ES2287908T3 - Oxazolidindionas y tiazolidindionas antidiabeticas. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es O o S; X es un enlace o CH2; R1 se selecciona del grupo constituido por H y alquilo C1-C3, en el que alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 F; Cada R2 se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, CH3, CF3, -OCH3, y -OCF3; Cada R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -OC(=O)-alquilo C1-C3, y -S(O)q-alquilo C1-C3, en el que alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -OC(=O)-alquilo C1-C3, y -S(O)q-alquilo C1-C3 están opcionalmente sustituidos con 1-3 F; Cada R5 se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, CH3, -OCH3, CF3, y -OCF3; R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C5, -CH2Ciclopropilo, y -C(=O)-alquilo C1-C3, en el que dicho sustituyente R6 está opcionalmente sustituido con 1-3 F; m es 0 ó 1; n es un número entero desde 1 hasta 3; p es un número entero desde 0 hasta 2; y

Description

Oxazolidindionas y tiazolidindionas antidiabéticas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a fenoxifenil y fenoxibencil oxazolidin-2,4-dionas y tiazolidin-2,4-dionas, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, que son útiles como compuestos terapéuticos, particularmente en el tratamiento de diabetes melitus Tipo 2, y de afecciones que están frecuentemente asociadas con esta enfermedad, que incluyen obesidad y trastornos de lípidos.
Antecedentes de la invención
La diabetes es una enfermedad derivada de múltiples factores causales y que se caracteriza por elevados niveles plasmáticos de glucosa (hiperglucemia) en ayunas o tras la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia oral a glucosa. Existen dos formas generalmente reconocidas de diabetes. En la diabetes tipo 1, o diabetes melitus dependiente de insulina (IDDM), los pacientes producen muy poca insulina o no producen insulina, la hormona que regula el uso de la glucosa. En la diabetes tipo 2, o diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM), aún se produce insulina en el cuerpo. Los pacientes que tienen diabetes tipo 2 tienen frecuentemente hiperinsulinemia (elevados niveles plasmáticos de insulina); sin embargo, estos pacientes tienen resistencia a la insulina, lo que significa que tienen una resistencia al efecto de la insulina en la estimulación del metabolismo de glucosa y lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina, que son los tejidos muscular, hepático y adiposo. La resistencia a la insulina no es causada de manera primaria por una cantidad disminuida de receptores de insulina sino por un defecto posterior a la unión del receptor de insulina que todavía no se conoce completamente. Esta falta de respuesta a la insulina da como resultado una insuficiente activación de absorción, oxidación y almacenamiento de glucosa mediada por insulina en músculo y una inadecuada represión de lipólisis mediada por insulina en el tejido adiposo y de producción y secreción de glucosa en el hígado. Los pacientes que son resistentes a la insulina pero que no son diabéticos compensan la resistencia a la insulina secretando más insulina, por lo que los niveles plasmáticos de glucosa pueden estar elevados pero no son tan elevados como para cumplir con los criterios de diabetes Tipo 2, basados en la glucosa plasmática en ayunas.
La hiperglucemia persistente o no controlada que se presenta con la diabetes está asociada con una morbilidad y mortalidad aumentadas y prematuras. La homeostasis anormal de la glucosa está asociada frecuentemente directa e indirectamente con obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, así como también otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Los pacientes con diabetes melitus tipo 2 tienen un riesgo significativamente aumentado de sufrir complicaciones macrovasculares y microvasculares, que incluyen aterosclerosis, enfermedad cardíaca coronaria, ictus, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por consiguiente, el control terapéutico de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos, la obesidad y la hipertensión son críticamente importantes en el manejo y tratamiento clínico de la diabetes melitus.
Los pacientes que tienen resistencia a la insulina tienen frecuentemente varios síntomas que juntos se denominan síndrome X, o síndrome metabólico. De acuerdo con una definición ampliamente usada, un paciente que tiene síndrome metabólico se caracteriza por tener tres o más síntomas seleccionados del siguiente grupo de cinco síntomas: (1) obesidad abdominal; (2) hipertrigliceridemia; (3) bajo nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL); (4) tensión arterial elevada; y (5) nivel elevado de glucosa en ayunas, que puede estar en el intervalo característico de la diabetes Tipo 2 si el paciente también es diabético. Cada uno de estos síntomas se define clínicamente en Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III, or ATPIII), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication Nº 01-3670, recientemente publicado. Los pacientes con síndrome metabólico, tengan o desarrollen o no tengan ni desarrollen diabetes melitus manifiesta, tienen un riesgo aumentado de desarrollar las complicaciones macrovasculares y microvasculares indicadas anteriormente que se presentan con la diabetes tipo 2, tales como aterosclerosis y enfermedad cardíaca coronaria.
Existen varios tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2, cada uno de los cuales tiene sus propias limitaciones y riesgos potenciales. El ejercicio físico y una reducción en la ingesta de calorías en la dieta mejora frecuentemente de manera drástica la afección diabética y son los mejores tratamientos de primera línea de la diabetes tipo 2. La conformidad con este tratamiento es muy pobre por los estilos de vida sedentarios bien enraizados y el excesivo consumo de alimentos, especialmente alimentos con elevadas cantidades de grasa. Un tratamiento con fármacos ampliamente usado incluye la administración de meglitinida o una sulfonilurea (por ejemplo tolbutamida o glipizida), que son secretagogos de insulina. Estos fármacos aumentan el nivel plasmático de insulina estimulando la secreción de más insulina por parte de las células \beta pancreáticas. Estos fármacos se usan frecuentemente solos o como un tratamiento con fármacos de primera línea para diabetes Tipo 2, pero pueden usarse también en combinación con otros fármacos que se prescriben para diabetes tipo 2. Cuando la administración de una sulfonilurea o meglitinida se vuelve ineficaz, puede suplementarse la cantidad de insulina en el cuerpo por medio de inyección de insulina para que las concentraciones de insulina sean suficientemente elevadas para estimular inclusive los tejidos más resistentes a la insulina. Sin embargo, la administración de insulina y/o de secretagogos de insulina puede dar como resultado niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma, y un nivel aumentado de resistencia a la insulina debido a los incluso mayores niveles plasmáticos de insulina que pueden presentarse con el tiempo.
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Las biguanidas son otra clase de fármacos ampliamente usados para tratar la diabetes tipo 2. Las dos biguanidas más conocidas, fenformina y metformina, causan alguna corrección de la hiperglucemia. La biguanidas pueden usarse como monoterapia o en combinación con otros fármacos antidiabéticos, tales como insulina o un secretagogo de insulina, sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. Sin embargo, fenformina y metformina pueden inducir acidosis láctica y náuseas/diarrea. La metformina tiene un riesgo más bajo de provocar efectos laterales que fenformina y se prescribe ampliamente para el tratamiento de diabetes Tipo 2.
Las glitazonas (es decir 5-benciltiazolidin-2,4-dionas) son una clase más nueva de compuestos que pueden mejorar la hiperglucemia y otros síntomas de la diabetes tipo 2. Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en tejidos muscular, hepático y adiposo en varios modelos animales de diabetes tipo 2, lo que da como resultado la corrección parcial o completa de los niveles plasmáticos de glucosa elevados sin que se presente hipoglucemia. Las glitazonas que se comercializan actualmente (rosiglitazona y pioglitazona) son agonistas del subtipo gamma del receptor activado del proliferador de peroxisoma (PPAR). Por lo general se cree que el agonismo de PPAR-gamma es responsable de la mayor sensibilidad a la insulina observada con las glitazonas. Se están desarrollando nuevos agonistas de PPAR para el tratamiento de diabetes Tipo 2 y/o dislipidemia. Muchos de los compuestos de PPAR más nuevos son agonistas de uno o más de los subtipos alfa, gamma y delta de PPAR. Los compuestos que son agonistas de los subtipos alfa y gamma de PPAR (agonistas duales de PPAR alfa/gamma) son prometedores porque reducen la hiperglucemia y pueden mejorar también el metabolismo de lípidos.
Los agonistas de PPAR que se comercializan actualmente, que son glitazonas, han mostrado defectos. La troglitazona fue la primera glitazona comercializada, pero con el tiempo fue retirada del mercado por su hepatotoxicidad. Otro punto débil en los agonistas de PPAR comercializados actualmente es que la monoterapia para diabetes tipo 2 produce sólo una modesta eficacia - una reducción en el promedio de la glucosa plasmática de aproximadamente 20% y una disminución de aproximadamente 9,0% a aproximadamente 8,0% en la Hemoglobina A1C. Los compuestos actuales tampoco mejoran mucho el metabolismo de lípidos, y pueden en realidad tener un efecto negativo en el perfil lipídico. Estos defectos han proporcionado un incentivo para desarrollar mejores sensibilizadores de insulina para la diabetes Tipo 2 que funcionen por medio de mecanismo(s) de acción similar(es).
