JP2021511354A - 新規なヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体およびこれらの用途 - Google Patents

新規なヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体およびこれらの用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、新規なヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩；およびこれを有効成分として含むウイルス感染関連疾患の予防または治療用薬学的組成物に関するものである。

Description

関連出願との相互引用
本出願は、２０１８年１月２４日付韓国特許出願第１０−２０１８−０００９００９号に基づいた優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は、新規なヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩；これを有効成分として含むウイルス感染関連疾患の予防または治療用薬学的組成物；およびその用途に関するものである。
ヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体は、臨床でウイルス感染または癌関連病気の治療に使用されている。
ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）の抗ウイルス活性は、ＲＮＡウイルス（例えば、インフルエンザウイルス、エンテロウイルス、サーズおよびメルスコロナウイルス）およびレトロウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス）に対して報告された（Ｃｌｏｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．、２０１２；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１５、ｄｅ Ｗｉｌｄｅ ｅｔ ａｌ．、２０１４）。細胞基盤の抗ウイルス試験を行った結果、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）は、インフルエンザウイルス（Ａ型、Ｂ型）、エンテロウイルス（コクサッキーウイルス、ポリオウイルス）、そしてコロナヴィリダエ（コロナウイルス）に対して広範囲な効能を示した。
しかし、培養細胞に対して広範囲な毒性が観察され、インフルエンザウイルスの場合、感染用として使用されるＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙ Ｃａｎｉｎｅ Ｋｉｄｎｅｙ（ＭＤＣＫ；犬の腎臓細胞由来）細胞の場合には１００μＭ濃度を３日間投与する場合５０％ほどの細胞死滅が誘導された。
したがって、抗ウイルス活性は維持しながら細胞毒性を改善させることができる新規なヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体を合成して抗ウイルス効能を調査した。
本発明の目的は、抗ウイルス活性を示す新規なヌクレオシドまたはヌクレオチド化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供することである。
本発明の他の目的は、その製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、本発明の化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むウイルス感染関連疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供することである。
前記目的を達成するために本発明者らが研究努力した結果、新しく考案して合成したヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体の抗ウイルス活性を確認して本発明を完成した。
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
ヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体化合物
本発明は、下記化学式１で表される化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］
Figure 2021511354
上記化学式中、
Ｙは、ヘテロシクリルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ１は、水素または
Figure 2021511354
 であり；
Ｒ２は、水素またはハロであり；
Ｒ３は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり（ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換されるか、１〜４個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、およびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよい）；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
前記ハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
前記ヘテロシクリルは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される１つ以上のヘテロ元素を含む３員〜１０員単一または融合環形態であり、ヘテロアリールは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される１つ以上のヘテロ元素を含む５員〜１０員単一または融合環形態であってもよく；
前記それぞれのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、選択的に、１〜３個のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルで置換されてもよく；
前記それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、選択的に、１〜３個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルまたはＣ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよい。
本発明の一実施形態によれば、前記化学式中、
Ｙは、ヘテロシクリルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３であり；
Ｒ１は、水素または
Figure 2021511354
 であり；
Ｒ２は、水素またはハロであり；
Ｒ３は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり（ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換されるか、１〜４個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよい）；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
前記ヘテロシクリルは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される１つ以上のヘテロ元素を含む３員〜１０員単一または融合環形態であり、ヘテロアリールは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される１つ以上のヘテロ元素を含む５員〜１０員単一または融合環形態であってもよく；
前記それぞれのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、選択的に、１〜３個のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−４アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルで置換されてもよく；
前記それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、選択的に、１〜３個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−４アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルまたはＣ１−４アルキルスルホニルで置換されてもよいものである、
化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
本発明の一実施形態によれば、前記化学式中、
Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり（ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルは、非置換されるか、１〜４個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよい）；
前記アリールは、フェニルであり；
前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソチオラニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニルまたはオキソオキサゾリジニルであってもよく；
前記ヘテロアリールは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはアザインドリルであり；
前記それぞれのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、選択的に、１〜３個のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されてもよく；
前記それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、選択的に、１〜３個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはオキソで置換されてもよいものである、
化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
本発明の一実施形態によれば、前記化学式中、
Ｙはオキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３であり、前記オキソピロリジニルおよびオキソイミダゾリジニルは非置換されるかまたは１〜３個の水素がフルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された置換基で置換されてもよく；
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである（ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、非置換されるか、１〜４個の水素がフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、ニトロ、アミノ、メトキシ、トリフルオロメチルおよびフェニルからなる群より選択された置換基で置換されてもよい）、
化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
本発明の一実施形態によれば、前記化学式中、
Ｙは、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニル、ニコチノイルアミノ、ピコリノイルアミノ、フルオロニコチノイルアミノ、メチルニコチノイルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、フルオロピコリノイルアミノ、メチルピコリノイルアミノまたはトリフルオロメチルニコチノイルアミノである
化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
本発明の一実施形態によれば、前記化合物は、
１）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミド；
２）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド；
３）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−フルオロニコチンアミド；
４）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルニコチンアミド；
５）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキシアミド；
６）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
７）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
８）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
９）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−フルオロピコリンアミド；
１０）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メチルピコリンアミド；
１１）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
１２）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−３−メチルピコリンアミド；
１３）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルピコリンアミド；
１４）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
１５）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１６）イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ、３Ｒ、５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−（ニコチンアミド）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホイル）−Ｌ−アラニネート；
