JP2008512364A - ４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用 - Google Patents

４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用 Download PDF

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モール，ペーター
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａｒ及びＸは、明細書及び特許請求の範囲において定義される通りである］の新規の４−アミノメチルベンズアミジン誘導体、並びにそれらのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩に関するものである。これらの化合物は、第ＶＩＩａ因子及び組織因子により誘導される凝固第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、及びトロンビンの形成を阻害し、医薬品として使用され得る。

Description

本発明は、第ＶＩＩａ因子阻害剤である新規な４−アミノメチルベンズアミジン誘導体、それを含有している医薬組成物、医薬品としてのそれらの使用、及びそれらを調製するための方法に関する。
第ＶＩＩａ因子の阻害剤は、トロンビンの形成の阻害、及び関連する疾患の処置のため、以前から提案されていた（ＷＯ００／３５８５８）。しかし、向上した薬理学的特性を示す新規の第ＶＩＩａ因子阻害剤の必要性が、未だ存在している。
本発明は、第ＶＩＩａ因子阻害剤である新規な式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、公知の化合物と比較して向上した薬理学的特性を示す。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル、場合により置換されているヘテロアリール−カルボニル、場合により置換されているアリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びアミノからなる群より独立に選択される置換基１、２、又は３個で場合により置換されており（ここで、Ｃ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよく、そしてアミノは、場合により置換されているアリール−スルファニル、場合により置換されているアリール−スルフィニル、場合により置換されているアリール−スルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−スルファニル、場合により置換されているヘテロアリール−スルフィニル、場合により置換されているヘテロアリール−スルホニル、場合により置換されているヘテロシクリル−スルファニル、場合により置換されているヘテロシクリル−スルフィニル、場合により置換されているヘテロシクリル−スルホニル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルファニル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルフィニル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルスルファニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルスルフィニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルスルファニル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよい）；
Ｘは、Ｘ−１：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２、Ｘ−２：−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２、Ｘ−３：−ＮＯ２、又はＸ−４：水素であり；
Ｙは、Ｙ−１：−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｙ−２：

であるか、又は存在せず；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、カルバモイル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１若しくは２個によって場合により置換されている）、又はアミノ（Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール−カルボニル、場合により置換されているヘテロアリール−カルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜２の整数である；
但し、Ｘは、Ｃ１−６アルコキシではない］で示される化合物、ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容されうる塩を提供する。
第２態様において、本発明は、前記化合物の製造方法、そのような化合物を含有する医薬製剤、及び医薬製剤の製造のためのこの化合物の使用を提供する。
第３の態様において、本発明は、先に定義した化合物と薬学的に許容されうる担体及び／又は左剤とを含む医薬組成物を提供する。
第４の態様において、本発明は、治療的に活性な物質として、特に、第ＶＩＩａ因子及び組織因子とにより誘発される、凝固第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子及びトロンビンの形成に関連した疾患の処置及び／又は予防のための治療的に活性な物質として、特に、動脈及び静脈の血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、ならびに／又は腫瘍の処置及び／又は予防のための治療的に活性な物質として使用するための先に記載した化合物を提供する。
第５の態様において、本発明は、先に定義した化合物をヒト又は動物に投与することを含む、第ＶＩＩａ因子及び組織因とにより誘発される、凝固第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子及びトロンビンの形成に関連した疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に、動脈及び静脈の血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、ならびに／又は腫瘍の治療的及び／又は予防的処置のための方法を提供する。
第６の態様において、本発明は、第ＶＩＩａ因子及び組織因子とにより誘発される、凝固第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子及びトロンビンの形成に関連した疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に、動脈及び静脈の血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、ならびに／又は腫瘍の治療的及び／又は予防的処置のための、先に定義した化合物の使用を提供する。
第７の態様において、本発明は、第ＶＩＩａ因子及び組織因子とにより誘発される、凝固第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子及びトロンビンの形成に関連した疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に、動脈及び静脈の血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、ならびに／又は腫瘍の治療的及び／又は予防的処置のための医薬品の調製のための、先に記載した化合物の使用を提供する。そのような医薬品は、先に記載した化合物を含む。
特に断りない限り、本明細書において本発明を記載するために使用する様々な用語の意味及び範囲を例示し明確にするために、以下の定義を示す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜６個を有する分岐又は直鎖の１価のアルキル基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルのような基により更に例示される。Ｃ１−４アルキルが、より好ましい。
「フルオロＣ１−６アルキル」という用語は、フッ素により一置換又は多置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。フルオロアルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。トリフルオロメチルが好ましい。
「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、単独又は他の基と組み合わされて、環炭素３〜７個の１価の環式飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
「アルコキシ」という用語は、単独又は他の基と組み合わされて、基Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’はＣ１−６アルキルである）を意味する。
「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子２〜６個を有するオレフィン結合を含む分岐又は直鎖の炭化水素基、例えば、エテニル、２−プロペニルのなどを意味する。
「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子２〜６個を有する三重結合を含む分岐又は直鎖の炭化水素基、例えば、エチニル、２−プロピニルなどを意味する。
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味する。「場合により置換されているアリール」という用語は、単独又は他の基と組み合わされて、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択され、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択され、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びアミノカルボニルるからなる群より選択される置換基１〜５個、好ましくは１〜３個で場合により置換されている上記のアリール基を意味する。
「ヘテロシクリル」という用語は、単独又は他の基と組み合わされて、環原子１又は２個が、ＮＲｘ（式中、Ｒｘは水素又はＣ１−６アルキルである）、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである３〜８環原子の非芳香族単環式基を意味する。非芳香族単環式環は、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環、好ましくはフェニル環と、ヘテロシクリル基の結合点が非芳香族単環式環上にあるという条件で、場合により縮合していてもよい。非芳香族単環式環の炭素原子１又は２個は、場合によりカルボニル基に置き換えられていてもよい。適切なヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリルである。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソ−イソインドリニル、及びテトラヒドロピラニル、特にモルホリニルである。「場合により置換されているヘテロシクリル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択され、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択され、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びアミノカルボニルからなる群より選択される置換基１、２、又は３個、好ましくは１又は２個で、独立に、場合により置換されている上記のヘテロシクリル基を意味する。
単独又は他の基と組み合わされて、「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基の付着点が芳香環上にあるであろうことを条件として、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される環ヘテロ原子１、２、又は３個を含有しており、残りの環原子がＣである芳香環少なくとも１個を有する５〜１２員の単環式又は二環式の基を意味する。好ましいヘテロアリールは、Ｎ及びＯより選択される環ヘテロ原子１又は２個を有する５又は６員の単環式基である。適当なヘテロアリールの例は、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラゾリルである。ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリルイミダゾリル、及びイソオキサゾリルが、より好ましい。「場合により置換されているヘテロアリール」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択され、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択され、より好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びアミノカルボニルからなる群より選択される置換基１、２、又は３個、好ましくは１又は２個によって独立に場合により置換されている前記のヘテロアリール基を意味する。
先に定義が与えられた化学基の好ましい基は、実施例において具体的に例示されるものである。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容されうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容されうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、硫酸、亜硫酸、若しくはリン酸のような生理的に適合性のある鉱酸；又はメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、若しくはサリチル酸のような有機酸との塩である。「薬学的に許容されうる塩」という用語は、そのような塩を意味する。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物は、更に、塩基との塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩、及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩、及びトリメチルアンモニウム塩などである。「薬学的に許容されうる塩」という用語は、そのような塩も意味する。上記のような酸付加塩が好ましい。
「脱離基」とは、有機合成化学において通常それに関連している意味、即ち、求核剤により置換され得る原子又は基という意味を有し、ハロ（クロロ、ブロモ、及びヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノを含む。
「場合による」又は「場合により」とは、その次に記載されたイベント（event）又は状況が、見い出されるかもしれないが、見い出されなくてもよく、そしてその記載が、イベント又は状況が見い出される場合と、見い出されない場合とを含んでいることを意味する。例えば、「アルキル基によって場合により置換されているアリール基」とは、アルキルが存在するかもしれないが、存在しなくてもよく、そしてその記載が、アリール基がアルキル基により置換されている場合と、アリール基がアルキル基により置換されていない場合とを含んでいることを意味する。
「薬学的に許容されうる賦形剤」とは、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の面からも望ましくないものでない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用にもヒトにおける医薬的使用にも許容されうる賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容されうる賦形剤」には、一つのそのような賦形剤と、一つより多いそのような賦形剤との両方が含まれる。
「保護基」とは、分子内の反応性の基に結合した時に、その反応性を封ずるか、低下させるか、又は防げる原子団を意味する。保護基の例は、T.W. Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry、（Wiley, 2nd ed. 1991）及びHarrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8（John Wiley and Sons, 1971-1996）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（SES）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）が含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化されているか又はアルキル化（ベンジルなど）されているもの、そしてトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、及びアリルエーテルが含まれる。
疾患を「処置すること」又は疾患の「処置」には、（１）疾患を防止すること、即ち、疾患に曝されているか、若しくは疾患の素因を有しているかもしれないが、未だ疾患の症状を経験していないか、若しくは示していない哺乳動物において、疾患の臨床症状が発症しないようにすること；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患若しくはその臨床症状の発症を阻止するか、若しくは低下させること；又は（３）疾患を軽減すること、即ち、疾患若しくはその臨床症状の後退を引き起こすこと；が含まれる。
「治療的に有効な量」とは、疾患を処置するために哺乳動物に投与された場合に、疾患に対するそのような処置の目的を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療的に有効な量」は、化合物、疾患及びその重篤度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等に依って変動するであろう。
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象体に投与された場合に、インビボで、式（Ｉ）による活性な親薬物を放出する全ての化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断され親化合物を放出するような方式で、式（Ｉ）の化合物内に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、式（Ｉ）の化合物内のヒドロキシ、アミノ、又はアミジノ基が、インビボで切断され、それぞれ遊離の元の基を再生させることができる任意の基と結合している式（Ｉ）の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、エステル、カーボネート、カルバメート、アミドキシム、及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定はされない。
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質若しくは順序、又は原子の空間配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。原子の空間配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互の鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わすことができない相互の鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。例えば、化合物が一つの不斉中心を有する場合、炭素原子が４個の異なる基と結合している場合は、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーン（Ｃａｈｎ）、インゴールド（Ｉｎｇｏｌｄ）、及びプレローグ（Ｐｒｅｌｏｇ）のＲ及びＳ−表示法により、あるいは分子が偏光面を回転させる様式により記載され、右旋性又は左旋性として（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）表記される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として存在することもできるし、又はそれらの混合物として存在することもできる。等しい割合の鏡像異性体を含有している混合体は、「ラセミ混合物」と言われる。
本発明の化合物は、一つ以上の不斉中心を有することができる；従って、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として製造することができる。特に断りない限り、本明細書及び特許請求の範囲における具体的な化合物の記載又は命名は、個々の鏡像異性体及びそれらの混合物（ラセミ混合物又はその他の混合物）の両方を含むものとする。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のチャプター４の考察を参照のこと）。
本発明の最も広い定義を先に記載したが、式（Ｉ）のある特定の化合物が好ましい。
ｉ）本発明の好ましい化合物は、Ａｒが、アリール又はヘテロアリールであり、これらが、ハロゲン、特にフルオロ又はクロロ、Ｃ１−６アルキル、特にメチル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、特にベンジル、フルオロＣ１−６アルキル、特にトリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル、特にモルホリニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びアミノからなる群より独立に選択される置換基１又は２個によって場合により置換されている（ここで、Ｃ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、場合により置換されているヘテロアリール、カルバモイル、及びモノＣ１−６アルキル置換アミノ−カルボニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個によって場合により置換されていてもよく、そしてアミノは、場合により置換されているアリール−スルホニル、特にフェニルスルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、特にピリジルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルバモイルＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよい）、式（Ｉ）の化合物である。より好ましい置換基は、ハロゲン、特にフルオロ若しくはクロロ、Ｃ１−６アルキル、特にメチル、Ｃ１−６アルコキシ、特にメトキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、特に２−ヒドロキシエトキシ、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、特にピリジルＣ１−６アルキル、カルバモイルＣ１−６アルコキシ、特にカルバモイルメトキシ、モノＣ１−６アルキル置換アミノカルボニルＣ１−６アルコキシ、特にＮ−メチルカルバモイルメトキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、特にメトキシカルボニル、ニトロ、又はＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシである。
Ａｒがアリールである場合、好ましいアリールはフェニルである。
Ａｒがヘテロアリールである場合、好ましいヘテロアリールは、Ｎ及びＯより選択される環ヘテロ原子１又は２個を有する５又は６環原子の単環式基であり、より好ましくは、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、又はテトラゾリルであり、特に、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、又はピラゾリルである。
ｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−１であり、かつｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
ａ）ｉｉ）で言及された化合物の中では、本発明の好ましい化合物は、ＸがＸ−１であり、ｎが１であり、かつＹがＹ−１である式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくはアミノであり、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されており、より好ましくは、Ｒ２は、アミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、又は置換されているアミノ（Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルからなる群より選択される置換基１個で置換されている）、特に、アミノ又はモノＣ１−６アルキルアミノ（Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−）である。好ましいモノＣ１−６アルキルアミノはメチルアミノであり、好ましいジＣ１−６アルキルアミノはジメチルアミノである。好ましい場合により置換されているアリール−アミノは、場合により置換されているフェニル−アミノであり、より好ましいのは、ハロゲン置換フェニル−アミノである。ハロゲン置換フェニル−アミノ中の好ましいハロゲンは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロである。場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルアミノ中の好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルであり、より好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル、特にモルホリニルである。
ＸがＸ−１であり、ｎが１であり、かつＹがＹ−１である場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つである。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
４−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−３−メチル−ベンズアミド酢酸塩；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジルアミド酢酸塩；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジルアミド酢酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジルアミド酢酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−５−メチル−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−５−メチル−ニコチンアミド塩化アンモニウム塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−２−メチル−イソニコチンアミド酢酸塩；
２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２，５−ジクロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシベンジル）−３，５−ジクロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３，５−ジクロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド塩酸塩；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド塩酸塩；
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド塩酸塩；
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド酢酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
［１−アミノ−１−｛４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル｝−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸エチルエステル；
４−フルオロ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド；
（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド酢酸塩；
Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド酢酸塩；
Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−イソフタルアミド酸メチルエステル塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−イソフタルアミド酸；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−イソフタルアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソフタルアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ベンズアミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
［３−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル−フェノキシ］−酢酸；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンズアミド塩酸塩；
（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド酢酸塩；
（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド酢酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−カルバモイルメトキシ−５−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メチルカルバモイルメトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−カルバモイルメトキシ−５−メチル−ベンズアミド酢酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
３−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
３−アセチルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド；
｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
３−アセチルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド。
ｂ）ｉｉ）で言及された化合物の中では、本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−１であり、ｎが１であり、かつＹがＹ−２である式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくは、ヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシ、特にメトキシである。Ｒ３は、好ましくは、水素である。
ＸがＸ−１であり、ｎが１であり、かつＹがＹ−２である場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特にＣ１−６アルキルフェニルである。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
４−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチルベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル塩酸塩；
４−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチルベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−安息香酸。
ｃ）ｉｉ）で言及された化合物の中では、本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−１であり、ｎが１であり、かつＹが存在しない式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくはヘテロアリールであり、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より選択される置換基１又は２個で場合により置換されている。Ｒ２のための好ましいヘテロアリール基は、Ｎ及びＯより選択される環ヘテロ原子１又は２個を有する５又は６環原子の単環式基であり、より好ましくは、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、又はテトラゾリル、特に、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、又はイソオキサゾリルである。
ＸがＸ−１であり、ｎが１であり、かつＹが存在しない場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特にフェニルであって、Ｃ１−６アルキル及びアミノからなる群より選択される置換基１又は２個で場合により置換されている。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
４−アミノ−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド酢酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
５−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩；
５−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩。
ｉｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−１であり、かつｎが２である式（Ｉ）の化合物である。
この群の中の好ましい化合物は、Ｙが存在しない式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、特にアセチルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、又は場合により置換されているアリール−カルボニルアミノであり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、特にアセチルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、特に１，３−ジオキソ−イソインドリニル、又は場合により置換されているアリール−カルボニルアミノであり、更に好ましくは、場合により置換されているアリール−カルボニルアミノ又はヘテロシクリル、特に１，３−ジオキソ−イソインドリニルである。好ましい場合により置換されているアリール−カルボニルアミノは、場合により置換されているフェニル−カルボニルアミノであり、より好ましいのは、ハロゲン置換フェニル−カルボニルアミノである。ハロゲン置換フェニル−カルボニルアミノの中の好ましいハロゲンは、フルオロ又はクロロ、特にフルオロである。
ＸがＸ−１であり、ｎが２であり、かつＹが存在しない場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特にフェニルであって、Ｃ１−６アルキル及びハロゲン（フルオロ、クロロなど）からなる群より選択される置換基１又は２個で場合により置換されている。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
Ｎ−［２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−カルバムイミドイル−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−５−カルバムイミドイルフェノキシ）エチル］−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩。
ｉｖ）本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−２であり、かつｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
ａ）ｉｖ）で言及された化合物の中では、好ましい本発明の好ましい化合物は、ＸがＸ−２であり、ｎが１であり、かつＹがＹ−１である式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、特にメトキシ若しくはエトキシ、場合により置換されているヘテロシクリル、又はアミノ（Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているアリールからなる群から独立に選択される置換基１若しくは２個で場合により置換されている）である。より好ましくは、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、特にメトキシ若しくはエトキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、特にメチルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、特にジメチルアミノ、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロアリール−アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル−アミノ、又は場合により置換されているアリール−アミノである。場合により置換されているヘテロシクリルの中の好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルであり、より好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル、特にモルホリニルである。置換されていないヘテロシクリルが好ましい。好ましい場合により置換されているアリール−アミノは、場合により置換されているフェニル−アミノ、特にフェニルアミノである。場合により置換されているヘテロアリール−アミノ中の好ましいヘテロアリール基は、Ｎ及びＯより選択される環ヘテロ原子１又は２個を有する５又は６環原子の単環式基であり、より好ましくは、フリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、又はテトラゾリル、特にピリジル又はイソオキサゾリルである。Ｎ−ヒドロキシＣ１−６アルキル−Ｎ−場合により置換されているアリール−アミノ及びＮ−ヒドロキシＣ１−６アルキル−Ｎ−場合により置換されているヘテロアリール−アミノも、Ｒ２として好ましい。
Ｒ１は好ましくは水素である。
ＸがＸ−２であり、ｎが１であり、かつＹがＹ−１である場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特にフェニルであって、Ｃ１−６アルキル及びハロゲン（フルオロ、クロロなど）からなる群より選択される置換基１又は２個で場合により置換されている。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝酢酸エチルエステル塩酸塩；
｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝酢酸；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ジメチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
｛５−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝酢酸エチルエステル塩酸塩；
｛５−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝酢酸；
Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド酢酸塩；
｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸；
｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステル塩酸塩。
ｂ）ｉｖ）で言及された化合物の中では、本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−２であり、ｎが１であり、かつＹがＹ−２である式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、特にメトキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−アミノ、特にエトキシメチル−アミノ、又は場合により置換されているヘテロシクリルであり、より好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、特にメトキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−アミノ、特にエトキシメチル−アミノ、又は場合により置換されているヘテロシクリルである。場合により置換されているヘテロシクリル中の好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルであり、より好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニル、特にモルホリニルである。置換されていないヘテロシクリルが好ましい。Ｒ１は好ましくは水素である。Ｒ３は、好ましくは、水素又はハロゲン（フルオロ、クロロなど）である。
ＸがＸ−２であり、ｎが１であり、かつＹがＹ−２である場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特にフェニルであって、Ｃ１−６アルキル及びハロゲン（フルオロ、クロロなど）からなる群より選択される置換基１又は２個で場合により置換されている。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
４−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル塩酸塩；
４−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸；
Ｎ−｛２−｛［３−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（イミノ）メチル］−ベンジル｝−３−クロロベンズアミド塩酸塩；
３−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩；
３−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
Ｎ−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド；
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド酢酸塩；
３−クロロ−Ｎ−｛４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジルアミノ］−ベンジル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−｛［３−（４−モルホリニルカルボニル）ベンジル］アミノ｝ベンジル｝−３−クロロベンズアミド酢酸塩；
Ｎ−｛２−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド；
Ｎ−｛２−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド酢酸塩。
ｃ）ｉｖ）で言及された化合物の中では、本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−２であり、ｎが１であり、かつＹが存在しない式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくは、水素、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているアリールであり、より好ましくは、場合により置換されているフェニルである。特に、フェニルが好ましい。Ｒ１は、好ましくは、水素又は場合により置換されているアリールＣ１−６アルキル、特にベンジルである。
ＸがＸ−２であり、ｎが１であり、かつＹが存在しない場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特に、Ｃ１−６アルキルによって場合により置換されているフェニルである
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−ジベンジルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
６−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−ニコチンアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド。
ｖ）本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−２であり、かつｎが２である式（Ｉ）の化合物である。
この群の中の好ましい化合物は、Ｙが存在しない式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくはヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシ、より好ましくはヒドロキシである。Ｒ１は、好ましくは、水素又はヒドロキシＣ１−６アルキルである。
ＸがＸ−２であり、ｎが２であり、かつＹが存在しない場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特にフェニルであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群より選択される置換基１又は２個で場合により置換されている。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−カルバムイミドイル−ベンジル｝−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド。
ｖｉ）本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−２であり、かつｎが０である式（Ｉ）の化合物である。
ａ）ｖｉ）で言及された化合物の中では、本発明の好ましい化合物は、ＸがＸ−２であり、ｎが０であり、かつＹがＹ−１である式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくは、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり、より好ましくは、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルである。置換されていないフェニルＣ１−６アルキル、特にベンジルが、更に好ましい。Ｒ１は好ましくは水素である。
ＸがＸ−２であり、ｎが０であり、かつＹがＹ−１である場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特に、Ｃ１−６アルキル基１又は２個で場合により置換されているフェニルである。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フェニルアセチルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩。
ｂ）ｖｉ）で言及された化合物の中では、本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−２であり、ｎが０であり、かつＹが存在しない式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は、好ましくは水素又はＣ１−６アルキル、特に水素である。Ｒ１は好ましくは水素である。
ＸがＸ−２であり、ｎが０であり、かつＹが存在しない場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特に、Ｃ１−６アルキル基１又は２個で場合により置換されているフェニルである。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
Ｎ−（２−アミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩。
ｖｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−３である式（Ｉ）の化合物である。
この場合、Ａｒは、好ましくは、ｉ）で言及されたもののうちの一つであり、特に、Ｃ１−６アルキル基１又は２個で場合により置換されているフェニルである。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−ニトロ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩。
ｖｉｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、
Ａｒが、アリール又はヘテロアリールであり、これらがハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びアミノからなる群より独立に選択される置換基１、２、又は３個で場合により置換されており（ここで、Ｃ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、カルバモイル、モノＣ１−６アルキル置換アミノカルボニル、カルボキシ、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよく、そしてアミノは、場合により置換されているアリール−スルファニル、場合により置換されているアリール−スルフィニル、場合により置換されているアリール−スルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよい）；
Ｘが、Ｘ−１：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２、Ｘ−２：−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２、又はＸ−３：−ＮＯ２であり；
Ｙが、Ｙ−１：−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｙ−２：

