TW202012375A - 過氧化物酶體增生劑活化之受體（ppar）促效劑其化合物其醫藥組合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供適用於提高PPARδ活性之化合物及組合物。本文所提供之該等化合物及組合物適用於治療PPARδ相關之疾病(例如，肌肉疾病、血管疾病、髓鞘脫失病及代謝疾病)。

Description

過氧化物酶體增生劑活化之受體（PPAR）促效劑其化合物其醫藥組合物及其使用方法
本申請案係關於過氧化物酶體增生劑活化之受體(PPAR) (特定言之PPAR δ (PPARδ))促效劑及其使用方法，諸如用以治療或預防一或多種PPARδ相關之疾病。
過氧化物酶體增生劑活化之受體δ (PPARδ)為能夠調節粒線體生物合成之核受體。如以引用之方式併入本文中之PCT/2014/033088中所展示，調節PPARδ活性適用於治療與粒線體功能障礙相關之疾病、發育延遲及症狀，諸如阿爾珀斯病(Alpers's Disease)、MERRF (肌痙攣癲癇症及破碎紅色肌纖維症)、皮爾森症候群(Pearson Syndrome)及類似者。調節PPARδ活性在治療其他病狀中有效，諸如肌肉疾病、髓鞘脫失病、血管疾病及代謝疾病。實際上，PPARδ為用於幫助治療及預防粒線體疾病、肌肉相關疾病及病症以及其他相關病狀之化合物的重要生物靶。 因此，在此項技術中仍然需要能夠在活體外及活體內有效且可靠地活化PPARδ之新穎化合物。亦需要具有經改良之藥物動力學特性及經改良之代謝穩定性的PPARδ活化化合物。本發明解決此等及其他此類需求。
本文尤其提供適用於提高PPARδ活性之化合物及包含此類化合物之組合物。特定言之，本文揭示調節PPARδ活性以用於治療與粒線體功能障礙相關之疾病、發育延遲及症狀的方法(例如參見實例1)。舉例而言，所揭示化合物及組合物適用於治療粒線體疾病，諸如阿爾珀斯病、CPEO(慢性進行性外部眼肌麻痺)、卡-賽症候群(Kearns-Sayra Syndrome，KSS)、萊伯遺傳性視神經病變(Leber Hereditary Optic Neuropathy；LHON)、MELAS (粒線體肌病、腦肌病、乳酸中毒及中風樣發作)、MERRF (肌痙攣癲癇症及破碎紅色肌纖維症)、NARP (神經性肌無力、共濟失調及色素性視網膜炎)及皮爾森症候群。可替代地，所揭示化合物及組合物適用於治療其他PPARδ相關疾病，諸如腎病、肌肉疾病、髓鞘脫失病、血管疾病及代謝疾病。舉例而言，實例3描述使用化合物2d來改良杜興氏肌肉萎縮症(Duchenne Muscular Dystrophy；DMD)肌肉細胞中之粒線體生物合成及功能。實例4描述使用化合物2d來提高杜興氏肌肉萎縮症小鼠模型之耐力運動的能力。實例5描述使用化合物2d來減少杜興氏肌肉萎縮症小鼠模型之營養不良肌肉表現型。實例6描述經口投與化合物2a、2d及2n以減少大鼠中缺血性再灌注誘發之腎臟損傷。 在一個實施例中，本文提供式(I)、式(II)或式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image007
(I)；
Figure 02_image009
(II)；或
Figure 02_image011
(III)， 其中： R1 為氫、鹵素、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 鹵烷基、-CN、C1 -C4 烷氧基、-C1 -C4 鹵烷氧基或-C3 -C6 環烷基； Q1 為CH或N； R2 為氫、鹵素、-CN、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 鹵烷基、-C3 -C6 環烷基、-C1 -C4 烷氧基、-C1 -C4 鹵烷氧基、-S(C1 -C4 烷基)、-SO2 (C1 -C4 烷基)、5員或6員雜環、芳基、5員雜芳基、-
Figure 02_image013
-R2A 、-O(CH2 )m R2B 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 或-C(O)(C1 -C4 烷基)，其中芳基及雜芳基視情況經鹵素、-OH、-CN、-C1 -C4 烷基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基或羧基取代，且其中m為1、2或3之整數值； x為1或2之整數值； R2A 及R2B 各自獨立地為-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 鹵烷基或-C3 -C6 環烷基； 各R20 獨立地為氫、鹵素、-C1 -C4 烷基、-CN或-C1 -C4 烷氧基；且 R3 為-CH3 或-CD3 。 本文中亦揭示式(I)、式(II)及式(III)化合物之醫藥組合物。特定實施例包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及所揭示化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之醫藥組合物可用於(例如)治療個體之PPARδ相關疾病或病況之療法中。 另一實施例包含藉由向個體投與治療有效量之一或多種所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含該或該等化合物之醫藥組合物來治療該個體之PPARδ相關疾病或病狀。 本文亦提供所揭示化合物中之一或多者或其醫藥學上可接受之鹽或包含所揭示化合物中之一或多者之醫藥組合物的用途，其係用於製備用於治療PPARδ相關疾病或病狀之藥劑。 在另一實施例中，本文提供之所揭示化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含所揭示化合物中之一或多者之醫藥組合物係用於治療PPARδ相關疾病或病狀。
相關申請案的參考 本申請案主張2015年10月7日申請之美國臨時申請案第62/238,629號、2015年10月19日申請之美國臨時申請案第62/243,263號及2016年6月20日申請之美國臨時申請案第62/352,348號之權益。此等申請案之全部內容以引用的方式併入本文中。 過氧化物酶體增生劑活化之受體δ (PPAR-δ)，亦被稱為過氧化物酶體增生劑活化之受體β (PPAR-β)或NR1C2 (核受體子族1，組C，成員2)，係指充當調節基因表現之轉錄因子的核受體蛋白質。PPARδ之配位體可在損傷(諸如骨胳肌肉損傷)後促進肌母細胞增殖。PPARδ (OMIM 600409)序列為公開可用的，例如自GenBank®序列資料庫(例如，寄存編號NP_001165289.1 (人類，蛋白質)、NP_035275 (小鼠，蛋白質)、NM_001171818 (人類，核酸)及NM_011145 (小鼠，核酸))。 在本文中，片語「PPARδ促效劑」係指提高PPARδ之活性的物質。可藉由使物質與表現PPARδ之細胞接觸、偵測其與PPARδ之結合且接著偵測充當PPARδ活化之指示符的信號來測試物質之PPARδ促效劑活性。定義 單獨使用或作為較大部分(諸如「烷氧基」、「鹵烷基」、「鹵烷氧基」、「環烷基」及其類似者)之部分使用之術語「烷基」意謂飽和的脂族直鏈或分支鏈單價烴基。除非另外說明，否則烷基通常具有1至4個碳原子，亦即C1 -C4 烷基。如本文所使用，「C1 -C4 烷基」基團意謂具有以直鏈或分支鏈排列之1至4個碳原子之基團，且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 「烷氧基」意謂經由氧鍵聯原子連接之烷基，由-O-烷基表示。舉例而言，「C1 -C4 烷氧基」包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。 術語「鹵烷基」及「鹵烷氧基」意謂視情況可經一或多個鹵素原子取代之烷基或烷氧基。舉例而言，「C1 -C4 鹵烷基」包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、溴甲基、氟乙基、二氟乙基、二氯乙基及氯丙基，且「C1 -C4 鹵烷氧基」包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、二氯乙氧基及氯丙氧基。 術語「鹵素」意謂氟或氟基(F)、氯或氯基(Cl)、溴或溴基(Br)或碘或碘基(I)。 「芳基」之實例包括苯基、萘基、蒽基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基、茀基、茚滿基及茚基。 「環烷基」意謂3員至12員飽和脂族環烴基。其可為單環、雙環(例如橋連雙環或稠合雙環)或三環。舉例而言，單環C3 -C6 環烷基意謂具有以單環排列之3至6個碳原子之基團。舉例而言，「C3 -C6 環烷基」包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「5員或6員雜環」意謂具有以單環排列之5個或6個環原子(包括1至3個環雜原子)之基團。「5員或6員雜環」之實例包括(但不限於)嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、內醯脲基、戊內醯胺基、二氫咪唑、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫噻吩基、二氫苯硫基、二氫噻喃基、四氫咪唑、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基及四氫硫代哌喃基。 「5員雜芳基」意謂具有選自碳及至少一個(典型地1至3個，更典型地1個或2個)雜原子(例如，氧、氮或硫)之五個環原子的單環芳環系統。典型實例為含有獨立地選自氮原子、硫原子及氧原子之1個或2個原子的5員雜芳基，諸如吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基及其類似者。 若基團被描述為「經取代的」，則非氫取代基位於該取代基之碳、硫或氮上氫的位置。由此，舉例而言，經取代烷基為至少一個非氫取代基位於該烷基取代基上氫的位置之烷基。舉例而言，單氟烷基為經一個氟取代基取代之烷基，且二氟烷基為經兩個氟取代基取代之烷基。應認識到，若取代基上存在多於一個取代，則各非氫取代基可相同或不同(除非另外規定)。一般熟習此項技術者將認識到，所提供之化合物及定義不包括不許可的取代基形式(例如，經5個不同基團取代之甲基及其類似者)。一般熟習此項技術者清楚認識此類不許可的取代基形式。 具有一或多個對掌性中心之化合物可以各種立體異構形式存在。立體異構體為僅在其空間排列方面不同之化合物。立體異構體包括所有非對映異構形式、對映異構形式及差向異構形式以及其外消旋體及混合物。術語「幾何異構體」係指具有至少一個雙鍵之化合物，其中該(等)雙鍵可以順式(cis)、反式(trans)、順式(syn)、反式(anti)、異側(E)形式及同側形式(Z)以及其混合物之形式存在。當藉由結構命名或描繪所揭示化合物而不指示立體化學時，應理解，該名稱或該結構涵蓋可能的立體異構體或幾何異構體中之一或多者或者所涵蓋之立體異構體或幾何異構體之混合物。 當藉由名稱或結構描繪幾何異構體時，應理解，該經命名或描繪之幾何異構體之幾何異構純度為至少60 wt%、70 wt%、80 wt%、90 wt%、99 wt%或99.9 wt%純。藉由混合物中之經命名或描繪幾何異構體之重量除以混合物中所有幾何異構體之總重量來測定幾何異構純度。 外消旋混合物意謂50%為一種對映異構體且50%為相應對映異構體。當命名或描繪具有一個對掌性中心之化合物而不指示該對掌性中心之立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋化合物之兩種可能的對映異構形式(例如，兩種對映異構性純、對映異構性富集或外消旋)。當命名或描繪具有兩個或多於兩個對掌性中心之化合物而不指示該等對掌性中心之立體化學時，應理解，該名稱或結構涵蓋化合物之所有可能的非對映異構形式(例如，非對映異構性純、非對映異構性富集及一或多種非對映異構體之等莫耳混合物(例如，外消旋混合物))。 可藉由諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法之熟知方法使化合物以對掌性鹽錯合物形式結晶或使化合物在對掌性溶劑中結晶，而將對映異構及非對映異構混合物解析為其組分對映異構體或立體異構體。亦可藉由熟知的非對稱合成方法自非對映異構性或對映異構性純中間物、試劑及催化劑獲得對映異構體及非對映異構體。 當藉由指示單一對映異構體之名稱或結構表示化合物時，除非另外指示，否則化合物為至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純(亦稱作「對映異構性純」)。光學純度為混合物中經命名或描繪之對映異構體之重量除以混合物中兩種對映異構體之總重量。 當藉由結構命名或描繪所揭示化合物之立體化學，且經命名或描繪之結構涵蓋多於一種立體異構體(例如，如呈非對映異構對形式)時，應理解，所涵蓋之立體異構體中之一者或所涵蓋之立體異構體之任何混合物係包括在內。應進一步應理解，經命名或描繪之立體異構體之立體異構純度為至少60 wt%、70 wt%、80 wt%、90 wt%、99 wt%或99.9 wt%。藉由將該名稱或結構涵蓋之立體異構體之混合物的總重量除以所有立體異構體之混合物的總重量來測定在此狀況下之立體異構純度。 本發明教示內容包括本文中所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽。所揭示化合物具有鹼性胺基，且因此可與一或多種醫藥學上可接受之酸形成醫藥學上可接受之鹽。本文中所描述化合物之合適的醫藥學上可接受之酸加成鹽包括無機酸(諸如，氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸及硫酸)之鹽及有機酸(諸如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸及對甲苯磺酸)之鹽。舉例而言，在一個實施例中，該酸加成鹽為半硫酸鹽。具有諸如羧酸之酸基的本發明教示內容之化合物可與一或多種醫藥學上可接受之鹼形成醫藥學上可接受之鹽。合適的醫藥學上可接受之鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鎂鹽及鈣鹽)及有機鹼鹽(諸如葡甲胺鹽)。 如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸使用而無異常毒性、刺激及過敏反應且與合理益處/風險比相稱的醫藥鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J . Pharm . Sci . (1977，66:1-19)中描述醫藥學上可接受之鹽。 藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物而自本發明化合物之相應鹽再生本發明化合物之中性形式。化合物之母體形式可在某些物理性質方面不同於各種鹽形式，諸如在極性溶劑中之溶解度。本文中所揭示化合物之中性形式亦包括於本發明中。 如本文所使用之術語「投與(administer/administering/administration)」及其類似者係指可用於實現將組合物遞送至所需生物作用位點之方法。此等方法包括(但不限於)關節內(於關節中)、靜脈內、肌肉內、腫瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、體表、鞘內、吸入法、經皮、經直腸及其類似方法。可與本文所描述之試劑及方法一起採用之投與技術見於(例如)：Goodman及Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics ，當前版；Pergamon；及Remington之Pharmaceutical Sciences (當前版)，Mack Publishing Co., Easton, Pa。 如本文所使用之術語「共同投與」、「與……組合投與」及其文法等效物意欲涵蓋向單一個體投與兩種或多於兩種治療劑，且意欲包括藉由相同或不同投與途徑或者在同一時間或不同時間投與藥劑之治療方案。在一些實施例中，本文所描述之一或多種化合物將與其他藥劑共同投與。此等術語涵蓋向個體投與兩種或多於兩種藥劑，使得兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於該個體中。其包括以單獨組合物之形式同時投與、以單獨組合物之形式在不同時間投與及/或以存在兩種藥劑之組合物之形式投與。由此，在一些實施例中，本文所描述之化合物及一或多種其他試劑以單一組合物之形式投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物及該或該等其他試劑摻合於組合物中。 一般而言，本文中教示之化合物的有效量根據各種因素變化，但仍然可由熟習此項技術者常規地判定，該等因素諸如給定藥物或化合物、醫藥調配物、投與途徑、疾病或病症之類型、受治療個體或主體之身分及其類似者。一般熟習此項技術者藉由此項技術中已知之常規方法可容易地判定本發明教示內容之化合物的有效量。 術語「有效量」或「治療有效量」意謂當向個體投與時，相比於對照量在個體中產生有利或所要結果之量，該等結果包括臨床結果，例如所治療病況之症狀的抑制、遏制或減輕。舉例而言，可以單位劑量之形式(例如每天1 mg至約50 g，例如每天1 mg至約5公克)給定治療有效量。 考慮個例之細節(例如，個體、疾病、所涉及之疾病狀態、特定治療及治療是否為預防性的)，主治臨床醫師將選擇特定投與模式及給藥方案。治療可涉及在幾天至數月或甚至數年之一時段內每日或多日或少於每日(諸如每週或每月等)給藥。然而，使用所揭示PPAR促效劑作為指導，查看用於治療PPARδ相關疾病之經批准組合物的劑量，一般熟習此項技術者將立即認識到適當的及/或等效的劑量。 「個體」為哺乳動物，較佳為人類，但亦可為需要獸醫治療之動物，例如伴侶動物(例如，狗、貓及其類似動物)、農畜(例如，牛、羊、豬、馬及其類似動物)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似動物)。 「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有助於活性劑之調配及/或向個體投與及/或由個體吸收且可包括於本發明之組合物中而不對個體造成顯著不良毒理學影響之物質。醫藥學上可接受之載劑及賦形劑之非限制性實例包括水、NaCl、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、諸如乳糖之碳水化合物、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶及色素以及其類似者。此類製劑可為滅菌的且視需要與諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質以及其類似者之助劑混合，該等助劑不與本文所提供之化合物有害地反應或干擾本文所提供之化合物的活性。一般熟習此項技術者將認識到，其他醫藥學載劑及賦形劑適合於與所揭示之化合物一起使用。本發明化合物 本文中揭示具有通式(I)、通式(II)或通式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的實施例：
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(I)；
Figure 02_image017
(II)；或
Figure 02_image019
(III)， 其中： R1 為氫、鹵素、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 鹵烷基、-CN、-C1 -C4 烷氧基、-C1 -C4 鹵烷氧基或-C3 -C6 環烷基； Q1 為CH或N； R2 為氫、鹵素、-CN、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 鹵烷基、-C3 -C6 環烷基、-C1 -C4 烷氧基、-C1 -C4 鹵烷氧基、-S(C1 -C4 烷基)、-SO2 (C1 -C4 烷基)、5員或6員雜環、芳基、5員雜芳基、-
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-R2A 、-O(CH2 )m R2B 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 或-C(O)(C1 -C4 烷基)，其中芳基及雜芳基視情況經鹵素、-OH、-CN、-C1 -C4 烷基、甲醯基、乙醯基、乙醯氧基或羧基取代，且其中m為1、2或3之整數值； x為1或2之整數值； R2A 及R2B 各自獨立地為-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 鹵烷基或-C3 -C6 環烷基； 各R20 獨立地為氫、鹵素、-C1 -C4 烷基、-CN或-C1 -C4 烷氧基；且 R3 為CH3 或CD3 。 在第1實施例中，化合物具有式(I)、式(II)或式(III)之結構，其中R3 為CH3 ，且其餘變數與上文所定義相同。 在第2實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ia)、式(IIa)或式(IIIa)之結構：
Figure 02_image021
(Ia)；
Figure 02_image023
； (IIa)；或
Figure 02_image025
(IIIa)； 其中該等變數如針對式(I)、式(II)及式(III)所定義。 在第3實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Iaa)之結構：
Figure 02_image027
(Iaa)； 或可替代地，具有式(Iaa')之結構：
Figure 02_image029
(Iaa')； 其中該等變數如第1實施例中所定義。 在第4實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ib)、式(IIb)或式(IIIb)之結構：
Figure 02_image031
(Ib)；
Figure 02_image033
(IIb)；或
Figure 02_image035
(IIIb)； 其中該等變數如第1實施例中所定義。 在第5實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有式(Ibb)之結構：
Figure 02_image037
(Ibb)； 或可替代地，具有式(Ibb')之結構：
Figure 02_image039
(Ibb')； 其中該等變數如第1實施例中所定義。 在第6實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R2 為鹵素、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 鹵烷基、-C1 -C4 鹵烷氧基、-S(C1 -C4 -烷基)或呋喃基，其中該呋喃基可視情況經-C1 -C4 烷基取代；且變數之其餘部分如第1實施例中所定義。 在第7實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R2 為鹵素、-CH3 、-C1 鹵烷基、-C1 鹵烷氧基、-SCH3 或呋喃基，其中該呋喃基可視情況經-CH3 取代；且變數之其餘部分如第1實施例中所定義。 在第8實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R2 為鹵素、-CH3 、-C1 鹵烷基、-C1 鹵烷氧基或-SCH3 ，且變數之其餘部分如第1實施例中所定義。 在第9實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R2 為氯基、未經取代之呋喃基、-CH3 、-CF3 、-OCF3 、-OCHF2 或-SCH3 ，且變數之其餘部分如第1實施例中所定義。 在第10實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R2 為-CF3 或-OCF3 ，且變數之其餘部分如第1實施例中所定義。 在第11實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R2 為-CF3 ，且變數之其餘部分如第1實施例中所定義。 在第12實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R1 為氫或鹵素；且變數之其餘部分如第1、第6、第7、第8、第9、第10或第11實施例中所定義。 在第13實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R1 為氫或氟基；且變數之其餘部分如第1、第6、第7、第8、第9、第10或第11實施例中所定義。 在第14實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中各R20 獨立地為氫或鹵素；且變數之其餘部分如第1、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12或第13實施例中所定義。 在第15實施例中，化合物具有式(I)至式(III)、式(Ia)至式(IIIa)、式(Iaa)、式(Ib)至式(IIIb)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R20 為氫或氟基；且變數之其餘部分如第1、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12或第13實施例中所定義。 在第16實施例中，化合物具有式(Iaa)或式(Ibb)中任一者之結構，其中R1 為氫或氟基，R2 為C1 -C4 鹵烷基或C1 -C4 鹵烷氧基，R20 為氫，且x為1之整數值。 在第17實施例中，化合物具有式(Iaa)或(Ibb)中任一者之結構，其中R1 為氫，R2 為三氟甲基或三氟甲氧基，R20 為氫，且x為1之整數值。 在某些實施例中，本發明為本申請案之例證部分中所描繪之化合物中的任一者；此等化合物之醫藥學上可接受之鹽以及中性形式亦包括於本發明中。具體言之，所揭示實施例係關於實例2a至2u中所描繪之化合物中的任一者；此等化合物之醫藥學上可接受之鹽以及中性形式亦包括於所揭示實施例中。在較佳實施例中，所揭示實施例係關於 化合物 2a 至 2u 中之任一者；此等化合物之醫藥學上可接受之鹽以及中性形式亦包括於所揭示實施例中。 本發明之另一實施例為本文中所揭示化合物之水合物或其他溶劑合物(諸如乙醇化物)以及式(I)、式(II)及式(III)化合物中任一者之晶體多晶型物質或其醫藥學上可接受之鹽。製備本發明化合物之方法 本發明揭示製備式(I)、式(II)及式(III)化合物之方法。一般而言，式(I)化合物(其中R3 為-CH3 )可藉由以下方式製備：使式(IV)化合物
Figure 02_image041
(IV) 與丙-2-炔-1胺反應得到式(V)化合物：
Figure 02_image043
(V)。 式(V)化合物可隨後與2-甲氧基苯甲基胺反應得到式(VI)化合物：
Figure 02_image045
(VI)。 式(IV)化合物接著可經受去甲基化條件得到式(VII)化合物：
Figure 02_image047
(VII)。 式(VII)化合物可與(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯反應得到式(VIII)化合物：
Figure 02_image049
(VIII)。 隨後，式(VII)化合物可經受水解條件得到式(I)化合物。 類似地，式(II)化合物可藉由以下方式製備：使式(VII)化合物與(E )-6-溴-4-甲基己-4-烯酸乙酯反應得到式(IX)化合物：
Figure 02_image051
(IX)。 隨後水解式(IX)化合物得到式(II)化合物。 同樣地，式(III)化合物可藉由以下方式製備：使式(VII)化合物與(E )-6-溴-2,2-二甲基己-4-烯酸乙酯反應得到式(X)化合物：
Figure 02_image053
