び統計的検定には、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア，Ｖｅｒ
ｓｉｏｎ６．０５を用いた。Ｄ’Ａｇｏｓｔｉｎｏ−Ｐｅａｒｓｏｎオムニバス正規性検定及びＳｈａｐｉｒｏ−Ｗｉｌｋ正規性検定により、すべてのグループにおけるクレアチニンの正規分布について検定した。正規分布データは、対応のない両側ｔ検定に掛けた。非正規分布データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ検定（非パラメトリック）に掛けた。統計的有意差は、化合物処理グループと比較したＩＲＩ−媒体のｐ＜０．０５によって判定する。
結果：ＰＰＡＲδアゴニストが虚血の４時間後に投与されると、腎傷害が低減される。化合物２ａ（図１１Ａ）、化合物２ｄ（図１１Ｂ）、及び化合物２ｎ（図１１Ｃ）は、経口投与されると、血漿クレアチニンを減少させる。グラフから、腎傷害の２４時間後のラットにおけるｍｇ／ｄＬでの血漿クレアチンレベルが、経口投与された場合に、血漿クレアチニンを減少させることが示される。棒グラフは、左から右に、３０ｍｐｋで媒体が投与されたシャム手術のラット；３０ｍｐｋで媒体が投与された急性腎傷害のラット；及び３０ｍｐｋで化合物２ａ（図１１Ａ）、化合物２ｄ（図１１Ｂ）、及び化合物２ｎ（図１１Ｃ）が投与された急性腎傷害のラットにおける血漿クレアチンレベルを表している。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2020075939
     ［式中：
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、又は−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
    Ｑ１は、ＣＨであり；
    Ｒ２は、−Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルであり；
    ｘは、１又は２の値を有する整数であり；
    各Ｒ２０は、独立して、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、又は−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり；並びに
    Ｒ３は、−ＣＨ３又は−ＣＤ３である］
    又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ３が、−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. 式（Ｉａａ）の構造：
    Figure 2020075939
     を有する請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、水素又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  5. 各Ｒ２０が、独立して、水素又はハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨＦ２である、請求項４又は請求項５に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、水素又はフルオロである、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  8. Ｒ２０が、水素又はフルオロである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  9. （Ｒ）−３−メチル−６−（２−（（５−メチル−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェノキシ）ヘキサン酸、又はその医薬的に許容される塩。
  10. 医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤、及び請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  11. ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療に使用すための、医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤、及び請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  12. 前記ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状が、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋肉疲労障害、筋肉量障害、ミトコンドリア疾患、ベータ酸化疾患、代謝性疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、眼筋疾患、又は腎疾患である、請求項１１に記載の医薬組成物。
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