JP2013545818A - インフルエンザウイルス複製阻害物質 - Google Patents
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Abstract
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含み、ここにおいて構造式(I)の値は本明細書に記述される通りである。化合物は、構造式(I)又はその製薬上許容される塩として表わされ、ここにおいて構造式(I)の値は本明細書に記述される通りである。医薬組成物は、そのような化合物又はその製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む。
Description
本出願は、米国特許法に基づき、米国特許仮出願第61/527,277号(2011年8月25日出願)「INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUSES REPLICATION」、及び同第61/423,933号(2010年12月16日出願)「INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUSES REPLICATION」に対する優先権を主張し、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
Xは−Cl、−Br、−F、−CN、−O(C1〜4アルキル)、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり;
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立にCR2又はNであり、ただしZ1、Z2、Z3、及びZ4には最高3つまでのNが選択され、かつZ3とZ4が両方ともCR2である場合、Z1とZ2は両方とも同時にNとはならず;
環Sは六員芳香環であり;
環TはC3〜C10炭素環であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換されているC3〜C10炭素環であり;
Q1は−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、−B(O)2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり;
Y1は−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、
−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、
−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−B(O)2−、又は−CO2SO2−であり;
R1は:i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C10炭素環基又は4〜10員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3〜C10炭素環基又は4〜10員の複素環基、あるいはiv)6〜10員のアリール基又は5〜10員のヘテロアリール基で、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されている6〜10員のアリール基又は5〜10員のヘテロアリール基であり、あるいは、
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、あるいは、
所望により−Q1−R1は、4〜10員の非芳香族スピロ環であり、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており;かつ
R2は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3),−C(O)N(CH3)2、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり;
JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ又はJCであり;
JCはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、M、Ra、又はRa−Mからなる群から選択され;
Mは独立に、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Ra、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−OSO2NRbRc、
−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORb)2、−OP(O)(ORb)2、−P(O)2ORb及び−CO2SO2Rbからなる群から選択され;又は
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJC、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換された4〜10員環を独立に形成し;かつ
Raは独立に:
i)C1〜C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、4〜8員の複素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、5〜10員のヘテロアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)、及び6〜10員のアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基、
ii)C3〜C8炭素環基、又は4〜8員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3〜C8炭素環基、又は4〜8員の複素環基、あるいは
iii)5〜10員のヘテロアリール基、又は6〜10員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5〜10員のヘテロアリール基、又は6〜10員のアリール基、であり、かつ
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は−Hであり、あるいは所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ独立して形成し;
Rt及びRsはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、又はC1〜C6アルキルであって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、あるいは所望により、Rt及びRsは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのメチルで置換されており;
R及びR’はそれぞれ独立に、−H又はC1〜C6アルキルであって、C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ1で置換されており、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;
各J1は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、及びフェニルからなる群から選択され;
各J2は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;
各J3及びJ4は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;
pは0、1、2、3又は4であり、かつ
kは0、1、2、3又は4であり、かつ
ただし、Q1−R1は、環Sに結合している−NH基が結合している同じ炭素原子のところにはない、化合物、又はこの製薬上許容される塩。
ii)構造式(XX)の化合物のG基を好適な条件下で脱保護し、構造式(I)の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて、構造式(I)及び(XX)の可変部分、並びに化合物(A)及び(B)はそれぞれ独立に、本明細書で定義される通りであり、L2はハロゲンであり、Gはトシル又はトリチルである。別の一実施形態においてこの方法は:i)化合物(K):
ii)構造式(XX)の化合物のG基を好適な条件下で脱保護して、構造式(I)の化合物を構成する工程と、を含み、ここにおいて、構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(K)、(L)、及び(D)の可変部分はそれぞれ独立に、本明細書で定義される通りであり、Gはトシル又はトリチルである。更に別の一実施形態において、この方法は:i)化合物(G)と化合物(D):
Xは−Cl、−Br、−F、−CN、−O(C1〜4アルキル)、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族である。典型的に、Xは−F、−Cl、−CN、−O(C1〜4アルキル)、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである。典型的に、Xは−F、−Cl、−CN、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである。典型的に、Xは−F、−Cl、−CN、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである。より典型的に、Xは−F、−Cl、−CF3、又は−CH3である。より典型的に、Xは−F、−Cl、又は−CF3である。更により典型的に、Xは−F又は−Clである。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、あるいは、
所望により−Q1−R1は、環Tと合わせて、4〜10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており;かつ
ただし、Q1−R1は、環Sに結合している−NH基が結合している同じ炭素原子のところにはない。
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される。
−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORb)2、−OP(O)(ORb)2、−P(O)2ORb及び−CO2SO2Rbからなる群から選択される。
−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され、あるいは、2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、4〜10員の非芳香環を形成する。
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員環を独立して形成する。
i)C1〜C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、4〜8員の複素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、5〜10員のヘテロアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)、及び6〜10員のアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基、
ii)C3〜C8炭素環基であって、又は4〜8員の複素環基で、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3〜C8炭素環基、又は4〜8員の複素環基、あるいは
iii)5〜10員のヘテロアリール基、又は6〜10員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5〜10員のヘテロアリール基、又は6〜10員のアリール基、であり、かつ
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は−Hであり、あるいは所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ独立して形成する。
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ独立して形成する。
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に4〜8員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
各J2は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、
各J3及びJ4は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される。
Z1〜Z4のうち少なくとも1つがNであり、Z1とZ4が両方ともNである場合はZ2とZ3がそれぞれ独立にCR2であり、あるいはZ1がNでかつZ2、Z3及びZ4がそれぞれ独立にCR2である場合はR2の少なくとも1つが−H以外である。典型的に、R2の非Hの値としては、−F、−Cl、−CN、−CH3、又は−CF3が挙げられる。より典型的に、R2の非Hの値としては、−F、−Cl、−CN、又は−CF3が挙げられる。より典型的に、R2の非Hの値としては、−F、−CN、又は−CF3が挙げられる。
