CN100562514C - 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供以下通式所述的一类化合物：以及该类化合物的制备方法和作为一类新型过氧化物酶体增殖子活化受体γ激动剂在糖尿病及其并发症药物治疗中的应用。

Description

一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类过氧化物酶体增殖子γ活化受体(Peroxisome Proliferator-activatedReceptor-γ，PPAR-γ)激动剂，具体指一类取代丙(烯)酰胺类衍生物的小分子有机化合物，其作为PPAR-γ激动剂在治疗和预防糖尿病及其并发症中的医学用途。本发明还涉及该类化合物的制备方法。
技术背景
糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要分为1型和2型，其中1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分泌不足，临床治疗以补充胰岛素为主；2型糖尿病占患病群体的95％以上，临床研究发现绝大多数2型糖尿病患者可合成正常甚至过量的胰岛素，但因靶细胞对胰岛素的敏感性降低(也称“胰岛素抵抗”)，导致胰岛素相对不足。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和发展过程中的关键因素，目前除严格的血糖控制外尚无理想的治疗方法。糖尿病会引起多种致命性的并发症，包括脑中风、失明、糖尿病性肾病、高血压和冠心病等。在糖尿病患者中，约有60～70％的人都有一定程度的神经损害，严重的则导致肢端坏疽。统计数据表明，糖尿病已成为继肿瘤和心血管疾病之后的人类第三大杀手。在研究胰岛素信号转导途径的基础上，设计开发胰岛素增敏剂，以改善胰岛素抵抗状态，是治疗2型糖尿病新药的研究重点，也是其主攻方向之一[Saltiel A.R.New perspectives into themolecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes.Cell，2001，104(4)：517-29]。
目前，对胰岛素增敏剂的研究主要侧重于以下几个方面：1)噻唑烷二酮(Thiazolidinediones，TZD)类，如曲格列酮(Troglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)等；2)双胍类，如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等；3)β3-肾上腺素受体激动剂和胰高血糖素受体拮抗剂；4)脂肪酸代谢干扰剂，如依托莫司(Etomoxir)等。临床常用双胍类与磺酰脲类胰岛素分泌促进剂联合治疗，具有较好的初始疗效，但长期服用易产生耐受且无法根本阻止胰岛β细胞的进一步坏死，导致胰岛素依赖；而受体调节和代谢干扰药物的适应症有限，疗效也并不显著。TZD类药物作为一类新型的胰岛素增敏剂，临床应用时可显著改善胰岛素抵抗，纠正糖和脂质代谢异常，因而显示了巨大的市场价值。
TZD最初作为氯贝特(Clofibrate，降血脂药)的类似物被发现，随后的研究表明，TZD可明显增强胰岛素靶向组织对胰岛素的反应性，而在没有胰岛素的情况下，TZD不能降低血糖。1995年，Lehmann等人发现TZD类药物在体内的分子靶点为过氧化物增殖子活化受体γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ，PPAR-γ)[Lehmann J.M.，Moore L.B.，OliverS.，et al.An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma(PPAR gamma).1995，J.Biol.Chem.，Vol.(270)：12953-12956]。
PPAR-γ由单拷贝基因编码，位于人类第3号染色体上，其蛋白分别有468、441和479个氨基酸，由A到F共六个结构域组成(图1)。氨基端的A/B结构域是激活转录区，C结构域是DNA结合区(DBD)，羧基端的E/F结构域是配体结合区(LBD)[Desvergne B.，Wahli W.Peroxisome proliferator-activated receptors：nuclear control of metabolism.Endocr Rev.1999，20(5)：649-88]。PPAR-γ被小分子配体激活后，与类维甲酸受体X(RXR)形成异二聚体，然后结合于被称为PPAR反应元件(PPAR Response Element，PPRE)的特定DNA序列，在共转录因子的辅助下调控靶基因的转录[Blanquart C.，Barbier O.，Fruchart J.C.，et al.Peroxisomeproliferator-activated receptors：regulation of transcriptional activities and roles in inflammation.JSteroid Biochem Mol Biol.2003，85(2-5)：267-73]。PPRE存在于多个调控脂代谢和糖代谢相关基因的上游[Juge-Aubry C.，Pernin A.，Favez T.，et al.DNA binding properties of peroxisomeproliferator-activated receptor subtypes on various natural peroxisome proliferator responseelements.Importance of the 5′-flanking region.J Biol Chem.1997，272(40)：25252-9]。