Recientemente, se han hecho informes de compuestos que son antagonistas de PPAR gamma o agonistas parciales de PPAR. El documento WO01/30343 describe un compuesto específico que es un agonista parcial/antagonista de PPAR que es útil para el tratamiento de la obesidad y la diabetes Tipo 2. El documento WO02/08188 describe una clase de agonistas y agonistas parciales de PPAR que son derivados de indol y que son útiles en el tratamiento de la diabetes Tipo 2, con menos efectos laterales relacionados con el aumento de peso del cuerpo y del corazón. Los agonistas parciales de PPAR gamma se denominan frecuentemente moduladores selectivos de PPAR (SPPARM).
Resumen de la invención
La clase de compuestos descritos en este documento es una nueva clase de potentes ligandos de PPAR que in vitro son generalmente agonistas o agonistas parciales de PPAR\gamma. Los compuestos pueden ser también antagonistas de PPAR\gamma. Además, algunos compuestos pueden tener también actividad de PPAR\alpha además de actividad de PPAR\gamma. Los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades moduladas por PPAR, que incluyen diabetes tipo 2, hiperglucemia y resistencia a la insulina.
Los compuestos pueden ser útiles también en el tratamiento de uno o más trastornos de lípidos, que incluyen dislipidemia mixta o dislipidemia diabética, hipercolesterolemia aislada, que puede manifestarse por medio de elevaciones de C-LDL y/o C-no-HDL, hiperapoBliproteinemia, hipertrigliceridemia, un aumento de lipoproteínas ricas en triglicéridos, y bajas concentraciones de colesterol HDL. Pueden ser útiles también en el tratamiento o alivio de la obesidad. Pueden ser útiles también en el tratamiento o alivio de aterosclerosis, reestenosis vascular, afecciones inflamatorias, soriasis, y síndrome de ovario poliquístico. Pueden ser útiles también en el tratamiento de otras enfermedades, trastornos y afecciones mediados por PPAR.
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula I:
1
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En los compuestos de Fórmula I:
A es O o S;
X es un enlace o CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo constituido por H y alquilo C_{1}-C_{3}, en el que alquilo C_{1}-C_{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 F;
Cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, y -OCF_{3};
R^{3} es
2
Cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -OC(=O)-alquilo C_{1}-C_{3}, y -S(O)_{q}-alquilo C_{1}-C_{3}, en el que alquilo C_{1}-C_{3}, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -OC(=O)-alquilo C_{1}-C_{3}, y -S(O)_{q}-alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-3 F;
Cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, -OCH_{3}, CF_{3}, y -OCF_{3};
R^{6} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{2}-C_{5}, -CH_{2}Ciclopropilo, y -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{3}, en el que R^{6} está opcionalmente sustituido con 1-3 F;
m es 0 ó 1;
n es un número entero desde 1 hasta 3;
p es un número entero desde 0 hasta 2; y
q es un número entero desde 0 hasta 2.
En las anteriores y en las siguientes definiciones, los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados, a menos que se especifique de otra manera.
Se espera que estos compuestos sean eficaces para bajar los niveles de glucosa, lípidos e insulina en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos que tienen alterada la tolerancia a la glucosa y/o sufren una afección prediabética. Se espera que los compuestos sean eficaces en el tratamiento de la diabetes melitus no dependiente de insulina (NIDDM) en seres humanos y en otros pacientes mamíferos, y especialmente en el tratamiento de hiperglucemia, y en el tratamiento de afecciones asociadas con NIDDM, incluyendo hiperlipidemia, dislipidemia, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, reestenosis vascular, afecciones inflamatorias, y otras enfermedades, trastornos y afecciones mediados por PPAR.
Descripción detallada de la invención
La invención tiene numerosas formas de realización, que se resumen a continuación. Estas formas de realización incluyen los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, y composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas formas de realización tienen propiedades especialmente útiles en el tratamiento de la resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, y dislipidemia asociada con diabetes tipo 2 y resistencia a la insulina.
Una forma de realización de la invención comprende compuestos de Fórmula I en los que:
R^{1} es H o CH_{3};
Cada grupo R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3},
-OCH_{2}CH_{3}, -OC(=O)CH_{3}, -OCHF_{2}, y -S(O)_{q}CH_{3},
R^{5} es Cl o F;
R^{6} se selecciona de n-C_{3}H_{7}, CH_{2}Ciclopropilo, y C(=O)C_{2}H_{5};
m es 0;
n es 1 ó 2;
p es 0 ó 1;
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y q es un número entero desde 0 hasta 2.
En otra forma de realización de la invención, los compuestos de Fórmula I tienen los siguientes grupos, y otros grupos son como se definieron previamente:
A es 0;
R^{1} es CH_{3};
R^{3} es como se definió previamente;
cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por Cl, -OCH_{3}, -OCF_{3}, y -S(O)_{2}CH_{3};
R^{5} es F;
R^{6} es n-C_{3}H_{7};
m es 0;
n es 1 ó 2;
y p es 0 ó 1.
En otras formas de realización de compuestos de Fórmula I, R^{1} es H o CH_{3}, y otros grupos son como se definieron anteriormente. En formas de realización de preferencia, R^{1} es CH_{3}.
En muchas formas de realización de preferencia, A es O. Otros grupos son como se definieron anteriormente.
En otras formas de realización de preferencia, A es S.
Otra forma de realización de la invención comprende compuestos de Fórmula I en los que R^{4} es F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OC_{2}H_{5}, -OC(=O)CH_{3}, o -S(O)_{q}CH_{3}, donde q es 0, 1 ó 2, y n es 1 ó 2. Otros grupos son como se definieron anteriormente.
En muchos compuestos de la invención como se definieron anteriormente, X es un enlace.
En muchos compuestos de la invención como se definieron anteriormente, X es CH_{2}.
Los subgrupos útiles de compuestos como se definieron previamente tienen grupos R^{2} que se seleccionan de F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, y -OCF_{3}; en los que m es 0 ó 1.
En formas de realización de preferencia de compuestos como se definieron previamente, R^{6} se selecciona de n-C_{3}H_{7}, -CH_{2}Ciclopropilo, y -C(=O)C_{2}H_{5}. En muchos compuestos y grupos de compuestos de preferencia, R^{6} es n-C_{3}H_{7}.
Los sustituyentes R^{5} de preferencia se seleccionan de F, Cl, CH_{3}, -OCH_{3}, CF_{3}, y -OCF_{3}; donde p es 0 ó 1.
Ambos enantiómeros (es decir, R y S) en la posición 5 del anillo oxazolidindiona y tiazolidindiona son agonistas y agonistas parciales activos de PPAR gamma y son compuestos de la invención. Los enantiómeros R son en general más activos y son los de preferencia.
En los Ejemplos se describen estructuras de los compuestos específicos y los procedimientos de síntesis para obtener los compuestos. En la Tabla 1 a continuación se describen estructuras de ejemplos específicos de la invención, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos.
TABLA 1 Tabla de Compuestos
3
4
5
Los compuestos de esta invención pueden usarse en composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de esta invención pueden usarse en composiciones farmacéuticas que incluyen otro u otros ingredientes farmacéuticos activos. Un compuesto de esta invención puede usarse también en composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es el único ingrediente activo.
Los compuestos de la invención y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de diabetes melitus tipo 2 en un ser humano u otro paciente mamífero.
Los compuestos como se definen en este documento pueden usarse para tratar enfermedades de acuerdo con los siguientes procedimientos, así como también otras enfermedades que no se presentan a continuación:
(1) Un procedimiento para tratar la diabetes melitus no dependiente de insulina (diabetes tipo 2) en un ser humano u otro paciente mamífero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I;
(2) Un procedimiento para tratar o controlar la hiperglucemia en un ser humano u otro paciente mamífero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I;
(3) Un procedimiento para tratar o controlar el síndrome metabólico en un ser humano u otro paciente mamífero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I;
(4) Un procedimiento para tratar o controlar la obesidad en un ser humano u otro paciente mamífero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I;
(5) Un procedimiento para tratar o controlar la hipercolesterolemia en un ser humano u otro paciente mamífero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I;
(6) Un procedimiento para tratar o controlar la hipertrigliceridemia en un ser humano u otro paciente mamífero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I;
(7) Un procedimiento para tratar o controlar uno o más trastornos de lípidos, que incluyen dislipidemia mixta o dislipidemia diabética, colesterol HDL bajo, colesterol LDL alto, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e hipertrigliceridemia en un ser humano u otro paciente mamífero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I;
(8) Un procedimiento para reducir los riesgos de sufrir secuelas adversas asociadas con el síndrome metabólico en un ser humano u otro paciente mamífero que necesite tal tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I; y
(9) Un procedimiento para tratar la aterosclerosis, para reducir el riesgo de desarrollar aterosclerosis, para retrasar el establecimiento de aterosclerosis, y/o reducir el riesgo de sufrir secuelas de aterosclerosis en un ser humano u otro paciente mamífero que necesite tal tratamiento o en riesgo de desarrollar aterosclerosis o secuelas de aterosclerosis, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. Las secuelas de aterosclerosis incluyen por ejemplo angina, claudicación, ataque cardíaco, ictus, etc.