環Sは:
環Sの値は、構造式(I)の第3群で上述した通りであり、式中、R2は−F、−Cl、−CN、C1〜C4脂肪族、又はC1〜C4アルキルである。より典型的に、R2は−F、−Cl、−CN、−CH3、又は−CF3である。
Z1〜Z4及びR2の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第2群において上述した通りである。
Z1〜Z4及びR2の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群又は第2群において上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、及びXの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第7群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、及びXの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第8群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、及びXの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第9群のうちいずれか1つで上述した通りである。
−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択される。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、及びJTの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第10群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、及びR’の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第11群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、及びR’の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第11群のうちいずれか1つで上述した通りである。
−CO2SO2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり、かつ
Y1は、−CO2−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、又は
−CO2SO2−である。
Z1〜Z4、R2、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第13群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第13群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第15群のうちいずれか1つで上述した通りである。
環Aは5〜10員の炭素環基であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換された炭素環基であり、あるいは、所望により環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により、5〜10員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換され;
R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、かつ
Xは0、1又は2である。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、Y1、及びxの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第16群のうちいずれか1つで上述された通りである。
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員環を独立して形成する。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、及びxの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第17群のうちいずれか1つで上述された通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、及びR’の値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第18群のうちいずれか1つで上述された通りである。
Z1〜Z4、R2、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、Q1、及びY1の値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第19群のうちいずれか1つで上述された通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第20群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第21群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第22群のうちいずれか1つで上述した通りである。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し、
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第23群のうちいずれか1つで上述した通りである。
環Aは5〜10員の炭素環基で、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換され、あるいは、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これは所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、かつ
xは0、1又は2である。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第24群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第24群のうちいずれか1つで上述した通りである。
環A1〜A5はそれぞれ独立に、5〜10員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R14は、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、かつ
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり、
qは0、1又は2であり、かつ
rは1又は2である。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第26群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群又は第27群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群又は第27群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群又は第27群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第30群のうちいずれか1つで上述した通りである。
R及びR’はそれぞれ独立に、−H又は−CH3であり、又は
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4〜8員の複素環基を形成している。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第31群のうちいずれか1つで上述した通りである。
ここにおいて、環A1〜A5はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、Rs、及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第32群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、Rs、Rtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第32群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第34群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第2群〜第25群のうちいずれか1つで上述した通りである。
R14及び各R15がそれぞれ独立に、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり、かつ
環A8〜A11はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群で上述した通りである。
Y1は独立に、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群又は第37群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群〜第39群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群〜第39群で上述した通りである。
所望によりR1とR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて4〜8員の複素環基を形成する。
本発明の目的のため、化学元素は、CAS版「Handbook of Chemistry and Physics」第75版の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Organic Chemistry」(Thomas Sorrell、University Science Books、Sausolito:1999)及び「March’s Advanced Organic Chemistry」第5版(Smith、M.B.及びMarch、J.編、John Wiley & Sons、New York:2001)に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記述される化合物は、遊離形態で存在することができ、あるいは適切な場合には塩として存在し得る。製薬上許容されるこれらの塩は、医療用途のため後述する化合物投与において有用であるため、特に関心が寄せられる。製薬上許容されない塩は、分離及び精製目的のために製造プロセスにおいて有用であり、場合によっては、本発明の化合物又はその中間体の立体異性体を分離するのに有用である。
本発明の一態様は、概ね、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの量を低減(ウイルス力価を低減)するため、及び患者のインフルエンザを治療するために、本明細書に記述される化合物又はその製薬上許容される塩、又はそのような化合物又はその製薬上許容される塩を含む製薬上許容される組成物に関連する。
有効量は、本発明の化合物(製薬上許容される塩又は溶媒和物(例えば水和物)を含む)単独で、あるいは追加の好適な治療薬(例えば抗ウイルス薬又はワクチン)と併用して採用する本発明の方法又は医薬組成物で達成することができる。「併用療法」が採用される場合、有効量は、本発明の化合物の第1量と、追加の好適な治療薬(例えば抗ウイルス薬又はワクチン)の第2量とを用いて達成することができる。
本明細書に記述される化合物は、配合して医薬組成物にすることができ、これは更に、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤を含む。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、上述の本発明の化合物又は製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物である。製薬上許容される担体には、例えば、投与の意図される形態のために好適に選択され、かつ従来の製薬実務に合致するような、製薬用希釈剤、賦形剤又は担体が挙げられる。
上述の化合物及び製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、腸管外、大槽内、膣内、腹膜内、局所的(粉末、軟膏、又は滴下薬として)、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。