PPAR-γ主要分布于脂肪、免疫系统、大肠和视网膜等组织。大量的研究证明，PPAR-γ是脂肪细胞分化的关键调控因子，对脂肪细胞的分化起正向调节作用，能诱导脂肪细胞的形成，抑制瘦素的表达，促使3T3-L1前脂肪细胞向终末期脂肪细胞转化[Chawla A.，Schwarz E.J.，Dimaculangan D.D.，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)gamma：adipose-predominant expression and induction early in adipocyte differentiation.Endocrinology.1994，135(2)：798-800.]。PPAR-γ基因敲除的小鼠在胚胎发育早期即死亡。体外实验证实PPAR-γ为胚胎干细胞分化为脂肪细胞所必需。在胰岛素抵抗和糖代谢方面，通过激活PPAR-γ可以促进脂肪细胞和骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取和转运，调节脂肪细胞的信号转导，诱导棕色脂肪组织的分化，增加解偶联蛋白UCP1和UCP2的表达，进而增加能量消耗，降低血糖和血脂，改善2型糖尿病人的胰岛素抵抗症状[Motojima K.，Passilly P.，Peters J.M.，etal.Expression of putative fatty acid transporter genes are regulated by peroxisomeproliferator-activated receptor alpha and gamma activators in a tissue-and inducer-specificmanner.J Biol Chem.1998，273(27)：16710-4；Kelly L.J.，Vicario P.P.，Thompson G.M.，et al.Peroxisome proliferator-activated receptors gamma and alpha mediate in vivo regulation ofuncoupling protein(UCP-1，UCP-2，UCP-3)gene expression.Endocrinology.1998，139(12)：4920-7.]。也有文献报道PPAR-γ具有一定的抑制肿瘤及改善动脉粥样硬化作用。
目前市场上用来治疗2型糖尿病的PPAR-γ激动剂除罗格列酮和吡格列酮外，还有多个药物正处于临床前或临床研究阶段，包括TZD类的Darglitazone与非TZD类的Farglitazar等，它们都表现出了良好的降糖作用，且无明显的毒副作用。除了Troglitazone因少见的严重肝毒性而被撤出市场外，这些药物普遍存在的包括导致肥胖和水肿在内的副作用[LebovitzH.E.Differentiating members of the thiazolidinedione class：a focus on safety.Diabetes Metab ResRev.2002，18(Suppl 2)：S23-9]限制了它们的广泛使用[Gershell L.Type 2 diabetes market.Nature Reviews Drug Discovery 2005，4(5)：367-368]。因此，以PPAR-γ为靶点寻找毒副作用更小的胰岛素增敏剂已成为各大跨国医药公司竞争的热点。
本发明通过应用多种基于PPAR-γ的高通量药物筛选模型和活性样品的构效关系研究，发现和合成了一系列取代丙(烯)酰胺类衍生物的小分子化合物。受体结合活力试验和报告基因活化检测均证明这类化合物与PPAR-γ特异性结合，为PPAR-γ的激动剂，提示其具有进一步开发成为新型胰岛素增敏剂的潜力。
发明内容
本发明的目的在于提供了一类具有式I化合物的取代丙(烯)酰胺衍生物及其药学上可以接受的盐；
本发明的另一目的在于提供了一种制备式I衍生物的方法；
本发明的另一目的在于提供了一种含有式I衍生物的药物组合物；
本发明的再一目的在于提供了式I衍生物用于治疗或预防糖尿病及其并发症的过氧化物酶体增殖子活化受体γ激动剂的用途。
本发明提供过氧化物酶体增殖子活化受体γ激动剂，增加了胰岛素增敏剂的成员。本发明涉及具有以下分子式I的化合物，或其药物学上可接受的盐：
Figure C20051002805500051
其中R1为下列任意一种取代基：包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、C1-C4的烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基和包括以下在内的任意一个、两个或者三个取代基：
Figure C20051002805500061
n＝0～5
Figure C20051002805500062
Figure C20051002805500063
n＝0～5
Figure C20051002805500064
Figure C20051002805500065
n＝0～5
其中Ar为：芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。R2为H、CH3。R3为甲酰胺基、氰基、硫代甲酰胺基。C2-C3为饱和或不饱和双键。
此外优选地，该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组合物的形式，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。本发明还提供了包括上述化合物的药盒，用于治疗或预防糖尿病及其并发症。
再一方面，本发明涉及联合制剂，该联合制剂包括一种具有选择性的激动过氧化物酶体增殖子γ活化受体，尤其是激活该受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂组合存在。该化合物具有以下分子式I：