Los compuestos son especialmente útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz a un paciente que necesita tratamiento:
(1) Diabetes tipo 2, y específicamente hiperglucemia;
(2) Síndrome metabólico;
(3) Obesidad; y
(4) Hipercolesterolemia.
Definiciones
"Ac" es acetilo, que es CH_{3}C(=O)-.
"Alquilo" significa cadenas de carbono saturadas que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas, a menos que la cadena de carbonos se defina de otra manera. Otros grupos que tienen el prefijo "alc", tales como alcoxi y alcanoílo, también pueden ser lineales o ramificados o combinaciones de los mismos, a menos que la cadena de carbonos se defina de otra manera. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y similares.
"Alquenilo" significa cadenas de carbonos que contienen al menos un enlace doble carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, y similares.
"Alquinilo" significa cadenas de carbonos que contienen al menos un enlace triple carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares.
"Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos mono- o bicíclicos saturados, cada uno con desde 3 hasta 10 átomos de carbono, a menos que se especifique de otra manera. El término también incluye un anillo monocíclico condensado a un grupo arilo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
"Arilo" (y "arileno") cuando se usan para describir un sustituyente o grupo en una estructura significa un compuesto monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que todos los anillos son aromáticos y que contiene sólo átomos de carbono en el anillo. El término "arilo" puede referirse también a un grupo arilo condensado a un cicloalquilo o heterociclo. "Heterociclilo", "heterociclo", y "heterocíclico" significa un sistema de anillos monocíclico, bicíclico o tricíclico total o parcialmente saturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, S y O, cada uno de dichos anillos tiene desde 3 hasta 10 átomos. Los ejemplos de sustituyentes arilo incluyen fenilo y naftilo. Los anillos arilo condensados a cicloalquilos se encuentran en indanilo, indenilo, y tetrahidronaftilo. Los ejemplos de arilo condensado a grupos heterocíclicos se encuentran en 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo, 1,4-benzodioxanilo, y similares. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano, piperazina, piperidina, y morfolina. Los grupos arilo de preferencia son fenilo o naftilo. Fenilo es generalmente el grupo arilo de mayor preferencia.
"Heteroarilo" (y heteroarileno) significa un anillo aromático mono-, bi o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de N, O y S (incluyendo SO y SO2), con cada anillo conteniendo 5 a 6 átomos. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (incluyendo S-óxido y dióxido), furo(2,3-b)piridilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, dibenzofuranilo, y similares.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Me" representa metilo.
El término "composición", como en composición farmacéutica, tiene la intención de abarcar un producto que comprende el(los) ingrediente(s) activo(s), y el(los) ingrediente(s) inerte(s) que compone(n) el vehículo, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, agregación o formación de complejo de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición obtenida por la mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El sustituyente "tetrazol" significa un grupo sustituyente 2H-tetrazol-5-ilo y tautómeros del mismo.
Isómeros Ópticos - Diastereómeros - Isómeros Geométricos - Tautómeros
Los compuestos de Fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden por lo tanto presentarse como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoisómeros y diateteómeros individuales. La presente invención supone comprender todas tales formas isoméricas de los compuestos de Fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden contener enlaces dobles olefínicos, y a menos que se especifique de otra manera, suponen incluir ambos isómeros geométricos, E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en este documento pueden existir con diferentes puntos de unión de hidrógeno, denominados tautómeros. Un ejemplo es una cetona y su forma enol, conocidos como tautómeros ceto-enol. Los compuestos de Fórmula I abarcan los tautómeros individuales así como las mezclas de los mismos.
Los compuestos de la Fórmula I que tienen uno o más centros asimétricos pueden separarse en diastereoisómeros, enantiómeros, y similares mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Como alternativa, pueden sintetizarse enantiómeros y otros compuestos con centros quirales por medio de síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros y/o reactivos de configuración conocida.
Sales
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc, y similares. Resultan particularmente de preferencia las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina, y pueden también estar en la forma de hidratos. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenesulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Son particularmente de preferencia los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico.
Se entenderá que, como se usa en este documento, las referencias a los compuestos de Fórmula I suponen incluir también las sales farmacéuticamente aceptables.
Utilidad
Los compuestos de la presente invención son potentes ligandos que tienen actividad de agonista, agonista parcial o antagonista en uno o más subtipos de receptores activados del proliferador de peroxisoma, particularmente PPAR\gamma. Algunos compuestos pueden ser también agonistas, agonistas parciales o antagonistas del subtipo PPAR\alpha así como del subtipo PPAR\gamma, dando como resultado un agonismo de PPAR\alpha/\gamma mixto. Algunos compuestos (en general de menor preferencia) pueden ser también ligandos de PPAR\delta y tienen actividad de PPAR\delta además de su actividad de PPAR\gamma. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o control de enfermedades, trastornos o afecciones mediados por uno o más ligandos de los subtipos individuales de PPAR (por ejemplo \gamma) o una combinación de subtipos de PPAR (por ejemplo \alpha/\gamma).
Un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y control de enfermedades que pueden ser mediadas por medio de la administración de un agonista o un agonista parcial de PPAR, tal como la diabetes tipo 2. Un aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y control de tales enfermedades, trastornos o afecciones en un paciente mamífero o en un ser humano que necesite tratamiento que comprende administrar a tal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o control de muchas enfermedades y afecciones mediadas por PPAR, incluyendo, pero no limitado a: (1) diabetes tipo 2 (también conocida como diabetes melitus no dependiente de insulina, o NIDDM), (2) hiperglucemia, (3) baja tolerancia a la glucosa, (4) resistencia a la insulina, (5) obesidad, (6) trastornos de lípidos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (11) bajos niveles de HDL, (12) elevados niveles de LDL, (13) aterosclerosis y sus secuelas, (14) reestenosis vascular, (15) síndrome de intestino irritable, (16) enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, (17) otras afecciones inflamatorias, (18) pancreatitis, (19) obesidad abdominal, (20) enfermedad neurodegenerativa, (21) retinopatía, (22) soriasis, (23) síndrome metabólico, (24) hiperandrogenismo ovárico (síndrome de ovario poliquístico), y otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente. Pueden también tener uso en el tratamiento de la tensión arterial elevada, afecciones neoplásicas, tumores de células adiposas, carcinomas de células adiposas, tales como liposarcoma, cáncer de próstata y otros cánceres, incluyendo cáncer gástrico, de mama, de vejiga y de colon, angiogénesis, osteoporosis y enfermedad de
Alzheimer.
Los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la osteoporosis. Los compuestos de esta invención pueden tratar la osteoporosis o reducir el riesgo de desarrollar osteoporosis demorando o deteniendo la pérdida de densidad ósea en un paciente que tiene osteoporosis o que está en riesgo de desarrollar osteoporosis. Los compuestos de esta invención pueden también revertir la pérdida de masa ósea en pacientes que ya han comenzado a perder masa
ósea.
Un aspecto de la invención proporciona un procedimiento para el tratamiento y control de dislipidemia mixta o dislipidemia diabética, hipercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HDL, niveles elevados de LDL, hiperlipidemia, y/o hipertrigliceridemia, que comprende administrar a un paciente que necesite tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I. El compuesto puede usarse solo o puede administrarse de manera ventajosa con un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, particularmente un inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, o ZD-4522. El compuesto puede usarse también de manera ventajosa en combinación con otros fármacos que disminuyen los lípidos tales como inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo ésteres de estanol, glicósidos de esterol tales como tiquesida, y azetidinonas tales como ezetimibe), inhibidores de ACAT (tales como avasimibe), inhibidores de CETP, niacina, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de la proteína de transporte microsomal de triglicéridos, e inhibidores de reabsorción de ácidos biliares. Estos tratamientos de combinación pueden ser también eficaces para el tratamiento o control de una o más afecciones relacionadas seleccionadas del grupo constituido por hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, nivel elevado de LDL, y nivel bajo de HDL.
Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para tratar afecciones inflamatorias, que incluyen enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa administrando una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención a un paciente que necesite tratamiento. Con la presente invención pueden tratarse otras enfermedades inflamatorias que incluyen gota, artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple, asma, ARDS, soriasis, vasculitis, daño por isquemia/reperfusión, criopatía, y enfermedades relacionadas.
Administración e Intervalos de Dosis
Puede usarse cualquier vía adecuada de administración para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, puede usarse vía oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares. Los compuestos de Fórmula I de preferencia se administran por vía oral.
La dosificación eficaz de ingrediente activo usado puede variar dependiendo del compuesto particular usado, el modo de administración, la afección tratada y la gravedad de la afección tratada. Un experto en la técnica puede averiguar fácilmente tal dosificación.
