CN100545161C - 一类杂环衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
一类结构如图所示的杂环化合物(R1为芳环、杂环等；R2为H、烷基；R3、R4为H、烷基等)被设计并合成作为一类新型的抗呼吸道病毒、肠道病毒、肝炎病毒、痘类病毒、疱疹病毒、爱滋病病毒等抗感染药物先导化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一类杂环衍生物、制备方法及其它们的抗呼吸道病毒、肠道病毒、肝炎病毒、痘类病毒、疱疹病毒、爱滋病病毒等作用使其成为防、治该类病毒的药物中应用。
背景技术
病毒是一群体积微小，结构简单，以核酸为中心。以蛋白质为外壳、没有细胞结构的颗粒，并在细胞内寄生的微生物，具有遗传性和变异性。病毒的种类繁多，常以对人类引起疾病的流行病学和临床特点分为呼吸道病毒、肠道病毒、肝炎病毒、痘类病毒、疱疹病毒等；近年来根据病毒核酸基因组又分为含有dna或含有rna的病毒。在人类性传播疾病中，主要有人乳头瘤病毒(hpv)16、18型和单纯疱疹病毒(hsv)感染所致的疣、尖锐湿疣和生殖器疱疹；人类免疫缺陷病毒(hiv)感染所致的艾滋病(aids)。在皮肤感染上，有疱疹病毒(hsv-1、hsv-2)、水痘带状疱疹病毒(viv)所致的带状疱疹和唇疱疹。
病毒以复制形式繁殖，这一作用是在宿主细胞内进行的，从病毒感染宿主细胞到子代病毒从细胞中释放为一繁殖周期。包括病毒体吸附于宿主细胞膜上的受体，继之穿入细胞，在胞内脱去蛋白质外壳，释放出感染性核酸，并进行生物合成(包括核酸的复制、转录与蛋白质合成)，最后合成的核酸与蛋白质装配成子代病毒颗粒，并被细胞释放，再感染新的细胞。
病毒传播极为广泛，发病率高。自1941年青霉素问世后，抗生素的迅速发展使许多细菌性疾病得到了有效的控制，而防、治病毒性疾病则比治疗细菌性疾病要困难得多，已成为目前传染性疾病的突出问题，由于病毒的结构和增殖方式不同于细菌，它们缺乏自身的繁殖的酶系统，必须寄生在宿主细胞内，借助于宿主细胞的酶系统合成其自身的核酸和蛋白质才能生长繁殖，这就使药物在对病毒产生作用的同时也可杀伤宿主的正常细胞，故使抗病毒药的应用受到了一定的限制；另外病毒感染的临床症状经常在病毒生长的高峰之后才出现，也导致药物难以发挥作用。近年来虽筛选出了一些有效的抗病毒药，但它们的抗病毒谱较狭窄，只限于对一种或几种病毒，远不能满足临床的需要。因此寻找新的有效的抗病毒药，特别是对病毒有选择性而对宿主细胞无害的药物仍是当前迫切而重要的任务。
目前抗病毒药的作用机理主要有：□与病毒竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖。□阻碍病毒穿入或脱壳，如金刚烷胺能抑制流感病毒的脱壳而预防流感。□阻碍病毒生物合成，如疱疹净抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，影响dna的合成；阿糖腺苷、阿糖胞苷干扰dna聚合酶，阻碍dna的合成；吗啉双胍对病毒增殖周期各个阶段几乎均有抑制作用(主要是阻抑ma聚合酶的活性及蛋白质的合成)。此外，某些药物可被由病毒基因编码的酶(如胸苷激酶)磷酸化，该磷酸化合物为病毒dna聚合酶的底物，二者结合后就可发挥抑制酶的作用，因而可阻止病毒dna的合成，如阿昔洛韦。□增强宿主抗病能力的物质，如干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的rna，抑制蛋白的合成，翻译和装配。□中草药和中成药具有清热解毒功效，也具有抗病毒作用，它们作用温和，疗效可靠，临床上也常用于对抗病毒感染。
流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。临床特点为急起高热，全身酸痛、乏力，或伴轻度呼吸道症状。该病潜伏期短，传染性强，传播迅速。现在全世界每年仍有大约10％的入患流感。流感四季均可发病，但以冬春季为多，它可使任何年龄段的人，其中年龄在50岁以上者、慢性疾病患者、儿童、青少年、孕妇及包括医护人员、高危人群的家庭成员和其他接触高危人群者是易得流感的高危人群，尤以老年人的发病率和死亡率最高。流感病毒分甲、乙、丙三型，甲型流感威胁最大。由于流感病毒致病力强，易发生变异，若人群对变异株缺乏免疫力，易引起暴发流行。流感对人类的危害很大，一场流感的流行可导致人群平均寿命的降低。迄今为止，世界上已发生过五次大的流行和若干次小流行，造成数十亿人发病，数千万人死亡，严重影响了人们的生活和社会经济的发展，最严重的一次爆发于1918年，共造成2000多万人死亡，超过第一次世界大战的总死亡人数，是造成死亡最多的一次传染病大爆发。而目前在美国，每年因流感导致的死亡人数超过车祸和艾滋病造成的死亡人数，每年因流感损失数百万个工作日，导致2万～4万人死亡，30万人住院。在我国及其他亚洲地区，流感也已成为致死率最高的病毒性传染病之一。因此，流感的预防和治疗一直是全世界关注的问题。
流感只有通过抗病毒药物才能得到有效的治疗。因此目前抗流感西药主要以抗病毒药物为主，抗病毒药物直接针对病毒的复制。抗流感病毒药物有金刚烷胺类药物、流感病毒神经氨酸酶抑制剂、流感病毒受体阻断剂和抗流感病毒反义寡核苷酸等。目前进入临床应用的主要为金刚烷胺类药物和神经氨酸酶抑制剂。金刚烷胺类药物主要有两种：金刚烷胺和金刚乙胺。此类药物作用靶点为流感病毒M2蛋白，通过干扰M2离子通道活性，抑制病毒的脱壳。金刚烷胺类药物被认为是治疗A型流感的首选药物，有效率达70％～90％，同流感疫苗的预防效果相当。金刚烷胺类药物对B型流感病毒缺乏活性，易产生耐药性，并且耐受性差。金刚烷胺的不良反应有震颤、兴奋、失眠、眩晕、性情改变、肌肉运动障碍、精神变态和疲乏等，一般在用药后几小时出现。金刚乙胺的毒副作用相对较小。金刚烷胺类由于其副作用较明显，所以并不被广泛使用，且服用时提倡降低其用量。神经氨酸酶(NA)抑制剂通过干扰病毒NA保守的唾液酸结合位点，抑制病毒的复制，对A、B型均有效。目前进入临床应用的NA抑制剂有扎那米韦(Zanamivir，干粉剂吸入给药)和奥司他韦(Oseltamivir，口服给药)，达菲(Tamiflu，口服途径给药)，通过口服奥司他韦、达菲或吸入扎那米韦途径均有高度特异性，毒性相当低，病毒对药物的耐受性也不常见。
流感问题很久以来就一直困扰着全世界的人类，而流感病毒由于其易变的特性，至今流感仍然是全世界致死率最高的病毒性传染病之一。人们已经研制出了一些抗流感的药物，如抗流感病毒药物，流感疫苗也在不断的改进之中，然而特别有效的治疗流感的药物至今还未出现，人们预防流感一直处于被动状态下，在抗流感病毒药物开发、抗流感中成药研究、流感疫苗这些方面，要有许许多多需要探索。
发明内容
发明目的：本发明设计与合成了一类杂环衍生物，这类化合物具有明显的抗呼吸道病毒、肠道病毒、肝炎病毒、痘类病毒、疱疹病毒、爱滋病病毒等作用使其成为防、治该类病毒的药物中应用。
本发明的另一个目的是提供该类化合物的合成方法。
本发明所述一类杂环衍生物具有如下结构：