(X)。 隨後水解式(X)化合物得到式(III)化合物。 用於製備例示性式(I)、式(II)及式(III)化合物之詳細合成方案呈現於實例2a至2u中。治療方法 本發明揭示治療個體之PPARδ相關疾病或病狀之方法。該等方法可包括向該個體投與治療有效量的本文中所提供之一或多種化合物或組合物。 在一個實施例中，PPARδ相關疾病為粒線體疾病。粒線體疾病之實例包括(但不限於)阿爾珀斯病、CPEO (慢性進行性外部眼肌麻痺)、卡-賽症候群(KSS)、萊伯遺傳性視神經病變(LHON)、MELAS (粒線體肌病、腦肌病、乳酸中毒及中風樣發作)、MERRF (肌痙攣癲癇症及破碎紅色肌纖維症)、NARP (神經性肌肉無力、共濟失調及色素性視網膜炎)及皮爾森症候群。 在其他實施例中，PPARδ相關疾病為血管疾病(諸如心血管疾病或將受益於呈現血液流動受損或不足之組織中之血管形成增加的任何疾病)。在其他實施例中，PPARδ相關疾病為肌肉疾病，諸如肌肉萎縮症。肌肉萎縮症之實例包括(但不限於)杜興氏肌肉萎縮症、貝克爾型肌肉萎縮症(Becker muscular dystrophy)、肢帶型肌肉萎縮症、先天性肌肉萎縮症、面肩胛肱型肌肉萎縮症、肌緊張性肌肉萎縮症、眼咽型肌肉萎縮症、遠端型肌肉萎縮症及艾-德型肌肉萎縮症(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)。 在一些實施例中，PPARδ相關疾病或病狀為髓鞘脫失病，諸如多發性硬化症、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)、慢性兒童型腦硬化病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、腦脊髓炎、視神經脊髓炎、腎上腺腦白質營養不良或格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)。 在其他實施例中，PPARδ相關疾病為代謝疾病。代謝疾病之實例包括(但不限於)肥胖症、高三酸甘油酯血症、高脂質血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、血脂異常、X症候群及II型糖尿病。 在又其他實施例中，PPARδ相關疾病為肌肉結構病症。肌肉結構病症之實例包括(但不限於) Bethlem肌病、中央軸空病、先天性纖維型比例失調、遠端型肌肉萎縮症(MD)、杜興氏及貝克爾型MD、艾-德型MD、面肩胛肱型MD、透明體肌病、肢帶型MD、肌肉鈉通道紊亂、肌緊張性軟骨營養不良、肌緊張性營養不良、肌管性肌病、線狀體疾病、眼咽型MD及應激性尿失禁。 在另其他實施例中，PPARδ相關疾病為神經元活化障礙。神經元活化障礙之實例包括(但不限於)肌肉萎縮性側索硬化、恰克-馬利-杜斯氏症、格-巴二氏症候群、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、多發性硬化症、重症肌無力、神經損害、周邊神經病變、脊髓性肌萎縮、遲發性尺骨神經麻痹及中毒性肌神經障礙。 在其他實施例中，PPARδ相關疾病為肌肉疲勞症。肌肉疲勞症之實例包括(但不限於)慢性疲勞症候群、糖尿病(I型或II型)、肝糖貯積病、肌肉纖維疼痛、弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、間歇性跛行、脂質貯積肌病、MELAS、黏多糖病、龐培氏疾病(Pompe disease)及甲狀腺毒性肌病。 在一些實施例中，PPARδ相關疾病為肌肉質量病症。肌肉質量病症之實例包括(但不限於)惡病質、軟骨退變、腦性麻痺、間室症候群、危重病肌病、包涵體肌炎、肌肉萎縮症(廢用性)、肌肉減少症、類固醇肌病及全身性紅斑性狼瘡症。 在其他實施例中，PPARδ相關疾病為β氧化疾病。β氧化疾病之實例包括(但不限於)全身性肉鹼轉運體、肉鹼棕櫚醯基轉移酶(CPT) II缺乏症、極長鏈醯基-CoA去氫酶(LCHAD或VLCAD)缺乏症、三官能性酶缺乏症、中鏈醯基-CoA去氫酶(MCAD)缺乏症、短鏈醯基-CoA去氫酶(SCAD)缺乏症及β氧化之核黃素反應性病症(RR-MADD)。 在一些實施例中，PPARδ相關疾病為血管疾病。血管疾病之實例包括(但不限於)周邊血管機能不全、周邊血管疾病、間歇性跛行、周邊血管疾病(PVD)、周邊動脈疾病(PAD)、周邊動脈閉塞疾病(PAOD)及周邊阻塞性動脈病。 在其他實施例中，PPARδ相關疾病為眼部血管疾病。眼部血管疾病之實例包括(但不限於)年齡相關之黃斑部變性(AMD)、斯特格氏病(stargardt disease)、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜病變、黃斑部變性、視網膜出血及青光眼。 在又其他實施例中，PPARδ相關疾病為肌肉性眼病。肌肉性眼病之實例包括(但不限於)斜視(交叉眼/眼神飄忽/角膜白斑性眼肌癱瘓)、進行性外部眼肌麻痺、內斜視、外斜視、屈光及調視之病症、遠視、近視、散光、屈光參差症、老花眼、調視之病症或內部眼肌麻痺。 在又其他實施例中，PPARδ相關疾病為代謝疾病。代謝病症之實例包括(但不限於)高脂質血症、血脂異常、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低膽固醇血症、LDL高膽固醇血症及/或HLD非膽固醇血症、VLDL高蛋白血症、異常脂蛋白血症、脂蛋白元A-I低蛋白血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化疾病、心血管系統疾病、腦血管疾病、周邊循環疾病、代謝症候群、X症候群、肥胖症、糖尿病(I型或II型)、高血糖症、抗胰島素症、葡萄糖耐受性異常、高胰島素症、糖尿病併發症、心機能不全、心肌梗塞、心肌病、高血壓、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、血栓、阿茲海默氏病(Alzheimer disease)、神經退化性疾病、髓鞘脫失病、多發性硬化症、腎上腺腦白質障礙、皮炎、牛皮癬、痤瘡、皮膚老化、毛髮病、炎症、關節炎、哮喘、過敏性腸道症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)及胰臟炎。 在另其他實施例中，PPARδ相關疾病為癌症。癌症之實例包括(但不限於)結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌及/或肺癌。 在其他實施例中，PPARδ相關疾病為缺血性損傷。缺血性損傷之實例包括(但不限於)：心臟缺血，諸如心肌梗塞；大腦缺血(例如，急性缺血性中風)；大腦之慢性缺血，諸如血管性癡呆；及暫時性缺血性發作(TIA)；腸缺血，諸如缺血性結腸炎；肢體缺血，諸如急性手臂或腿部缺血；皮下缺血，諸如發紺病或壞疽；及缺血性器官損傷，諸如缺血性腎損傷(IRI)。 在另其他實施例中，PPARδ相關疾病為腎病。腎病之實例包括(但不限於)絲球體腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化、急性腎炎、復發性血尿、持續性血尿、慢性腎炎、急進性腎炎、急性腎臟損傷(亦稱為急性腎衰竭)、慢性腎衰竭、糖尿病性腎病變或巴特氏症候群(Bartter's syndrome)。以引用之方式併入本文中之PCT/US2014/033088表明，PPARδ之遺傳學活化及藥理學活化促進急性熱損傷小鼠模型中之肌肉再生。因此，亦提供PPARδ作為治療標靶以提高骨胳肌肉之再生效率的用途。醫藥組合物及其投與 額外治療劑 本發明揭示包括以下之醫藥組合物：本文中所提供之一或多種化合物(諸如1種、2種、3種、4種或5種此等化合物)；及典型地至少一種額外物質，諸如賦形劑、除本發明之彼等者以外的已知治療劑及其組合。在一些實施例中，所揭示之PPAR促效劑可與其他藥劑組合使用，已知該等其他藥劑與所揭示PPAR促效劑一起具有有益活性。舉例而言，所揭示化合物可單獨投與或與一或多種其他PPAR促效劑組合投與，該一或多種其他PPAR促效劑諸如：噻唑啶二酮，包括羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)及其組合；或者磺醯脲劑或其醫藥學上可接受之鹽，諸如甲苯磺丁脲、甲磺吖庚脲、格列吡嗪(glipizide)、胺磺丁脲、格列派特(glisoxepide)、格列生脲(glisentide)、格列波脲(glibornuride)、格列本脲(glibenclamide)、格列喹酮(gliquidone)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽；或者莫格列紮(muraglitazar)、法格列紮(farglitazar)、那格列紮(naveglitazar)、萘格列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、K-111、GW-677954、(-)-鹵芬酯、酸、二十碳四烯酸、氯貝特(clofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、環丙貝特(ciprofibrate)、苯紮貝特(bezafibrate)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、美伐他汀(mevastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、吲哚美辛(indomethacin)、非諾洛芬(fenoprofen)、布洛芬(ibuprofen)及此等化合物之醫藥學上可接受之鹽。 在一個實施例中，所揭示化合物可與右旋安菲他命(dexamphetamine)、安菲他命(amphetamine)、嗎吲哚(mazindole)或苯丁胺組合投與；且與具有消炎效果之藥劑組合投與。 此外，當用於治療代謝病狀時，本文中所提供之醫藥組合物可與對代謝紊亂或失調具有有利影響之一或多種藥理學活性物質作為組合療法投與。舉例而言，所揭示之醫藥組合物可與以下物質組合投與：用於治療代謝及心血管疾病之RXR促效劑，其係降低血糖；抗糖尿病藥，諸如胰島素及胰島素衍生物，包括蘭德仕(Lantus)、艾倍得(Apidra)及其他快速作用胰島素，以及GLP-1受體調節劑；用於治療血脂異常之活性成分；抗動脈粥樣硬化藥劑；抗肥胖症藥劑；消炎活性成分；用於治療惡性腫瘤之活性成分；抗血栓活性成分；用於治療高血壓之活性成分；用於治療心臟衰竭之活性成分；及其組合。投藥方法 經投與以向個體提供治療有效量的化合物之精確量將取決於投藥模式、疾病及/或病狀之類型及嚴重程度，且取決於個體之特徵，諸如一般健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物的耐受性。一般熟習此項技術者將能夠根據此等及其他因素而判定適當的劑量。當與其他治療劑組合投與時，任何額外治療劑之「治療有效量」將取決於所使用藥物之類型。經批准之治療劑的適合劑量為已知的，且一般熟習此項技術者可遵循(例如)文獻中報導及Physician 's Desk Reference (第57版，2003)中建議之劑量，根據個體之病狀、所治療病狀之類型及所使用之本發明化合物的量來調整該等劑量。舉例而言，可以單位劑型(例如，每天0.1 mg至約50 g)之形式給定治療有效量。 可藉由熟習此項技術者已知之途徑向個體投與所揭示之PPARδ促效劑。投藥途徑之實例包括(但不限於)不經腸(例如，靜脈內)、皮內、皮下、經口、鼻內(例如，吸入)、經皮、體表、經黏膜及經直腸投與。針對本文中之化合物2a、化合物2d及化合物2n展示經口投與本發明化合物之例示性方法(參見實例6)。 藉由靜脈內調配物投與治療劑在醫藥學行業中為眾所周知的。靜脈內調配物包含溶解於醫藥學上可接受之溶劑或溶液中的醫藥學活性劑，該溶劑或溶液諸如無菌水、標準生理鹽水溶液、乳酸林格氏液或諸如林格氏溶液之其他鹽溶液。 經口調配物通常經製備為呈(例如)錠劑或丸劑形式之壓縮製劑。舉例而言，錠劑可含有約5%至10%之活性成分(例如，式(I)、式(II)或式(III)之鹽)；約80%之填充劑、崩解劑、潤滑劑、滑動劑及黏合劑；及10%之確保錠劑在胃或腸道中容易崩解、解聚及溶解的化合物。丸劑可塗佈有糖、清漆或蠟以掩蓋味道。 例證說明實例 1a PPARδ活性篩檢細胞培養及轉染 ：在DMEM+10%活性炭處理之FCS中培養CV-1細胞。在轉染前一天，將細胞接種至384孔培養盤中以在轉染時得到50%至80%之匯合度。根據製造商的指示(Roche)，每孔使用FuGene轉染試劑，對含有0.64微克pCMX-PPARδ LBD、0.1微克pCMX.β.Gal、0.08微克pGLMH2004報導子及0.02微克pCMX空載體的總共0.8 g DNA進行轉染。使細胞表現蛋白質48小時，接著添加化合物。質體 ： 使用人類PPARδ來PCR擴增PPARδ LBD。PPARδ同功異型物之經擴增之cDNA配位體結合域(LBD)為PPARδ胺基酸128至C端，且藉由將框架中之片段次選殖至載體pCMX GAL中而融合至酵母轉錄因子GAL4之DNA結合域(DBD) (Sadowski等人(1992)，基因118、137)，從而產生質體pCMX-PPARδ LBD。藉由定序分析檢驗隨後的融合。在少量真核促進劑(Hollenberg及Evans，1988)下，pCMXMH2004螢光素酶報導子含有GAL4 DNA應答元件之多個複本。產生pCMXβGal。化合物 ： 將所有化合物溶解於DMSO中且按1:1000稀釋後添加至細胞。在0.001 μM至100 μM之濃度範圍內，對化合物進行四重測試。用化合物處理細胞24小時，接著進行螢光素酶分析。在至少兩個單獨實驗中測試各化合物。螢光素酶分析： 抽吸包括測試化合物之培養基且用PBS進行洗滌。接著將包括1 mM Mg++及Ca++之50 μl PBS添加至各孔中。根據製造商的指示(Packard Instruments)，使用LucLite套組來進行螢光素酶分析。藉由在Perkin Elmer Envision讀數器上計數來量化光發射。為量測3-半乳糖苷酶活性，將來自各轉染溶解產物之25 μl上清液轉移至新的384微量培養盤中。使用來自Promega之套組在微孔培養盤中進行β-半乳糖苷酶分析且在Perkin Elmer Envision讀取器中進行讀數。用β－半乳糖苷酶資料來使螢光素酶資料歸一化(轉染效率、細胞生長等)。　統計方法 ： 化合物之活性經計算為與未經處理樣本相比之倍數誘導。各化合物之功效(最大活性)經給定為與GW501516 (一種PPARδ促效劑)相比之相對活性。EC50 為產生50%之最大觀測活性的濃度。使用GraphPad PRISM (GraphPad Software，San Diego，Calif.)經由非線性回歸來計算EC50 值。表 1 . PPAR δ 活性篩檢
Figure 108144723-A0304-0001
 本發明之某些化合物展現PPARδ之促效活性及對PPARδ之選擇性。此外，與比較劑化合物相比，本發明之某些化合物展現經改良之清除率。又，與比較劑化合物相比，本發明之某些化合物展現較低的hERG抑制。 實例 1b 藥物動力學 ( PK ) 篩檢 ( 靜脈內 ) 在此實例中，測定本文中所揭示之若干PPARδ促效劑在雄性CD1小鼠中之靜脈內PK特徵曲線。可使用類似方法來分析本文中提供的其他化合物。如下文所指出，除比較劑化合物2c以3 mg/kg (靜脈內)投與外，所有化合物以1 mg/kg (靜脈內)單獨投與至CD1小鼠。
Figure 108144723-A0304-0002
 *3 mg/kg靜脈內劑量 基於小鼠中之肝血流量的報告值指派高或低清除率(CL)值(CL= 85 mL/min/kg)。在投與1 mg/kg抑或3 mg/kg劑量之後，自化合物在CD-1小鼠中之靜脈內藥物動力學特徵曲線獲得血漿CL值。參見Boxenbaum H. (1980)之Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin. (J . Pharmacokinet Biopharm 8 : 165-176)，該文獻以引用之方式併入本文中。 本發明之化合物相比於其對應的比較劑化合物具有合乎需要的清除率特徵曲線、經改良之曝露及/或經改良之半衰期特徵。實例 2 化合物實施例之合成製備 縮寫 Me 甲基 Et 乙基 nPr 正丙基 iPr 異丙基 cPr 環丙基 nBu 正丁基 iBu 異丁基 tBu 第三丁基 Boc 第三丁氧基羰基 Ac 乙醯基 Ph 苯基 Tf 三氟甲磺醯基 Ts 4-甲基苯磺醯基 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 EDCI 3-(3-二甲基胺基丙基)-1-乙基碳化二亞胺 HOBt 1-羥基苯并三唑 HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸酯 HBTUN , N , N , N ', N ' -四甲基-O-(1H - 苯并三唑-1-基)
Figure 108144723-A0304-12-01
六氟磷酸酯 NBS N-溴代丁二醯亞胺 DIPEA 二異丙基乙胺 mCPBA 間氯過氧苯甲酸 托格尼試劑(Togni's reagent) 3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜戊環 DCM 二氯甲烷 DME 二甲氧基乙烷 DMFN , N -二甲基甲醯胺 DMF.DMAN , N - 二甲基甲醯胺二甲縮醛 DMSO 二甲亞碸 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 MW 微波輻照 aq 水性 M 以mol/L表達之濃度 RT 室溫 TLC 薄層層析法 HPLC 高效液相層析法 MPLC 中壓液相層析法 LCMS 液相層析質法 ESI+ 電噴霧電離正離子模式 ESI- 電噴霧電離負離子模式1 H NMR (DMSO-d6 ) 在DMSO-d6 中呈1 H NMR之峰值之δ (ppm) s 單重峰(頻譜) d 二重峰(頻譜) t 三重峰(頻譜) q 四重峰(頻譜) dd 雙二重峰(頻譜) br 寬峰線(頻譜) m 多重峰(頻譜)實例 2a ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2a ) 之合成
Figure 02_image141
流程 1 ：
Figure 02_image143
流程 2 ：
Figure 02_image145
步驟 1 ： ( R )- 3 , 7 - 二甲基辛 - 6 - 烯酸之合成 ：
Figure 02_image147
在5 L三頸圓底燒瓶中，在-30℃下，使用HCl氣體吹掃(R )-長葉薄荷酮(pulegone)(150.0 g，986.84 mmol)3小時。將反應混合物轉移至可重複密封的反應管中且使混合物在RT下靜置12小時。用NaOH溶液(4 N，3 L)處理混合物且在RT下再攪拌所得混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水(1000 mL)稀釋且用乙醚(3 × 1000 mL)洗滌。水層用稀釋HCl酸化(pH 4)，隨後用乙醚(3 × 1000 mL)萃取。經合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(125 g，74.8%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.01 (s, 1H)、5.07 (t,J = 6.9 Hz, 1H)、2.22 (dd,J = 15.0, 6.0 Hz, 1H)、2.03-1.78 (m, 4H)、1.64 (s, 3H)、1.56 (s, 3H)、1.36-1.17 (m, 2H)、0.88 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 2 ： ( R )- 3 , 7 - 二甲基辛 - 6 - 烯酸乙酯之合成
Figure 02_image149
在5 L圓底燒瓶中，在RT下用溴乙烷(95.94 g，881.12 mmol)處理( R ) -3,7-二甲基辛-6-烯酸(100.0 g，587.41 mmol)及K2 CO3 (243.59 g，1762.23 mmol)於DMF (1000 mL)中之懸浮液。在RT下攪拌反應混合物2小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水(1000 mL)稀釋且用乙醚(3 × 1000 mL)萃取。經合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(101.1 g，86.7%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 5.08 (t,J = 6.9 Hz, 1H)、4.12 (q,J = 7.2 Hz, 2H)、2.29 (dd,J = 14.7, 6.0 Hz, 1H)、2.12-2.05 (m, 1H)、1.99-1.94 (m, 3H)、1.66 (s, 3H)、1.58 (s, 3H)、1.39-1.16 (m, 2H)、1.24 (t,J = 6.9 Hz, 3H)、0.93 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 3 ： ( 3R )- 5 -( 3 , 3 - 二甲基環氧乙烷 - 2 - 基 )- 3 - 甲基戊酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image151
在5 L圓底燒瓶中，在-30℃下向( R ) -3,7-二甲基辛-6-烯酸乙酯(100.0 g，504.51 mmol)於乙醚(1 L)中之溶液中逐滴添加65%之m CPBA (267.51 g，1.01 mol)於乙醚(1 L)中之溶液。在添加完成後，將混合物升溫至0℃且在相同溫度下攪拌該混合物6小時，隨後使其在0℃至3℃下靜置隔夜(約14小時)。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用乙醚(1 L)稀釋且用1N NaOH (2 × 1 L)洗滌，接著用水(1 L)洗滌。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(99.5 g，92.0%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 4.12 (q,J = 7.2 Hz, 2H)、2.69 (t,J = 5.4 Hz, 1H)、2.30 (dd,J = 8.7, 1.5 Hz 1H)、2.17-2.09 (m, 1H)、2.04-1.97 (m, 1H)、1.55-1.42 (m, 4H)、1.30 (s, 3H)、1.27 (s, 3H)、1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H)、0.95 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 4 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 - 側氧基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image153
在5 L圓底燒瓶中，在RT下用NaIO4 (296.49 g，1.386 mol)於水(1 L)中之溶液處理(3R )-5-(3,3-二甲基環氧乙烷-2-基)-3-甲基戊酸乙酯(99.0 g，462.07 mmol)於1,4-二噁烷(1 L)中之溶液。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，經由Celite® 墊過濾無機鹽且用EtOAc (3 × 1 L)萃取濾液。經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮溶液，得到標題化合物(79.56 g，99.3%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 9.79 (s, 1H)、4.11 (q,J = 7.2 Hz, 2H)、2.48-2.43 (m, 2H)、2.27 (dd,J = 15, 6.6 Hz, 1H)、2.17-2.10 (m, 1H)、2.02-1.96 (m, 1H)、1.72-1.66 (m, 1H)、1.54-1.50 (m, 1H)、1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H)、0.96 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 5 ： ( R )- 6 - 羥基 - 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image155
在1 L圓底燒瓶中，在RT下用NaBH4 (27.75 g，734.02 mmol)處理( R ) -3-甲基-6-側氧基己酸乙酯(79.0 g，458.76 mmol)於甲醇(400 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物2小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。經合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(70.0 g)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 4.12 (q,J = 7.2 Hz, 2H)、3.64 (t,J = 6.3 Hz, 2H)、2.30 (dd,J = 14.7, 6.6 Hz, 1H)、2.17-2.09 (m, 1H)、2.02-1.96 (m, 1H)、1.67-1.56 (m, 5H)、1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H)、0.95 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 6 ： ( R )- 6 - 溴 - 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image157
在1 L圓底燒瓶中，在RT下用PBr3 (101.0 g，373.56 mmol)處理( R ) -6-羥基-3-甲基己酸乙酯(65.0 g，373.56 mmol)於DCM (650 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物3小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水(500 mL)稀釋且用乙醚(3 × 500 mL)萃取。有機萃取物經分離且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑。獲得所要產物(57.12 g)，且其不經進一步純化即直接用於下一步驟中步驟 7 ： N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 )- 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯甲醯胺 之合成 ：
Figure 02_image159
在500 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用EDCI.HCl (22.24 g，116.49 mmol)、HOBt (16.01 g，116.49 mmol)及Et3 N (20.4 mL，145.62 mmol)依序處理4-(三氟甲氧基)苯甲酸(20.0 g，97.08 mmol)及丙-2-炔-1-胺(6.44 g，116.49 mmol)於DMF (200 mL)中之攪拌溶液。在RT下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，用冰冷的水稀釋反應混合物且沈澱出固體。過濾固體且在減壓下乾燥，得到標題化合物(22.0 g，95.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.08 (brs, 1H)、7.99 (d,J = 8.7 Hz, 2H)、7.48 (d,J = 8.1 Hz, 2H)、4.05-4.03 (m, 2H)、3.14 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。 LCMS (ESI+ ,m/z )：244.2 (M+H)+ 。步驟 8 ： 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image161
在500 mL可重複密封的試管中，在RT下在氮氣氛圍下，用Zn(OTf)2 (2.30 g，6.17 mmol)處理N-(丙-2-炔-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(15.0 g，61.73 mmol)及2-甲氧基苯甲基胺(21.10 g，154.32 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液。在120℃下加熱反應混合物持續12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水稀釋且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。有機萃取物用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析法(溶離，含25% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(15.2 g，67.8%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.39 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.28 (m, 1H)、7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、6.91-6.86 (m, 2H)、6.37 (d,J = 7.5 Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)。19 F NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ - 52.03。 LCMS (ESI+,m/z )：363.6 (M+H)+ 。步驟 9 ： 2 -(( 5- 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image163
在500 mL圓底燒瓶中，在0℃下，逐滴地用BBr3 (30.0 mL，82.64 mmol)處理1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H -咪唑(30.0 g，82.64 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物2小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用NaHCO3 水溶液鹼化(pH約9)且用EtOAc萃取。有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(27.1 g，94.4%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.93 (s, 1H)、7.55 (d,J = 9.0 Hz, 2H)、7.39 (d,J = 8.1 Hz, 2H)、7.11- 7.06 (m, 1H)、6.91-6.82 (m, 2H)、6.70 (t,J = 6.9 Hz, 1H)、6.27 (d,J = 7.8 Hz, 1H)、5.09 (s, 2H)、2.06 (s, 3H)。19 F NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ -56.76。 LCMS (ESI+,m/z )：349.3 (M+H)+ 。步驟 10 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5- 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image165