本明細書に開示される化合物は、例えばPCT国際公開特許WO 2005/095400号、同WO 2007/084557号、同WO 2010/011768号、同WO 2010/011756号、同WP 2010/011772号、同WO 2009/073300、及びPCT/US2010/038988号(2010年6月17日出願)などの当該技術分野において既知の好適な方法によって調製することができる。例えば、表1及び2に示す化合物は、例えばPCT国際公開特許WO 2005/095400号、同WO 2007/084557号、同WO 2010/011768号、同WO 2010/011756号、同WP 2010/011772号、同WO 2009/073300、及びPCT/US2010/038988号などの当該技術分野において既知の好適な方法によって、並びに下記の代表的な合成によって、調製することができる。概ね、本発明の化合物は、所望により任意の望ましい適切な改変を行い、これらの合成に示すように調製することができる。
本発明の特定の代表的な化合物の合成を下記に示す。特定の個々の化合物のNMR及びマススペクトルが、表1及び2にまとめられている。本明細書で使用されるとき、用語RT(分)は、その化合物についてのLCMS保持時間(分単位)を指す。
エンド−テトラヒドロ−4,7−エタノイソベンゾフラン−1,3−ジオンの生成(1)
冷たい(0℃)無水マレイン酸(210.0g、2142.0mmol)のCHCl3(2.3L)中溶液に、シクロヘキサ−1,3−ジエン(224.5mL、2356.0mmol)を50分間かけてゆっくり加えた。この反応物を室温に温め、一晩暗環境で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、2.1LのMeOHを混合物に加え、この混合物を50℃で10分間加熱し、次に0℃に冷却した。結果として得られた沈殿を濾過し、45℃の炉で一晩乾燥させて、283gの白色固体を得た。結果として得られたエンド(メソ)ディールスアルダー環状付加生成物を、更なる精製なしで使用した。
エンド−(+/−)−テトラヒドロ−4,7−エタノイソベンゾフラン−1,3−ジオン、1、(74.5g、418.1mmol)の溶液を混合しながらNaOMe(764.9mLのMeOH中25重量%溶液、3345.0mmol)に加えた。この反応混合物を室温で4日間撹拌し、白色懸濁液を得た。この反応混合物を減圧下で濃縮し、約300mLのMeOHを除去した。別のフラスコに、HCl(315.9mL、36.5重量%、3763.0mmol)を300mLの水に入れ、0℃に冷却した。反応混合物をこのHCl溶液に加え、白色固体が沈殿した。残ったメタノールを減圧下で除去した。この混合物を0℃に冷却し、30分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で3回洗い、オフホワイトの固体を得た。残った水を減圧下で除去し、82gの白色固体を得た。
(+/−)−トランス−3−メトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−カルボン酸、2、(100.0g、475.7mmol)をトルエン(1.0L)に溶かした。ジフェニルホスホリルアジド(112.8mL、523.3mmol)及びトリエチルアミン(72.9mL、523.3mmol)を加えた。反応混合物を90℃で2時間加熱した。ベンジルアルコール(49.2mL、475.7mmol)を加え、90℃で3日間にわたって加熱したこの混合物を室温に冷まし、EtOAc(500mL)と飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、(MgSO4)を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(1500gシリカISCOカラム)でジクロロメタンを用いて精製し、115gの油を得た。1H NMRは、BnOHを含んでいることを示した(約0.05当量)。この生成物を更なる精製なしに使用した:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.40−7.24(m、5H)、6.41(t、J=7.4Hz、1H)、6.21−6.04(m、1H)、5.15−4.94(m、2H)、4.63−4.45(m、1H)、4.30−4.18(m、1H)、3.70(s、2H)、3.49(s、1H)、2.81(br s、1H)、2.68(br s、1H)、2.08(s、1H)、1.76−1.56(m、1H)、1.52−1.35(m、1H)、1.33−1.14(m、1H)、1.12−0.87(m、1H)。
ラセミトランス−メチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−カルボキシレート(115.0g、364.7mmol)のTHF(253mL)及びMeOH(253mL)の溶液を、40psi(275.8kPa)の水素雰囲気下に一晩置いた。発熱が観察された。1H NMRが反応の完了とBnOHの存在を示した。この反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して69gの油を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 3.63(d、J=5.6Hz、3H)、3.30(d、J=6.7Hz、1H)、2.11(d、J=6.6Hz、1H)、1.91(t、J=7.3Hz、1H)、1.80−1.64(m、1H)、1.63−1.38(m、6H)、1.36−1.23(m、2H)。
(+/−)メチル−3−(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)−ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−カルボキシレートの生成(5)
(+/−)メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、4、(2.00g、10.91mmol)、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(2.29g、12.00mmol)及びEt3N(3.35mL、24.00mmol)のアセトニトリル(25mL)中溶液を、4時間還流させた。LC/MSにより、目的の生成物のみであることが示された。この反応混合物をEtOAc及び食塩水で希釈した。この有機相をMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、3.15gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.32−7.28(m、1H)、5.32(s、1H)、4.48(s、1H)、3.77(s、3H)、2.39(d、J=5.6Hz、1H)、2.03−1.97(m、1H)、1.88(d、J=2.2Hz、1H)、1.81(d、J=13.5Hz、1H)、1.74−1.62(m、5H)、1.47(d、J=13.2Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.60分、(M+H)338.35。
H2SO4(35mLの18M溶液、630.0mmol)に、メチル−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロ−2−ビリジル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、5、(3.15g、9.33mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で1時間、加熱した。LC/MSにより、開始物質のエステルが消費されていることが示された。LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=2.39分(M+H)342.28。この粗生成物は、更なる精製なしに使用された。
(+/−)−3−(5−カルバモイル−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸、6、の、濃H2SO4(35mLの18M溶液)中溶液を、室温に冷まし、35mLのH2Oが入ったフラスコにゆっくりと移した。この反応混合物を加熱し、100℃で5時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、ここに氷を加えて合計体積250mLとした。結果として得られた沈殿を濾過した。この濾過ケークをCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2.0gの生成物を得た。2工程の全収率は62%であった:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.76(d、J=11.2Hz、1H)、7.69(d、J=6.9Hz、1H)、4.42(t、J=6.8Hz、1H)、2.78(d、J=6.8Hz、1H)、1.95(s、1H)、1.74(s、1H)、1.69(d、J=8.5Hz、2H)、1.62−1.36(m、5H)、1.32(t、J=10.4Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=2.84分(M+H)343.07。
6−[(2−カルボキシ−3−ビシクロ[2.2.2]オクタニル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボン酸、7、(2.00g、5.84mmol)、Ag2CO3(0.16g、0.58mmol)及び酢酸(0.02mL、0.29mmol)のDMSO(20mL)中溶液を加熱し、120℃で5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc及び飽和NH4Cl水溶液で希釈した。この有機相を、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、1.34gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.19(dd、J=10.0、8.2Hz、1H)、6.59(dd、J=8.1、2.9Hz、1H)、5.22(s、1H)、4.03(d、J=4.3Hz、1H)、2.50(s、1H)、2.17(s、1H)、2.04(dd、J=17.6、7.1Hz、1H)、1.87(s、1H)、1.82−1.64(m、4H)、1.63−1.50(m、6H)、1.44(dd、J=19.8、11.4Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.22分(M+H)299.07。
5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.42g、1.00mmol)、3−[(6−クロロ−3−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸、8、(0.25g、0.84mmol)及びK3PO4(0.53g、2.51mmol)の、2−メチルTHF及びH2O中溶液を、窒素で40分間脱気した。この溶液に、X−Phos(0.05g、0.100mmol)及び1,5−ジフェニルペンタ−1,4−ジエン−3−オン、パラジウム(0.02g、0.02mmol)を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ120℃で1時間、加熱及び撹拌した。この水相を除去し、有機相をセライトパッドで濾過して、溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン)で精製し、300mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.32(s、1H)、8.24(s、1H)、8.18(d、J=8.0Hz、2H)、7.35(d、J=8.1Hz、2H)、7.29(d、J=3.4Hz、1H)、6.86(dd、J=7.8、2.8Hz、1H)、5.23(s、1H)、4.34(s、1H)、2.50(s、1H)、2.38(s、3H)、2.19(s、1H)、1.91(d、J=53.8Hz、4H)、1.75(s、2H)、1.69−1.45(m、4H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.92分(M+H)553.26。
3−[[3−フルオロ−6−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−2−ピリジル]アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸、10、(0.30g、0.54mmol)及び水酸化リチウム水和物(0.09g、2.17mmol)の、THF(20mL)及びH2O(5mL)中溶液を70℃で1.5時間、LC/MSで反応完了が示されるまで撹拌した。この反応混合物に、HCl(0.27mLの6M溶液、1.63mmol)及び飽和NH4Cl水溶液を加えた。この生成物をEtOAcで抽出し、有機相にMgSO4をを入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(4% MeOH/CH2Cl2)で精製した:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.75(s、1H)、8.12(dd、J=9.2、2.4Hz、1H)、7.76(d、J=11.5Hz、2H)、7.21(dd、J=10.7、8.1Hz、1H)、6.74(dd、J=8.0、2.8Hz、1H)、5.06(d、J=6.8Hz、1H)、4.70(s、1H)、2.44(d、J=4.2Hz、1H)、2.02(d、J=17.8Hz、2H)、1.96−1.82(m、3H)、1.80−1.61(m、4H)、1.48(t、J=11.4Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.14分(M+H)399.18。
