ES2949852T3 - Agonistas de PPAR, compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos de fórmula (I) y composiciones de los mismos útiles para aumentar la actividad de PPARδ. Los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con PPAPδ (por ejemplo, enfermedades musculares, enfermedades vasculares, enfermedades desmielinizantes y enfermedades metabólicas).

Description

DESCRIPCIÓN
Agonistas de PPAR, compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/238.629, presentada el 7 de octubre de 2015; la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/243.263, presentada el 19 de octubre de 2015 y la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/352.348, presentada el 20 de junio de 2016.
Campo
La presente solicitud se refiere a agonistas de receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), particularmente PPAR delta (PPARS), y métodos para su uso, tales como para el tratamiento o la prevención de una o más enfermedades relacionadas con PPARS.
Antecedentes
El receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas (PPARS) es un receptor nuclear que puede regular la biosíntesis de las mitocondrias. Como se muestra en el documento PTC/2014/033088, la modulación de la actividad de PPARS es útil para el tratamiento de enfermedades, retrasos en el desarrollo y síntomas relacionados con la disfunción mitocondrial, como la enfermedad de Alpers, MERRF- la epilepsia mioclónica y la enfermedad de las fibras rojas rasgadas, el síndrome de Pearson y similares. La modulación de la actividad de PPARS es eficaz en el tratamiento de otras afecciones, como enfermedades musculares, enfermedades desmielinizantes, enfermedades vasculares y enfermedades metabólicas. De hecho, PPARS es un objetivo biológico importante para los compuestos utilizados para ayudar a tratar y prevenir enfermedades mitocondriales, enfermedades y trastornos relacionados con los músculos y demás afecciones relacionadas. El documento WO 2016/057658 describe ciertos compuestos útiles para aumentar la actividad de PPARS.
En consecuencia, en la materia siguen siendo necesarios compuestos novedosos capaces de activar de forma eficaz y fiable PPARS in vitro e in vivo. También siguen siendo necesarios compuestos activadores de PPARS con propiedades farmacocinéticas mejoradas y estabilidad metabólica mejorada. La presente invención aborda estas y otras necesidades similares.
Sumario
Las realizaciones de la invención son como se definen en las reivindicaciones.
En el presente documento se proporcionan, entre otros, compuestos y composiciones que comprenden dichos compuestos que son útiles para aumentar la actividad de PPARS. En particular, en el presente documento se divulgan métodos que modulan la actividad de PPARS para el tratamiento de enfermedades, retrasos en el desarrollo y síntomas relacionados con la disfunción mitocondrial (véase, por ejemplo, el ejemplo 1). Por ejemplo, los compuestos y composiciones divulgados son útiles en el tratamiento de enfermedades mitocondriales, tales como la enfermedad de Alpers, CPEO- oftalmoplejia externa progresiva crónica, síndrome de Kearns-Sayre (KSS), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), MELAS- miopatía mitocondrial, encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares, NARP- epilepsia mioclónica y enfermedad de las fibras rojas rasgadas (MERRF), debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa y síndrome de Pearson. Alternativamente, los compuestos y composiciones divulgados son útiles en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con PPARS, tales como enfermedades renales, enfermedades musculares, enfermedades desmielinizantes, enfermedades vasculares y enfermedades metabólicas. Por ejemplo, el ejemplo 3 describe el uso del compuesto de referencia 2d para mejorar la biogénesis mitocondrial y la función en células musculares con distrofia muscular de Duchenne (DMD). El ejemplo 4 describe el uso del compuesto de referencia 2d para aumentar la capacidad para el ejercicio de resistencia en un modelo de ratón con distrofia muscular de Duchenne. El ejemplo 5 describe el uso del compuesto de referencia 2d para reducir el fenotipo de músculo distrófico en un modelo de ratón de distrofia muscular de Duchenne. El ejemplo 6 describe la administración oral de los compuestos de referencia 2a, 2d, y el compuesto 2n para reducir la lesión renal inducida por isquemia-reperfusión en ratas.
En una realización, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es hidrógeno, halógeno, -alquilo-Ci-C4, -haloalquilo-Ci-C4, -CN, alcoxi-Ci-C4, -haloalcoxi-Ci-C4 o -cicloalquilo-C3-C6 ;
Q1 es N;
R2 es halógeno, -alquilo-C1-C4, -haloalquilo-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4, -S(alquilo-C1-C4) o furanilo, en donde el furanilo puede estar opcionalmente sustituido con -alquilo-C1-C4;
x es un número entero que tiene un valor de 1 o 2;
cada R20 es independientemente hidrógeno, halógeno, -alquilo-C1-C4, -CN o -alcoxi-C1-C4; y
R3 es -CH3 o -CD3.
En el presente documento se divulgan también composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I). Las realizaciones particulares comprenden un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y uno o más de los compuestos divulgados, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar en terapia, por ejemplo, para tratar una enfermedad o afección relacionada con PPAR5 en un sujeto.
Otra realización comprende el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con PPAR5 en un sujeto mediante la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos divulgados, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto o compuestos.
También se proporciona en el presente documento el uso de uno o más de los compuestos divulgados, o una de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos divulgados, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con PPAR8.
En otra realización, los compuestos divulgados proporcionados en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos divulgados son para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con PPARS.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra el aumento en la oxidación de ácidos grasos con la administración del compuesto de referencia 2d en células de pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD).
La figura 2 es un gráfico que muestra el aumento de la biogénesis mitocondrial con el tratamiento con el compuesto de referencia 2d en células de pacientes con DMD.
La figura 3 es un gráfico que muestra el aumento de la distancia de carrera en la cinta sin fin del ratón modelo de DMD (mdx) con el compuesto de referencia 2d.
La figura 4 es un gráfico que muestra que la necrosis puntuada por patología se reduce en el cuádriceps de mdx con el tratamiento con el compuesto de referencia 2d.
La figura 5 es un gráfico que muestra que el tamaño de la región necrótica se reduce con la administración del compuesto de referencia 2d en ratones de mdx.
La figura 6 es un gráfico que muestra que la inflamación se reduce en el músculo cuádriceps de mdx con la administración del compuesto de referencia 2d.
La figura 7 es un gráfico que muestra que la regeneración del músculo cuádriceps aumenta con la administración del compuesto de referencia 2d en ratones de mdx.
La figura 8 es un gráfico que muestra que la necrosis del músculo del diafragma se reduce con la administración del compuesto de referencia 2d en ratones de mdx.
La figura 9 es un gráfico que muestra que los músculos del diafragma de mdx son más fibróticos que los diafragmas de ratones de control sanos y no distróficos.
La figura 10 es un gráfico que muestra que la administración del compuesto de referencia 2d reduce la fibrosis del diafragma del ratón de mdx.
La figura 11 es un gráfico que muestra el efecto terapéutico de la administración oral del compuesto de referencia 2a (Figura 11A), el compuesto de referencia 2d (figura 11B) y el compuesto 2n (figura 11C) en un modelo de rata de lesión renal aguda.
Descripción detallada
El receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-8), también conocido como receptor beta activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-p) o como NR1C2 (subfamilia de receptores nucleares 1, grupo C, miembro 2), se refiere a una proteína del receptor nuclear que funciona como factor de transcripción que regula la expresión de genes. Los ligandos de PPARS pueden promover la proliferación de mioblastos después de una lesión, como una lesión del músculo esquelético. Las secuencias de PPARS (OMIM 600409) están disponibles públicamente, por ejemplo, en la base de datos de secuencias GenBank® (por ejemplo, números de acceso NP_001165289.1 (humano, proteína) NP_035275 (ratón, proteína), NM_001171818 (humano, ácido nucleico) y NM_011145 (ratón, ácido nucleico)).
En el presente documento, la frase "agonista de PPARS" se refiere a sustancias que aumentan la actividad de PPARS. Las sustancias pueden analizarse en cuanto a su actividad agonista de PPARS poniendo en contacto la sustancia con células que expresan PPARS, detectando su unión con PPARS y luego detectando señales que sirven como indicador de la activación de PPARS.
Definiciones
El término "alquilo" usado solo o como parte de un resto mayor, tal como "alcoxi", "haloalquilo", "haloalcoxi", "cicloalquilo" y similares, significa un radical hidrocarburo monovalente, alifático saturado, de cadena lineal o ramificada. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo normalmente tiene de 1 a 4 átomos de carbono, es decir, alquilo-C1-C4. Como se usa en el presente documento, un grupo "alquilo-C1-C4" significa un radical que tiene de 1 a 4 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
"Alcoxi" significa un radical alquilo unido a través de un átomo de enlace de oxígeno, representado por -O-alquilo. Por ejemplo, "alcoxi-C1-C4" incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
Los términos "haloalquilo" y "haloalcoxi" significan alquilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, "haloalquilo-C1-C4" incluye fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, bromometilo, fluoroetilo, difluoroetilo, dicloroetilo y cloropropilo, y "haloalcoxi-C1-C4" incluye fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, bromometoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi, dicloroetoxi y cloropropoxi.
El término "halógeno" significa flúor o fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
Los ejemplos de "arilo" incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo e indenilo.
"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo cíclico, alifático, saturado, de 3-12 miembros. Puede ser monocíclico, bicíclico (por ejemplo, un anillo bicíclico condensado o puenteado) o tricíclico. Por ejemplo, cicloalquilo-C3-C6 monocíclico significa un radical que tiene de 3 a 6 átomos de carbono dispuestos en un anillo monocíclico. Por ejemplo, "cicloalquilo-C3-C6" incluye, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
"Heterociclo de 5 o 6 miembros" significa un radical que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo (que incluye de 1 a 3 heteroátomos en el anillo) dispuestos en un anillo monocíclico. Los ejemplos de "heterociclo de 5 o 6 miembros" incluyen, entre otros, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, dihidroimidazol, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrotienilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidroimidazol, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo.
"Heteroarilo de 5 miembros" significa un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene cinco átomos de anillo seleccionados de carbono y al menos uno (normalmente de 1 a 3, más normalmente 1 o 2) heteroátomos (por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o azufre). Ejemplos típicos son heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 o 2 átomos seleccionados independientemente de átomos de nitrógeno, átomos de azufre y átomos de oxígeno tales como pirrolilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo y similares.
Si un grupo se describe como que está "sustituido", un sustituyente no hidrógeno está en el lugar del hidrógeno en un carbono, azufre o nitrógeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un alquilo sustituido es un alquilo en donde al menos un sustituyente no hidrógeno está en lugar del hidrógeno en el sustituyente alquilo. A fines ilustrativos, monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un sustituyente fluoro y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos sustituyentes fluoro. Debe reconocerse que si hay más de una sustitución en un sustituyente, cada sustituyente no hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique lo contrario). Un experto en la materia reconocerá que los compuestos y las definiciones proporcionadas no incluyen patrones de sustituyentes inadmisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos diferentes, y similares). Esos patrones de sustitución inadmisibles son claramente reconocidos por un experto en la materia.
Los compuestos que tienen uno o más centros quirales pueden existir en varias formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que difieren solo en su disposición espacial. Los estereoisómeros incluyen todas las formas diastereoisoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como racematos y mezclas de los mismos. El término "isómero geométrico" se refiere a compuestos que tienen al menos un doble enlace, en donde el o los dobles enlaces pueden existir en formas cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como mezclas de las mismas. Cuando un compuesto divulgado se nombra o representa por estructura sin indicar estereoquímica, se entiende que el nombre o la estructura abarca uno o más de los posibles estereoisómeros o isómeros geométricos, o una mezcla de los estereoisómeros o isómeros geométricos abarcados.
Cuando un isómero geométrico se representa por nombre o estructura, se debe entender que la pureza isomérica geométrica del isómero geométrico mencionado o representado es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % puro en peso. La pureza isomérica geométrica se determina dividiendo el peso del isómero geométrico mencionado o representado en la mezcla por el peso total de todos los isómeros geométricos en la mezcla.
Mezcla racémica significa 50 % de un enantiómero y 50 % del enantiómero correspondiente. Cuando se nombra o representa un compuesto con un centro quiral sin indicar la estereoquímica del centro quiral, se entiende que el nombre o la estructura abarca ambas formas enantioméricas posibles (por ejemplo, tanto enantioméricamente pura, como enantioméricamente enriquecida o racémica) del compuesto. Cuando se nombra o representa un compuesto con dos o más centros quirales sin indicar la estereoquímica de los centros quirales, se entiende que el nombre o la estructura abarca todas las formas diastereoméricas posibles (por ejemplo, diastereoméricamente puras, diastereoméricamente enriquecidas y mezclas equimolares de uno o más diastereómeros (por ejemplo, mezclas racémicas) del compuesto.
Las mezclas enantioméricas y diastereoméricas se pueden resolver en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes mediante métodos muy conocidos, como la cromatografía de gases en fase quiral, la cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral, la cristalización del compuesto en forma de un complejo de sal quiral o la cristalización del compuesto en un disolvente quiral. Los enantiómeros y diastereómeros también se pueden obtener a partir de intermedios, reactivos y catalizadores diastereomérica o enantioméricamente puros mediante métodos sintéticos asimétricos muy conocidos.
Cuando un compuesto se designa con un nombre o estructura que indica un único enantiómero, a menos que se indique lo contrario, el compuesto es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % ópticamente puro (también denominado "enantioméricamente puro"). La pureza óptica es el peso de la mezcla del enantiómero mencionado o representado dividido por el peso total de la mezcla de ambos enantiómeros.
Cuando la estereoquímica de un compuesto divulgado se nombra o representa por su estructura, y la estructura nombrada o representada abarca más de un estereoisómero (por ejemplo, como en un par diastereoisómero), debe entenderse que uno de los estereoisómeros abarcados o cualquier mezcla de los estereoisómeros abarcada están incluidos. Debe entenderse además que la pureza estereoisomérica de los estereoisómeros mencionados o representados es de al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso. La pureza estereoisomérica en este caso se determina dividiendo el peso total en la mezcla de los estereoisómeros abarcados por el nombre o estructura por el peso total de la mezcla de todos los estereoisómeros.
Incluidas en las presentes enseñanzas están las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos divulgados en el presente documento. Los compuestos divulgados tienen grupos amina básicos y, por lo tanto, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácido o ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos descritos en el presente documento incluyen sales de ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico y sulfúrico) y de ácidos orgánicos (tales como, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, metanosulfónico y ptoluenosulfónico). Por ejemplo, en una realización, la sal de adición de ácido es una sal de hemisulfato. Los compuestos de las presentes enseñanzas con grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con base o bases farmacéuticamente aceptables. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales de bases orgánicas (tales como sal de meglumina).