在250 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用KOt Bu (9.66 g，86.13 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(20.33 g，86.13 mmol)處理2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(10.0 g，28.71 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌所得反應混合物2小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用冰冷的水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度溶離，含15%至30% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(7.5 g，52.1%)。 LCMS (ESI+ ,m/z )：505.4 (M+H)+ 。步驟 11 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5- 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2a ) 之合成 ：
Figure 02_image167
在250 mL圓底燒瓶中，在RT下，用氫氧化鋰單水合物(3.12 g，74.33 mmol)處理(R )-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(7.5 g，14.86 mmol)於THF(75 mL)、乙醇(32 mL)及水(32 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，在減壓下濃縮反應混合物。所獲得之殘餘物用EtOAc洗滌，用冷水稀釋且用1N HCl酸化(pH約5)。過濾固體且在減壓下乾燥，得到標題化合物(5.3 g，75.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃)：δ 11.70 (brs, 1H)、7.57 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.24 (t,J = 7.2 Hz, 1H)、7.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、6.89 (s, 1H)、6.85 (t,J = 7.2 Hz, 1H)、6.40 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.16 (s, 2H)、4.02 (t,J = 6.4 Hz, 2H)、2.20 (dd,J = 14.8, 6.0 Hz, 1H)、2.11 (s, 3H)、2.06-2.00 (m, 1H)、1.90-1.88 (m, 1H)、1.75-1.71 (m, 2H)、1.48-1.45 (m, 1H)、1.33-1.29 (m, 1H)、0.91(d,J = 6.8 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -56.80 LCMS (ESI+,m/z )：477.8 (M+H)+ 。 HPLC：98.19 % (210 nm)。實例 2b ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氯苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2b ) 之合成
Figure 02_image169
流程：
Figure 02_image171
步驟 1 ： 4 - 氯 - N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 ) 苯甲醯胺之合成 ：
Figure 02_image173
遵循實例2a之步驟7中描述的實驗程序，由4-氯苯甲酸(5.0 g，31.94 mmol)及丙-2-炔-1-胺(1.75 g，31.94 mmol)合成標題化合物。 產量：4.52 g (73.0%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.21 (brs, 1H)、7.85 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、7.53 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、4.04-4.02 (m, 2H)、3.12 (t,J = 2.8 Hz, 1H)。 LCMS (ESI+,m/z )：194.0, 196.0 (M+H)+ 。步驟 2 ： 2 -( 4 - 氯苯基 )- 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image175
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由4-氯-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(1.0 g，5.16 mmol)及2-甲氧基苯甲基胺(1.06 g，7.74 mmol)合成標題化合物。 產量：0.81 g (51.1%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.41 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、7.30-725 (m, 3H)、6.98 (s, 1H)、6.93-6.88 (m, 2H)、6.58 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.09 (s, 2H)、3.86 (s, 3H)、2.11 (s, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：313.1, 315.1 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2 -(( 2 -( 4 - 氯苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image177
遵循實例2a之步驟9中描述的實驗程序，由2-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H - 咪唑(0.8 g，2.56 mmol)合成標題化合物。 產量：0.62 g (81.15%)。 LCMS (ESI+,m/z )：299.3, 301.3 (M+H)+ 。步驟 4 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氯苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image179
遵循實例2a之步驟10中描述的實驗程序，由2-((2-(4-氯苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)酚(0.6 g，2.01 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.186 g，1.48 mmol)合成標題化合物。 產量：0.321 g (35.1%)。 LCMS (ESI+,m/z )：454.5, 456.5 (M+H)+ 。步驟 5 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氯苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2b ) 之合成 ：
Figure 02_image181
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-6-(2-((2-(4-氯苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.3 g，0.66 mmol)合成標題化合物且藉由製備型矽膠薄層層析法(溶離，4%之MeOH-CH2 Cl2 )將其純化。 產量：0.05 g (18%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃)：δ 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.40 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.24 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、7.00 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、6.88 (s, 1H)、6.84 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.51 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、3.99 (t,J = 5.6 Hz, 2H)、2.19-2.16 (m, 1H)、2.09 (s, 3H)、2.06-2.00 (m, 1H)、1.93-1.86 (m, 1H)、1.72-1.67 (m, 2H)、1.45-1.42 (m, 1H)、1.32-1.26 (m, 1H)、0.91 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：427.2, 429.2 (M+H)+ 。 HPLC：95.84% (210 nm)。實例 2c ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 -( 呋喃 - 2 - 基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2c ) 之合成 ：
Figure 02_image183
流程：
Figure 02_image185
步驟 1 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 -( 呋喃 - 2 - 基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image187
在50 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用K2 CO3 (0.25 g，1.81 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.42 g，1.81 mmol)處理2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)酚(0.2 g，0.60 mmol) (其製備程序揭示於以引用之方式併入本文中之美國申請案第62/061,483號中)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液。在60℃下加熱所得反應混合物持續12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用冰冷的水淬滅且用乙酸乙酯(25 mL × 3)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度溶離，含15%至30% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(0.181 g，61.2%)。 LCMS (ESI+,m/z )：487.3 (M+H)+ 。步驟 2 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 -( 呋喃 - 2 - 基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2c ) 之合成 ：
Figure 02_image189
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R)-6-(2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.180 g，0.37 mmol)合成標題化合物，且藉由製備型HPLC [Luna (250 mm × 21.20 mm，5 µ)；流率：18.0 ml/min；行動相：A/B =含0.1% TFA之水/MeCN；T/%B = 0/20、2/20/ 8/70]將其純化。 產量：0.04 g (23.6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃)：δ 7.68 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、7.65 (s, 1H)、7.50 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、7.24 (t,J = 8.0 Hz 1H)、7.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.90-6.84 (m, 3H)、6.57-6.56 (m, 1H)、6.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.02 (d,J = 6.0 Hz, 2H)、2.19-2.15 (m, 1H)、2.10 (s, 3H)、2.04-1.98 (m, 1H)、1.91-1.86 (m, 1H)、1.72-1.70 (m, 2H)、1.47-1.42 (m, 1H)、1.31-1.29 (m, 1H)、0.89 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：459.2 (M+H)+ 。 HPLC：97.50 % (210 nm)。實例 2d ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5- 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2d ) 之合成
Figure 02_image191
流程：
Figure 02_image193
步驟 1 ： N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 之合成 ：
Figure 02_image195
在500 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用EDCI.HCl (20.09 g，105.2 mmol)、HOBt (14.2 g，105.2 mmol)及Et3 N (14.6 mL，105.2 mmol)依序處理4-(三氟甲基)苯甲酸(10 g，52.63 mmol)及丙-2-炔-1-胺(3.47 g，63.15 mmol)於DMF (200 mL)中之攪拌溶液。在RT下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，用冰冷的水稀釋反應混合物且沈澱出固體。過濾固體且在減壓下乾燥，得到標題化合物(8.42 g，70.5%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.90 (d,J = 8.1 Hz, 2H)、7.71 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、6.47 (brs, 1H)、4.28-4.62 (m, 2H)、3.12 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。 LCMS (ESI+,m/z )：228.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image197
在500 mL可重複密封的反應管中，在RT下在氮氣氛圍下，用Zn(OTf)2 (6.67 g，17.5 mmol)處理N-(丙-2-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(13.3 g，58.59 mmol)及2-甲氧基苯甲基胺(12.0 g，87.84 mmol)於甲苯(150 mL)中之溶液。在110℃下加熱反應混合物持續12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水稀釋且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。經合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析法(溶離，含25% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(17.3 g，85.3%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.59-7.54 (m, 4H)、7.30-7.23 (m, 1H)、7.00 (s, 1H)、6.91-6.86 (m, 2H)、6.57 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.11 (s, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：347.3 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2 -(( 5- 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image199
在500 mL圓底燒瓶中，在0℃下，逐滴地用BBr3 (1.0 M，90.0 mL)處理1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑(17.3 g，49.94 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物4小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用NaHCO3 水溶液鹼化(pH約9)且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取。經合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(19.2 g，粗產物)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.99 (s, 1H)、7.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.77 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.33 (s, 1H)、7.14-7.10 (m, 1H)、6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.74-6.70 (m, 1H)、6.55 (d,J = 6.8 Hz, 1H)、5.21 (s, 2H)、2.16 (s, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：333.3 (M+H)+ 。步驟 4 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image201
在250 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用KOt Bu (4.03 g，36.1 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(8.52 g，36.10 mmol)處理2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(4.0 g，12.0 mmol)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌所得反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度溶離，含15%至30% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(3.31 g，56.3%)。 LCMS (ESI+,m/z )：489.3 (M+H)+ 。步驟 5 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2d ) 之合成 ：
Figure 02_image203
在250 mL圓底燒瓶中，在RT下用氫氧化鋰單水合物(1.42 g，33.8 mmol)處理(R )-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(3.3 g，6.75 mmol)於THF (30 mL)、乙醇(10 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，在減壓下濃縮反應混合物。所獲得之殘餘物用EtOAc洗滌，用冷水稀釋且用1N HCl酸化(pH約5)。過濾所獲得之固體且在減壓下乾燥，得到標題化合物(1.12 g，36.0%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.00 (brs, 1H)、7.71 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.62 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.26-7.21 (m, 1H)、7.01 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、6.93 (s, 1H)、6.86-6.83 (m, 1H)、6.38 (d,J = 6.8 Hz, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.98 (t,J = 6.0 Hz, 2H)、2.19-2.14 (m, 1H)、2.08 (s, 3H)、1.99-1.93 (m, 1H)、1.84-1.76 (m, 1H)、1.67-1.65 (m, 2H)、1.45-1.42 (m, 1H)、1.28-1.18 (m, 1H)、0.83 (d,J = 6.4 Hz, 3H)19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -56.4 LCMS (ESI+,m/z )：460.8 (M+H)+ 。 HPLC：98.89 % (210 nm)。 化合物 2d 之多晶型物及鹽之製備 如下詳述，可由不同結晶實驗形成化合物2d之各種形式。 化合物 2d 形式 B 藉由在50℃下於乙酸乙酯中、在50℃下於2-丙醇中、在25℃下於丙酮中、在25℃下於水中、在25℃下於水/甲醇中或在25℃下於乙醇中將化合物2d製成漿液，獲得化合物2d 之新形式B。 化合物 2d 形式 C 藉由在50℃下於乙腈中、在4℃下於水/乙腈中及在4℃下於2-甲基四氫呋喃中將化合物2d製成漿液，獲得化合物2d 之新形式C。 化合物 2d 形式 D 藉由在50℃下於環戊基甲基醚中、在25℃下於甲苯中將化合物2d製成漿液且自二氯甲烷蒸發結晶，獲得化合物2d 之新形式D。 化合物 2d 形式 E 藉由在25℃下於甲醇中將化合物2d製成漿液，獲得化合物2d 之新形式E。 化合物 2d 之半硫酸鹽形式 1 之製備 於50 mL小瓶中，使883.2 mg化合物2d溶解於35 mL甲醇中。接著，用吸管加入H2 SO4 (1920 µL，1 M於H2 O中，1當量)。使溶劑在N2 下蒸發。在蒸發後，用吸管加入2-丙醇(18 mL)，接著用攪拌棒攪拌。將小瓶加蓋且置放於50℃攪拌板上持續1小時，接著將溫度降低至25℃，在該溫度下攪拌持續1天。在1天之後，在真空下過濾固體且使其風乾。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.74 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.36 (s, 1H)、7.27 (t,J = 8.4 Hz, 1H)、7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、6.85 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.62 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.26 (s, 2H)、3.96 (t,J = 6.0 Hz, 2H)、2.21-2.16 (m, 4H)、1.96 (dd,J = 8.0, 15.2 Hz, 1H)、1.83-1.80 (m, 1H)、1.67-1.59 (m, 2H)、1.35-1.31 (m, 1H)、1.28-1.18 (m, 1H)、0.85 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 質譜(ESI) m/e 461.2。 元素分析：計算值：C 58.93%；H 5.54%；N 5.50%；S 3.15。觀測值：C 58.30%；H 5.36%；N 5.42%；S 3.47。 根據與上文所提及相同之方式，使用乙腈(18 mL)替代2-丙醇(18 mL)作為溶劑，亦獲得化合物2d之半硫酸鹽形式1。 化合物 2d 之半硫酸鹽形式 2 之製備 稱量出大約90 mg至110 mg的半硫酸鹽形式1之化合物2d且將其轉移至4 mL琥珀色玻璃小瓶中，接著加入0.8 mL甲醇且用磁性攪拌棒攪拌。將小瓶密封且置放至設定成25℃之溫控攪拌板上，且以500 rpm攪拌持續15天。獲得自此實驗分離、經鑑別為化合物2d 之半硫酸鹽形式2的固體，且該固體特地言之由XRPD表徵。實例 2e ： ( E )- 4 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己 - 4- 烯酸 ( 化合物 2e ) 之合成
Figure 02_image205
流程：
Figure 02_image207
步驟 1 ： ( E )- 4 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己 - 4- 烯酸甲酯之合成 ：
Figure 02_image209
遵循實例2c之步驟1中描述的實驗程序，由2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(0.3 g，0.86 mmol)及(E )-6-溴-4-甲基己-4-烯酸甲酯(0.57 g，2.58 mmol) (其製備程序揭示於以引用之方式併入本文中之美國申請案第62/061,483號中)合成標題化合物。 產量：0.180 g。 LCMS (ESI+,m/z )：489.4 (M+H)+ 。步驟 2 ： ( E )- 4 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己 - 4 - 烯酸 ( 化合物 2e ) 之合成 ：
Figure 02_image211
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(E )-4-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己-4-烯酸甲酯(0.18 g，0.36 mmol)合成標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 7.69 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、7.49 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.44 (s, 1H)、7.26 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、7.01 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.83 (t,J = 7.2 Hz, 1H)、6.72 (d,J = 6.8 Hz, 1H)、5.33-5.28 (m, 3H)、4.52 (d,J = 6.4 Hz, 2H)、2.34-2.27 (m, 4H)、2.22 (s, 3H)、1.66 (s, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -56.77 LCMS (ESI+ ,m/z )：475.3 (M+H)+ 。 HPLC：95.75 % (210 nm)。實例 2f ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 對甲苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2f ) 之合成 ：
Figure 02_image213