Cuando se trata o controla la diabetes melitus y/o hiperglucemia o hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las que se indican los compuestos de Fórmula I, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando se administran los compuestos de la presente invención en una dosificación diaria de entre aproximadamente 0,1 miligramos y aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrado de preferencia como una monodosis diaria o en dosis divididas dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para mamíferos más grandes, la dosificación diaria total es de entre aproximadamente 1,0 miligramos y aproximadamente 1000 miligramos, de preferencia desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 350 miligramos. Para un compuesto particularmente potente, esta dosificación para un adulto humano puede ser tan baja como 0,1 mg. El régimen de dosificación puede ajustarse dentro de este intervalo o inclusive fuera de este intervalo para proporcionar una respuesta terapéutica óptima.
La administración oral se llevará a cabo usualmente usando comprimidos. Los ejemplos de dosis en comprimidos son 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, y 250 mg. Otras formas orales pueden tener también las mismas dosificaciones (por ejemplo, cápsulas).
Composiciones Farmacéuticas
Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable como un ingrediente activo, así como un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. Una composición farmacéutica puede comprender también un profármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si se administra un
profármaco.
Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso depende de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del ingrediente activo. Pueden presentarse convenientemente en forma de monodosis y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia.
En el uso práctico, los compuestos de Fórmula I pueden combinarse como el ingrediente activo en íntima mezcla con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales de formación de compuestos. El vehículo puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (que incluye intravenosa). Para preparar las composiciones para la forma de dosificación oral, puede usarse cualquier medio farmacéutico usual, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes desagregantes y similares en el caso de preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, siendo las preparaciones orales sólidas de preferencia sobre las preparaciones
líquidas.
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Por su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas orales más ventajosas de monodosis en cuyo caso se usan obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, pueden recubrirse los comprimidos por medio de técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos 0,1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variarse y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 por ciento y aproximadamente el 60 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos activos pueden administrarse también por vía intranasal como, por ejemplo, gotas o vaporización de líquido.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, y similares pueden contener también un ligante tal como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la dosificación monodosis es una cápsula, ésta puede contener, además de los materiales anteriores, un vehículo líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse también por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua mezclados adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse también en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Bajo condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas habituales para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida para facilitar el paso a través de una jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe estar protegida contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales.
Terapia de Combinación
Los compuestos de Fórmula I pueden usarse en combinación con otros fármacos que pueden también ser útiles en el tratamiento o alivio de las enfermedades o afecciones para los que son útiles los compuestos de Fórmula I. Tales otros fármacos pueden administrarse, por una vía y en una cantidad comúnmente usadas para los mismos, al mismo tiempo o secuencialmente con un compuesto de Fórmula I. Cuando se usa un compuesto de Fórmula I al mismo tiempo con otro u otros fármacos, resulta de preferencia una composición farmacéutica en forma de monodosis que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de Fórmula I. Sin embargo, la terapia de combinación también incluye tratamientos en los que el compuesto de Fórmula I y otro u otros fármacos se administran en diferentes programas superpuestos. También está contemplado que cuando se usa en combinación con otro u otros ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden usarse en dosis más bajas que cuando se usan cada uno de ellos solo. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen otro u otros ingredientes activos, además de un compuesto de
Fórmula I.
Los ejemplos de otros ingredientes activos que pueden administrarse en combinación con un compuesto de Fórmula I, y se administre ya sea de manera separada o en la misma composición farmacéutica, incluyen, pero no se limitan a:
(a) otros agonistas y agonistas parciales de PPAR gamma, incluyendo glitazonas y no glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, netoglitazona, T-131, LY-300512, y LY-818;
(b) biguanidas tales como metformina y fenformina;
(c) inhibidores de proteína tirosinfosfatasa-1B(PTP-1B);
(d) inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
(e) insulina o miméticos de insulina;
(f) sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida, o materiales relacionados;
(g) inhibidores de \alpha-glucosidasa (tal como acarbosa);
(h) agentes que mejoran el perfil lipídico del paciente, tales como (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, ZD-4522 y otras estatinas), (ii) secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR\alpha tales como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y bezafibrato), (v) inhibidores de la absorción de colesterol, tales como por ejemplo, ezetimibe, (vi) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), tales como avasimibe, (vii) inhibidores de CETP, y (viii) antioxidantes fenólicos, tales como
probucol;
(i) agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma, tales como KRP-297, muraglitazar, tesaglitazar, farglitazar, y JT-501;
(j) agonistas de PPAR\delta tales como aquellos descritos en el documento WO97/28149;
(k) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, subitramina, orlistat, inhibidores de neuropéptido Y5, agonistas de Mc4r, antagonistas/agonistas inversos del receptor de canabinoides 1 (CB-1), y agonistas del receptor adrenérgico \beta_{3};
(l) inhibidores del transportador ileal de ácidos biliares;
(m) agentes proyectados para uso en afecciones inflamatorias tales como aspirina, fármacos antiinflamatorios no esteroides, glucocorticoides, azulfidina, e inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2;
(n) antagonistas del receptor de glucagón;
(o) GLP-1;
(p) GIP-1; y
(q) análogos de GLP-1, tales como exendinas, por ejemplo exenitida.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con otro compuesto activo, sino también con otros dos o más compuestos activos. Los ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de compuestos que tienen Fórmula I con dos o más compuestos activos seleccionados de biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de HMG-CoA reductasa, otros agonistas de PPAR, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DP-IV, y compuestos antiobesidad.
Ensayos biológicos A) Ensayos de Unión a PPAR
Para la preparación de PPAR\gamma, PPAR\delta y PPAR\alpha recombinantes humanos: Se expresaron PPAR\gamma_{2} humano, PPAR\delta humano y PPAR\alpha humano como proteínas de fusión-gst en E. coli. Se subclonó el ADNc humano completo para PPAR\gamma_{2} en el vector de expresión pGEX-2T (Pharmacia). Los ADNc humanos completos para PPAR\delta y PPAR\alpha se subclonaron en el vector de expresión pGEX-KT (Pharmacia). Se propagaron las E. coli que contenían los respectivos plásmidos, se indujo su crecimiento y se recogieron por centrifugación. Se disgregó el sedimento resuspendido en una prensa French y se eliminaron los restos por centrifugación a 12.000 x g. Los receptores PPAR humanos recombinantes se purificaron por medio de cromatografía de afinidad en glutation sefarosa. Tras aplicarlo en la columna, y un lavado, se eluyó el receptor con glutation. Se añadió glicerol (al 10%) para estabilizar el receptor y se almacenaron alícuotas a -80ºC.
Para la unión a PPAR\gamma, se incubó una alícuota del receptor en TEGM (Tris 10 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, glicerol al 10%, \beta-mercaptoetanol 7 \mul/100 ml, molibdato de Na 10 mM, ditiotreitol 1 mM, aprotinina 5 \mug/ml, leupeptina 2 \mug/ml, benzamidina 2 \mug/ml y PMSF 0,5 mM) que contenía leche en polvo desnatada al 0,1% y [^{3}H_{2}] AD5075 10 nM, (21 Ci/mmol), \pm compuesto de prueba como describieron Berger y col. (Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR\gamma) and PPAR\delta ligands produce distinct biological effects. J. Biol. Chem. (1999), 274: 6718-6725. Se incubaron los ensayos durante aproximadamente 16 horas a 4ºC en un volumen final de 150 \mul. Se eliminó el ligando no unido incubando con 100 \mul de carbón vegetal recubierto con gelatina/dextrano, sobre hielo, durante aproximadamente 10 minutos. Tras centrifugar a 3000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, se realizó el conteo en 50 \mul de fracción sobrenadante en un Topcount.
Para la unión a PPAR\delta, se incubó una alícuota del receptor en TEGM (Tris 10 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, glicerol al 10%, \beta-mercaptoetanol 7 \mul/100 ml, molibdato de Na 10 mM, ditiotreitol 1 mM, aprotinina 5 \mug/ml, leupeptina 2 \mug/ml, benzamidina 2 \mug/ml y PMSF 0,5 mM) que contenía leche en polvo desnatada al 0,1% y [^{3}H_{2}] L-783483 2,5 nM, (17 Ci/mmol), \pm compuesto de prueba como describieron Berger y col. (Novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR\gamma) and PPAR\delta ligands produce distinct biological effects. 1999, J. Biol. Chem., 274: 6718-6725). (L-783483 es ácido 3-cloro-4-(3-(7-propil-3- trifluorometil-6-benz-[4,5]-isoxazoloxi)propiltio)fenilacético, Ej. 20 en el documento WO 97/28137). Se incubaron los ensayos durante aproximadamente 16 horas a 4ºC en un volumen final de 150 \mul. Se eliminó el ligando no unido incubando con 100 \mul de carbón vegetal recubierto con gelatina/dextrano, sobre hielo, durante aproximadamente 10 minutos. Tras centrifugar a 3000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, se realizó el conteo en 50 \mul de fracción sobrenadante en un Topcount.
