CN101861149A - 用于治疗肥胖症、糖尿病和心血管疾病的n-(2-噻唑基)-酰胺衍生物 - Google Patents

用于治疗肥胖症、糖尿病和心血管疾病的n-(2-噻唑基)-酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物、其药物可接受的盐、前药和/或溶剂合物在制备用于治疗疾病的医药产品中的用途，所述疾病表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平。

Description

用于治疗肥胖症、糖尿病和心血管疾病的N-(2-噻唑基)-酰胺衍生物
发明领域
本发明涉及N-(2-噻唑基)-酰胺衍生物衍生的化合物在制备用于治疗疾病或疾病状态的医药产品中的用途，所述疾病或疾病状态表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平，例如糖尿病、肥胖症、代谢综合征、动脉硬化心血管疾病、血脂异常或脂肪代谢障碍。
现有技术
脂肪组织是重要的内分泌器官，分泌多种代谢作用活跃的被称作脂肪细胞因子的重要蛋白。一些已知的脂肪细胞因子为瘦蛋白、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6、降脂蛋白和脂连蛋白。尽管脂肪组织中其它类型的细胞能够分泌某些脂肪细胞因子，但是大多数脂肪细胞因子是由脂肪细胞本身分泌的。
脂连蛋白是由白色脂肪组织合成的蛋白，在较高的血浆浓度下(2-30μg/ml)循环，它在葡萄糖和脂质的新陈代谢中具有重要的作用。若干研究已经表明了脂连蛋白与胰岛素敏感性之间的关系。还证实了脂连蛋白与心血管疾病之间的关系。
脂连蛋白是247-氨基酸蛋白(Mr 30kDa)，其由4个结构域构成。第一个结构域是位于氨基-末端区域的信号肽，其允许在脂肪细胞外分泌激素；第二个结构域是28-氨基酸区域，其随物种而变化；第三个结构域是由22甘氨酸-X-酪氨酸三联体形成的胶原结构域；和最后在羧基-末端区域的球状结构域。
脂连蛋白分子在脂肪细胞内经历翻译后修饰，聚集为多聚体的形式，包括三聚体、六聚体和具有高分子量的低聚体。在血流中不会经常检测到单体的脂连蛋白。
低血浆脂连蛋白水平与有害的代谢疾病状态相关，该疾病状态例如糖尿病、代谢综合征、血脂异常、脂肪代谢障碍和动脉硬化心血管疾病。已经发现，在这些病症中，血浆和脂肪组织中脂连蛋白mRNA表达也降低；这已经被认为可能是由于改变的脂肪细胞功能引起的。
不像浓度随着脂质质量的增加而增加的其它脂肪细胞因子，循环的脂连蛋白水平在肥胖个体中反常地降低，循环的脂连蛋白水平与身体质量指数(BMI)和身体脂肪百分率成反比(Arita Y et al.，“Paradoxicaldecrease of an adipose-specific protein，adiponectin，in obesity(肥胖症中脂肪特异性蛋白脂连蛋白的反常减少)”，Biochem Biophys Res Commun 1999；257(1)：79-83；Cnop M et al.，“Relationship of adiponectin to body fatdistribution，insulin sensitivity and plasma lipoproteins：evidence forindependent roles of age and sex(脂连蛋白与身体脂肪分布、胰岛素敏感性和血浆脂蛋白的关系：年龄和性别的独立作用的证据)”，Diabetologia 2003；46(4)：459-469；Kern PA et al.，“Adiponectin expression from humanadipose tissue：relation to obesity，insulin resistance，and tumor necrosisfactor-alpha expression(来自人脂肪组织的脂连蛋白表达：与肥胖、胰岛素抗性和肿瘤坏死因子-α的表达的关系)”，Diabetes 2003；52(7)：179-1785)。
另外，若干研究已经证实了血浆脂连蛋白水平与胰岛素敏感性之间相关性(Berg AH et al.，“The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhanceshepatic insulin action(脂肪细胞分泌的蛋白Acrp30增强了肝胰岛素的作用)”，Nat Med 2001；7(8)：947-953；Combs TP et al.，“Induction ofadipocyte complement-related protein of 30kilodaltons by PPARgammaagonists：a potential mechanism of insulin sensitization(PPARγ激动剂诱导30千道尔顿的脂肪细胞补体相关蛋白：胰岛素致敏的潜在机理)”，Endocrinology 2002；143(3)：998-1007；Hotta K et al.，“Circulatingconcentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallelwith reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes inrhesus monkeys(在恒河猴的2型糖尿病的进展过程中脂肪细胞蛋白脂连蛋白的循环浓度随着胰岛素敏感性的降低平行降低)”，Diabetes 2001；50(5)：1126-1133；Steffes MW et al.，“Serum adiponectin in youngadults-interactions with central adiposity，circulating levels of glucose，andinsulin resistance：the CARDIA study(年轻人中的血清脂连蛋白-与中心型肥胖症、葡萄糖的循环水平和胰岛素抗性的相互作用：CARDIA研究)”，Ann Epidemiol 2004；14(7)：492-498；Weyer C et al.，“Hypoadiponectinemiain obesity and type 2diabetes：close association with insulin resistance andhyperinsulinemia(肥胖症和2型糖尿病中的低脂联素血症：与胰岛素抗性和高胰岛素血症的密切关联)”，J Clin Endocrinol Metab 2001；86(5)：1930-1935)。