であるか、又は存在せず；
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、カルバモイル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されている）、又はアミノ（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール−カルボニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立に選択される置換基１若しくは２個で場合により置換されている）であり；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
ｎが、０〜２の整数であり；
但し、Ｘが、Ｃ１−６アルコキシではない、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容されうる塩［ここで、
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基を意味し；
「場合により置換されているアリール」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１〜５個で場合により置換されているアリール基を意味し；
「ヘテロシクリル」という用語は、環原子１又は２個が、ＮＲｘ（式中、Ｒｘは、水素又はＣ１−６アルキルである）、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである３〜８環原子の非芳香族単環式基を意味し、非芳香族単環式環は、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と、ヘテロシクリル基の結合点が上記非芳香族単環式環上にあるという条件で、場合により縮合していてもよく、かつ上記非芳香族単環式環の炭素原子１又は２個は、場合によりカルボニル基に置き換えられていてもよく；
「場合により置換されているヘテロシクリル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択される置換基１、２、又は３個で、独立に、場合により置換されているヘテロシクリル基を意味し；
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるという条件で、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される環ヘテロ原子１、２、又は３個を含有しており、残りの環原子がＣである芳香環少なくとも１個を有する５〜１２環原子の単環式又は二環式の基を意味し；
「場合により置換されているヘテロアリール」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択される置換基１、２、又は３個で独立に、場合により置換されているヘテロアリール基を意味する］である。
ｉｘ）本発明の別の好ましい化合物は、Ａｒとしてのアリール又はヘテロアリールが、Ａｒがフェニルである場合には、好ましくはメタ位に、ハロゲン置換基少なくとも１個を有する式（Ｉ）の化合物である。好ましいハロゲンは、塩素又はフッ素である。
ｘ）本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−１である式（Ｉ）の化合物である。
ｘｉ）本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−２である式（Ｉ）の化合物である。
ｘｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、ＸがＸ−２であり、ｎが０であり、かつＹがＹ−２である式（Ｉ）の化合物である。
ｘｉｉｉ）本発明の別の好ましい化合物は、Ａｒが、アリール、好ましくはフェニルであり、好ましくはメタ位でアミノ（場合により置換されているアリール−スルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−スルホニル、場合により置換されているヘテロシクリル−スルホニル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル、及び場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルスルホニルからなる群より選択される置換基、そして好ましくは、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル、及びモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルであるもう一つの置換基で置換されている）により、置換されている式（Ｉ）の化合物である。フルオロフェニルメチルスルホニル又はフェニルメチルスルホニルが、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニルとして、より好ましい。カルバモイルメチル又はメチルカルバモイルメチルが、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルとして好ましい。好ましくは、Ａｒは、アリールがフェニルである場合には、好ましくはメタ位に、ハロゲン、特に、塩素であるもう一つの置換基を有する。
ａ）ｘｉｉｉ）で言及された化合物の中では、本発明の好ましい化合物は、ＸがＸ−１であり、ｎが１であり、かつＹがＹ−１である式（Ｉ）の化合物である。この場合、Ｒ２は好ましくはアミノである。
この群の中の特に好ましい化合物は、以下の通りである：
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（メチルカルバモイルメチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（３−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；
及びＮ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（２−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド。
ｘｉｖ）本発明の別の好ましい化合物は、式（I´）：