其中R1为下列任意一种取代基：C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基：含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；或者具有如下结构的杂环基
R5、R6各自独立地为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的2-、3-、或4-位吡啶基；Y为O、S或者NH；
R2为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；
R3为下列任意一种取代基：H；卤素原子；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；
R4为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；含有包括C1-C4的烷基、卤素原子、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；
X为O、S或者NH。
本发明通过下列步骤实施：
根据化学反应式
化合物I与II缩合得化合物III，其中Y为OH、Cl或其它活性基团，化合物I与II在如下溶剂中进行缩合反应，CH2Cl2、DMF、CH2ClCH2Cl、甲苯、苯、水、二氧六环或在需要时使用混合溶剂，例如：CH2Cl2/DMF(1∶1 V/V)，所使用的缩合剂根据化合物性质可为DCC、ECD、DIC、HBTU等，根据反应需要时加入少量活化剂，例如HOBT、五氟苯酚、分子筛等，有时反应还需加入碱作催化剂，如三乙胺、二乙丙基乙基胺、吡啶、DMAP、通常反应温度从-20℃-室温，但在某些情况下，则需加热，一般从50°-130℃，反应时间同样视反应物的活化基团而定，例如Y为Cl时可在几分钟内完成反应，一些反应则需时间长一些，通常用TLC来测定反应完成程度，反应完毕后一般用醋酸乙酯或二氯甲烷、氯仿等溶剂提取，依次用5％HCl、水、饱和食盐水洗，经干燥后，低温减压除去溶剂，浓缩物经柱层析得最终产物III，产率视反应物I和II的性质而变化，从20％-95％，得到的产物用NMR等方法来证明
化合物II可根据J.Org.Chem.63，196-200(1998)的方法合成。
化合物III可根据J.Med.Chem.(2003)Luo et al，web released on May，22，2003的方法合成。
样品抗流感甲、乙型病毒筛选
测试原理：以MDCK(狗肾)细胞为病毒宿主，测定样品抑制病毒引起细胞病变程度(CPE)。
测试材料和方法：
病毒株：流感甲型病毒(济防190-15)，流感乙型病毒(济防197-13)，在鸡胚尿囊腔内培养传代(2002.10)，-80℃保存。
样品处理：样品溶于DMSO，再用培养液配成适宜初始浓度，用培养液作3倍稀释，各8个稀释度。
阳性对照药：病毒唑(RBV)，浙江康裕药业有限公司(批号960501)。
测试方法：MDCK细胞接种96孔培养板，置5％CO2，37℃培养24小时。MDCK细胞分别加入流感甲型病毒10-4(100倍TCID50)、流感乙型病毒10-2(100倍TCID50)，37℃吸附2小时后倾去病毒液，分别加入不同稀释度药物。设病毒对照和细胞对照，37℃培养36小时，观察结果，记录CPE，计算各样品抗流感病毒半数抑制浓度(IC50)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1化合物Liu247的制法：
将a(28mg，0.197mmol)，2-羧基吡啶(25mg，0.197mmol)，DCC(43mg，0.20mmol)和DMAP(cat)的混合物溶于二氯甲烷(1ml)中，氩气保护，室温下搅拌8小时。用乙酸乙酯稀释，过滤，滤液蒸除溶剂，残留物经柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，V/V)，得到14mg白色固体产物Liu247。产率75.7％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.02(s.，1H)，8.61(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(dt，J＝7.5，7.5，1.5Hz，1H)，7.50(ddd，J＝7.5，4.8，1.5Hz，1H)，2.62(q，J＝7.5，7.5，7.5Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.22(t，J＝7.5，7.5Hz，3H).
同法可以合成下列化合物：
化合物Liu199
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)10.55(b r.，1H)，8.63(d，J＝4.2Hz，1H)，8.42(d，J＝7.8Hz，1H)，8.36(d，J＝4.2Hz，1H)，8.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dt，J＝7.8，7.8，1.5Hz，1H)，7.75(dt，J＝7.8，7.8，1.5Hz，1H)，7.48(dt，J＝4.2，4.2，1.5Hz，1H)，7.07(dt，J＝4.2，4.2，1.5Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)162.79，151.35，149.49，148.45，148.39，138.48，137.74，126.91，122.61，120.05，114.11；EIMS(m/z)：199(M+，21％)，170(23)，121(100)，78(75).
化合物Nan01
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.20(br，1H)，8.66(dd，J＝0.9，4.2Hz，1H)，8.29(dd，J＝0.6，7.5Hz，1H)，7.94(ddd，J＝0.9，7.5，7.8Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.05(d，J＝3.3Hz，1H).EI-MS m/z：205(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C9H7N3OS(M+)，205.0304；found，205.0306.HPLC purity 99.88％.
化合物Liu205-B
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.86(dd，J＝4.5，1.5Hz，2H)，7.86(dd，J＝4.5，1.5Hz，2H)，7.03(d，J＝3.6Hz，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)164.52，160.27，151.01(2C)，140.23，137.02，121.88(2C)，114.60；EIMS(m/z)：206(M+1，4％)，205(M+，27)，177(50)，106(100)，78(99).