事实上，根据某些研究(例如，前文提到的Hotta K et al.)，在糖尿病本身发展之前，脂连蛋白水平的降低能够鉴定对胰岛素的抗性。其它研究已经将多个种族中高脂连蛋白水平与发展2型糖尿病的降低的危险关联起来(Daimon M et al.，“Decreased serum levels of adiponectin are a riskfactor for the progression to type 2diabetes in the Japanese Population：theFunagata study(在日本人中，对于2型糖尿病的发展来说降低的脂连蛋白血清水平是危险的因素：Funagata研究)”，Diabetes Care 2003；26(7)：2015-2020；Lindsay RS et al.，“Adiponectin and development of type 2diabetes in the Pima Indian population(脂连蛋白与皮马印第安人中2型糖尿病的发展)”，Lancet 2002；360(9326)：57-58；Spranger J et al.，“Adiponectin and protection against type 2diabetes mellitus(脂连蛋白和对2型糖尿病的预防)”，Lancet 2003；361(9353)：226-228)。
降低的脂连蛋白水平还与冠心病相关(Hotta K et al.，“Plasmaconcentrations of a novel，adipose-specific protein，adiponectin，in type 2diabetic patients(2型糖尿病患者中新型脂肪特异性蛋白脂连蛋白的血浆浓度)”Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000；20(6)：1595-1599；Pischon T etal.，“Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men.(血浆脂连蛋白水平与男性心肌梗塞的危险)”JAMA 2004；291(14)：1730-1737)。第二个研究已经显示，具有高脂连蛋白水平的个体的心肌梗塞危险明显降低。若干研究已经探讨了脂连蛋白与心血管危险因子之间的关系(Hotta K et al.“Plasma concentrations of a novel，adipose-specificprotein，adiponectin，in type 2diabetic patients(2型糖尿病患者中新型脂肪特异性蛋白脂连蛋白的血浆浓度)”Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000；20(6)：1595-1599；Shetty GK et al，“Circulating adiponectin and resistin levelsin relation to metabolic factors，inflammatory markers，and vascular reactivityin diabetic patients and subjects at risk for diabetes(在糖尿病患者和有糖尿病危险的个体中，与代谢因子、炎症标志物和血管反应性有关的循环的脂连蛋白和抵抗素水平)”Diabetes Care 2004；27(10)：2450-2457；Mantzoros CS et al，“Circulating adiponectin levels are associated with betterglycemic control，more favorable lipid profile，and reduced inflammation inwomen with type 2diabetes(在患有2型糖尿病的女性中，循环的脂连蛋白水平与更好的血糖控制、更有利的脂质外形和降低的炎症相关)”，J ClinEndocrinol Metab 2005；90(8)：4542-4548；Schulze MB et al.，“Relationship between adiponectin and glycemic control，blood lipids，andinflammatory markers in men with type 2diabetes(在患有2型糖尿病的男性中，脂连蛋白与血糖控制、血液脂质和炎症标志物之间的关系)”，Diabetes Care 2004；27(7)：1680-1687)。这些结果表明，脂连蛋白在动脉硬化心血管疾病中具有重要的作用。
对鼠科糖尿病和脂肪萎缩模型给予脂连蛋白已经显示了胰岛素敏感性的提高。在野生型小鼠和鼠科的1型和2型糖尿病模型中，脂连蛋白的腹膜注射引起葡萄糖水平的明显降低(Berg AH et al.，“Theadipocyte-secreted protein Acrp30enhances hepatic insulin action(脂肪细胞分泌的蛋白Acrp30增强了肝胰岛素的作用)”，Nat Med 2001；7(8)：947-953)。已经通过脂连蛋白球形结构域对动物肥胖症、糖尿病和脂肪萎缩模型的全身灌注获得了相同的效果(Yamauchi T et al.，“The fat-derivedhormone adiponectin reverses insulin resistance associated with bothlipoatrophy and obesity(源自脂肪的激素脂连蛋白逆转与脂肪萎缩和肥胖症相关的胰岛素抗性)”，Nat Med 2001，7(8)：941-946)。
还已经在动物模型中研究了脂连蛋白超表达的效果。超表达球形脂连蛋白的基因改造小鼠显示出对高脂肪饮食诱导的胰岛素抗性的防护(Yamauchi T et al.，“Globular adiponectin protected ob/ob mice from diabetesand ApoEdeficient mice from atherosclerosis(球形脂连蛋白避免ob/ob小鼠患上糖尿病和避免ApoE缺陷小鼠患上动脉硬化)”，J Biol Chem 2003，278(4)：2461-2468)。其它具有长期高脂连蛋白水平的基因改造的小鼠表现出脂质清除率的增加以及胰岛素介导的内生葡萄糖生产的抑制的增加。(Combs TP et al.，“A transgenic mouse with a deletion in the collagenousdomain of adiponectin displays elevated circulating adiponectin and improvedinsulin sensitivity(删除脂连蛋白胶原结构域的基因改造小鼠表现出提高的循环脂连蛋白和改善的胰岛素敏感性)”，Endocrinology 2004，145(1)：367-383)。在另一鼠科动脉硬化模型中，其显示球形脂连蛋白能够避免动脉硬化(Yamauchi T et al.，“Globular adiponectin protected ob/ob mice fromdiabetes and ApoEdeficient mice from atherosclerosis(球形脂连蛋白避免ob/ob小鼠患上糖尿病和避免ApoE缺陷小鼠患上动脉硬化)”，J Biol Chem2003，278(4)：2461-2468)。