［式中、Ｒ４は、ヒドロキシ、ＯＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５であり、かつＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、又はフェニルであり、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群より選択される置換基１〜５個、好ましくは１若しくは２個で場合により置換されている；Ｒ４は、好ましくは、ヒドロキシ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５である］である、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。
本発明の化合物は、当業者に公知の多数の方式で調製することができる。好ましい方法には、以下に記載される一般的な合成手順が含まれるが、これらに限定はされない。
これらの化合物の調製において使用される出発原料及び試薬は、Aldrich Chemical Co.,（Milwaukee,Wis., USA）、Bachem（Torrance, Calif., USA）、Enika-Chemie、若しくはSigma（St. Louis, Mo., USA）、Maybridge（Dist: Ryan Scientific, P.O. Box 6496, Columbia, S.C. 92960）、Bionet Research Ltd.,（Cornwall PL32 9QZ, UK）、Menai Organics Ltd.,（Gwynedd, N. Wales, UK）、Butt Park Ltd.,（Dist. Interchim, Montlucon Cedex, France）などの商業的な供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17（John Wiley and Sons, 1991）; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5 and Supplementals（Elsevier Science Publishers,1989）、Organic Reactions,Volumes 1-40（John Wiley and Sons, 1991）、March’s Advanced Organic Chemistry、（John Wiley and Sons, 1992）、及びLarock’s Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）などの参考書に示された手順に従い、当業者に公知の方法により調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するものに過ぎず、そしてこれらのスキームに対する様々な変更をなすことができ、それらは、本開示を参照した当業者には想到されるであろう。
出発原料及び反応中間体は、所望の場合、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーを含む（これらに限定はされない）、通常の技術を使用して、単離し精製することができる。そのような物質は、通常の手段を使用し、物理定数及びスペクトルデータを含めてキャラクタライズすることができる。
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換することにより調製される。
Ａｒ及びＸは、先に示した意味を有する。所望の場合、得られた式（Ｉ）の化合物中に存在する反応性基が修飾され、そして所望により、得られた式（Ｉ）の化合物が生理的に適合性のある塩に変換されるか、又は式（Ｉ）の化合物の塩が遊離の酸若しくは塩基に変換される。
式（ＩＩ）の化合物中のニトリル基のカルバムイミドイル基−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２への変換は、それ自体公知の方法により実施することができる。例えば、ニトリル基のカルバムイミドイル基への変換は、エタノール若しくはメタノールのような溶媒中、あるいはクロロホルムとメタノール、又はクロロホルムとエタノールのような溶媒混合物中、乾燥塩化水素流で、好都合には１０℃未満の温度で、式（ＩＩ）の化合物を処理することにより実施することができる。イミノエーテルを含有している溶液を蒸発させ、残さを、メタノール又はエタノール中、ガス状アンモニア又はアンモニウム塩で処理することができる。その際、式（Ｉ）の化合物中に存在し、塩化水素又はガス状アンモニア若しくは塩化アンモニウムによる処理に対して敏感な他の反応性基は、修飾することができる。例えば、塩化水素による処理の場合には、ベンジルオキシ基がヒドロキシ基に変換することができる。メタノール又はエタノールの中でのガス状アンモニアによる処理の場合には、Ｃ１−６−アルコキシル−カルボニル基がカルバモイル基に変換することができる。
式（ＩＩ）の化合物中のニトリル基のカルバムイミドイル基−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２への変換は、二工程の手順を経て実施することもできる。例えば、ニトリル基のＮ−ヒドロキシ−カルバムイミドイル基への変換は、式（ＩＩ）の化合物を、ＤＭＦ、エタノール、又はメタノールのような溶媒に溶解させ、その溶液を、好都合には８０℃までの温度で、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩酸塩のようなヒドロキシルアミンの無機酸との塩で処理し、その後、ジイソプロピルエチルアミン若しくはトリエチルアミン、水素化ナトリウム、又はナトリウムメタノラートのような塩基で処理することにより実施することができる。得られた化合物は、エタノール、メタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、若しくは氷酢酸のような溶媒、又はエタノールと氷酢酸のような溶媒混合物の中、水素及び触媒（パラジウム、白金、又はニッケルなど）による水素化により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。その際、式（Ｉ）の化合物中に存在し、還元剤に対して敏感な他の反応性基は、修飾することができる。
式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基の修飾には、特に、カルボキシ基のエステル化、エステル基のけん化、及びエーテル基（アリールアルキルエーテル基、例えばベンジルエーテル基などの切断が含まれる。これらの反応は、全て、それ自体公知の方法に従って実施することができる。
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物を、
− クロロギ酸Ｃ１−６アルキルエステル若しくはクロロギ酸アリールエステルと、ジクロロメタン、ジオキサン、若しくはＤＭＦのような溶媒、又はジクロロメタンと水若しくは酢酸エチルと水のような溶媒混合物中で、ピリジン若しくはトリエチルアミンのような有機塩基、又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、若しくは炭酸水素カリウムのような無機塩基の存在下、あるいは
− アリールカルボン酸塩化物と、ジクロロメタン、ジオキサン、若しくはＤＭＦのような溶媒、又はジクロロメタンと水若しくは酢酸エチルと水のような溶媒混合物中で、ピリジン若しくはトリエチルアミンのような有機塩基、又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、若しくは炭酸水素カリウムのような無機塩基の存在下で、あるいは
− ヒドロキシルアミン若しくはヒドロキシルアミン塩酸塩のようなヒドロキシルアミンの無機酸との塩と、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール、若しくはメタノールのような溶媒中で、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、若しくはトリエチルアミンのような有機塩基、又は水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメタノラート、炭酸ナトリウム、若しくは炭酸水素カリウムのような無機塩基の存在下、
反応させることにより調製することができる。
式（ＩＩ）（式中、Ｘがヒドロキシ基の意味を有し、かつ／又はＡｒがヒドロキシ基１若しくは２個により置換されたアリール若しくはヘテロアリールである）の化合物は、
− 適切に置換された、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、若しくはアルキルメシレートのようなアルキル化剤と、ＤＭＦ、アセトニトリル、若しくはアセトンのような溶媒中で、炭酸カリウム若しくは炭酸セシウムのような塩基の存在下、又は
− 適切に置換されたアルコールと、ミツノブ（Mitsunobu）反応により、ＴＨＦ若しくはジオキサンのような溶媒中で、ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ、若しくはジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシレート、及びトリフェニルホスフィンの存在下、
反応させることができる。
更に、式（ＩＩ）（式中、Ｘがアミノ基の意味を有し、かつ／又はＡｒがアミノ基１若しくは２個により置換されたアリール若しくはヘテロアリールである）の化合物は、
− 適切に置換された臭化アルキル、ヨウ化アルキル、若しくはアルキルメシレートのようなアルキル化剤と、ＤＭＦ若しくはＤＭＡのような溶媒中で、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、又は
− 適切に置換されたアルデヒド及びシアノホウ水素化ナトリウムのような還元剤と、メタノール若しくはエタノールのような溶媒中で、ＺｎＣｌ２のような酸性触媒の存在下、又は
− アシル若しくはスルホニルクロリド若しくはクロロギ酸エステルと、ＤＭＦ、ＴＨＦ、若しくはアセトニトリルのような溶媒の中で、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、
反応させることができる。
式（ＩＩ）の化合物中に存在する官能基のさらなる修飾には、特に、カルボキシ基のエステル化、エステル基のけん化、及びエーテル基（アリールアルキルエーテル基、例えばベンジルエーテル基など）の切断、ニトロ基の還元、アミノ基のアシル化、並びに保護基の除去が含まれる。これらの反応は、全て、それ自体公知の方法に従って実施することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、それ自体公知の一般的な方法に従って、例えば、ＴＨＦのような溶媒中で、ＢＯＰ又はＥＤＣＩ／ＨＯＢｔのようなカップリング試薬、及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基の存在下、適切に置換された４−アミノメチルベンゾニトリル（ＩＩＩ）と式（ＩＶ）の酸とのカップリングにより、調製することができる。
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、それ自体公知であり、そして例えば、以下に記載されているような、及び／又は実施例に記載されているような、あるいは実施例に記載されている方法に類似した、それ自体公知の一般的な方法に従って調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、第ＶＩＩａ因子及び組織因子とにより誘発される凝固第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子及びトロンビンの形成を阻害するか、又は生理的条件下でそのような活性化合物に変換される誘導体である。これらの化合物は結果的に、これらの因子により誘発される血小板凝集及び血漿（plasmatic）血液凝固の両方に影響を及ぼす。したがって、それらは、トロンビンの形成を阻害し、動脈及び静脈の血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、ならびに動脈硬化症などの疾患の処置及び／又は防止のために使用することができる。更に、これらの化合物は、腫瘍細胞に影響を及ぼして、転移を防止する。したがって、それらは、抗腫瘍剤としても使用することができる。血栓症、特に、動脈血栓症又は深部静脈血栓症の防止及び／又は処置が、好ましい適応症である。
本発明の化合物による第ＶＩＩａ因子／組織因子複合体のアミド分解活性の阻害は、以下に記載するように発色性ペプチド基質を使用して証明することができる。
測定は、マイクロタイタープレート上で自動ロボットアッセイにより、室温で実施した。この目的のため、組織因子２６nM、可溶性第ＶＩＩａ因子９nM、及び塩化カルシウム８mMの溶液１００μlを、プレートの各ウェル中で、緩衝液［ｐＨ７．５、１００mM、０．１４M ＮａＣｌ、０．１M Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、０．５mg/lの無脂肪酸ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、及び０．０５％ ＮａＮ３を含む］中の溶液２５μlに加えた。１５分のインキュベーション時間の後、発色基質Ｃｈｒｏｍｏｚｙｍ−ｔＰＡ（３．５mM、ＭｅＳＯ２−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−パラニトロアニリド）５０μlの添加により反応を開始させ、続けて、基質の加水分解をキネティックマイクロタイタープレートリーダー上で、１０分間にわたって、分光光度的に追跡した。阻害曲線のプロットを使用して、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．５５，１９５３，１７０−１７１に記載されている方法に従ってＫｉ値を決定した。
更に、低分子量物質の活性は、「プロトロンビン時間」（ＰＴ）凝固試験でキャラクタライズすることができる。物質を、ＤＭＳＯ又はＤＭＳＯ／０．１M ＨＣｌ（ＤＨＣｌ）中の１０mM溶液として調製し、その後、同じ溶媒で所望の希釈液にする。その後、ヒト血漿（１／１０量の１０８mM クエン酸Ｎａで抗凝固処理された全血から得た）０．２５mlを、機器固有の試料容器中に置いた。次いで、各場合において、物質−希釈系の各希釈液５μlを、用意された血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、測定容器中の血漿／阻害剤混合物５０μlを、半自動装置（ACL,Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）に、ピペットで移した。凝固反応を、Innovin（登録商標）（カルシウム緩衝液及び合成リン脂質（Dade Behring（登録商標）, Inc）と混ぜ合わせた組換えヒト組織因子）０．１mlの添加により、開始させた。フィブリン架橋までの時間を、ＡＣＬで光学的（photooptically）に測定した。ＰＴ凝固時間を２倍にする阻害剤濃度を、グラフにより決定した。
本発明の活性化合物のＫｉ値は、約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMに達する。ＰＴ値は、約１〜１００μM、特に約１〜１０μMに達する。
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容されうる塩は、医薬品として、例えば、経腸、非経口、又は局所な投与のための医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例として、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、若しくは懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例として坐剤の剤形で、非経口的に、例として、注射液若しくは懸濁駅又は注入溶液の剤形で、あるいは局所的に、例として、軟膏剤、クリーム剤、若しくは油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により、他の治療的に有用な物質と組み合わせて、適切な、非毒性の、不活性な、治療的に適合性のある固形又は液状の担体材料と一緒に、そして所望の場合は、通常の医薬左剤と一緒に、ガレヌス製剤にすることにより、当業者に周知であろう方法で実施することができる。
適当な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状のポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質に依っては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液状又は液状のポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成のグリセリド、水素化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤、及び乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、及びマスキング剤、ならびに抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、制御すべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、ならびに投与形態に応じて広い範囲内で変更でき、当然、個々の特定の症例における個別の要件に適合させられるであろう。成人患者の場合、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロファイルに応じて、化合物を、１又は数単位の１日投薬量単位で、例えば、１〜３投薬量単位で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有している。
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するためのものである。しかし、それらは、その範囲をどのようにも限定することを意図する。
略語
ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−ヘキサフルオロホスファート、ＣＡＳ＝ケミカルアブストラクツ・サービス、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＭＳ＝質量分析、ＭｅＯＨ＝メタノール、r．t．＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
一般手順
一般手順Ａ：ＢＯＰをカップリング試薬として使用するアリールカルボン酸の第一級アミンとのカップリング
ＴＨＦ中のアミン（１当量）の撹拌溶液に、酸（１．２当量）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１．２当量）及びＢＯＰ−試薬（１．２当量）を加える。次に、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で、３〜２４時間撹拌する。混合物をＥtＯＡｃで希釈し、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及び水で洗浄し；乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル）により、あるいは結晶化により精製することができる。
一般手順Ｂ：芳香族ニトロ基の還元
ＴＨＦ及びエタノール中のニトロ化合物の撹拌溶液に、パラジウム／Ｃを加える。水素雰囲気下、室温で２〜２４時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、あるいは結晶化により精製することができる。
一般手順Ｃ：
芳香族ニトリルのアミジンへの変換（ピンナー反応）
乾燥ＨＣlガスをＣＨＣl３／ＥｔＯＨ（又はＭｅＯＨ）５：１中の出発材料の冷却した（−１０℃）撹拌溶液に、１５分間通過させる。フラスコに栓をして、４℃で一晩放置した。変換が完了しない場合、反応混合物を室温に温める。混合物を室温で濃縮する（ロータベーパー（rotavapor）かつ高真空下）。残渣をＥtＯＨに溶解し、ＥtＯＨ中の２．０Ｍ ＮＨ３溶液で処理する。得られた混合物を不安定化合物については室温で、又は６０℃で、２〜１８時間で撹拌する。次に、混合物を濃縮し（ロータベーパー）、クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製する。
構成単位（ＢＢ）の調製
ＢＢ１：４−アミノメチル−３−ヒドロキシベンゾニトリル塩酸塩
乾燥エタノール（１６５ml）中の４−ホルミル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（CAS 84102-89-6）（６．９０ｇ）の溶液に、酢酸ナトリウム（４．２３ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．５８ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２＝＞１：１）により精製して、３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾニトリル（４．７０ｇ）を得た。明黄色の固体。ＭＳ１６２．０（［Ｍ］＋）
酢酸（１６．６ml）中の３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−ベンゾニトリル（１．７９ｇ）の溶液を、６５℃で撹拌した。亜鉛末（６．５９ｇ）を３０分間滴下した。更に１．５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。１Ｎ ＨＣl（５５．３ml）を加え、溶媒を蒸発した。同じ手順を水（２×）、ＥtＯＨ（２×）及びトルエン（２×）で繰り返した。得られた無色の固体をジエチルエーテルに溶解し、濾過し、濾液を濃縮して、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（無色の固体、２．５ｇ）を得た。ＭＳ１４９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ＢＢ２：２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩
ジクロロメタン（２０ml）中の４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１、２．０ｇ）及びトリエチルアミン（２．１９ｇ）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２．４１ｇ）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物を水（３×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（１５．５ml）に溶解した。炭酸セシウム（４．００ｇ）及びヨードアセトアミド（２．２７ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、次に濃縮して、粘ちょうな懸濁液を得た。固体を濾別し、少量のＭｅＯＨで洗浄した。この手順を母液で繰り返して、（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（合計１．８８ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ３０４．２（［Ｍ−Ｈ］−）
（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルのＢｏｃ保護基をジオキサン中のＨＣlを使用して除去して、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ２０６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ＢＢ３：２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩
ジクロロメタン（４０ml）中の４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１、３．５ｇ）及びトリエチルアミン（３．７６ｇ）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（４．０５５ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水（３×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＭＡ（４０ml）に溶解した。炭酸セシウム（７．５２ｇ）及び２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（２．２８ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃで処理し、１０分間撹拌した。固体を濾別した。母液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで処理した。固体を濾別した。合わせた固体を乾燥して、（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル合計３．１７ｇを無色の固体として得た。ＭＳ３２０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ジオキサン中のＨＣlを使用して（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルのＢｏｃ保護基を除去して、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩を無色の固体として得た。ＭＳ２２０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ＢＢ４：４−アミノメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル
クロロホルム（２５０ml）中の４−ブロモメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（２１．７ｇ、CAS 223 512-70-7）の機械的に撹拌した溶液に、アルゴン雰囲気下、ヘキサメチレンテトラミン（７．１ｇ）を加えた。添加後数分間で、白色の沈殿物が現れた。３時間加熱還流した後（油浴８０℃）、混合物を室温まで冷却した。固体を濾過により回収し、クロロホルムで洗浄し、（高真空下で）乾燥して、１−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニア−トリシクロデカン臭化水素酸塩（１３．８ｇ）を得た。オフホワイトの粉末。
エタノール（１５０ml）中の１−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−３，５，７−トリアザ−１−アゾニア−トリシクロデカン臭化水素酸塩（１３．８ｇ）の機械的に撹拌した懸濁液に、アルゴン雰囲気下、濃ＨＣl水溶液（２０ml）を加えた。還流下６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ｐＨ＞１２になるまで１Ｎ ＮａＯＨで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで２回洗浄した。次に、溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−アミノメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（５．８ｇ）を黄色の固体として得た。
実施例１
１．１ ３−フルオロ安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ２６９．２（［Ｍ−Ｈ］−）
１．２ アセトン（２ml）中のＮ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド（２００mg）の溶液に、炭酸セシウム（２９１mg）及びヨードアセトアミド（１６８mg）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣を水で洗浄し、乾燥して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド（２２９mg）を無色の固体として得た。ＭＳ３２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２
２．１ ３−メトキシ安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ２８１．３（［Ｍ−Ｈ］−）
２．２ 実施例１．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミドをヨードアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ３４０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）