１７）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
１８）１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
１９）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−ニトロピコリンアミド；
２０）５−アミノ−Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド．ヒドロクロリド；
２１）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メトキシピコリンアミド；
２２）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メトキシニコチンアミド；
２３）６−クロロ−Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミド；
２４）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
２５）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−フェニルピコリンアミド；
２６）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミド；
２７）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
２８）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−フェニルピコリンアミド；
２９）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
３０）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−ニトロピコリンアミド；
３１）５−アミノ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド；
３２）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルニコチンアミド；
３３）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
３４）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
３５）５−フルオロ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド；
３６）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
３７）５−シアノ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド；
３８）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メチルピコリンアミド；
３９）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メトキシピコリンアミド；
４０）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
４１）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
４２）６−フルオロ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミド；
４３）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メトキシニコチンアミド；および
４４）イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホイル）−Ｌ−アラニネートからなる群より選択されるものであってもよい。但し、これに制限されない。
本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。本発明の用語“薬学的に許容可能な塩”とは、患者に比較的に非毒性であり無害の有効作用を有する濃度としてこの塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の利する効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機酸または無機酸付加塩を意味する。
この時、遊離酸としては有機酸と無機酸を使用することができ、無機酸としては塩酸、リン酸、硫酸または硝酸などを使用することができ、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カーボン酸、バニリン酸またはヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを使用することができる。但し、これらに制限されない。
また、塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。この時、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩を製造するのが製薬上適するが、これらに制限されるわけではない。また、これに対応する銀塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
本発明のヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体の塩としては、薬学的に許容可能な塩として、ヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体化合物と同等な抗ウイルス活性を示すヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体の塩であれば制限なく全て使用可能である。
ヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体化合物の製造方法
本発明の化学式１の化合物は、一連の反応によって４−アミノ−１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンまたは４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから合成でき、具体的な一様態として、下記反応式１によって製造することができる。
しかし、下記反応式１は本発明の化合物の例示的な製造方法に過ぎず、本発明の化合物の製造方法はこれに制限されず、当業界に公知された方法を用いるか適切に変更して行うことができる。
前記のように、本発明の化合物の出発物質である４−アミノ−１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンまたは４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンから当業界に公知された一つ以上の反応を追加的に行って置換基（Ｒ３）を導入することができる。
例えば、下記反応式１によって化合物（１）でアルコールに保護化反応を行って化合物（２）を合成し、多様なカルボニルハライドを用いてアミド反応を通じて本発明の表題化合物であるヌクレオシド誘導体化合物（３）を収得することができる。
［反応式１］
Figure 2021511354
好ましくは、前記保護化反応で、従来保護基として使用される多様な基を制限なく保護基（Ｐ）として使用することができ、本発明による具体的な一実施形態ではトリメチルシリル（ＴＭＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基を使用した。
また、前記反応は、前記中間体（２）をＰｙｒｉｄｉｎｅ／ＤＣＭ溶媒で所望の表題化合物に適した置換基（Ｒ３）を含むカルボニルハライドと反応を通じて行うことができる。好ましく、前記反応は、−７８〜６０℃で７〜１８時間反応を通じて行うことができる。
例えば、下記反応式２によって化合物（４）でホスホロアミダイト反応を行って化合物（５）を合成し、多様なカルボニルハライドを用いてアミド反応後、脱保護化反応を通じて本発明の表題化合物であるヌクレオチド誘導体化合物（６）を収得することができる。
［反応式２］
Figure 2021511354
好ましくは、前記反応は、前記化合物（４）をＴＨＦ溶媒でｔ−ＢｕＭｇＣｌを用いてホスホロアミダイト化合物（５）を合成し、所望の表題化合物に適した置換基（Ｒ３）を含むカルボニルハライドと反応後、脱保護化反応を通じて行うことができる。好ましく、前記脱保護化反応は、０℃〜常温でＴＢＡＦ（Ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）溶液を用いて０．５〜１時間反応を通じて行うことができる。
ヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体化合物を含む組成物、その用途およびこれを用いた予防または治療方法
本発明は、下記化学式１の化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むウイルス感染関連疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
［化学式１］
Figure 2021511354
上記化学式１は、前記で定義した通りである。
本発明の化学式１の化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、抗ウイルス活性を示すことができる。
したがって、本発明の化学式１の化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、汎用的抗ウイルス活性を示すことによってウイルス感染関連疾患の予防または治療に有用に使用できる。
具体的に、本発明の薬学的組成物は、ウイルス感染関連疾患の予防または治療に有用に使用できる。
前記ウイルス疾患は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、ピコルナ（ｐｉｃｏｒｎａ）、フラビ（ｆｌａｖｉ）、アルファ（ａｌｐｈａ）、フレボウイルス（ｐｈｌｅｂｏｖｉｒｕｓ）、エボラ（ｅｂｏｌａ）またはコロナ（ｃｏｒｏｎａ）ウイルスによって起こる疾患であり得るが、これに制限されない。
本発明において、前記用語“予防”とは本発明の組成物の投与でタンキラーゼ関連疾患の発生、拡散および再発を抑制させるか遅延させる全ての行為を意味し、前記用語“治療”とは本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転するか有利に変更される全ての行為を意味する。
本発明による薬学的組成物は、有効成分として化学式１で表される化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を組成物の総重量を基準にして０．１〜７５重量％で、より好ましくは１〜５０重量％で含有することができる。
また、本発明の薬学的組成物は薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を追加的に含むことができ、それぞれの使用目的に合わせて通常の方法によって散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口剤形、滅菌注射溶液の注射剤など多様な形態に剤形化して使用することができ、経口投与するか静脈内、腹腔内、皮下、直腸、局所投与などを含む多様な経路を通じて投与できる。このような組成物に含まれる適した担体、賦形剤または希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アラビアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレート、および鉱物油などが挙げられる。また、本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などを追加的に含むことができる。
本発明の組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明において、前記用語“薬学的に有効な量”は医学的治療に適用可能な合理的な受益／危険比率で疾患を治療するに十分であり副作用を起こさない程度の量を意味し、有効容量水準は患者の健康状態、疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与方法、投与時間、投与経路および排出比率、治療期間、配合または同時使用される薬物を含む要素およびその他の医学分野によく知られた要素によって決定できる。本発明の組成物は、個別治療剤で投与するか他の治療剤と併用して投与することができ、従来の治療剤と順次にまたは同時に投与することができ、単一または多重投与することができる。前記要素を全て考慮して副作用なく最小限の量で最大効果を得ることができる量を投与することが重要であり、これは当業者によって容易に決定できる。
具体的に、本発明の組成物で、化合物の有効量は患者の年齢、性別、体重によって変わることがあり、一般には、体重ｋｇ当り１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜６０ｍｇを毎日または隔日投与するか１日１〜６回に分けて投与することができる。しかし、投与経路、病気の重症度、性別、体重、年齢などによって増減できるので、前記投与量がいかなる方法でも本発明の範囲を限定するのではない。
本発明の他の実施形態によれば、本発明は、化学式１で表される化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩をこれを必要とする個体に投与する段階を含む、個体でウイルス関連疾患を予防または治療する方法を提供する。
本発明において、前記用語“個体”とは、前記ウイルス関連疾患が発病したか発病し得る人間を含む猿、牛、馬、羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、猫、犬、マウス、ネズミ、ウサギまたはギニアピッグを含む全ての動物を意味し、本発明の薬学的組成物を個体に投与することによって前記疾患を効果的に予防または治療することができる。本発明の薬学的組成物は、既存の治療剤と並行して投与することができる。