尽管脂连蛋白在其对动物模型的直接给药中表现出了有益的方面，但由于脂连蛋白的大蛋白质结构及对翻译后处理的需要，直接对人个体给予脂连蛋白是复杂的。因此，亟需通过给予激活脂连蛋白表达的化合物来实现有机体中脂连蛋白表达的激活。作为这样的化合物的实例，若干研究已经表明采用噻唑烷二酮类治疗会引起人个体中循环脂连蛋白水平的升高。这已经通过采用罗格列酮观察到了(Combs TP et al.，“Inductionof adipocyte complement-related protein of 30kilodaltons by PPARgammaagonists：a potential mechanism of insulin sensitization(PPARγ激动剂诱导30千道尔顿的脂肪细胞补体相关蛋白：胰岛素致敏的潜在机理)”，Endocrinology 2002；143(3)：998-1007；Tiikkainen M et al.，“Effects ofrosiglitazone and metformin on liver fat content，hepatic insulin resistance，insulin clearance，and gene expression in adipose tissue in patients with type 2diabetes(在患有2型糖尿病的患者中，罗格列酮和二甲双胍对肝脏脂肪含量、肝胰岛素抗性、胰岛素清除率和脂肪组织中的基因表达的影响)”，Diabetes 2004，53(8)：2169-2176)，和采用吡格列酮(Hirose H et al.，“Effects of pioglitazone on metabolic parameters，body fat distribution，andserum adiponectin levels in Japanese male patients with type 2diabetes(在患有2型糖尿病的日本男性患者中，吡格列酮对代谢参数、身体脂肪分布和血清脂连蛋白水平的影响)”，Metabolism 2002，51(3)：314-317)，以及采用曲格列酮(Phillips SA et al.，“Modulation of circulating and adipose tissueadiponectin levels by antidiabetic therapy(通过抗糖尿病药的治疗对循环和脂肪组织脂连蛋白水平的调整)”，Diabetes 2003，52(3)：667-674；MaedaN et al.，“PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrationsof adiponectin，an adipose-derived protein(PPARγ配体提高了源自脂肪的蛋白脂连蛋白的表达和血浆浓度)”，Diabetes 2001，50(9)：2094-2099；YuJG et al.，“The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels innormal，obese，and type 2diabetic subjects(在正常个体、肥胖个体和患有2型糖尿病的个体中，噻唑烷二酮类对血浆脂连蛋白水平的影响)”，Diabetes 2002，51(10)：2968-2974)。
发明概述
本发明的目的是提供激活脂连蛋白表达的化合物，使该化合物能够用来制备用于治疗疾病的医药产品，所述疾病例如糖尿病、肥胖症、代谢综合征、动脉硬化心血管疾病、血脂异常和脂肪代谢障碍。
根据第一方面，本发明涉及通式(I)化合物、其药物可接受的盐、前药和/或溶剂合物在制备用于治疗疾病的医药产品中的用途，所述疾病表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平，所述通式(I)化合物为：
Figure GPA00001075524300061
其中：
R1和R2独立地选自H、卤素、-NO2、-NH2、-CN、取代或未取代的芳基、优选取代或未取代的苯基、直链C1-C6烷基和(CH2)nCO2R8，其中n为选自1、2和3的整数，且R8为H或直链C1-C6烷基；
X选自：
-与3位相连的通式(A)的吲唑：
Figure GPA00001075524300071
和
-与2位相连的通式(B)的吡啶：
Figure GPA00001075524300072
其中
R3选自H和直链C1-C6烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素。
在本发明的具体方面中，表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平的疾病选自糖尿病、肥胖症、代谢综合征、动脉硬化心血管疾病、血脂异常和脂肪代谢障碍。更优选地，该疾病选自血脂异常和脂肪代谢障碍。
在另一方面中，本发明涉及通式(I)化合物、其药物可接受的盐、前药和/或溶剂合物，所述通式(I)化合物为：
Figure GPA00001075524300081
在第三方面中，本发明涉及药物组合物，其包含前文所定义的通式(I)化合物或其药物可接受的盐、前药或溶剂合物，及至少一种药物可接受的载体、佐剂和/或媒介物。
在另一方面中，本发明涉及化妆品组合物，其包含前文所定义的通式(I)化合物或其化妆品可接受的盐、前药或溶剂合物，及至少一种药物可接受的载体、佐剂和/或媒介物。
发明详述
在本发明的上下文中，下述术语具有以下详细的含义：
术语“直链C1-C6烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链烃基，其不含有不饱和性，具有1至6个碳原子并且通过单键连接在分子的其余部分上。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
术语“芳基”是指芳香烃基，例如苯基、萘基或蒽基，优选为苯基。
术语“C1-C6烷氧基”是指通式-ORa的基团，其中Ra为如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
除非另有说明，本发明中所用的化合物旨在包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在上有差异的化合物。例如，除了用氘或氚取代氢，或者用13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮取代碳，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