２．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ３５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３
３．１ ４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−安息香酸（CAS 180976-94-7）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、［４−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ３８０．３（［Ｍ−Ｈ］−）
３．２ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ml）中の［４−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０mg）の溶液に、炭酸セシウム（３０９mg）及び２−（ブロモメチル）−ピリジン臭化水素酸塩（１２２mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水（３×）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃl２＝＞ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、｛４−［４−シアノ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジルカルバモイル］−２−メチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５６mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ４７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３．３ ｛４−［４−シアノ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジルカルバモイル］−２−メチル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Ｃに従って、４−アミノ−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド酢酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ３９０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４
４．１ 実施例１．２と同様に、［４−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例３．１）をヨードアセトアミドでアルキル化して、［４−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色の固体として得た。ＭＳ４３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４．２ ［４−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Ｃに従って、４−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド酢酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ３５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５
５．１ ５−メチル−３−イソオキサゾールカルボン酸（CAS 3405-77-4）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ３１５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５．２ ５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジルアミドを、一般手順Ｃに従って、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジルアミド酢酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３３２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６
６．１ ３−メチル−５−イソオキサゾールカルボン酸（CAS 4857-42-5）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングした。この反応の生成物を純粋な状態で得ないで、一般手順Ｃに従って、３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジルアミド酢酸塩に直接変換した。明褐色の固体。ＭＳ３３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７
７．１ ３−メチル安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを得た。無色の油状物。ＭＳ２６５．０（［Ｍ−Ｈ］−）
７．２ 実施例１．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを、ヨードアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを明黄色の固体として得た。ＭＳ３２４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８
８．１ 実施例１．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例７．１）を、塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン中のメチル−４−ブロモメチルベンゾアートでアルキル化して、４−｛５−シアノ−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た。ＭＳ４１５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８．２ ４−｛５−シアノ−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステルを、一般手順Ｃに従って、４−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ４３２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８．３ ＴＨＦ（０．６ml）中の４−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル塩酸塩（７８mg）の懸濁液に、１Ｍ ＮａＯＨ（０．３３ml）を加えた。混合物を０℃で３０分間、室温で１．５時間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ０．１７mlを更に加え、室温で５時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣlを使用して中和した。減圧下、室温でＴＨＦを除去した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、４−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−安息香酸（６５mg）を無色の固体として得た。ＭＳ４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９
９．１ 実施例１．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例７．１）を、塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン中の２−（ブロモメチル）−ピリジン臭化水素酸塩でアルキル化して、Ｎ−［４−シアノ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ３５８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９．２ Ｎ−［４−シアノ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３７５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０
１０．１ 実施例１．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例７．１）を、塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン中の５−ブロモメチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（CAS 199480-29-0）でアルキル化して、５−｛５−シアノ−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ４３３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０．２ ５−｛５−シアノ−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、一般手順Ｃに従って、５−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０．３ 実施例８．３と同様に、５−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を加水分解し、５−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を無色の固体として得た。ＭＳ４２２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１
１１．１ １−ベンジル−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸（CAS 1141-70-4）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３４５．３（［Ｍ−Ｈ］−）
１１．２ 実施例１．２と同様に、２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジルアミドをヨードアセトアミドでアルキル化して、２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジルアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４０４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１．３ ２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジルアミドを、一般手順Ｃに従って、２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジルアミド酢酸塩に変換した。ＭＳ４２１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２
１２．１ ５−メチルニコチン酸（CAS 3222-49-9）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−ニコチンアミドを得た。無色の固体。ＭＳ２６６．３（［Ｍ−Ｈ］−）
１２．２ 実施例１．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メチル−ニコチンアミドをヨードアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−メチル−ニコチンアミドを無色の固体として得た。ＭＳ３２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−メチル−ニコチンアミドを、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイル−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−ニコチンアミドに変換し；一般手順Ｃに従って、塩酸塩及び塩化アンモニウムで化合物を得た。無色の固体。ＭＳ３４２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１３
１３．１ ２−メチルイソニコチン酸（CAS 4021-11-8）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−イソニコチンアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ２６６．３（［Ｍ−Ｈ］−）
１３．２ 実施例１．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−２−メチル−イソニコチンアミドをヨードアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−メチル−イソニコチンアミドを黄色の固体として得た。ＭＳ３２５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１３．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−２−メチル−イソニコチンアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−メチル−イソニコチンアミド酢酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３４２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１４
１４．１ ２−ベンゼンスルホニルアミノ−５−メチル−安息香酸（CAS 138964-56-4、１．０ｇ）及びチオニルクロリド（４．２３ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発した。トルエンを加え、再び蒸発した。この手順を１回繰り返した。粗酸塩化物を高真空下で乾燥し、更に精製しないで使用した。
ＣＨ２Ｃl２（６ml）中の２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３、１５０mg）の懸濁液に、トリエチルアミン（１４８mg）及び粗酸塩化物（１８２mg）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣl及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃl２で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３＝＞２：８）により精製して、２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−ベンズアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ４９３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１４．２ ２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ５１０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１５
１５．１ ２，５−ジクロロ安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ３９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１５．２ ２，５−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２，５−ジクロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１６
１６．１ ３−クロロ−４−フルオロ安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ３７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１６．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１７
１７．１ ３，５−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸（CAS 98191-30-1）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ４１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１７．２ ３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３，５−ジクロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１８
１８．１ ３，５−ジクロロ安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ３９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１８．２ ３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３，５−ジクロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１９
１９．１ ５−クロロニコチン酸（CAS 22620-27-5）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ニコチンアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１９．２ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ニコチンアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−ニコチンアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ３７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２０
２０．１ ３−メチル安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（ＢＢ４）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。
２０．２ Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−ニトロ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ３１２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２１
２１．１ Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２０．１）のニトロ基を一般手順Ｂに従って還元し、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ２６６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２１．２ Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（２−アミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ２８３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２
２２．１ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．６ml）中のＮ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２１．１、１５０mg）の溶液に、臭化ベンジル（１４８mg）、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（１１０mg）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０mg）を加えた。混合物を５０℃で６７時間、ならびに１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０＝＞１：１）により精製して、Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（６５mg、ＭＳ３５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋））及びＮ−（４−シアノ−２−ジベンジルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（１４８mg、ＭＳ４４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋））を無色の固体として得た。
２２．２ Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ３７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２３
２３．１ Ｎ−（４−シアノ−２−ジベンジルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２２．１）を、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−ジベンジルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４６３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２４
２４．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２１．１）をヨード酢酸エチルでアルキル化した。この反応の生成物を、一般手順Ｃに従って、｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２４．２ 実施例８．３と同様に、｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステル塩酸塩を加水分解して、｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸を得た。無色の固体。ＭＳ３４１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２５
２５．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２１．１）を、４−ブロモメチル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルでアルキル化して、４−（｛５−シアノ−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ４３２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２５．２ ４−（｛５−シアノ−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステルを、一般手順Ｃに従って、４−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ４４９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２５．３ 実施例８．３と同様に、４−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル塩酸塩を加水分解して、４−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸を得た。無色の固体。ＭＳ４３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２６
２６．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２１．１）を、２−ブロモエタノールでアルキル化して、Ｎ−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを黄色の油状物として得た。ＭＳ３１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２６．２ Ｎ−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの泡状物。ＭＳ３２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２７
２７．１ ＣＨ２Ｃl２（２．２ml）中のＮ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２１．１、６０mg）の懸濁液に、ピリジン（９０mg）、ジオキサン（０．５ml）及びフェニルアセチルクロリド（４３mg）を加えた。混合物を室温で５．５時間撹拌し、次に１Ｍ ＨＣl及びブラインで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃl２で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１＝＞１：４）により精製して、Ｎ−（４−シアノ−２−フェニルアセチルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（７７mg）を無色の固体として得た。ＭＳ３８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２７．２ Ｎ−（４−シアノ−２−フェニルアセチルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フェニルアセチルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４０１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２８
２８．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２１．１）を、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−［４−シアノ−２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ３３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２８．２ Ｎ−［４−シアノ−２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ３５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２９
２９．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２１．１）を、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−［４−シアノ−２−（ジメチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを明黄色の固体として得た。ＭＳ３５１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２９．２ Ｎ−［４−シアノ−２−（ジメチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ジメチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ３６８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３０
３０．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２１．１）を、４−（２−クロロアセチル）モルホリンでアルキル化して、Ｎ−［４−シアノ−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを明黄色の固体として得た。
３０．２ Ｎ−［４−シアノ−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従ってＮ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４１０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３１
３１．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド（実施例２１．１）を、Ｎ−クロロアセチルアニリンでアルキル化して、Ｎ−［４−シアノ−２−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ３９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３１．２ Ｎ−［４−シアノ−２−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ４１６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３２
３２．１ ３−（トリフルオロメチル）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３９２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３２．２ Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ４０９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３３
３３．１ ３−クロロ−５−メトキシ−安息香酸（CAS 82477-67-6）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３８８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３３．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３４
３４．１ ５−クロロサリチル酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。
３４．２ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ３９１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３５
３５．１ ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS 5744-56-9）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３４２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３５．２ ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３５９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３６
３６．１ １，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS 5744-59-2）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３６．２ １，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３７
３７．１ ２−メチルオキサゾール−４−カルボン酸（CAS 23012-17-1）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３２９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３７．２ ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミドを、一般手順Ｃに従って、２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３４５．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３８
３８．１ ４−フルオロ−３−メチル安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを得た。明黄色の油状物。ＭＳ２８３．１（［Ｍ−Ｈ］−）
３８．２ 実施例１．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを、ヨードアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ３４２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３８．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド酢酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３９
３９．１ 実施例１．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（実施例３８．１）を、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ３５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３９．２ Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３７３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３９．３ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．４ml）中のＮ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩（１４９mg）の溶液に、０℃で、エチルクロロホルメート（４０mg）及びトリエチルアミン（１１１mg）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄した。生成物を有機相に沈殿させ、濾別した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃl２に懸濁することにより、更に１バッチの生成物を得た。固体を濾別した。両バッチの生成物を合わせ、乾燥して、［１−アミノ−１−｛４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル｝−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸エチルエステル合計１１５mgを無色の固体として得た。ＭＳ４４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３９．４ 乾燥エタノール（２．６ml）中のＮ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（実施例３９．１、１００mg）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７８mg）及びトリエチルアミン（２２８mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃl２で抽出した。生成物を有機相に沈殿し、濾別して、４−フルオロ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド９９mgを無色の固体として得た。ＭＳ３８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４０
４０．１ ＴＨＦ（３０ml）中のＮ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（実施例３８．１、１ｇ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３８４ｇ）及びＢＯＣ−グリシノール（０．８６８ｇ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．９８８ｇ）を滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃl２＝＞ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ ９：１）により生成物を精製して、（２−｛５−シアノ−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．４３２ｇを無色の泡状物として得た。ＭＳ４２８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４０．２ 標準条件（ＣＨ２Ｃl２中のＣＦ３ＣＯＯＨ）を使用して、（２−｛５−シアノ−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル中のＢｏｃ保護基を除去して、Ｎ−［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−シアノ−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ３２８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４０．３ ＣＨ２Ｃl２（３ml）中のＮ−［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−シアノ−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（１００mg）の懸濁液に、ピリジン（１２１mg）、ジオキサン（０．７ml）及び塩化アセチル（２９mg）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃl２で希釈し、１Ｍ ＨＣl及びブラインで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃl２で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−［２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−シアノ−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（１２１mg）を無色の固体として得た。ＭＳ３７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
この生成物を更に精製しないで次の工程に使用した。
４０．４ Ｎ−［２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−シアノ−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−カルバムイミドイル−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３８７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４１
４１．１ 実施例４０．３と同様に、Ｎ−［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−シアノ−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（実施例４０．２）をＣＨ２Ｃl２／ジオキサン中のメタンスルホニルクロリド及びピリジンと反応させて、Ｎ−［４−シアノ−２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ４０６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４１．２ Ｎ−［４−シアノ−２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ４２３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４２
４２．１ 実施例４０．３と同様に、Ｎ−［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−シアノ−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（実施例４０．２）を、ＣＨ２Ｃl２／ジオキサン中の２−フルオロベンゾイルクロリド及びピリジンと反応させて、Ｎ−｛４−シアノ−２−［２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ４５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４２．２ Ｎ−｛４−シアノ−２−［２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ４６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４３
４３．１ ４−フルオロ−３−メチル安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（ＢＢ４）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。
４３．２ Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドのニトロ基を、一般手順Ｂに従って還元して、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ２８４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４３．３ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミドをヨード酢酸エチルでアルキル化して、｛５−シアノ−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステルを橙色の無定形の固体として得た。ＭＳ３７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４３．４ ｛５−シアノ−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｃに従って、｛５−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ３８７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４３．５ 実施例８．３と同様に、｛５−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステル塩酸塩を加水分解して、｛５−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸を得た。無色の固体。ＭＳ３５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４４
４４．１ ３−クロロ安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミドを得た。無色の固体。
４４．２ 実施例１．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミドを、ヨードアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ３４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４４．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、（ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３６１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４５
４５．１ 実施例１．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド（実施例４４．１）を、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドでアルキル化して、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ３５６．２（［Ｍ−Ｈ］−）
４５．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド酢酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４６
４６．１ 実施例１．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド（実施例４４．１）を、Ｎ−（クロロアセチル）−４−フルオロアニリンでアルキル化して、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４３６．５（［Ｍ−Ｈ］−）
４６．２ ３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド酢酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４５５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４７
４７．１ 実施例１．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド（実施例４４．１）を、２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アセトアミド（CAS 112361-76-9）でアルキル化して、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−ベンズアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ４５７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４７．２ ３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４７４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４８
４８．１ ＴＨＦ（５０ml）中の２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド（CAS 111904-31-5、１．６８５ｇ）の溶液に、０℃で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．４５５ｇ）及びメタンスルホクロリド（１．２７７ｇ）を加えた。混合物を０℃で２時間、ならびに室温で２．５時間撹拌した。混合物をＫＨＳＯ４の氷冷溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エチルエステル（２．０８７ｇ）を無色の固体として得た。ＭＳ２６１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４８．２ 実施例１．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド（実施例４４．１）を、メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−エチルエステルでアルキル化して、Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−５−シアノフェノキシ）エチル］−２−フルオロベンズアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ４５２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
４８．３ Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−５−シアノフェノキシ）エチル］−２−フルオロベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−５−カルバムイミドイルフェノキシ）エチル］−２−フルオロベンズアミドに変換した。無色の固体。ＭＳ４６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４９
４９．１ ３−クロロ安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（ＢＢ４）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。
４９．２ 酢酸（２０ml）中の３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−ベンズアミド（７．１１ｇ）の懸濁液に、亜鉛末（１１．８ｇ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。固体を濾別し、酢酸、エタノール及びテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。残渣をメタノールを含有するジクロロメタンに溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド（５．４１ｇ）を明黄色の固体として得た。
４９．３ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミドを、２−ブロモエタノールでアルキル化して、３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ３２８．２（［Ｍ−Ｈ］−）
４９．４ ３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の泡状物。ＭＳ３４６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５０
５０．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド（実施例４９．２）を、３−（クロロメチル）−ベンズアミドでアルキル化して、Ｎ−（２−｛［３−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−シアノベンジル）−３−クロロベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４１９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５０．２ Ｎ−（２−｛［３−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−シアノベンジル）−３−クロロベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛２−｛［３−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５１
５１．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド（実施例４９．２）を、３−（ブロモメチル）安息香酸メチルでアルキル化した。この反応の生成物を純粋な状態で得られず、一般手順Ｃに従って直接変換して、３−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ４５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５１．２ 実施例８．３と同様に、３−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩を加水分解して、３−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸を明黄色の固体として得た。ＭＳ４３７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５２
５２．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド（実施例４９．２）を、３−（ブロモメチル）安息香酸メチルでアルキル化した。この反応の生成物を純粋な状態で得られず、実施例８．３と同様に直接加水分解して、３−（｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸を明黄色の固体として得た。ＭＳ４１８（［Ｍ−Ｈ］−）
５２．２ ３−（｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−メトキシエチルアミンとカップリングして、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］ベンジル｝ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ４７７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５２．３ 実施例３９．４と同様に、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］ベンジル｝ベンズアミドを、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで処理して、Ｎ−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］ベンジル｝−３−クロロベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ５１０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５２．４ エタノール／テトラヒドロフラン及び酢酸中のＮ−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］ベンジル｝−３−クロロベンズアミドの溶液を、触媒としてラネーニッケルを使用して、常圧で１４時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／アセトン／水／メタノール ６：２：１：１）により精製して、Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド酢酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ４９４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５３
５３．１ ３−（｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸（実施例５２．１）を、一般手順Ａに従って、モルホリンとカップリングして、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジルアミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ４８７．４（［Ｍ−Ｈ］−）
５３．２ 実施例３９．４と同様に、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジルアミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで処理して、３−クロロ−Ｎ−｛４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジルアミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ５２２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５３．３ 実施例５２．４と同様に、３−クロロ−Ｎ−｛４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジルアミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを水素化して、Ｎ−（４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−｛［３−（４−モルホリニルカルボニル）ベンジル］アミノ｝ベンジル）−３−クロロベンズアミド酢酸塩を橙色の固体として得た。ＭＳ５０６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５４
５４．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド（実施例４９．２）を、４−（ブロモメチル）−ベンズアミドでアルキル化して、Ｎ−（２−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−シアノベンジル）−３−クロロベンズアミドを明黄色の固体として得た。ＭＳ４１９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５４．２ 実施例３９．４と同様に、Ｎ−（２−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−シアノベンジル）−３−クロロベンズアミドを、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで処理して、Ｎ−｛２−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝−３−クロロベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４５２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５４．３ 実施例５２．４と同様に、Ｎ−｛２−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝−３−クロロベンズアミドを水素化して、Ｎ−｛２−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド酢酸塩を明黄色の固体として得た。ＭＳ４３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５５
５５．１ ５−クロロ−イソフタル酸モノメチルエステル（CAS 153203-57-7）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド酸メチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４１６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５５．２ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド酸メチルエステルを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−イソフタルアミド酸メチルエステル塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４３３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５５．３ 実施例８．３と同様に、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−イソフタルアミド酸メチルエステル塩酸塩を加水分解して、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−イソフタルアミド酸を無色の固体として得た。ＭＳ４１７．３（［Ｍ−Ｈ］−）
実施例５６
５６．１ 実施例８．３と同様に、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド酸メチルエステル（実施例５５．１）を加水分解して、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド酸をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ４００．１（［Ｍ−Ｈ］−）
５６．２ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド酸を、一般手順Ａに従って、２−メトキシエチルアミンとカップリングして、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−イソフタルアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４５９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５６．３ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−イソフタルアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−イソフタルアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ４７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５７
５７．１ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド酸（実施例５６．１）を、一般手順Ａに従って、モルホリンとカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４７１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５７．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ４８８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５８
５８．１ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−イソフタルアミド酸（実施例５６．１）を、一般手順Ａに従って、エタノールアミンとカップリングして、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソフタルアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ４４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５８．２ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソフタルアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソフタルアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４６２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５９
５９．１ ５−クロロ−２−（メチルアミノ）安息香酸（CAS 33280-14-7）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−メチルアミノ−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ３８７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
５９．２ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−メチルアミノ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ４０４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６０
６０．１ ５−クロロ−Ｎ−（２−（４−ピリジル）エチル）アントラニル酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４７８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６０．２ ５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４９５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６１
６１．１ ３−（Ｂｏｃ−アミノ）安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、［３−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。無色の泡状物。ＭＳ４３９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６１．２ ［３−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、一般手順Ｃに従って、３−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６２
６２．１ ３−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸（CAS 585-81-9）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３５４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６２．２ Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３７１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６３
６３．１ 実施例３．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド（実施例６２．１）を、ジメチルアセトアミド中のクロロ酢酸エチル及び炭酸セシウムでアルキル化して、［３−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを得た。無色の固体。ＭＳ４４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６３．２ ［３−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｃに従って、［３−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４５７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６３．３ 実施例８．３と同様に、［３−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル−フェノキシ］−酢酸エチルエステル塩酸塩を加水分解して、［３−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル−フェノキシ］−酢酸を無色の固体として得た。ＭＳ４２９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６４
６４．１ ３−クロロ−５−メトキシ−安息香酸（CAS 82477-67-6）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル（ＢＢ４）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。
６４．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドのニトロ基を、一般手順Ｂに従って還元して、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。
６４．３ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミドを、ブロモエタノールでアルキル化して、３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−５−メトキシ−ベンズアミドを明黄色の固体として得た。
６４．４ ３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ３７７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６５
６５．１ 実施例６４．３の副産物として、Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−シアノ−ベンジル｝−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。明黄色の泡状物。ＭＳ４０４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６５．２ Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−シアノ−ベンジル｝−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−カルバムイミドイル−ベンジル｝−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６６
６６．１ ３−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸（CAS 53984-36-4）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。
６６．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３９１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６７
６７．１ ３−クロロ−５−ニトロ−安息香酸（CAS 34662-36-7）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミドを得た。明褐色の固体。
６７．２ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミドを、アセトニトリル中のヨードアセトアミド及び炭酸セシウムでアルキル化した。この反応の生成物を、一般手順Ｃに従って、（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド酢酸塩に変換した。明褐色の固体。ＭＳ４０６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６８
６８．１ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド（実施例６７．１）を、アセトニトリル中の２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド及び炭酸セシウムでアルキル化した。この反応の生成物を、一般手順Ｃに従って、（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド酢酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ４２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６９
６９．１ ３−クロロ−５−フルオロ−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
６９．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７０
７０．１ ３−クロロ−２−フルオロ−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７０．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ３９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７１
７１．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド（実施例４９．２）を、６−ブロモメチル−ニコチンアミドでアルキル化して、６−（｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−メチル）−ニコチンアミドを明黄色の固体として得た。ＭＳ４２０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７１．２ ６−（｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−メチル）−ニコチンアミドを、一般手順Ｃに従って、５当量の塩化アンモニウムを含有する６−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−ニコチンアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７２
７２．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド（実施例４９．２）を、ブロモ酢酸エチルでアルキル化して、｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステルを明黄色の固体として得た。ＭＳ３７２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７２．２ 実施例８．３と同様に、｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステルを加水分解して、｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸を無色の固体として得た。ＭＳ３４２．１（［Ｍ−Ｈ］−）
７２．３ ｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸を、一般手順Ａに従って、２−アミノピリジンとカップリングして、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７２．４ ３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明褐色の固体。ＭＳ４３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７３
７３．１ ｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸（実施例７２．２）を、一般手順Ａに従って、３−アミノピリジンとカップリングして、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７３．２ ３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７４
７４．１ ｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸（実施例７２．２）を、一般手順Ａに従って、３−アミノイソオキサゾールとカップリングして、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを黄色の泡状物として得た。ＭＳ４１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７４．２ ３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４２７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７５
７５．１ ｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸（実施例７２．２）を、一般手順Ａに従って、２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（CAS 117043-32-0）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−ベンズアミドを明褐色の泡状物として得た。ＭＳ４６４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７５．２ ３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４８１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７６
７６．１ ｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸（実施例７２．２）を、一般手順Ａに従って、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アニリンとカップリングして、３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−ベンズアミドを明褐色の固体として得た。ＭＳ４６３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７６．２ ３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４８０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７７
７７．１ ｛２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸（実施例７２．２）を、一般手順Ａに従って、４−アミノ−Ｎ−メチルモルホリンとカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−｛［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ベンジル）−ベンズアミドを黄色の泡状物として得た。ＭＳ４４０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７７．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−｛［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ベンジル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド酢酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７８
７８．１ ３−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４０６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７８．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７９
７９．１ ３−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３９４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
７９．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４１１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８０
８０．１ ３−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３０３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８０．２ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミドを、ヨードアセトアミドでアルキル化して、３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８０．３ ３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−カルバモイルメトキシ−５−クロロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８１
８１．１ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例８０．１）を、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミドでアルキル化して、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メチルカルバモイルメトキシ−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４４５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８１．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メチルカルバモイルメトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メチルカルバモイルメトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４６２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８２
８２．１ 実施例４０．１と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例８０．１）を、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させて、３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４８３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８２．２ ３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ５０２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８３
８３．１ 実施例３．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド（実施例６２．１）を、ブロモエタノールでアルキル化して、Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアミドを無色の泡状物として得た。ＭＳ３９８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８３．２ Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４１５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８４
８４．１ 実施例３．２と同様に、Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド（実施例６２．１）を、ヨードアセトアミドでアルキル化して、３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４１１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８４．２ ３−カルバモイルメトキシ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−カルバモイルメトキシ−５−メチル−ベンズアミド酢酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ４２８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８５
８５．１ ジオキサン（３ml）中のＮ−［２−（２−アミノ−エトキシ）−４−シアノ−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（２００mg、実施例４０．２）の溶液に、フタル酸無水物（１８１mg）、トリエチルアミン（５６mg）及び４−ジメチルアミノピリジン（８mg）を加えた。混合物を室温で４日間、ならびに１１０℃で７日間撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（１６mg）、トリエチルアミン（１１２mg）及びジオキサン（６ml）を加え、混合物を１１０℃で１３日間撹拌した。溶媒を蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、Ｎ−｛４−シアノ−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（１７０mg）を無色の固体として得た。ＭＳ４５８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８５．２ 乾燥ＨＣlガスを、２０分間、ＣＨＣl３（４．２ml）及びＭｅＯＨ（４．２ml）中のＮ−｛４−シアノ−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（１７０mg）の冷却した（−１０℃）撹拌溶液に通した。フラスコに栓をし、４℃で一晩放置した。混合物を室温で濃縮した（ロータベーパかつ高真空下）。残渣をＣＨＣl３に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で急速に洗浄した。有機相を直ちに乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．８ml）に溶解した。水０．２８ml中の塩化アンモニウム２８mgの溶液を加え、混合物を６５℃で３時間撹拌した。水０．２８ml中の塩化アンモニウム２８mgの溶液を加え、混合物を６５℃で４．５時間撹拌した。塩化アンモニウム６０mg及びＭｅＯＨ１mlを加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を蒸発し、生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ １：０＝＞４：１）により精製して、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩（２６mg）を無色の固体として得た。ＭＳ４７５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８６
８６．１ ＣＨ２Ｃl２（５ml）中の３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−５−メトキシ−ベンズアミド（１００mg、実施例６４．３）の溶液を、−７８℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃl２（１．４ml）中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液を滴下した。冷却浴を除去した。室温に達した後、氷を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ ９８：２＝＞９：２）により精製して、３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−５−ヒドロキシ−ベンズアミド（１９mg）を灰色の泡状物として得た。ＭＳ３４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８６．２ ３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−５−ヒドロキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。褐色の固体。ＭＳ３６３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８７
８７．１ 実施例２２．１と同様に、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド（実施例６４．２）を、ブロモ酢酸エチルでアルキル化して、｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステルを無色の固体として得た。
８７．２ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｃに従って、｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４１９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８７．３ 実施例８．３と同様に、｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステル塩酸塩を加水分解して、｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸を無色の固体として得た。ＭＳ３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８８
８８．１ 実施例４０．１と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例６６．１）を、４−ヒドロキシメチル−ピリジン、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させて、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４６３．１（［Ｍ−Ｈ］−）
８８．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４８２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８９
８９．１ 実施例４０．１と同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（CAS 98406-04-3）を、４−ヒドロキシメチル−ピリジン、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させた。この反応の生成物を実施例８．３と同様に加水分解して、３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸を無色の固体として得た。ＭＳ２６２．１（［Ｍ−Ｈ］−）
８９．２ ３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミドを得た。明褐色の固体。ＭＳ４５１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
８９．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４６８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９０
９０．１ 実施例４０．１と同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（CAS 98406-04-3）を、３−ヒドロキシメチル−ピリジン、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させた。この反応の生成物を実施例８．３と同様に加水分解して、３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−安息香酸を無色の固体として得た。ＭＳ２６２．１（［Ｍ−Ｈ］−）