Para la unión a PPAR\alpha, se incubó una alícuota del receptor en TEGM (Tris 10 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM, glicerol al 10%, \beta-mercaptoetanol 7 \mul/100 ml, molibdato de Na 10 mM, ditiotreitol 1 mM, aprotinina 5 \mug/ml, leupeptina 2 \mug/ml, benzamidina 2 \mug/ml y PMSF 0,5 mM) que contenía leche en polvo desnatada al 0,1% y [^{3}H_{2}] L-797773 5,0 nM, (34 Ci/mmol), \pm compuesto de prueba. (L-797733 es ácido (3-(4-(3-fenil-7-propil-6-benz-[4,5]-isoxazoloxi)butiloxi))fenilacético, Ej. 62 en el documento WO 97/28137). Se incubaron los ensayos durante aproximadamente 16 horas a 4ºC en un volumen final de 150 \mul. Se eliminó el ligando no unido incubando con 100 \mul de carbón vegetal recubierto con gelatina/dextrano, sobre hielo, durante aproximadamente 10 minutos. Tras centrifugar a 3000 rpm durante 10 minutos a 4ºC, se realizó el conteo en 50 \mul de fracción sobrenadante en un Topcount.
B) Ensayos de Transactivación de PPARh con Gal-4
Se prepararon las construcciones de expresión de receptores quiméricos, pcDNA3-hPPAR\gamma/GAL4, pcDNA3-hPPAR\delta/GAL4, pcDNA3-hPPAR\alpha/GAL4 insertando el factor de transcripción de levadura GAL4 DBD adyacente a los dominios de unión de ligandos (LBD) de hPPAR\gamma, hPPAR\delta, hPPAR\alpha, respectivamente. La construcción informadora, pUAS(5X)-tk-luc se generó insertando 5 copias del elemento de respuesta a GAL4 secuencia arriba del promotor mínimo de timidina quinasa de herpes virus y el gen informador de luciferasa. pCMV-lacZ contiene el gen de galactosidasa Z bajo la regulación del promotor de citomegalovirus. Se sembraron células COS-1 a razón de 12 x 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo celular de 96 pocillos en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) alto en glucosa que contenía suero de ternera fetal tratado con carbón vegetal al 10% (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), aminoácidos no esenciales, Penicilina G 100 unidades/ml y sulfato de Estreptomicina 100 mg/ml a 37ºC en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 10%. Tras 24 horas, se realizaron las transfecciones con Lipofectamina (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) según las instrucciones del fabricante. Brevemente, las mezclas de transfección para cada pocillo contenían 0,48 \mul de Lipofectamina, 0,00075 \mug de vector de expresión de pcDNA3-PPAR/GAL4, 0,045 \mug de vector informador de pUAS(5X)-tk-luc y 0,0002 \mug de pCMV-lacZ como un control interno para eficacia de transactivación. Se incubaron las células en la mezcla de transfección durante 5 horas a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 10%. A continuación se incubaron las células durante aproximadamente 48 horas en DMEM alto en glucosa fresco que contenía suero de ternera fetal tratado con carbón vegetal al 5%, aminoácidos no esenciales, Penicilina G 100 unidades/ml y sulfato de Estreptomicina 100 mg/ml \pm concentraciones crecientes del compuesto de prueba. Puesto que los compuestos se disolvieron en DMSO, las células de control se incubaron con concentraciones equivalentes de
DMSO; las concentraciones finales de DMSO fueron \leq 0,1%, una concentración que demostró no provocar la actividad de transactivación. Los lisados celulares se obtuvieron usando Tampón de Lisis de Informador (Promega, Madison, WI) según las instrucciones del fabricante. La actividad de luciferasa en los extractos celulares se determinó usando Tampón de Ensayo de Luciferasa (Promega, Madison, WI) en un luminómetro ML3000 (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA). La actividad \beta-galactosidasa se determinó usando \beta-D-galactopiranósido (Calbiochem, San Diego,
CA).
El agonismo se determina por comparación de la actividad de transactivación máxima con un agonista completo de PPAR, tal como rosiglitazona. Generalmente, si la estimulación máxima de transactivación es menor del 50% del efecto observado con un agonista completo, entonces se denomina al compuesto como un agonista parcial. Si la estimulación máxima de transactivación es mayor del 50% del efecto observado con un agonista completo, entonces se denomina al compuesto como un agonista completo. Los compuestos de esta invención tienen valores de EC50 en el intervalo desde 1 nM hasta 3000 nM.
C) Estudios In Vivo
Se alojaron ratones db/db macho (10-11 semanas de edad C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME), a razón de 5 por jaula y con acceso a pienso para roedores Purina molido y agua ad libitum. Se pesaron los animales, y sus alimentos, cada 2 días y se les administró la dosis diariamente por sonda con vehículo (carboximetilcelulosa al 0,5%) \pm compuesto de prueba en la dosis indicada. Las suspensiones de fármacos se prepararon diariamente. Se determinaron las concentraciones de glucosa y triglicéridos en plasma a partir de sangre obtenida extrayendo sangre de la cola en intervalos de 3-5 días durante el período del estudio. Las determinaciones de glucosa y triglicéridos se realizaron en un analizador automático Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) usando plasma heparinizado diluido 1:6 (v/v) con solución salina normal. Los animales flacos eran ratones con genotipo heterocigota de edad coincidente mantenidos de la misma manera.
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Ejemplos
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.
El procedimiento para obtener los compuestos de la presente invención se representa en general en el Esquema 1 a continuación.
\newpage
Esquema 1
6
Se acoplan fenilacetatos \alpha-sustituidos de manera adecuada o sus homólogos (por ejemplo, donde X es CH2 o un enlace) I con fenoles 2-sustituidos dando derivados de diaril éter II. El resto éster \alpha-sustituido en el compuesto II se convierte a continuación en un anillo 1,3-oxazolidin-2,4-diona (OZD) o 1,3-tiazolidin-2,4-diona (TZD) para proporcionar el compuesto III (A es O o S). El compuesto III puede ser un producto final o puede ser un intermedio clave en una diversidad de transformaciones sintéticas. Por consiguiente, cuando R_{3} es un grupo hidroxi, el compuesto III puede acoplarse a través del grupo hidroxilo con parejas de acoplamiento adecuadas, por ejemplo, ácidos arilbóricos, haluros de arilo, para obtener el compuesto VI. L y L' en el Esquema 1 son grupos Salientes.
7
Etapa 1
Preparación de 1-bromo-3-(2-propenil)benceno
Se añadió una solución de NaHMDS en THF (1,0 M, 18,0 ml, 18,0 mmol) a una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (6,4 g, 18,0 mmol) en THF (60 ml) enfriado con un baño de hielo. Se agitó la suspensión de color naranja resultante durante 30 minutos y posteriormente se enfrió hasta -78ºC. Se añadió 3-bromoacetofenona (3,0 g, 15,0 mmol) gota a gota. Tras 30 minutos a -78ºC, se calentó la mezcla de reacción hasta 25ºC y se extinguió con ácido acético (1,0 ml). Tras eliminar el disolvente, se trituró el residuo con acetato de etilo/hexano (3:7, 100 ml) y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. La concentración del filtrado dio el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,62 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50 (m 1 H), 7,41 (m, 1H), 7,22 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 2,16 (s, 3H).
Etapa 2
Preparación de (2R)-2-(3-bromofenil)-1,2-propanodiol
Se agitó vigorosamente una mezcla del producto de la etapa 1 (2,9 g, 15 mmol) y AD-mix-\beta, (Aldrich, 21,0 g) en t-BuOH-H_{2}O (1:1, 150 ml) a 4ºC durante 16 horas. Se extinguió la reacción con Na_{2}SO_{3} sólido (5,0 g) y se diluyó con acetato de etilo (150 ml). Se separó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y filtró a través de un tramo corto de gel de sílice. La eliminación del disolvente dio el compuesto del título esencialmente puro.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,63 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,23 (t, 8,4 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H).
Etapa 3
Preparación de (2R)-2-(3-bromofenil)-2-hidroxipropionato de metilo
Se mezclaron el diol de la etapa 2 (3,3 g, 15 mmol) y Pt al 10% sobre carbono (1,5 g) en tampón K_{2}HPO_{4} 0,1 M (300 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC y se burbujeó una corriente de aire durante 6 horas. Se filtró la mezcla de reacción caliente a través de una almohadilla de Celite y se lavó la torta del filtro con acetato de etilo que contenía 5% de ácido acético (100 ml). Se acidificó el filtrado acuoso con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera, se secó y concentró. Se disolvió el residuo en benceno-metanol 7:1 (v/v) (75 ml) y se trató con trimetilsilildiazometano (1,0 M en heptano) hasta que cesó la emisión de gas. Se eliminaron los volátiles y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo 7:3 dando el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,71 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,72 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 281,0 (M+Na^{+})
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Etapa 1
Preparación de (2R)-2-hidroxi-2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]propionato de metilo
Se desgaseó y calentó a 80ºC durante 2 horas bajo nitrógeno una mezcla de intermedio 1 (2,6 g, 10 mmol), bis(pinacolato) de diboro (2,8 g, 11 mmol), acetato de potasio (2,9 g, 30 mmol) y Pd (dppf) Cl_{2} (0,49 g, 0,6 mmol) en DMSO (50 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico (100 ml) y se filtró a través de un tramo corto de gel de sílice. Se lavó el filtrado con agua (2 x 100 ml) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 2:8 dando el compuesto del título.