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica indebidas y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la materia. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describe sales farmacológicamente aceptables en J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.
Las formas neutras de los compuestos de la invención se regeneran a partir de sus sales correspondientes poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto puede diferir de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en disolventes polares. Las formas neutras de los compuestos divulgados en el presente documento también se incluyen en la invención.
Las expresiones "administrar", "que administra", "administración" y similares, como se usan en el presente documento, se refieren a métodos que se pueden usar para permitir la administración de composiciones al sitio deseado de acción biológica. Estos métodos incluyen, entre otros, intraarticular (en las articulaciones), intravenoso, intramuscular, intratumoral, intradérmico, intraperitoneal, subcutáneo, oral, tópico, intratecal, por inhalación, transdérmico, rectal y similares. Las técnicas de administración que se pueden emplear con los agentes y métodos descritos en el presente documento se encuentran en, por ejemplo, Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, edición actual; Pergamon; y Remington’s, Pharmaceutical Sciences (edición actual), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "coadministración", "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales pretenden abarcar la administración de dos o más agentes terapéuticos a un solo sujeto, y pretenden incluir regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma ruta o una ruta diferente de administración o en el mismo momento o en momentos diferentes. En algunas realizaciones, el uno o más compuestos descritos en el presente documento se administrarán conjuntamente con otros agentes. Estas expresiones abarcan la administración de dos o más agentes al sujeto, de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el sujeto al mismo tiempo. Incluyen la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes momentos en composiciones separadas y/o la administración en una composición en la que estén presentes ambos agentes. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento y el otro u otros agentes se administran en una única composición. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento y el otro u otros agentes se mezclan en la composición.
Por lo general, una cantidad eficaz de un compuesto enseñado en el presente documento varía dependiendo de varios factores, tales como el fármaco o compuesto administrado, la formulación farmacéutica, la vía de administración, el tipo de enfermedad o trastorno, la identidad del sujeto o huésped que está en tratamiento y similares, pero, sin embargo, puede determinarse de forma rutinaria por un experto en la materia. Una cantidad eficaz de un compuesto de las presentes enseñanzas puede determinarse fácilmente por un experto mediante métodos de rutina conocidos en la materia.
La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad que cuando se administra al sujeto produce resultados beneficiosos o deseados, incluidos resultados clínicos; por ejemplo, inhibe, suprime o reduce los síntomas de la afección que se está tratando en el sujeto en comparación con un control. Por ejemplo, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en forma de dosis unitaria (por ejemplo, de 1 mg a aproximadamente 50 g por día, por ejemplo, de 1 mg a aproximadamente 5 gramos por día).
El modo de administración particular y el régimen posológico serán seleccionados por el médico tratante, teniendo en cuenta las particularidades del caso (por ejemplo, el sujeto, la enfermedad, el estado de la enfermedad involucrada, el tratamiento particular y si el tratamiento es profiláctico). El tratamiento puede consistir en dosis diarias o multidiarias o menos que diarias (como semanales o mensuales, etc.) durante un período de unos pocos días a meses, o incluso años. Sin embargo, un experto en la materia reconocería inmediatamente las dosis adecuadas y/o equivalentes observando las pautas posológicas de las composiciones aprobadas para el tratamiento de una enfermedad relacionada con PPAR5 usando como guía los agonistas de PPAR divulgados.
Un "sujeto" es un mamífero, preferiblemente un ser humano, pero también puede ser un animal que necesite tratamiento veterinario, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares).
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" y "portador farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sustancia que ayuda a la formulación y/o administración de un agente activo y/o absorción por parte de un sujeto y puede incluirse en las composiciones de la presente divulgación sin causar un efecto toxicológico adverso significativo en el sujeto. Los ejemplos no restrictivos de portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agua, NaCl, soluciones salinas normales, lactato de Ringer, sacarosa normal, glucosa normal, aglutinantes, cargas, disgregantes, lubricantes, recubrimientos, edulcorantes, saborizantes, soluciones salinas (como la solución de Ringer), alcoholes, aceites, gelatinas, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidina y colorantes, y similares. Dichas preparaciones pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares como lubricantes, conservantes, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de forma nociva ni interfieren con la actividad de los compuestos proporcionados en el presente documento. Un experto en la materia reconocerá que otros portadores y excipientes farmacéuticos son adecuados para su uso con los compuestos divulgados.
Compuestos de la invención
En el presente documento se divulgan realizaciones de un compuesto que tiene la fórmula general (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, -CN, alcoxi-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4 o cicloalquilo-C3-Ca;
Q1 es N;
R2 es halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4, -S(alquilo-C1-C4), o furanilo, en donde el furanilo puede estar opcionalmente sustituido con -alquilo-C1-C4;
x es un número entero que tiene un valor de 1 o 2;
cada R20 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4, -CN o alcoxi-C1-C4; y R3 es CH3 o CD3. En una 1a realización, el compuesto tiene la estructura de fórmula (I), en donde R3 es CH3 , y las variables restantes son las mismas definidas anteriormente.
En una 4 a realización, el compuesto tiene la estructura de fórmula (Ib)
Figure imgf000007_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se definen en la 1a realización. En una 5 a realización, el compuesto tiene la estructura de fórmula (Ibb):
Figure imgf000008_0001
o, alternativamente, la estructura de fórmula (Ibb'):
Figure imgf000008_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se definen en la 1a realización. En una 6a realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib)-(MIb) o (Ibb), en donde R2 es halógeno, alquilo-Ci-C4, haloalquilo-Ci-C4, haloalcoxi-Ci-C4, -S(alquilo-Ci-C4) o furanilo, en donde el furanilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo-Ci-C4; y el resto de las variables son como se definen en la ia realización.
En una 7a realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib) o (Ibb), en donde R2 es halógeno, -CH3 , haloalquilo-Ci, haloalcoxi-Ci, -SCH3 o furanilo, en donde el furanilo puede estar opcionalmente sustituido con -CH3 ; y el resto de las variables son como se definen en la ia realización.
En una 8a realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib) o (Ibb), en donde R2 es halógeno, -CH3 , haloalquilo-Ci, haloalcoxi-Ci o -SCH3 , y el resto de las variables son como se definen en la ia realización.
En una 9 a realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib) o (Ibb), en donde R2 es cloro, furanilo no sustituido, -CH3 , -CF3 , -OCF3 , -OCHF2 o -SCH3 , y el resto de las variables son como se definen en la ia realización.
En una ioa realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib) o (Ibb), en donde R2 es -CF3 o -OCF3 , y el resto de las variables son como se definen en la ia realización.
En una i i a realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib) o (Ibb), en donde R2 es -CF3 , y el resto de las variables son como se definen en la ia realización.
En una i2a realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib) o (Ibb), en donde R1 es hidrógeno o halógeno; y el resto de las variables son como se definen en la ia, 6a, 7 a, 8a, 9 a, ioa u i ia realización.
En una 1 3 a realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib) o (Ibb), en donde R1 es hidrógeno o fluoro; y el resto de las variables son como se definen en la ia, 6a, 7 a, 8a, 9 a, ioa u 11a realización. En una 1 4 a realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib) o (Ibb), en donde cada R20 es independientemente hidrógeno o halógeno; y el resto de las variables son como se definen en la ia, 6a, 7 a, 8 a, 9 a, ioa, iia , 1 2 a o 1 3 a realización.
En una 15a realización, el compuesto tiene la estructura de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ib) o (Ibb), en donde R20 es hidrógeno o flúor; y el resto de las variables son como se definen en la 1a, 6a, 7 a, 8a, 9 a, 10a, 1 1 a, 1 2 a o 1 3 a realización.
En una 16a realización, el compuesto tiene la estructura de la fórmula (Ibb), en donde R1 es hidrógeno o flúor, R2 es haloalquilo-C1-C4 o haloalcoxi-C1-C4, R20 es hidrógeno y x es un número entero que tiene un valor de 1.
En una 1 7 a realización, el compuesto tiene la estructura de fórmula (Ibb), en donde R1 es hidrógeno, R2 es trifluorometilo o trifluorometoxi, R20 es hidrógeno y x es un número entero que tiene un valor de 1.
En ciertas realizaciones, la invención es uno cualquiera de los compuestos representados en la sección de ejemplos de la presente solicitud; las sales farmacéuticamente aceptables así como las formas neutras de estos compuestos también se incluyen en la invención. Específicamente, las realizaciones divulgadas se refieren a uno cualquiera de los compuestos representados en los ejemplos 2n, 2t, y 2u; las sales farmacéuticamente aceptables así como las formas neutras de estos compuestos también se incluyen en las realizaciones divulgadas. En realizaciones preferidas, las realizaciones divulgadas se refieren a cualquiera de los compuestos 2n, 2t, y 2u; las sales farmacéuticamente aceptables así como las formas neutras de estos compuestos también se incluyen en las realizaciones divulgadas.
Otra realización de la invención son los hidratos u otros solvatos de los compuestos divulgados en el presente documento, tales como etanolatos y sustancias polimorfas cristalinas de uno cualquiera de los compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Métodos para la preparación de los compuestos de la invención
Se divulgan métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I). En general, un compuesto de fórmula (I), en donde R3 es -CH3 , se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000009_0001
con prop-2-in-1amina para producir un compuesto de fórmula (V):
Figure imgf000009_0002
El compuesto de fórmula (V) se puede hacer reaccionar posteriormente con 2-metoxibencilamina para producir un compuesto de fórmula (VI):
Figure imgf000010_0001
El compuesto de fórmula (IV) se puede someter después a condiciones de desmetilación para producir un compuesto de fórmula (VII):
Figure imgf000010_0002
El compuesto de fórmula (VII) se puede hacer reaccionar con 6-bromo-3-metilhexanoato de (R)-etilo para producir un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000010_0003
Posteriormente, el compuesto de fórmula (VII) puede someterse a condiciones de hidrólisis para producir el compuesto de fórmula (I).
Los protocolos sintéticos detallados para preparar compuestos ejemplares de fórmula (I) se presentan en los Ejemplos 2a-2u.
Métodos de tratamiento
Las referencias en los párrafos siguientes de esta descripción a métodos de tratamiento se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Se divulgan métodos para tratar una enfermedad o afección relacionada con PPAR5 en un sujeto. Los métodos pueden incluir la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más composiciones o compuestos proporcionados en el presente documento.
En una realización, la enfermedad relacionada con PPAR5 es una enfermedad mitocondrial. Los ejemplos de enfermedades mitocondriales incluyen, entre otros, la enfermedad de Alpers, CPEO- oftalmoplejia externa progresiva crónica, síndrome de Kearns-Sayre (KSS), neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), MELAS-miopatía mitocondrial, encefalomiopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares, MERRF- epilepsia mioclónica y enfermedad de las fibras rojas rasgadas, NARP- debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa, y síndrome de Pearson.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad vascular (tal como una enfermedad cardiovascular o cualquier enfermedad que se beneficiaría del aumento de la vascularización en tejidos que muestran un flujo sanguíneo deteriorado o inadecuado). En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es una enfermedad muscular, como una distrofia muscular. Los ejemplos de distrofia muscular incluyen, entre otros, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de cinturas, distrofia muscular congénita, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotónica, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular distal y distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afección relacionada con PPARS es una enfermedad desmielinizante, tal como esclerosis múltiple, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, encefalomielitis, neuromielitis óptica, adrenoleucodistrofia o síndrome de Guillian-Barre.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es una enfermedad metabólica. Los ejemplos de enfermedades metabólicas incluyen, entre otros, obesidad, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome X y diabetes mellitus tipo II.
Incluso en otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es un trastorno de la estructura muscular. Los ejemplos de trastornos de la estructura muscular incluyen, entre otros, miopatía de Bethlem, enfermedad del núcleo central, desproporción congénita del tipo de fibra, distrofia muscular (DM) distal, distrofia muscular de Duchenne y Becker, distrofia muscular de Emery-Dreifuss, distrofia muscular facioescapulohumeral, miopatía del cuerpo hialino, distrofia muscular de cinturas, trastornos del canal de sodio muscular, condrodistrofia miotónica, distrofia miotónica, miopatía miotubular, enfermedad del cuerpo nemalino, distrofia muscular oculofaríngea e incontinencia urinaria de esfuerzo.
Incluso en otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es un trastorno de activación neuronal. Los ejemplos de trastornos de activación neuronal incluyen, entre otros, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Guillain-Barre, síndrome de Lambert-Eaton, esclerosis múltiple, miastenia gravis, lesión nerviosa, neuropatía periférica, atrofia muscular espinal, parálisis tardía del nervio cubital y trastorno mioneural tóxico.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es un trastorno de fatiga muscular. Los ejemplos de trastornos de fatiga muscular incluyen, entre otros, síndrome de fatiga crónica, diabetes (tipo I o II), enfermedad por almacenamiento de glucógeno, fibromialgia, ataxia de Friedreich, claudicación intermitente, miopatía por almacenamiento de lípidos, MELAS, mucopolisacaridosis, enfermedad de Pompe y miopatía tirotóxica.
En algunas realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es un trastorno de la masa muscular. Los ejemplos de trastornos de la masa muscular incluyen, entre otros, caquexia, degeneración del cartílago, parálisis cerebral, síndrome compartimental, miopatía por enfermedad crítica, miositis por cuerpos de inclusión, atrofia muscular (desuso), sarcopenia, miopatía por esteroides y lupus eritematoso sistémico.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es una enfermedad de beta-oxidación. Los ejemplos de enfermedades de beta-oxidación incluyen, entre otros, transportador sistémico de carnitina, deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT) II, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (LCHAD o VLCAD), deficiencia de enzima trifuncional, deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) y trastornos sensibles a la riboflavina de la poxidación (RR-MADD).
En algunas realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es una enfermedad vascular. Los ejemplos de enfermedades vasculares incluyen, entre otros, insuficiencia vascular periférica, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, enfermedad vascular periférica (PVD), enfermedad arterial periférica (PAD), enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD) y arteriopatía obliterante periférica.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es una enfermedad vascular ocular. Los ejemplos de enfermedades vasculares oculares incluyen, entre otras, degeneración macular senil (AMD), enfermedad de Stargardt, retinopatía hipertensiva, retinopatía diabética, retinopatía, degeneración macular, hemorragia retiniana y glaucoma.
Incluso en otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es una enfermedad ocular muscular. Los ejemplos de enfermedades oculares musculares incluyen, entre otras, estrabismo (ojo cruzado/ojo errante/oftalmoparesia de leucomas), oftalmoplejia externa progresiva, esotropía, exotropía, un trastorno de refracción y acomodación, hipermetropía, miopía, astigmatismo, anisometropía, presbicia, trastornos de la acomodación u oftalmoplejia interna.