(2S、3S)−メチル3−((6−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレートの生成(12)
(+/−)−トランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、4、(12.50g、68.21mmol)及び2−ブロモ−3,5,6−トリフルオロ−ピリジン(11.70g、55.20mmol)のTHF(78mL)中溶液に、トリエチルアミン(18.47mL、132.5mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で24時間加熱した後、85℃で更に2日間加熱した。白色の沈殿が観察された。この溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜33% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、13.7gの目的生成物をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物にSFC分離を行い、5.38gの目的の(2S、3S)エナンチオマーを得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.87分(M+H)375.38。
マイクロ波用バイアルに、メチル(2S、3S)−3−[(6−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジル)アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、12、(1.55mg、4.13mmol)及び5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(1.89g、4.54mmol)、THF(43.06mL)及びNa2CO3(6.19mLの2M溶液、12.39mmol)を入れた。この溶液をN2で15分間脱気した。触媒Pd(PPh3)4をこの反応混合物に加え、マイクロ波で30分間、130℃に加熱した。この反応混合物を2層に分け、上層を分離し、振盪して、白色沈殿がすぐに形成された。この混合物をACN/H2Oで希釈し、30分間撹拌し、濾過して、この濾過ケークを再びアセトニトリルで洗い、白色固体として目的生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.91分(M+H)447.56。
メチル(2S、3S)−3−[[3,5−ジフルオロ−6−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ−[2,3−b]ピリジン−3−イル]−2−ピリジル]アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、13、(2.30g、3.93mmol)のTHF(20mL)中溶液を、NaOMe(5.16mLの4M溶液、20.66mmol)のMeOH(10mL)中溶液で、室温において1時間処理した。次にNaOH(10.33mLの2M溶液、20.66mmol)を加え、結果として得られた混合物を一晩室温で撹拌した。この粗生成物溶液を蒸発させ、蒸発中に黄色い沈殿が観察された。この混合物を濾過し、黄色の固体を乾燥させ、次にEt2Oで洗って、目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、MeOD−d4)δ 8.74(dd、J=9.7、2.6Hz、1H)、8.12(s、1H)、7.91(d、J=2.2Hz、1H)、7.19(dd、J=19.2、8.8Hz、1H)、4.80(d、J=6.8Hz、1H)、3.50−3.19(m、2H)、2.69(d、J=6.8Hz、1H)、2.01(t、J=22.7Hz、3H)、1.88−1.19(m、7H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.46分(M+H)433.54。
下記の化合物は、上述と同様にして調製された:
LCMS RT=3.91分(M+H)447.56。
LCMS RT=3.46分(M+H)433.54。
(+/−)−トランス−メチル3−((6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレートの生成(15)
(+/−)−トランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、4、(0.25g、1.36mmol)、2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.29g、1.36mmol)、トリエチルアミン(0.45mL、3.27mmol)のTHF(1mL)中溶液を、85℃で3日間加熱した。この溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、210mgの目的生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.95分(M+H)362.42。
(+/−)−トランス−メチル3−((6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、15、(0.21g、0.58mmol)及び5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.28g、0.68mmol)のTHF(5mL)中溶液に、Na2CO3(1.02mLの2M溶液、2.05mmol)を加えた。この反応物をN2で15分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.16g、0.14mmol)を加え、この反応物をマイクロ波で30分間、130℃で加熱した。THF層を分離し、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を蒸発させて、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、320mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.36(dd、J=8.9、2.8Hz、1H)、8.21(dd、J=7.2、5.4Hz、2H)、8.00(d、J=8.4Hz、2H)、7.19(d、J=8.1Hz、2H)、7.00(s、1H)、6.46(s、1H)、5.07(d、J=7.6Hz、1H)、4.40(t、J=6.6Hz、1H)、3.54(s、3H)、2.30(s、1H)、2.27(s、3H)、1.90−1.22(m、10H)。
(+/−)−トランス−メチル3−((6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、16、(0.032g、0.052mmol)及びLiOH(0.5mLの2M溶液、1.000mmol)のTHF(3mL)中溶液を、85℃で一晩加熱した。この反応物をTFAで酸性にし、EtOAcで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜10% MeOH/CH2Cl2勾配)で精製し、20mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、MeOD−d4)δ 8.55(dd、J=9.5、2.7Hz、1H)、8.15(s、2H)、7.70−7.41(m、1H)、7.08(s、1H)、6.65(s、1H)、4.61(d、J=5.9Hz、1H)、2.53(d、J=6.3Hz、1H)、2.23−1.05(m、10H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.41分(M+H)449.5。
3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの生成(18)
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(1.0g、6.0mmol)及び5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(2.2g、5.4mmol)のTHF(47.62mL)中溶液に、Na2CO3(6.0mLの2M溶液、12.0mmol)を加えた。この混合物をN2で脱気した。この混合物に、Pd(PPh3)4(1.4g、1.2mmol)を加え、この混合物を90℃で16時間加熱した。この反応物を室温まで冷ました。アセトニトリル/水(5/1)の混合液をこの反応混合物に加え、30分間撹拌した。結果として得られた沈殿を濾過し、アセトニトリルで洗って、白色固体を得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 9.01(d、J=3.0Hz、1H)、8.67(d、J=1.9Hz、1H)、8.58(dd、J=2.7、1.2Hz、1H)、8.50(dd、J=9.0、2.8Hz、1H)、8.13(d、J=8.4Hz、2H)、7.48(d、J=8.1Hz、2H)、2.37(s、3H)。
ラセミトランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、4、(0.44g、2.37mmol)、3−(2−クロロ−5−フルオロ−ピリミジン−4−イル)−5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン、18、(0.50g、1.19mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3.56mmol)のNMP(2mL)中溶液を入れた。この反応混合物を140℃で3日間加熱した。溶媒を蒸発させ、この粗生成物を、更なる精製なしに使用した。
粗ラセミトランス−3−[[5−フルオロ−4−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレートNMP含有残留物を、NaOH(5.94mLの2M溶液、11.88mmol)に溶かし、室温で一晩撹拌した。この溶媒を1N NaOHで希釈し、EtOAcで抽出し、分離した。この水相を酸性化してpH=7にし、次いでEtOAcで抽出した。この有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得た。これを分取HPLCで精製して、10mgの目的生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.81分(M+H)400.53。
密封試験管(Qチューブ)内で、固体無水マレイン酸(4.73g、48.23mmol)を、シクロヘプタ−1,3−ジエン(5.00g、53.10mmol)のベンゼン(10mL)中撹拌溶液に加えた。この懸濁液を150℃で18時間加熱し、透明な黄色の溶液を得た。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、9.3gの目的生成物をオフホワイト固体として得た:1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ 6.16(dt、J=9.1、4.5Hz、2H)、3.50(s、2H)、2.82(s、2H)、1.77−1.55(m、4H)、1.52−1.38(m、2H)。
ナトリウムメトキシド(40.5mL、176.9mmol、25重量%溶液)のメタノール中溶液を、微粉末(ジ−exo)−4,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1H−4,8−エタノシクロヘプタ[c]フラン−1,3(3aH)−ジオン、21、(8.5g、44.2mmol)に加え、この懸濁液をメタノール(10mL)で希釈した。結果として得られた懸濁液を室温で激しく24時間撹拌し、濃い白色の懸濁液を得た。この懸濁液を0℃に冷却した。この冷たい懸濁液を滴下で、氷浴上の濃HCl(22.0mL、265.3mmol)の水(22mL)での冷水溶液(0℃)に加えた。滴下漏斗をメタノール(25mL)で洗い、この溶液を滴下でHCl溶液に加えた。懸濁液を水(500mL)で希釈し、この水相をEtOAc(3回×100mL)で抽出した。この有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAC/ヘキサン)で精製して、7.5gの目的生成物を白色固体として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 6.23(t、J=8.2Hz、1H)、6.15−6.03(m、1H)、3.76(s、3H)、3.52(d、J=6.9Hz、1H)、3.20(dd、J=6.7、4.7Hz、1H)、3.06−2.85(m、2H)、1.79−1.37(m、6H)。