Etapa 2
Preparación de (2R)-2-hidroxi-2-[3-(borono)fenil]propionato
Se agitó una mezcla del producto de la etapa 1 (0,61 g, 2,0 mmol), peryodato sódico (1,3 g, 6,0 mmol) y acetato de amonio (0,31 g, 4,0 mmol) en acetona-agua (1:1, 20 ml) a 25ºC durante 16 horas. Se retiró el precipitado por filtración y se evaporó el filtrado. Se acidificó la fase acuosa con HCl 2 N hasta pH 3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó y concentró dando el intermedio 2 esencialmente puro.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 247,1 (M+Na^{+}).
9
A una solución de intermedio 2 (2,47 g, 10 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió gota a gota una solución de peróxido de hidrógeno en agua al 30% (1,7 ml, 15 mmol). Tras 30 minutos, se extinguió la mezcla de reacción con sulfito de sodio acuoso y se extrajo con diclorometano. Tras eliminar el disolvente, se purificó el producto bruto por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 7:3 de hexano y acetato de etilo dando el intermedio 3.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 2 Hz, 1H), 6,81 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 208,2 (M+1).
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Etapa 1
Preparación de (2R)-2-hidroxi-2-[3-(2-propilfenoxi)fenil]propionato de metilo
Se desgaseó y calentó a 100ºC durante 16 horas bajo N_{2} una mezcla de intermedio 1 (2,6 g, 10 mmol), 2-propilfenol (2,0 g, 15 mmol), acetato de paladio (90 mg, 0,04 mmol), di(t-butil)(2-bifenil)fosfina (179 mg, 0,06 mmol) y fosfato de potasio (4,2 g, 20 mmol) en tolueno (30 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con éter (50 ml) y se filtró a través de un tramo corto de gel de sílice dando el producto del título bruto, que se usó directamente para la etapa
siguiente.
Etapa 2
Preparación de (2R)-2-hidroxi-2-[3-(2-propilfenoxi)fenil]propionamida
Se enfrió a 0ºC una solución del producto bruto de la etapa 1 en metanol (35 ml) y se saturó con gas amoníaco. Se mantuvo la solución a 25ºC durante 2 días y a continuación se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo primero con acetato de etilo: hexano 3:7 y posteriormente con acetato de etilo al 100%. Se concentró la fracción de acetato de etilo dando el compuesto del título.
Etapa 3
Preparación de (5R)-5-[3-(2-propilfenoxi)fenil]-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se disolvió la amida de la etapa 2 (2,1 g, 7,0 mmol) en dietilcarbonato (35 ml). Se añadió sucesivamente 1,1'-carbonildiimidazol (3,4 g, 21 mmol) e hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%, 0,84 g, 21 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 50ºC durante 2 horas y se vertió en agua helada. Se acidificó la mezcla acuosa con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 3:7 que contenía 1% de ácido acético dando el intermedio 4 como un sólido
blanco.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,0 Hz,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 1H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,60 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 326,1(M^{+}+1).
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Etapa 1
Preparación de (E)-2-metil-3-(3-benciloxifenil)propenoato de etilo
Se calentó a reflujo durante 2 horas una solución de 3-benciloxibenzaldehído (10 g, 50 mmol) y (carbetoxietiliden)trifenilfosforano (20 g, 55 mmol) en THF (200 ml). Se concentró la mezcla de reacción y se trituró el residuo con acetato de etilo:hexano 7:3 y se filtró a través de un tramo corto de gel de sílice. La eliminación del disolvente del filtrado dio el producto del título.
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Etapa 2
Preparación de (2R,3R)-3-(3-benciloxifenil)-2,3-dihidroxi-2-metilpropionato de etilo
Una mezcla del producto de la etapa 1 (5,9 g, 20 mmol) y AD-mix-\alpha (Aldrich, 28,0 g) se mezclaron en t-BuOH:H_{2}O, 1:1 (200 ml). Se agitó la mezcla resultante a 4ºC durante 2 días y se extinguió añadiendo una solución acuosa de Na_{2}SO_{3} (2N, 20ml). Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (200 ml), se lavó con salmuera (2 x 100 ml) y se secó. La eliminación del disolvente dio el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,29 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 2,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H).
Etapa 3
Preparación de 2,3-carbonato de (2R,3R)-3-(3-benciloxifenil)-2,3-dihidroxi-2-metilpropionato de etilo
Se calentó una solución del producto de la etapa 2 (6,6 g, 20 mmol) y carbonildiimidazol (6,5 g, 40 mmol) en tolueno (100 ml) a 60ºC durante 1 hora. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de una columna corta de gel de sílice. Se lavó la torta del filtro con acetato de etilo:hexano 3:7 dando el carbonato cíclico del título en un rendimiento cuantitativo.
Etapa 4
Preparación de (2R)-2-hidroxi-3-(3-hidroxifenil)-2-metilpropionato de etilo
Se agitó una solución del producto de la etapa 3 (7,1 g, 20 mmol) en etanol (100 ml) con Pd al 10%/C (1,4 g) bajo hidrógeno (1 atm) (101,33 Kpa) durante 16 horas. Tras eliminar el catalizador, se concentró la solución y se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexano 3:7 dando el intermedio 5.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,16 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (m, 3H), 4,80 (s a, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,08 (d, J= 15,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 15,0, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 247,1 (M+Na^{+}).
12
A una solución del intermedio 5 (2,2 g, 10 mmol) y etildiisopropilamina (3,5 ml, 20 mmol) en diclorometano (50 ml) enfriada a -75ºC se le añadió anhídrido tríflico (1,77 ml, 10,5 mmol). Tras agitar durante 30 minutos a -75ºC, se vertió la mezcla de reacción en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (1 x 20 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera y se concentró. Se recogió el residuo en éter y se filtró a través de un tramo corto de gel de sílice dando el intermedio 6.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62-6,69 (m, 3H), 4,13 (m, 2H), 2,95 (d, J = 13,5, 1H), 2,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 379,0 (M+Na^{+})
13
Etapa 1
Preparación de (2S)-2-hidroxi-3-(3-hidroxifenil)-2-metilpropionato de etilo
Se preparó el compuesto del título siguiendo el mismo procedimiento descrito para el intermedio 5, sustituyendo AD-mix-\alpha por AD-mix-\beta en la etapa 1.
Etapa 2
Preparación de (2S)-2-hidroxi-3-[3-(trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-2-metilpropionato de etilo
El producto de la etapa 1 se convirtió en el compuesto del título siguiendo el mismo procedimiento descrito para su enantiómero, Intermedio 6.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,62-6,69 (m, 3H), 4,13 (m, 2H), 2,95 (d, J= 13,5, 1H), 2,86 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 379,0 (M+Na^{+})
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14 
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Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 4, etapas 1 hasta 3, usando intermedio 6 en lugar de intermedio 1 en la etapa 1.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,14 (s a, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz,1H), 6,86 (m, 2H), 6,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,64 (m, 5H), 0,94 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 340,1 (M^{+}+1)
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Etapa 1
Preparación de 4-clorofenoxibenzaldehído
Se agitó una mezcla heterogénea de 4-clorofenol (14,1 g, 0,11 mmol), 4-fluorobenzaldehído 12,4 g, 0,1 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (65,0 g, 0,20 mmol) en DMF (400 ml) a 90ºC durante 6 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (1,2 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 100 ml), se secó y concentró dando 4-clorofenoxibenzaldehído esencialmente puro, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
Preparación de 4-(4-clorofenoxi)fenol
Se disolvió el aldehído bruto de la etapa 1 (23,3 g, 0,10 mmol) en diclorometano (500 ml), y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (al 70%, 50,0 g, 0,20 mmol) y bicarbonato de sodio (25,2 g, 0,30 mmol). Se agitó la mezcla heterogénea resultante y se calentó a reflujo durante 2 horas y posteriormente se extinguió con una solución acuosa de sulfito de sodio (0,5 M, 500 ml). Tras agitar a 25ºC durante 30 minutos, se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 200 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 200 ml), se secó y concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 8:2 de hexano y acetato de etilo dando el fenol del título.