Incluso en otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPAR8 es una enfermedad metabólica. Los ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, entre otros, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia HDL, hipercolesterolemia LDL y/o colesterolemia no HDL, hiperproteinemia VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipoproteína A-I, aterosclerosis, enfermedad de esclerosis arterial, enfermedad de sistema cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, enfermedad circulatoria periférica, síndrome metabólico, síndrome X, obesidad, diabetes (tipo I o II), hiperglucemia, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada, hiperinsulinemia, complicación diabética, insuficiencia cardíaca, infarto cardíaco, miocardiopatía, hipertensión, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), trombo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad desmielinizante, esclerosis múltiple, leucodistrofia adrenal, dermatitis, psoriasis, acné, envejecimiento de la piel, tricosis, inflamación, artritis, asma, síndrome del intestino hipersensible, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y pancreatitis.
Incluso en otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es cáncer. Los ejemplos de cáncer incluyen, entre otros, cánceres de colon, intestino grueso, piel, mama, próstata, ovario y/o pulmón.
En otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es una lesión isquémica. Los ejemplos de lesiones isquémicas incluyen, entre otros, isquemia cardíaca, tal como infarto de miocardio; isquemia cerebral (por ejemplo, accidente cerebrovascular isquémico agudo; isquemia crónica del cerebro, como demencia vascular y ataque isquémico transitorio (TIA); isquemia intestinal, como colitis isquémica; isquemia de extremidades, como isquemia aguda de brazos o piernas; isquemia subcutánea, como cianosis o gangrena y lesión orgánica isquémica, como lesión renal isquémica (IRI).
Incluso en otras realizaciones, la enfermedad relacionada con PPARS es una enfermedad renal. Los ejemplos de enfermedades renales incluyen, entre otros, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, nefritis aguda, hematuria recurrente, hematuria persistente, nefritis crónica, nefritis rápidamente progresiva, lesión renal aguda (también conocida como insuficiencia renal aguda), insuficiencia renal crónica, nefropatía diabética o síndrome de Bartter. El documento PCT/US2014/033088 demuestra que la activación genética y farmacológica de PPARS promueve la regeneración muscular en un modelo de ratón con lesión térmica aguda. En consecuencia, también se proporciona el uso de PPARS como objetivo terapéutico para mejorar la eficiencia regenerativa del músculo esquelético.
Composiciones farmacéuticas y administración de las mismas
Agentes terapéuticos adicionales
Se divulgan composiciones farmacéuticas que incluyen uno o más compuestos proporcionados en el presente documento (como 1, 2, 3, 4 o 5 de dichos compuestos), y normalmente al menos una sustancia adicional, como un excipiente, un agente terapéutico conocido distinto de los de la presente divulgación, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, los agonistas de PPAR divulgados pueden usarse en combinación con otros agentes conocidos por su actividad favorable con los agonistas de PPAR divulgados. Por ejemplo, los compuestos divulgados se pueden administrar solos o en combinación con uno o más de otros agonistas de PPAR, como una tiazolidindiona, que incluye rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona y combinaciones de los mismos, o un agente de sulfonilurea o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, glisoxepida, glisentida, glibornurida, glibenclamida, gliquidona glimepirida, gliclazida y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o muraglitazar, farglitazar, naveglitazar, netoglitazona, rivoglitazona, K-111, GW-677954, (-)-Halofenato, ácido, ácido araquidónico, clofbrato, gemfibrozilo, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, lovastatina, pravastatina, simvastatina, mevastatina, fluvastatina, indometacina, fenoprofeno, ibuprofeno y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
En una realización, los compuestos divulgados pueden administrarse en combinación con dexanfetamina, anfetamina, mazindol o fentermina; y administrarse en combinación con medicamentos que tienen un efecto antiinflamatorio.
Además, cuando se usan para el tratamiento de una afección metabólica, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar como un tratamiento de combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas que tienen efectos favorables sobre las alteraciones o trastornos metabólicos. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas divulgadas pueden administrarse en combinación con agonistas de RXR para el tratamiento de medicamentos para enfermedades metabólicas y cardiovasculares, que reducen la glucosa en sangre; antidiabéticos, tales como insulinas y derivados de insulina, incluidas Lantus, Apidra y otras insulinas de acción rápida, y moduladores del receptor GLP-1; principios activos para el tratamiento de dislipidemias; medicamentos antiateroscleróticos; agentes contra la obesidad; principios activos antiinflamatorios; principios activos para el tratamiento de tumores malignos; principios activos antitrombóticos; principios activos para el tratamiento de la hipertensión arterial; principios activos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y combinaciones de los mismos.
Métodos de administración
La cantidad precisa de compuesto administrado para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz al sujeto dependerá del modo de administración, el tipo y la gravedad de la enfermedad y/o afección y de las características del sujeto, como la salud general, la edad, el género, el peso corporal y la tolerancia a los fármacos. Un experto habitual en la materia podrá determinar las dosis adecuadas dependiendo de esos y otros factores. Cuando se administra en combinación con otros agentes terapéuticos, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de cualquier agente terapéutico adicional dependerá del tipo de fármaco utilizado. Las dosis adecuadas se conocen para los agentes terapéuticos aprobados y pueden ser ajustadas por un experto en la materia según la afección del sujeto, el tipo de afección o afecciones que se están tratando y la cantidad de un compuesto de la invención que se emplea siguiendo, por ejemplo, las dosis indicadas en la bibliografía y recomendadas en Physician’s Desk Reference (57a ed., 2003). Por ejemplo, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz en forma de dosis unitaria (por ejemplo, de 0,1 mg a aproximadamente 50 g por día).
Los agonistas de PPAR8 divulgados pueden administrarse a un sujeto por vías conocidas por el experto en la materia. Los ejemplos de vías de administración incluyen, entre otros, administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral, intranasal (por ejemplo, inhalación), transdérmica, tópica, transmucosa y rectal. En el presente documento se muestra un método ejemplar para la administración oral de los compuestos de la invención para el compuesto de referencia 2a, el compuesto de referencia 2d y el compuesto 2n (véase el ejemplo 6). Los métodos ejemplares para la administración intravenosa de los compuestos de la invención se describen en la solicitud provisional de los Estados Unidos n. ° 62/404.390.
La administración de agentes terapéuticos mediante formulación intravenosa se conoce bien en la industria farmacéutica. Las formulaciones intravenosas comprenden el agente farmacéuticamente activo disuelto en una solución o disolvente farmacéuticamente aceptable, como agua estéril, soluciones salinas normales, Ringer lactato u otras soluciones salinas como la solución de Ringer.
Una formulación oral por lo general se prepara como una preparación comprimida, por ejemplo, en forma de comprimido o píldora. Un comprimido puede contener, por ejemplo, alrededor del 5-10 % del principio activo (por ejemplo, una sal de fórmula (I); alrededor del 80 % de cargas, disgregantes, lubricantes, deslizantes y aglutinantes; y 10 % de compuestos que aseguren una fácil disgregación, desagregación y disolución del comprimido en el estómago o intestino. Las pastillas se pueden recubrir con azúcar, barniz o cera para disimular el sabor.
Ejemplos
Ejemplo 1a
Detección de la actividad de PPARS
Cultivo celular y transfección: se cultivaron células CV-1 en DMEM 10 % de FCS desprovisto de carbón vegetal. Las células se sembraron en placas de 384 pocillos el día antes de la transfección para dar una confluencia del 50­ 80 % en la transfección. Por pocillo se transfectó un total de 0,8 g de ADN que contenía 0,64 microgramos de LBD pCMX-PPARDelta, 0,1 microgramos de pCMX.beta.Gal, 0,08 microgramos de indicador pGLMH2004 y 0,02 microgramos de vector vacío pCMX utilizando el reactivo de transfección FuGene según las instrucciones del fabricante (Roche). Se permitió que las células expresaran la proteína durante 48 h y luego se añadió el compuesto. Plásmidos: Se usó PPARS humano para amplificar por PCR el LBD de PPARS. El dominio de unión al ligando (LBD) del ADNc amplificado de la isoforma de PPARS fue (PPARS aminoácido 128 a C-terminal) y se fusionó con el dominio de unión al ADN (DBD) del factor de transcripción de levadura GAL4 mediante la subclonación de fragmentos en marco en el vector pCMX GAL (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) generando los plásmidos de LBD pCMX-PPARDelta. Las fusiones resultantes se verificaron mediante secuenciación. El indicador de luciferasa pCMXMH2004 contiene múltiples copias del elemento de respuesta de ADN GAL4 bajo un promotor eucariótico mínimo (Hollenberg y Evans, 1988). Se generó pCMXpGal.
Compuestos: Todos los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron 1:1000 tras la adición a las células. Los compuestos se analizaron por cuadruplicado en concentraciones que variaban entre 0,001 y 100 μM. Las células se trataron con el compuesto durante 24 horas seguido de un ensayo de luciferasa. Cada compuesto se analizó en al menos dos experimentos separados.
Ensayo de luciferasa: El medio que incluía el compuesto de prueba se aspiró y se lavó con PBS. Luego, se añadieron a cada pocillo 50 μl de PBS que incluían Ca++ y Mg++ 1 mM. El ensayo de luciferasa se realizó con el kit LucLite según las instrucciones del fabricante (Packard Instruments). La emisión de luz se cuantificó contando con un lector Perkin Elmer Envision. Para medir la actividad de 3-galactosidasa, se transfirieron 25 μl de sobrenadante de cada lisado de transfección a una nueva microplaca 384. Los ensayos de beta-galactosidasa se realizaron en las placas de micropocillos utilizando un kit de Promega y se leyeron en un lector Perkin Elmer Envision. Los datos de beta-galactosidasa se usaron para normalizar (eficiencia de transfección, crecimiento celular, etc.) los datos de luciferasa.
Métodos estadísticos: La actividad de un compuesto se calcula como la inducción de pliegues en comparación con una muestra no tratada. Para cada compuesto la eficacia (actividad máxima) se proporciona como una actividad relativa en comparación con GW501516, un agonista de PPAR8. La CE50 es la concentración que proporciona el 50 % de la actividad máxima observada. Los valores de CE50 se calcularon mediante regresión no lineal utilizando GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, Calif.).
Los compuestos de referencia se incluyen con fines comparativos y está fuera del alcance literal de las presentes reivindicaciones (a menos que esté claro que están marcados de forma errónea como tales).
Tabla 1. Detección de la actividad de PPARdelta
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continuación
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continuación
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Ciertos compuestos de esta invención muestran actividad agonista de PPAR5 y selectividad por PPAR8. Además, ciertos compuestos de esta invención muestran una depuración mejorada en comparación con los compuestos de comparación. Además, ciertos compuestos de esta invención muestran una inhibición baja de hERG en comparación con los compuestos de comparación.
Ejemplo 1b
Cribado (I.V.) farmacocinético (PK)
En este ejemplo, se determinó el perfil farmacocinético intravenoso de varios agonistas de PPARS divulgados en el presente documento en ratones CD1 macho. Se pueden utilizar métodos similares para analizar otros compuestos proporcionados en el presente documento. Todos los compuestos se administraron por separado a ratones CD1 a 1 mg/kg (i.v.), excepto el compuesto de comparación con 2c que se administró a 3 mg/kg (i.v.), como se indica a continuación.
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Los valores de depuración (CL) alta o baja se asignaron en función del valor informado para el flujo sanguíneo hepático en ratones (CL = 85 ml/min/kg). Los valores de CL en plasma se obtuvieron de perfiles farmacocinéticos i.v. de los compuestos en ratones CD-1 después de la administración de dosis de 1 mg/kg o 3 mg/kg. Véase Boxenbaum H. (1980) Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin. J. Pharmacokinet Biopharm 8: 165-176.
Los compuestos de la invención tienen perfiles de depuración deseables, exposición mejorada y/o características de semivida mejoradas sobre sus respectivos compuestos de comparación.
Ejemplo 2
Preparación sintética de las realizaciones de compuestos
Abreviaturas
Me metilo
Et etilo
nPr n-propilo
iPr isopropilo
cPr ciclopropilo
nBu n-butilo
iBu isobutilo
tBu terc-butilo
Boc terc-butiloxicarbonilo
Ac acetilo
Ph fenilo
Tf trifluorometanosulfonilo
Ts 4-metilfenilsulfonilo
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
EDCI 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HBTU hexafluorofosfato de N,N,N,N',N'-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio
NBS N-bromosuccinimida
DIPEA diisopropiletilamina
mCPB ácido m-cloroperoxibenzoico
Reactivo de Togni 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benciodoxol
DCM diclorometano
DME dimetoxietano
DMF N,N-dimetilformamida
DMF.DMA N,N-dimetilformamida dimetil acetal
DMSO dimetilsulfóxido
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
MW Iiradiación de microondas
ac. acuoso
M concentración expresada en mol/l
TA temperatura ambiente
TLC cromatografía de capa fina
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
MPLC cromatografía líquida de presión media
LCMS espectrometría de masas por cromatografía líquida
ESI+ Modo positivo de ionización por electropulverización
ESI- Modo negativo de ionización por electropulverización
RMN 1H (DMSO-d6) 8 (ppm) del pico en RMN 1H en DMSO-d6
s singlete (espectro)
d doblete (espectro)
t triplete (espectro)
q cuarteto (espectro)
dd doble doblete (espectro)
a línea ancha (espectro)
m multiplete (espectro)
Ejemplo de referencia 2a:
Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2a)
Figure imgf000023_0001
Etapa 1: Síntesis de ácido (R)-3,7-dimetiloct-6-enoico:
Figure imgf000023_0002
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 5 l, se purgó (R)-pulegona (150,0 g, 986,84 mmol) con gas HCl durante 3 h a -30 °C. La mezcla de reacción se transfirió a un tubo de reacción con cierre hermético y la mezcla se dejó reposar a TA durante 12 h. La mezcla se trató con solución de NaOH (4 N, 3 l) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 12 horas más. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 ml) y se lavó con éter dietílico (3 x 1000 ml). La capa acuosa se acidificó (pH 4) con HCl diluido antes de extraer con éter dietílico (3 x 1000 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (125 g, 74,8 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 812,01 (s, 1H), 5,07 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,36-1,17 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de (R)-3,7-dimetiloct-6-enoato de etilo:
Figure imgf000024_0001
En un matraz de fondo redondo de 5 l, una suspensión de ácido (R)-3,7-dimetiloct-6-enoico (100,0 g, 587,41 mmol) y K2 CO3 (243,59 g, 1762,23 mmol) en DMF (1000 ml) se trató con bromuro de etilo (95,94 g, 881,12 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 1000 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (101,1 g, 86,7 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 85,08 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (dd, J = 14,7, 6,0 Hz, 1H), 2,12­ 2,05 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,39-1,16 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis de (3R)-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metilpentanoato de etilo:
Figure imgf000024_0002
En un matraz de fondo redondo de 5 l, a una solución de (R)-3,7-dimetiloct-6-enoato de etilo (100,0 g, 504,51 mmol) en éter dietílico (1 l) se le añadió por goteo una solución de mCPBA al 65 % (267,51 g, 1,01 mol) en éter dietílico (1 l) a -30 °C. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó hasta 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 6 h, antes de dejarla reposar durante la noche (~14 h) a 0-3 °C. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (1 l) y se lavó con NaOH 1N (2 x 1 l), seguido de agua (1 l). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (99,5 g, 92,0 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 84,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz 1H), 2,17­ 2,09 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 4: Síntesis de (R)-3-metil-6-oxohexanoato de etilo:
Figure imgf000024_0003
En un matraz de fondo redondo de 5 l, una solución de (3R)-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metilpentanoato de etilo (99,0 g, 462,07 mmol) en 1,4-dioxano (1 l) se trató con una solución de NaIO4 (296,49 g, 1,386 mol) en agua (1 l) a TA. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), las sales inorgánicas se filtraron a través de un lecho de Celite® y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 1 l). El extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (79,56 g, 99,3 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 89,79 (s, 1H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,27 (dd, J = 15, 6,6 Hz, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 5: Síntesis de (R)-6-hidroxi-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000025_0001
En un matraz de fondo redondo de 1 l, una solución de (R)-3-metil-6-oxohexanoato de etilo (79,0 g, 458,76 mmol) en metanol (400 ml) se trató con NaBH4 (27,75 g, 734,02 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (70,0 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 84,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30 (dd, J = 14,7, 6,6 Hz, 1H), 2,17­ 2,09 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 5H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 6: Síntesis de (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000025_0002
En un matraz de fondo redondo de 1 l, una solución de (R)-6-hidroxi-3-metilhexanoato de etilo (65,0 g, 373,56 mmol) en DCM (650 ml) se trató con PBr3 (101,0 g, 373,56 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). El extracto orgánico se separó y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto deseado obtenido (57,12 g) se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificaciones.