流程：
Figure 02_image215
步驟 1 ： 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 2 -( 對甲苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image217
在50 mL可重複密封的反應管中，在RT下在氮氣氛圍下，將2-(4-碘苯基)-1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H - 咪唑(0.4 g，0.99 mmol)及甲基硼酸(0.088 g，1.48 mmol)溶解於經脫氣甲苯(10 mL)中。在氮氣氛圍下將Pd(OAc)2 (0.011 g，0.049 mmol)、三環己基膦(0.027 g，0.09 mmol)及K3 PO4 (0.63 g，2.97 mmol)添加至上述溶液中。藉由吹掃氬氣持續15分鐘將所得混合物脫氣，且將反應混合物加熱至90℃直至反應完成(藉由TLC監測)。將反應混合物冷卻至RT，用冷水稀釋且用乙酸乙酯(30 mL × 3)洗滌。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(0.26 g，89.9%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.37 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.29 (d,J = 7.8 Hz, 1H)、7.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、6.97 (s, 1H)、6.91(d,J = 8.1 Hz, 2H)、6.62 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.12 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.34 (s, 3H)、2.10 (s, 3H)。步驟 2 ： 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 對甲苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image219
遵循實例2a之步驟9中描述的實驗程序，由1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(對甲苯基)-1H -咪唑(0.25 g，0.85 mmol)合成標題化合物。 產量：0.23 g。 LCMS (ESI+,m/z )：279.3 (M+H)+ 。步驟 3 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 對甲苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image221
遵循實例2c之步驟1中描述的實驗程序，由2-((5-甲基-2-(對甲苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(0.23 g，0.83 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.392 g，1.65 mmol)合成標題化合物。 產量：0.21 g (58.4%)。 LCMS (ESI+,m/z )：436.5 (M+H)+ 。步驟 4 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 對甲苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2f ) 之合成：
Figure 02_image223
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(對甲苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.2 g，0.46 mmol)合成標題化合物，且藉由製備型HPLC [Luna C18 (21.2 mm × 250 mm，5 µm)；流率：18 mL/min；行動相：A/B =含0.1% TFA之水/MeCN；T/%B = 0/30、2/40 8/80]將其純化。 產量：0.029 g (15.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃)：δ 7.34 (d,J = 8.0 Hz, 2H)、7.25-7.22 (m, 1H)、7.16 (d,J = 8.0 Hz, 2H)、7.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.87-6.84 (m, 2H)、6.48 (brs, 1H)、5.13 (s, 2H)、4.04 (t,J = 6.4 Hz, 2H)、2.30 (s, 3H)、2.14-2.13 (m, 1H)、2.07 (s, 3H)、2.05-1.99 (m, 1H)、1.91-1.86 (m, 1H)、1.71-1.69 (m, 2H)、1.48-1.40 (m, 1H)、1.35-1.23 (m, 1H)、0.91 (d,J = 8.0 Hz, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：407.1 (M+H)+ 。 HPLC：99.28 % (210 nm)。實例 2g ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2g ) 之合成
Figure 02_image225
流程：
Figure 02_image227
步驟 1 ： 4 - 氟 - N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 ) 苯甲醯胺之合成 ：
Figure 02_image229
遵循實例2a之步驟7中描述的實驗程序，由4-氟苯甲酸(5.0 g，35.68 mmol)及丙-2-炔-1-胺(2.35 g，42.81 mmol)合成標題化合物。 產量：4.25 g (67.22%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.82-7.77 (m, 2H)、7.12 (t,J = 8.4 Hz, 2H)、6.21 (bs, 1H)、4.26-4.23 (m, 2H)、2.29 (t,J = 2.8 Hz, 1H)。步驟 2 ： 2 -( 4 - 氟苯基 )- 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image231
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由4-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(3.0 g，16.93 mmol)及2-甲氧基苯甲基胺(3.47 g，25.39 mmol)合成標題化合物。 產量：3.51 g (69.9%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.46-7.41 (m, 2H)、7.30 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、7.04- 6.87 (m, 5H)、6.58 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.85 (s, 3H)、2.11 (s, 3H)。19 F NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ -113.0 LCMS (ESI+,m/z )：297.3 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2 -(( 2 -( 4 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image233
遵循實例2a之步驟9中描述的實驗程序，由2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H - 咪唑(3.5 g，11.81 mmol)合成標題化合物。 產量：2.7 g (81.1%)。 LCMS (ESI+,m/z )：283.3 (M+H)+ 。步驟 4 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image235
遵循實例2a之步驟10中描述的實驗程序，由2-((2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)酚(0.6 g，2.12 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(1.51 g，6.38 mmol)合成標題化合物。 產量：0.62 g。 LCMS (ESI+,m/z )：439.4 (M+H)+ 。步驟 5 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2g ) 之合成 ：
Figure 02_image237
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-6-(2-((2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.62 g，1.41 mmol)合成標題化合物，且藉由製備型HPLC [Phenomenex Luna C18 (21.2 mm × 250 mm，5 µm)；流率：15 mL/min；行動相：A/B =含0.1% TFA之水/MeCN中；T/%B = 0/40、2/40 8/80]將其純化。 產量：0.111 g (18.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃)：δ 7.50-7.47 (m, 2H)、.28-7.16 (m, 3H)、7.03 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.89-6.85 (m, 2H)、6.46 (d,J = 7.2 Hz,1H)、5.14 (s, 2H)、4.03 (t,J = 5.6 Hz, 2H)、2.24-2.20 (m, 1H)、2.11 (s, 3H)、2.08-2.03 (m, 1H)、1.95-1.90 (m, 1H)、1.80-1.67 (m, 2H)、1.50-1.42 (m, 1H)、1.38-1.28 (m, 1H)、0.93 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -113.00 LCMS (ESI+,m/z )：411.4 (M+H)+ 。 HPLC：99.3 % (210 nm)。 實例 2h ： 6 -( 2 -(( 2 -( 3 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 2 , 2 - 二甲基己酸 ( 化合物 2h ) 之合成：
Figure 02_image239
流程：
Figure 02_image241
步驟 1 ： 3 - 氟 - N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 之合成 ：
Figure 02_image243
遵循實例2a之步驟7中描述的實驗程序，由3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(5.0 g，24.03 mmol)及丙-2-炔-1-胺(1.59 g，28.84 mmol)合成標題化合物。 產量：4.71 g (79.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO- d6 )：δ9.25 (t,J = 5.2 Hz, 1H)、7.93-7.83 (m, 3H)、4.07-4.05 (m, 2H)、3.16 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO- d6 )：δ:-115.11, -60.32 LCMS (ESI+,m/z )：246.1 (M+H)+ 。步驟 2 ： 2 -( 3 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image245
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由3-氟-N-(丙-2-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(2.5 g，10.1 mmol)及2-甲氧基苯甲基胺(2.1 g，15.2 mmol)合成標題化合物。 產量：2.3 g (61.8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 7.78 (t,J = 7.8 Hz ,1H)、7.52 (d,J = 12.3 Hz, 1H)、7.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.30-7.24 (m, 1H)、7.04 (d,J = 7.8 Hz, 1H)、6.96 (s, 1H)、6.88-6.83 (m, 1H)、6.38 (d,J = 7.5 Hz ,1H)、5.21 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、2.10 (s, 3H)。19 F NMR(400 MHz, DMSO- d6 )：δ: -115.36, -59.90 LCMS (ESI+,m/z )：365.0 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2 -(( 2 -( 3 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image247
遵循實例2a之步驟9中描述的實驗程序，由2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H - 咪唑(1.0 g，2.74 mmol)合成標題化合物。 產量：1.1 g，(粗產物) LCMS (ESI+,m/z )：351.2 (M+H)+ 。步驟 4 ： 6 -( 2 -(( 2 -( 3 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 2 , 2 - 二甲基己酸 乙酯之合成 ：
Figure 02_image249
遵循實例2c之步驟1中描述的實驗程序，由2-((2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)酚(0.5 g，1.42 mmol)及6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯(1.07 g，4.28 mmol) (其製備程序揭示於以引用之方式併入本文中之美國申請案第62/061,483號中)合成標題化合物。 產量：0.31 g (41.81%)。 LCMS (ESI+,m/z )：520.7 (M+H)+ 。步驟 5 ： 6 -( 2 -(( 2 -( 3 - 氟 - 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 2 , 2 - 二甲基己酸 ( 化合物 2h ) 之合成 ：
Figure 02_image251
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由6-(2-((2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-2,2-二甲基己酸乙酯(0.3 g，0.57 mmol)合成標題化合物。 產量：0.120 g，(46.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃)：δ7.73 (t,J = 8.4 Hz, 1H)、7.49-7.45 (m, 2H)、7.26 (m,J = 7.6 Hz, 1H)、7.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、6.96 (s, 1H)、6.86 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.23 (s, 2H)、4.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H)、2.14 (s, 3H)、1.71-1.67 (m, 2H)、1.53-1.49 (m, 2H)、1.41-1.36 (m, 2H)、1.06 (s, 6H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ-115.25, -59.87 LCMS (ESI+,m/z )：493.3 (M+H)+ 。 HPLC：97.62 % (210 nm)。實例 2i ： 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 )- 苯氧基 )- 2 , 2 - 二甲基己酸 ( 化合物 2i ) 之合成
Figure 02_image253
流程：
Figure 02_image255
步驟 1 ： 4 - 氯 - 3 - 氟 - N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 ) 苯甲醯胺之合成 ：
Figure 02_image257
遵循實例2a之步驟7中描述的實驗程序，由4-氯-3-氟苯甲酸(5.0 g，28.73 mmol)及丙-2-炔-1-胺(1.89 g，34.48 mmol)合成標題化合物。 產量：5.2 g，(85.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.09 (t,J = 5.2 Hz, 1H)、7.82 (dd,J = 10.0, 0.8 Hz, 1H)、7.72-7.69 (m, 2H)、4.04-4.02 (m, 2H)、3.13 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ:-115.48 LCMS (ESI+,m/z )：212.0, 214.0 (M+H)+ 。步驟 2 ： 2 -( 4 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image259
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由4-氯-3-氟-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(3.5 g，16.54 mmol)及2-甲氧基苯甲基胺(4.54 g，33.08 mmol)合成標題化合物。 產量：1.3 g，(23.7%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.36-7.28 (m, 3H)、7.21-7.17 (m, 1H)、6.99 (brs, 1H)、6.95-6.88 (m, 2H)、6.56 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.87 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -114.79 LCMS (ESI+ ,m/z )：330.7, 332.7 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2 -(( 2 -( 4 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image261
遵循實例2a之步驟9中描述的實驗程序，由2-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H - 咪唑(1.3 g，3.93 mmol)合成標題化合物。 產量：1.1 g，(88.7%)。 LCMS (ESI+,m/z )：317.0, 319.0 (M+H)+ 。步驟 4 ： 6 -( 2 -(( 2 - ( 4 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 2 , 2 - 二甲基己酸 乙酯之合成 ：
Figure 02_image263
遵循實例2a之步驟10中描述的實驗程序，由2-((2-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)酚(0.35 g，1.11 mmol)及6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯(0.831 g，3.32 mmol) (其製備程序揭示於以引用之方式併入本文中之美國申請案第62/061,483號中)合成標題化合物。 產量：0.25 g，(46.3%)。 LCMS (ESI+,m/z )：486.9, 488.9 (M+H)+ 。步驟 5 ： 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 2 , 2 - 二甲基己酸 ( 化合物 2i ) 之合成 ：
Figure 02_image265
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由6-(2-((2-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-2,2-二甲基己酸乙酯(0.25 g，0.51 mmol)合成標題化合物，且藉由製備型HPLC [管柱：Zorbax C18 (21.2 mm × 150 mm，5 µm)；流率：20 mL/min；行動相：A/B =含0.1% TFA之水/MeCN；T/%B = 0/20、2/20、8/70]將其純化。 產量：0.070 g (29.8%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃)：δ 12.02 (brs, 1H)、7.59 (t,J = 8.0 Hz, 1H)、7.38 (d,J = 10.8 Hz, 1H)、7.28-7.24 (m, 2H)、7.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、6.93 (s, 1H)、6.87 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.38 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)、4.02 (t,J = 6.0 Hz, 2H)、2.10 (s, 3H)、1.69-1.65 (m, 2H)、1.50-1.46 (m, 2H)、1.41-1.33 (m, 2H)、1.08 (s, 6H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -110.89 LCMS (ESI+,m/z )：459.2, 461.2 (M+H)+ 。 HPLC：98.95 % (210 nm)。實例 2j ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2j ) 之合成 ：
Figure 02_image267
流程：
Figure 02_image269
步驟 1 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image271
遵循實例2a之步驟10中描述的實驗程序，由2-((2-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)酚(0.350 g，1.11 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.784 g，3.32 mmol)合成標題化合物。 產量：0.15 g (28.6%)。 LCMS (ESI+,m/z )：472.9, 474.9 (M+H)+ 。步驟 2 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 - 氯 - 3 - 氟苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2j ) 之合成 ：
Figure 02_image273
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-6-(2-((2-(4-氯-3-氟苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.15 g，0.32 mmol)合成標題化合物。 產量：0.115 g (81.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃)：δ 12.02 (brs, 1H)、7.61 (t,J = 8.0 Hz, 1H)、7.43 (d,J = 10.8 Hz, 1H)、7.29-7.24 (m, 2H)、7.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、6.99 (s, 1H)、6.86 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.43 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.00 (t,J = 6.4 Hz, 2H)、2.23-2.18 (m, 1H)、2.11 (s, 3H)、2.02-1.99 (m, 1H)、1.89-1.80 (m, 1H)、1.75-1.64 (m, 2H)、1.45-1.35 (m, 1H)、1.31-1.25 (m, 1H)、0.87 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -115.50 LCMS (ESI+,m/z )：445.2, 447.2 (M+H)+ 。 HPLC：97.30 % (210 nm)。實例 2k ： ( R )- 6 -( 4 - 氟 - 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2k ) 之合成
Figure 02_image275
流程：
Figure 02_image277
步驟 1 ： 1 -( 5 - 氟 - 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image279
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由N-(丙-2-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(1.0 g，4.39 mmol)及5-氟-2-甲氧基苯甲基胺(1.36 g，8.79 mmol)合成標題化合物。 產量：0.901 g (56.3%)。 LCMS (ESI+,m/z )：365.6 (M+H)+ 。步驟 2 ： 4 - 氟 - 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image281
遵循實例2a之步驟9中描述的實驗程序，由1-(5-氟-2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑(0.45 g，1.24 mmol)合成標題化合物。 產量：0.3 g (粗產物)。 LCMS (ESI+,m/z )：350.9 (M+H)+ 。步驟 3 ： ( R )- 6 -( 4 - 氟 - 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image283
遵循實例2a之步驟10中描述的實驗程序，由4-氟-2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(0.3 g，0.86 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.61 g，2.57 mmol)合成標題化合物。 產量：0.2 g (46.2%)。 LCMS (ESI+,m/z )：507.5 (M+H)+ 。步驟 4 ： ( R )- 6 -( 4 - 氟 - 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2k ) 之合成 ：
Figure 02_image285
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-6-(4-氟-2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.1 g，0.19 mmol)合成標題化合物。 產量：0.06 g (63.4%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.08 (brs, 1H)、7.76 (d,J = 8.0 Hz, 2H)、7.67 (d,J = 7.6 Hz, 2H)、7.08 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、6.97 (s, 1H)、6.14 (brs, 1H)、5.18 (s, 2H)、3.97 (brs, 2H)、2.25-2.13 (m, 1H)、2.13 (s, 3H)、2.02-1.97 (m, 1H)、1.86-1.82 (m, 1H)、1.75-1.62 (m, 2H)、1.45-1.35 (m, 1H)、1.29-1.19 (m, 1H)、0.86 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -123.14, -61.17 LCMS (ESI+,m/z )：478.8 (M+H)+ 。 HPLC：94.6 % (210 nm)。實例 2l ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 -( 二氟甲氧基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2l ) 之合成