Etapa 3
Preparación de 3-[4-(4-clorofenoxi)fenoxi]-1-propeno
Se agitó una mezcla del fenol de la etapa 2 (16,5 g, 75 mmol), bromuro de alilo (10,8 g, 90 mmol) y carbonato de cesio (48,7 g, 150 mmol) en DMF (300 ml) a 25ºC durante 6 horas. Se vertió la mezcla en agua (1,0 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó y concentró. El producto bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 4
Preparación de 4-(4-clorofenoxi)-2-(2-propenil)fenol
Se disolvió el alil éter bruto de la etapa 3 (20,0 g) en 2,4,6-triclorobenceno (60 ml), y se calentó la solución a reflujo durante 4 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se cargó la solución directamente en una columna de gel de sílice y se eluyó secuencialmente con hexano y una mezcla 8:2 de hexano y acetato de etilo dando 4-(4-clorofenoxi)-2-(2-propenil)fenol.
Etapa 5
Preparación de 4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenol
Se agitó una mezcla del producto de la etapa 4 (15,7 g, 60 mmol) y Pd al 10%/C (3,1 g) en acetato de etilo (300 ml) bajo hidrógeno (1 atm) (101,33 Kpa). Una vez completada la reacción (aproximadamente 30 minutos), se filtró la mezcla a través de celite y se concentró el filtrado dando el intermedio 9 como un aceite que solidificó en
reposo.
RMN de ^{1}H (500 MHz,CDCl_{3}) \delta 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,84(m, 1H), 6,77 (m, 2H), 2,58 (t,J = 7,5 Hz, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 263,0 (M^{+}+1).
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El intermedio 10 se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el intermedio 9, etapas 1 hasta 5, usando 4-metoxifenol en lugar de 4-clorofenol en la etapa 1.
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El intermedio 11 se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el intermedio 9, etapas 1 hasta 5, sustituyendo 4-clorofenol por 4-metoxifenol y 4-fluorobenzaldehído por 3,4-difluorobenzaldehído en la etapa 1.
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Ejemplo 1
(5R)-5-{3-[4-(4-Clorofenoxi)-2-propilfenoxi]fenil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
18
Etapa 1
Preparación de (2R)-2-{3-[4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenoxi]fenil}-2-hidroxipropionato de metilo
Se desgaseó y calentó bajo N_{2} a 100ºC durante 16 horas una mezcla de intermedio 1 (2,6 g, 10 mmol), intermedio 9 (3,9 g, 15 mmol), acetato de paladio (90 mg, 0,04 mmol), di(t-butil)(2-bifenil)fosfina (179 mg, 0,06 mmol) y fosfato de potasio (4,2 g, 20 mmol) en tolueno (30 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con éter (50 ml) y se filtró a través de un tramo corto de gel de sílice dando el producto del título bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
Preparación de (2R)-2-{3-[4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenoxi]fenil}-2-hidroxipropionamida
Se enfrió a 0ºC una solución del producto bruto de la etapa 1 en metanol (35 ml) y se saturó con gas amoníaco. Se mantuvo la solución a 25ºC durante 2 días y a continuación se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluyendo primero con acetato de etilo:hexano 3:7 y posteriormente con acetato de etilo al 100%. La fracción de acetato de etilo se concentró dando el compuesto del título.
Etapa 3
Preparación de (5R)-5-{3-[4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenoxi]fenil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se disolvió la amida de la etapa 2 (3,0 g, 7,0 mmol) en dietilcarbonato (35 ml). Se añadió sucesivamente 1,1'-carbonildiimidazol (3,4 g, 21 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,84 g, 21 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 50ºC durante 2 horas y se vertió en agua helada. Se acidificó la mezcla acuosa con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 3:7 que contenía 1% de ácido acético dando el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (s a, 1H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,20 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 6,94-6,99 (m, 3H), 6,87-6,90 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,5, 1H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 494,9 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(5R)-5-{3-[4-(4-metoxifenoxi)-2-propilfenoxi]fenil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
19
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 1, etapas 1 hasta 3, sustituyendo intermedio 9 por intermedio 10 en la etapa 1.
RMN de ^{1}H (600 MHz,CD_{3}OD) \delta 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 7,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 447,9 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(5R)-5-{3-[5-Fluoro-4-(4-metoxifenoxi)-2-propilfenoxi]fenil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
20
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 1, etapas 1 hasta 3, sustituyendo intermedio 9 por intermedio 11 en la etapa 1.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,941 (s, 1H), 6,940 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,55 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 465,0 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
(5R)-5-{3-[4-(2,4-diclorofenoxi)-2-propilfenoxi]fenil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
21
Etapa 1
Preparación de (2R)-5-[3-(4-acetil-2-propilfenoxi)fenil]-5-metil-1,3-oxazolin-2,4-diona
Se disolvió intermedio 4 (3,3 g, 10 mmol) y acetato de sodio (2,5 g, 30 mmol) en ácido tríflico (30 ml). Se agitó la solución de color naranja profundo resultante a 55ºC durante 1 hora. A continuación se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se vertió lentamente en hielo. La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con salmuera y NaHCO_{3} acuoso. La eliminación del disolvente dio el compuesto del título bruto.
Etapa 2
Preparación de (2R)-5-[3-(4-hidroxi-2-propilfenoxi)fenil]-5-metil-1,3-oxazolin-2,4-diona
Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla del producto bruto de la etapa 1 (3,7 g, 10 mol), ácido m-cloroperbenzoico (al 70%, 4,9 g, 20 mmol) y bicarbonato de sodio (2,5 g, 30 mmol) en diclorometano (100 ml). Se vertió la mezcla de reacción en sulfito de sodio acuoso (2 N, 100 ml) y se extrajo con diclorometano. Se lavó la fase orgánica con solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y se concentró. Se disolvió el residuo en metanol (50 ml) y se trató con hidróxido de potasio (5 N, 10 ml). Tras 30 minutos, se acidificó la solución de metanol con ácido acético hasta pH 4 y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 4:6 que contenía 1% de ácido acético obteniendo el compuesto del título.
Etapa 3
Preparación de (5R)-5-{3-[4-(2,4-diclorofenoxi)-2-propilfenoxi]fenil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Una mezcla del producto de la etapa 2 (0,34 g, 1,0 mmol), ácido 2,4-diclorofenilbórico (0,58 g, 3,0 mmol), acetato de cobre (0,27 g, 1,5 mmol), trietilamina (0,68 ml, 5,0 mmol) y tamices moleculares de 4\ring{A} (0,7 g) en diclorometano (8 ml) se agitó a 25ºC bajo aire. Tras 16 horas, se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico (24 ml) y se filtró a través de un tramo corto de gel de sílice. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo por medio de HPLC preparativa en fase inversa dando el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,04 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,94 (d,J = 1,5 Hz, 1H), 6,92 (m,1H), 6,83 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 2,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 485,9 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
(5R)-5-{3-[4-(4-Clorofenoxi)-2-propilfenoxi]bencil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
22
Etapa 1
Preparación de (2R)-3-[4-(4-clorofenoxi)-2-propil-fenil]-2-hidroxi-2-metilpropionato de etilo
Se desgaseó y calentó bajo N_{2} a 100ºC durante 16 horas una mezcla de intermedio 6 (3,6 g, 10 mmol), intermedio 9 (3,9 g, 15 mmol), acetato de paladio (90 mg, 0,04 mmol), di(t-butil)(2-bifenil)fosfina (179 mg, 0,06 mmol) y fosfato de potasio (4,2 g, 20 mmol) en tolueno (30 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con éter (50 ml) y se filtró a través de un tramo corto de gel de sílice dando el producto del título bruto, que se usó directamente para la siguiente
etapa.
Etapa 2
Preparación de (2R)-[3-(4-(4-clorofenoxi)-2-propil-fenil]-2-hidroxi-2-metilpropamida
Se enfrió hasta 0ºC una solución del producto bruto de la etapa 1 en metanol (35 ml) y se saturó con gas amoníaco. Se mantuvo la solución en un recipiente sellado a 55ºC durante 2 días y a continuación se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice eluyendo primero con acetato de etilo:hexano 3:7 y posteriormente con acetato de etilo al 100%. La fracción de acetato de etilo se concentró dando el compuesto del título.
Etapa 3
Preparación de (5R)-5-{3-[4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenoxi]bencil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
Se disolvió la amida de la etapa 2 (2,7 g, 6,0 mmol) en dietilcarbonato (30 ml). Se añadió sucesivamente 1,1'-carbonildiimidazol (2,9 g, 18 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,72 g, 18 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 50ºC durante 2 horas y se vertió en agua helada. Se acidificó la mezcla acuosa con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 2 y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 3:7 que contenía 1% de ácido acético dando el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (s (a), 1H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,80 (m, 1H), 3,17 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 466,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
(5S)-5-{3-[4-(4-Clorofenoxi)-2-propilfenoxi]bencil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
23
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito para el Ejemplo 5, etapas 1 hasta 3, sustituyendo el intermedio 6 por intermedio 7 en la etapa 1.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (s (a), 1H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 6,9, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,80 (m, 1H), 3,17 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,61 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 466,2 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
(5R)-5-{3-[4-(4-Metoxifenoxi)-2-propilfenoxi]bencil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
24
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 5, etapas 1 hasta 3, sustituyendo intermedio 9 por intermedio 10 en la etapa 1.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OH) \delta 7,17 (t, J = 7,5, 1H), 6,95 (m, 5H), 6,80-6,85 (m, 3H), 6,74 (dd, J = 7,5, 3,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,01 (d, J = 14,0 Hz,1H), 2,95 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 462,0 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
(5R)-5-{3-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-propilfenoxi}bencil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
25
Etapa 1
Preparación de 5(R)-5-[3-(4-hidroxi-2-propilfenoxi)bencil]-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 4, etapas 1 y 2, sustituyendo intermedio 4 por intermedio 8 en la etapa 1.