Etapa 7: Síntesis de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida:
Figure imgf000025_0003
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución en agitación de ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico (20,0 g, 97,08 mmol) y prop-2-in-1-amina (6,44 g, 116,49 mmol) en DMF (200 ml) se trató secuencialmente con e Dc I.HCl (22,24 g, 116,49 mmol), HOBt (16,01 g, 116,49 mmol) y EtaN (20,4 ml, 145,62 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y el sólido se precipitó. El sólido se filtró y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título (22,0 g, 95,4 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,08 (s a, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,05-4,03 (m, 2H), 3,14 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 244,2 (M+H)+.
Etapa 8: Síntesis de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000025_0004
En un tubo con cierre hermético de 500 ml, una solución de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (15,0 g, 61,73 mmol) y 2-metoxibencilamina (21,10 g, 154,32 mmol) en tolueno (150 ml) se trató con Zn(OTf)2 (2,30 g, 6,17 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución, EtOAc al 25 % en hexanos) para producir el compuesto del título (15,2 g, 67,8 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 57,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,08 (s, 3H)
RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6): 5 - 52,03.
LCMS (ESI+, m/z): 363,6 (M+H)+.
Etapa 9: Síntesis de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000026_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol (30,0 g, 82,64 mmol) en diclorometano (300 ml) se trató con BBr3 (30,0 ml, 82,64 mmol) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se basificó (pH ~ 9) con NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (27,1 g, 94,4 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 59,93 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11- 7,06 (m, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,70 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,06 (s, 3H).
RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6): 5 -56,76.
LCMS (ESI+, m/z): 349,3 (M+H)+.
Etapa 10: Síntesis de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000026_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una solución en agitación de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (10,0 g, 28,71 mmol) en DMF (100 ml) se trató con KOtBu (9,66 g, 86,13 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (20,33 g, 86,13 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 2 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc al 15-30 % en hexanos) para producir el compuesto del título (7,5 g, 52,1 %).
LCMS (ESI+, m/z): 505,4 (M+H)+.
Etapa 11: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2a):
Figure imgf000027_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una solución en agitación de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (7,5 g, 14,86 mmol) en THF (75 ml), etanol (32 ml) y agua (32 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (3,12 g, 74,33 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con EtOAc, se diluyó con agua fría y se acidificó (pH ~5) con HCl 1 N. El sólido se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,3 g, 75,7 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C): 811,70 (s a, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (dd, J = 14,8, 6,0 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,90-1,88 (m, 1H), 1,75-1,71 (m, 2H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 1H), 0,91(d, J = 6,8 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -56,80
LCMS (ESI+, m/z): 477,8 (M+H)+.
HPLC: 98,19 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2b:
Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2b)
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-cloro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida:
Figure imgf000028_0002
El compuesto del titulo se sintetizo a partir de acido 4-clorobenzoico (5,0 g, 31,94 mmol) y prop-2-in-1-amina (1,75 g, 31,94 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 7 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 4,52 g (73,0 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 89,21 (s a, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,04-4,02 (m, 2H), 3,12 (t, J = 2,8 Hz, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 194,0, 196,0 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-clorofenil)-1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol:
Figure imgf000028_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-cloro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (1,0 g, 5,16 mmol) y 2-metoxibencilamina (1,06 g, 7,74 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,81 g (51,1 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30-725 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 313,1, 315,1 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000029_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-dorofenil)-1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol (0,8 g, 2,56 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 9 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,62 g (81,15 %).
LCMS (ESI+, m/z): 299,3, 301,3 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de (R)-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000029_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,6 g, 2,01 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,186 g, 1,48 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 10 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,321 g (35,1 %).
LCMS (ESI+, m/z): 454,5, 456,5 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2b):
Figure imgf000029_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo (0,3 g, 0,66 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina de gel de sílice (elución, MeOH al 4 %)-CH2Cl2.
Rendimiento: 0,05 g (18 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 80 °C): 87,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,19-2,16 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 427,2, 429,2 (M+H)+.
HPLC: 95,84 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2c:
Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2c):
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: Síntesis de (R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000030_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una solución en agitación de 2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1H-imidazol 1-il)metil)fenol (0,2 g, 0,60 mmol) (un procedimiento para la preparación del mismo se divulga en la solicitud de Estados Unidos n. ° 62/061.483) en DMF (5 ml) se trató con K2 CO3 (0,25 g, 1,81 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,42 g, 1,81 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta 60 °C durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc al 15-30 % en hexanos) para producir el compuesto del título (0,181 g, 61,2 %).
LCMS (ESI+, m/z): 487,3 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2c):
Figure imgf000031_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo (0,180 g, 0,37 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a y se purificó mediante HPLC preparativa [Luna (250 mm x 21,20 mm, 5 u); caudal: 18,0 ml/min; fase móvil: A/B = TFA al 0,1 % en agua/MeCN; T/% de B = 0/20, 2/20/ 8/70].
Rendimiento: 0,04 g (23,6 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C): 87,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,24 (t, J = 8,0 Hz 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90-6,84 (m, 3H), 6,57-6,56 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,15 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,72-1,70 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 1H), 1,31-1,29 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 459,2 (M+H)+.
HPLC: 97,50 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2d:
Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2d)
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: Síntesis de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida:
Figure imgf000032_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución en agitación de acido 4-(trifluorometil)benzoico (10 g, 52,63 mmol) y prop-2-in-1-amina (3,47 g, 63,15 mmol) en DMF (200 ml) se trató secuencialmente con EDCI.HCl (20,09 g, 105,2 mmol), HOBt (14,2 g, 105,2 mmol) y Et3N (14,6 ml, 105,2 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y el sólido se precipitó. El sólido se filtró y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título (8,42 g, 70,5 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (s a, 1H), 4,28-4,62 (m, 2H), 3,12 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 228,2 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000032_0003
En un tubo de reacción con cierre hermético de 500 ml, una solución de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (13,3 g, 58,59 mmol) y 2-metoxibencilamina (12,0 g, 87,84 mmol) en tolueno (150 ml) se trató con Zn(oTf)2 (6,67 g, 17,5 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución, EtOAc al 25 % en hexanos) para producir el compuesto del título (17,3 g, 85,3 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,59-7,54 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 347,3 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000033_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (17,3 g, 49,94 mmol) en DCM (150 ml) se trató con BBr3 (1,0 M, 90,0 ml) por goteo a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se basificó (pH ~ 9) con NaHCO3 acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (19,2 g, en bruto).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 333,3 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000033_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una solución en agitación de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1 -il)metil)fenol (4,0 g, 12,0 mmol) en DMF (100 ml) se trató con KOtBu (4,03 g, 36,1 mmol) y (R)-6-bromo3-metilhexanoato de etilo (8,52 g, 36,10 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc al 15-30 % en hexanos) para producir el compuesto del título (3,31 g, 56,3 %).
LCMS (ESI+, m/z): 489,3 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2d):
Figure imgf000034_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una solución en agitación de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (3,3 g, 6,75 mmol) en THF (30 ml), etanol (10 ml) y agua (10 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (1,42 g, 33,8 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con EtOAc, se diluyó con agua fría y se acidificó (pH ~5) con HCl 1 N. El sólido obtenido se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,12 g, 36,0 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,00 (s a, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H) RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -56,4
LCMS (ESI+, m/z): 460,8 (M+H)+.
HPLC: 98,89 % (210 nm).
Preparación de polimorfos y sales del compuesto de referencia 2d
Pueden formarse diversas formas del compuesto 2d a partir de diferentes experimentos de cristalización, como se detalla a continuación.
Compuesto de referencia 2d forma B
Se obtuvo la nueva forma B del compuesto 2d suspendiendo el compuesto 2d en acetato de etilo a 50 °C, 2-propanol a 50 °C, acetona a 25 °C, agua a 25 °C, agua/metanol a 25 °C o etanol a 25 °C.
Compuesto de referencia 2d forma C
Se obtuvo la nueva forma C del compuesto 2d suspendiendo el compuesto 2d en acetonitrilo a 50 °C, agua/acetonitrilo a 4 °C y 2-metiltetrahidrofurano a 4 °C.
Compuesto de referencia 2d forma D
Se obtuvo la nueva forma D del compuesto 2d suspendiendo el compuesto 2d en ciclopentil metil éter a 50 °C, tolueno a 25 °C y a partir de cristalización por evaporación en diclorometano.
Compuesto de referencia 2d forma E
Se obtuvo la nueva forma E del compuesto 2d suspendiendo el compuesto 2d en metanol a 25 °C.
Preparación de sal hemisulfato forma 1 del compuesto 2d
En un vial de 50 ml se disolvieron 883,2 mg del compuesto 2d en 35 ml de metanol. Luego, se pipeteó H2 SO4 (1920 ml, 1 M en H2 O, 1 equivalente). Se permitió que el disolvente se evaporara en atmósfera de N2. Una vez evaporado, se pipeteó 2-propanol (18 ml) seguido de una barra de agitación. Se tapó el vial y se colocó en una placa de agitación a 50 °C durante 1 hora, luego se bajó la temperatura hasta 25 °C, donde se agitó durante 1 día. Después de 1 día, los sólidos se filtraron al vacío y se dejaron secar al aire.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2,21-2,16 (m, 4H), 1,96 (dd, J = 8,0, 15,2 Hz, 1H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,35-1,31 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Espectro de masas (ESI) m/e 461,2.
Análisis elemental: Calculado: C 58,93 %; H 5,54 %; N 5,50 %; S 3,15. Observado: C 58,30 %; H 5,36 %; N 5,42 %; S 3,47.
La sal hemisulfato forma 1 del compuesto 2d también se obtuvo de la misma manera que la mencionada anteriormente utilizando acetonitrilo (18 ml) como disolvente en lugar de 2-propanol (18 ml).
Preparación de sal hemisulfato forma 2 del compuesto de referencia 2d
Se pesaron aproximadamente de 90 a 110 mg de hemisulfato forma 1 del compuesto 2d y se transfirieron a un vial de vidrio ámbar de 4 ml seguido de 0,8 ml de metanol y una barra de agitación magnética. El vial se cerró herméticamente y se colocó en una placa de agitación con temperatura controlada ajustada a 25 °C y se agitó durante 15 días a 500 rpm. El aislado sólido de este experimento, identificado como hemisulfato forma 2 del compuesto de referencia 2d, se obtuvo y caracterizó, en particular, mediante XRPD.
Ejemplo de referencia 2e:
Síntesis de ácido (E)-4-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hex-4-enoico (Compuesto de referencia 2e)
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: Síntesis de (E)-4-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hex-4-enoato de metilo:
Figure imgf000035_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,3 g, 0,86 mmol) y (E)-6-bromo-4-metilhex-4-enoato de metilo (0,57 g, 2,58 mmol) (un procedimiento cuya preparación se divulga en la solicitud de Estados Unidos n. ° 62/061.483) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2c.
Rendimiento: 0,180 g.
LCMS (ESI+, m/z): 489,4 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (E)-4-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hex4-enoico (Compuesto de referencia 2e):
Figure imgf000036_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de (E)-4-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazoM-il)metil)fenoxi)hex-4-enoato de metilo (0,18 g, 0,36 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,33-5,28 (m, 3H), 4,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34-2,27 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,66 (s, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -56,77
LCMS (ESI+, m/z): 475,3 (M+H)+.
HPLC: 95,75 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2f:
Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(p-tolil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2/):
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(p-tolil)-1H-imidazol:
Figure imgf000037_0002
En un tubo de reacción con cierre hermético de 50 ml, 2-(4-yodofenil)-1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol (0,4 g, 0,99 mmol) y ácido metilborónico (0,088 g, 1,48 mmol) se disolvieron en tolueno desgasificado (10 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno. A la solución anterior se le añadió Pd(OAc)2 (0,011 g, 0,049 mmol), triciclohexilfosfina (0,027 g, 0,09 mmol) y K3 PO4 (0,63 g, 2,97 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se desgasificó purgando gas argón durante 15 min. y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C hasta que se completó la reacción (controlada por TLC). La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se diluyó con agua fría y se lavó con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (0,26 g, 89,9 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,91(d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 2-((5-metil-2-(p-tolil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000037_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(p-tolil)-1H-imidazol (0,25 g, 0,85 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 9 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,23 g.