クロロ蟻酸エチル(3.36mL、35.11mmol)を滴下で、激しく撹拌しながら、0℃のラセミ(exo)−7−(メトキシカルボニル)ビシクロ[3.2.2]ノン−8−エン−6−カルボン酸、22、(7.50g、33.44mmol)及びEt3N(6.39mL、45.81mmol)のTHF(100mL)中溶液に加えた。白色の沈殿が形成され、THF(50mL)を加えた。この懸濁液を0℃で1時間撹拌した。アジ化ナトリウム(7.39g、113.70mmol)の水(30mL)中溶液を0℃で滴下で加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、水(200mL)を加えた。この水相をEtOAcで抽出した(3回×100mL)。合わせた有機相をMgSO4を加えて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、7.7gのアジ化物を透明な油として得た。粗アジ化物をベンゼン(80mL)に溶かし、2時間還流させた。この溶液を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、濃い油状の中間体イソシアネートを得た。この油をジクロロメタン(25mL)に溶かし、ベンジルアルコール(3.90mL、37.69mmol)とEt3N(18.65mL、133.80mmol)の溶液を加えた。この透明な溶液を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、透明な油状の10.8gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.24(m、5H)、6.16(t、J=8.1Hz、1H)、5.98(t、J=7.8Hz、1H)、5.00(s、2H)、4.58(m、1H)、3.67(s、3H)、2.75(brs、1H)、2.36〜2.44(m、2H)、1.66−1.29(m、6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.4分(M+H)330.17。
ラセミ(exo)−メチル−9−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ビシクロ[3.2.2]−ノン−6−エン−8−カルボキシレート、23(10.0g)のEtOAc(50mL)中溶液を窒素パージし、これにPd/C(1.65g、1.55mmol、10% Degussaタイプ、湿潤)を加えた。この溶液を室温で18時間水素添加した(1atm)。結果として得られた中実懸濁液をジクロロメタン(100mL)で希釈し、室温で1時間撹拌した。この溶液をセライトパッドで濾過し、パッドをDCMで完全に洗った(3回×50mL)。この濾液を減圧下で濃縮し、5.7gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 3.77−3.59(m、3H)、3.47(d、J=7.4Hz、1H)、2.27(m、1H)、2.09(dd、J=7.4、3.3Hz、1H)、1.85−1.33(m、11H)。
ラセミ−(exo)−メチル−7−アミノビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボキシレート、24、(1.25g、6.33mmol)及び2−ブロモ−3,5,6−トリフルオロ−ピリジン(1.07g、5.07mmol)の、THF(20mL)とMeOH(5mL)の混合液中溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン(2.21mL、12.67mmol)を加えた。この反応混合物を密封管(Qチューブ)に入れ、135℃で2日間加熱した。溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜30% EtOAc/ヘキサン)で精製して1.14gの油状の目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.06(dd、J=9.6、6.8Hz、1H)、4.56(d、J=6.8Hz、1H)、3.75(s、3H)、2.41(m、2H)、2.06−1.60(brm、11H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.95分(M+H)389.14。
5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.267g、0.642mmol)、ラセミ−(exo)−メチル−7−((6−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボキシレート、25、(0.250g、0.642mmol)及び固体K3PO4(0.519g、2.447mmol)の、2−メチルTHF(6mL)及び水(1mL)中溶液を、窒素で30分間パージした。X−Phos(0.035g、0.073mmol)及びPd2(dba)3(0.014g、0.015mmol)をこの混合物に加え、これをQチューブに入れて120℃で8時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、278mgの目的生成物を白色泡状固体として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.65(dd、J=9.0、2.7Hz、1H)、8.25(s、2H)、8.01(d、J=8.3Hz、2H)、7.29−7.18(m、2H)、7.08(t、J=9.8Hz、1H)、4.93(t、J=7.8Hz、1H)、4.47(d、J=7.3Hz、1H)、3.58(s、3H)、2.43−2.20(m、5H)、1.88−1.41(m、16H)。
水酸化リチウム水和物(0.19g、4.59mmol)を、ラセミ−(exo)−メチル−7−((3,5−ジフルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[3.2.2]ノナン−6−カルボキシレート、26、(0.28g、0.46mmol)の、THF(7mL)及び水(3mL)中溶液を撹拌している中に加えた。この溶液を90℃で12時間加熱し、室温に冷ました。この溶液を減圧下で濃縮し、次に水(5mL)を加え、この溶液を2N HClで中和した。沈殿をEtOAc(3回×10mL)で抽出した。この有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮した。固形物を小さなブフナー漏斗に載せ、DCM(5mL)で洗った。オフホワイトの固形物を高真空下で乾燥させて、62mgの目的生成物をオフホワイトの固体として得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.90(dd、J=9.6、2.7Hz、1H)、8.16(s、1H)、7.98(d、J=2.5Hz、1H)、7.28(t、J=10.3Hz、1H)、5.12(d、J=7.7Hz、1H)、2.71(dd、J=7.8、3.6Hz、1H)、2.48(m、1H)、2.08(m、1H)、2.02−1.49(m、10H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.41分(M+H)431.53。
2,6−ジクロロピラジン(0.34g、2.27mmol)及びメチル(+/−)−トランス−7−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−8−カルボキシレート(0.50g、2.73mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.79mL、4.55mmol)のアセトニトリル中溶液を、70℃で一晩加熱した。この反応はまだ不完全であり、反応混合物を110℃で一晩加熱した。この反応物をEtOAcで希釈し、食塩水で洗い(2回)、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)で目的生成物を得た。これは次の反応に十分な純度であった:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.02(s、1H)、7.74(s、1H)、5.71(s、1H)、4.32(s、1H)、3.80−3.68(m、3H)、2.40(d、J=5.6Hz、1H)、2.03(d、J=2.5Hz、1H)、1.87(d、J=2.7Hz、1H)、1.76(d、J=10.1Hz、2H)、1.71−1.40(m、6H)。
脱気された(+/−)−トランス−メチル−3−((6−クロロピラジン−2−イル)アミノ)ビシクロ−[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、34、(0.11g、0.36mmol)のMeTHF(2.20mL)中溶液、及びK3PO4(0.23g、1.09mmol)の水(0.54mL)中溶液に、5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.18g、0.43mmol)を加えた。更に5分間、脱気を続けた。次に、X−Phos(0.02g、0.04mmol)及びPd2(dba)3(9.9mg、0.011mmol)をこの混合物に加えた。この容器を密封し、100℃に加熱した。1時間後、この混合物を冷まし、EtOAcで希釈し、水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜35% EtOAc/CH2Cl2)により、194mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.27(t、J=7.7Hz、3H)、8.08(s、1H)、8.03(d、J=8.3Hz、2H)、7.91(s、1H)、7.23(d、J=8.1Hz、2H)、4.49(s、1H)、3.57(s、3H)、2.38(d、J=6.0Hz、1H)、2.32(s、3H)、2.02(s、1H)、1.90(s、1H)、1.85−1.33(m、8H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.88分(M+H)550.14。
(+/−)−トランス−メチル−3−((6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、35、(0.19g、0.35mmol)のアセトニトリル(3.88mL)中溶液を、HCl(1.77mLの4M溶液、7.06mmol)のジオキサン中溶液で処理し、70℃で6時間加熱した。この反応物を45℃まで冷まし、この温度に3日間保持した。次に、追加のHCl(2.0mL、8.0mmol)を加え、この混合物を70℃に加熱し、反応が完了するまで維持した(更に約20時間)。この混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルで希釈した。結果として得られた固体を超音波処理し、濾過して、81mgの目的生成物をHCl塩として得た。この物質は次の加水分解工程に進めるのに十分な純度であった:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.61分(M+H)396.14。
(+/−)−トランス−メチル−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレートHCl塩、36、(0.08mg、0.18mmol)の、THF(1.5mL)及びMeOH(0.5mL)中混合物を、NaOH(0.50mLの2M溶液、1mmol)で処理した。この混合物を60℃に温めた。1.75時間後、LC−MSの判定により、反応が完了していた。この混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、水(3mL)で希釈し、2N HClで酸性にした。結果として得られた懸濁液を超音波処理し、濾過し、再び懸濁させて、もう一度濾過した。この湿潤固形物を減圧下で乾燥させて、HCl塩として目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、MeOD)δ 8.63(dd、J=9.4、2.6Hz、1H)、8.25(s、1H)、8.20(s、1H)、8.14(s、1H)、7.62(s、1H)、4.70(d、J=6.4Hz、1H)、2.56(d、J=6.4Hz、1H)、2.10(s、1H)、2.01(s、1H)、1.97−1.62(m、6H)、1.60−1.43(m、2H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.31分、(M+H)382.12。
(+/−)−トランス−メチル−3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレートの生成(39)
(+/−)−トランス−メチル−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−ビシクロ[2.2.2]−オクタン−2−カルボキシレート、5、(0.11g、0.31mmol)及び5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.16g、0.38mmol)のCH3CN中溶液に、Na2CO3(0.50mLの2M溶液、1.00mmol)を加えた。この混合物を15分間脱気した後、Pd(PPh3)4(0.05g、0.04mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波に入れ、120℃で30分間加熱した。酢酸エチル(10mL)を加え、この混合物をセライト床で濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン0〜50%)で精製して、125mgの目的生成物を黄色の固体として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.66(s、1H)、8.46−8.25(m、1H)、8.14(d、J=8.4Hz、1H)、7.78(s、1H)、7.69(d、J=6.4Hz、1H)、7.35(dd、J=21.9、12.3Hz、2H)、5.23(s、1H)、4.81(s、1H)、3.53(s、3H)、2.40(s、3H)、2.09(s、1H)、1.94(d、J=14.9Hz、1H)、1.72(d、J=10.5Hz、3H)、1.57(s、6H)、1.47(s、2H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)592.42。