化合物Liu221
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.17(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝4.2，8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)166.43，158.45，156.84，140.59，138.56，130.11，130.00，126.83，114.58；EI-MS m/z：221(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C9H7N3O2S(M+)，221.0259；测定值为221.0235.HPLC纯度98.46％.
化合物Liu233-A
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.14(s，1H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，2.73(q，J＝7.2，7.2，7.2Hz，2H)，1.28(t，J＝7.2，7.2Hz，3H)
化合物Liu233-B
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.00(s，1H)，8，61(d，J＝4.5Hz，1H)，8.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91(dt，J＝7.5，7.5，1.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.5，4.5Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)；
化合物Liu235
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.04(d，J＝3.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)；13CNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)167.39，162.18，157.90，149.97，149.91，138.38，114.09，114.00，108.48，55.88；EIMS(m/z)：236(M+1，14％)，235(M+，80)，221(11)，177(12)，127(33)，109(97)，108(100)，71(58).
化合物Liu235-3
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)12.27(s，1H)，8.23(d，J＝4.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，7.53(d，J＝3.3Hz，1H)，7.29(d，J＝3.3Hz，1H)，3.87(s，3H)；EIMS(m/z)：235(M+，21％)，207(16)，136(36)，127(19)，108(53)，78(100).
化合物Liu255
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.40(d，J＝8.4Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.4，8.4，1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝3.6Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)；
1H，1H-COSY NMR(CDCl3，300MHz)相关峰：CH-CH-CH-CH，CH-CH，CH-CH；13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)162.33，158.13，147.62，146.76，138.31，138.21，130.92，130.14，129.98，128.99，128.01，118.92，114.13；EIMS(m/z)：255(M+，16％)，178(8)，129(36)，128(34)，99(31)，97(52)，85(61)，83(61)，71(100)，69(88).
化合物Nan255
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.79(br.，1H)，8.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.98(t，J＝7.5Hz，1H)，7.90(t，J＝6.2Hz，2H)，7.61-7.42(m，4H).
化合物Liu259
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.08(s，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(dt，J＝7.8，7.8，1.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.8，5.2Hz，1H)，2.72(d，J＝13.5Hz，4H)，1.88(s，4H)；13CNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)161.76，154.61，148.76，148.18，145.17，137.90，127.33，123.59，122.91，26.65，23.56，23.23(2C)；
化合物Luo261
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.40(br，1H)，8.47(s，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝6.6Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，7.03(d，J＝3.6Hz，1H)，2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，1.70-1.59(m，2H)，1.43-1.31(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H).
化合物Luo262-2
1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)8.57(d，J＝5.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.92(d，J＝5.4Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，2.20(s，3H).EIMS(m/z)：262(M+).
化合物Liu275
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.17(s，1H)，8.63(d，J＝4.5Hz，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，2.71(t，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.63-1.57(m，3H)，0.96(d，J＝5.7Hz，6H)；
化合物Liu277
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.22(br，1H)，8.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.96(t，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，5.29(s，2H)，2.20(s，3H)；
化合物Liu281
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.25(s，1H)，8.66(d，J＝4.5Hz，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，2H)，7.53(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.33(t，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.22(s，1H)；13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)162.34，157.45，150.73，148.86，147.98，138.02，134.63，128.98(2C)，128.27，127.59，126.34(2C)，123.08，108.21；
化合物Luo287
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.16(s，1H)，8.46(s，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(d，J＝6.3Hz，1H)，7.53(d，J＝3.3Hz，1H)，7.04(d，J＝3.3Hz，1H)，5.12(t，J＝7.2Hz，1H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，2.35(q，J＝7.1Hz，2H)1.68(s，3H)，1.50(s，3H).
化合物Liu289
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.76(d，J＝4.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20(dt，J＝7.8，7.8，1.8Hz，1H)，7.50-7.32(m，10H)，5.45(s，2H)；13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)164.87，149.81(2C)，147.84(2C)，136.90(2C)，135.52，128.30(5C)，126.86(2C)，125.14(2C)，67.35；
化合物Liu291
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.21(s，1H)，8.63(d，J＝4.8Hz，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(ddd，J＝7.5，7.5，1.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，4.32(q，J＝7.2，7.2，7.2Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.31(t，J＝7.2，7.2Hz，3H)；
化合物Liu297
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)10.84(br.，1H)，8.82(d，J＝4.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.51(m，1H)，7.40(t，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，7.8Hz，2H)，7.24(s，1H)，1.90(s，3H)；
化合物Luo311
1H NMR(CDCl3+CD3OD，300MHz)：δ(ppm)8.52(d，J＝5.7Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.48(d，J＝3.9Hz，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.27(d，J＝5.7Hz，1H)，7.15(d，J＝3.9Hz，1H)，5.31(s，2H).
化合物Luo320i
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.49(br，1H)，10.90(s，1H)，8.93(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1)，7.51(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，4.01(d，J＝6.9Hz，2H)，2.03(m，1H)，1.01(d，J＝6.9Hz，6H).EI-MS m/z：320(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C14H16N4O3S(M+)，320.0943；测定值为320.0971.HPLC纯度99.93％.
化合物Luo320t
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.50(br，1H)，10.66(br，1H)，8.92(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，8.23(dd，J＝1.2，4.2Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，1.55(s，9H).EI-MS m/z：320(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C14H16N4O3S(M+)，320.0943；测定值为320.0972.HPLC纯度99.76％.
化合物Luo360
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.58(d，J＝8.7Hz，1H)，8.22(d，J＝4.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.6，8.6Hz，1H)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，5.94(m，1H)，5.06-4.94(m，4H)，1.48(s，9H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)167.54，160.00，152.69，141.96，139.24，137.79，136.20，133.20，128.50，126.07，117.35，116.03，81.57，51.62，28.35(×3).
化合物Luo440
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.52(s，1H)，10.93(s，1H)，9.34(dd，J＝1.5，8.8Hz，1H)，8.90(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，8.43(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，8.36(dd，J＝1.4，4.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，1.55(s，9H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)167.63(C)，164.20(C)，157.40(C)，153.14(C)，142.93(CH)，141.71(CH)，139.76(C)，138.42(CH)，138.03(C)，132.77(C)，132.38(C)，129.26(CH)，128.54(CH)，128.12(CH)，127.39(CH)，114.21(CH)，81.30(C)，28.51(CH3×3).