本発明において、前記用語“投与”とは、任意の適切な方法で患者に所定の物質を提供することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的組織に到達できる限りいかなる一般的な経路を通じても投与することができる。腹腔内投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、皮内投与、経口投与、局所投与、鼻内投与、肺内投与、直腸内投与することができるが、これに制限されない。また、本発明の薬学的組成物は、活性物質が標的細胞に移動できる任意の装置によって投与することもできる。好ましい投与方式および製剤は、静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などである。
本発明の薬学的組成物は、予防または治療しようとする疾患の種類によって、有効成分としてヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩以外の公知された各疾患の予防または治療に使用される公知の薬物を追加的に含むことができる。例えば、ウイルス疾患の予防または治療に使用される場合、有効成分としてヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩以外に公知された抗ウイルス剤を追加的に含むことができ、これら疾患の治療のために公知された他の治療と併用することができる。他の治療には化学療法、放射線治療、ホルモン治療、骨髓移植、幹−細胞代替治療、他の生物学的治療、免疫治療などが含まれるが、これに限定されるのではない。
本発明の新規なヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体は、抗ウイルスおよび坑癌活性が優れているので、ウイルス感染関連疾患の予防または治療に有用に使用することができる。
以下、実施例を通じて本発明の構成および効果をさらに詳しく説明する。これら実施例はひたすら本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれら実施例によって限定されるのではない。
製造例１：４−アミノ−１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−（トリメチルシリルオキシ）−５−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−Ａ）の製造
Figure 2021511354
４−アミノ−１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（６００ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）をｐｙｒｉｄｉｎｅ（１０ｍｌ）に溶解させた後、ＴＭＳＣｌ（０．７６ｍｌ、６．００６ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃〜６０℃で１７時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃに希釈させた後、飽和ＣｕＳＯ４水溶液で５回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧濃縮して白色固体で６００ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４０７．８（Ｍ＋Ｈ＋）
製造例２：４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（Ｉ−Ｂ）の製造
Figure 2021511354
４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４．０７８ｍｍｏｌ）をｐｙｒｉｄｉｎｅ（１０ｍｌ）に溶解させた後、ＴＭＳＣｌ（１．５４ｍｌ、１２．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で６時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃに希釈させた後、飽和ＣｕＳＯ４水溶液で５回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧濃縮して白色固体で１．５７ｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミドの製造
段階１：４−アミノ−１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（１ｇ、３．３３７ｍｍｏｌ）をｐｙｒｉｄｉｎｅ（１６．７ｍｌ）に溶解させた後、ＴＭＳＣｌ（１．４ｍｌ、１１．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃〜６０℃で３．５時間攪拌した後、ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（７２０ｍｇ、４．０４４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で７時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃに希釈させた後、飽和ＣｕＳＯ４水溶液で５回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧濃縮して白色固体で１．６７ｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５１３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：前記段階１から収得した化合物（１．６５ｇ、３．２１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解させた後、４Ｍ ＨＣｌ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ（８ｍｌ）を０℃で徐々に加えた。常温で１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を精製水で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを６〜７に調節した。析出された固体（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）をろ過、乾燥して白色固体で１．０８ｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６９．。０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミドの製造
Ｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１４１．５ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（２６０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を前記実施例１と類似の方法で反応させて白色固体で７１．５ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−フルオロニコチンアミドの製造
６−ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ（１３３ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（２００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を前記実施例１と類似の方法で反応させて白色固体で３８．６ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルニコチンアミドの製造
６−ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ（１３３ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を前記実施例１と類似の方法で反応させて白色固体で３２ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキシアミドの製造
ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ（２１０ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（５００ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）を前記実施例１と類似の方法で反応させて白色固体で５４．４ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
段階１：Ｉ−Ａ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ（５ｍｌ）に溶解させた後、２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｉｓｏｃｙａｎａｔｅ（０．０４ｍｌ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて常温で３時間攪拌した。反応物を減圧濃縮して精製なく次の反応を行った。
段階２：前記段階１から収得した化合物をＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解させた後、６０％ＮａＨ（３７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え徐々に温度を上げて常温で１８時間攪拌した。反応物に氷を入れて５分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させた後、減圧濃縮した。濃縮残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＤＣＭを加えて析出された固体（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）をろ過、乾燥して白色固体で９６．１ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
段階１：ｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ４−ｂｒｏｍｏｂｕｔｙｒｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．４ｍｌ、３．４３４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２ｍｌ、８．５８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．５ｍｌ）に溶解されたＩ−Ａ（１６２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）に−５０℃で徐々に加えた。反応液を１０℃で２４時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈して精製水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧濃縮後、８００ｍｇを得て精製なく次の反応を行った。
段階２：段階１から収得した化合物（８００ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で３０３．２ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
段階１：（２Ｒ、３Ｒ、５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−ｙｌ）−４，４−ジフルオロ−２−（（３−フルオロベンゾイルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル ３−フルオロベンゾエート（２００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解させた後、ｐｙｒｉｄｉｎｅ（０．０５ｍｌ、０．５９１ｍｍｏｌ）とｐｈｅｎｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ（０．０６ｍｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。常温で１時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。濃縮物をｐｙｒｉｄｉｎｅ（４ｍｌ）に溶解させた後、２−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（２５６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で８時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃに希釈させた後、飽和ＣｕＳＯ４水溶液で５回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧濃縮して白色固体で１７０ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝６２６．９（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：前記段階１から収得した化合物（１７０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解させた後、７Ｎ ＮＨ３ ｉｎ ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えて常温で１８時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体で６４．３ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例９：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−フルオロピコリンアミドの製造
６−ｆｌｕｏｒｏｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．２５ｍｌ）に溶解させた後、ＤＭＦ（１６．５μｌ、０．２１３ｍｍｏｌ）とｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２７ｍｌ、３．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加える。反応液を常温で２２時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄後、乾燥してアンズ色固体で３３９ｍｇの化合物を収得した。収得した６−ｆｌｕｏｒｏｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（８８ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｍｌ）に溶解されたＩ−Ａ（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）に−７８℃で徐々に加えた。反応液を常温で１８時間攪拌した後、ＤＣＭで希釈して精製水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して白色固体で３６．７ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８６．８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メチルピコリンアミドの製造
５−ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．３８ｍｌ、４．３７４ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１１９ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（２６０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を前記実施例８と類似の方法で反応させて白色固体で６７．５ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８２．８（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１１：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの製造
２−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２０５ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．３６ｍｌ、３．０００ｍｍｏｌ）と反応させて得られた２−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１６４．７ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（２００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を前記実施例８と類似の方法で反応させて白色固体で７５ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４５０．６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１２：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−３−メチルピコリンアミドの製造
段階１：３−ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．５６ｍｌ、６．５６３ｍｍｏｌ）と反応させて得られた３−ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（８６ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を前記実施例８と類似の方法で反応させて黄色液体で８０ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で４４ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルピコリンアミドの製造
６−ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．５６ｍｌ、６．５６３ｍｍｏｌ）と反応させて得られた６−ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（６８．７ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を前記実施例８と類似の方法で反応させて白色固体で１４．４ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの製造
段階１：６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（１５０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１３ｍｌ、１．５６９ｍｍｏｌ）と反応させて得られた６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（６２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させてアンズ色固体で１０８ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１０８ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で１９．８ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１５：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの製造
段階１：１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．４ｍｌ、４．７２０ｍｍｏｌ）と反応させて得られた１−ｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（８５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（２００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させてアンズ色固体で１４８ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１４８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で１８．２ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６：イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ、３Ｒ、５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−（ニコチンアミド）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホイル）−Ｌ−アラニネートの製造
段階１：４−ａｍｉｎｏ−１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｏｘｙ）−３，３−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−５−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２−ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−２（１Ｈ）−ｏｎｅ（３６５ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かして０℃に冷却する。ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１．７Ｍ ｉｎ ＴＨＦ）０．８５ｍｌを徐々に入れて１５分間攪拌した。Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ（（Ｒ）−（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）（ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｔｅをＴＨＦ少量に溶かした後、徐々に入れた。温度を常温に徐々に上げた後、常温で２２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体で４４２ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝６４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（４４２ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階１と類似の方法で反応させて白色固体で４９７ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝７５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階３：段階２から収得した化合物（４４２ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍｌ）に溶かして０℃に冷却する。ＴＢＡＦ １Ｍ ｉｎ ＴＨＦ ０．１６ｍｌを徐々に入れた後、常温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体で５２ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝６３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−フェニルピコリンアミドの製造
段階１：６−ｐｈｅｎｙｌｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２５０ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２７ｍｌ、３．１８９ｍｍｏｌ）と反応させて得られた６−ｐｈｅｎｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１５９．９ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて黄色液体で精製なく得て、次の段階を行った。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（０．４９ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で１２３ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１８：１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
段階１：３−ｍｅｔｈｙｌｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ−２（３Ｈ）−ｏｎｅ（１ｇ、９．９８８ｍｍｏｌ）をＨｙｄｒｏｇｅｎ ｂｒｏｍｉｄｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（３３ｗｔ．％ ｉｎ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、９．９８ｍｌ、３０．２６６ｍｍｏｌ）、ｔｈｉｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（６ｍｌ、５０．４３２ｍｍｏｌ）と反応させて得られた４−ｂｒｏｍｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔａｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．１２ｍｌ、０．９１９ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（２５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて樺色固体で３４９ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（３００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍｌ）に溶解させた後、ＴＥＡ（０．２ｍｌ、１．４０２ｍｍｏｌ）を加えて２００℃で１時間ｍｉｃｒｏｗａｖｅ ｒｅａｃｔｏｒで反応させた。反応液をＥｔＯＡｃに希釈させた後、精製水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧濃縮して黄色固体で２１０ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１９：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−ニトロピコリンアミドの製造
段階１：５−ｎｉｔｒｏｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．４６ｍｌ、５．３５３ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｎｉｔｒｏｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（９８．６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を前記実施例８と類似の方法で反応させて黄色固体で１００ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて黄色固体で５９ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２０：５−アミノ−Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド．ヒドロクロリドの製造
前記実施例１９の段階１から収得した化合物（１１０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を水素気体下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）と反応させて得られた化合物（９０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて黄色固体で８２ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２１：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メトキシピコリンアミドの製造