９０．２ ３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ４５１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９０．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４６８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９１
９１．１ 実施例４０．１と同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（CAS 98406-04-3）を、２−ヒドロキシメチル−ピリジン、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させた。この反応の生成物を、実施例８．３と同様に加水分解した。この反応の生成物を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ４５１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９１．２ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４６８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９２
９２．１ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−ベンズアミド（実施例６６．１）を、２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩でアルキル化して、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４６８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９２．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４８５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９３
９３．１ ３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸（CAS 132992-43-9）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミドを得た。黄色の固体。ＭＳ３４８．１（［Ｍ−Ｈ］−）
９３．２ 実施例４９．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミドを、酢酸中の亜鉛で還元して、３−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを明褐色の固体として得た。ＭＳ３２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９３．３ 実施例３．２と同様に、３−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを、ヨードアセトアミドでアルキル化して、３−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミドを明灰色の固体として得た。ＭＳ３７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９３．４ ３−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、３−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。黄色の固体。ＭＳ３９４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９４
９４．１ ３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸（CAS 132992-43-9）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ４２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９４．２ 実施例４９．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミドを、酢酸中の亜鉛で還元して、３−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを明灰色の固体として得た。ＭＳ３９１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９４．３ ＴＨＦ（３ml）中の３−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミド（４６０mg）の懸濁液に、無水酢酸（６１mg）、トリエチルアミン（６１mg）及び４−ジメチルアミノピリジン（７mg）を加えた。室温で１８時間、ならびに５５℃で２時間撹拌した後には、反応は起こらなかった。トリエチルアミン（１２２mg）及び塩化アセチル（４３マイクロリットル）を加え、室温で６０時間撹拌した。塩化アセチル（４３マイクロリットル）を加え、混合物を５０℃まで８時間加熱した。撹拌を５０℃で７日間続けながら、塩化アセチル（４３マイクロリットル）及びトリエチルアミン（１２２mg）を更に２回加えた。反応の終了後、溶媒を蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃで処理し、生成物を濾別して、３−アセチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミド（１１４mg）を明灰色の固体として得た。ＭＳ４３１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
９４．４ ３−アセチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、３−アセチルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４５０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９５
９５．１ ３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（CAS 21961-31-9、０．４００ｇ）をクロロホルム１０．５mlに溶解し、イソブチリルクロリド０．３４４ｇ（１．５当量）及びトリエチルアミン０．９０mlで０℃にて処理した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を砕氷／ＨＣl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、最後に純粋な３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−安息香酸メチルエステル０．５４６ｇを白色のロウ状固体として得た。ＭＳ２５６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
それをＴＨＦ／ＥtＯＨ＝１／１ １２．８mlに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ６．４ml（３当量）で処理し、周囲温度で２時間保持した。次に、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣlに注ぎ、水相を再びＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−安息香酸０．５２９ｇを白色の固体として得た。ＭＳ２４０．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
９５．２ ３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−安息香酸（０．３５８ｇ）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）の後、３−クロロ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド０．５５５ｇをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ３７２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
９５．３ アセトニトリル（２．３ml）中の３−クロロ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド（０．１００ｇ）の溶液に、炭酸セシウム（０．０９６ｇ）及びヨードアセトアミド（０．０５２ｇ）を順次加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、続いてＡｃＯＥｔから結晶化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド０．０７２ｇを得た。ＭＳ４２９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
この中間体を、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１）及びＡｃＯＥｔからの結晶化の後、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物０．０７０ｇを白色の固体として得た。ＭＳ４４６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例９６
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬として２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ヨウ化カリウムを工程３ａ］に使用したことを除いて、実施例９５と同様に白色の固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．５
実施例９７
｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；酢酸を有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬としてブロモ酢酸エチルを工程３ａ］に使用したことを除いて、実施例９５と同様に無色の泡状物として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．４。
実施例９８
３−アセチルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合物を、イソブチリルクロリドの代わりに塩化アセチルを工程１］に使用したことを除いて、実施例９６と同様に明黄色の固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．４。
実施例９９
９９．１ ３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（CAS 21961-31-9、０．５２５ｇ）をクロロホルム５mlに溶解し、メタンスルホニルクロリド０．４４ml（２当量）及びピリジン０．４６mlで０℃にて処理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル０．７３０ｇをオフホワイトの結晶として得た。
このエステル０．７２５ｇをＴＨＦ／ＥtＯＨ＝１／１ ２mlに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ１１ml（４当量）で処理し、周囲温度で２時間保持した。次に、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣlに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸０．６３４ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝２４７．９。
９９．２ ３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミドを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝３７８．１。
９９．３ アセトニトリル（３ml）中の３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（０．２１２ｇ）を、炭酸セシウム（０．２０９ｇ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０６５ｇ）及びヨウ化カリウム（０．１００ｇ）で順次処理し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてＡｃＯＥｔから結晶化して、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド０．０７０ｇを褐色を帯びた結晶として得た。
この中間体を、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１）及びＡｃＯＥｔからの結晶化の後、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物０．０５５ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４６６．２。
実施例１００
アセトニトリル（４ml）中の３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（０．１８９ｇ）を、炭酸セシウム（０．４０５ｇ）及びヨードアセトアミド（０．１０１ｇ）で順次処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてＡｃＯＥｔから結晶化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド０．０３９ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．３。ジアルキル化生成物は、この実験において単離されなかった。
このニトリルを、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１）の後、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．０。
実施例１０１
アセトニトリル（３ml）中の３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（０．１５８ｇ）を、炭酸セシウム（０．１５６ｇ）及びヨードアセトアミド（０．０８２ｇ）で順次処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３／７）に付して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド０．０４５ｇを極性の大きい画分で白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．４。
このニトリルを、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、アセトニトリルから直接結晶化した後、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合物０．０４５ｇを白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．４。
実施例１０２
１０２．１ ３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ニトロ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４／６）の後、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミドを明黄色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４０７．２
この０．７４０ｇをエタノール１８mlに溶解し、大気圧下及び周囲温度にて、パラジウム担持炭０．３７０ｇ（１０％）で水素化した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥtＯＨで十分にすすぎ、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４５／５５）に付して、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド０．４７５ｇをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３。
１０２．２ Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（０．１４０ｇ）及びアセトアルデヒド（０．１０ml、５当量）をＭｅＯＨ４mlに溶解した。ＭｅＯＨ２ml中のＺｎＣl２（０．２０１ｇ、４当量）及びＮａＣＮＢＨ３（０．０７０ｇ、３．当量）の溶液を加え、５５℃で４時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付して、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−エチルアミノ−ベンジル）−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド０．０９８ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋ＯＡｃ］−＝４６５．１。
このニトリルを、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、アセトニトリルから直接結晶化した後、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合物０．０９２ｇを明黄色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４２２．１。
実施例１０３
Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、還元的アミノ化のためアセトアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを工程２］に使用し、終了時にフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１）を実施したことを除いて、実施例１０２と同様にオフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５０２．１。
実施例１０４
１０４．１ ３−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸（CAS 132992-43-9）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミドを得た。黄色の固体。ＭＳ３４８．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１０４．２ 実施例４９．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−５−ニトロ−ベンズアミドを酢酸中の亜鉛末で還元して、３−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを明褐色の固体として得た。ＭＳ３２０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０４．３ 実施例１．２と同様に、３−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ベンズアミドを、ヨードアセトアミドでアルキル化して、３−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミドを明灰色の固体として得た。ＭＳ３７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０４．４ ジクロロメタン（１．５ml）中の３−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド（２００mg）の懸濁液に、ピリジン（４７mg）及びメタンスルホニルクロリド（７３mg）を加えた。混合物を室温で１週間撹拌し、２週間還流した。明灰色の固体を濾別し、乾燥して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−４−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド（１３３mg）を得た。ＭＳ４５５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０４．５ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−４−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−４−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４７２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０５
１０５．１ 実施例１０４．４と同様に、３−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド（実施例１０４．３）を、ベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、３−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミドを黄色の固体として得た。ＭＳ５１５．０（［Ｍ−Ｈ］−）
１０５．２ ３−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、３−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ５３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０６
１０６．１ ３−クロロ−５−メトキシ−安息香酸（CAS 82477-67-6）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ３１５．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１０６．２ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドを、ジメチルアセトアミド中のヨード酢酸エチル及び炭酸セシウムでアルキル化して、｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４０３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０６．３ 実施例８．３と同様に、｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを加水分解して、｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸を得た。無色の固体。ＭＳ３７３．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１０６．４ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸を、一般手順Ａに従って、３−（アミノメチル）−ピリジンと反応させて、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０６．５ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４８２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０７
１０７．１ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸（実施例１０６．３）を、一般手順Ａに従って、２−（アミノメチル）−ピリジンと反応させて、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０７．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４８２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０８
１０８．１ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸（実施例１０６．３）を、一般手順Ａに従って、２−フルオロベンジルアミンと反応させて、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４８２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０８．２ ３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（２−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ４９９．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０９
１０９．１ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸（実施例１０６．３）を、一般手順Ａに従って、２−メトキシエチルアミンと反応させて、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０９．２ ３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１０
１１０．１ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸（実施例１０６．３）を、一般手順Ａに従って、イソブチルアミンと反応させて、３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（イソブチルカルバモイル−メトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１０．２ ３−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（イソブチルカルバモイル−メトキシ）−ベンジル］−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（イソブチルカルバモイル−メトキシ）−ベンジル］−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４４７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１１
１１１．１ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸（実施例１０６．３）を、一般手順Ａに従って、アミノメチルシクロプロパンと反応させて、３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−５−メトキシ−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４２８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１１．２ ３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−５−メトキシ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ４４５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１２
１１２．１ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸（実施例１０６．３）を、一般手順Ａに従って、グリシンメチルエステル塩酸塩と反応させて、（２−｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−酢酸メチルエステルを得た。無色の固体。ＭＳ４４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１２．２ （２−｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−酢酸メチルエステルを、一般手順Ｃに従って、（２−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。明ピンク色の固体。ＭＳ４７７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１２．３ 実施例８．３と同様に、（２−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−酢酸エチルエステル塩酸塩を加水分解して、（２−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−酢酸を無色の固体として得た。ＭＳ４４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１３
１１３．１ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸（実施例１０６．３）を、一般手順Ａに従って、α−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩と反応させて、２−（２−｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを得た。無色の固体。ＭＳ４７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１３．２ ２−（２−｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、一般手順Ｃに従って、２−（２−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４９１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１３．３ 実施例８．３と同様に、２−（２−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を加水分解して、２−（２−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸を無色の固体として得た。ＭＳ４７７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１４
１１４．１ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸（実施例１０６．３）を、一般手順Ａに従って、３−アミノ安息香酸メチルと反応させて、３−（２−｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステルを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ５０９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１４．２ ３−（２−｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステルを、一般手順Ｃに従って、３−（２−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル 塩酸塩 塩化アンモニウム塩 １：１：１に変換した。無色の固体。ＭＳ５２５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１４．３ 実施例８．３と同様に、３−（２−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−安息香酸メチルエステル 塩酸塩 塩化アンモニウム塩 １：１：１を加水分解して、３−（２−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−アセチルアミノ）−安息香酸を無色の固体として得た。ＭＳ５１１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１５
１１５．１ ３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ３）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１５．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４６１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１６
１１６．１ ＣＨ２Ｃl２中の３−クロロ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（CAS 153203-58-8、２．８９ｇ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（２．７８ｇ）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。酸化マンガン（ＩＶ）（１．３９ｇ）を加え、混合物を４５℃で２５時間撹拌した。固体を濾別し、ＣＨ２Ｃl２で洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：０＝＞４：１）により精製して、３−クロロ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１．３８ｇ）を無色の固体として得た。
１１６．２ メタノール（３．１ml）中の３−クロロ−５−ホルミル−安息香酸メチルエステル（２２８mg）の溶液に、２５％ＮＨ３水溶液（１．４６ml）及びグリオキサール（水中８．８Ｎ、０．７０４ml）の溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ １：０＝＞９：１）により精製して、３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１１３mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ２３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１６．３ 実施例８．３と同様に、３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエステルを加水分解して、３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ２２１．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１１６．４ ３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４１０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１６．５ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１７
１１７．１ １，２−ジメトキシエタン（０．８ml）及びイソプロパノール（０．２ml）中の３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（CAS 408492-29-5、８３mg）の溶液に、フッ化セシウム（８５mg）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９．６mg）を加えた。２−ブロモピリジン（４４mg）を加え、混合物を室温で１週間、ならびに８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル １：０＝＞４：１）により精製して、３−クロロ−５−ピリジン−２−イル−安息香酸メチルエステル（３７mg）を無色の固体として得た。ＭＳ２４７．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１７．２ 実施例８．３と同様に、３−クロロ−５−ピリジン−２−イル−安息香酸メチルエステルを加水分解して、３−クロロ−５−ピリジン−２−イル−安息香酸を得た。無色の固体。ＭＳ２３２．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１１７．３ ３−クロロ−５−ピリジン−２−イル−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−ピリジン−２−イル−ベンズアミドを得た。明褐色の固体。ＭＳ４１９．３（［Ｍ−Ｈ］−）
１１７．４ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−ピリジン−２−イル−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ピリジン−２−イル−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４３８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１８
１１８．１ 実施例４０．１と同様に、４−フルオロフェノールを、３−クロロ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（CAS 153203-58-8）、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させて、３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステルを得た。無色の固体。
１１８．２ 実施例８．３と同様に、３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸メチルエステルを加水分解して、３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ２７９．０（［Ｍ−Ｈ］−）
１１８．３ ３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４６８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１８．４ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェノキシメチル）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。明黄色の固体。ＭＳ４８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１９
１１９．１ ｛２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−５−シアノ−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（実施例１０６．２）を、一般手順Ｃに従って、メタノール／クロロホルムを溶媒として使用して、｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ４０６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２０
１２０．１ 実施例３９．４と同様に、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩（実施例７３．２）を、室温で、メタノール中のヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンと反応させて、３−クロロ−Ｎ−｛４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドを無色の固体として得た。ＭＳ４５３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１２０．２ ３−クロロ−Ｎ−｛４−シアノ−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−ベンズアミド（実施例７３．１）を、一般手順Ｃに従って、アンモニアの代わりにメトキシアミン塩酸塩及びトリエチルアミンを第２工程に使用して、３−クロロ−Ｎ−｛４−（Ｎ−メトキシ−カルバムイミドイル）−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−ベンズアミドに変換した。無色の泡状物。ＭＳ４６７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２０．３ 実施例３９．３と同様に、Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩（実施例７３．２）を、０℃で、ジメチルアセトアミド中のクロロギ酸エチル及びトリエチルアミンと反応させて、［１−アミノ−１−｛４−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−フェニル｝−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸エチルエステルをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ５０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例１２１
１２１．１ ３−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸（CAS 53984-36-4）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ３５８．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
１２１．２ 実施例３．２と同様に、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンズアミドを、ジメチルアセトアミド中の臭化４−フルオロベンジル及び炭酸セシウムでアルキル化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４６８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２１．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４８５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２２
１２２．１ 実施例４０．１と同様に、３−ヒドロキシピリジンを、３−クロロ−５−ヒドロキシメチル−安息香酸メチルエステル（CAS 153203-58-8）、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシラートと反応させた。この反応の生成物を、実施例８．３と同様に加水分解して、３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−安息香酸を得た。明黄色の固体。ＭＳ２６２．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１２２．２ ３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４５１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１２２．３ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルオキシメチル）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４６８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２３
１２３．１ ジメチルアセトアミド（１０ml）中の３−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（CAS 98406-04-3、１．６５ｇ）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散、０．４２ｇ）を加えた。混合物を２０分間撹拌した。２−ブロモエチル−メチルエーテル（１．４７ｇ）を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で１０時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１＝＞２：１）により精製して、３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（１．６３ｇ）を明黄色の油状物として得た。
１２３．２ 実施例８．３と同様に、３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルを加水分解して、３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸を得た。無色の固体。ＭＳ２２９．１（［Ｍ−Ｈ］−）
１２３．３ ３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４１８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
１２３．４ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４３５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２４
１２４．１ ３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸（実施例１２３．２）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアミドを得た。無色の泡状物。ＭＳ３６１．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２４．２ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアミドを、ジメチルアセトアミド中のＮ−（クロロアセチル）グリシンエチルエステル及び炭酸セシウムでアルキル化して、［２−（２−｛［３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−５−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステルを得た。無色の固体。ＭＳ５０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２４．３ ［２−（２−｛［３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−５−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｃに従って、［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ５２１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２４．４ 実施例８．３と同様に、［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル塩酸塩を加水分解して、［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸を無色の固体として得た。ＭＳ４９３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２５
１２５．１ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（CAS 98406-04-3）を、ジメチルアセトアミド中の臭化４−クロロベンジル及び炭酸セシウムでアルキル化して、３−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステルを得た。明褐色の固体。
１２５．２ 実施例８．３と同様に、３−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステルを加水分解して、３−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸を得た。褐色の固体。ＭＳ２９５．２（［Ｍ−Ｈ］−）
１２５．３ ３−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４８２．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
１２５．４ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ５０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２６
１２６．１ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（CAS 98406-04-3）を、ジメチルアセトアミド中の１，３−ジクロロ−５−（クロロメチル）ベンゼン及び炭酸セシウムでアルキル化して、３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステルを得た。明褐色の固体
１２６．２ 実施例８．３と同様に、３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸メチルエステルを加水分解して、３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ３２９．０（［Ｍ−Ｈ］−）
１２６．３ ３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩（ＢＢ１）とカップリングして、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４５９．３（［Ｍ−Ｈ］−）
１２６．４ 実施例１．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミドをヨードアセトアミドでアルキル化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミドを無色の固体として得た。
１２６．５ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ５３７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２７
１２７．１ 実施例３．２と同様に、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンズアミド（実施例１２６．３）を、ジメチルアセトアミド中のＮ−（クロロアセチル）グリシンエチルエステル及び炭酸セシウムでアルキル化して、［２−（２−｛［３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−５−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステルを無色の固体として得た。ＭＳ６０４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２７．２ ［２−（２−｛［３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−５−シアノ−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステルを、一般手順Ｃに従って、［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ６２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２７．３ 実施例８．３と同様に、［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル塩酸塩を加水分解して、［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−ベンジルオキシ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸を得た。無色の固体。ＭＳ５９３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２８
１２８．１ ＣＨ２Ｃl２（１４．８ml）中の３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（CAS 21961-31-9、０．５５ｇ）及びピリジン（０．４７８ml）の撹拌溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃl２（１．５ml）中のクロロブチリルクロリド（０．３７２ml）の溶液をゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温まで温めた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ ＨＣl及び水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、３−クロロ−５−（４−クロロ−ブチリルアミノ）−安息香酸メチルエステルを明褐色の固体として得た。ＭＳ２９０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２８．２ ＴＨＦ（１８．４ml）中の３−クロロ−５−（４−クロロ−ブチリルアミノ）−安息香酸メチルエステル（９１４mg）の溶液に、０℃で、カリウム−tert−ブチラート（３５４mg）を加えた。混合物を０℃で１時間、ならびに室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、水（３×）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン＝＞シクロヘキサン／酢酸エチル ２：３）により精製して、３−クロロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（４１４mg）を無色の固体として得た。ＭＳ２５４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２８．３ 実施例８．３と同様に、３−クロロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルを加水分解して、３−クロロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸を得た。無色の固体。ＭＳ２３７．８（［Ｍ−Ｈ］−）
１２８．４ ３−クロロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミドを得た。無色の固体。ＭＳ４２７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２８．５ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の固体。ＭＳ４４４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２９
１２９．１ ＴＨＦ（１２０ml）中の３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（CAS 21961-31-9、１．９４ｇ）の撹拌溶液を、−７４℃まで冷却した。ＴＨＦ（３１．４ml）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液をゆっくりと（５分間）加えた。混合物を−７４℃で１０分間撹拌した。３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２．８３ｇ）をゆっくりと加えた。混合物を−７４℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（６．３ml）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を加えた。５分後、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（０．６１ml）を加えた。混合物を−７４℃で２時間撹拌した。３−クロロプロパンスルホニルクロリド０．６１mlを更に加え、混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１００ml）、飽和ＮＨ４Ｃl水溶液（１００ml）及び酢酸エチル（２５０ml）の混合物に注いた。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物６ｇを褐色の油状物として得た。
粗生成物（３．２６ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ml）に溶解した。カリウム−tert−ブチラート（１．１５ｇ）及びヨウ化カリウム（５０mg）を加えた＝＞発熱反応。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に８０℃まで４時間、ならびに４０℃まで１４時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃl２＝＞ＣＨ２Ｃl２／ＭｅＯＨ ４：１）により精製して、３−クロロ−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２４４mg）をオフホワイトの油状物として得た。ＭＳ３０７．０（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）
１２９．２ 実施例８．３と同様に、３−クロロ−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを加水分解して、３−クロロ−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ２７４．０（［Ｍ−Ｈ］−）
１２９．３ ３−クロロ−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−ベンズアミドを得た。白色の固体。ＭＳ４６３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２９．４ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。白色の固体。ＭＳ４７９．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１３０
１３０．１ ３−（５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−安息香酸（CAS 211555-39-4）を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−（５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ４４０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１３０．２ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−（５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。無色の泡状物。ＭＳ４５７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１３１
１３１．１ 安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−ベンズアミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ３１０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１３１．２ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ３２７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１３２
１３２．１ ３，５−ビス（ジメチルアミノ）安息香酸を、一般手順Ａに従って、２−（２−アミノメチル−５−シアノ−フェノキシ）−アセトアミド塩酸塩（ＢＢ２）とカップリングして、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３，５−ビス−ジメチルアミノ−ベンズアミドを得た。黄色の泡状物。ＭＳ３９６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１３２．２ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３，５−ビス−ジメチルアミノ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに従って、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３，５−ビス−ジメチルアミノ−ベンズアミド塩酸塩に変換した。オフホワイトの固体。ＭＳ３２７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１３３
１３３．１ ３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−安息香酸（実施例９５．１、０．５２９ｇ）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）の後、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド０．９１２ｇを得た。ＭＳ４１８．２（［Ｍ＋ＮＨ４］＋）。
１３３．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド０．４５０ｇを酢酸エチル９mlに溶解し、大気圧下及び周囲温度にて、パラジウム担持炭（１０％）０．１８０ｇで水素化した。６時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで十分にすすぎ、蒸発乾固して、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド０．３６３ｇを黄色の泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０。
１３３．３ Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド（０．１８０ｇ）及びアセトアルデヒド（０．１４ml、５当量）を、ＭｅＯＨ８mlに溶解した。ＭｅＯＨ２ml中のＺｎＣl２（０．２６５ｇ、４当量）及びＮａＣＮＢＨ３（０．０９２ｇ、３当量）の溶液を加え、周囲温度で２時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／４）に付して、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−エチルアミノ−ベンジル）−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド０．１５７ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．４。
１３３．４ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−エチルアミノ−ベンジル）−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１）及びアセトニトリル／ジエチルエーテルからの結晶化の後、（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物０．０９７ｇを明黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３。
実施例１３４
［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、還元的アミノ化のためアセトアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを工程３］に使用したことを除いて、実施例１３３と同様に明黄色の固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１。
実施例１３５
１３５．１ ３−クロロ−５−フェニルアセチルアミノ−安息香酸を、イソブチリルクロリドの代わりにフェニル−アセチルクロリドを使用したことを除いて、実施例９５．１と同様に白色の結晶として調製した。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝２８８．１。
１３５．２ ３−クロロ−５−フェニルアセチルアミノ−安息香酸（０．３４０ｇ）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）の後、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−フェニルアミノ−ベンズアミド０．４６５ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４１８．０。
１３５．３ アセトニトリル（３ml）中の３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−フェニルアセチルアミノ−ベンズアミド（０．１４２ｇ）を、炭酸セシウム（０．１３２ｇ）及びヨードアセトアミド（０．０６９ｇ）で順次処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてＡｃＯＥｔから結晶化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−フェニルアミノ−ベンズアミド０．１１７ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４９４．５。
１３５．４ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−フェニルアセチルアミノ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１）及びアセトニトリルからの結晶化の後、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−フェニルアミノ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物０．０４９ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．５。
実施例１３６
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−フェニルアセチルアミノ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬として２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩを工程３］に使用したことを除いて、実施例１３５と同様に白色の結晶として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．７。
実施例１３７
Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合物を、還元的アミノ化のためアセトアルデヒドの代わりにピリジン−２−カルボキシアルデヒドを工程２］に使用したことを除いて、実施例１０２と同様に白色の結晶として調製した。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４８５．４。
実施例１３８
１３８．１ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−（メタンスルホニル−メチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンズアミドを、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬として２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩを使用したことを除いて、実施例１０１に記載の通り、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミドからオフホワイトの結晶として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．５。
１３８．２ ３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−（メタンスルホニル−メチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１）の後、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（メタンスルホニル−メチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンズアミド；酢酸を有する化合物をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４。
実施例１３９
｛［３−（４−カルバムイミドイル−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−クロロ−フェニル］−メタンスルホニル−アミノ｝−酢酸エチルエステル；酢酸を有する化合物を、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩの代わりに求電子試薬としてブロモ酢酸エチルを使用したことを除いて、実施例１３８と同様に、明黄色の粘性油状物として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．４。
実施例１４０
１４０．１ アセトニトリル（６ml）中の３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．３２０ｇ）を、炭酸セシウム（０．８７０ｇ）及び臭化ベンジル（０．４１５ｇ）で順次処理し、反応混合物を４０℃で６時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝７／３）に付して、３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸メチルエステル０．３７１ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ［Ｍ］＋＝３５３．０。
１４０．２ ３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸メチルエステル０．３６８ｇを、ＴＨＦ／ＥtＯＨ＝１／１ ８．４mlに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ４．２ml（４当量）で処理し、周囲温度で１．５時間保持した。次に、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣlに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、ヘキサン／ＡｃＯＥｔから結晶化した後、３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸０．３４６ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝３３８．０。
１４０．３ ３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸（０．３２６ｇ）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）の後、３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド０．５０２ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４８７．４。
１４０．４ ３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド（０．１５５ｇ）を、実施例９５．３に記載の通り、ヨードアセトアミドと縮合して、３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド０．１１８ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５４４．４。
１４０．５ ３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミドを、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝１１／２／１／１）及びアセトニトリルからの結晶化の後、３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物０．０８９ｇを白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．４。
実施例１４１
３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬として２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩを工程４］に使用したことを除いて、実施例１４０と同様に、白色の結晶として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．４。
実施例１４２
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−エタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、出発材料としてメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドを使用したことを除いて、実施例１０１と同様に、無色の固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１。
実施例１４３
１４３．１ ３−クロロ−５−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステルを、メタンスルホニルクロリドの代わりにプロパンスルホニルクロリドを使用したことを除いて、実施例９９．１に記載の通り、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝３０９．１。
１４３．２ アセトニトリル（３．６ml）中の３−クロロ−５−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル（０．２１０ｇ）を、炭酸セシウム（０．２８１ｇ）及びヨードアセトアミド（０．１４６ｇ）で順次処理し、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付して、３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−安息香酸メチルエステル０．２３３ｇを無色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝３６６．２。
１４３．３ ３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．２３３ｇ）を、ＴＨＦ／ＥtＯＨ＝１／１ ５．３mlに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ２．６７ml（４当量）で処理し、周囲温度で２時間保持した。次に、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣlに注ぎ、水相をＡｃＯＥｔで再び抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−安息香酸０．１８８ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ］＋＝３３４．０。
１４３．４ ３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−安息香酸（０．１８８ｇ）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３／７）の後、３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド０．１６９ｇをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４８２．６。
１４３．５ アセトニトリル（３ml）中の３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド（０．１６９ｇ）を、炭酸セシウム（０．１３０ｇ）、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．０４１ｇ）及びヨウ化カリウム（０．０６０ｇ）で順次処理し、反応混合物を４０℃で３日間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、多量のＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化して、３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド０．１５９ｇを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．３。
１４３．６ ３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミドを、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝１１／２／１／１）及びアセトニトリルからの結晶化の後、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物０．０６７ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３。
実施例１４４
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−［メチルカルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬として２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩを工程２に使用したことを除いて、実施例１４３と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．３。
実施例１４５
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−［メチルカルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩの代わりに求電子試薬としてヨードアセトアミドを最後から２番目の工程に使用したことを除いて、実施例１４４と同様に、オフホワイトの半固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３。
実施例１４６
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、全体の反応シーケンスをフェニル−メタンスルホニルクロリドから出発する以外は、実施例１４５と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．３。
実施例１４７
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（メチルカルバモイルメチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬として２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩを第１アルキル化工程に使用したことを除いて、実施例１４６と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．３。
実施例１４８
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（メチルカルバモイルメチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬として２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩを両アルキル化工程に使用したことを除いて、実施例１４６と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．４。
実施例１４９
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（プロパン−２−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、全体の反応シーケンスをα−トルエンスルホニルクロリドの代わりにイソプロピルスルホニルクロリドから出発する以外は、実施例１４６と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３。
実施例１５０
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（プロパン−２−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬として２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩを第２アルキル化工程に使用したことを除いて、実施例１４９と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３。
実施例１５１
１５１．１ アセトニトリル（９ml）中の３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．４３８ｇ）を、炭酸セシウム（２．１６５ｇ）、ＫＩ（０．５５１ｇ）及び２−クロロメチルピリジン塩酸塩（０．５３２ｇ）で順次処理し、反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付して、３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル０．４９６ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．０。
１５１．２ ３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（０．４９２ｇ）を、ＴＨＦ／ＥtＯＨ＝１／１ １１mlに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ５．５４ml（４当量）で処理し、周囲温度で２．５時間保持した。次に、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣlに注ぎ、水相を再びＡｃＯＥｔで抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−安息香酸０．４８２ｇをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝３３９．０。
１５１．３ ３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−安息香酸（０．４７８ｇ）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、メタノールから直接結晶化した後、３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド０．５８５ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．０。
１５１．４ アセトニトリル（３ml）中の３−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド（０．１３３ｇ）を、炭酸セシウム（０．１１０ｇ）及びヨードアセトアミド（０．０５７ｇ）で順次処理し、反応混合物を２０℃で２日間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてＡｃＯＥｔ／ヘキサンから直接結晶化して、Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド０．１４７ｇを明黄色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．０。
１５１．５ Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド（０．１４４ｇ）を、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝１１／２／１／１から結晶化した後、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合物０．１１６ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２。
実施例１５２
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（エタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合物を、全体の反応シーケンスをメタンスルホニルクロリドの代わりにエタンスルホニルクロリドから出発する以外は、実施例１５１と同様に、白色の結晶として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３。
実施例１５３
［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（エタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル；酢酸を有する化合物を、工程４においてヨードアセトアミドの代わりにＮ−（クロロアセチル）グリシンエチルエステルでアルキル化した以外は、実施例１５２と同様に、オフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．２。
実施例１５４
［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル；酢酸を有する化合物を、全体の反応シーケンスをエタンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドから出発する以外は、実施例１５３と同様に、オフホワイトの泡状物として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．０。
実施例１５５
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（エタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに求電子試薬として２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩを第２アルキル化工程に使用したことを除いて、実施例１５２と同様に、白色の結晶として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３。
実施例１５６
［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（エタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル；酢酸を有する化合物（実施例１５３、０．１４４ｇ）を、ＴＨＦ１．４mlに溶解し、１Ｎ ＬiＯＨ０．８５ml（４当量）で処理し、周囲温度で２時間保持した。このとき、ＴＬＣ分析は、出発材料が存在しないことを示した。次に、反応混合物を注意深く蒸発乾固し、直接フラッシュカラム（ＳｉＯ２）に注いだ。ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１で溶離して、［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（エタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸；酢酸を有する化合物０．１４７ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝６１５．３。
実施例１５７
出発材料として［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（エタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル；酢酸を有する化合物の代わりに［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル；酢酸を有する化合物（実施例１５４）を使用したことを除いて、実施例１５６と同様にして、［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−クロロ−５−（メタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸；酢酸を有する化合物を、オフホワイトの結晶として調製した。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝６０１．１。
実施例１５８
［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル；ＨＣｌを有する化合物を、２−クロロメチルピリジン塩酸塩の代わりにヨードアセトアミドを第１アルキル化工程に使用したことを除いて、実施例１５４と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．１。
実施例１５９
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（フェニルメタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合物を、全体の反応シーケンスをエタンスルホニルクロリドの代わりにα−トルエンスルホニルクロリドから出発する以外は、実施例１５２と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．２。
実施例１６０
［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸；酢酸を有する化合物を、基質として［２−（５−カルバムイミドイル−２−｛［３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル；ＨＣｌを有する化合物（実施例１５８）を使用したことを除いて、実施例１５６と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］＝５６７．２。
実施例１６１
１６１．１ ３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（CAS 21961-31-9、０．１００ｇ）及びアセトン（０．４０ml、１０当量）を、ＭｅＯＨ８mlに溶解した。ＭｅＯＨ２ml中のＺｎＣl２（０．２９４ｇ、４当量）及びＮａＣＮＢＨ３（０．１０２ｇ、３当量）の溶液を加え、４０℃で２０時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、３−クロロ−５−イソプロピルアミノ−安息香酸メチルエステル０．０９４ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．９。
１６１．２ アセトニトリル（１ml）中の３−クロロ−５−イソプロピルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．０９２ｇ）を、炭酸セシウム（０．１９７ｇ）、ヨウ化カリウム（０．０６７ｇ）及び臭化ベンジル（０．１２４ｇ）で順次処理し、混合物を４０℃で２日間反応させた。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝９／１）に付して、３−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸メチルエステル０．１１１ｇを明黄色の油状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．０。
１６１．３ ３−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１１１ｇ）を、ＴＨＦ／ＥtＯＨ＝１／１ ２．８mlに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ１．４０ml（４当量）で処理し、周囲温度で２時間保持した。次に、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣlに注ぎ、水相を再びＡｃＯＥｔで抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、３−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸０．１０５ｇを黄色の油状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．０。
１６１．４ ３−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸（０．１０５ｇ）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３／７）の後、３−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド０．１３２ｇを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４３２．３。
１６１．５ アセトニトリル（２．３ml）中の３−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド（０．１３０ｇ）を、炭酸セシウム（０．１２２ｇ）及びヨードアセトアミド（０．０６１ｇ）で順次処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、多量のＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてＡｃＯＥｔ／ヘキサンから直接結晶化して、３−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド０．１２０ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３。
１６１．６ ３−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−（２−カルバモイルメトキシ−４−シアノ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド（０．１２０ｇ）を、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、アセトニトリル／ジエチルエーテルから２回結晶化した後、３−（ベンジル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合０．１３８ｇをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．４。
実施例１６２
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（フェニルメタンスルホニル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド；６酢酸を有する化合物を、ヨードアセトアミドの代わりに２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド／ＫＩを第２アルキル化工程に使用したことを除いて、実施例１５９と同様に、明褐色の固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．２。
実施例１６３
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル−アミノ）−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、アルキル化剤として臭化ベンジルの代わりに２−クロロメチル−ピリジンを第２工程に使用したことを除いて、実施例１６１と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．４。
実施例１６４
１６４．１ アセトニトリル（１０ml）中の３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸メチルエステル（０．５７０ｇ）を、炭酸セシウム（０．８４５ｇ）及びヨードアセトアミド（０．４４０ｇ）で順次処理し、混合物を周囲温度で１日間反応させた。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化して、３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸メチルエステル０．５４３ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０。
１６４．２ ３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．５３９ｇ）を、ＴＨＦ／ＥtＯＨ＝１／１ １３．４mlに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ６．７０ml（４当量）で処理し、周囲温度で２時間保持した。次に、反応混合物を砕氷／ＡｃＯＥｔ／希ＨＣlに注ぎ、水相を再びＡｃＯＥｔで抽出し；合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから結晶化した後、３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸０．４３６ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝３０５．０。
１６４．３ ３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−安息香酸（０．４３４ｇ）を、一般手順Ａに従って、４−アミノメチル−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリル塩酸塩とカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ）の後、３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−ベンズアミド０．６７１ｇを明黄色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋ＯＡｃ］＋＝５２４．０。
１６４．４ ３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロ−ベンジル）−ベンズアミド（０．６７０ｇ）を、ＡｃＯＥｔ１５mlに溶解し、大気圧下及び周囲温度にて、パラジウム担持炭（１０％）０．２７ｇで水素化した。１５時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＡｃＯＥｔ及びＭｅＯＨで十分にすすいだ。合わせた濾液を蒸発乾固して、Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド０．４４４ｇをオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．１。
１６４．５ Ｎ−（２−アミノ−４−シアノ−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド（０．１３４ｇ）及び２−フルオロベンズアルデヒド（０．１１４ｇ、３当量）を、ＭｅＯＨ３mlに溶解した。ＭｅＯＨ１．５ml中のＺｎＣl２（０．１６８ｇ、４当量）及びＮａＣＮＢＨ３（０．０５８ｇ、３当量）の溶液を加え、６０℃で２１時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝２５／７５）に付して、３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−ベンズアミド０．１１２ｇを白色の泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．３。
１６４．６ ３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−［４−シアノ−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−ベンズアミド（０．１０９ｇ）を、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ／アセトン／ＡｃＯＨ／水＝６／２／１／１）及びアセトニトリルからの結晶化の後、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物０．０２７ｇを白色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．４。
実施例１６５
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、還元的アミノ化のため２−フルオロベンズアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用したことを除いて、実施例１６４と同様に白色の結晶として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１。
実施例１６６
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、メタンスルホニルクロリドの代わりにプロパンスルホニルクロリドを一番最初の工程に使用したことを除いて、実施例１６５と同様に明黄色のロウ状固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．３。
実施例１６７
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−エチルアミノ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（プロパン−１−スルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、全体の反応シーケンスをフェニル−メタンスルホニルクロリドの代わりに（４−フルオロ−フェニル）−メタンスルホニルクロリドから出発する以外は、実施例１４６と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．０。
実施例１６８
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（３−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、全体の反応シーケンスをフェニル−メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホニルクロリドから出発する以外は、実施例１４６と同様に、オフホワイトのロウ状固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．４。
実施例１６９
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（２−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、全体の反応シーケンスをフェニル−メタンスルホニルクロリドの代わりに（２−フルオロ−フェニル）−メタンスルホニルクロリドから出発する以外は、実施例１４６と同様に、明褐色の泡状物として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．１。
実施例１７０
３−（カルバモイルメチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸（０．１３２ｇ、実施例１４６の中間体）を、一般手順Ａに従って、［１−アミノ−１−（４−アミノメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルとカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝３／７）の後、［１−アミノ−１−（４−アミノメチル−フェニル）−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸ベンジルエステルを白色の固体（０．０７６ｇ）として得た。
この中間体をＥtＯＨ２．８ml及び酢酸０．５０mlに溶解し、大気圧下及び周囲温度にて、パラジウム担持炭（１０％）０．０３０ｇで水素化した。５時間後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥtＯＨで十分にすすいだ。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリル／ジエチルエーテルから結晶化し、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物０．０３８ｇをオフホワイトの固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．１。
実施例１７１
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（３−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、全体の反応シーケンスをフェニル−メタンスルホニルクロリドの代わりに（３−フルオロ−フェニル）−メタンスルホニルクロリドから出発する以外は、実施例１７０と同様に、黄色の固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．１。
実施例１７２
１７２．１ ３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−ベンズアミド（０．１６０ｇ、実施例１４０．５）を、炭酸セシウム（０．３３３ｇ）及びブロモ酢酸メチル（０．１０４ｇ）で順次処理し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。砕氷／ＮＨ４Ｃl溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝１／１）に付して、（２−｛［３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−５−シアノ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル０．１６１ｇをオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．３。
１７２．２ （２−｛［３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−５−シアノ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（０．１６０ｇ）を、ＭｅＯＨ１．５mlに溶解し、２−アミノメチル−ピリジン（０．１２８ｇ）で処理し、一晩還流し、それにより大部分の溶媒を蒸発した。直接フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ）に付して、３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−ベンズアミド０．１６０ｇを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．２。
１７２．３ ３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−ベンズアミド（０．１６０ｇ）を、一般手順Ｃに記載の通り、ピンナー反応に付して、アセトニトリル／ＭｅＯＨから直接結晶化した後、３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド；ＨＣｌを有する化合物０．０９０ｇを明褐色の結晶として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．１。
実施例１７３
Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メトキシ｝−ベンジル）−３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド；酢酸を有する化合物を、反応シーケンスを３−（ベンジル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−安息香酸の代わりに３−クロロ−５−ニトロ−安息香酸（CAS 34662-36-7）から出発する以外は、実施例１７２と同様に、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７。
配合例
下記は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬配合物の代表例である。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
Povidone K30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記フィルムの水溶液／懸濁液を核塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセル剤に充填する。
実施例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射溶液用水 １．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる。
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
セラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセル剤に充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる。
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン K30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (52)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルコキシ、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル、場合により置換されているヘテロアリール−カルボニル、場合により置換されているアリール−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びアミノからなる群より独立に選択される置換基１、２、又は３個で場合により置換されており（ここで、Ｃ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、カルバモイル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル、カルボキシル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよく、そしてアミノは、場合により置換されているアリール−スルファニル、場合により置換されているアリール−スルフィニル、場合により置換されているアリール−スルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−スルファニル、場合により置換されているヘテロアリール−スルフィニル、場合により置換されているヘテロアリール−スルホニル、場合により置換されているヘテロシクリル−スルファニル、場合により置換されているヘテロシクリル−スルフィニル、場合により置換されているヘテロシクリル−スルホニル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルファニル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルフィニル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルスルファニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルスルフィニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルスルファニル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよい）；
    Ｘは、Ｘ−１：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２、Ｘ−２：−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２、Ｘ−３：−ＮＯ２、又はＸ−４：水素であり；
    Ｙは、Ｙ−１：−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｙ−２：