实施例2 化合物Liu381的制法：
将Liu221(98mg，0.45mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，加入三乙胺(0.1ml，68mg，0.67mmol)，然后将溶于二氯甲烷的酰氯b在-78℃下加入。同温下反应1h，然后自然升至室温，继续反应过夜。抽干，溶于二氯甲烷/甲苯，经柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，V/V)，得到48mg白色固体产物，为化合物Liu381：
Yield 28％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.24(br，1H)，8.55(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.25(d，J＝15.9Hz，1H)，7.69-7.59(m，3H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，7.40(dt，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，6.89(d，J＝16.2Hz，1H)，3.92(s，3H).EI-MS m/z：381(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C19H15N3O4S(M+)，381.0778；测定值为381.0777.HPLC纯度99.63％.
同法可以合成下列化合物：
化合物Liu263
Yield 23％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.24(br，1H)，8.54(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，7.59(d，J＝4.2Hz，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02(d，J＝3.6Hz，1H)，2.47(s，3H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)169.57，160.40，157.67，148.38，145.98，139.71，138.20，133.71，128.78，113.39，21.28；EI-MS m/z：263(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C11H9N3O3S(M+)，263.0365；测定值为263.0357.HPLC纯度95.79％.
化合物Luo277
Yield 80％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.30(br，1H)，8.55(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.7，4.2Hz，2H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02(d，J＝3.6Hz，1H)，2.80(q，J＝7.5Hz，2H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H).EI-MS m/z：277(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C12H11N3O3S(M+)，277.0521；测定值为277.0514.HPLC纯度98.23％.
化合物Luo303-2
Yield 76％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.56(dd，J＝2.7，4.2Hz，1H)，7.61(d，J＝3.3Hz，2H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.94(d，J＝7.2Hz，3H).EI-MS m/z：303(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C14H13N3O3S(M+)，303.0678；测定值为303.0661.HPLC纯度97.49％.
化合物Luo303-3
Yield 56％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.40(br，1H)，8.52(dd，J＝3.0，3.3Hz，1H)，7.58(d，J＝3.3Hz，2H)，7.50(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，6.10(s，1H)，2.22(s，3H)，2.03(s，3H).EI-MS m/z：303(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C14H13N3O3S(M+)，303.0678；测定值为303.0686.HPLC纯度97.94％.
化合物Luo305
Yield 97％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.50(br，1H)，8.55(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，1.46(s，9H).EI-MSm/z：305(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C14H15N3O3S(M+)，305.0829；测定值为305.0829.HPLC纯度99.42％.
化合物Luo319
Yield 62％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.53(dd，J＝1.2，4.2Hz，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.01(dd，J＝0.9，3.6Hz，1H)，2.76(t，J＝7.5Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.45-1.40(m，4H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)172.36，160.44，157.79，148.45，145.83，139.85，138.13，133.71，128.66，113.84，34.27，31.42，24.34，22.57，14.16；EI-MS m/z：319(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C15H17N3O3S(M+)，319.0985；测定值为319.0984.HPLC纯度98.03％.
化合物Luo331
Yield 82％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.55(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，7.58(d，J＝4.2Hz，1H)，7.55(d，J＝3.9Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，7.02(d，J＝3.6Hz，1H)，2.70(m，1H)，2.19(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，3H)，1.35(m，3H).EI-MS m/z：331(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C16H17N3O3S(M+)，331.0985；测定值为331.0985.HPLC纯度99.11％.
化合物Luo339
Yield 77％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.40(br，1H)，8.55(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，7.57(d，J＝4.2Hz，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，3H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，4.10(s，2H).EI-MS m/z：339(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C17H13N3O3S(M+)，339.0678；测定值为339.0668.HPLC纯度96.57％.
化合物Liu325
Yield 47％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.33(br，1H)，8.60(d，J＝4.5Hz，1H)，8.29(d，J＝7.5Hz，2H)，7.75-7.63(m，3H)，7.56(t，J＝4.5Hz，2H)，7.50(d，J＝3.0Hz，1H)，7.05(d，J＝3.0Hz，1H).EI-MS m/z：325(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C16H11N3O3S(M+)，325.0521；测定值为325.0541.HPLC纯度97.40％.
化合物Liu343
Yield 52％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.38(br，1H)，8.60(dd，J＝1.6，4.5Hz，1H)，8.27(ddd，J＝1.6，7.2，7.8Hz，1H)，7.74-7.60(m，3H)，7.50(d，J＝3.6，1H)，7.36-7.20(m，2H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H).EI-MS m/z：343(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C16H10FN3O3S(M+)，343.0421；测定值为343.0429.HPLC纯度99.55％.
化合物Luo343-2
Yield 34％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.38(br，1H)，8.62(dd，J＝1.4，4.3Hz，1H)，8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，7.96(ddd，J＝1.5，2.5，8.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.7，8.0，1H)，7.60(dd，J＝4.5，8.4，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.50(d，J＝3.6，1H)，7.38(ddd，J＝1.9，7.8，8.2Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H).EI-MS m/z：343(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C16H10FN3O3S(M+)，343.0421；测定值为343.0423.HPLC纯度99.22％.
化合物Luo343-3
Yield 33％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.29(br，1H)，8.59(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，8.33-8.28(m，2H)，7.71(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(dt，J＝4.2，8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H).EI-MS m/z：343(M+).EI-MS m/z：343(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C16H10FN3O3S(M+)，343.0421；测定值为343.0417.HPLC纯度99.78％.
化合物Liu370-o
Yield 42％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.64(dd，J＝1.2，4.2Hz，1H)，8.31(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，8.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(t，J＝7.5Hz，2H)，7.77-7.68(m，2H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，7.04(d，J＝3.6Hz，1H)；EI-MS m/z：370(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C16H10N4O5S(M+)，370.0372；测定值为370.0367.HPLC纯度96.19％.
化合物Liu370-m
Yield 15％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.28(br，1H)，9.12(dd，J＝1.5，1.8Hz，1H)，8.64(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，8.60(dt，J＝1.5，7.5Hz，1H)，8.54(ddd，J＝1.5，2.4，8.1Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.69(dd，J＝4.5，8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝3.6HZ，1H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H).EI-MS m/z：370(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C16H10N4O5S(M+)，370.0366；测定值为370.0364.HPLC纯度96.58％.
化合物Liu355
Yield 56％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.23(br，1H)，8.56(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.50(d，J＝3.6Hz，1H)，7.12(dt，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝3.6Hz，1H)，3.95(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)163.55，160.41，160.38，157.85，148.54，145.81，140.12，138.10，134.88，134.14，133.27，128.55，120.62，118.45，113.75，112.33，56.29；EI-MS m/z：355(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C17H13N3O4S(M+)，355.0621；测定值为355.0621.HPLC纯度99.81％.