Figure C20051002805500071
其中R1为下列任意一种取代基：包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、C1-C4的烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基和包括以下在内的任意一个、两个或者三个取代基：
Figure C20051002805500072
n＝0～5
Figure C20051002805500073
Figure C20051002805500074
n＝0～5
Figure C20051002805500076
n＝0～5
其中Ar为：芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。R2为H、CH3。R3为甲酰胺基、氰基、硫代甲酰胺基。C2-C3为饱和或不饱和双键。
本发明提供了包括上述联合制剂的药盒。本发明还进一步提供了应用上述联合制剂治疗或预防糖尿病及其并发症的方法和药盒，达到选择性地激活过氧化物酶体增殖子γ活化受体的药效，改善糖尿病患者的胰岛素抵抗状态。
生物活性测试
1.材料设备
1.1质粒和细胞株：
人源性PPAR-γ表达质粒、人源RXRα表达质粒和荧光素酶报告基因质粒由国家新药筛选中心构建；人宫颈癌上皮细胞HeLa购自美国模式菌种收集中心(American Type CultureCollection，ATCC)；Biotin-PPRE脱氧核苷酸片段为人工合成。
1.2试剂和材料：
胎牛血清(Fetal bovine serum，FBS，GIBCO/BRL，USA)；活性炭和葡聚糖处理胎牛血清(CD-FBS，Hyclone，USA)；DMEM培养基(GIBCO/BRL，USA)；荧光素酶检测试剂盒(Promega Corporation，USA)；Fugene 6(Roche Ltd.，USA)；PPAR-γ蛋白为PPAR-γ基因转染的昆虫细胞表达产物；阳性对照药BRL4965(Cayman，USA)；[3H]BRL49653(53Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals，Inc.，USA)；生物素结合蛋白包被的SPA微球(Amersham，USA)；96孔同位素检测板(FlashPlateTM，PerkinElmer，USA)。
1.3仪器：
Wallac 1420读板机(PerkinElmer，USA)；二氧化碳培养箱(Forma，USA)；Wallac
Figure C20051002805500081
液闪计数仪(TriLux 1450，PerkinElmer，USA)。
2.实验方法和结果
2.1受体结合活力测试
在反应缓冲液中(25mM NaH2PO4，80mM KCL，0.5mM MgCl2和10％甘油，4℃调pH值到7.4)加入Biotin-PPRE与鲑鱼精DNA，使它们的浓度分别达到0.2mg/L与10mg/L，充分混匀后以每孔200μL加入FlashPlate，4℃孵育过夜，次日吸弃孔中溶液后，加入200μL缓冲液清洗两次，吸净孔中的缓冲液后每孔加入5μL阳性对照药或待筛样品，将FlashPlateTM置于4℃备用。在一定量的反应缓冲液中加入DTT、CHAPS、EDTA、aprotinin、leupeptin和[3H]BRL49653，使它们的浓度分别达到1mmol/L、5mmol/L、1mmol/L、2mg/L、100μmol/L和10nmol/L，随后加入受体PPAR-γ(73μg/mL)与RXRα(6μg/mL)，充分混匀，向FlashPlateTM中加入195μL上述溶液，4℃孵育一定时间后在MicroBeta液闪计数仪上读取数据。化合物浓度设定为0，0.003μM，0.016μM，0.08μM，0.4μM，2μM，10μM，100μM八个梯度，阳性药浓度设定为0，0.3nM，1.6nM，8nM，40nM，200nM，1000nM，10000nM八个梯度。实验结果见表1。化合物mww1073具较好的受体结合活性，其IC50值小于1μM。
表1活性化合物与PPAR-γ的结合活力
  化合物编号   IC<sub>50</sub>(nM)
  BRL49653(阳性对照)   181
  mww1073   531
2.2报告基因表达检测
HeLa细胞培养在含10％FBS和2mM L-glutamine的DMEM培养基中。转染前一天换成含10％CD-FBS的DMEM培养基，转染采用Fugene6转染试剂。将人源性PPAR-γ表达质粒、RXRα表达质粒和荧光素酶报告基因质粒以1∶1∶10的比例混匀，质粒和Fugene6的比例为1∶3，混合均匀后逐滴加入细胞中。在37℃及5％CO2条件下培养6小时。细胞消化后以5000个/100μl/孔接入96孔培养板，用含10％CD-FBS的DMEM培养基于37℃培养2小时。加入待测化合物，培养24小时后，应用荧光素酶检测试剂盒检测酶活性，以此评估化合物对PPAR-γ的药理活性。阳性药和化合物浓度均设定为4μM、20μM和100μM，结果见附图2。化合物mww1073显示激动活性。
3.实验结论
(1)化合物mww1073可与罗格列酮(BRL49653)竞争结合PPAR-γ受体，其IC50值小于1μM；
(2)报告基因表达测实验证实mww1073为PPAR-γ激动剂，提示其具有进一步开发成为新型胰岛素增敏剂的潜力。
附图说明
图1是PPAR-γ的蛋白结构域。
图2.化合物对PPAR-γ反应元件调控的荧光素酶报告基因表达的影响：被测化合物在100μM时对PPAR-γ产生激动效应。
具体实施方式
为了阐明发明内容且不受其局限，对发明分成以下几个小节进行详细描述。
A、定义
除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列被收入和引用的定义阐述相反，或不一致时，以本节阐明的定义为准。