术语“其药物可接受的盐、溶剂合物或前药”是指在给予接受者时能够(直接或间接)提供如本文所述化合物的盐、溶剂化物或前药。然而，可以观察到药物不可接受的盐也在本发明的范围内，这是由于它们能够用于制备药物可接受的盐。能够通过本领域已知的方法来制备盐、前药和衍生物。“药物可接受的”优选是指分子实体和组合物，当给予人时，该分子实体和组合物是生理耐受的，并且通常不会引起过敏反应或类似的不舒服的反应，例如胃病、头晕等。术语“药物可接受的”意味着该药是由联邦或州政府的监管机构批准的，或者其被包括在用于动物，尤其是人的美国药典或另一公认的药典中。
例如，通过常规的化学方法，由含有碱性或酸性单元的前述化合物来合成上文所述化合物的药物可接受的盐。例如，通常通过使这些化合物的游离的碱性或酸性形式与含化学计量的合适的碱或酸的水或有机溶剂或两者的混合物反应来制备这样的盐。通常优选诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性媒介。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，和有机酸加成盐，例如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、镁盐、铝盐、锂盐，和有机碱盐，例如乙二胺的盐、乙醇胺的盐、N，N-二亚烷基乙醇胺的盐、葡糖胺的盐和碱性氨基酸盐。
术语“前药”在本文中被定义为经历化学衍生的化合物，该化学衍生例如取代或添加另外的化学基团从而改变(对于药物用途)其诸如溶解度或生物利用度的某些物理化学性质，例如在对个体给药后释放出活性化合物本身的衍生自该活性化合物的酯或醚。由给定的活性化合物制备前药的公知方法的实例是本领域技术人员已知的，并能够在例如Krogsgaard-Larsen et al.，Textbook of Drug Design and Discovery(药物设计和发现的教科书)，Taylor&Francis(April 2002)中找到。本发明中的术语“溶剂合物”应理解为是指具有另一分子(最可能为极性溶剂)的任意形式的本发明化合物，所述另一分子通过非共价键与本发明化合物结合。溶剂合物的实例包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。
特别优选的前药是当将这样的化合物给予患者时，会提高本发明化合物的生物利用度(例如使口服给药的化合物更快速地被吸收入血液中)的前药，或者会增加源化合物向与其有关的生物室(例如大脑或淋巴系统)的分布的前药。
本发明所用的化合物可以是游离的化合物或溶剂合物(例如水合物)的结晶形式，并且应当理解为两种形式均在本发明的范围内。溶剂化方法是本领域公知的。合适的溶剂合物为药物可接受的溶剂合物。在具体的实施方案中，溶剂合物为水合物。
能够通过本领域已知的方法制备盐、溶剂合物和前药。可以观察到由于药物不可接受的盐、溶剂合物和前药能够被用于制备药物可接受的盐、溶剂合物或前药，所以它们也被包括在本发明的范围内。
通式(I)化合物或它们的盐或溶剂合物优选为药物可接受的形式或基本上纯的形式。药物可接受的形式应当被理解成除了诸如稀释剂和赋形剂的正常的药物添加剂之外，还具有药物可接受的纯度水平，并且不包括任何在正常的剂量水平下被认为有毒的材料。药物的纯度水平优选高于50％，更优选高于70％，甚至更优选高于90％。在优选的实施方案中，纯度水平为高于95％的通式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药。
由上文所述的通式(I)表示的在本发明中所用的化合物能够包括取决于手性中心存在的对映异构体或取决于多重键存在的同分异构体(例如Z、E)。各个异构体、对映异构体、非对映异构体及其混合物在本发明的范围内。
在本发明的优选实施方案中，R1和R2独立地选自H、直链C1-C6烷基和(CH2)nCO2R8，其中n为1、2或3，且R8选自H或直链C1-C6烷基。
在另一优选的实施方案中，本发明中所用的通式(I)化合物的基团R1和R2中的至少一个为H。
在另一优选的实施方案中，R1和R2为H。
在另一优选的实施方案中，n为1。
在另一优选的实施方案中，R1为CH2CO2R8，其中R8为H或甲基。
在另一优选的实施方案中，R2为烷基，优选为甲基。
在另一优选的实施方案中，R3、R4、R5、R6和R7为H。
在另一甚至更优选的实施方案中，通式(I)化合物选自以下化合物：
Figure GPA00001075524300111
本发明所用的通式(I)化合物能够通过合成路线来制备，该合成路线包括将通式(II)和(III)的相应的吡啶酸或吲唑酸与通式(V)的噻唑偶联：
在通式(II)和(III)中：
R3选自H和直链C1-C6烷基；
R4、R5、R6和R7独立地选自H、直链C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素；
在通式(V)中：
R1和R2独立地选自H、卤素、-NO2、-NH2、-CN、直链C1-C6烷基和(CH2)nCO2R8，其中n为选自1、2和3的整数，且R8为H或直链C1-C6烷基。
化合物(II)、(III)和(V)均可商购。
在具体的实施方案中，当在通式(I)化合物中X基团为吲唑时，根据如下方法合成。将溶解在THF(四氢呋喃)中的1.5当量的CDI(N，N’-羰基二咪唑)加入通式(III)的相应的3-吲唑酸的无水THF溶液中。将所得到的混合物搅拌4至5小时。这段时间过后，加入溶解在THF中的通式(V)的噻唑的相应衍生物并将反应在室温下搅拌10至12小时。一旦反应时间结束，用二氯甲烷稀释溶剂并用水洗涤数次。用无水Na2SO4干燥有机相，将溶剂蒸发，得到粗产物。必要时通过色谱柱、洗涤或重结晶的方法纯化该粗产物。
在另一具体的实施方案中，当在通式(I)化合物中X基团为吡啶时，根据如下方法合成。将溶解在THF(四氢呋喃)中的1.5当量的CDI(N，N’-羰基二咪唑)加入到吡啶甲酸的无水THF溶液中。将所得到的混合物搅拌4至5小时。这段时间过后，加入溶解在THF中的通式(V)的噻唑的相应衍生物并将反应在室温下搅拌10至12小时。一旦反应时间结束，用二氯甲烷稀释溶剂并用水洗涤数次。用无水Na2SO4干燥有机相，将溶剂蒸发，得到粗产物。必要时通过色谱柱、变换洗脱剂的方法纯化该粗产物从而得到期望产物。
在另外的方面中，本发明提供了通式(I)化合物、其药物可接受的盐、前药和/或溶剂合物，该通式(I)化合物为：
Figure GPA00001075524300131
本发明进一步提供了用于对患者给药的药物组合物，其包含新的本发明通式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂合物或前药，及至少一种药物可接受的载体、佐剂和/或媒介物。
在具体的实施方案中，对于在表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平的疾病的预防和/或治疗中的给药来说，以治疗有效量将通式(I)化合物、其药物可接受的盐、前药和/或溶剂合物与一种或多种药物可接受的载体、佐剂和/或媒介物一起配制成适当的药物组合物。