化合物Liu383
Yield 35％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.22(br，1H)8.60(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.72-7.62(m，3H)，7.5l(d，J＝3.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，2.28(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)169.81，162.65，160.16，157.77，151.42，148.16，146.15，139.84，138.09，134.94，134.01，132.95，128.76，126.51，124.01，122.34，113.91，21.24；EI-MS m/z：383(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C18H13N3O5S(M+)，383.0570；测定值为383.0573.HPLC纯度99.51％.
化合物Liu451
Yield 41％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.55(dd，J＝1.5，4.2Hz，1H)，8.35(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79-7.59(m，3H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，7.24(dt，J＝1.5，8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H).EI-MS m/z：451(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C16H10IN3O3S(M+)，450.9482；测定值为450.9483.HPLC纯度98.99％.
化合物Liu400
Yield 50％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)8.73(d，J＝4.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.81(m，4H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H)，3.98(s，3H).EI-MS m/z：400(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C17H12N4O6S(M+)，400.0472；测定值为400.0474.HPLC纯度95.20％.
化合物Liu422
Yield 30％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.30(br，1H)，8.62(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，8.51(dd，J＝2.1，6.6Hz，1H)，8.27-8.21(m，1H)，7.75-7.64(m，2H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.4，8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)172.5，164.6-161.2(J＝254.6Hz)，163.9，160.3，148.7，146.2，139.8，138.2，136.6-136.5(J＝1.7Hz)，133.7，132.2-132.0(J＝8.6Hz)，128.8，126.8-126.7(J＝3.6Hz)，117.2-116.9(J＝23.1Hz)，113.9，110.0-109.7(J＝21.6Hz).EI-MS m/z：421，423(M+).HREI-MS：精确质量计算值为C16H9BrFN3O3S(M+)，420.9527；测定值为420.9536.HPLC纯度96.45％.
实施例3 化合物Luo342-2的制法：
将化合物Luo220(27mg，0.12mmol)溶于二氧六环/水的混合溶剂(1∶1，1ml)，加入碳酸氢钠至体系为碱性。滴加邻氟苯甲酰氯(40ul，0.3mmol)，室温搅拌5h。蒸干溶剂，用水稀释，常规方法处理，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯∶丙酮∶乙酸＝30∶10∶1∶1)，得到化合物Luo342-2(7.7mg白色粉末，产率19％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)12.37(s，1H)，9.37(dd，J＝0.9，8.7Hz，1H)，8.38(dd，J＝0.9，4.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H).EI-MS m/z：342(M+).HREI-MS：exact mass calcd forC16H11FN4O2S(M+)，342.0587；found，342.0561.HPLC purity 99.47％.
同法可以合成下列化合物：
化合物Nan239
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)；13CNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)161.05，157.71，149.70，149.51，146.56，138.39，127.64，123.71，114.35；
化合物Liu249
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.53(d，J＝7.2Hz，1H)，8.47(d，J＝7.2Hz，1H)，8.14(t，J＝7.2，7.2Hz，1H)，7.59(d，J＝3.6Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H)；
化合物Luo262
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.51(s，1H)，9.17(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，2.31(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)170.12，164.88，157.12，142.48，139.14，138.57，130.96，128.99，128.83，114.23，25.71.
化合物Luo274
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.77(br，1H)，11.50(br，1H)，9.28(d，J＝8.7Hz，1H)，8.33(d，J＝4.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝9.6，14.4Hz，1H)，6.48()dd，J＝1.8，9.6Hz，1H)，5.86(dd，1.8，14.4Hz，1H).
化合物Luo276
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.52(s，1H)，9.20(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，2.57(q，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H).EI-MS m/z：276(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C12H12N4O2S(M+)，276.0681；found，276.0681.HPLC purity 98.81％.
化合物Luo288-2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.73(s，1H)，11.60(br，1H)，9.14(dd，J＝1.4，8.6Hz，1H)，8.26(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H).1.80-1.70(m，1H)，1.12-1.09(m，2H)，0.94-0.90(m，2H)13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)173.80，164.98，157.22，142.22，139.28，138.49，130.70，128.98，128.82，114.16，16.96，8.92.
化合物Luo292
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)12.19(s，1H)，9.22(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，8.37(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.61(s，3H).13CNMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)170.41，164.65，157.79，143.06，138.06，137.94，131.98，129.16，128.76，114.24，72.71，60.06.
化合物Luo302-2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.86(br，1H)，9.25(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.2，4.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，6.90(m，1H)，2.04(s，3H)1.90(d，J＝3.0Hz，3H).EI-MS m/z：302(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C14H14N4O2S(M+)，302.0837；found，302.0827.HPLC purity 96.66％.
化合物Luo302-3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.38(s，1H)，9.26(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，5.90(s，1H)，2.25(s，3H)，1.97(s，3H).EI-MS m/z：302(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C14H14N4O2S(M+)，302.0837；found，302.0825.HPLC purity 97.80％.
化合物Luo302-5
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.56(br，1H)，11.42(s，1H)，9.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.25(d，J＝4.2Hz，1H)，7.53(d，J＝3.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.5，8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，3.35-3.26(m，1H)，2.45-2.29(m，4H)，2.11-1.91(m，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)175.23，164.90，157.23，142.28，139.30，138.48，131.04，128.95，128.78，114.13，41.77，25.53(×2)，18.22.
化合物Luo304
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.80(br，2H)，9.23(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，1.38(s，9H).EI-MS m/z：304(M+).HREI-MS：exact mass calcd forC14H16N4O2S(M+)，304.0994；found，304.0988.HPLC purity 99.76％.
化合物Liu311
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.25(dd，J＝2.7，2.7Hz，1H)，7.52-7.50(m，3H)，7.42-7.32(m，5H)，7.02(d，J＝3.6Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ(ppm)161.30，158.38，156.33，140.73，137.80，136.47，135.85，129.06(2C)，128.54，128.42，127.12，127.06，123.50，113.64，71.14；EIMS(m/z)：311(M+，6％)，220(7)，197(8)，189(43)，123(19)，111(29)，97(44)，91(100)，85(55)，71(83)，69(78).
化合物Luo314
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.87(s，1H)，10.89(s，1H)，9.26(，dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.5，4，5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝1.2Hz，1H)，6.88(m，1H)，2.82-2.76(m，2H)，2.66-2.58(m，2H)，2.13-2.01(m，2H).