    であるか、又は存在せず；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、カルバモイル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１若しくは２個によって場合により置換されている）、又はアミノ（Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール−カルボニル、場合により置換されているヘテロアリール−カルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されている）であり；
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    ｎは、０〜２の整数である；
    但し、Ｘは、Ｃ１−６アルコキシではない］で示される化合物、ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容されうる塩［ここで、
    「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基を意味し；
    「場合により置換されているアリール」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１〜５個で場合により置換されているアリール基を意味し；
    「ヘテロシクリル」という用語は、環原子１又は２個が、ＮＲｘ（式中、Ｒｘは、水素又はＣ１−６アルキルである）、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである３〜８環原子の非芳香族単環式基を意味し、非芳香族単環式環は、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と、ヘテロシクリル基の結合点が上記非芳香族単環式環上にあるという条件で、場合により縮合していてもよく、上記非芳香族単環式環の炭素原子１又は２個は、場合によりカルボニル基に置き換えられていてもよく；
    「場合により置換されているヘテロシクリル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択される置換基１、２、又は３個で、独立に、場合により置換されているヘテロシクリル基を意味し；
    「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるという条件で、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される環ヘテロ原子１、２、又は３個を含有しており、残りの環原子がＣである芳香環少なくとも１個を有する５〜１２環原子の単環式又は二環式の基を意味し；
    「場合により置換されているヘテロアリール」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択される置換基１、２、又は３個で、独立に、場合により置換されているヘテロアリール基を意味する］。
  2. Ａｒが、アリール又はヘテロアリールであり、これらが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びアミノからなる群より独立に選択される置換基１、２、又は３個で場合により置換されており（ここで、Ｃ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、カルバモイル、モノＣ１−６アルキル置換アミノカルボニル、カルボキシ、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよく、そしてアミノは、場合により置換されているアリール−スルファニル、場合により置換されているアリール−スルフィニル、場合により置換されているアリール−スルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルバモイルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよい）；
    Ｘが、Ｘ−１：−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２、Ｘ−２：−Ｎ（Ｒ１）−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｒ２、又はＸ−３：−ＮＯ２であり；
    Ｙが、Ｙ−１：−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｙ−２：