术语“载体、佐剂和/或媒介物”是指与活性成分一起被给药的分子实体或物质。这样的药物载体、佐剂或媒介物能够是诸如水和油的无菌液体、赋形剂、崩解剂、润湿剂或稀释剂，所述油包括石油或动物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)”中描述了合适的药物载体。
所述药物组合物能够通过任何合适的给药方法进行给药，例如口服给药、肠胃外(例如皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内等)给药、直肠给药等，由于待治疗的疾病的慢性特征，通常为口服给药。
在具体的实施方案中，所述药物组合物能够是固体或液体形式的口服给药的药物形式。口服给药的药物形式的示例性实例包括片剂、胶囊、颗粒、溶液、悬浮液等，并能够含有常规的赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂等，并能够通过常规方法制备。药物组合物也能够适于它们的以诸如无菌冻干产品，合适剂型的悬浮液或溶液的形式的肠胃外给药；在这种情况下，所述药物组合物将包括诸如缓冲剂、表面活性剂等的适当赋形剂。在任何情况下，根据所选的给药药物形式来选择赋形剂。能够在C.Faulíi Trillo的“Tratado de Farmacia Galénica(格林制剂学)”，10th Edition，1993，Luzán 5，S.A.de Ediciones中找到用于给予药物的不同药物形式及其制备的综述。
对于治疗中的应用，优选在药物可接受的或基本上纯的药物形式中发现通式(I)化合物，即通式(I)化合物除了具有药物可接受的赋形剂外还具有药物可接受的纯度水平，并且不包括在正常的剂量水平下被认为有毒的材料。通式(I)化合物的纯度水平优选大于50％，更优选大于70％，更优选大于90％。在优选的实施方案中，纯度水平大于95％。
除了其它因素以外，待给予的通式(I)化合物的治疗有效量通常取决于待治疗的个体、所述个体遭受的疾病的严重程度、所选择的给药方法等。由于这个原因，本发明所提及的剂量必须只视为本领域技术人员的指导，并且后者必须根据前面提到的变量来调节剂量。不过，在通常的总日剂量内，每天能够给予通式(I)化合物一次或多次，例如一天1、2、3或4次，所述总日剂量包括0.1至1000mg/kg体重/天，优选为10mg/kg体重/天。
通式(I)化合物、其药物可接受的盐、前药和/或溶剂合物以及含有它们的药物组合物能够与可用于预防和/或治疗表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平的疾病的其它另外的药物一起使用。所述另外的药物能够形成相同药物组合物的一部分，或者能够以用于与包含通式(I)化合物、其药物可接受的盐、前药或溶剂合物的药物组合物同时或不同时给药的独立组合物的形式提供。
在本发明的范围内，“表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平的疾病”的表达涉及任何疾病、病症或疾病状态，其中能够在血浆中测定的脂连蛋白水平处于某个值之外，所述值被认为是正常的并且以在不具有这些疾病的人群中的血浆脂连蛋白浓度的平均值来获得，或者其中脂连蛋白水平的改变引起该疾病、病症或疾病状态的改善。所述疾病优选选自糖尿病、肥胖症、代谢综合征、动脉硬化心血管疾病、血脂异常和脂肪代谢障碍。
本发明的另一方面是用于治疗和/或预防表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平的疾病或病症的方法，该方法包括对需要这样治疗的患者给予治疗有效量的至少一种如上定义的通式(I)化合物或其药物组合物。
所述疾病或病症优选选自但不限于糖尿病、肥胖症、代谢综合征、动脉硬化心血管疾病、血脂异常和脂肪代谢障碍。
本说明书上下文中的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”是指本发明的化合物与制剂的给药，用于预防、缓解或消除疾病或与所述疾病有关的一种或多种症状。“治疗(treatment)”也包括预防、缓解或消除所述疾病的生理后遗症。
本发明上下文中的术语“缓解”应当理解为是指所治疗患者的情况的任何改善-无论是主观上(患者的感受或对患者的感觉)还是客观上(测定的参数)。
通过以下实施例进一步解释本发明。由于在权利要求中定义了本发明的范围，因此该解释绝不能被理解为对本发明范围的限制。
实施例
实施例1.1H-吲唑-3-羧酸的噻唑-2-基酰胺化合物(化合物1)的合成
Figure GPA00001075524300151
将溶解在THF中的N，N’-羰基二咪唑(4.5mol，729mg)加入3-吲唑羧酸(3mmol，486.5mg)的无水THF溶液中。将所得到的混合物搅拌4至5小时。这段时间过后，加入溶解在THF中的2-氨基-噻唑(3mmol，300.5mg)并将反应在室温下搅拌10至12小时。一旦反应时间结束，用二氯甲烷稀释溶剂并用水洗涤数次。用无水Na2SO4干燥有机相，将溶剂蒸发，得到粗产物。采用1/2乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化该粗产物。
得到期望产物，其为白色固体(纯度98％-100％)。重量＝180mg。
收率(Y.)：24％
HPLC-Ms：tr：9.3(AcN/H2O，50/50)，M+。
1H-NMR(DMSO)：8.2(d)；7.7(d)；7.5(d-噻唑)；7.4(m)；7.3(m)；7.3(d-噻唑)
13C-NMR(DMSO)：160.5；157.5；141.1；137.7；136.3；126.9；122.8；121.8；113.6；111.0
实施例2：1H-吲唑-3-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(化合物5)的合成
将溶解在THF中的N，N’-羰基二咪唑(4.5mmol，729mg)加入3-吲唑羧酸(3mmol，486.5mg)的无水THF溶液中。将所得到的混合物搅拌4至5小时。这段时间过后，加入溶解在THF中的2-氨基-5-甲基-噻唑(3mmol，342.5mg)并将反应在室温下搅拌10至12小时。一旦反应时间结束，用二氯甲烷稀释溶剂并用水洗涤数次。用无水Na2SO4干燥有机相，蒸发溶剂，得到粗产物。当将粗产物重新溶解在CH2Cl2/MeOH的混合物中时，出现完全不溶的白色沉淀。将其过滤并用MeOH洗涤数次后，得到具有粉末质地的期望产物，其为白色固体(223.5mg，Y.29％)。
HPLC-Ms：tr：9.3(AcN/H2O，50/50)，M+。
1H-NMR(DMSO)：8.2(d)；7.7(d)；7.5(m)；7.3(m)；7.2(s-噻唑)；2.39(s-CH3-噻唑)
13C-NMR(DMSO)：160.53；155.7；144.1；136.4；134.7；126.8；126.3；122.7；121.7；121.0；11.0
实施例3.吡啶-2-羧酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(化合物4)的合成