(+/−)−トランス−メチル−3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、39、(0.12g、0.18mmol)のメタノール/テトラヒドロフラン(2:1、3ml/1.5mL)中溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.10mL、35重量%)を加えた。室温で10分間撹拌した後、1N NaOH(0.30mLの1M溶液)溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%メタノール/ジクロロメタン勾配)で精製し、標題化合物を薄黄色の固体として得た。この精製物を塩酸(1N、400μL)で再び酸性にし、30mgの目的生成物を塩酸塩として得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.43(s、1H)、8.47(d、J=9.7Hz、1H)、8.36(d、J=15.5Hz、2H)、7.86(d、J=11.3Hz、1H)、7.77(d、J=7.2Hz、1H)、4.77(d、J=6.6Hz、1H)、4.11(s、1H)、2.89(d、J=6.7Hz、1H)、2.01(s、1H)、1.86(s、1H)、1.75(d、J=18.0Hz、3H)、1.49(td、J=35.0、9.6Hz、6H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)424.33。
出発物質のスルホン、41、を、PCT国際公開特許WO−2008079346号に記述されている手順に従って調製した。
(+/−)−トランス−メチル−3−((5−シアノ−4−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、42、(0.098g、0.157mmol)の乾燥アセトニトリル(3mL)中混合物を、ジオキサン中HCl溶液(0.785mLの4M溶液、3.140mmol)で処理し、LC−MSで反応が完了したと判定されるまで70℃で加熱した。冷ました反応混合物をアセトニトリルで3回粉砕し、減圧下で乾燥させて、35mgの目的生成物をHCl塩として得た。この物質は次の工程に進めるのに十分な純度であった:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.72分(M+H)471.36。
(+/−)−トランス−メチル−3−((5−シアノ−4−(5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート塩酸塩、43、(0.035g、0.069mmol)の、THF(1.5mL)及びMeOH(0.70mL)中懸濁液に、NaOH(0.20mLの2M溶液、0.40mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。36時間後、更にNaOH(0.10mL)を加え、この混合物を再び一晩撹拌した。反応が完了した後、この混合物を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。溶液をHClで酸性にし、濃い懸濁液を形成した。この固形物を濾過で分離し、減圧下で乾燥させて、目的生成物をオフホワイト粉末として得た:1H NMR(300MHz、MeOD)(NMRは、回転異性体の存在を示した−主な回転異性体):δ 9.33(s、1H)、8.77(s、1H)、8.64(s、1H)、8.55(d、J=16.8Hz、1H)、4.58(d、1H)、2.65(d、J=7.2Hz、1H)、2.17−2.06(m、1H)、2.06−1.95(m、1H)、1.94−1.73(m、3H)、1.73−1.55(m、2H)、1.55−1.42(m、2H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.24分(M+H)457.12。
(+/−)シス−tert−ブチル(3−((6−クロロ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの生成(46)
シス−tert−ブチル−N−シス−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート、45、(0.20g、0.93mmol)、2,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.22g、0.93mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25mL、1.40mmol)のアセトニトリル(15mL)中溶液を、加熱して一晩還流させた。減圧下で溶媒を除去し、残留物をEtOAc(20mL)と飽和NaHCO3(20mL)水溶液で分配した。層を分離し、この水層をEtOAc(2回×20mL)で抽出し、合わせた有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、330mgの粗生成物を得た。これは更なる精製なしに次の工程で使用した:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.86分(M+H)412.18。
K3PO4(0.39g、1.82mmol)を、水(1.5mL)及び2−Me−THF(5.0mL)の混合液に溶かした。ラセミ−シス−tert−ブチル(3−((6−クロロ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート、46、(0.25g、0.61mmol)を加え、この混合物をN2で30分間パージした。5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.28g、0.66mmol)を加え、N2パージを更に15分続けた。XPhos(0.02g、0.04mmol)及びPd2(dba)3(0.01g、0.01mmol)をN2雰囲気下で加え、バイアルを密封して、80℃で一晩加熱した。室温まで冷ました後、この反応混合物をEtOAc(20mL)及び水(20mL)で希釈し、層を分離した。有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/CH2Cl2)で精製して、230mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.34(dd、J=2.7、1.1Hz、1H)、8.12−8.05(m、3H)、7.84(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、7.51(d、J=11.1Hz、1H)、7.32(d、J=8.1Hz、2H)、4.88(d、J=6.0Hz、1H)、4.43(s、1H)、4.09−3.97(m、1H)、3.48(s、1H)、2.41(s、3H)、2.46−2.34(m、1H)、2.14(d、J=11.9Hz、1H)、1.97(d、J=16.1Hz、1H)、1.91−1.77(m、1H)、1.52−1.33(m、9H)、1.22−0.98(m、4H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.12分(M+H)665.93。
ラセミ−シス−tert−ブチル(3−((3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート、47、(0.22g、0.33mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶かし、TFA(5mL)で処理した。20分間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水(10mL)中に懸濁させ、1N NaOH(5mL)で処理した。結果として得られた懸濁液を5分間超音波処理し、沈殿を濾過により回収して、140mgの目的生成物をオフホワイトの固体として得た。これは更なる精製なしに次の工程で使用した:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.24(d、J=1.6Hz、1H)、7.99(d、J=8.2Hz、3H)、7.78(dd、J=8.9、2.7Hz、1H)、7.41(d、J=11.1Hz、1H)、7.31−7.20(m、2H)、5.34(s、1H)、4.14−3.87(m、1H)、2.87(t、J=9.8Hz、1H)、2.50(s、2H)、2.32(s、3H)、2.14(d、J=11.9Hz、1H)、1.93(d、J=10.9Hz、1H)、1.79(d、J=10.8Hz、2H)、1.42−0.99(m、4H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.08分(M+H)566.33。
ラセミ−シス−N1−(3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロ−エチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン、48、(0.07g、0.11mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かし、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.20mL、1.14mmol)で処理し、次いでモルホリン−4−カルボニルクロリド(0.09g、0.57mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した後、この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗い、この有機層を回収し、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、61mgの粗生成物を得た。これは更なる精製なしに次工程で使用された:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.68分(M+H)678.86。
ラセミ−N−(3−((3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)モルホリン−4−カルボキサミド、49、(0.06g、0.08mmol)をメタノール(4mL)に溶かし、ナトリウムメトキシド(0.17mLの25%w/v溶液、0.81mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁させて1時間撹拌した。結果として得られた懸濁液をEtOAc(2回×4mL)で抽出し、この有機抽出物を減圧下で濃縮して、ラセミ混合物としての粗生成物を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.41(s、1H)、8.37(t、J=5.4Hz、1H)、8.28(dd、J=9.8、2.7Hz、1H)、8.25−8.18(m、1H)、7.80−7.66(m、1H)、4.62(dd、J=7.7、1.9Hz、1H)、4.38(t、J=11.5Hz、1H)、4.27−4.08(m、1H)、3.88−3.60(m、5H)、3.33(dd、J=10.3、5.3Hz、4H)、2.49(d、J=11.5Hz、1H)、2.29(d、J=10.8Hz、1H)、2.09(d、J=10.3Hz、1H)、1.87(dd、J=10.8、3.1Hz、1H)、1.68−1.43(m、1H)、1.38−1.03(m、3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.82分(M+H)525.03。
下記の化合物は、化合物I−22の上述の方法と同様に調製することができる:
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 10.09(s、1H)、8.37(d、J=2.8Hz、1H)、8.28(dt、J=6.5、3.2Hz、1H)、8.24−8.18(m、1H)、7.73(d、J=12.7Hz、1H)、4.61(dd、J=7.8、2.0Hz、1H)、4.26−4.13(m、2H)、3.79(ddd、J=19.8、13.5、7.9Hz、1H)、3.38−3.23(m、4H)、2.49(d、J=11.4Hz、1H)、2.31(d、J=10.9Hz、1H)、2.09(d、J=14.5Hz、1H)、1.98−1.79(m、5H)、1.57(dd、J=26.3、13.0Hz、1H)、1.35−1.04(m、3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.96分(M+H)509.54。
3,5−ジクロロ−1,2,4−トリアジンの生成(51)
6−アザウラシル(1.00g、8.9mmol)に、オキシ塩化リン(10.0mL、108.0mmol)及びN,N−ジメチルアニリン(2.0mL、16.0mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器に入れ、90℃で20分間加熱した。この反応物をヘキサン(200mL)で2回抽出し、セライト及び硫酸ナトリウムで濾過した。この有機溶媒を減圧下で蒸発させて、530mgの目的化合物を得た。これは更なる精製なしに使用された。