化合物Luo316-3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.53(s，2H)，9.19(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，8.27(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.12-1.60(m，8H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)176.58，164.96，157.28，142.30，139.40，138.43，130.98，129.00，128.80，114.14，47.92，30.57(×2)，26.12(×2).
化合物Luo318
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.49(s，1H)，9.20(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.2，4.2Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，2.51(t，J＝7.5Hz，2H)，1.79(m，2H)1.39(m，4H)，0.90(t，J＝6.3Hz，3H).EI-MS m/z：318(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C15H18N4O2S(M+)，318.1150；found，318.1136.HPLC purity 97.52％.
化合物Liu324
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.55(br， 1H)，9.40(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，8.12-8.09(m，2H)，7.62-7.55(m，5H)，7.09(d，J＝3.6Hz，1H).EI-MS m/z：324(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C16H12N4O2S(M+)，324.0681；found，324.0688.HPLC purity 99.72％.
化合物Luo328-3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.80(s，1H)，11.60(br，1H)，9.26(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.3，4.4Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝3.9Hz，1H)，699(m，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，1.82-1.71(m，2H)，1.70-1.62(m，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)168.01，165.05，157.34，142.26，139.63，138.42，136.87，133.89，131.28，129.16，128.84，114.18，26.08，24.22，22.38，21.66.
化合物Luo330
Yield 61％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.49(br，1H)，9.23(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，8130(dd，J＝1.2，4.5Hz，1H)，7.60(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.04(m，2H)1.86(m，2H)，1.76(m，1H)，1.58(m，2H)，1.33(m，3H).EI-MS m/z：330(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C16H18N4O2S(M+)，330.1150；found，330.1144.HPLC purity 99.76％.
化合物Luo330-3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.50(s，2H)，9.21(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.4，4.4Hz，1H)，7.56(d，J＝3.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，2.53(d，J＝7.2Hz，2H)，2.46-2.31(m，1H)，1.96-1.86(m，2H)，1.73-1.53(m，4H)，1.31-1.19(m，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)173.12，164.93，157.20，142.42，139.28，138.53，131.78，129.09，128.89，114.23，44.9δ，37.12，32.74(×2)，25.19(×2).
化合物Liu331
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)12.26(s，2H)，8.51(d，J＝7.8Hz，2H)，8.22(t，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝3.3Hz，2H)，7.08(d，J＝3.3Hz，2H)；EIMS(m/z)：332(M+1，11％)，331(M+，35)，239(11)，221(17)，205(24)，149(20)，127(24)，121(25)，105(37)，97(65)，71(90)，69(100).
化合物Luo338
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.57(br，2H)，9.18(dd，J＝1.2，.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝3.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.41(m，5H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，3.84(s，1H).EI-MS m/z：338(M+).HREI-MS：exact masscalcd for C17H14N4O2S(M+)，338.0837；found，338.0833.HPLC purity 99.24％.
化合物Luo342
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.38(br，1H)，9.36(dd，J＝0.9，8.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝0.9，4.5Hz，1H)，8.14-8.10(m，2H)，7.61-7.57(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.10(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)167.27-163.91(J＝252.8Hz)，165.53，165.12，157.06，142.79，139.75，139.47，138.62，131.52，130.33，130.21，129.17-129.04(J＝9.8Hz)，116.45-116.16(J＝21.8Hz)，114.46.EI-MS m/z：342(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C16H11FN4O2S(M+)，342.0587；found，342.0583.HPLC purity 99.81％.
化合物Luo342-3
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)12.52(s，1H0，11.54(s，1H)，9.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.39(d，J＝4.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.63-7.53(m，3H)，7.32(dt，J＝8.4，6.0Hz，1H)，7.11(d，J＝3.6Hz，1H).EI-MS m/z：342(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C16H11FN4O2S(M+)，342.0587；found，342.0583.HPLC purity99.57％.
化合物Luo368
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)12.38(s，1H)，11.50(br，1H)，9.24(dd，J＝1.4，8.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.46-7.31(m，3H)，7.08(d，J＝3.3Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.22(s，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)170.15，164.39，157.42，142.93，138.40，138.16，137.08，131.90，129.15，128.77(×2)，128.74，128.19(×2)，128.02，114.25，73.98，70.37.
实施例4 化合物Luo288的制法：
在冰水浴冷却下将0.12ml吡啶加入到0.08ml新戊酰氯或氯甲酸异丁酯在1ml新蒸苯的溶液中，搅拌15min，加入3-丁烯酸(0.1ml)，室温搅拌30min，加入Luo220(0.1mmol)溶于1.5ml无水DMF的溶液，室温搅拌过夜，加10ml水稀释，EtOAc萃取(10ml×3)，无水MgSO4干燥，过硅胶柱(Pe∶AcOEt∶HOAc＝40∶10∶3)，得22mg浅黄色固体Luo288。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.59(s，1H)，11.50(br. 1H)，9.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30(d，J＝4.2Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，6.08(m，1H)，5.39(d，J＝4.8Hz，1H)，5.35(s，1H)，3.30(d，J＝6.6Hz，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)170.97，164.88，142.84，142.57，139.07，138.37，131.28，130.25，129.12，128.81，120.53，114.23，43.55.EI-MS m/z：288(M+)，HREI-MS：exact mass calcd forC13H12N4O2S(M+)，288.0681；found，288.0683.Anal.(C15H16N4O2S)C，H，N，S.
同法可以合成下列化合物：
化合物Luo302-1
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.62(s，1H)，9.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.31(d，J＝4.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.52(dd，J＝4.5，9.0Hz，1H)，7.07(d，J＝3.6Hz，1H)，5.11(d，J＝8.7Hz，1H)，3.24(s，2H)，1.89(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)171.01(C)，164.88(C)，158.92(C)，142.73(CH)，139.18(C)，138.99(C)，137.01(CH)，130.98(C)，129.12(CH)，129.05(CH)，116.73(CH2)，114.28(CH)，48.29(CH2)，22.74(CH3).EI-MS m/z：302(M+)，HREI-MS：exact mass calcd for C14H14N4O2S(M+)，302.0837；found，302.0833.HPLC purity95.21％.
化合物Luo302-4
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.54(br，2H)，9.20(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.5，4.8Hz，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，5.90(m，1H)，5.11(m，2H)，2.64(m，2H)，2.52(m，2H).