    であるか、又は存在せず；
    Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ニトロ、シアノ、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、カルバモイル、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されている）、又はアミノ（Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール−カルボニル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル、及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されている）であり；
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり；
    ｎが、０〜２の整数である；
    但し、Ｘが、Ｃ１−６アルコキシではない、請求項１記載の化合物、ならびにそのプロドラッグ及び薬学的に許容されうる塩［ここで、
    「アリール」という用語は、フェニル又はナフチル基を意味し；
    「場合により置換されているアリール」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１〜５個で場合により置換されているアリール基を意味し；
    「ヘテロシクリル」という用語は、環原子１又は２個が、ＮＲｘ（式中、Ｒｘは、水素又はＣ１−６アルキルである）、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである３〜８環原子の非芳香族単環式基を意味し、非芳香族単環式環は、ヘテロシクリル基の結合点が上記非芳香族単環式環上にあるという条件で、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と場合により縮合していてもよく、該非芳香族単環式環の炭素原子１又は２個は、場合によりカルボニル基に交換されていてもよく；
    「場合により置換されているヘテロシクリル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択される置換基１、２、又は３個で、独立に、場合により置換されているヘテロシクリル基を意味し；
    「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるという条件で、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される環ヘテロ原子１、２、又は３個を含有しており、残りの環原子がＣである芳香環少なくとも１個を有する５〜１２環原子の単環式又は二環式の基を意味し；
    「場合により置換されているヘテロアリール」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群より選択される置換基１、２、又は３個で、独立に、場合により置換されているヘテロアリール基を意味する］。
  3. Ａｒが、アリール又はヘテロアリールであり、これらが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、フルオロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、場合により置換されているヘテロシクリル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、及びアミノからなる群より独立に選択される置換基１又は２個によって場合により置換されており、ここで、Ｃ１−６アルコキシは、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、場合により置換されているヘテロアリール、カルバモイル、及びモノＣ１−６アルキル置換アミノカルボニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよく、そしてアミノは、場合により置換されているアリール−スルホニル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、カルバモイルＣ１−６アルキル、及びＣ１−６アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されていてもよい、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. ＸがＸ−１であり、かつｎが１である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ＹがＹ−１である、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているアリール、及び場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されているアミノである、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ２が、アミノ、又はモノＣ１−６アルキル置換アミノである、請求項６記載の化合物。
  8. 化合物が、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−３−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−３−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
    ４−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−３−メチル−ベンズアミド酢酸塩；
    ５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジルアミド酢酸塩；
    ３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジルアミド酢酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    ２−ベンジル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジルアミド酢酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−５−メチル−ニコチンアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−５−メチル−ニコチンアミド塩化アンモニウム塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシベンジル）−２−メチル−イソニコチンアミド酢酸塩；
    ２−ベンゼンスルホニルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−２，５−ジクロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３，５−ジクロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３，５−ジクロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−ニコチンアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアミド塩酸塩；
    ２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド塩酸塩；
    １，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド塩酸塩；
    ２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド酢酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    ［１−アミノ−１−｛４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−３−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル｝−メタ−（Ｚ）−イリデン］−カルバミン酸エチルエステル；
    ４−フルオロ−Ｎ−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド；
    （ＲＳ）−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド酢酸塩；
    Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド酢酸塩；
    Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（２−モルホリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−イソフタルアミド酸メチルエステル塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−イソフタルアミド酸；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ’−（２−メトキシ−エチル）−イソフタルアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソフタルアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−２−（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−ベンズアミド塩酸塩；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    ［３−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジルカルバモイル）−５−メチル−フェノキシ］−酢酸；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンズアミド塩酸塩；
    （４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド酢酸塩；
    （４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−ニトロ−ベンズアミド酢酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−カルバモイルメトキシ−５−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メチルカルバモイルメトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−カルバモイルメトキシ−５−メチル−ベンズアミド酢酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩；
    ３−アミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
    ３−アセチルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンズアミド；
    ｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−イソブチリルアミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル；
    ３−アセチルアミノ−Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−５−クロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド又は
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−（カルバモイルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−５−クロロ−ベンズアミド
    からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
  9. Ｙが存在せず、かつＲ２が、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ、及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より選択される置換基１又は２個で場合により置換されているヘテロアリールである、請求項４記載の化合物。
  10. 化合物が、４−アミノ−Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−メチルベンズアミド酢酸塩；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    ５−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩；
    ５−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−３−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド塩酸塩である、請求項９記載の化合物。
  11. ＹがＹ−２である、請求項４記載の化合物。
  12. Ｒ３が水素であり、かつＲ２がヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである、請求項１１記載の化合物。
  13. 化合物が、４−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチルベンゾイルアミノ）−メチル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル塩酸塩、又は
    ４−｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチルベンゾイルアミノ）−メチル］フェノキシメチル｝−安息香酸である、請求項１２記載の化合物。
  14. ＸがＸ−１であり、かつｎが２である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｙが存在せず、かつＲ２が、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルファニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、又は場合により置換されているアリール−カルボニルアミノである、請求項１４記載の化合物。
  16. Ｒ２が、場合により置換されているアリール−カルボニルアミノ、又はヘテロシクリルである、請求項１５記載の化合物。
  17. Ａｒがハロゲン又はＣ１−６アルキルによって場合により置換されているアリールである、請求項１６記載の化合物。
  18. 化合物が、Ｎ−［２−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−４−カルバムイミドイル−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−メタンスルホニルアミノエトキシ）−ベンジル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［２−（２−フルオロベンゾイルアミノ）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−［２−（２−｛［（３−クロロベンゾイル）アミノ］メチル｝−５−カルバムイミドイルフェノキシ）エチル］−２−フルオロベンズアミド、又は
    Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩である、請求項１７記載の化合物。
  19. ＸがＸ−２であり、かつｎが１である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ＹがＹ−１である、請求項１９記載の化合物。
  21. Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、場合により置換されているヘテロシクリル、又はアミノ（Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロアリール、及び場合により置換されているアリールからなる群より独立に選択される置換基１又は２個で場合により置換されている）である、請求項２０記載の化合物。
  22. Ｒ１が水素である、請求項２１記載の化合物。
  23. 化合物が、｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝酢酸エチルエステル塩酸塩；
    ｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝酢酸；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（メチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（ジメチルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（フェニルカルバモイルメチル−アミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    ｛５−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝酢酸エチルエステル塩酸塩；
    ｛５−カルバムイミドイル−２−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝酢酸；
    Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（ピリジン−２−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（ピリジン−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−｛４−カルバムイミドイル−２−［（イソオキサゾール−３−イルカルバモイルメチル）−アミノ］−ベンジル｝−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−ピリジン−２−イル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−ベンジル］−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−｛［（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−ベンジル）−３−クロロ−ベンズアミド酢酸塩；
    ｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸又は
    ｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−５−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−酢酸エチルエステル塩酸塩
    である、請求項２２記載の化合物。
  24. ＹがＹ−２である、請求項１９記載の化合物。
  25. Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル−アミノ、又は場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項２４記載の化合物。
  26. Ｒ３が水素又はハロゲンである、請求項２５記載の化合物。
  27. Ｒ１が水素である、請求項２６記載の化合物。
  28. 化合物が、４−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル塩酸塩；
    ４−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−３−フルオロ−安息香酸；
    Ｎ−｛２−｛［３−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（イミノ）メチル］−ベンジル｝−３−クロロベンズアミド塩酸塩；
    ３−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル塩酸塩；
    ３−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−安息香酸；
    Ｎ−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド；
    Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［（３−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド酢酸塩；
    ３−クロロ−Ｎ−｛４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−［３−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジルアミノ］−ベンジル｝−ベンズアミド；
    Ｎ−｛４−［アミノ（イミノ）メチル］−２−｛［３−（４−モルホリニルカルボニル）ベンジル］アミノ｝ベンジル｝−３−クロロベンズアミド酢酸塩；
    Ｎ−｛２−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド又は
    Ｎ−｛２−｛［４−（アミノカルボニル）ベンジル］アミノ｝−４−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−３−クロロベンズアミド酢酸塩
    である、請求項２７記載の化合物。
  29. Ｙが存在せず、かつＲ２が、水素、場合により置換されているヘテロアリール、又は場合により置換されているアリールである、請求項１９記載の化合物。
  30. 化合物が、Ｎ−（２−ベンジルアミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−ジベンジルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    ６−（｛５−カルバムイミドイル−２−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−フェニルアミノ｝−メチル）−ニコチンアミド塩酸塩又は
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−メタンスルホニルアミノ−ベンズアミド
    である、請求項２９記載の化合物。
  31. ＸがＸ−２であり、ｎが２であり、Ｙが存在せず、かつＲ２がヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１が水素又はヒドロキシルＣ１−６アルキルである、請求項３１記載の化合物。
  33. 化合物が、Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩；
    Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−４−カルバムイミドイル−ベンジル｝−３−クロロ−５−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩又は
    Ｎ−［４−カルバムイミドイル−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ベンジル］−３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンズアミド塩酸塩
    である、請求項３２記載の化合物。
  34. ＸがＸ−２であり、ｎが０であり、かつＹがＹ−１である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ１が水素であり、かつＲ２が、場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキル、場合により置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである、請求項３４記載の化合物。
  36. 化合物が、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−フェニルアセチルアミノ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩である、請求項３５記載の化合物。
  37. ＸがＸ−２であり、ｎが０であり、かつＹが存在しない、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ１が水素であり、かつＲ２が水素又はＣ１−６アルキルである、請求項３７記載の化合物。
  39. 化合物が、Ｎ−（２−アミノ−４−カルバムイミドイル−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩である、請求項３８記載の化合物。
  40. ＸがＸ−３である、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 化合物が、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−ニトロ−ベンジル）−３−メチル−ベンズアミド塩酸塩である、請求項４０記載の化合物。
  42. ＸがＸ−１であり、ｎが１であり、ＹがＹ−１であり、かつＡｒがフェニル（場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル及びモノ又はジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルで置換されたアミノにより置換されている）である、請求項１記載の化合物。
  43. 場合により置換されているアリール−Ｃ１−６アルキルスルホニルが、フルオロフェニルメチルスルホニル又はフェニルメチルスルホニルである、請求項４２記載の化合物。
  44. 化合物が、Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−クロロ−５−（メチルカルバモイルメチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ）−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（３−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド；又は
    Ｎ−（４−カルバムイミドイル−２−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−３−［カルバモイルメチル−（２−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−５−クロロ−ベンズアミド
    である、請求項４３記載の化合物。
  45. 請求項１〜４４のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：