Figure 02_image287
流程：
Figure 02_image289
步驟 1 ： 4 -( 二氟甲氧基 )- N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 ) 苯甲醯胺之合成 ：
Figure 02_image291
遵循實例2a之步驟7中描述的實驗程序，由4-(二氟甲氧基)苯甲酸(2.0 g，10.63 mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.70 g，12.76 mmol)合成標題化合物。 產量：1.61 g (66.9%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.97 (t,J = 5.1 Hz, 1H)、7.92 (d,J = 8.7 Hz, 2H)、7.36 (t,J = 73.8 Hz, 1H)、7.26 (d,J = 8.7 Hz, 2H)、4.07-4.04 (m, 2H)、3.14 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。 LCMS (ESI+,m/z )：226.0 (M+H)+ 。步驟 2 ： 1 -( 2 - 氯苯甲基 )- 2 -( 4 -( 二氟甲氧基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image293
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由4-(二氟甲氧基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(1.6 g，7.10 mmol)及2-氯苯甲基胺(2.0 g，14.21 mmol)合成標題化合物。 產量：2.5 g (粗產物)。 LCMS (ESI+,m/z )：349.3, 351.3 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2 -( 4 -( 二氟甲氧基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1 -( 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image295
在100 mL可重複密封的反應管中，在RT下在氮氣氛圍下，將1-(2-氯苯甲基)-2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H - 咪唑(1.0 g，2.86 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (2.18 g，8.60 mmol)溶解於經脫氣1,4-二噁烷(10 mL)中。在氮氣氛圍下將Pd2 (dba)3 (0.13 g，0.14 mmol)、Xphos (0.14 g，0.29 mmol)及KOAc (0.84 g，8.61 mmol)添加至上述溶液中。藉由吹掃氬氣持續15分鐘將所得混合物脫氣，且將反應混合物加熱至90℃直至反應完成(藉由TLC監測)。將反應混合物冷卻至RT。經由Celite® 墊過濾固體且用水(2 × 20 mL)洗滌濾液。經由無水Na2 SO4 乾燥有機萃取物且在減壓下濃縮溶液。使用Combiflash MPLC (SilasepTM ，梯度溶離，含50%至60% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(0.45 g，35.7%)。 LCMS (ESI+,m/z )：441.2 (M+H)+ 步驟 4 ： 2 -(( 2 -( 4 -( 二氟甲氧基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image297
在100 mL圓底燒瓶中，在RT下用NaBO3 . 4H2 O (0.47 g，3.07 mmol)處理2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1H -咪唑(0.45 g，1.02 mmol)於THF-H2 O (1:1，10 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物2小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。經由無水Na2 SO4 乾燥有機萃取物且在減壓下濃縮溶液。使用Combiflash MPLC (SilasepTM ，梯度溶離，含50%至60% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(0.33 g，97.9%)。 LCMS (ESI+,m/z )：331.4 (M+H)+ 。步驟 5 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 -( 二氟甲氧基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image299
遵循實例2a之步驟10中描述的實驗程序，由2-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)酚(0.33 g，0.99 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.71 g，2.99 mmol)合成標題化合物。 產量：0.25 g (51.4%)。 LCMS (ESI+,m/z )：487.6 (M+H)+ 。步驟 6 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 -( 二氟甲氧基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2l ) 之合成 ：
Figure 02_image301
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-6-(2-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.1 g，0.19 mmol)合成標題化合物。 產量：0.05 g (53.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 7.50 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、7.24 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、7.16 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、7.14 (d,J = 74.0 Hz, 1H)、7.01 (d,J = 8.8 Hz, 1H)、6.87-6.83 (m, 2H)、6.46 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)、4.01 (t,J = 6.4 Hz, 2H)、2.23-2.18 (m, 1H)、2.09 (s, 3H)、2.08-2.02 (m, 1H)、1.93-1.88 (m, 1H)、1.75-1.69 (m, 2H)、1.49-1.43 (m, 1H)、1.33-1.27 (m, 1H)、0.93 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -82.36 LCMS (ESI+ ,m/z )：458.9 (M+H)+ 。 HPLC：95.49 % (210 nm)。實例 2m ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2m ) 之合成
Figure 02_image303
流程：
Figure 02_image305
步驟 1 ： 1 -( 2 - 甲氧基 - 5 - 甲基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image307
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由N-(丙-2-炔-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺(0.7 g，2.88 mmol)及2-甲氧基-5-甲基苯甲基胺(1.36 g，8.79 mmol)合成標題化合物。 產量：0.35 g (32.3%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.51 (d,J = 6.9 Hz, 2H)、7.17 (d,J = 8.0 Hz, 2H)、7.09 (d,J = 8.1Hz, 1H)、6.98 (s, 1H)、6.81 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、6.38 (s, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.19 (s, 3H)、2.12 (s, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：377.3 (M+H)+ 。步驟 2 ： 4 - 甲基 - 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image309
遵循實例2a之步驟9中描述的實驗程序，由1-(2-甲氧基-5-甲基苯甲基)-5-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H -咪唑(0.35 g，0.93 mmol)合成標題化合物。 產量：0.22 g (65.4%)。 LCMS (ESI+, m/z)：363.3 (M+H)+ 。步驟 3 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image311
遵循實例2a之步驟10中描述的實驗程序，由4-甲基-2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(0.1 g，0.27 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.196 g，0.83 mmol)合成標題化合物。 產量：0.14 g (98.5%)。 LCMS (ESI+,m/z )：519.0 (M+H)+ 。步驟 4 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 4 - 甲基 - 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲氧基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2m ) 之合成 ：
Figure 02_image313
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-3-甲基-6-(4-甲基-2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.15 g，0.29 mmol)合成標題化合物。 產量：0.01 g (10.6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 90℃)：δ 7.57 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.27 (d,J = 8.0 Hz, 2H)、6.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.85-6.82 (m, 2H)、6.36 (s, 1H)、5.09 (s, 2H)、3.89 (d,J = 4.8 Hz, 2H)、2.09 (s, 6H)、2.08-2.03 (m, 2H)、1.86-1.82 (m, 1H)、1.60-1.59 (m, 2H)、1.38-1.18 (m, 2H)、0.87(d,J = 6.4 Hz, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：490.8 (M+H)+ 。 HPLC： 95.7 % (210 nm)。實例 2n ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2n ) 之合成 。
Figure 02_image315
流程：
Figure 02_image317
步驟 1 ： N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺之合成 ：
Figure 02_image319
在100 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用HATU (7.2 g，18.84 mmol)及Et3 N (3.1 mL，23.55 mmol)處理6-(三氟甲基)菸鹼酸(3 g，15.70 mmol)及丙-2-炔-1-胺(1.05 g，18.84 mmol)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌所得反應混合物3小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，用冷水稀釋反應混合物且過濾所沈澱之固體，用水洗滌且在減壓下乾燥，得到標題化合物(2.6 g，72.6%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 9.08 (d,J = 2.1 Hz, 1H、8.32 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H)、7.78 (d,J = 7.8 Hz, 1H)、6.62 (brs, 1H)、4.30-4.28 (m, 2H)、2.33 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。 LCMS (ESI+,m/z )：229.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 5 -( 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 2 - 基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 之合成 ：
Figure 02_image321
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由N-(丙-2-炔-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(1.0 g，4.38 mmol)及2-甲氧基苯基苯甲基胺(1.2 g，8.77 mmol)合成標題化合物。 產量：0.8 g (52.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.79 (s, 1H)、8.07 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、7.68 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、7.31 (t,J = 8.4 Hz, 1H)、7.09 (s, 1H)、6.94-6.87 (m, 2H)、6.56 (d,J = 7.5 Hz, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.87 (s, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：348.3 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image323
遵循實例2a之步驟9中描述的實驗程序，由5-(1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H - 咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(0.8 g，2.31 mmol)合成標題化合物。 產量：0.5 g (65.1%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.92 (s, 1H)、8.83 (s, 1H)、8.12 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、7.94 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、7.12 (d,J = 6.9 Hz, 1H)、7.02 (s, 1H)、6.87 (d,J = 7.8 Hz 1H)、6.73 (t,J = 7.2 Hz, 1H)、6.37 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.20 (s, 2H)、2.15 (s, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：334.3 (M+H)+ 。步驟 4 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image325
遵循實例2c之步驟1中描述的實驗程序，由2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(0.5 g，1.50 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.710 g，3.00 mmol)合成標題化合物。 產量：0.45 g (61.3%)。 LCMS (ESI+,m/z )：491.0 (M+H)+ 。步驟 5 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2n ) 之合成 ：
Figure 02_image327
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.45 g，0.92 mmol)合成標題化合物。 產量：0.166 g (39.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ11.96 (brs, 1H)、8.79 (s, 1H)、8.05 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、7.90 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、7.24 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.00 (s, 1H)、6.84 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.43 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.21 (s, 2H)、3.98 (t,J = 6.0 Hz, 2H)、2.19-2.14 (m, 1H)、2.13 (s, 3H)、2.03-1.94 (m, 1H)、1.85-1.80 (m, 1H)、1.68-1.66 (m, 2H)、1.38-1.36 (m, 1H)、1.28-1.18 (m, 1H)、0.85 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -66.46 LCMS (ESI+,m/z )：462.3 (M+H)+ 。 HPLC：95.11 % (210 nm)。 化合物 2n 之葡甲胺鹽之製備 使用兩種獨立的方法以產生化合物 2n 之葡甲胺鹽。方法 1 在4 mL玻璃小瓶中組合化合物 2n (102.7 mg)與葡甲胺(43.7 mg)及2 mL之2-丙醇。用蓋密封小瓶且使內容物在25℃下經受音波處理持續20分鐘，隨後在50℃下攪拌60分鐘。接著將小瓶移動至新的攪拌板且在25℃下攪拌小瓶中之漿液。方法 2 在4 mL玻璃小瓶中組合化合物 2n (102.2 mg)與葡甲胺(43.2 mg)及2 mL之乙腈。用蓋密封小瓶且使內容物在25℃下經受音波處理持續20分鐘，隨後在50℃下攪拌60分鐘。接著將小瓶移動至新的攪拌板且在25℃下攪拌小瓶中之漿液。 對於方法1及方法2兩者，在25℃下攪拌2天之後，將兩個樣本離心，棄去清液層且將固體風乾。 化合物 2n 之葡甲胺鹽水合物之製備 在500 mL圓底燒瓶中，在0℃下用葡甲胺(8.45 g，43.33 mmol)處理((R )-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸(20 g，43.33 mmol)於THF (100 mL)及水(100 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌所得反應混合物6小時。在減壓下濃縮反應混合物且在減壓下乾燥(3小時)所獲得之固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(28.5 g，98.95%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD)：δ 8.75 (s, 1H)、8.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.82 (d,J = 8.0 Hz 1H)、7.26 (t,J = 8.4 Hz, 1H)、7.03 (s, 1H)、6.99 (d,J = 8 Hz, 1H)、6.85 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.50 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、4.09-3.99 (m, 3H)、3.97-3.77 (m, 2H)、3.74-3.61 (m, 3H)、3.29-3.06 (m, 2H)、2.64 (s, 3H)、2.22 (s, 3H)、2.18-2.14 (m, 1H)、1.99 - 1.94 (m, 2H)、1.83 - 1.75 (m, 2H)、1.51 - 1.38 (m, 1H)、1.32-1.22 (m, 1H)、0.86 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, CD3 OD)：δ -69.39 元素分析：C31 H43 F3 N4 O8 . H2 O之計算值：C, 55.18；H, 6.72；N, 8.30。實驗值：C, 54.95；H, 6.89；N, 8.07 水分含量(Karl Fischer)：2.33%實例 2o ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2o ) 之合成
Figure 02_image329
流程：
Figure 02_image331
步驟 1 ： 4 -( 二氟甲基 )- N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 ) 苯甲醯胺之合成 ：
Figure 02_image333
遵循實例2a之步驟7中描述的實驗程序，由4-(二氟甲基)苯甲酸(2.0 g，11.61 mmol)及丙-2-炔-1-胺(0.77 g，13.94 mmol)合成標題化合物。 產量：1.5 g (62.5%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.88 (d,J = 8.0 Hz, 2H)、7.60 (d,J = 8.0 Hz, 2H)、6.70 (t,J = 56.0 Hz, 1H)、6.47 (brs, 1H)、4.29-4.27 (m, 2H)、2.31 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。步驟 2 ： 1 -( 2 - 溴苯甲基 )- 2 -( 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image335
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由4-(二氟甲基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(3.0 g，14.44 mmol)及2-溴苯甲基胺(5.4 g，28.88 mmol)合成標題化合物。 產量：2.3 g (43.3%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.65 (dd,J = 7.8, 1.2 Hz, 1H)、7.55-7.48 (m, 4H)、7.32-7.19 (m, 2H)、7.04 (m, 1H)、6.64 (t,J = 56.0 Hz, 1H)、6.63-6.62 (m, 1H)、5.16 (s, 2H)、2.13 (s, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：376.8, 378.8 (M+H)+ 。步驟 3 ： 2 -( 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1 -( 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image337
遵循實例2l之步驟3中描述的實驗程序，由1-(2-溴苯甲基)-2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H - 咪唑(0.5 g，1.32 mmol)合成標題化合物。 產量：0.18 g (32.2%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.92 (dd,J = 7.2, 1.5 Hz, 1H)、7.59 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.46 (d,J = 8.1 Hz, 2H)、7.42-7.36 (m, 1H)、7.32-7.26 (m, 1H)、7.02 (bs, 1H)、6.75 (d,J = 7.8 Hz, 1H)、6.62 (t,J = 56.1 Hz, 1H)、5.48 (s, 2H)、2.11 (s, 3H)、1.31-1.23 (s, 12)。19 F NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ -111.02 LCMS (ESI+,m/z )：424.0 (M+H)+ 。步驟 4 ： 2 -(( 2 -( 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image339
遵循實例2l之步驟4中描述的實驗程序，由2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1H -咪唑(0.18 g，0.424 mmol)合成標題化合物。 產量：0.12 g (44.4%)。 LCMS (ESI+,m/z )：314.7 (M+H)+ 。步驟 5 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image341
遵循實例2c之步驟1中描述的實驗程序，由2-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)酚(0.11 g，1.5 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.25 g，1.05 mmol)合成標題化合物。 產量：0.13 g (粗產物)。 LCMS (ESI+,m/z )：471.1 (M+H)+ 。步驟 6 ： ( R )- 6 -( 2 -(( 2 -( 4 -( 二氟甲基 ) 苯基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 )- 3 - 甲基己酸 ( 化合物 2o ) 之合成 ：
Figure 02_image343