化合物Luo316
Yield 22％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)12.70(s，1H)，9.13(d，J＝8.7Hz，1H)，8.51(d，J＝4.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝3.6Hz，1H)，7.14(d，J＝3.6Hz，1H).EI-MS m/z：316(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C11H7F3N4O2S(M+)，316.0242；found，316.0263.HPLC purity 95.05％.
化合物Luo316-2
Yield 63％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.65(br.2H)，9.21(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，5.45(t，J＝7.2Hz，1H)，3.23(d，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.78(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)172.16，164.65，157.35，142.48，139.75，139.06，138.43，131.39，128.97，128.77，115.64，114.15，38.13，26.14，18.28.EI-MS m/z：316(M+)，HREI-MS：exact mass calcd for C15H16N4O2S(M+)，316.0994；found，316.0999.Anal.(C15H16N4O2S)C，H，N，S.
化合物Luo330-2
Yield 47％.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.50(br，2H)，9.19(dd，J＝1.2，8.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.2，4.5Hz，1H)，7.55(d，J＝3.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝3.3Hz，1H)，5.18(t，J＝7.2Hz，1H)，2.56(m，3H)，2.48(m，3H)，1.69(s，3H)，1.65(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)173.02，164.87，157.20，142.43，139.24，138.48，133.76，130.95，129.09，128.92，122.35，114.27，38.85，25.94，24.14，17.97.EI-MS m/z：330(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C16H18N4O2S(M+)，330.1150；found，330.1170.HPLC purity 98.71％.
化合物Luo328
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)9.23(br，1H)，8.76(d，J＝8.1Hz，1H)，8.31(d，J＝4.2Hz，1H)，7.58(d，J＝3.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝3.3Hz，1H)，6.02-5.88(m，2H)，5.33(dd，J＝9.3，24Hz，2H)，5.37-5.28(m，2H)，5.12(d，J＝4.8Hz，2H)，5.07-4.91(m，2H)，3.18(d，J＝6.9Hz，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)169.97(c)，167.40(C)，159.91(C)，143.21(CH)，140.13(C)，137.92(CH)，135.33(C)，133.11(CH)，130.17(C)，130.10(CH)，126.18(CH)，121.42(CH2)，117.30(CH2)，116.31(CH)，51.53(CH2)，42.94(CH2).
化合物Luo328-2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.64(s，1H)，11.46(br，1H)，9.21(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.4，4.3Hz，1H)，7.55(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.4，8.6Hz，1H)，7.06(d，J＝3.3Hz，1H)，5.82(t，J＝0.9Hz，1H)，3.33(s，2H)，2.56-2.51(m，2H)，2.43-2.37(m，2H)，2.12-1.97(m，2H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)171.36(C)，164.64(C)，157.31(C)，142.55(CH)，139.05(C)，138.38(CH)，132.04(CH)，131.35(C)，129.01(CH)，128.80(CH)，114.22(CH)，41.32(CH2)，35.49(CH2)，33.10(CH2)，23.70(CH2).
化合物Luo328-4
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.62(s，1H)，11.51(br，1H)，9.23(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.56(d，J＝3.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，5.77(s，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.43-2.38(m，2H)，2.36-2.18(m，2H)，1.92-1.78(m，2H).
化合物Luo342-4
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.69(s，1H)，11.55(br，1H)，9.21(dd，J＝1.4，8.6Hz，1H)，8.27(dd，J＝1.4，4.4Hz，1H)，7.53(d，J＝3.6Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H)，7.04(d，J＝3.6Hz，1H)，5.86(t，J＝0.3Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.28-2.21(m，2H)，2.06-1.98(m，2H)，1.76-1.58(m，4H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ(ppm)171.15(C)，164.56(C)，157.41(C)，142.41(CH)，139.03(C)，138.38(CH)，131.34(C)，131.00(C)，129.67(CH)，128.89(CH)，128.61(CH)，114.11(CH)，48.39(CH2)，28.76(CH2)，25.72(CH2)，22.73(CH2)，21.96(CH2).
实施例5 化合物Liu235-6的制法：
氩气保护下，将Liu249(50mg，0.2mmol)溶于THF(3.2ml)中，-20℃下依次加入N-甲基吗啡啉(88ul，80.3mg，0.794mmol，NMM)，氯甲酸异丁酯(30ml，29.1mg，0.213mmol)，反应15分钟。将NaBH4(13mg，0.341mmol)溶于1.5ml THF/MeOH(4∶1，v∶v)中，所得溶液置于-78℃下，将前面反应物加入其中，反应约2小时后，用稀盐酸淬灭，乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩。经柱色谱纯化(氯仿∶甲醇＝20∶1，V/V)得到5mg白色固体产物即为化合物Liu235-6。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.24(s，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.95(t，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝3.6Hz，1H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，4.99(d，J＝3.3Hz，2H)；EIMS(m/z)：235(M+，38％)，207(17)，179(17)，149(26)，127(75)，109(73)，97(70)，81(72)，69(100).
实施例6化合物Luo220的制法：
1.56g(4.6mmol)Luo320t溶于10ml二氯甲烷，冰盐浴冷却下滴加4ml TFA，让其自然升至室温，TLC监测，待原料反应完毕后于旋转蒸发仪上蒸去溶剂，溶于水，用饱和NaHCO3中和，EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，得产品Luo220 0.94g，产率91％：1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.32(br，1H)，7.94(d，J＝4.2Hz，1H)，7.51(d，J＝3.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝4.2，8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝3.6Hz，1H)，5.97(br，2H).EI-MS m/z：220(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C9H8N4OS(M+)，220.0419；found，220.0421.HPLC purity 99.29％.
同法可以合成下列化合物：
化合物Luo260
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)7.98(dd，J＝1.5，4.5Hz，1H)，7.65(d，J＝3.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝4.5，8.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝3.9Hz，1H)，6.01-5.91(m，1H)，5.21-5.18(m，2H)，5.07-4.96(m，2H)，4.78(br，2H).
实施例7化合物Luo346的制法：
Luo330(6.9mg)溶于1ml二氯甲烷中，冰水浴冷却，搅拌15min，加入30mgNaHCO3，搅拌5min，加入m-CPBA(8.3mg)，继续在冰水浴中搅拌并用TLC监测，约20min原料消耗完毕，直接过硅胶柱(Pe∶AcOEt＝2∶1)，得6.4mg白色固体Luo346，产率92％：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)11.60(s，1H)，11.50(br，1H)，9.18(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，8.31(dd，J＝1.4，4.4Hz，1H)，7.56(d，3.3Hz，1H)，7.52(dd，J＝4.2，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝3.6Hz，1H)，2.86(dd，J＝5.0，7.4Hz，1H)，2.71(q，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.04(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.32(s，6H).