LCMS (ESI+, m/z): 279,3 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(p-tolil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000038_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((5-metil-2-(p-toMl)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,23 g, 0,83 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,392 g, 1,65 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2c.
Rendimiento: 0,21 g (58,4 %).
LCMS (ESI+, m/z): 436,5 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(p-tolil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2f):
Figure imgf000038_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(p-tolil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,2 g, 0,46 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a y se purificó mediante HPLC preparativa [Luna C18 (21,2 mm x 250 mm, 5 mm); caudal: 18 ml/min, fase móvil: A/B = TFA al 0,1 % en agua/MeCN; T/% de B = 0/30, 2/40/ 8/80].
Rendimiento: 0,029 g (15,5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C): 87,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,48 (s a, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14-2,13 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,71-1,69 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 1H), 1,35-1,23 (m, 1H), 0,91 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 407,1 (M+H)+.
HPLC: 99,28 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2g:
Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2g)
Figure imgf000039_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4-fluorobenzoico (5,0 g, 35,68 mmol) y prop-2-in-l-amina (2,35 g, 42,81 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 7 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 4,25 g (67,22 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,82-7,77 (m, 2H), 7,12 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,21 (bs, 1H), 4,26-4,23 (m, 2H), 2,29 (t, J = 2,8 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol:
Figure imgf000040_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (3,0 g, 16,93 mmol) y 2-metoxibencilamina (3,47 g, 25,39 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 3,51 g (69,9 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 87,46-7,41 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04- 6,87 (m, 5H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
RMN 19F (300 MHz, CDCla): 8 -113,0
LCMS (ESI+, m/z): 297,3 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000040_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol (3,5 g, 11,81 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 9 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 2,7 g (81,1 %).
LCMS (ESI+, m/z): 283,3 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de (R)-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000040_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,6 g, 2,12 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (1,51 g, 6,38 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 10 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,62 g.
LCMS (ESI+, m/z): 439,4 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2g):
Figure imgf000041_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo (0,62 g, 1,41 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a y se purificó mediante HPLC preparativa [Phenomenex Luna C 18 (21,2 mm x 250 mm, 5 mm); caudal: 15 ml/min, fase móvil: A/B = TFA al 0,1 % en agua/MeCN; T/% de B = 0/40, 2/40/ 8/80].
Rendimiento: 0,111 g (18,9 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C): 87,50-7,47 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -113,00
LCMS (ESI+, m/z): 411,4 (M+H)+.
HPLC: 99,3 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2h:
Síntesis de ácido 6-(2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-2,2-dimetilhexanoico (Compuesto de referencia 2h):
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: Síntesis de 3-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida:
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (5,0 g, 24,03 mmol) y prop-2-in-1-amina (1,59 g, 28,84 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 7 del ejemplo 2a. Rendimiento: 4,71 g (79,7 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO- da): 8 9,25 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93-7,83 (m, 3H), 4,07-4,05 (m, 2H), 3,16 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO- da): 8:-115,11, -60,32
LCMS (ESI+, m/z): 246,1 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol:
Figure imgf000042_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (2,5 g, 10,1 mmol) y 2-metoxibencilamina (2,1 g, 15,2 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 2,3 g (61,8 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30­ 7,24 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO- d6): 8: -115,36, -59,90
LCMS (ESI+, m/z): 365,0 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol (1,0 g, 2,74 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 9 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 1,1 g, (bruto)
LCMS (ESI+, m/z): 351,2 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de 6-(2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-2,2-dimetilhexanoato de etilo:
Figure imgf000043_0002
El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,5 g, 1,42 mmol) y 6-bromo-2,2-dimetilhexanoato de etilo (1,07 g, 4,28 mmol) (los procedimientos para su preparación se divulgan en la solicitud de EE. UU. n. ° 62/061.483) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2c.
Rendimiento: 0,31 g (41,81 %).
LCMS (ESI+, m/z): 520,7 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 6-(2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-2,2-dimetilhexanoico (Compuesto de referencia 2h):
Figure imgf000044_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-(2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-2,2-dimetilhexanoato de etilo (0,3 g, 0,57 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,120 g, (46,4 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C): 87,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H),7,26 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,53-1,49 (m, 2H), 1,41-1,36 (m, 2H),1,06 (s, 6H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -115,25, -59,87
LCMS (ESI+, m/z): 493,3 (M+H)+.
HPLC: 97,62 % (210 nm):
Ejemplo de referencia 2i:
Síntesis de ácido 6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-fenoxi)-2,2-dimetilhexanoico (Compuesto de referencia 2i)
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0002
El compuesto del titulo se sintetizo a partir de acido 4-cloro-3-fluorobenzoico (5,0 g, 28,73 mmol) y prop-2-in-l-amma (1,89 g, 34,48 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 7 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 5,2 g, (85,5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 89,09 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 10,0, 0,8 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 4,04­ 4,02 (m, 2H), 3,13 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8:-115,48
LCMS (ESI+, m/z): 212,0, 214,0 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol:
Figure imgf000045_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-cloro-3-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (3,5 g, 16,54 mmol) y 2-metoxibencilamina (4,54 g, 33,08 mmol) siguiendo el proceso experimental procedimiento descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 1,3 g, (23,7 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,36-7,28 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,99 (s a, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -114,79
LCMS (ESI+, m/z): 330,7, 332,7 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000046_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-doro-3-fluorofenil)-1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol (1,3 g, 3,93 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 9 de Ejemplo 2a.
Rendimiento: 1,1 g, (88,7 %).
LCMS (ESI+, m/z): 317,0, 319,0 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de 6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-2,2-dimetilhexanoato de etilo:
Figure imgf000046_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,35 g, 1,11 mmol) y 6-bromo-2,2-dimetilhexanoato de etilo (0,831 g, 3,32 mmol) (los procedimientos para su preparación se divulgan en la solicitud de EE.UU. n. ° 62/061.483) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 10 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,25 g, (46,3 %).
LCMS (ESI+, m/z): 486,9, 488,9 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido 6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)-fenoxi)-2,2-dimetilhexanoico (Compuesto de referencia 2i):
Figure imgf000046_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metiMH-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-2,2-dimetilhexanoato de etilo (0,25 g, 0,51 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a y se purificó mediante HPLC preparativa [Columna: Zorbax C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 μm); caudal: 20 ml/min, fase móvil: A/B = TFA al 0,1 % en agua/MeCN; T/% de B = 0/20, 2/20, 8/70].
Rendimiento: 0,070 g (29,8 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da, 80 °C): 812,02 (s a, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,28­ 7,24 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,69-1,65 (m, 2H), 1,50-1,46 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,08 (s, 6H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -110,89
LCMS (ESI+, m/z): 459,2, 461,2 (M+H)+.
HPLC: 98,95 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2j:
Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2j):
Figure imgf000047_0001
Etapa 1: Síntesis de (R)-6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000047_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,350 g, 1,11 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,784 g, 3,32 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 10 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,15 g (28,6 %).
LCMS (ESI+, m/z): 472,9, 474,9 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto 2j):
Figure imgf000048_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo (0,15 g, 0,32 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,115 g (81,5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C): 812,02 (s a, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,29­ 7,24 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -115,50
LCMS (ESI+, m/z): 445,2, 447,2 (M+H)+
HPLC: 97,30 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2k:
Síntesis de ácido (R)-6-(4-fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2k)
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: Síntesis de 1-(5-fluoro-2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000049_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (1,0 g, 4,39 mmol) y 5-fluoro-2-metoxibencilamina (1,36 g, 8,79 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,901 g (56,3 %).
LCMS (ESI+, m/z): 365,6 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 4-fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000049_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-(5-fluoro-2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (0,45 g, 1,24 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 9 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,3 g (bruto).
LCMS (ESI+, m/z): 350,9 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de (R)-6-(4-fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3- metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000050_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,3 g, 0,86 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,61 g, 2,57 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 10 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,2 g (46,2 %).
LCMS (ESI+, m/z): 507,5 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de ácido (R)-6-(4-fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2k):
Figure imgf000050_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-6-(4-fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo (0,1 g, 0,19 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,06 g (63,4 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,08 (s a, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,14 (s a, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,97 (s a, 2H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,29-1,19 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 3H). RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -123,14, -61,17
LCMS (ESI+, m/z): 478,8 (M+H)+.
HPLC: 94,6 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2l:
Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metil-1 H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2l)
Figure imgf000051_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4-(difluorometoxi)benzoico (2,0 g, 10,63 mmol) y prop-2-in-1-amina (0,70 g, 12,76 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 7 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 1,61 g (66,9 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,07-4,04 (m, 2H), 3,14 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 226,0 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-dorobencil)-2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol:
Figure imgf000052_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-(difluorometoxi)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (1,6 g, 7,10 mmol) y 2-clorobencilamina (2,0 g, 14,21 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 2,5 g (bruto).
LCMS (ESI+, m/z): 349,3, 351,3 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metil-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol:
Figure imgf000052_0002
En un tubo de reacción con cierre hermético de 100 ml, 1-(2-clorobencil)-2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metiMH-imidazol (1,0 g, 2,86 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,18 g, 8,60 mmol) se disolvieron en 1,4-dioxano desgasificado (10 ml) a TA en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), Xphos (0,14 g, 0,29 mmol) y KOAc (0,84 g, 8,61 mmol) a la solución anterior en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se desgasificó purgando gas argón durante 15 min y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C hasta que se completó la reacción (controlada por TLC). La mezcla de reacción se enfrió hasta TA. Los sólidos se filtraron a través de un lecho de Celite® y el filtrado se lavó con agua (2 x 20 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro y la solución se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó usando Combiflash MPLC (Silasep™, eluciones en gradiente de EtOAc al 50-60 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,45 g, 35,7 %).
LCMS (ESI+, m/z): 441,2 (M+H)+
Etapa 4: Síntesis de 2-((2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000052_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una solución de 2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metil-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol (0,45 g, 1,02 mmol) en THF-H2 O (1:1, 10 ml) se trató con NaBO3. 4 H2 O (0,47 g, 3,07 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro y la solución se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó usando Combiflash MPLC (Silasep™, eluciones en gradiente, EtOAc al 50-60 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (0,33 g, 97,9 %).
LCMS (ESI+, m/z): 331,4 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000053_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,33 g, 0,99 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,71 g, 2,99 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 10 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,25 g (51,4 %).
LCMS (ESI+, m/z): 487,6 (M+H)+.
Etapa 6: Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2l):
Figure imgf000053_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometoxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo (0,1 g, 0,19 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,05 g (53,2 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 74,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,33-1,27 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -82,36
LCMS (ESI+, m/z): 458,9 (M+H)+.
HPLC: 95,49 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2m:
Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(4-metil-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2m)
Figure imgf000054_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometoxi)benzamida (0,7 g, 2,88 mmol) y 2-metoxi-5-metilbencilamina (1,36 g, 8,79 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,35 g (32,3 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,51 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 377,3 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 4-metil-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000055_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-(2-metoxi-5-metilbencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol (0,35 g, 0,93 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 9 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,22 g (65,4 %).
LCMS (ESI+, m/z): 363,3 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de (R)-3-metil-6-(4-metil-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000055_0002
El compuesto del titulo se sintetizó a partir de 4-metil-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,1 g, 0,27 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,196 g, 0,83 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 10 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,14 g (98,5 %).
LCMS (ESI+, m/z): 519,0 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(4-metil-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2m):
Figure imgf000055_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-3-metil-6-(4-metil-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,15 g, 0,29 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,01 g (10,6 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C): 87,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85-6,82 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,89 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,60-1,59 (m, 2H), 1,38-1,18 (m, 2H), 0,87(d, J = 6,4 Hz, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 490,8 (M+H)+.
HPLC: 95,7 % (210 nm).
Ejemplo 2n:
Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto 2n).
Figure imgf000056_0001
Etapa 1: Síntesis de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida:
Figure imgf000056_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una solución en agitación de ácido 6-(trifluorometil)nicotínico (3 g, 15,70 mmol) y prop-2-in-1-amina (1,05 g, 18,84 mmol) en DMF (50 ml) se trató con HATU (7,2 g, 18,84 mmol) y Et3N (3,1 ml, 23,55 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua fría y el precipitado sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,6 g, 72,6 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 89,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (s a, 1H), 4,30-4,28 (m, 2H), 2,33 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 229,2 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
Figure imgf000057_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida (1,0 g, 4,38 mmol) y 2-metoxifenilbencilamina (1,2 g, 8,77 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,8 g (52,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,79 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 348,3 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il) metil)fenol:
Figure imgf000057_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (0,8 g, 2,31 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 9 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,5 g (65,1 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz 1H), 6,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 334,3 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000057_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1 -il)metil)fenol (0,5 g, 1,50 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,710 g, 3,00 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2c.
Rendimiento: 0,45 g (61,3 %).
LCMS (ESI+, m/z): 491,0 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto 2n):
Figure imgf000058_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,45 g, 0,92 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,166 g (39,2 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 811,96 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,68­ 1,66 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -66,46
LCMS (ESI+, m/z): 462,3 (M+H)+.
HPLC: 95,11 % (210 nm).
Preparación de sal de meglumina del compuesto 2n
Se usaron dos métodos separados para generar una sal de meglumina del compuesto 2n.
Método 1
El compuesto 2n (102,7 mg) se combinó con meglumina (43,7 mg) y 2 ml de 2-propanol en un vial de vidrio de 4 ml. El vial se cerró herméticamente con un tapón y el contenido se sometió a sonicación a 25 °C durante 20 min, seguido de agitación a 50 °C durante 60 min. Luego, el vial se movió a una nueva placa de agitación y la suspensión del vial se agitó a 25 °C.
Método 2
El compuesto 2n (102,2 mg) se combinó con meglumina (43,2 mg) y 2 ml de acetonitrilo en un vial de vidrio de 4 ml. El vial se cerró herméticamente con un tapón y el contenido se sometió a sonicación a 25 °C durante 20 min, seguido de agitación a 50 °C durante 60 min. Luego, el vial se movió a una nueva placa de agitación y la suspensión del vial se agitó a 25 °C.
Tanto para el método 1 como para el método 2, después de 2 días de agitación a 25 °C, ambas muestras se centrifugaron, los sobrenadantes se descartaron y los sólidos se secaron al aire.