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-6-(2-((2-(4-(二氟甲基)苯基)-5-甲基-1H - 咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.30 g，0.638 mmol)合成標題化合物。 產量：0.091 g (32.3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.03 (s, 1H)、7.57 (bs, 4H)、7.26-7.23 (m, 1H)、7.04-7.01 (m, 1H)、7.02 (t,J = 56.0 Hz, 1H)、6.93 (s, 1H)、6.90-6.84 (m, 1H)、6.39-6.37 (m, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.99 (t,J = 6.4 Hz, 2H)、2.19-2.17 (m, 1H)、2.09 (s, 3H)、2.02-1.97 (m, 1H)、1.86-1.84 (m, 1H)、1.70-1.62 (m, 2H)、1.45-1.42 (m, 1H)、1.28-1.18 (m, 1H)、0.87 (d,J = 6.4 Hz, 2H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -110.00 LCMS (ESI+,m/z )：443.0 (M+H)+ 。 HPLC：95.65 % (210 nm)。實例 2p ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2p ) 之合成
Figure 02_image345
流程：
Figure 02_image347
步驟 1 ： 4 -( 甲硫基 )- N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 ) 苯甲醯胺之合成 ：
Figure 02_image349
遵循實例2a之步驟7中描述的實驗程序，由4-(甲硫基)苯甲酸(12.0 g，58.53 mmol)及丙-2-炔-1-胺(5.89 g，107.14 mmol)合成標題化合物。 產量：13.81 g (94.5%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.26 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、6.32 (brs, 1H)、4.26-4.24 (m, 2H)、2.51 (s, 3H)、2.29 (t,J = 2.7 Hz, 1H)。 LCMS (ESI+,m/z )：206.3 (M+H)+ 。步驟 2 ： 1 -( 2 - 溴苯甲基 )- 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image351
遵循實例2a之步驟8中描述的實驗程序，由4-(甲硫基)-N-(丙-2-炔-1-基)苯甲醯胺(3.0 g，14.63 mmol)及2-溴苯甲基胺(4.0 g，21.95 mmol)合成標題化合物。 產量：4.38 g (80.3%)。 LCMS (ESI+,m/z )：372.9, 374.9 (M+H)+ 。步驟 3 ： 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 1 -( 2 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯甲基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image353
遵循實例2l之步驟3中描述的實驗程序，由1-(2-溴苯甲基)-5-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)-1H -咪唑(1.5 g，4.02 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (1.22 g，4.82 mmol)合成標題化合物。 產量：2.1 g LCMS (ESI+,m/z )：421.2 (M+H)+ 步驟 4 ： 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image355
遵循實例2l之步驟4中描述的實驗程序，由5-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)-1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲基)-1H -咪唑(1.0 g，2.38 mmol)合成標題化合物。 產量：0.530 g。 LCMS (ESI+,m/z )：311.4 (M+H)+ 。步驟 5 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image357
遵循實例2c之步驟1中描述的實驗程序，由2-((5-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(0.3 g，0.96 mmol)及(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.685 g，2.90 mmol)合成標題化合物。 產量：0.43 g LCMS (ESI+,m/z )：467.3 (M+H)+ 。步驟 6 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 甲硫基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2p ) 之合成 ：
Figure 02_image359
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由(R )-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.310 g，0.66 mmol)合成標題化合物。 產量：0.075 g (25.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 90℃)：δ 7.38 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.26-7.22 (m, 3H)、7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、6.88-6.84 (m, 2H)、6.42 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、4.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H)、2.47 (s, 3H)、2.24-2.18 (m, 1H)、2.06 (s, 3H)、2.04 -1.99 (m, 1H)、1.92-1.89 (m, 1H)、1.76-1.70 (m, 2H)、1.49-1.43 (m, 1H)、1.35-1.26 (m, 1H)、0.92 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：439.0 (M+H)+ 。 HPLC：98.5% (210 nm)。實例 2q ： 2 , 2 - 二甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2q ) 之合成
Figure 02_image361
流程：
Figure 02_image363
步驟 1 ： 2 , 2 - 二甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image365
遵循實例2c之步驟1中描述的實驗程序，由2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(0.25 g，0.75 mmol)及6-溴-2,2-二甲基己酸乙酯(0.6 g，2.25 mmol)合成標題化合物。 產量：0.121 g。 LCMS (ESI+,m/z )：502.7 (M+H)+ 。步驟 2 ： 2 , 2 - 二甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸之合成 ：
Figure 02_image367
遵循實例2a之步驟11中描述的實驗程序，由2,2-二甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.12 g，0.24 mmol)合成標題化合物。 產量：0.04 g (35.0%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 7.71-7.66 (m, 4H)、7.26-7.22 (m, 1H)、7.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.94 (s, 1H)、6.86 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、5.20 (s, 2H)、4.03 (t,J = 6.4 Hz, 2H)、2.12 (s, 3H)、1.71-1.54 (m, 2H)、1.52-1.49 (m, 2H)、1.41-1.34 (m, 2H)、1.07 (s, 6H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -61.16 LCMS (ESI+,m/z )：474.8 (M+H)+ 。 HPLC：98.49 % (210 nm)。實例 2r ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 -( 甲基 - d3 )- 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2r ) 之合成
Figure 02_image369
流程 1 ：
Figure 02_image371
流程 2 ：
Figure 02_image373
步驟 1 ： 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) - 4 , 5 - 二氫 - 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image375
在250 mL圓底燒瓶中，在RT下用碘(8.60 g，33.96 mmol)及K2 CO3 (11.30 g，81.51 mmol)處理4-(三氟甲基)苯甲醛(5.0 g，27.17 mmol)及乙烷-1,2-二胺(1.80 g，29.89 mmol)於t BuOH (80 mL)中之攪拌溶液。在85℃下在氮氣氛圍下加熱反應混合物持續3小時。在反應完成之後(TLC)，反應混合物用Na2 S2 O3 飽和溶液淬滅且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之所要產物(5.1 g，83.1%)，其不經任何純化即用於一步驟中。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.02 (d,J = 8.1 Hz, 2H)、7.81 (d,J = 8.1 Hz, 2H)、3.64 (s, 4H)。19 F NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ -66.22 LCMS (ESI+,m/z )：215.2 (M+H)+ 。 HPLC (210 nm)：90.59%步驟 2 ： 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image377
在250 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用K2 CO3 (3.55 g，25.7 mmol)及(二乙醯氧碘基)苯(8.30 g，25.7 mmol)處理2-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-1H - 咪唑(5.0 g，23.36 mmol)於DMSO (80 mL)中之攪拌溶液。在RT下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(TLC)，反應混合物用冰冷的水稀釋且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶離，含40% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.70 g，54.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.81 (brs, 1H)、8.14 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、7.81 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、7.23 (s, 2H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -60.98 LCMS (ESI+,m/z )：213.0 (M+H)+ 。步驟 3 ： 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image379
在250 mL圓底燒瓶中，在0℃下用NaH (60%分散液，1.41 g，36.79 mmol)處理2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑(6.5 g，30.66 mmol)於DMF (70 mL)中之攪拌溶液，且在相同溫度下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。30分鐘之後，用2-甲氧基苯甲基溴(7.40 g，36.79 mmol)處理混合物且在RT下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物4小時。在反應完成之後(TLC)，反應混合物用NH4 Cl飽和溶液淬滅且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶離，含20% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物(8 g，82.5%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 7.80 (brs, 4H)、7.30-7.26 (m, 2H)、7.10 (s, 1H)、7.01 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、6.89 (t,J = 6.9 Hz, 1H)、6.75 (dd,J = 7.5, 1.8 Hz, 1H)、5.29 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。19 F NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ -61.10 LCMS (ESI+,m/z )：333.2 (M+H)+ 。步驟 4 ： 5 - 溴 - 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) - 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image381
在50 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用NBS (0.643 g，3.61 mmol)處理1-(2-甲氧基苯甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑(1 g，3.01 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液。在45℃下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度溶離，含5% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.4 g，33.4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.59 (s, 4H)、7.33 - 7.29 (m, 1H)、7.27 (s, 1H)、6.93 - 6.90 (m, 2H)、6.62 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、5.24 (s, 2H)、3.85 (s, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：410.5 (M+H)+ 。步驟 5 ： 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 -( 甲基 - d3 )- 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image383
在20 mL可重複密封的反應管中，在RT下在氮氣氛圍下，逐滴地用CD3 MgI (1 M於乙醚中，890 mg，5.3 ml，5.0 mmol)處理ZnCl2 (0.5 M於THF中，820 mg，12.0 mL，6.0 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在RT下攪拌混合物1小時，且在相同溫度下在氮氣氛圍下用5-溴-1-(2-甲氧基苯甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑(100 mg，0.2 mmol)及Ni(PPh3 )2 Cl2 (8 mg，0.01 mmol)處理該混合物。在RT下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物48小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc (10 mL × 2)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度溶離，含50% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到混雜有經脫溴之起始物質的標題化合物(20 mg)。 LCMS (ESI+,m/z )：350.1 (M+H)+ 。步驟 6 ： 2 -(( 5 -( 甲基 - d3 )- 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image385
在10 mL圓底燒瓶中，在-78℃下在氮氣氛圍下，逐滴地用純BBr3 (0.1 mL)處理1-(2-甲氧基苯甲基)-5-(甲基-d3 )-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑(20 mg)於DCM (2 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物3小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用NaHCO3 水溶液鹼化(pH約9)，且過濾所獲得之固體並用正己烷(3 × 5 mL)洗滌。在減壓下乾燥固體產物，得到標題化合物(12 mg)。粗材料不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI+,m/z )：336.3 (M+H)+ 。步驟 7 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 -( 甲基 - d3 )- 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image387
在25 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用DIAD (135 mg，0.67 mmol)及PPh3 (175 mg，0.67 mmol)依序處理2-((5-(甲基-d3 )-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(150 mg，0.44 mmol)於甲苯(3 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌所得混合物15分鐘，且在氮氣氛圍下用(R )-6-溴-3-甲基己酸乙酯(93 mg，0.53 mmol)處理該混合物。將反應混合物逐漸升溫至65℃且在相同溫度下攪拌12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，將反應混合物冷卻至RT且用冰冷的水淬滅，隨後用正己烷(50 mL)萃取。有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(梯度溶離，含5%至10% EtOAc之己烷)過濾所獲得之殘餘物，得到標題化合物(200 mg)。材料不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI+,m/z )：492.4 (M+H)+ 。步驟 8 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 -( 甲基 - d3 )- 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2r ) 之合成 ：
Figure 02_image389
在500 mL圓底燒瓶中，在RT下用氫氧化鋰單水合物(853 mg，20.3 mmol)處理(R )-3-甲基-6-(2-((5-(甲基-d3 )-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(1.0 g，2.03 mmol)於THF (10 mL)、MeOH (10 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌反應混合物16小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水稀釋且用乙醚洗滌。用1N HCl中和水層且過濾所獲得之固體，獲得殘餘物(400 mg)。使用製備型HPLC [管柱：WATERS X BRIDGE C18 (150 mm × 21.20 mm，5.0 µ)，流率：15.0 mL/min，行動相：A =水，B = MeCN，T/%B = 0/30、3/40、10/90]純化殘餘物兩次，得到標題化合物(40 mg)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.00 (br s, 1H)、7.74 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.28 - 7.23 (m, 1H)、7.04 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、6.95 (s, 1H)、6.89 - 6.84 (m, 1H)、6.40 (d,J = 7.5 Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.01 (t,J = 6.6 Hz, 2H)、2.27-2.16 (m, 1H)、2.03-1.95 (m, 1H)、1.84 - 1.76 (m, 1H)、1.67 - 1.65 (m, 2H)、1.45 - 1.38 (m, 1H)、1.28 - 1.23 (m, 1H)、0.85 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。19 F NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ -61.112 D NMR (600 MHz, CD3 OD)：δ 2.04 LCMS (ESI+,m/z )：464.4 (M+H)+ 。 HPLC：98.21 % (210 nm)。實例 2s ： ( S )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2s ) 之合成 ：
Figure 02_image391
流程 A ：
Figure 02_image393
流程 B ：
Figure 02_image395
步驟 1 ： ( S )- 3 , 7 - 二甲基辛 - 6 - 烯酸之合成 ：
Figure 02_image397
在500 mL圓底燒瓶中，在0℃下用含AgNO3 (25.2 g，149.0 mmol)之水(100 mL)處理NaOH (12.92 g，325.0 mmol)於水(100 mL)中之溶液。在暗處攪拌反應混合物30分鐘，且在0℃下用(3S )-3,7-二甲基辛-6-烯醛(10.0 g，65.0 mmol)處理該反應混合物。在RT下攪拌反應混合物18小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，經由Celite® 墊過濾反應混合物且用熱水洗滌。經合併之濾液用濃縮HCl酸化(pH 2)且用乙醚萃取。有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。所獲得之殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。 產量：10.0 g (90.9%)1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 8.8 (brs, 1H)、5.09 (t,J = 7.2 Hz, 1H)、2.39-2.34 (dd,J = 15.0, 6.0 Hz, 1H)、2.17-2.12 (dd,J = 15.0, 6.0 Hz, 1H)、2.03-1.94 (m, 3H)、1.67 (s, 3H)、1.59 (s, 3H)、1.36-1.17 (m, 2H)、0.97 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 2 ： ( S )- 3 , 7 - 二甲基辛 - 6 - 烯酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image399
在500 mL圓底燒瓶中，在RT下用溴乙烷(8.25 g，76.0 mmol)處理( S )- 3,7-二甲基辛-6-烯酸(10.0 g，58.0 mmol)及K2 CO3 (20.29 g，140.0 mmol)於DMF (100 mL)中之懸浮液。在RT下攪拌反應混合物16小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水(1000 mL)稀釋且用乙醚(100 mL × 2)萃取。經合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(11.3 g，96.5%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 5.08 (t,J = 6.9 Hz, 1H)、4.12 (q,J = 7.2 Hz, 2H)、2.29 (dd,J = 14.7, 6.0 Hz, 1H)、2.12-2.05 (m, 1H)、1.99-1.94 (m, 3H)、1.67 (s, 3H)、1.59 (s, 3H)、1.39-1.16 (m, 2H)、1.24 (t,J = 6.9 Hz, 3H)、0.93 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 3 ： ( S )- 5 -( 3 , 3 - 二甲基環氧乙烷 - 2 - 基 )- 3 - 甲基戊酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image401
在5 L圓底燒瓶中，在-30℃下，逐滴地用m CPBA (65%，32.5 g，189.0 mmol)於乙醚(300 mL)中之溶液處理(S )-3,7-二甲基辛-6-烯酸乙酯(25.0 g，126.0 mmol)於乙醚(200 mL)中之溶液。將所得混合物升溫至0℃且在相同溫度下攪拌6小時，隨後使其在0℃至3℃下靜置隔夜(約14小時)。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用乙醚(500 L)稀釋且用1N NaOH (2 × 1 L)洗滌，隨後用水(1 L)洗滌。有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(24.0 g，88.8%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 4.11 (q,J = 7.2 Hz, 2H)、2.69 (t,J = 5.4 Hz, 1H)、2.30 (dd,J = 8.7, 1.5 Hz, 1H)、2.17-2.09 (m, 1H)、2.04 - 1.98 (m, 1H)、1.55-1.42 (m, 4H)、1.30 (s, 3H)、1.27 (s, 3H)、1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H)、0.96 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 4 ： ( S )- 3 - 甲基 - 6 - 側氧基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image403