3,5−ジクロロ[1,2,4]トリアジン、51、(0.75g、5.00mmol)の無水ジオキサン(50mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.74mL、10.00mmol)及びラセミトランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、4、(0.92g、5.00mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を加えた。この有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗い、水、食塩水で洗った。この有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25〜75%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、500mgの標題化合物を得た。
5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.31g 0.74mmol)及びラセミ−トランス−メチル−3−((3−クロロ−1,2,4−トリアジン−5−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、52、(0.20g、0.67mmol)の、2−Me−THF(6mL)及び水(1mL)中溶液に、Pd2(dba)3(0.04g0.15mmol)とX−Phos(0.05g0.10mmol)を加えた。この混合物を窒素流下で5分間脱気した。次にK3PO4(0.50g、2.36mmol)を加え、この反応混合物をバイアルに入れて密封し、80℃で2時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、食塩水及び水で洗った。この有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜7% MeOH[2N]NH3/EtOAc)で精製し、50mgの標題化合物を得た。
ラセミ−トランス−メチル−3−((3−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,2,4−トリアジン−5−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、53、(0.050g0.091mmol)のTHF(10mL)中溶液に、[2N]LiOH(1.0mLの2N溶液、2.000mmol)を加えた。この反応物を80℃で2時間加熱した。酢酸エチル(25mL)を加え、溶液を食塩水及び水で洗った。この有機層に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物を逆相HPLC(0.1%TFA−CH3CN/H2O)で精製し、5mgの標題化合物TFA塩、I−42、を、トランス異性体のラセミ混合物として得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.91(s、1H)、12.52(s、1H)、8.62(s、1H)、8.46(d、J=3.0Hz、1H)、8.42(d、J=5.7Hz、1H)、8.30(s、1H)、4.72(s、1H)、2.60(d、J=6.5Hz、1H)、2.06(s、1H)、1.99(s、1H)、1.82−1.40(m、9H)。
(1S、3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
(1S、3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸出発物質は、Barnett、C.J.、Gu、R.L.、Kobierski、M.E.、PCT国際公開特許WO−2002024705号「Stereoselective process for preparing cyclohexyl amine derivatives」に記述されている文献手順に従って調製することができる。
(1S、3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(10.0g、49.9mmol)をトルエン(100mL)に溶かし、トリエチルアミン(7.6mL、54.9mmol)とDPPA(12.2mL、54.9mmol)で処理した。結果として得られた溶液を110℃に加熱し、1時間撹拌した。70℃に冷却した後、ベンジルアルコール(7.7mL、74.9mmol)を加え、この混合物を85℃に加熱して一晩置いた。結果として得られた溶液を室温に冷まし、EtOAc(150mL)及び水(150mL)に注ぎ入れて、層を分離した。この水層をEtOAc(2回×75mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、17(15.3g、約25%のベンジルアルコールを含有)を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
(1R、3S)−エチル−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−カルボキシレート、55、(14.0g、45.9mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、Pd/C(湿潤、Degussa(2.4g、2.3mmol)を加えた。この混合物を排気し、次に室温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮して油を得た。これは更なる精製なしに使用された。
tert−ブチル((1R、3S)−3−((5−シアノ−4−(5−(トリフルオロメチル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの生成(57)
2−メチルスルホニル−4−[1−(p−トリルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)−ピロロ[5,4−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−カルボニトリル、41、(0.101g、0.194mmol)及びtert−ブチル−N−[(1S、3R)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート(0.046g、0.213mmol)の、EtOAc:CH2Cl2(10mL、1:1混合物)中懸濁液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.100mL、0.574mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。この反応物をCH2Cl2で希釈し、1N HClで洗った。この有機層を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、次にシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc:ヘキサン勾配)で精製して、65mgの目的生成物を薄黄色の固体として得た。
tert−ブチル((1S、3R)−3−((5−シアノ−4−(5−(トリフルオロメチル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート、57、(65mg、0.1mmol)の、TFA:CH2Cl2(10mL、1:1混合液)中溶液を、室温で1時間撹拌した後、濃縮して乾燥状態にした。この粗生成物を、PL−HCO3 MP樹脂にメタノール溶離剤を用いて、遊離塩基に変換した。この濾液を減圧下で濃縮し、50mgの粗生成物を得た。これは更なる精製なしに次工程で使用した。
2−(((1R、3S)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−4−(5−(トリフルオロメチル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−5−カルボニトリル、58、(0.070g、0.126mmol)、EDC(0.120g、0.630mmol)及びHOBT(0.020g、0.145mmol)のCH2Cl2(5mL)中混合物を、1−メチルシクロプロパンカルボン酸(0.060g、0.599mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液で処理した。70分間室温に置いた後、LCMSにより、反応が不完全であることが示された。2.25時間後、この反応混合物にDMAP(触媒)を加え、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗い、0.5N HClで洗い、飽和NaHCO3水溶液で洗い、次いで食塩水で洗った。この有機相を減圧下で濃縮して、186mgの黄橙色の残留物を得た。これをシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc:ヘキサン勾配)で精製した。この精製により2つの生成物が得られた。極性の低い(動きの速い)化合物は51mgの白色固体として得られ、これはLCMSにより1−メチル−シクロプロピルアミドとして同定された。2番目の生成物(より極性が高く、動きが遅い)はLCMSによりM−14質量を呈し、シクロプロピルアミドとして同定された。これは、出発試薬に含まれていた不純物のシクロプロパンカルボン酸により得られたものであると推測された。両方の化合物を別々に、次の脱トシル化工程に用いた。
2−[[(1S、3R)−3−アミノシクロヘキシル]アミノ]−4−[1−(p−トリルスルホニル)−5−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]ピリミジン−5−カルボニトリル、58、(0.085g、0.153mmol)のサンプルをCH2Cl2中に懸濁させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.200mL、1.148mmol)及び3滴の2−メトキシアセチルクロリド(0.016g、0.153mmol)で処理した。15分後、溶媒を窒素流下で蒸発させ、結果として得られた残留物をMeOHに溶かし、Na金属の小片で処理した。金属が溶けた後、この混合物を濃縮して乾燥状態にし、次に水とEtOAcで分配した。この有機層を食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の固体を得た。この粗生成物をDMSOに溶かし、分取HPLC(0.1% TFA−CH3CN/H2O)で精製して、17mgの目的生成物を得た。
(1R、3S)−エチル−3−((4−クロロ−5−シアノピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサン−カルボキシレートの生成(63)
2,4−ジクロロピリミジン−5−カルボニトリル(0.56g、3.23mmol)及び(1R、3S)−エチル−3−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、56、(0.60g)のTHF(50mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.40mL、8.07mmol)のTHF(10mL)中溶液を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥状態にした後、ジクロロメタンに溶かし、1N HClで洗った。この生成物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、極性の低い(動きの速い)生成物195mgと、より極性の高い(動きの遅い)生成物542mgを得、これは目的生成物、63、であることが判定された。
(1R、3S)−エチル−3−[(4−クロロ−5−シアノ−ピリミジン−2−イル)アミノ]シクロヘキサンカルボキシレート、63、(0.165g、0.534mmol)、1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、64、(0.295g、0.633mmol)、及びPd(PPh3)4(0.098g、0.085mmol)を、MeCN(12mL)に溶かし、2M Na2CO3で処理した。この混合物を120℃で21分間マイクロ波照射した。この混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、236mgの目的生成物を得た。
(1S、3R)−エチル−3−((5−シアノ−4−(1−トシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシレート、65、(0.228g、0.372mmol)をTHF(10mL)に溶かし、LiOH(2mLの1N溶液、2.000mmol)で処理した。この反応混合物をマイクロ波に入れ、130℃で10分間照射した。室温に冷ました後、この混合物を濃縮して体積を減らし、3mLの1N HClを加えて沈殿を生じさせた。これを濾過し、水で洗った。結果として得られた固体をEtOAcに溶かし、濾過し、濃縮して乾燥状態にして、129mgのオフホワイト固体を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.08(M+H)431.47。