Figure GPA00001075524300162
将溶解在THF中的N，N ’-羰基二咪唑(4.5mmol，729mg)加入吡啶甲酸(3mmol，369mg)的无水THF溶液中。将所得到的混合物搅拌4至5小时。这段时间过后，加入溶解在THF中的2-氨基-5-甲基-噻唑(3mmol，342.5mg)并将反应在室温下搅拌10至12小时。一旦反应时间结束，用二氯甲烷稀释溶剂并用水洗涤数次。用无水Na2SO4干燥有机相，将溶剂蒸发，得到粗产物。采用1/1乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化该粗产物。得到期望产物，其为白色固体(纯度99％)。重量＝490mg。Y.：74％。
HPLC-Ms：tr：9.4(AcN/H2O，50/50)，M+。
1H-NMR(CD3OD)：8.74(m，1H)；8.23(m，1H)；8.05(t d，1H)；7.65(dd，1H)；7.18(m，1H-噻唑)；2.45(d，3H)
13C-NMR(CD3OD)：163.7；158.0；150.2；149.3；139.2；135.8；129.6；128.8；123.9；11.4
实施例4.吡啶-2-羧酸噻唑-2-基-酰胺(化合物3)的合成
Figure GPA00001075524300171
将溶解在THF中的N，N’-羰基二咪唑(4.5mmol，729mg)加入吡啶甲酸(3mmol，369mg)的无水THF溶液中。将所得到的混合物搅拌4至5小时。这段时间过后，加入溶解在THF中的2-氨基-噻唑(3mmol，300.5mg)并将反应在室温下搅拌10至12小时。一旦反应时间结束，用二氯甲烷稀释溶剂并用水洗涤数次。用无水Na2SO4干燥有机相，将溶剂蒸发，得到粗产物。采用1/1乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化该粗产物。得到期望产物，其为白色固体(纯度100％)。重量＝398.5mg。Y.：65％
HPLC-Ms：tr：8.8(AcN/H2O，50/50)，M+。
1H-NMR(CD3OD)：8.73(m，1H)；8.24(m，1H)；8.05(td，1H)；7.65(dd，1H)；7.50(d，1H-噻唑)；7.21(d，1H-噻唑)
13C-NMR(CD3OD)：164.0；159.8；150.2；149.3；139.3；138.8；128.8；123.9；115.3
实施例5.{2-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯(化合物2)的合成
Figure GPA00001075524300181
将溶解在THF中的N，N’-羰基二咪唑(4.5mmol，729mg)加入吡啶甲酸(3mmol，369mg)的无水THF溶液中。将所得到的混合物搅拌4至5小时。这段时间过后，加入溶解在THF中的(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸甲酯(3mmol，516.5mg)并将反应在室温下搅拌10至12小时。一旦反应时间结束，用二氯甲烷稀释溶剂并用水洗涤数次。用无水Na2SO4干燥有机相，将溶剂蒸发，得到粗产物。采用2/1乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化该粗产物。得到期望产物，其为白色固体(纯度100％)。重量＝354.5mg。Y.：43％
HPLC-Ms：tr：9.1(AcN/H2O，50/50)，M+。
1H-NMR(CDCl3)：8.62(m，1H)；8.28(m，1H)；7.99(td，1H)；7.50(dd，1H)；6.8(s，1H-噻唑)；3.75(s，3H)；3.76(s，2H)
13C-NMR(CDCl3)：170.6；161.8；157.2；148.4；147.5；143.8；137.6；127.2；122.6；111.0
实施例6.生物测定
已经测试了如下化合物：
化合物1                        化合物2
Figure GPA00001075524300192
化合物3                        化合物4
Figure GPA00001075524300193
化合物5
已经采用下述方案来分析化合物1-5对肥胖症、2型糖尿病和动脉硬化(ODA代谢疾病)的潜在治疗活性：
-制备细胞系，该细胞系已经稳定地整合了ODA疾病的发展中的主基因的人启动子；
-扩增源自商购的人基因组DNA的靶基因的人启动子序列；
-将启动子克隆入合适的载体中，该载体采用荧光素酶基因作为报道基因，使得能够获知启动子序列的转录活性；
-制备针对克隆入报道载体中的每个启动子的稳定的细胞系；
-采用本发明的化合物在稳定的细胞系上进行筛选试验；
-适当地验证采用某种化合物所得到的效果，该化合物能够改善启动子的转录活性。
所选用的细胞系是C2C12，对应于源自小鼠肌肉组织的成肌细胞。
因此，在第一天，在所述细胞的培养基中，将细胞接种在P6(6孔)中。在这种情况下，将每孔160,000个C2C12细胞接种在完全DMEM+10％胎牛血清(FBS)中。
在第二天，采用2.5μg的含有所关注的构建体(启动子+报道基因(荧光素酶))和0.5μg的含有潮霉素抗性基因的pH1c质粒共转染细胞。所用的转染为：
TRANSFAST(Promega)：1∶3比率，μg DNA：μl转染试剂(Transfast)。
1.将DMEM培养基(每孔600μl)与上文确定的DNA混合。将反应在室温下孵育5分钟。
2.将TransFast试剂加入混合物中，并在室温下进行15分钟的孵育。
3.这段时间过后，将培养基从孔中除去并将转染容量逐滴加入细胞中。
4.在37℃下孵育混合物1小时；然后将转染混合物除去并加入完全培养基。
采用GFP(“绿色荧光蛋白”)报道基因和β-半乳糖苷酶，在与所关注的构建体相同的条件下，将双阳性对照一直用于转染过程。如下所述，这两个报道基因还使得能够估算转染过程的效率。
在第三天，观测转染效率：
a)采用荧光显微镜，通过GFP基因表达来观测转染效率：荧光细胞(在观察它们时采用相应的过滤器)已经正确地整合了报道基因，即它们已经被正确地转染。
b)采用一旦细胞被染色就能够在显微镜下观察到该细胞的特异性染色试剂盒，通过β-半乳糖苷酶基因表达来观测转染效率。已经整合了报道基因的细胞能够利用反应底物产生蓝色物质作为所述化学反应的产物。
两种方法都能够估算已经被成功转染的细胞的百分率(根据细胞是否分别已经整合了GFP或β-半乳糖苷酶，这些细胞为绿的或蓝的)。推而广之，假如采用相同的条件，这种成功转染百分率能够适用于我们所关注的构建体的情况。
考虑40-60％的高转染百分率，并且只有达到所述的百分率，才在细胞上进行1/100和1/150的传代(“稀释”)，将它们接种到新的P6板上。每孔加入的潮霉素的量为700μg/ml(1.33mM)。
之前就已经采用接种在P6中的细胞制作了不同药物浓度下的潮霉素抗性曲线，从而选择待用于筛选的合适的药物量。
获得克隆.