段階１：５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２８ｍｌ、３．２６４ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１２６ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を前記実施例８と類似の方法で反応させて白色固体で１１０ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１１０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で３５ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３９９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２２：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メトキシニコチンアミドの製造
段階１：６−ｍｅｔｈｏｘｙｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２２ｍｌ、２．６１１ｍｍｏｌ）と反応させて得られた６−ｍｅｔｈｏｘｙｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１６８ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を前記実施例１と類似の方法で反応させて白色固体で１０６ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１０６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で７１．８ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２３：６−クロロ−Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミドの製造
段階１：６−ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１１７ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を前記実施例１と類似の方法で反応させて白色固体で９５ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（９５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で３０．４ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４０３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２４：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドの製造
段階１：２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２４ｍｌ、２．８９６ｍｍｏｌ）と反応させて得られた２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１０４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン ヒドロクロリド（２００ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を前記実施例１と類似の方法で反応させて白色固体で２４６ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（２４６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で８３ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２５：Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−フェニルピコリンアミドの製造
段階１：５−ｐｈｅｎｙｌｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５ｍｌ、３．０１１ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｐｈｅｎｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１３８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）とＩ−Ａ（２００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させてアンズ色固体で１９０ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１９０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で４９．７ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２６：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミドの製造
段階１：Ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ＨＣＬ（１５８．６ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（３１５．５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて白色固体で１３０ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４９３．１（Ｍ−Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１３０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で６０ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３５１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２７：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−フェニルピコリンアミドの製造
段階１：４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）をｐｙｒｉｄｉｎｅ（２ｍｌ）に溶解させた後、ＴＭＳＣｌ（０．３ｍｌ、１．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃〜６０℃で６時間攪拌した後、５℃に冷却し、６−ｐｈｅｎｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１７７ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃに希釈させた後、飽和ＣｕＳＯ４水溶液で５回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、減圧濃縮して白色固体で２７２ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（２７２ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で１３４ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２８：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−フェニルピコリンアミドの製造
段階１：５−ｐｈｅｎｙｌｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５ｍｌ、３．０１１ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｐｈｅｎｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１１１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させてアンズ色固体で１２５ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１２５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で６９．５ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例２９：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドの製造
段階１：２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２４ｍｌ、２．８９６ｍｍｏｌ）と反応させて得られた２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１０４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を前記実施例２７と類似の方法で反応させて白色固体で３２０ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（３２０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で１７４．５ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３０：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−ニトロピコリンアミドの製造
段階１：５−ｎｉｔｒｏｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（３００ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．４６ｍｌ、５．３５３ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｎｉｔｒｏｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１４３ｍｇ、０．４７７０ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（３００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて黄色固体で２１３ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５４０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（２１３ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で６４．６ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３９６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３１：５−アミノ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミドの製造
前記実施例３０の段階２から収得した化合物（５８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を水素気体下で１０％ Ｐｄ／Ｃ（５５ｍｇ）と反応させてセライトろ過し、減圧濃縮して白色固体で３２．８ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３２：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルニコチンアミドの製造
段階１：６−ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（４００ｍｇ、２．９１６ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．５ｍｌ、５．８３３ｍｍｏｌ）と反応させて得られた６−ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１２６ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を前記実施例２７と類似の方法で反応させて白色固体で１５９ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１５９ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で１０３．９ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３３：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミドの製造
段階１：ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（４１５ｍｇ、３．３４４ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．８５ｍｌ、１０．０３２ｍｍｏｌ）と反応させて得られたｐｙｒｉｄａｚｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（５８６ｍｇ、３．３０３ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、２．７５３ｍｍｏｌ）を前記実施例２７と類似の方法で反応させて黄色固体で７２９ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（７２９ｍｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて析出された固体（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ）をろ過、乾燥して白色固体で５２３．２ｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３４：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボキサミドの製造