Preparación de hidrato de sal de meglumina del compuesto 2n
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución en agitación de ácido ((R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (20 g, 43,33 mmol) en t Hf (100 ml) y agua (100 ml) se trató con meglumina (8,45 g, 43,33 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se secó a presión reducida (3 h) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (28,5 g, 98,95 %).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 88,75 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz 1H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,09-3,99 (m, 3H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,99 - 1,94 (m, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 2H), 1,51 - 1,38 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, CD3 OD): 8 -69,39
Análisis elemental: Calculado para C3 1 H43F3 N4O8. H2 O: C, 55,18; H, 6,72; N, 8,30. Hallado: c, 54,95; H, 6,89; N, 8.07 Contenido de humedad (Karl Fischer): 2,33 %
Ejemplo de referencia 2o:
Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1 H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2o)
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
El compuesto del titulo se sintetizo a partir de acido 4-(difluorometil)benzoico (2,0 g, 11,61 mmol) y prop-2-in-1-amina (0,77 g, 13,94 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 7 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 1,5 g (62,5 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 6,47 (s a, 1H), 4,29-4,27 (m, 2H), 2,31 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-bromobencil)-2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol:
Figure imgf000060_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-(difluorometil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (3,0 g, 14,44 mmol) y 2-bromobencilamina (5,4 g, 28,88 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 2,3 g (43,3 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,65 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 4H), 7,32-7,19 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,64 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 6,63-6,62 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 376,8, 378,8 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol:
Figure imgf000060_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-(2-bromobencil)-2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol (0,5 g, 1,32 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 3 del ejemplo 2l.
Rendimiento: 0,18 g (32,2 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 87,92 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,02 (bs, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,31-1,23 (s, 12).
RMN 19F (300 MHz, CDCb): 8 -111,02
LCMS (ESI+, m/z): 424,0 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de 2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000061_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metiM-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol (0,18 g, 0,424 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 4 del ejemplo 2l.
Rendimiento: 0,12 g (44,4 %).
LCMS (ESI+, m/z): 314,7 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000061_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,11 g, 1,5 mmol) y (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,25 g, 1,05 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2c.
Rendimiento: 0,13 g (bruto).
LCMS (ESI+, m/z): 471,1 (M+H)+.
Etapa 6: Síntesis de ácido (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoico (Compuesto de referencia 2o):
Figure imgf000061_0003
El compuesto del titulo se sintetizó a partir de (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)-3-metilhexanoato de etilo (0,30 g, 0,638 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,091 g (32,3 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 812,03 (s, 1H), 7,57 (bs, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 7,02 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,39-6,37 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19-2,17 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -110,00
LCMS (ESI+, m/z): 443,0 (M+H)+.
HPLC: 95,65 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2p:
Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2p)
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: Síntesis de 4-(metiltio)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida:
Figure imgf000062_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de ácido 4-(metiltio)benzoico (12,0 g, 58,53 mmol) y prop-2-in-1-amina (5,89 g, 107,14 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 7 del ejemplo 2a. Rendimiento: 13,81 g (94,5 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 87,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,32 (s a, 1H), 4,26-4,24 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (t, J = 2,7 Hz, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 206,3 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 1-(2-bromobencil)-5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000063_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 4-(metiltio)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (3,0 g, 14,63 mmol) y 2-bromobencilamina (4,0 g, 21,95 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 8 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 4,38 g (80,3 %).
LCMS (ESI+, m/z): 372,9, 374,9 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1H-imidazol:
Figure imgf000063_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-(2-bromobencil)-5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol (1,5 g, 4,02 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-(1,3,2-dioxaborolano) (1,22 g, 4,82 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 3 del ejemplo 2l.
Rendimiento: 2,1 g
LCMS (ESI+, m/z): 421,2 (M+H)+
Etapa 4: Síntesis de 2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000063_0003
El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)-1 H-imidazol (1,0 g, 2,38 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 4 del ejemplo 2l.
Rendimiento: 0,530 g.
LCMS (ESI+, m/z): 311,4 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000064_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,3 g, 0,96 mmol) y (R)-6 bromo-3-metilhexanoato de etilo (0,685 g, 2,90 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2c.
Rendimiento: 0,43 g
LCMS (ESI+, m/z): 467,3 (M+H)+.
Etapa 6: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2p):
Figure imgf000064_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,310 g, 0,66 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,075 g (25,7 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C): 87,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88­ 6,84 (m, 2H), 6,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,04 -1,99 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,35-1,26 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 439,0 (M+H)+.
HPLC: 98,5 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2q:
Síntesis de ácido 2,2-dimetil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico ( Compuesto de referencia 2q)
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: Síntesis de 2,2-dimetil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenM)-1 H-imidazol-1 -il)metil)fenol (0,25 g, 0,75 mmol) y 6-bromo-2,2-dimetilhexanoato de etilo (0,6 g, 2,25 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 1 del ejemplo 2c.
Rendimiento: 0,121 g.
LCMS (ESI+, m/z): 502,7 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de ácido 2,2-dimetil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico
Figure imgf000066_0001
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2,2-dimetil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,12 g, 0,24 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la etapa 11 del ejemplo 2a.
Rendimiento: 0,04 g (35,0 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,71-7,66 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,71-1,54 (m, 2H), 1,52-1,49 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,07 (s, 6H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -61,16
LCMS (ESI+, m/z): 474,8 (M+H)+.
HPLC: 98,49 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2r:
Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2r)
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: Síntesis de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol:
Figure imgf000067_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una solución en agitación de 4-(trifluorometil)benzaldehido (5,0 g, 27,17 mmol) y etano-1,2-diamina (1,80 g, 29,89 mmol) en ‘BuOH (80 ml) se trató con yodo (8,60 g, 33,96 mmol) y K2 CO3 (11,30 g, 81,51 mmol) a TA. La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (TLC), la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de Na2S2O3 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo, que se llevó a la etapa siguiente sin ninguna purificación (5,1 g, 83,1 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,02 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 4H).
RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6) : 8 -66,22
LCMS (ESI+, m/z): 215,2 (M+H)+.
HPLC (210 nm): 90,59 %
Etapa 2: Síntesis de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000067_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una solución en agitación de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (5,0 g, 23,36 mmol) en DMSO (80 ml) se trató con K2 CO3 (3,55 g, 25,7 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (8,30 g, 25,7 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución, EtOAc al 40 % en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (2,70 g, 54,7 %)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,81 (s a, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-da) : 5 -60,98
LCMS (ESI+, m/z): 213,0 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 1-(2-metoxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000068_0001
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una solución en agitación de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (6,5 g, 30,66 mmol) en DMF (70 ml) se trató con NaH (dispersión al 60 %, 1,41 g, 36,79 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min a la misma temperatura en atmósfera de nitrógeno. Después de 30 min, la mezcla se trató con bromuro de 2-metoxibencilo (7,40 g, 36,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (TLC), la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución, EtOAc al 20 % en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (8 g, 82,5 %)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 57,80 (s a, 4H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,9 Hz, 1H) 6,75 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6): 5 -61,10
LCMS (ESI+, m/z): 333,2 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de 5-bromo-1-(2-metoxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000068_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una solución en agitación de 1-(2-metoxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (1 g, 3,01 mmol) en DMF (10 ml) se trató con NBS (0,643 g, 3,61 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc al 5 % en hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,4 g, 33,4 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,59 (s, 4H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,93 - 6,90 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 410,5 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de 1-(2-metoxibencil)-5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000069_0001
En un tubo de reacción con cierre hermético de 20 ml, una solución de ZnCl2 (0,5 M en THF, 820 mg, 12,0 ml, 6,0 mmol) en THF (5 ml) se trató con CD3MgI (1 M en éter dietílico, 890 mg, 5,3 ml, 5,0 mmol) por goteo a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a TA durante 1 hora y se trató con 5-bromo-1-(2-metoxibencil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol (100 mg, 0,2 mmol) y Ni(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) a la misma temperatura en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc al 50 % en hexanos) para producir el compuesto del título (20 mg) contaminado con material de partida desbromado.
LCMS (ESI+, m/z): 350,1 (M+H)+.
Etapa 6: Síntesis de 2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000069_0002
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, una solución de 1-(2-metoxibencil)-5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (20 mg) en DCM (2 ml) se trató con BBr3 puro (0,1 ml) por goteo a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se basificó (pH ~ 9) con NaHCO3 acuoso y el sólido obtenido se filtró y se lavó con n-hexano (3 x 5 ml). El producto sólido se secó a presión reducida para producir el compuesto del título (12 mg). El material bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LCMS (ESI+, m/z): 336,3 (M+H)+.
Etapa 7: Síntesis de (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000069_0003
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, una solución en agitación de 2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (150 mg, 0,44 mmol ) en tolueno (3 ml) se trató secuencialmente con DIAD (135 mg, 0,67 mmol) y PPh3 (175 mg, 0,67 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min y se trató con (R)-6-bromo-3-metilhexanoato de etilo (93 mg, 0,53 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta 65 °C y se agitó a la misma temperatura durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se inactivó con agua enfriada con hielo antes de la extracción con n-hexano (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se filtró a través de una columna de gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc al 5-10 % en hexanos) para producir el compuesto del título (200 mg).
El material se usó en la etapa siguiente sin más purificación
LCMS (ESI+, m/z): 492,4 (M+H)+.
Etapa 8: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2r):
Figure imgf000070_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución en agitación de (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (1,0 g, 2,03 mmol) en THF (10 ml), MeOH (10 ml) y agua (10 ml), se trató con monohidrato de hidróxido de litio (853 mg, 20,3 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con HCl 1 N y el sólido obtenido se filtró para obtener un residuo (400 mg). El residuo se purificó dos veces usando HPLC preparativa [Columna: WATERS X BRIDGE C18 (150 mm x 21,20 mm, 5,0 p), caudal: 15,0 ml/min, fase móvil: A= agua, B= MecN, T/% de B = 0/30, 3/40, 10/90] para producir el compuesto del título (40 mg).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 812,00 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 - 6,84 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,67 - 1,65 (m, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 1H), 1,28 - 1,23 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6): 8 -61,11
RMN 2D (600 MHz, CD3OD): 82,04
LCMS (ESI+, m/z): 464,4 (M+H)+.
HPLC: 98,21 % (210 nm).
Ejemplo de referencia 2s:
Síntesis de ácido (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2s)
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución de NaOH (12,92 g, 325,0 mmol) en agua (100 ml) se trató con AgNO3 (25,2 g, 149,0 mmol) en agua (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó en la oscuridad durante 30 min y se trató con (3S)-3,7-dimetiloct-6-enal (10,0 g, 65,0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se lavó con agua caliente. El filtrado combinado se acidificó (pH 2) con HCl concentrado y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Rendimiento: 10,0 g (90,9 %)
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,8 (s a, 1H), 5,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,39-2,34 (dd, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H), 2,17­ 2,12 (dd, J = 15,0, 6,0 Hz, 1H), 2,03-1,94 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,36-1,17 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 2: Síntesis de (S)-3,7-dimetiloct-6-enoato de etilo:
Figure imgf000072_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 l, una suspensión de ácido (S)-3,7-dimetiloct-6-enoico (10,0 g, 58,0 mmol) y K2 CO3 (20,29 g, 140,0 mmol) en DMF (100 ml) se trató con bromuro de etilo (8,25 g, 76,0 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 ml) y se extrajo con éter dietílico (100 ml x 2). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (11,3 g, 96,5 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 85,08 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (dd, J = 14,7, 6,0 Hz, 1H), 2,12­ 2,05 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,39-1,16 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 3: Síntesis de (S)-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metilpentanoato de etilo:
Figure imgf000072_0002
En un matraz de fondo redondo de 5 l, una solución de (S)-3,7-dimetiloct-6-enoato de etilo (25,0 g, 126,0 mmol) en éter dietílico (200 ml) se trató con una solución de mCPBA (65 %, 32,5 g, 189,0 mmol) en éter dietílico (300 ml) por goteo a -30 °C. La mezcla resultante se calentó hasta 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 6 h, antes de dejarla reposar durante la noche (~ 14 h) a 0-3 °C. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 l) y se lavó con NaOH 1 N (2 x 1 l), seguido de agua (1 l). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (24,0 g, 88,8 %)
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 84,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 2,17­ 2,09 (m, 1H), 2,04 - 1,98 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 4: Síntesis de (S)-3-metil-6-oxohexanoato de etilo:
Figure imgf000072_0003
En un matraz de fondo redondo de 500 l, una solución de (S)-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metilpentanoato de etilo (24,0 g, 11,00 mmol) en 1,4-dioxano (240 l) se trató con una solución de NaIO4 (71,6 g, 33,0 mol) en agua (240 l) a TA. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), las sales inorgánicas se filtraron a través de un lecho de Celite® y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (20 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 89,79 (s, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,27 (dd, J = 15, 6,6 Hz, 1H), 2,17­ 2,10 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 5: Síntesis de (S)-6-hidroxi-3-metilhexanoato de etilo:
Figure imgf000072_0004
En un matraz de fondo redondo de 1 l, una solución de (S)-3-metil-6-oxohexanoato de etilo (20,0 g, 116,0 mmol) en metanol (100 ml) se trató con NaBH4 (7,0 g, 186,0 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h.
Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (20,0 g, 99,0 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 84,15-4,07 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30 (dd, J = 14,7, 6,6 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 5H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 6: Síntesis de (S)-3-metil-6-((metilsulfonil)oxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000073_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una solución de (S)-6-hidroxi-3-metilhexanoato de etilo (2,5 g, 14,3 mmol) en DCM (25 ml) se trató con Et3N (4,35 g, 43,0 mmol) y MsCl (2,45 g, 21,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto deseado (2,5 g, 69,5 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 84,23-4,09 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa 7: Síntesis de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida:
Figure imgf000073_0002
En un matraz de fondo redondo de 2 l, una solución en agitación de ácido 4-(trifluorometil)benzoico (100 g, 5,26 mol) y prop-2-in-1-amina (34,73 g, 6,31 mol) en DMF (1000 ml) se trató secuencialmente con EDCI.HCl (200,8 g, 1,05 mol), HOBt (142 g, 1,052 mol) y Et3N (53,12 g, 1,578 mol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y el sólido se precipitó. El sólido se filtró y se secó a presión reducida para producir el compuesto del título (111 g, 93,2 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 87,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (s a, 1H), 4,28-4,62 (m, 2H), 3,12 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 228,2 (M+H)+.
Etapa 8: Síntesis de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol:
Figure imgf000073_0003
En un tubo de reacción con cierre hermético de 500 ml, una solución de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (30 g, 132,15 mmol) y 2-metoxibencilamina (27,31 g, 198,23 mmol) en tolueno (300 ml) se trató con Zn(OTf)2 (15,06 g, 39,6 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml). El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución, EtOAc al 25 % en hexanos) para producir el compuesto del título (30,4 g, 66,6 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,59-7,54 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,11 (s, 3H)
LCMS (ESI+, m/z): 347,3 (M+H)+.