在随后的几天中，一直采用潮霉素来维持细胞，并在显微镜下观察细胞来观看可能的克隆的演变。当在显微镜下观察时克隆占据了十倍的放大镜头，这时可以认为该克隆足够大了，足以从板上分离出来并建立源自它的稳定的细胞系。为了避免克隆在建立稳定的细胞系时可能的混合，选择在孔中彼此不十分接近的克隆是很重要的。用来分离每个克隆的方法如下所述：
1.除去培养基。
2.用PBS1×洗涤细胞两次。
3.将克隆环放置(采用凡士林)在每个克隆上，并将它们用夹具按压从而通过凡士林将它们粘住。
4.在每个环中加入20-30μl的胰岛素并且将反应在37℃下孵育5分钟。一旦已经证实所有的克隆细胞已经被适当地胰蛋白酶化时，加入100μl的培养基以使所述反应停止。
5.小心地上下移液以便不移动所述环并加入必要的体积使P24中的培养基的体积达到1ml；该加入体积会与潮霉素一起作为培养基来继续稳定的细胞筛选。
从P24至P6和从P6至T25连续逐步升级。当在T25中克隆的细胞达到汇合时，将小瓶冷冻并通过荧光素酶报道基因来测量它们已经稳定地整合的启动子的转录活性。在研究中呈阳性的克隆会继续保持在潮霉素中，定期测量荧光素酶以便控制克隆不失去所述活性。
根据如下方法测量荧光素酶活性：
a)按50000和1200000细胞/孔(并且一式两份)接种P24板。
b)大约24小时以后，将培养基从细胞中除去并用PBS 1×洗涤每个孔(由于DMEM干扰报道基因的活性测量)。
c)向每个孔中加入100μl的荧光素酶显影剂(luciferase developingreagent，Bright-GloTM荧光素酶检测系统-Promega)。该试剂携带报道基因底物并发光作为酶促反应的产物。当存在所述底物时，已经获得报道基因并由此获得靶启动子的细胞会发光。为了记录荧光素酶活性的测量结果，加入显影剂后立即将该板摇动30秒并且2分钟之后，收集体积并将所述体积转移到96孔板中(P96)，其能够在照度计中读出。
d)选择合适的发光程序，使得每孔的读数持续5秒，对于每个得到的克隆，或者换句话说，对于每个稳定的细胞系，记录随机选择的发光单元。
反应底物是光敏的，因此从加入试剂的时刻起直到在每个实验中记录或读出荧光素酶活性，将板保持在黑暗中是非常重要的。
进行筛选试验：
在筛选中所用的克隆是：C2C12 Adipo(脂连蛋白启动子)、C2C12UCP3(UCP3启动子)、C2C12 AdR1(脂连蛋白受体1启动子)和C2C12Nmu(神经调节肽启动子)。
在任何筛选实验之前，首先必须提供适当数量的用于进行这样的实验的细胞。为此，经常接种两个T75(每个瓶中约1×106个细胞)，这样四天后，细胞已经达到汇合，并容易进行下述筛选方法。
1.第一天：在白色P96板中接种，每孔30000个细胞；这些板可以放大发光信号并改进读数。将细胞培养于100μl不合潮霉素的培养基中。
2.第二天：接种24小时后，用化合物1-5刺激细胞。
通过下图所示的筛选方法将化合物1-5在1、5和10μg/ml的浓度下进行一式两份的测定：
Figure GPA00001075524300221
Figure GPA00001075524300222
在所标示的位置中，在溶解了化合物1-5的培养基(媒介物)存在下，记录待研究的启动子的基线转录活性。
Figure GPA00001075524300231
在所标示的位置中，在靶启动子的已知商购的激活剂存在下，记录待研究的启动子的转录活性。这些孔具有双重功能：a)它们可用作转录活化作用和筛选方法的阳性对照；b)当筛选那些提高待研究的启动子的活性的阳性化合物时，它们可用作参照，因为它们提供如下计算的活化比：通过商购的激活剂存在下增加的平均发光信号除以媒介物存在下靶启动子的基线活性提供的平均发光信号。之所以最初选择罗格列酮(RGZ)作为商购的激活剂，是由于它在文献中被描述成脂连蛋白基因转录激活剂。制作剂量-反应曲线来确定达到最大反式激活时的浓度，所述浓度为20μM。然后用诸如染料木黄酮和黄苷元的其它商购的化合物代替RGZ。这两种化合物在文献中被描述为可能的PPARγ激活剂。制作剂量-反应曲线，该曲线与RGZ的剂量-反应曲线相同，达到靶启动子的最大反式激活时的浓度为20μM。
●在所标示的位置中，在每孔中存在1、5和10μg/ml的本发明的化合物1-5的情况下，一式两份地记录待研究的启动子的转录活性。
3.第四天：用化合物1-5刺激48小时后，按照之前所述的方法显影由靶启动子引导的荧光素酶活性，引入如下的改进：
-一旦已经从细胞中除去培养基并且已经用PBS 1×洗涤细胞，将40μl的荧光素酶显影剂加入到每一孔中。
-两分钟以后，在相同的P96板中进行读数。
结果分析
考虑到以上所示的用于筛选实验的示意图，获得一系列的发光值RLU(“相对荧光素酶单元”)，其用来计算之前提到的由在每个实验中被测定的靶启动子负责的转录活化比。用在每个已经被测定的化合物1-4存在下的发光信号的增加对基线条件下(在媒介物存在下)获得的发光信号平均值作图来绘制所述比率。其中用商购的激活剂处理细胞时获得活化比≥2的任何测定，均被认为是有效的。对于所有测定的化合物，获得的转录活化比均大于1.2，因此能够认为它们是阳性化合物。
根据第一次测定所得到的结果，在0.5μg/ml至25μg/ml之间的三个新浓度下重复测定。
用4种所提到的化合物处理细胞时获得的活化比，以及商购的化合物的值详细列举如下：
  0.1μM   0.5μM   1μM   10μM   25μM
化合物1 1.28 3.66 4.59 5.52 3.58
(n＝6)
  0.5μM   1μM   5μM   10μM   25μM