本文所用，“糖尿病”指一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织等器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。
本文所用，“并发症”指伴随一些重大疾病发生的相关组织和器官的病理症状。
本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的“有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。
本文所用，“药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物”包括领域技术人员用已知方法易于制备的任何盐，酯或衍生物。这样衍生和生成的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药物活性，或是药物前体。
本文所用，“治疗”指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用，给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因于或与该药物组合物的施用有关。
本文所用，“基本上纯”是指足够均匀，通过本领域技术人员为评价纯度使用的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄层层析法(TLC)，凝胶电泳和高效液相色谱法(HPLC)。或者足够纯也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法，是本领域技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体或同分异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化也许会增加化合物的比活性。
本文所用，“药物前体”是指一种体内给药的化合物，该化合物可被代谢，或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造药物前体，药物活性化合物将被修饰，使该活性化合物通过代谢过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力学及药物体内代谢的知识，一旦药物学上活性化合物为已知，本领域技术人员就可以设计出该化合物的药物前体。[参见Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，1985，pages 388-392]。
术语“基本上”相同或均匀或相似，按照本领域技术人员对相关技术的理解可在上下文中有所改变，并且一般为至少70％，优选为至少80％，更优为至少90％，最优为至少95％相同。
这里所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。
这里所用的“联合”指两种或多种之间的任何联合。
这里使用的术语“对象”包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对糖尿病及其并发症进行治疗和预防。
这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致，除非特别说明。
B、过氧化物酶体增殖子γ活化受体激动剂
本发明提供过氧化物酶体增殖子γ活化受体功能的激动剂，增加了胰岛素增敏剂类药物的成员。本发明涉及具有以下分子式I的化合物，或其药物学上可接受的盐：
Figure C20051002805500111
其中R1为下列任意一种取代基：包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、C1-C4的烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基和包括以下在内的任意一个、两个或者三个取代基：
Figure C20051002805500112
n＝0～5
Figure C20051002805500113
Figure C20051002805500114
n＝0～5
Figure C20051002805500116
n＝0～5
其中Ar为：芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。R2为H、CH3。R3为甲酰胺基、氰基、硫代甲酰胺基。C2-C3为饱和或不饱和双键。
本发明的化合物可以是一个特定的立体异构体，例如R-或S-构型，或它们的混合物，例如，外消旋混合物。这里考虑的化合物包括所有具有药物活性的化合物种类，或其溶液或混合物。还包括其水合类型，例如这些化合物的水溶液，水解产物或电离产物；并且这些化合物可含有不同数量的结合水分子。
本发明的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成。优选地，用以下面D节中引证的合成法制备该化合物。
另外优选地，该化合物或其药物学上可接受的盐以药物组合物的形式提供，或者单独，或者与一种药物学上可接受的载体或赋形剂结合。
本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形式来制备。例如，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、对甲苯磺酸等均可使用。
C、联合制剂，药盒
另一方面，本发明也涉及联合制剂，这种联合包括一种选择性激动过氧化物酶体增殖子γ活化受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐，和一种或多种糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂。