段階１：６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２４ｍｌ、２．８９６ｍｍｏｌ）と反応させて得られた６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（８８．４ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて白色固体で１１５ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１１５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で５４ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３５：５−フルオロ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミドの製造
段階１：５−ｆｌｕｏｒｏｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（１４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５７ｍｌ、３ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｆｌｕｏｒｏｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ＨＣｌ（１２０．５４ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて白色固体で１１５ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で４８ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３６：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの製造
段階１：ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．４ｍｌ、４．８３３ｍｍｏｌ）と反応させて得られたｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１３７．６ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて白色固体で１０６ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１１５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で５４ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３７：５−シアノ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミドの製造
段階１：５−ｃｙａｎｏｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（１４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５７ｍｌ、３ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｃｙａｎｏｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ＨＣｌ（１２５ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて黄色液体で１００ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５２０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて黄色固体で５２ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３７６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３８：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メチルピコリンアミドの製造
段階１：５−ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．３７ｍｌ、４．３７５ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｍｅｔｈｙｌｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１９７ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて白色固体で２１５ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（２１５ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で１０６．４ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３９：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メトキシピコリンアミドの製造
段階１：５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．３３ｍｌ、３．９１５ｍｍｏｌ）と反応させて得られた５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（２１３ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて白色固体で１３９ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１３９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で５７ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４０：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの製造
段階１：２−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２５ｍｌ、２．９２２ｍｍｏｌ）と反応させて得られた２−ｍｅｔｈｙｌ−６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（３２９ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を前記実施例２７と類似の方法で反応させて黄色固体で９８ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（９８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で６４．８ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４１：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの製造
段階１：６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．２６ｍｌ、３．１３９ｍｍｏｌ）と反応させて得られた６−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１８９ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）を前記実施例２７と類似の方法で反応させて黄色固体で２０２ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（２０２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で６６ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝４１９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４２：６−フルオロ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミドの製造
段階１：６−ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．３６ｍｌ、４．２５２ｍｍｏｌ）と反応させて得られた６−ｆｌｕｏｒｏｎｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（１００．５ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて白色固体で１７５ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１７５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で１５ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３６９．０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４３：Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メトキシニコチンアミドの製造
段階１：６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｃｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ（２００ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）をｏｘａｌｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．３３ｍｌ、３．９１５ｍｍｏｌ）と反応させて得られた６−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｃｏｌｉｎｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ（２１３ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）とＩ−Ｂ（２００ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を前記実施例９と類似の方法で反応させて白色固体で１２５ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝５２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（１２５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を前記実施例１の段階２と類似の方法で反応させて白色固体で３１．４ｍｇの表題化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４４：イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの製造
段階１：４−アミノ−１−（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３９５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を実施例１６の段階１と類似の方法で反応させて黄色固体で３１８ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝６２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階２：段階１から収得した化合物（３０７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を前記実施例９のアミドを得た方法と類似の方法で反応させて黄色固体で３４５ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝７４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
段階３：段階２から収得した化合物（１２０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．８ｍｌ）に溶かし、−５℃に冷却する。ＴＢＡＦ １Ｍ ｉｎ ＴＨＦ ０．１７ｍｌを徐々に入れた後、２０分間同一な温度で攪拌した。反応液に水を加え、ＥｔＯＡｃで希釈させた後、水で３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して白色固体で６０ｍｇの化合物を収得した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）＝６３５．０（Ｍ＋Ｈ＋）
前記実施例を構造と名称で下記表１のように整理した。
［表１］
Figure 2021511354
Figure 2021511354
Figure 2021511354
Figure 2021511354
実験例１：抗インフルエンザウイルス効能試験
実施例の化合物が多様なインフルエンザウイルスに活性を示すか調べてみるために次のように実験した。
（１）インフルエンザウイルスに感染した細胞の準備
ＭＤＣＫ（Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙ ｃａｎｉｎｅ ｋｉｄｎｅｙ）細胞は米国ＡＴＣＣで購入し、１０％ウシ血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ＦＢＳ）が含まれているＭＥＭ（ｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ）で培養し、培養器の温度は３７℃、二酸化炭素濃度は５％で維持した。
インフルエンザウイルスＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）（以下、“ＰＲ８”という）、Ａ／ＨｏｎｇＫｏｎｇ／８／６８（Ｈ３Ｎ２）（以下、“ＨＫ”という）、Ｂ／Ｌｅｅ／４０（以下、“Ｌｅｅ”という）はＡＴＣＣで購入した。インフルエンザウイルスＰＲ８とＨＫは１０日になった卵に接種して３７℃で増殖させた。インフルエンザウイルスＬｅｅはＭＤＣＫ細胞に感染させて増殖させ、この時、培養液には血清がない状態で、２μｇ／ｍｌのＴＰＣＫ−ｔｒｙｐｓｉｎ（Ｓｉｇｍａ、（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）が添加された。培養温度は３５℃を維持した。感染３日後に、卵の尿膜腔液（ａｌｌａｎｔｏｉｃ ｆｌｕｉｄｓ）または細胞培養液を１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して不純物を精製することによって増殖されたウイルスを獲得した。ウイルス力価は、鶏赤血球に含まれている血球凝集素（ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ、ＨＡ）を用いるか、ＭＤＣＫ細胞にウイルスを感染させてウイルスプラーク（ｐｌａｑｕｅ）数を測定した。各ウイルスを分注して７０℃で保管した。
（２）細胞病変効果（ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）の減少測定
９６−ウェルプレートに十分に育ったＭＤＣＫ細胞をリン酸緩衝食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ、ＰＢＳ）で洗浄をした後、５０−１００プラーク形成単位（ｐｌａｑｕｅ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ、ＰＦＵ）のインフルエンザウイルスをウェルごとに接種した。１時間ほどウイルスが細胞に感染するように放置し、この時、ＰＲ８、ＨＫ、Ｌｅｅウイルスを３５℃で感染するようにした。ウイルスが含まれている培養液を除去し、リン酸緩衝食塩水で洗浄をした後、各実施例化合物が多様な濃度で希釈された２μｇ／ｍｌ ＴＰＣＫ−ｔｒｙｐｓｉｎ含むＭＥＭ培養液をウェルごとに添加した。感染後３日目になる日、３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｍｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ）を用いて細胞生存度（ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を測定した［Ｙ．Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．、２０１６．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＫＲ−２３５０２ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｂ ｖｉｒｕｓ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｐｒｏｔｅｉｎｓ、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ １３４：７７−８８］。
方法を簡単に整理すれば、細胞培養液を除去し、ウェルごとに１００μｌのＭＴＴ溶液（２．５ｍｇ／ｍｌ）を添加して３７℃で１時間放置した。ＭＴＴ ｓｏｌｖｅｎｔ（４ｍＭ ＨＣｌ、０．１％ Ｎｏｎｄｅｔ Ｐ−４０（ＮＰ４０）ｉｎ ｉｓｏｐｒｏｐａｎｏｌ）を１００μｌ添加して反応を停止させた後５４０ｎｍ〜６９０ｎｍでｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（モデル名：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、製造会社：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で吸光の強さを測定した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０、正常細胞の５０％の損傷を加える化合物の濃度）と５０％有効濃度（ＥＣ５０、ウイルス感染による細胞毒性を５０％正常化させる濃度）を計算した。比較群としては、従来の標準抗ウイルス剤であるアマンタジン（ＡＭＴ；Ｓｉｇｍａ）、オセルタミビルカルボキシレート（ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（ＯＳＶ−Ｃ；ＵＳ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ｓｗａｍｐｓｃｏｔｔ、ＭＡ）およびリバビリン（ＲＢＶ；Ｓｉｇｍａ）が使用された。
［表２］ヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体の抗インフルエンザウイルス効能
Figure 2021511354
Figure 2021511354
実験例２：抗コロナウイルス効能試験
実施例の化合物が多様な抗コロナウイルスに活性を示すか調べてみるために次のように実験した。
１．コロナウイルスに感染した細胞の準備。
Ｈｕｈ−７（Ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｍａ−７）細胞は日本細胞株銀行（ＪＣＲＢ）で購入し、１０％ウシ血清（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ＦＢＳ）が含まれているＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ｍｅｄｉｕｍ）で培養した。ＭＲＣ−５細胞は米国ＡＴＣＣで購入し、１０％ウシ血清が含まれているＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍａｌ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｅｄｉｕｍ）で培養した。培養器の温度は３７℃、二酸化炭素濃度は５％で維持した。
メルスウイルス（ＭＥＲＳ−ＣｏＶ／ＫＯＲ／ＫＮＩＨ／００２＿０５＿２０１５）は疾病管理本部から分譲を受け、ヒトコロナウイルスｈＣｏＶ ２２９Ｅ、ＯＣ４３、猫腹膜塩ウイルス（ＦＩＰＶ：ｆｅｌｉｎｅ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ）はＡＴＣＣで購入した。メルスウイルスは、Ｈｕｈ−７細胞に感染させて３７℃で増殖させた。同様な方法でｈＣｏＶ ２２９ＥとＯＣ４３はＭＲＣ−５細胞に感染させて増殖し、ＦＩＰＶはＣＲＦＫ細胞で増殖した。感染２〜３日後に細胞培養液を３，０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して細胞不純物を除去することによって、増殖したウイルスを獲得した。ウイルス力価は、各ウイルス増殖に用いた細胞にウイルスを感染させウイルスプラーク（ｐｌａｑｕｅ）数を測定した。各ウイルスは、少量で分注して７０℃に保管した。
２．細胞病変効果（ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）の減少測定
９６−ウェルプレートに育ったＨｕｈ−７（メルス）、ＭＲＣ−５（ｈＣｏＶ ２２９Ｅ、Ｏ４３）、ＣＲＦＫ（ＦＩＰＶ）細胞に各該当ウイルスをウェルごとに接種した後、各実施例化合物が多様な濃度で希釈されて含まれた培養液をウェルごとに添加した。感染後３日目になる日、３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｍｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ）を用いて細胞生存度（ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を測定した。吸光強さは、５４０ｎｍ〜６９０ｎｍでｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（モデル名：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、製造会社：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で測定した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０、正常細胞の５０％の損傷を加える化合物の濃度）と５０％有効濃度（ＥＣ５０、ウイルス感染による細胞毒性を５０％正常化させる濃度）を計算した。比較群としては、ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ）が使用された。
Figure 2021511354
実験例３：抗蚊媒介ウイルス（デング、ジカ、チクングニア）効能試験
実施例の化合物が多様な抗蚊媒介ウイルスに活性を示すか調べてみるために次のように実験した。
１．フラビウイルスとアルファウイルスに感染した細胞の準備。
Ｖｅｒｏ（Ａｆｒｉｃａｎ ｇｒｅｅｎ ｍｏｎｋｅｙ ｋｉｄｎｅｙ）細胞は米国ＡＴＣＣで購入し、１０％ウシ血清が含まれているＤＭＥＭで培養した。培養器の温度は３７℃、二酸化炭素濃度は５％で維持した。
フラビウイルス属に属するデングウイルスＮｅｗ Ｇｕｉｎｅａ Ｃ（ＮＧＣ）（以下、“ＤＥＮＶ”という）は英国ＮＣＰＶ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｖｉｒｕｓｅｓ）で購入し、ジカウイルス（ＭＲ７６６）は米国ＡＴＣＣで購入した。アルファウイルス属に属するチクングニアウイルスは国内患者分離株で疾病管理本部国家病原体資源銀行から分譲を受けた。フラビウイルスとアルファウイルスは、Ｖｅｒｏ細胞に感染させて３７℃で増殖させた。ウイルス力価は、Ｖｅｒｏ細胞にウイルスを感染させてウイルスプラーク（ｐｌａｑｕｅ）数を測定した。各ウイルスは少量で分注して７０℃に保管した。
２．免疫蛍光染色法（Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｓｓａｙ）を用いたウイルス感染減少測定
９６−ウェルプレートに育ったＶｅｒｏ細胞に各デングウイルスまたはジカウイルスをウェルごとに接種した後、各実施例化合物が多様な濃度で希釈されて含まれた培養液をウェルごとに添加した。感染後３日目になる日、フラビウイルス膜蛋白質に交差反応を示す４Ｇ２単クローン抗体を用いて感染した細胞を免疫蛍光染色法で分析し、蛍光値はイメージ分析装備であるＯｐｅｒｅｔｔａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定した。
３．細胞病変効果（ｃｙｔｏｐａｔｈｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）の減少測定
９６−ウェルプレートに育ったＶｅｒｏ細胞にチクングニアウイルスをウェルごとに接種した後、各実施例化合物が多様な濃度で希釈されて含まれた培養液をウェルごとに添加した。感染後、３日目になる日、３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｍｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ）を用いて細胞生存度（ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を測定した。吸光強さは、５４０ｎｍ〜６９０ｎｍでｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ（モデル名：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、製造会社：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で測定した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０、正常細胞の５０％の損傷を加える化合物の濃度）と５０％有効濃度（ＥＣ５０、ウイルス感染による細胞毒性を５０％正常化させる濃度）を計算した。比較群としては、クロロキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ、Ｓｉｇｍａ）が使用された。
Figure 2021511354

Claims (9)

  1. 下記化学式１で表される化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩：
    ［化学式１］
    Figure 2021511354
    上記化学式中、
    Ｙは、ヘテロシクリルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３であり；
    Ｒ１は、水素または
    Figure 2021511354
    であり；
    Ｒ２は、水素またはハロであり；
    Ｒ３は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり（ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換されるか、１〜４個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、およびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよい）；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    前記ハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
    前記ヘテロシクリルは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される１つ以上のヘテロ元素を含む３員〜１０員単一または融合環形態であり、ヘテロアリールは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される１つ以上のヘテロ元素を含む５員〜１０員単一または融合環形態であってもよく；
    前記それぞれのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、選択的に、１〜３個のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルで置換されてもよく；
    前記それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、選択的に、１〜３個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−６アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイルまたはＣ１−６アルキルスルホニルで置換されてもよい。