  化合物2   1.12   1.33   2.43   2.69   2.71
(n＝3)
  0.5μM   1μM   5μM   10μM   25μM
  化合物3   1.40   1.71   3.23   3.82   3.73
(n＝3)
  0.005μM   0.01μM   0.05μM   0.1μM   1μM   25μM
 化合物4   1.03   1.21   1.38   1.80   2.95   3.64
(n＝3)
  0.05μM   0.1μM   1μM   5μM   10μM   25μM
  化合物5   1.12   2.05   5.45   4.73   4.93   4.09
(n＝3)
  1μM   5μM   10μM   20μM
  黄苷元   1.68   3.03   3.76   4.04
  1μM   5μM   10μM   20μM
  染料木黄酮   1.47   2.25   3.59   3.05
一旦显示该化合物是阳性时，就制作剂量-反应(μM)曲线以了解：a)在该化合物存在下达到启动子的最大反式激活时的浓度，及b)达到所观察到的最大反式激活的50％(EC50)时的浓度。所得到的结果详细列举如下：
  50μM   100μM   400μM
  化合物1   2.29   0.71   0.12
  50μM   100μM   200μM
  化合物2   1.78   1.05   0.54
  50μM   100μM   200μM
  化合物3   3.20   1.61   0.75
  50μM   100μM
  化合物4   1.52   0.94
  50μM   100μM
  化合物5   2.96   1.77
  50μM   100μM
  黄苷元   4.05   3.71
  50μM   100μM   200μM
  染料木黄酮   1.97   1.75   1.59

Claims (15)

1.通式(I)化合物、其药物可接受的盐、前药和/或溶剂合物在制备用于治疗疾病的医药产品中的用途，所述疾病表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平，所述通式(I)化合物为：
Figure FPA00001075524200011
其中：
R1和R2独立地选自H、卤素、-NO2、-NH2、-CN、取代或未取代的芳基、优选取代或未取代的苯基、直链C1-C6烷基和(CH2)nCO2R8，其中n为选自1、2和3的整数，且R8为H或直链C1-C6烷基；
X选自：
-与3位相连的通式(A)的吲唑：
Figure FPA00001075524200012
-与2位相连的通式(B)的吡啶：
Figure FPA00001075524200021
其中
R3选自H和直链C1-C6烷基；
R4、R6、R6和R7独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素。
2.根据权利要求1所述的用途，其中表现出改变的脂连蛋白水平或其中需要改变脂连蛋白水平的所述疾病选自糖尿病、肥胖症、代谢综合征、动脉硬化心血管疾病、血脂异常和脂肪代谢障碍。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述疾病选自血脂异常和脂肪代谢障碍。
4.根据权利要求1至3所述的用途，其中R1和R2独立地选自H、直链C1-C6烷基和(CH2)nCO2R8，其中n为1、2或3，且R8选自H和直链C1-C6烷基。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中基团R1和R2中的至少一个为H。
6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的用途，其中R1和R2为H。
7.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中n为1。
8.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中R1为CH2CO2R8，其中R8为H或甲基。
9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的用途其中R2为烷基，优选为甲基。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的用途，其中R3、R4、R5、R6和R7为氢。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的用途，其中所述通式(I)化合物选自以下化合物：
Figure FPA00001075524200031
12.通式(I)化合物、其药物可接受的盐、前药和/或溶剂合物，所述通式(I)化合物为：
Figure FPA00001075524200041
13.药物组合物，其包含权利要求12中定义的通式(I)化合物或其药物可接受的盐、前药或溶剂合物，及至少一种药物可接受的载体、佐剂和/或媒介物。
14.化妆品组合物，其包含权利要求12中定义的通式(I)化合物或其化妆品可接受的盐、前药或溶剂合物，及至少一种化妆品可接受的载体、佐剂和/或媒介物。
15.如权利要求12中定义的通式(I)化合物，其用作医药产品。
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