优选地，这种联合用药包括本发明化合物或其药物学上可接受的盐和一种或多种糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂，该化合物具有以下分子式I：
Figure C20051002805500131
其中R1为下列任意一种取代基：包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、C1-C4的烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基和包括以下在内的任意一个、两个或者三个取代基：
Figure C20051002805500132
n＝0～5
Figure C20051002805500133
Figure C20051002805500134
Figure C20051002805500135
n＝0～5
Figure C20051002805500137
n＝0～5
其中Ar为：芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、卤素、羟基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基。R2为H、CH3。R3为甲酰胺基、氰基、硫代甲酰胺基。C2-C3为饱和或不饱和双键。
在本发明的联合制剂中可以使用任何合适的糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂。在一个特定实施方案中，用于本发明联合制剂中可以包括上述糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂中的一种或多种。
在另一个特定实施方案中，提供了一种治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的方法，该方法包括对需要和愿意接受治疗或预防的对象给予有效量的上述联合制剂，或其药物学上可接受的盐，从而治疗或预防上述疾病或症状。
在另一个特定实施方案中，提供了一个药盒，其中包括本发明的化合物或其药物学上可接受的盐以及使用上述化合物或其药物学上可接受的盐来防治由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的使用说明。
再一个实施方案中，提供了一个药盒，包括上述联合制剂及使用所述联合制剂治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状的使用说明。
根据本发明，本发明的化合物，单独或与其它药剂，载体或赋形剂联合，为任何合适的给药途径制定制剂，例如腔内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服或局部用药。本方法可以使用注射给药制剂，以单剂量的形式在安瓿，或多剂量容器中与添加的缓冲剂注射给药。制剂可采取以下形式如混悬液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。此外，使用前，活性成分可以粉末形式与合适的载体，无菌无热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫，凝胶，软膏，油膏，转皮膜片，或膏状物。
治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变化。剂量和用药频度会因年龄、体重、健康状况和病人个体反应不同而不同。
需要指出的是(诊治医生也应知道)，根据毒性和副反应，必须采取必要措施终止、中断或降低治疗剂量。相反，如果临床反应不明显(排除毒性和副反应)，医生应适当调整治疗方案，提高剂量。
任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂，锭剂，豆状胶囊，分散剂，悬浮剂，溶液，胶囊，膜片及类似物等。
在实际应用中，本发明的化合物，单独或与其他制剂联合，可以按照一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂，例如β-环糊精和2-羟基-丙基-β-环糊精紧密混和。根据投药的需要，可采用通用载体、局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型，例如静脉内注射或灌输的组合物，可采用类似的药物媒质，本领域技术人员所公知的水，乙二醇，油，缓冲剂，糖，防腐剂，脂质体等。这种非肠道组合物的例子包括，但不限制于5％W/V的右旋糖，生理盐水或其他溶液。本发明的化合物的总剂量，单独或和其他制剂联合给药，可用小瓶静脉注射液给药，体积大约从1毫升到2000毫升。根据给药的总剂量，稀释液量也会不同。
本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发明化合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合，包含在一个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌盐水，右旋糖溶液，缓冲溶液，或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者，组合物可被冻干或干燥；在这种情况下，药盒任选地进一步将一种药物学上可接受的溶液，优选无菌的溶液包含在一个容器中，以重新组成复合物形成用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接受的溶液是生理盐水和右旋糖溶液。
在另一个实施方案中，本发明的药盒进一步包含用于注射组合物的优选以无菌形式包装的针或针筒和/或包装的酒精垫。可任选地包括供医生或患者使用的说明书。