在500 mL圓底燒瓶中，在RT下用NaIO4 (71.6 g，33.0 mol)於水(240 mL)中之溶液處理(S )-5-(3,3-二甲基環氧乙烷-2-基)-3-甲基戊酸乙酯(24.0 g，11.00 mmol)於1,4-二噁烷(240 L)中之溶液。在相同溫度下攪拌反應混合物16小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，經由Celite® 墊過濾無機鹽且用EtOAc (3 × 500 mL)萃取濾液。經合併之有機萃取物用水、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮溶液，得到標題化合物(20 g)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 9.79 (s, 1H)、4.16-4.07 (m, 2H)、2.48-2.43 (m, 2H)、2.27 (dd,J = 15, 6.6 Hz, 1H)、2.17-2.10 (m, 1H)、2.02-1.96 (m, 1H)、1.72-1.66 (m, 1H)、1.54-1.50 (m, 1H)、1.25 (t,J = 7.2 Hz, 3H)、0.95 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 5 ： ( S )- 6 - 羥基 - 3 - 甲基己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image405
在1 L圓底燒瓶中，在RT下用NaBH4 (7.0 g，186.0 mmol)處理(S )-3-甲基-6-側氧基己酸乙酯(20.0 g，116.0 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物4小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(20.0 g，99.0%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 4.15-4.07 (m, 2H)、3.65 (t,J = 6.3 Hz, 2H)、2.30 (dd,J = 14.7, 6.6 Hz, 1H)、2.17-2.09 (m, 1H)、2.02-1.96 (m, 1H)、1.67-1.56 (m, 5H)、1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H)、0.93 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 6 ： ( S )- 3 - 甲基 - 6 -(( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image407
在100 mL圓底燒瓶中，在0℃下用Et3 N (4.35 g，43.0 mmol)及MsCl (2.45 g，21.5 mmol)處理(S )-6-羥基-3-甲基己酸乙酯(2.5 g，14.3 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物3小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物並用水(50 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 3)萃取。經合併之有機萃取物經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到所要產物(2.5 g，69.5%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 4.23-4.09 (m, 4H)、3.00 (s, 3H)、2.32-2.11 (m, 2H)、2.02-1.96 (m, 1H)、1.78-1.72 (m, 2H)、1.46-1.41 (m, 2H)、1.26 (t,J = 7.2 Hz, 3H)、0.96 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。步驟 7 ： N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 )- 4 -( 三氟甲基 ) 苯甲醯胺 之合成 ：
Figure 02_image409
在2 L圓底燒瓶中，在RT下用EDCI.HCl (200.8 g，1.05 mol)、HOBt (142 g，1.052 mol)及Et3 N (53.12 g，1.578 mol)依序處理4-(三氟甲基)苯甲酸(100 g，5.26 mol)及丙-2-炔-1-胺(34.73 g，6.31 mol)於DMF (1000 mL)中之攪拌溶液。在RT下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，用冰冷的水稀釋反應混合物且沈澱出固體。過濾固體且在減壓下乾燥，得到標題化合物(111 g，93.2%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.90 (d,J = 8.1 Hz, 2H)、7.71 (d,J = 8.8 Hz, 2H)、6.47 (brs, 1H)、4.28-4.62 (m, 2H)、3.12 (t,J = 2.4 Hz, 1H)。 LCMS (ESI+,m/z )：228.2 (M+H)+ 。步驟 8 ： 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑之合成 ：
Figure 02_image411
在500 mL可重複密封的反應管中，在RT下在氮氣氛圍下，用Zn(OTf)2 (15.06 g，39.6 mmol)處理N-(丙-2-炔-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(30 g，132.15 mmol)及2-甲氧基苯甲基胺(27.31 g，198.23 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液。在100℃下攪拌反應混合物16小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水稀釋且用EtOAc (30 mL)萃取。有機萃取物用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮溶液且藉由矽膠管柱層析法(溶離，含25% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(30.4 g，66.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.59-7.54 (m, 4H)、7.30-7.23 (m, 1H)、7.00 (s, 1H)、6.91-6.86 (m, 2H)、6.57 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.11 (s, 3H)， LCMS (ESI+,m/z )：347.3 (M+H)+ 。步驟 9 ： 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image413
在1000 mL圓底燒瓶中，在-78℃下，逐滴地用BBr3 (60 mL)處理1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑(60 g，173.4 mmol)於二氯甲烷(600 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物3小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用NaHCO3 水溶液鹼化。過濾所獲得之固體，用正己烷(500 mL × 3)洗滌且在減壓下乾燥，得到標題化合物(53.1 g，92.3%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.99 (s, 1H)、7.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.77 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.33 (s, 1H)、7.14-7.10 (m, 1H)、6.83 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.74-6.70 (m, 1H)、6.55 (d,J = 6.8 Hz, 1H)、5.21 (s, 2H)、2.16 (s, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：333.3 (M+H)+ 。步驟 10 ： ( S )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image415
在100 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用K2 CO3 (1.24 g，9.0 mmol)及(S )-3-甲基-6-((甲磺醯基)氧基)己酸乙酯(1.13 g，4.5 mmol)處理2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(1.0 g，3.0 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液。在80℃下攪拌所得反應混合物16小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，將反應混合物冷卻至RT；過濾固體且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液，且用冷水(50 mL)稀釋所獲得之殘餘物，隨後用乙酸乙酯(50 mL)萃取該殘餘物。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度溶離，含15%至30% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(0.8 g，57.1%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 7.59 (d,J = 1.5 Hz, 4H)、7.33 (s, 1H)、7.02 (d,J = 0.9 Hz, 1H)、6.91 (s, 1H)、6.89 (s, 1H)、6.60 (d,J = 6.8 Hz, 1H)、5.12 (s, 2H)、4.15-4.01 (m, 4H)、2.19-2.14 (m, 1H)、2.10- 1.95 (m, 1H)、2.04 (s, 3H)、1.85-1.76 (m, 2H)、1.55-1.45 (m, 1H)、1.40-1.30 (m, 1H)、1.28-1.18 (m, 4H)、0.83 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。 LCMS (ESI+,m/z )：488.5 (M+H)+ 。步驟 11 ： ( S )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 4 -( 三氟甲基 ) 苯基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2s ) 之合成 ：
Figure 02_image417
在50 mL圓底燒瓶中，在RT下用氫氧化鋰單水合物(60 mg，2.4 mmol)處理(S )-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.4 g，0.81 mmol)於THF (40 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水稀釋且用乙醚洗滌。用1N HCl中和水層且過濾所獲得之固體。用50%乙醚-戊烷洗滌固體化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(180 mg，48.6%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.00 (br s, 1H)、7.74 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H)、7.26 (t,J = 8.4 Hz, 1H)、7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.95 (s, 1H)、6.87 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、3.99 (t,J = 6.0 Hz, 2H)、2.19-2.14 (m, 1H)、2.10 (s, 3H)、1.99-1.93 (m, 1H)、1.84-1.76 (m, 1H)、1.67-1.65 (m, 2H)、1.45-1.38 (m, 1H)、1.28-1.23 (m, 1H)、0.84 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -61.61 LCMS (ESI+,m/z )：460.7 (M+H)+ 。 HPLC：98.65 % (210 nm)。實例 2t ( S )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2t ) 之合成
Figure 02_image419
流程：
Figure 02_image421
步驟 1 ： N -( 丙 - 2 - 炔 - 1 - 基 )- 6 -( 三氟甲基 ) 菸鹼醯胺之合成 ：
Figure 02_image423
在3 L圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用HATU (447 g，1177.50 mmol)及Et3 N (120 g，1177.5 mmol)處理6-(三氟甲基)菸鹼酸(150 g，785.34 mmol)及丙-2-炔-1-胺(51.83 g，942.40 mmol)於DMF (1.5 L)中之攪拌溶液。在RT下攪拌反應混合物3小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，用冰水稀釋反應混合物，且過濾所獲得之沈澱物，用水及含50%乙酸乙酯之己烷洗滌。在減壓下乾燥固體化合物，得到標題化合物(137 g，76.5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.39 (t,J = 5.6 Hz, 1H)、9.14 (s, 1H)、8.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、8.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、4.12-4.10 (m, 2H)、3.20 (t,J = 0.4 Hz, 1H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -66.70。 LCMS (ESI+,m/z )：229.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 5 -( 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 - 甲基 - 1H - 咪唑 - 2 - 基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 之合成 ：
Figure 02_image425
在500 mL可重複密封的反應管中，在RT下在氮氣氛圍下，用Zn(OTf)2 (23.8 g，65.78 mmol)處理N-(丙-2-炔-1-基)-6-(三氟甲基)菸鹼醯胺(50 g，219.29 mmol)及2-甲氧基苯甲基胺(39.0 g，285.08 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液。在110℃下攪拌反應混合物16小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水稀釋且用EtOAc (30 mL)萃取。有機萃取物用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮溶液且藉由用乙醚洗滌來純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(46 g，60.65%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.83 (s, 1H)、8.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.94 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、7.29 ( t,J = 9.2 Hz, 1H)、7.05 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、7.01 (s, 1H)、6.88 (t,J = 8.4 Hz, 1H)、6.42 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.23 (s, 2H)、3.78 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -66.43。步驟 3 ： 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image427
在1000 mL圓底燒瓶中，在-78℃下，逐滴地用BBr3 (80 mL)處理5-(1-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H - 咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(80 g，230.54 mmol)於二氯甲烷(800 mL)中之溶液。在RT下攪拌反應混合物3小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用NaHCO3 水溶液鹼化。過濾所獲得之固體，用正己烷(500 mL × 3)洗滌且在減壓下乾燥，得到標題化合物(65.0 g，84.66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 9.94 (s, 1H)、8.83 (s, 1H)、8.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、7.93 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.11 ( t,J = 8.0 Hz, 1H)、7.01 (s, 1H)、6.86 (d,J = 8.0 Hz 1H)、6.72 (d,J = 8.8 Hz, 1H)、6.36 (d,J = 7.6 Hz, 1H)、5.20 (s, 2H)、2.14 (s, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -66.44。 LCMS (ESI+,m/z )：334.3 (M+H)+ 。 HPLC：99.23 % (210 nm)。步驟 4 ： ( S )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image429
在100 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用K2 CO3 (1.13 g，4.5 mmol)及(S )-3-甲基-6-((甲磺醯基)氧基)己酸乙酯(1.24 g，9.0 mmol)處理2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(1.0 g，3.0 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液。在80℃下攪拌所得反應混合物16小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，將反應混合物冷卻至RT；過濾固體且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮經合併之濾液，且用冷水(50 mL)稀釋所獲得之殘餘物，隨後用乙酸乙酯(50 mL)萃取該殘餘物。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(梯度溶離，含15%至30% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到標題化合物(0.7 g，粗產物)。 LCMS (ESI+,m/z )：490.2 (M+H)+ 。步驟 5 ： ( S )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 - 甲基 - 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2t ) 之合成 ：
Figure 02_image431
在50 mL圓底燒瓶中，在RT下用氫氧化鋰單水合物(60 mg，2.4 mmol)處理(S)-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.4 g，0.81 mmol)於THF (40 mL)及水(10 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水稀釋且用乙醚洗滌。用1N HCl中和水層且過濾所獲得之固體。用50%乙醚-戊烷洗滌固體化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，53.0%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.01 (brs, 1H)、8.81 (s, 1H)、8.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.91 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.26 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、7.05 - 7.02 (m, 2H)、6.86 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.43 (d,J = 6.8 Hz, 1H)、5.22 (s, 2H)、3.99 (t,J = 6.4 Hz, 2H)、2.22-2.14 (m, 1H)、2.14 (s, 3H)、2.01-1.86 (m, 1H)、1.86-1.81 (m, 1H)、1.72-1.66 (m, 2H)、1.43-1.37 (m, 1H)、1.28-1.22 (m, 1H)、0.86 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -66.77。 LCMS (ESI+,m/z )：463.1 (M+H)+ 。 HPLC：97.23 % (210 nm)。實例 2u ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 -( 甲基 - d3 )- 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2u ) 之合成
Figure 02_image433
流程：
Figure 02_image435
步驟 1 ： 5 -( 4 , 5 - 二氫 - 1H - 咪唑 - 2 - 基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 之合成 ：
Figure 02_image437
在500 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，攪拌6-(三氟甲基)菸鹼醛(15.0 g，85.71 mmol)及乙烷-1,2-二胺(5.14 g，85.71 mmol)於t BuOH (150 mL)中之攪拌溶液45分鐘。添加碘(25.8 g，102.85 mmol)及K2 CO3 (35.48 g，257.13 mmol)，且在85℃下在氮氣氛圍下加熱反應混合物持續12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用Na2 S2 O3 飽和溶液淬滅且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之所要產物(13.1 g，71.1%)，其不經任何純化即用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ 9.05 (s, 1H)、8.28 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、7.74 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、4.10 - 3.50 (bs, 4H)。( 注意 ： 在 NMR 中未觀測到 NH 質子 ) 19 F NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ -68.07 LCMS (ESI+ ,m/z )：216.2 (M+H)+ 。步驟 2 ： 5 -( 1H - 咪唑 - 2 - 基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 之合成：
Figure 02_image439
在250 mL圓底燒瓶中，在RT下用K2 CO3 (4.62 g，33.4 mmol)及(二乙醯氧碘基)苯(10.78 g，33.4 mmol)處理5-(4,5-二氫-1H -咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(6.0 g，27.9 mmol)於DMSO (50 mL)中之攪拌溶液。在RT下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物18小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，用冰冷的水稀釋反應混合物且過濾所獲得之固體。固體用水及正己烷洗滌且在減壓下乾燥，獲得呈黃色固體狀之所要產物(4.0 g，67.7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 13.0 (s, 1H)、9.30 (s, 1H)、8.51 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.99 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、7.43 (s, 1H)、7.16 (s, 1H)。 LCMS (ESI+ ,m/z )：214.2 (M+H)+ 。步驟 3 ： 5 -( 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 1H - 咪唑 - 2 - 基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 之合成 ：
Figure 02_image441
在100 mL圓底燒瓶中，在0℃下用NaH (60%分散液於油中，1.12 g，28.1 mmol)處理5-(1H - 咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(3 g，14.0 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液，且在相同溫度下在氮氣氛圍下攪拌30分鐘。在氮氣氛圍下將2-甲氧基苯甲基溴(3.68 g，18.3 mmol)添加至上述混合物中。在RT下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物12小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用NH4 Cl飽和溶液淬滅且用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。用正己烷洗滌所獲得之殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.5 g，76.1%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.96 (s, 1H)、8.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.98 (d,J = 8.1 Hz 1H)、7.39 (s, 1H)、7.28 (t,J = 8.1 Hz, 1H)、7.14 (s, 1H)、6.98 (d,J = 8.1 Hz, 1H)、6.88 (t,J = 7.2 Hz, 1H)、6.81 (d,J = 7.5 Hz, 1H)、5.32 (s, 2H)、3.67 (s, 3H)19 F NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ -66.43 LCMS (ESI+ ,m/z )：334.2 (M+H)+ 。步驟 4 ： 5 -( 5 - 溴 - 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 1H - 咪唑 - 2 - 基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 之合成 ：
Figure 02_image443