Etapa 2
Se agitó una mezcla del producto de la etapa 1 (0,35 g, 1,0 mmol), ácido 4-(trifluorometil)fenilbórico (0,57 g, 3,0 mmol), acetato de cobre (0,27 g, 1,5 mmol), trietilamina (0,68 ml, 5,0 mmol) y tamices moleculares de 4\ring{A} (0,7 g) en diclorometano (8 ml) a 25ºC bajo aire. Tras 16 horas, se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico (24 ml) y se filtró a través de un tramo corto de gel de sílice. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo por medio de HPLC preparativa en fase inversa dando el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (m, 3H), 6,73 (m, 2H), 6,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (ESI, m/z): 516,1 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
(5R)-5-{3-[4-(4-Clorofenoxi)-2-(ciclopropilmetil)fenoxi]bencil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona 
\vskip1.000000\baselineskip
26
Etapa 1
Preparación de 5-(4-clorofenoxi)-2-fluorobenzaldehído
27
A una solución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (5,1 g, 40 mmol) en THF (150 ml) enfriada a 0ºC se le añadió n-butillitio (1,6 M en hexano, 25 ml, 40 mmol). La solución resultante se enfrió hasta -75ºC y se añadió 4-cloro-4'-fluorodifenil éter (4,5 g, 20 mmol) en THF (40 ml). Tras mantener la reacción a -75ºC durante 1,5 horas, se extinguió la mezcla de reacción con dimetilformamida (4,4 g, 60 mmol) y se calentó hasta 0ºC. Se vertió la mezcla en ácido clorhídrico diluido (0,5 N, 200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La eliminación del disolvente y la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:9, dio el compuesto del
título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,38 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28 (m,1H), 7,21 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2H).
Etapa 2
Preparación de (2R)-2-hidroxi-3-{3-[4-(4-clorofenoxi)-2-formilfenoxi]fenil}-2-metilpropionato de metilo
28
Se calentó a 85ºC durante 6 horas una mezcla del producto de la etapa 1 (2,2 g, 10 mmol), intermedio 4 (2,5 g, 10 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (5,9 g, 18 mmol) en DMF (80 ml). Se vertió la mezcla de reacción en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La eliminación del disolvente y la cromatografía del residuo en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 2:8 dio el producto del título.
Etapa 3
Preparación de (5R)-5-{3-[4-(4-clorofenoxi)-2-formilfenoxi]bencil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
29
El producto de la etapa 2 se convirtió en el compuesto del título siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, etapas 2 y 3.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,38 (s, 1H), 8,20 (s a, 1H), 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25-7,36 (m, 4H), 6,89-7,05 (m, 6H), 3,18 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 452,0 (M^{+}+1).
Etapa 4
Preparación de (5R)-5-{3-[4-(4-clorofenoxi)-2-(ciclopropilmetil)fenoxi]bencil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
A una solución del producto de la etapa 3 (0,45 g, 1,0 mmol) en THF (10 ml) se le añadió bromuro de ciclopropilmetilmagnesio (1,0 M en Et_{2}O, 2,5 ml, 2,5mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 0ºC y se extinguió con solución saturada acuosa de cloruro de amonio (20 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano (5,0 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató con trietilsilano (1,6 g, 10 mmol) y ácido trifluoroacético (0,23 ml, 3,0 mmol). Tras 30 minutos a 0ºC, se vertió la mezcla lentamente en una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio (10 ml) y se trató la reacción de la manera usual. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC preparativa dando el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,5, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,73 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,61 ( m, 1H), 2,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 0,85 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,04 (m, 2H).
EM (ESI, m/z): 478,0 (M^{+}+1).
Ejemplo 10
(5R)-5-{3-[2-(Ciclopropilmetil)-4-(4-metoxifenoxi)fenoxi]fenil}-5-metil-1,3-oxazolidin-2,4-diona
30
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9, sustituyendo 4-cloro-4'-fluorodifenil éter por 4-fluoro-4'-metoxidifenil éter en la etapa 1 e intermedio 5 por intermedio 3 en la etapa 2.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,07 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,75 (dd, J = 8,5 Hz, 3,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,43 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,10 (m, 2H).
EM (ESI, m/z): 460,1 (M+1).

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula I:
31
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
A es O o S;
X es un enlace o CH_{2};
R^{1} se selecciona del grupo constituido por H y alquilo C_{1}-C_{3}, en el que alquilo C_{1}-C_{3} está opcionalmente sustituido con 1-3 F;
Cada R^{2} se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, y -OCF_{3};
Cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -OC(=O)-alquilo C_{1}-C_{3}, y -S(O)_{q}-alquilo C_{1}-C_{3}, en el que alquilo C_{1}-C_{3}, -O-alquilo C_{1}-C_{3}, -OC(=O)-alquilo C_{1}-C_{3}, y -S(O)_{q}-alquilo C_{1}-C_{3} están opcionalmente sustituidos con 1-3 F;
Cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, -OCH_{3}, CF_{3}, y -OCF_{3};
R^{6} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{2}-C_{5}, -CH_{2}Ciclopropilo, y -C(=O)-alquilo C_{1}-C_{3}, en el que dicho sustituyente R^{6} está opcionalmente sustituido con 1-3 F;
m es 0 ó 1;
n es un número entero desde 1 hasta 3;
p es un número entero desde 0 hasta 2; y
q es un número entero desde 0 hasta 2.
2. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R^{1} es H o CH_{3}.
3. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R^{1} es CH_{3}
4. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que A es O.
5. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3},-OCHF_{2}, -OC_{2}H_{5}, -OC(=O)CH_{3}, y -S(O)qCH_{3}, en el que q es 0, 1 ó 2, y n es 1 ó 2.
6. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que X es un enlace.
7. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que X es CH_{2}.
8. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R^{6} se selecciona del grupo constituido por n-C_{3}H_{7},
-CH_{2}Ciclopropilo, y -C(=O)C_{2}H_{5}.
9. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R^{6} es n-C_{3}H_{7}.
10. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que p es 0 ó 1.
11. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que
R^{1} es H o CH_{3};
Cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por F, Cl, CH_{3}, CF_{3}, -OCH_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OC(=O)CH_{3}, -OCHF_{2}, y -S(O)qCH_{3},
R^{5} es Cl o F;
R^{6} se selecciona del grupo constituido por n-C_{3}H_{7}, -CH_{2}Ciclopropilo, y -C(=O)C_{2}H_{5};
m es 0;
n es 1 ó 2;
p es 0 ó 1; y
q es un número entero desde 0 hasta 2.
12. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que
A es O;
R^{1} es CH_{3};
Cada R^{4} se selecciona independientemente del grupo constituido por Cl, -OCH_{3},-OCF_{3}, y -S(O)_{2}CH_{3};
R^{5} es F;
R^{6} es n-C_{3}H_{7};
m es 0;
n es 1 ó 2; y
p es 0 ó 1.
13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado de los compuestos que se presentan a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
32
33
34
35
36
37
38
39
40
y
41 
\vskip1.000000\baselineskip
15. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes melitus Tipo 2.
16. Una composición farmacéutica que comprende
(1) un compuesto de la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(2) uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por:
(a)
agonistas y agonistas parciales de PPAR gamma;
(b)
biguanidas;
(c)
inhibidores de proteína tirosinfosfatasa-1B(PTP-1B);
(d)
inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP-IV);
(e)
insulina o miméticos de insulina;
(f)
sulfonilureas;
(g)
inhibidores de \alpha-glucosidasa;
(h)
agentes que mejoran el perfil lipídico del paciente, siendo dichos agentes seleccionados del grupo constituido por (i) inhibidores de HMG-CoA reductasa, (ii) secuestrantes de ácidos biliares, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas de PPAR\alpha, (v) inhibidores de la absorción de colesterol, (vi) inhibidores de acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), (vii) inhibidores de CETP, y (viii) antioxidantes fenólicos;
(i)
agonistas duales de PPAR\alpha/\gamma;
(j)
agonistas de PPAR\delta;
(k)
compuestos antiobesidad;
(l)
inhibidores del transportador ileal de ácidos biliares;
(m)
agentes antiinflamatorios;
(n)
antagonistas del receptor de glucagón;
(o)
GLP-1;
(p)
GIP-1; y
(q)
análogos de GLP-1; y
(3) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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