同法可以合成下列化合物：
化合物Luo332
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.66(s，1H)，9.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34(d，J＝4.2Hz，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.08(d，J＝3.3Hz，1H)，3.26(t，J＝6.3Hz，1H)，2.80(t，J＝6.6Hz，2H)，1.47(s，3H)，1.41(s，3H).
实施例8化合物Luo248的制法：
将1ml Ac2O和0.5ml HCOOH的混合物于N2保护下在60℃下加热2h，加入1ml HOAc，将该混合物冷至40℃，加入40mg Luo220，在60℃下加热2h，然后倾入2g碎冰中，用饱和NaHCO3溶液中和至中性，EtOAc萃取(3×10mL)，无水MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，EtOAc重结晶，得白色固体9mg，产率36％：1HNMR(CDCl3，300MHz)δ11.50(s，1H)，11.00(br，1H)，9.17(d，J＝8.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.36(d，J＝3.3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.09(d，J＝3.3Hz，1H).EI-MS m/z：248(M+).HREI-MS：exact mass calcd for C10H8N4O2S(M+)，248.0368；found，248.0366.HPLC purity 98.63％.
实施例9化合物Luo355的制法：
22mg Luo220溶于3ml无水THF中，依次加入0.04ml化合物c和0.05ml TEA，加热回流2～5h，抽干溶剂，直接过硅胶柱(先用Pe∶AcOEt∶AcOH＝40∶10∶1洗脱，再用CHCl3∶MeOH＝30∶1洗脱，v∶v)，得浅黄色粉末15.5mg，产率46％：1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ(ppm)8.57(dd，J＝1.8，4.2Hz，1H)，7.91-7.72(m，2H)，7.55-7.42(m，5H)，7.29-7.22(m，2H).
实施例10化合物Nan05的制法：
将Nan01(50mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，注入液溴(12.5ul，39mg，0.24mmol)，室温下搅拌6h。乙酸乙酯淬灭，稀盐酸洗(3×5ml)，常规后处理，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，V/V)，得25mg白色固体产物Nan05，产率36.1％。：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)8.67(dd，J＝4.5，1.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.95(dt，J＝7.8，7.8，1.8Hz，1H)，7.56(ddd，J＝7.8，4.5，1.2Hz，1H)，7.45(s，1H)；
实施例11化合物Luo250和Luo338-2的制法：
将2-羧基吡啶d(150mg)，2-氨基噻唑e(95mg)，DCC(200mg)和HOBt(132mg)的混合物溶于二氯甲烷(1ml)中，氩气保护，室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，过滤，滤液蒸除溶剂，残留物经柱色谱纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1，V/V)，让所得过柱物溶剂自然挥发，除部分混合物外，Rf较大的部分结晶析出黄色针状晶体80mg，经结构鉴为Luo250，总产率约40％；Rf较小的部分析出无色片状晶体18mg，经结构鉴定为Luo338-2，总产率约10％。
化合物Luo250
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.11(br，1H)，9.00(d，J＝4.8Hz，1H)，8.99(d，J＝2.7Hz，1H)，8.28(dd，J＝2.4，4.5Hz，1H)，7.57(d，J＝3.3Hz，1H)，7.12(d，J＝3.6Hz，1H).1H NMR(pyridine-d6，300MHz)δ(ppm)14.00(br，1H)，9.10(d，J＝5.4Hz，1H)，8.97(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝2.2，5.5Hz，1H)，7.81(d，J＝3.6Hz，1H)，7.31(d，J＝3.6Hz，1H).13C NMR(pyridine-d6，75MHz)δ(ppm)162.49(C)，159.38(C)，155.83(C)，152.71(C)，151.97(CH)，139.40(CH)，120.17(CH)，116.86(CH)，115.22(CH).EI-MS m/z：250(M+).
化合物Luo338-2
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)11.20(br，1H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)，8.16(dt，J＝0.9，9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64-7.47(m，4H)，7.10-7.04(m，2H).EI-MS m/z：338(M+).
上述杂环衍生物具有抗呼吸道病毒、肠道病毒、肝炎病毒、痘类病毒、疱疹病毒、爱滋病病毒的作用，在针对这些病毒的模型上表现出不同程度的活性，且不同位置的取代导致不同的活性选择性。部分实例如下所示：
Claims (8)
1.一类结构式如下的杂环衍生物
其中R1为下列任意一种取代基：2-、3-、或4-位吡啶基；任意一个、两个或者三个C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基取代的2-、3-、或4-位吡啶基；
R2为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；任意一个、两个或者三个卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；
R3为下列任意一种取代基：H；卤素原子；C1-C6的烷基；任意一个、两个或者三个卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；任意一个、两个或者三个卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基取代的C3-C6的环烷基；芳基；
R4为下列任意一种取代基：H；C1-C6的烷基；任意一个、两个或者三个卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；C2-C6的炔基；C3-C6的环烷基；任意一个、两个或者三个卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基取代的C3-C6的环烷基；芳基；苄基；任意一个、两个或者三个C1-C4的烷基、卤素原子、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基取代的芳基；
X为S。
2.如权利要求1所述的杂环衍生物的制备方法，其特征在于由Y为羟基、卤素的R1COY与缩合，其中X为S，R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1中所述。
3.根椐权利要求2所述的杂环衍生物的制备方法，其特征在于缩合剂为DCC、EDC、DIC、HBTU。
4.根椐权利要求2所述的杂环衍生物的制备方法，其特征在于缩合反应溶剂为二氯甲烷、二甲基呋喃、二氯乙烷、甲苯、苯、水、二氧六环或上述溶剂的混合溶剂。
5.根椐权利要求2所述的杂环衍生物的制备方法，其特征在于反应温度为-20℃至室温或加热温度从50℃至130℃。
6.根椐权利要求2所述的杂环衍生物的制备方法，其特征在于缩合反应时加入活化剂HOBT、五氟苯酚或分子筛。
7.根椐权利要求2所述的杂环衍生物的制备方法，其特征在于缩合反应时用三乙胺、二乙丙基乙基胺、吡啶、DMAP碱作催化剂。
8.如权利要求1所述的杂环衍生物在制备抗呼吸道病毒、肠道病毒、肝炎病毒、痘类病毒、爱滋病病毒药物中的应用。
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