在50 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用NBS (1.6 g，9.00 mmol)處理5-(1-(2-甲氧基苯甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(3 g，9.00 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌反應混合物3小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用冰水淬滅且用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶離，含5% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.9 g，24.3%)及5-(4-溴-1-(2-甲氧基苯甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶與5-(4,5-二溴-1-(2-甲氧基苯甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶之混合物(2 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 8.87 (s, 1H)、8.15 (d,J = 8.4 Hz, 1H)、7.98 (d,J = 8.4 Hz 1H)、7.39 (s, 1H)、7.28 (t,J = 8.0 Hz, 1H)、7.02 (d,J = 8.0 Hz, 1H)、6.87 (t,J = 7.2 Hz, 1H)、6.47 (d,J = 6.0 Hz, 1H)、5.30 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)。19 F NMR (300 MHz, CDCl3 )：δ -66.55 LCMS (ESI+ ,m/z )：412.2, 414.2 (M+H)+ 。步驟 5 ： 5 -( 1 -( 2 - 甲氧基苯甲基 )- 5 -( 甲基 - d3 )- 1H - 咪唑 - 2 - 基 )- 2 -( 三氟甲基 ) 吡啶 之合成 ：
Figure 02_image445
在100 mL可重複密封的反應管中，在RT下在氮氣氛圍下，逐滴地用CD3 MgI (1 M於乙醚中，12 mL，12.0 mmol)處理ZnCl2 (0.5 M於THF中，20.0 mL，40.0 mmol)之溶液。在RT下攪拌混合物1小時，且在相同溫度下在氮氣氛圍下用5-(5-溴-1-(2-甲氧基苯甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(200 mg，0.486 mmol)及Ni(PPh3 )2 Cl2 (26 mg，0.0486 mmol)處理該混合物。在RT下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物48小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用冰冷的水淬滅且用EtOAc (10 mL × 2)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶離，含50% EtOAc之己烷)純化所獲得之殘餘物，得到混雜有經脫溴之副產物5-(1-(2-甲氧基苯甲基)-1H -咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶的標題化合物(50 mg) (如由NMR (約1:1)所指示)。 LCMS (ESI+ ,m/z )：351.1 (M+H)+ 。步驟 6 ： 2 -(( 5 -( 甲基 - d3 )- 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 酚之合成 ：
Figure 02_image447
在100 mL圓底燒瓶中，在-78℃下在氮氣氛圍下，逐滴地用純BBr3 (0.2 mL)處理5-(1-(2-甲氧基苯甲基)-5-(甲基-d3 )-1H -咪唑-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(200 mg，0.571 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將反應混合物逐漸升溫至RT且在RT下攪拌3小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用NaHCO3 水溶液鹼化(pH約9)，且過濾所獲得之固體並用正己烷(3 × 5 mL)洗滌。在減壓下乾燥固體產物，得到標題化合物(180 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 LCMS (ESI+ ,m/z )：337.1 (M+H)+ 。步驟 7 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 -( 甲基 - d3 )- 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸乙酯之合成 ：
Figure 02_image449
在50 mL圓底燒瓶中，在RT下在氮氣氛圍下，用K2 CO3 (151 mg，1.09 mmol)及(R )-3-甲基-6-((甲磺醯基)氧基)己酸乙酯(138 mg，0.548 mmol)處理2-((5-(甲基-d3 )-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-1-基)甲基)酚(180 mg，0.365 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液。在80℃下在氮氣氛圍下攪拌所得反應混合物16小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌且經無水Na2 SO4 乾燥。在減壓下濃縮溶液。藉由矽膠管柱層析法(梯度溶離，含15%至30% EtOAc之己烷)快速純化所獲得之殘餘物，得到混雜有副產物(R )-3-甲基-6-(2-((2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯之標題化合物(258 mg)。 LCMS (ESI+ ,m/z )：493.6 (M+H)+ 。步驟 8 ： ( R )- 3 - 甲基 - 6 -( 2 -(( 5 -( 甲基 - d3 )- 2 -( 6 -( 三氟甲基 ) 吡啶 - 3 - 基 )- 1H - 咪唑 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 己酸 ( 化合物 2u ) 之合成 ：
Figure 02_image451
在50 mL圓底燒瓶中，在RT下用氫氧化鋰單水合物(213 mg，5.08 mmol)處理(R )-3-甲基-6-(2-((5-(甲基-d3 )-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(250 mg，0.508 mmol)於THF (5 mL)、EtOH (1 mL)及水(5 mL)中之攪拌溶液。在RT下攪拌反應混合物16小時。在反應完成之後(藉由TLC監測)，反應混合物用水稀釋且用乙醚洗滌。用1N HCl中和水層且過濾所獲得之固體。藉由製備型HPLC [Kinetex C18，(21.2 mm × 150 mm) 5.0 µ；流率：15.0 mL/min；行動相：A = 0.1% TFA，B = MeCN，T/%B = 0/25、2/35、8/65]進一步純化所獲得之固體殘餘物。在減壓下濃縮HPLC餾分且用水稀釋所獲得之殘餘物，隨後用乙酸乙酯(2 × 15 mL)萃取該殘餘物。有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，得到標題化合物(30.5 mg，12.9%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ 12.00 (br s, 1H)、8.81 (s, 1H)、8.07 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、7.92 (d,J = 8.4 Hz 1H)、7.26 (t,J = 7.2 Hz, 1H)、7.04 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、7.03 (s, 1H)、6.86 (t,J = 7.6 Hz, 1H)、6.46 (d,J = 7.2 Hz, 1H)、5.23 (s, 2H)、3.99 (t,J = 6.0 Hz, 2H)、2.28-2.17 (m, 1H)、2.02 - 1.96 (m, 1H)、1.84 - 1.76 (m, 1H)、1.70 - 1.65 (m, 2H)、1.45 - 1.38 (m, 1H)、1.28-1.22 (m, 1H)、 0.86 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。19 F NMR (400 MHz, DMSO-d6 )：δ -66.452 D NMR (600 MHz, CH3 OH)：δ 2.10 (s, 3D) LCMS (ESI+ ,m/z )：465.2 (M+H)+ 。 HPLC：95.27 % (210 nm)。 實例 3 改良杜興氏肌肉萎縮症 ( DMD ) 肌肉細胞中之粒線體生物合成及功能 基本原理 ： 在杜興氏肌肉萎縮症之模型系統中觀測粒線體缺陷，包括(但不限於)脂肪酸代謝及生物合成。參見Rybalka、E.等人，Defects in mitochondrial ATP synthesis in dystrophin-deficient mdx skeletal muscles may be caused by complex I insufficiency. PLoS One, 2014.9 (12): p. e115763。在此實例中，用化合物2d處理來自可商購之杜興氏肌肉萎縮症患者之肌母細胞，且測試脂肪酸氧化及粒線體生物合成之改良。細胞培養及處理 ：將DMD人類骨胳肌肉細胞塗覆至Seahorse XF培養盤(Agilent Technologies)中且使其分化持續7天。用媒劑或化合物2d處理分化細胞24小時，隨後在無丙酮酸鹽(Pyruvate)、葡萄糖(Glucose)、補充有半乳糖之麩醯胺(Glutamine)及500 μM肉鹼之DMEM培養基中進行分析。脂肪酸氧化分析 ： 以最終濃度將粒線體應力測試組分載入Krebs-Henseleit緩衝劑中，該等濃度為：2.5 μM寡黴素A (Oligomycin A) (Sigma 75351)；7 μM FCCP (Sigma C2920)；1 μM魚藤精(Rotenone) (Sigma R8875)及1 μM抗黴素A (Antimycin A) (Sigma A8674)。在校準之後，將與對照BSA (最終0.037 mM)或BSA棕櫚酸酯(最終0.037 mM BSA 500 μM 棕櫚酸酯)混合之200 μL KHB添加至適當的孔中。接著，將細胞培養盤置放於Seahorse XFe96分析器(Agilent Technologies)中且開始分析。 如下分析資料：自總的耗氧速率(OCR)值減去非粒線體呼吸(Rot/AA)。用來自BSA/PAL之全部三個FCCP OCR的個別孔量測值除以來自BSA之各FCCP OCR值的孔平均值。此比率充當為棕櫚酸酯氧化之結果的呼吸量。接著將此等數目歸一化至媒劑平均FCCP OCR值以產生棕櫚酸酯氧化之所報告倍數變化。 粒線體生物合成 ：將DMD人類骨胳肌肉細胞塗覆至96孔培養盤中。將培養基更換為分化培養基且使細胞分化持續7天。在分化之第4天，用媒劑化合物2d處理細胞抑或以200之感染模態用PGC-1α腺病毒或LacZ腺病毒感染細胞。三天後，在培養基中用溴去氧尿苷(BrdU)標記細胞持續2小時。在培育之後，洗滌細胞且接著在4℃下與抗BrdU抗體一起培育隔夜。次日，洗滌樣本，在37℃下與抗小鼠IgG HRP一起培育45分鐘，且接著洗滌。在450 nM波長下於SpectraMax M5 (Molecular Devices)上量測光學密度。統計分析 ：在Graph Pad Prism中分析資料。藉由D'Agostino-Pearson綜合常態測試測定分佈常態。若樣本為常態分佈的，則藉由One-Way ANOVA分析該等樣品，接著藉由杜奈特事後測試(post hoc Dunnett's test)相對於DMSO對照細胞分析該等樣本或藉由兩端不成對T測試(unpaired two tailed T-test)分析該等樣本。若樣本不係常態分佈的，則使用Kruskal-Walli測試來測定顯著性。統計測試之結果顯示如下：*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001、**** p＜0.0001。結果 ： 棕櫚酸酯氧化以劑量依賴性方式隨化合物2d增加(圖1)。 粒線體生物合成以劑量依賴性方式隨化合物2d治療增加(圖2)。轉錄因子PGC1a之過度表現充當分析之陽性對照。 實例 4 提高杜興氏肌肉萎縮症之小鼠模型之耐力運動能力 基本原理 ： PPARδ回應於運動而活化，其將引起脂肪酸利用之增加。杜興氏肌肉萎縮症為伴隨由蛋白質肌縮蛋白之損耗導致的相關肌肉功能缺陷的進行性、早發性退化性肌肉疾病。脂肪酸代謝及改變之粒線體功能經報導為疾病之一態樣。在此論證中，藉由經口投與化合物2d每日治療杜興氏肌肉萎縮症之mdx小鼠模型，持續5週，且藉由跑步機測試其耐力運動能力。動物及給藥 ： 接收約5至7週齡之C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J及C57BL/10ScSnJ小鼠且單獨圈養在聚碳酸酯籠具中。給動物餵食標準食物且不論何時總是任意獲取飼料及水。對於此方案，每日將化合物2d新鮮調配於媒劑(含5%乙醇+ 5% Solutol之淨化水)中,且以10或30 mg/kg (mpk)進行測試。對對照組給藥媒劑。藉由口服管飼(PO)對所有動物進行給藥，持續34至35天。在最後生前研究日的8 AM對小鼠進行給藥，且在最後給藥的2小時後開始屍體解剖。耐力跑步分析 ： 在一系列環境適應性跑步中使小鼠適應移動傳動帶跑步機，隨後在設定最大速度下評估整體耐力。各小鼠在含有電刺激網格之單獨通道中跑步。藉由器具記錄到達電刺激網格之數目及各動物所接收之衝擊數目，且技術員在跑步期間評估動物以判定精疲力竭之時間及距離。所有三次耐力跑步之最大速度在20 m/min處封頂。若小鼠在跑步機傳動帶上沒有肢體運動的情況下靜置於刺激網格上超過連續10秒，則視小鼠為精疲力竭。統計分析 ：經由D'Agostino-Pearson綜合常態測試及Shapiro-Wilk常態測試來測試所有組中之常態值，且藉由Kruskal-Wallis 1-Way ANOVA (無參數)進行測試，接著藉由Dunn事後多重比較測試相對於mdx媒劑組進行測試。統計測試之結果顯示如下：*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001、**** p＜0.0001。結果 ： 在全部三次耐力跑步中，C57BL10小鼠始終勝過營養不良的mdx小鼠。就每次跑步之總距離而言及在評估三次跑步之平均表現時，經化合物2d治療之mdx小鼠始終顯示出相比於經mdx媒劑治療組小鼠增加之距離(圖3)。 實例 5 減少杜興氏肌肉萎縮症之小鼠模型中營養不良的肌肉表現型 基本原理 ： 類似於杜興氏肌肉萎縮症中之肌肉病理學，mdx小鼠具有在出生後不久顯現出來的骨胳肌肉中之營養不良病理學。此表現型藉由病理學證明之關鍵態樣為由於細胞凋亡/壞死之肌纖維損耗、再生肌纖維之跡象、侵潤性免疫細胞及肌肉纖維化增加。在此論證中，向mdx小鼠經口投與化合物2d且針對肌肉病理學進行分析。動物及給藥 ：動物及給藥如先前所描述。參見實例4。組織學病理學分析法 ： 在屍體解剖中採集四頭肌、腓腸肌及脛骨前部肌肉，且藉由浸沒於10%中性緩衝福馬林(formalin)中固定且嵌入於石蠟中。自各區塊以5 µm將組織切片且藉由委員會認證之獸醫病理學家來評估切片。組織病理學評估包括針對肌纖維壞死、炎症、肌纖維再生及間質性纖維化之定性及半定量評估，分別如表1、表2及表3中所概述。表 1 ：肌纖維壞死 / 有效再生之評分準則
Figure 108144723-A0304-0003
 表 2 ：炎症之評分準則
Figure 108144723-A0304-0004
 表 3 ：間質性纖維化之評分準則
Figure 108144723-A0304-0005
 肌肉壞死之免疫螢光分析法 ： 將預切割之石蠟切片脫蠟且與AlexaFluor 488共軛之麥胚凝集素一起培育，接著與Alexa 568共軛之抗小鼠IgM (abcam，產品編號ab175702)一起培育。洗滌切片且使用含有DAPI之ProLong Diamond Antifade Mountant與蓋玻片封固在一起。使用40X物鏡在Nikon螢光顯微鏡上進行成像且使用NIS Elements軟體V4.4 (日本，東京，Nikon)將合成影像拼接在一起。使用Image J 1.50b (Java 1.8.0_60) (64位元)完成分析。膈膜纖維化 ： 小心地採集膈膜樣本且切割掉中心腱以確保羥基脯胺酸信號衍生自肌肉而非富含膠原蛋白之肌腱。根據製造商的指示(Sigma-Aldrich羥基脯胺酸分析套組)進行羥基脯胺酸分析。最終值係如下計算：
Figure 02_image453
統計分析 ： 若藉由Shapiro-Wilk常態測試(針對2個組進行不成對t測試，或針對3個組進行One way ANOVA，接著相對於mdx媒劑組進行Dunn事後多重比較測試)確認常態，則使用參數試驗來測試膈膜重量、組織學分值及免疫螢光法數據，且若資料不為常態分佈，則進行Mann-Whitney試驗(2個組)或Kruskal-Wallis One-Way ANOVA (無參數)，，接著相對於mdx媒劑組進行Dunn事後多重比較測試(3個組)。統計測試之結果顯示如下：*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001、**** p＜0.0001。結果 ： 經由定性組織學檢查且藉由免疫螢光標記定量法量測總肌肉損傷。在經化合物2d治療之mdx小鼠之四頭肌肌肉中觀測到壞死減少(圖4)。 四頭肌肌肉切片經螢光標記以偵測損傷之肌纖維內的IgM抗體聚集、肌纖維完整性之損耗指示及活性壞死。完整地對各肌肉切片進行成像且量測壞死區域之數目及大小。使用40X物鏡在Nikon螢光顯微鏡上進行成像且使用NIS Elements軟體V4.4 (日本，東京，Nikon)將合成影像拼接在一起。使用Image J 1.50b (Java 1.8.0_60) (64位元)完成分析。壞死區域之平均大小顯著地減小(圖5)。 亦在經化合物2d治療之mdx肌肉中觀測到炎症減少，其為肌肉損傷減少之指示(圖6)。 在經化合物2d治療之mdx小鼠中之肌肉損傷量減少的同時，有益的肌肉再生隨化合物2d增加(圖7)。 部分歸因於膈膜之纖維化，DMD患者及DMD之mdx模型具有受損之呼吸道功能。參見 Huang、P.等人，Impaired respiratory function in mdx and mdx/utrn(+/-) mice. Muscle Nerve, 2011.43 (2): p. 263-7。纖維化(以纖維化胞外基質替代肌肉)為造成整體肌肉無力及較弱肌肉再生的肌肉萎縮症之組分。肌肉變性及再生之反覆循環可促成纖維化之發展。化合物2d治療減少膈膜壞死(圖8)，表明纖維化亦將減少。 藉由量測消化肌肉中之羥基脯胺酸(一種膠原蛋白獨有的胺基酸)針對纖維化評估膈膜。Mdx小鼠經確認相對於非營養不良的對照小鼠具有增加之纖維化(圖9)。 化合物2d投藥減少mdx膈膜中之纖維化(圖10)。 實例 6 缺血性再灌注後之 PPARδ 調節減少腎臟損傷 動物、手術及給藥 ： 在此等實驗中使用大約280 g至300 g之Sprague-Dawley雄性大鼠，該等大鼠任意獲取標準飼料及水。用異氟醚麻醉大鼠且將大鼠腹側置放於溫控加熱之手術台上。在背側表面切開皮膚，經由側切口暴露兩個腎。將血管夾施加至兩個腎蒂且閉塞持續45分鐘。45分鐘之後，移除夾，針對成功再灌注監測腎臟且縫合手術部位。除不施加閉塞夾具以外，使假處理組經受類似手術程序。進行測試各化合物之四個獨立研究。在含0.25%鈉羧基甲基纖維素、0.25% Tween-80之淨化水中將化合物調配為每天新製的懸浮液。在動物自手術及假手術醒來4小時之後，以30 mg/kg經口給藥化合物，且IRI對照動物同樣地用媒劑給藥。血液收集及血漿肌酐量測 ：在再灌注的二十四(24)小時之後，在輕度異氟醚麻醉下藉由自所有群組眼眶後放血在K2 EDTA導管中收集血液。在4℃下，藉由以3000 rpm離心10分鐘分離血漿。使用完全自動臨床生物化學分析器(Siemens Dimension ® Xpand ® Plus Integrated Chemistry System)分析血漿肌酐。資料分析及統計分析 ： 使用GraphPad Prism軟體版本6.05萊繪圖及統計測試。經由D'Agostino-Pearson綜合常態測試及Shapiro-Wilk常態測試針對所有群組中之常態分佈測試肌酐。常態分佈之資料經受兩端不成對t測試。非常態分佈之資料經受Mann-Whitney測試(無參數)。藉由IRI媒劑組相比於經化合物治療組之p＜0.05來判定統計顯著性。 結果：在缺血4小時後給藥之PPARδ 促效劑 減少腎臟損傷。當經口投與時， 化合物 2a (圖1 1A )、 化合物 2d (圖1 1B )及 化合物 2n (圖1 1C )減少血漿肌酐。 圖表展示當經口投與時，在腎臟損傷減少血漿肌酐 24 小時後 大鼠中之血漿肌酐含量 ( 以 mg / dL 為單位 ) 。自左側至右側之長條表示給藥 30 mpk 媒劑之假手術組的大鼠中之血漿肌酐含量；給藥 30 mpk 媒劑之具有急性腎臟損傷之大鼠中之血漿肌酐含量；及給藥 30 mpk 化合物 2a ( 圖 11A ) 、 化合物 2d ( 圖 11B ) 及化合物 2n ( 圖 11C ) 之具有急性腎臟損傷之大鼠中之血漿肌酐含量 。
圖1為展示杜興氏肌肉萎縮症(DMD)患者細胞中脂肪酸氧化隨化合物2d投藥而增加之圖式。 圖2為展示DMD患者細胞中粒線體生物合成隨化合物2d治療而增加之圖式。 圖3為展示DMD模型小鼠(mdx)之跑台運動距離隨化合物2d增加之圖式。 圖4為展示mdx四頭肌中病理學評估壞死隨化合物2d治療而減少之曲線圖。 圖5為展示mdx小鼠中壞死區域大小隨化合物2d投藥而減小之圖式。 圖6為展示mdx四頭肌肌肉中炎症隨化合物2d投藥而減少之曲線圖。 圖7為展示mdx小鼠中四頭肌肌肉再生隨化合物2d投藥而增加之曲線圖。 圖8為展示mdx小鼠中膈膜肌壞死隨化合物2d投藥而減少之圖式。 圖9為展示mdx膈膜肌比健康、非營養不良的對照小鼠膈膜更纖維化之圖式。 圖10為展示化合物2d投藥減輕mdx小鼠膈膜纖維化之圖式。 圖11為展示在急性腎臟損傷之大鼠模型中經口投與化合物2a (圖11A)、化合物2d (圖11B)及化合物2n (圖11C)之治療效果的圖式。
Figure 01_image001
Figure 01_image003
Figure 01_image005

Claims (13)

  1. 一種式(Iaa)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image455
    (Iaa)； 其中： R1 為氫、鹵素、-C1 -C4 烷基、-C1 -C4 鹵烷基、-CN、-C1 -C4 烷氧基、-C1 -C4 鹵烷氧基或-C3 -C6 環烷基； R2 為-C1 -C4 鹵烷氧基； x為1或2之整數值； 各R20 獨立地為氫、鹵素、-C1 -C4 烷基、-CN或-C1 -C4 烷氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫或鹵素。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R20 獨立地為氫或鹵素。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-OCF3 或-OCHF2 。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為-OCF3 。
  6. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫或氟基。
  7. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R20 為氫或氟基。
  8. 一種化合物，其係 (R )-3-甲基-6-(2-((5-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H -咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種如請求項1至8中任一項之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備於治療個體之PPARδ相關疾病或病狀之藥劑之用途。
  11. 一種如請求項9之醫藥組合物用於製備於治療個體之PPARδ相關疾病或病狀之藥劑之用途。
  12. 如請求項10或11之用途，其中該PPARδ相關疾病為肌肉結構病症、神經元活化障礙、肌肉疲勞症、肌肉質量病症、粒線體疾病、β氧化疾病、代謝疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或腎病。
  13. 如請求項12之用途，其中： 該肌肉結構病症係選自：Bethlem肌病、中央軸空病、先天性纖維型比例失調、遠端型肌肉萎縮症(MD)、杜興氏及貝克爾型MD (Duchenne & Becker MD)、艾-德型MD (Emery-Dreifuss MD)、面肩胛肱型MD、透明體肌病、肢帶型MD、肌肉鈉通道紊亂、肌緊張性軟骨營養不良、肌緊張性營養不良、肌管性肌病、線狀體疾病、眼咽型MD或應激性尿失禁； 該神經元活化障礙係選自：肌肉萎縮性側索硬化、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、多發性硬化症、重症肌無力、神經損害、周邊神經病變、脊髓性肌萎縮、遲發性尺骨神經麻痹或中毒性肌神經障礙； 該肌肉疲勞症係選自：慢性疲勞症候群、糖尿病(I型或II型)、肝糖貯積病、肌肉纖維疼痛、弗里德希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)、間歇性跛行、脂質貯積肌病、MELAS、黏多糖病、龐培氏疾病(Pompe disease)或甲狀腺毒性肌病；該肌肉質量病症為惡病質、軟骨退變、腦性麻痺、間室症候群、危重病肌病、包涵體肌炎、肌肉萎縮症(廢用性)、肌肉減少症、類固醇肌病或全身性紅斑性狼瘡症； 該粒線體疾病係選自：阿爾珀斯病(Alpers's Disease)、CPEO (慢性進行性外部眼肌麻痺)、卡-賽症候群(Kearns-Sayra Syndrome，KSS)、萊伯遺傳性視神經病變(Leber Hereditary Optic Neuropathy，LHON)、MELAS (粒線體肌病、腦肌病、乳酸中毒及中風樣發作)、MERRF (肌痙攣癲癇症及破碎紅色肌纖維症)、NARP (神經性肌肉無力、共濟失調及色素性視網膜炎)或皮爾森症候群(Pearson Syndrome)； 該β氧化疾病係選自：全身性肉鹼轉運體、肉鹼棕櫚醯基轉移酶(CPT) II缺乏症、極長鏈醯基-CoA去氫酶(LCHAD或VLCAD)缺乏症、三官能性酶缺乏症、中鏈醯基-CoA去氫酶(MCAD)缺乏症、短鏈醯基-CoA去氫酶(SCAD)缺乏症或β氧化之核黃素反應性病症(RR-MADD)； 該代謝疾病係選自：高脂質血症、血脂異常、高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低膽固醇血症、LDL高膽固醇血症及/或HLD非膽固醇血症、VLDL高蛋白血症、異常脂蛋白血症、脂蛋白元A-I低蛋白血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化疾病、心血管系統疾病、腦血管疾病、周邊循環疾病、代謝症候群、X症候群、肥胖症、糖尿病(I型或II型)、高血糖症、抗胰島素症、葡萄糖耐受性異常、高胰島素症、糖尿病併發症、心機能不全、心肌梗塞、心肌病、高血壓、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、血栓、阿茲海默氏病(Alzheimer disease)、神經退化性疾病、髓鞘脫失病、多發性硬化症、腎上腺腦白質障礙、皮炎、牛皮癬、痤瘡、皮膚老化、毛髮病、炎症、關節炎、哮喘、過敏性腸道症候群、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)或胰臟炎； 該癌症為結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌； 該血管疾病係選自：周邊血管機能不全、周邊血管疾病、間歇性跛行、周邊血管疾病(PVD)、周邊動脈疾病(PAD)、周邊動脈閉塞疾病(PAOD)或周邊閉塞性動脈病； 該眼部血管疾病係選自：年齡相關之黃斑部變性(AMD)、斯特格氏病(stargardt disease)、高血壓性視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、視網膜病變、黃斑部變性、視網膜出血或青光眼； 該肌肉性眼病係選自：斜視、進行性外部眼肌麻痺、內斜視、外斜視、屈光及調視之病症、遠視、近視、散光、屈光參差症、老花眼、調視之病症或內部眼肌麻痺；且 該腎病係選自：絲球體腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓性腎硬化、急性腎炎、復發性血尿、持續性血尿、慢性腎炎、急進性腎炎、急性腎臟損傷、慢性腎衰竭、糖尿病性腎病變或巴特氏症候群(Bartter's syndrome)。
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