Etapa 9: Síntesis de 2-((S-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000074_0001
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, una solución de 1-(2-metoxibencil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (60 g, 173,4 mmol) en diclorometano (600 ml) se trató con BBr3 (60 ml) por goteo a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 acuoso. El sólido obtenido se filtró, se lavó con n-hexano (500 ml x 3) y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (53,1 g, 92,3 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,16 (s, 3H). LCMS (ESI+, m/z): 333,3 (M+H)+.
Etapa 10: Síntesis de (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000074_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una solución en agitación de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (1,0 g, 3,0 mmol) en DMF (15 ml) se trató con K2 CO3 (1,24 g, 9,0 mmol) y (S)-3-metil-6-((metilsulfonil)oxi)hexanoato de etilo (1,13 g, 4,5 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió hasta TA; el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua fría (50 ml), antes de la extracción con acetato de etilo (50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc al 15-30 % en hexanos) para producir el compuesto del título (0,8 g, 57,1 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 87,59 (d, J = 1,5 Hz, 4H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,15-4,01 (m, 4H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10- 1,95 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 4H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
LCMS (ESI+, m/z): 488,5 (M+H)+.
Etapa 11: Síntesis de ácido (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto de referencia 2s):
Figure imgf000075_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una solución en agitación de (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,4 g, 0,81 mmol) en THF (40 ml) y agua (10 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (60 mg, 2,4 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con HCl 1 N y el sólido obtenido se filtró. El compuesto sólido se lavó con éter dietílico al 50 %-pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (180 mg, 48,6 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,00 (s a, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -61,61
LCMS (ESI+, m/z): 460,7 (M+H)+.
HPLC: 98,65 % (210 nm).
Ejemplo 2t
Síntesis de ácido (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto 2t)
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0002
En un matraz de fondo redondo de 3 l, una solución en agitación de ácido 6-(trifluorometil)nicotínico (150 g, 785,34 mmol) y prop-2-in-1-amina (51,83 g, 942,40 mmol) en DMF (1,5 l) se trató con HATU (447 g, 1177,50 mmol) y Et3N (120 g, 1177,5 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y el precipitado obtenido se filtró, se lavó con agua y acetato de etilo al 50 % en hexano. El compuesto sólido se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (137 g, 76,5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 9,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H), 3,20 (t, J = 0,4 Hz, 1H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -66,70.
LCMS (ESI+, m/z): 229,2 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
Figure imgf000076_0001
En un tubo de reacción con cierre hermético de 500 ml, una solución de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida (50 g, 219,29 mmol) y 2-metoxibencilamina (39,0 g, 285,08 mmol) en tolueno (300 ml) se trató con Zn(OTf)2 (23,8 g, 65,78 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml). El extracto orgánico se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante lavado con éter dietílico para producir el compuesto del título (46 g, 60,65 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,83 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -66,43.
Etapa 3: Síntesis de 2-((S-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il) metil)fenol:
Figure imgf000077_0001
En un matraz de fondo redondo de 1000 ml, una solución de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (80 g, 230,54 mmol) en diclorometano (800 ml) se trató con BBr3 (80 ml) por goteo a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 acuoso. El sólido obtenido se filtró, se lavó con n-hexano (500 ml x 3) y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (65,0 g, 84,66 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,94 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -66,44.
LCMS (ESI+, m/z): 334,3 (M+H)+.
HPLC: 99,23 % (210 nm).
Etapa 4: Síntesis de (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000077_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una solución en agitación de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol1-il)metil)fenol (1,0 g, 3,0 mmol) en DMF (15 ml) se trató con K2 CO3 (1,13 g, 4,5 mmol) y (S)-3-metil-6-((metilsulfonil)oxi)hexanoato de etilo (1,24 g, 9,0 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se enfrió hasta TA; el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua fría (50 ml), antes de la extracción con acetato de etilo (50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución, EtOAc al 15-30 % en hexanos) para producir el compuesto del título (0,7 g, bruto).
LCMS (ESI+, m/z): 490,2 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de ácido (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1- il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto 2t):
Figure imgf000078_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una solución en agitación de (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (0,4 g, 0,81 mmol) en THF (40 ml) y agua (10 ml) se trató con monohidrato de hidróxido de litio (60 mg, 2,4 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con HCl 1 N y el sólido obtenido se filtró. El compuesto sólido se lavó con 50 % de éter dietílico-pentano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (200 mg, 53,0 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,01 (s a, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,02 (m, 2H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,01-1,86 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,43­ 1,37 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -66,77.
LCMS (ESI+, m/z): 463,1 (M+H)+.
HPLC: 97,23 % (210 nm).
Ejemplo 2u
Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto 2u)
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0001
Etapa 1: Síntesis de 5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
Figure imgf000079_0002
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, una solución en agitación de 6-(trifluorometil)nicotinaldemdo (15,0 g, 85,71 mmol) y etano-1,2-diamina (5,14 g, 85,71 mmol) en ‘BuOH (150 ml) se agitó durante 45 min a TA en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron yodo (25,8 g, 102,85 mmol) y K2CO3 (35,48 g, 257,13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de Na2S2O3 y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo, que se llevó a la siguiente etapa sin ninguna purificación (13,1 g, 71,1 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 89,05 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,10 - 3,50 (bs, 4H). (nota: protón NH no observado en la RMN)
RMN 19F (300 MHz, CDCls) : 8 - 68,07
LCMS (ESI+, m/z): 216,2 (M+H)+.
Etapa 2: Síntesis de 5-(1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
Figure imgf000079_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, una solución en agitación de 5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (6,0 g, 27,9 mmol) en DMSO (50 ml) se trató con K2 CO3 (4,62 g, 33,4 mmol) y (diacetoxiyodo)benceno (10,78 g, 33,4 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo y el sólido obtenido se filtró. El sólido se lavó con agua y n-hexano y se secó a presión reducida para obtener el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (4,0 g, 67,7 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 813,0 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,16 (s, 1H).
LCMS (ESI+, m/z): 214,2 (M+H)+.
Etapa 3: Síntesis de 5-(1-(2-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
Figure imgf000080_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una solución en agitación de 5-(1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (3 g, 14,0 mmol) en DMF (30 ml) se trató con NaH (dispersión al 60 % en aceite, 1,12 g, 28,1 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min a la misma temperatura en atmósfera de nitrógeno. Se añadió bromuro de 2-metoxibencilo (3,68 g, 18,3 mmol) a la mezcla anterior en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a TA en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con n-hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,5 g, 76,1 %)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 88,96 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,67 (s, 3H)
RMN 19F (300 MHz, CDCla) : 8 - 66,43
LCMS (ESI+, m/z): 334,2 (M+H)+.
Etapa 4: Síntesis de 5-(5-bromo-1-(2-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
Figure imgf000080_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una solución en agitación de 5-(1-(2-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (3 g, 9,00 mmol) en DMF (30 ml) se trató con NBS (1,6 g, 9,00 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con 5 % de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,9 g, 24,3 %) y una mezcla (2 g) de 5-(4-bromo-1-(2-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina y 5-(4,5-dibromo-1-(2-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,87 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
RMN 19F (300 MHz, CDCla) : 8 - 66,55
LCMS (ESI+, m/z): 412,2, 414,2 (M+H)+.
Etapa 5: Síntesis de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-(metil-d3)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
Figure imgf000081_0001
En un tubo de reacción con cierre hermético de 100 ml, una solución de ZnCb (0,5 M en THF, 20,0 ml, 40,0 mmol) se trató con CD3MgI (1 M en éter dietílico, 12 ml, 12,0 mmol) por goteo a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a TA durante 1 hora y se trató con 5-(5-bromo-1-(2-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (200 mg, 0,486 mmol) y Ni(PPIi3)2Cb (26 mg, 0,0486 mmol) a la misma temperatura en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante 48 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución con EtOAc al 50 % en hexanos) para producir el compuesto del título (50 mg) contaminado con el producto secundario desbromado, 5-(1-(2-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (como se indica por RMN (~ 1:1)) LCMS (ESI+, m/z): 351,1 (M+H)+.
Etapa 6: Síntesis de 2-((5-(metil-d3)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol:
Figure imgf000081_0002
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, una solución de 5-(1-(2-metoxibencil)-5-(metil-d3)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (200 mg, 0,571 mmol) en DCM (5 ml) se trató con BBr3 puro (0,2 ml) por goteo a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta TA y se agitó a TA durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se basificó (pH ~ 9) con NaHCO3 acuoso y el sólido obtenido se filtró y se lavó con n-hexano (3 x 5 ml). El producto sólido se secó a presión reducida para producir el compuesto del título (180 mg), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
LCMS (ESI+, m/z): 337,1 (M+H)+.
Etapa 7: Síntesis de (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo:
Figure imgf000082_0001
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una solución en agitación de 2-((5-(metil-d3)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (180 mg, 0,365 mmol) en DMF (5 ml) se trató con K2 CO3 (151 mg, 1,09 mmol) y (R)-3-metil-6-((metilsulfonil)oxi)hexanoato de etilo (138 mg, 0,548 mmol) a TA en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro. La solución se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó rápidamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (elución en gradiente, EtOAc al 15-30 % en hexanos) para producir el compuesto del título (258 mg), contaminado con el producto secundario, (R)-3-metil-6-(2-((2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo.
LCMS (ESI+, m/z): 493,6 (M+H)+.
Etapa 8: Síntesis de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico (Compuesto 2u):
Figure imgf000082_0002
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, una solución en agitación de (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoato de etilo (250 mg, 0,508 mmol) en THF (5 ml), EtOH (1 ml) y agua (5 ml), se trató con monohidrato de hidróxido de litio (213 mg, 5,08 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se neutralizó con HCl 1 N y el sólido obtenido se filtró. El residuo sólido obtenido se purificó además mediante HPLC preparativa [Kinetex C18, (21,2 mm x 150 mm) 5,0 p; caudal: 15,0 ml/min, fase móvil: A=: TFA al 0,1 %, B= MeCN, T/% de B = 0/25, 2/35, 8/65]. Las fracciones de HPLC se concentraron a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con agua antes de la extracción con acetato de etilo (2 x 15 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (30,5 mg, 12,9 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,00 (s a, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,02 - 1,96 (m, 1H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,70 - 1,65 (m, 2H), 1,45 - 1,38 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): 8 -66,45
RMN 2D (600 MHz, CH3 OH): 82,10 (s, 3D)
LCMS (ESI+, m/z): 465,2 (M+H)+.
HPLC: 95,27 % (210 nm).
Ejemplo 3
Mejora de la biogénesis mitocondrial y función en células musculares con distrofia muscular de Duchenne (DMD) Fundamento: Los defectos mitocondriales se observan en sistemas modelo de distrofia muscular de Duchenne que incluyen, entre otros, el metabolismo y la biogénesis de ácidos grasos. Véase Rybalka, E., et al., Defects in mitochondrial ATP synthesis in dystrophin-deficient mdx skeletal muscles may be caused by complex I insufficiency. PLoS One, 2014. 9(12): p. e115763. En ese ejemplo, las células de mioblastos de un paciente con distrofia muscular de Duchenne comercialmente disponible se trataron con el compuesto de referencia 2d y se analizaron para mejorar la oxidación de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial.
Cultivo celular y tratamiento: Se sembraron células de músculo esquelético humano DMD en placas Seahorse XF (Agilent Technologies) y se dejaron diferenciar durante 7 días. Las células diferenciadas se trataron con vehículo o compuesto de referencia 2d durante 24 h antes del ensayo en medio DMEM sin piruvato, glucosa, glutamina complementada con galactosa y carnitina 500 mM.
Ensayo de oxidación de ácidos grasos: Los componentes de la prueba de estrés mitocondrial se cargaron en tampón de Krebs-Henseleit a concentraciones finales de oligomicina A 2,5 mM (Sigma 75351); FCCP 7 mM (Sigma C2920); 1 mM tanto de rotenona (Sigma R8875) como de antimicina A (Sigma A8674). Después de la calibración, se añadieron 200 ml de KHB mezclado con BSA de control (0,037 mM final; de) o palmitato de BSA (BSA 0,037 mM final 500 mM palmitato) a los pocillos adecuados. Luego, la placa de cultivo celular se colocó en el analizador Seahorse XFe96 (Agilent Technologies) y se inició el ensayo.
Los datos se analizaron de la siguiente manera: La respiración no mitocondrial (Rot/AA) se sustrajo de todos los valores de tasa de consumo de oxígeno (OCR). Los valores de las mediciones de los pocillos individuales para los tres OCR FCCP de BSA/PAL se dividieron por el promedio de los pocillos para cada valor de OCR FCCP de BSA. Esta proporción sirvió como la cantidad de respiración que fue el resultado de la oxidación del palmitato. Luego, estos números se normalizaron con el valor de OCR FCCP promedio del vehículo para generar el cambio de pliegue informado en la oxidación del palmitato.
Biogénesis mitocondrial: Se sembraron células de músculo esquelético humano DMD en placas de 96 pocillos. Se cambió el medio a medio de diferenciación y se permitió que las células se diferenciaran durante 7 días. En el día 4 de diferenciación, las células se trataron con vehículo, compuesto de referencia 2d o se infectaron con adenovirus PGC-1a o adenovirus LacZ en una modalidad de infección de 200. Tres días después, las células se marcaron con bromodesoxiuridina (BrdU) en medios de cultivo durante 2 h. Después de la incubación, las células se lavaron y luego se incubaron con anticuerpo anti-BrdU durante la noche a 4 °C. Al día siguiente, las muestras se lavaron, se incubaron con HRP anti-IgG de ratón durante 45 min a 37 °C y luego se lavaron. La densidad óptica se midió a una longitud de onda de 450 nM en un SpectraMax M5 (Molecular Devices).
Análisis estadístico: Los datos se analizaron en Graph Pad Prism. La normalidad de la distribución se determinó mediante la prueba de normalidad ómnibus de D'Agostino-Pearson. Si las muestras se distribuyeron normalmente, se analizaron mediante ANOVA unidireccional seguido de una prueba post hoc de Dunnett frente a células de control DMSO o una prueba T de dos colas no emparejadas. Si las muestras no se distribuyeron normalmente, se usó una prueba de Kruskal-Wallis para determinar la significación. Los resultados de las pruebas estadísticas se demuestran de la siguiente manera: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, **** p<0,0001
Resultados: La oxidación del palmitato aumentó de manera dependiente de la dosis con el compuesto de referencia 2d (Figura 1).