D、实施例
本发明的化学结构通式中所涵盖的化合物可用下述通法制备(具体方法参见Journal ofMedicinal Chemistry，1989，32(10)：2344-52)：
Figure C20051002805500151
1eq取代的丙酰胺，1～1.5eq芳香醛，溶于适量乙醇、甲醇或异内醇中，数滴哌啶，60-100℃反应2小时以上。
实验仪器及试剂
HP1100 HPLC系统，具备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进样器、柱温箱和光二极管阵列检测器。色谱柱为ZORBAX ODS(4.6×250mm)，流动相为甲醇/水＝80∶20，流速为1ml/min，检测波长为254nm。熔点采用IA6304型熔点仪测定；1HNMR由VarianMercury-300型核磁共振仪测得(溶剂为CDCl3，其内标为TMS或CD3OD或DMSO-d6)；ESI-MS由AB Mariner型质谱仪测得，EI由Finnigan MAT95型质谱仪测得。合成中所用原料均为市售产品。
实施例一：
Figure C20051002805500152
称取1eq取代的丙酰胺，1eq芳香醛，适量乙醇，数滴哌啶，加热回流2小时以上，冷却，倒入水中，析出固体。重结晶，得产物。用该方法合成以下化合物：
Figure C20051002805500161
1HNMR(DMSO-d6)：3.875(s，3H)，5.123(s，2H)，7.178-7.206(d，J＝8.4Hz，1H)，7.349-7.481(m，4H)，7.597-7.625(d，J＝8.4Hz，1H)，7.676(m，1H)，7.741(s，1H)，7.789(s，NH)，8.088(s，1H)。
1HNMR(DMSO-d6)：3.835(S，3H)，4.574(s，2H)，7.017-7.046(d，J＝8.7Hz，1H)，7，416(s，1H)，7.514-7.543(d，J＝8.7Hz，1H)，7.694(s，2H)，7.810(s，NH)，8.110(s，1H)。
Figure C20051002805500163
1HNMR(DMSO-d6)：3.831(s，3H)，7.310-7.339(t，J＝4.8Hz，1H)，7.461-7.489(d，J＝8.4Hz，1H)，7.615-7.643(d，J＝8.4Hz，1H)，7.776(s，1H)，7.807(s，NH)，8.038-8.051(dd，J＝3.9Hz，1.5Hz，1H)，8.111-8.131(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H)，8.222(s，1H)。
1HNMR(DMSO-d6)：1.359-1.405(t，J＝6.9Hz，3H)，4.057-4.126(q，J＝6.9Hz，2H)，4.584(s，2H)，7.009-7.038(d，J＝8.7Hz，1H)，7.391-7.425(d，J＝10.2Hz，2H)，7.482-7.517(dd，J＝8.7Hz，2.1Hz，1H)，7.681-7.688(d，J＝2.1Hz，1H)，7.805(s，NH)，8.095(s，H)。
Figure C20051002805500171
1HNMR(DMSO-d6)：3.808(s，3H)，5.206(s，2H)，7.231-7.259(dd，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，7.352-7.385(m，1H)，7.412(s，1H)，7.427-7.477(m，2H)，7.534-7.562(d，J＝8.4Hz，1H)，7.684(s，2H)，7.793(s，NH)，8.104(s，1H)。
Figure C20051002805500172
1HNMR(DMSO-d6)：3.052-3.098(t，J＝6.9Hz，2H)，3.796(s，3H)，4.263-4.310(t，J＝6.9Hz，2H)，7.174-7.203(d，J＝8.7Hz，1H)，7.225-7.250(d，J＝6.6Hz，1H)，7.288-7.358(m，5H)，7.534-7.562(d，J＝8.4Hz，1H)，7.665(s，NH)，7.787(s，NH)，8.096(s，1H)。
1HNMR(DMSO-d6)：3.053-3.099(t，J＝6.9Hz，2H)，3.857(s，3H)，4.187-4.234(t，J＝6.9Hz，2H)，7.145-7.173(d，J＝8.4Hz，1H)，7.224-7.247(d，J＝6.9Hz，1H)，7.310-7.357(m，3H)，7.559-7.588(d，J＝8.7Hz，1H)，7.688(m，2H)，7.768(s，NH)，8.094(s，1H)。
Figure C20051002805500174
1HNMR(DMSO-d6)：3.029-3.071(t，J＝6.3Hz，2H)，4.372-4.415(t，J＝6.3Hz，2H)，7.154-7.183(d，J＝8.7Hz，2H)，7.512-7.534(d，J＝6.6Hz，2H)，7.672(s，1H)，7.800(s，1H)，7.937-7.981(m，4H)，8.058(s，1H)，8.104(s，1H)。

Claims (3)

1.一类结构式如下的取代丙酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C2005100280550002C1
2.一种药物组合物，其中包含权利要求1所述的取代丙酰胺衍生物。
3.如权利要求1所述的取代丙酰胺衍生物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
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