    ［式中、Ａｒ及びＸは、請求項１〜４４のいずれか一項で示された意味を有する］で示される化合物中のニトリル基を、カルバムイミドイル基に変換することを含み、所望の場合は、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうる塩に変換することを含む方法。
  46. 請求項４５記載の方法により製造された、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 式（ＩＩ）：

    ［式中、Ａｒ及びＸは、請求項１〜４４のいずれか一項で示された意味を有する］で示される化合物。
  48. 治療的に有効な量の請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物及び賦形剤を含有している組成物。
  49. 医学療法又は診断において使用するための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 第ＶＩＩａ因子及び組織因子とにより誘発される、凝固第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子及びトロンビンの形成に関連している疾患の処置のための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物を一つ以上含む医薬品の製造のための、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  51. 疾患が、動脈及び静脈の血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、心房細動による発作、炎症、動脈硬化症、ならびに／又は腫瘍である、請求項５０記載の使用。
  52. 特に、新規な化合物、中間体、医薬品、使用、及び方法に関する、本明細書の先に記載した発明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012500836A (ja) * 2008-08-29 2012-01-12 ゼンション・リミテッド 新規なカリウムチャネルブロッカー

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2051707B1 (en) * 2006-07-31 2013-07-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein
US8658685B2 (en) 2008-01-31 2014-02-25 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of kallikrein-related disorders
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
GB0815784D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
JP2013515000A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬のプロドラッグ
US9206123B2 (en) 2009-12-18 2015-12-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2012142308A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
CA2908695A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists
US10188627B2 (en) 2014-10-08 2019-01-29 Mitobridge, Inc. PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
CN108349904B (zh) 2015-10-07 2021-08-31 米托布里奇公司 Ppar激动剂、化合物、药物组合物及其使用方法
MX2018012538A (es) 2016-04-13 2019-02-25 Mitobridge Inc Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma (ppar), compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos para usar los mismos.
CN114502531B (zh) * 2019-07-08 2024-05-24 雷佐鲁特公司 制备血浆激肽释放酶抑制剂的方法
EP3996707A4 (en) * 2019-07-08 2023-02-22 Rezolute, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF PLASMACALLICREIN INHIBITORS

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999028297A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung
WO1999029670A2 (de) * 1997-12-09 1999-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyltetralin- und -dihydronapthalinderivate als thrombinhemmer
JP2002507968A (ja) * 1997-06-19 2002-03-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤
WO2002072558A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2004522759A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 抗血栓性化合物、その製法及び医薬組成物としての使用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998424A (en) * 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
JP4589529B2 (ja) * 1997-12-24 2010-12-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体
US20020151534A1 (en) * 2001-02-02 2002-10-17 Ries Uwe Joerg Antithrombotic compounds
TW200410921A (en) * 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
US7247654B2 (en) * 2003-06-04 2007-07-24 Bristol-Myers Squibb Company 3,4-disubstituted benzamidines and benzylamines, and analogues thereof, useful as serine protease inhibitors
EP1993560B1 (en) * 2006-03-10 2011-12-28 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
EP2051707B1 (en) * 2006-07-31 2013-07-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of plasma kallikrein

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002507968A (ja) * 1997-06-19 2002-03-12 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤
WO1999028297A1 (de) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte indole mit thrombin-hemmender wirkung
WO1999029670A2 (de) * 1997-12-09 1999-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyltetralin- und -dihydronapthalinderivate als thrombinhemmer
JP2004522759A (ja) * 2001-02-02 2004-07-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 抗血栓性化合物、その製法及び医薬組成物としての使用
WO2002072558A1 (de) * 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Antithrombotische carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP2004529905A (ja) * 2001-03-13 2004-09-30 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 抗血栓性カルボン酸アミド、それらの調製及び医薬組成物としてのそれらの使用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012500836A (ja) * 2008-08-29 2012-01-12 ゼンション・リミテッド 新規なカリウムチャネルブロッカー

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