La biogénesis mitocondrial aumentó de manera dependiente de la dosis con el tratamiento con el compuesto de referencia 2d (Figura 2). La sobreexpresión del factor de transcripción PGC1a sirvió como control positivo para el ensayo.
Ejemplo 4
Aumento de la capacidad para el ejercicio de resistencia en un modelo de ratón con distrofia muscular de Duchenne Fundamento: PPAR8 se activa en respuesta al ejercicio, donde provocará un aumento en la utilización de ácidos grasos. La distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad muscular degenerativa y progresiva de aparición temprana con déficits de función muscular asociados que surgen de la pérdida de la proteína distrofina. Se informa que el metabolismo de los ácidos grasos y la función mitocondrial alterada son un aspecto de la enfermedad. En esta demostración, el modelo de ratón de mdx con distrofia muscular de Duchenne se trató diariamente durante 5 semanas con la administración oral del compuesto de referencia 2d y se analizó la capacidad de ejercicio de resistencia en una cinta sin fin.
Animales y dosis: Se recibieron ratones C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J y C57BL/10ScSnJ de ~5-7 semanas de edad y se alojaron individualmente en jaulas de policarbonato. Los animales fueron alimentados con comida estándar y tuvieron acceso a alimento y agua en todo momento ad libitum. El compuesto de referencia 2d se formuló nuevamente cada día para este protocolo en el vehículo, 5 % de etanol 5 % de solutol en agua purificada y se analizó en 10 o 30 mg por kg (mpk). El vehículo se administró en dosis para los grupos de control. Todos los animales recibieron la dosis por sonda oral (PO) durante 34-35 días. Se administró la dosis a los ratones a las 8 a.m. del último día de estudio en vida y la necropsia comenzó 2 h después de la dosis final.
Ensayo de carrera de resistencia: Los ratones se aclimataron a una cinta sin fin móvil en una serie de carreras de aclimatación antes de la evaluación de la resistencia general a una velocidad máxima establecida. Cada ratón corrió en un carril separado que contenía una rejilla de estimulación eléctrica. El instrumento registró el número de visitas a la rejilla de estimulación eléctrica y el número de descargas que recibió cada animal y un técnico evaluó al animal durante la carrera para determinar el tiempo y la distancia hasta el agotamiento. La velocidad máxima para las tres carreras de resistencia se limitó a 20 m/min. Se consideró que los ratones estaban agotados si permanecían en la rejilla de estimulación sin las extremidades en la cinta sin fin durante más de 10 segundos consecutivos.
Análisis estadístico: Se analizó la normalidad de los valores en todos los grupos a través de una prueba de normalidad ómnibus de D'Agostino-Pearson y una prueba de normalidad de Shapiro-Wilk y se analizó mediante ANOVA unidireccional de Kruskal-Wallis 1 (no paramétrico) seguido de la prueba de comparación múltiple post hoc de Dunn frente al grupo de vehículo de mdx. Los resultados de las pruebas estadísticas se demuestran de la siguiente manera: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, **** p<0,0001.
Resultados: Los ratones de mdx distróficos fueron constantemente superados por los ratones C57BL10 en las tres carreras de resistencia. Los ratones de mdx tratados con el compuesto de referencia 2d demostraron consistentemente una mayor distancia con respecto a los ratones del grupo tratado con vehículo de mdx, tanto en términos de distancia total por carrera como al evaluar el rendimiento promedio de las tres carreras (Figura 3). Ejemplo 5
Reducción del fenotipo de músculo distrófico en un modelo de ratón de distrofia muscular de Duchenne Fundamento: Similar a la patología muscular en la distrofia muscular de Duchenne, los ratones de mdx tienen patologías distróficas en el músculo esquelético que se manifiestan poco después del nacimiento. Los aspectos clave de este fenotipo evidentes por patología son la pérdida de miofibras por apoptosis/necrosis, evidencia de fibras musculares en regeneración, infiltración de células inmunitarias y aumento de la fibrosis muscular. En esta demostración, a los ratones de mdx se les administró el compuesto de referencia 2d por vía oral y se evaluó su patología muscular.
Animales y dosis: Los animales y las dosis fueron según se describió con anterioridad. Véase el ejemplo 4.
Evaluación de patología histológica: Los músculos cuádriceps, gastrocnemio y tibial anterior se recogieron en la necropsia y se fijaron por inmersión en formalina tamponada neutra al 10 % y se incorporaron en parafina. Los tejidos se seccionaron a 5 mm de cada bloque y los portaobjetos fueron evaluados por un patólogo veterinario certificado. La evaluación histopatológica incluyó una evaluación cualitativa y semicuantitativa de necrosis de miofibras, inflamación, regeneración de miofibras y fibrosis intersticial, como se describe en las Tablas 1, 2 y 3, respectivamente.
T l 1: ri ri n r n r i mi fi r r n r i n iv
Figure imgf000084_0001
T l 2: ri ri n r l infl m i n
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0003
Evaluación inmunofluorescente de la necrosis muscular: Los portaobjetos de sección de parafina precortados se desparafinizaron y se incubaron con aglutinina de germen de trigo conjugada con AlexaFluor 488, seguida de una incubación con IgM anti-ratón conjugada con Alexa 568 (abcam, producto #ab175702). Los portaobjetos se lavaron y montaron con cubreobjetos utilizando medio de montaje antidecoloración ProLong® Diamond con DAPI. La obtención de imágenes se realizó en un microscopio fluorescente Nikon usando un objetivo de 40X y las imágenes compuestas se unieron usando el software NIS Elements, V4.4 (Nikon, Tokio, Japón). El análisis se completó utilizando Image J 1.50b, Java 1.8.0_60 (64 bits).
Fibrosis del diafragma: Las muestras de diafragma se recolectaron cuidadosamente y el tendón central se cortó para garantizar que la señal de hidroxiprolina derivara del músculo y no del tendón rico en colágeno. El ensayo de hidroxiprolina se realizó según las instrucciones del fabricante (kit de ensayo de hidroxiprolina de Sigma-Aldrich). Los valores finales se calcularon de la siguiente manera:
Figure imgf000085_0001
Análisis estadístico: Los pesos de los diafragmas, los puntajes histológicos y los datos de inmunofluorescencia se analizaron mediante el uso de una prueba paramétrica si la normalidad se confirmaba mediante la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk (prueba t no emparejada para 2 grupos o ANOVA unidireccional seguido de la prueba de comparación múltiple post hoc de Dunn frente al grupo de vehículo de mdx para 3 grupos) y una prueba de Mann-Whitney (2 grupos) o ANOVA unidireccional de Kruskal-Wallis (no paramétrico) seguido de una prueba de comparación múltiple post hoc de Dunn frente al grupo de vehículo de mdx (3 grupos) si los datos no se distribuyeron normalmente. Los resultados de las pruebas estadísticas se demuestran de la siguiente manera: *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, **** p<0,0001.
Resultados: El daño muscular total se midió mediante examen histológico cualitativo y cuantitativamente mediante marcaje inmunofluorescente. Se observó una disminución de la necrosis en el músculo cuádriceps de los ratones de mdx tratados con el compuesto de referencia 2d (Figura 4).
Las secciones del músculo cuádriceps se marcaron con fluorescencia para detectar la acumulación de anticuerpos IgM dentro de las miofibras dañadas, una indicación de pérdida de integridad de las miofibras y necrosis activa. Se tomaron imágenes de cada sección muscular en su totalidad y se midieron el número y el tamaño de las regiones necróticas. La obtención de imágenes se realizó en un microscopio fluorescente Nikon usando un objetivo de 40X y las imágenes compuestas se unieron usando el software NIS Elements, V4.4 (Nikon, Tokio, Japón). El análisis se completó utilizando Image J 1.50b, Java 1.8.0_60 (64 bits). El tamaño promedio de las regiones necróticas se redujo significativamente (Figura 5).
También se observó una disminución de la inflamación, una indicación de un daño muscular reducido, en el músculo de mdx tratado con el compuesto 2d (Figura 6).
Si bien la cantidad de daño muscular disminuye en los ratones de mdx tratados con el compuesto de referencia 2d, la regeneración muscular beneficiosa aumenta con el compuesto de referencia 2d (Figura 7).
Los pacientes con DMD y el modelo de mdx de DMD tienen una función respiratoria alterada debido, en parte, a la fibrosis del diafragma. Véase Huang, P., et al., Impaired respiratory function in mdx and mdx/utrn(+/-) mice. Muscle Nerve, 2011. 43(2): pág. 263-7. La fibrosis, el reemplazo del músculo con matriz extracelular fibrótica, es un componente de la distrofia muscular que contribuye a la debilidad muscular general y a la mala regeneración muscular. Los ciclos repetidos de degeneración y regeneración muscular pueden contribuir al desarrollo de fibrosis. El tratamiento con el compuesto 2d redujo la necrosis del diafragma (Figura 8), lo que sugiere que también se reduciría la fibrosis.
Se evaluó la fibrosis de los diafragmas midiendo la hidroxiprolina, un aminoácido exclusivo del colágeno, en el músculo digerido. Se confirmó que los ratones de mdx tuvieron un aumento de la fibrosis frente a los ratones de control no distróficos (Figura 9).
La administración del compuesto 2d redujo la fibrosis en diafragmas de mdx (Figura 10).
Ejemplo 6
La modulación de PPAR6 después de la reperfusión de isquemia reduce la lesión renal
Animales, cirugía y dosis: En estos experimentos se emplearon ratas macho Sprague-Dawley de aproximadamente 280-300 g, con acceso ad libitum a agua y alimento estándar. Las ratas se anestesiaron con isoflurano y se colocaron ventralmente en una plataforma quirúrgica calentada con temperatura controlada. Se realizó una incisión en la piel en la superficie dorsal, exponiendo ambos riñones a través de incisiones en los flancos. Se aplicaron clips vasculares a ambos pedículos renales y la oclusión duró 45 min. Después de 45 min, se retiraron los clips, se controló la reperfusión satisfactoria de los riñones y se suturaron los sitios quirúrgicos. El grupo de simulación se sometió a procedimientos quirúrgicos similares, excepto que no se aplicaron las pinzas de oclusión. Se realizaron cuatro estudios independientes, analizando cada compuesto. Los compuestos se formularon como una suspensión diaria nueva en carboximetilcelulosa sódica al 0,25 %, Tween-80 al 0,25 % en agua purificada. Los compuestos se administraron en dosis por vía oral a 30 mg/kg 4 h después de que los animales despertaran de la cirugía y la cirugía simulada, y los animales de control IRI recibieron una dosis similar con vehículo.
Recolección de sangre y medición de creatinina plasmática: Veinticuatro (24) h después de la reperfusión, se recogió sangre en tubos K2 EDTA mediante sangrado retroorbitario de todos los grupos bajo anestesia leve con isoflurano. El plasma se separó por centrifugación a 3000 rpm durante 10 min a 4 °C. La creatinina plasmática se analizó utilizando un analizador de bioquímica clínica completamente automatizado (Siemens Dimension ® Xpand ® Plus Integrated Chemistry System)
Análisis de datos y análisis estadístico:
Se usó el software GraphPad Prism, versión 6.05 para gráficos y pruebas estadísticas.
Se analizó la distribución normal de la creatinina en todos los grupos mediante una prueba de normalidad ómnibus de D'Agostino-Pearson y una prueba de normalidad de Shapiro-Wilk. Los datos normalmente distribuidos se sometieron a una prueba t de dos colas no emparejada. Los datos que no se distribuyeron normalmente se sometieron a una prueba de Mann-Whitney (no paramétrica). La significación estadística se determina mediante p<0,05 del vehículo IRI en comparación con los grupos tratados con el compuesto.
Resultados: Los agonistas de PPAR6, que se administran 4 h después de la isquemia, reducen la lesión renal. El compuesto de referencia 2a (Figura 11A), el compuesto de referencia 2d (Figura 11B) y el compuesto 2n (Figura 11C) reducen la creatinina en plasma cuando se administran por vía oral. El gráfico muestra que los niveles de creatina plasmática en mg/dl en ratas 24 h después de una lesión renal reducen la creatinina plasmática cuando se administran por vía oral. Las barras de izquierda a derecha representan los niveles de creatina plasmática en ratas con cirugía simulada que recibieron una dosis de 30 mpk de vehículo; ratas con lesión renal aguda que recibieron una dosis de 30 mpk de vehículo y ratas con lesión renal aguda que recibieron una dosis de 30 mpk del compuesto de referencia 2a (Figura 11A), el compuesto de referencia 2d (Figura 11B) y el compuesto 2n (Figura 11C).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000088_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, -CN, alcoxi-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4 o cicloalquilo-C3-Ca;
Q1 es N;
R2 es halógeno, alquilo-C1-C4, haloalquilo-C1-C4, haloalcoxi-C1-C4, -S(alquilo-C1-C4) o furanilo, en donde el furanilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo-C1-C4;
x es un número entero que tiene un valor de 1 o 2;
cada R20 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4, -CN o alcoxi-C1-C4 y
R3 es -CH3 o -CD3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula (Ib):
Figure imgf000088_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la estructura de fórmula (Ibb):
Figure imgf000088_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es halógeno, -CH3 , haloalquilo-C1 , haloalcoxi-C1 , -SCH3 o furanilo, en donde el furanilo puede estar opcionalmente sustituido con -CH3 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es hidrógeno o halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde cada R20 es independientemente hidrógeno o halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en donde R2 es cloro, furanilo no sustituido, -CH3 , -CF3 , -OCF3 , -OCHF2 o -SCH3 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de la reivindicación 1-7, en donde R2 es -CF3 u -OCF3 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 1-8, en donde R2 es -CF3 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5-9, en donde R1 es hidrógeno o flúor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde R20 es hidrógeno o flúor, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 que es ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)priridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenoxi)hexanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con PPAR5, en donde la enfermedad o afección relacionada con PPAR5 es un trastorno de la estructura muscular, un trastorno de activación neuronal, un trastorno de fatiga muscular, un trastorno de la masa muscular, una enfermedad mitocondrial, una enfermedad de beta oxidación, una enfermedad metabólica, un cáncer, una enfermedad vascular, una enfermedad vascular ocular, una enfermedad ocular muscular o una enfermedad renal.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso según la reivindicación 14, en donde la enfermedad o afección relacionada con PPAR5 es una enfermedad renal.
16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13 para su uso según la reivindicación 14, en donde la enfermedad o afección relacionada con PPAR5 es enfermedad renal aguda.
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