  2. Ｙは、ヘテロシクリルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３であり；
    Ｒ１は、水素または
    Figure 2021511354
    であり；
    Ｒ２は、水素またはハロであり；
    Ｒ３は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり（ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換されるか、１〜４個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよい）；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
    前記ヘテロシクリルは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される１つ以上のヘテロ元素を含む３員〜１０員単一または融合環形態であり、ヘテロアリールは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される１つ以上のヘテロ元素を含む５員〜１０員単一または融合環形態であってもよく；
    前記それぞれのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、選択的に、１〜３個のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ホルミル、Ｃ１−４アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルで置換されてもよく；
    前記それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、選択的に、１〜３個のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−４アルキルホルミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルまたはＣ１−４アルキルスルホニルで置換されてもよいものである、
    請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり（ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルは、非置換されるか、１〜４個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ジヒドロキシアルキル、Ｃ１−４シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルおよびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよい）；
    前記アリールは、フェニルであり；
    前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソチオラニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニルまたはオキソオキサゾリジニルであってもよく；
    前記ヘテロアリールは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはアザインドリルであり；
    前記それぞれのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、選択的に、１〜３個のＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されてもよく；
    前記それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、選択的に、１〜３個のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはオキソで置換されてもよいものである、
    請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｙはオキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニルまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３であり、前記オキソピロリジニルおよびオキソイミダゾリジニルは非置換されるかまたは１〜３個の水素がフルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された置換基で置換されてもよく；
    Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
    Ｒ３は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである（ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、非置換されるか、１〜４個の水素がフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、ニトロ、アミノ、メトキシ、トリフルオロメチルおよびフェニルからなる群より選択された置換基で置換されてもよい）、
    請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｙは、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニル、ニコチノイルアミノ、ピコリノイルアミノ、フルオロニコチノイルアミノ、メチルニコチノイルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、フルオロピコリノイルアミノ、メチルピコリノイルアミノまたはトリフルオロメチルニコチノイルアミノである；
    請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記化学式１の化合物は、
    １）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミド；
    ２）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド；
    ３）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−フルオロニコチンアミド；
    ４）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルニコチンアミド；
    ５）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキシアミド；
    ６）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ７）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ８）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    ９）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−フルオロピコリンアミド；
    １０）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メチルピコリンアミド；
    １１）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    １２）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−３−メチルピコリンアミド；
    １３）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルピコリンアミド；
    １４）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    １５）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
    １６）イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ、３Ｒ、５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−（ニコチンアミド）−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホイル）−Ｌ−アラニネート；
    １７）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
    １８）１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（３−メチル−２−オキソピロリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
    １９）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−ニトロピコリンアミド；
    ２０）５−アミノ−Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド．ヒドロクロリド；
    ２１）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メトキシピコリンアミド；
    ２２）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メトキシニコチンアミド；
    ２３）６−クロロ−Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミド；
    ２４）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
    ２５）Ｎ−（１−（（２Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−フェニルピコリンアミド；
    ２６）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミド；
    ２７）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−フェニルピコリンアミド；
    ２８）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−フェニルピコリンアミド；
    ２９）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
    ３０）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−ニトロピコリンアミド；
    ３１）５−アミノ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド；
    ３２）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルニコチンアミド；
    ３３）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド；
    ３４）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
    ３５）５−フルオロ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド；
    ３６）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
    ３７）５−シアノ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ピコリンアミド；
    ３８）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メチルピコリンアミド；
    ３９）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−５−メトキシピコリンアミド；
    ４０）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ４１）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
    ４２）６−フルオロ−Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ニコチンアミド；
    ４３）Ｎ−（１−（（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）−６−メトキシニコチンアミド；および
    ４４）イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−（２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホイル）−Ｌ−アラニネートからなる群より選択されるものである、請求項１に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
  7. 請求項１〜６のうちのいずれか一項に記載の化学式１の化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むウイルス感染関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  8. 前記ウイルス関連疾患は、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、ピコルナ（ｐｉｃｏｒｎａ）、フラビ（ｆｌａｖｉ）、アルファ（ａｌｐｈａ）、フレボ（ｐｈｌｅｂｏ）、エボラ（ｅｂｏｌａ）またはコロナ（ｃｏｒｏｎａ）ウイルス疾患である、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を追加的に含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
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