下記の化合物は、化合物I−4の上述の手順と同様に調製することができる:
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.09分(M+H)397.43
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.08分(M+H)431.42
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.04分(M+H)397.09
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.13分(M+H)459.5
化合物I−15の調製
5−フルオロ−1−トシル−3−(3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの生成(67)
2−ブロモ−3,5,6−トリフルオロピリジン(0.79g、3.75mmol)及び5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン(9)(1.30g、3.12mmol)のTHF(10mL)中溶液に、Na2CO3(4.68mLの2M溶液、9.37mmol)を加えた。この溶液をN2で15分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.63mmol)を加え、この反応物をマイクロ波に入れ30分間130℃で照射した。この有機相を分離し、振盪すると、白色の沈殿が急速に生じた。この溶液をアセトニトリルで希釈し、30分間撹拌し、濾過し、この濾過ケークを再びアセトニトリルで洗って、白色固体の生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.61(dd、J=9.0、2.8Hz、1H)、8.47(d、J=2.3Hz、1H)、8.37(dd、J=2.8、0.8Hz、1H)、8.13(d、J=8.4Hz、2H)、7.65−7.48(m、1H)、7.33(d、J=8.1Hz、2H)、2.41(s、3H)、1.55(s、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.96分(M+H)422.22。
tert−ブチル−N−[(1R、3S)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート−塩酸、45、(0.89g、3.56mmol)及び5−フルオロ−1−トシル−3−(3,5,6−トリフルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、67、(1.00g、2.37mmol)のNMP(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.83mL、4.75mmol)を加えた。この反応物を密封フラスコに入れ、95℃で2日間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗った。この水相をEtOAcで抽出し、これを再びH2Oで洗った。合わせた有機相にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物は、不純物として5−フルオロ−3−(3,5,6−トリフルオロ−2−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを含んでおり、更なる精製なしに次の工程で使用した:LCMS RT=4.12分(M+H)616.41。
(1S、3R)−N1−[3,5−ジフルオロ−6−[5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−2−ピリジル]シクロヘキサン−1,3−ジアミン、68、(0.050g、0.097mmol)のDMF(1mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.051mL、0.291mmol)を加えた。この溶液を撹拌しながら、カルボニルジイミダゾール(0.016g、0.097mmol)を加えた。この反応物を室温で1時間撹拌した。同じ当量のカルボニルジイミダゾールを更に加え、この反応物を更に2時間撹拌した。ピロリジン(0.008mL、0.097mmol)を加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。DMFを蒸発させ、この粗生成物を、更なる精製なしに次の工程で使用した:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.82分(M+H)613.53。
粗N−((1R、3S)−3−((3,5−ジフルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミド、69、を、THF(1mL)に溶かし、LiOH(0.10mLの2M溶液、2.00mmol)を加えた。この反応物を90℃で6時間加熱した。この粗生成物を分取HPLC(0.1% TFA−CH3CN/H2O)で精製し、トリフルオロ酢酸塩として4mgの目的生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.97分(M+H)459.00。
下記の化合物は、化合物I−15の上述の手順と同様に調製することができる:
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.10分(M+H)455.49;RT=3.10分。
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN RT=2.87分(M+H)477.57。
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN RT=3.05分(M+H)495.61。
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.12分(M+H)473.47。
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.84分(M+H)433.42。
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN RT 2.37分(M+H)470.46。
tert−ブチル((1R、3S)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートの生成(71)
tert−ブチル−N−[(1R、3S)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート、45、(0.064g、0.300mmol)、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(0.057g、0.300mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.078mL、0.450mmol)のCH3CN(3mL)中溶液を、24時間還流させた。この溶媒を減圧下で除去し、残留物をエーテル(10mL)及び水(10mL)に溶かした。この水層をエーテル(10mL)で洗い、合わせた有機相を食塩水で洗い、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これは更なる精製なしに使用した:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)369.24。
tert−ブチル−N−[(1R、3S)−3−[(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロ−2−ピリジル)アミノ]シクロヘキシル]カルバメート、71、(0.37g、1.00mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.42g、1.00mmol)、Pd(Ph3P)4(0.12g、0.10mmol)のCH3CN中溶液に、炭酸二ナトリウム(0.40mLの2M溶液、0.79mmol)を加えた。この反応物を加熱し、3時間還流させた。この反応物を酢酸エチル及び水で希釈した。この有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、黄色い固体として366mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.66(s、1H)、8.28(d、J=1.8Hz、
1H)、8.15(dd、J=8.9、2.8Hz、1H)、8.05(d、J=8.4Hz、2H)、7.39−7.28(m、2H)、7.24(d、J=8.1Hz、2H)、5.03(dd、J=7.7、2.3Hz、1H)、4.37(s、1H)、3.48(s、1H)、2.45−2.22(m、1H)、
2.13(d、J=12.3Hz、1H)、1.99(m、J=7.2Hz、1H)、1.88−1.70(m、1H)、1.48−1.25(m、9H)、1.20−0.90(m、4H);19F NMR(282MHz、CDCl3)δ−133.04、142.37;LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)623.32。
tert−ブチル−N−[(1R、3S)−3−[[6−[5−クロロ−1−(p−トリルスルホニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−5−シアノ−3−フルオロ−2−ピリジル]アミノ]シクロヘキシル]カルバメート(0.367g、0.573mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。室温で1時間撹拌した後、この混合物を濃縮して乾燥状態にし、385mgの薄黄色の固体を得た。これは更なる精製なしに使用された:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)523.25。
6−(((1S、3R)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ニコチノニトリル、73、(0.060g、0.080mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.400mmol)のTHF(2mL)中溶液に、モルホリン−4−カルボニルクロリド(0.012mL、0.100mmol)を加えた。この反応物を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20% MeOH/CH2Cl2勾配)で精製し、黄色い固体として58mgの目的生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)636.31。
N−((1R、3S)−3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)モルホリン−4−カルボキサミド、74、(0.058g、0.091mmol)をメタノール(5mL)に溶かした。ナトリウムメトキシド(0.021mLのメタノール中34.35M溶液、0.091mmol)をこの混合物に加えた。室温で10分間撹拌した後、この反応物をHCl(0.07mL、MeOH中1.25M溶液)で中和し、濃縮して乾燥状態にした。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/CH2Cl2勾配)で精製し、生成物を薄黄色の固体として得た。再びHClで酸性にし、黄色い固体のHCl塩を得た(33mg):1H NMR(300MHz、MeOD)δ 8.73(dd、J=9.2、2.6Hz、1H)、8.50(s、1H)、8.43(s、1H)、7.52(d、J=10.9Hz、1H)、4.22−4.02(m、1H)、3.83−3.67(m、1H)、3.67−3.57(m、4H)、3.41−3.32(m、4H)、2.31(d、J=11.8Hz、1H)、2.15(d、J=12.4Hz、1H)、1.92(dd、J=26.4、10.0Hz、2H)、1.70−1.40(m、2H)、1.33(dt、J=24.6、8.2Hz、2H);19F NMR(282MHz、MeOD)δ−138.34、−145.45;LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)482.30。
N−((1R、3S)−3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)モルホリン−4−カルボキサミド、I−12、(0.020g、0.040mmol)のDMSO(1mL)中溶液に、H2O2(0.400mLの30重量%、0.395mmol)を加え、次にK2CO3(0.050g、0.362mmol)を加えた。この反応物を45℃で一晩加熱した。このDMSO溶液を、分取HPLC(0.1% TFA−CH3CN/H2O)での精製に直接使用し、TFA塩として10mgの生成物を得た。この塩のメタノール溶液を重炭酸塩カートリッジに通して中和した後、この溶液を塩酸メタノール溶液で再び酸性にし、窒素流下で乾燥させて、塩酸塩として10mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、MeOD)δ 8.17(d、J=9.4Hz、1H)、7.87(s、1H)、7.46(d、J=11.2Hz、1H)、4.26−4.02(m、1H)、3.79−3.65(m、1H)、3.67−3.54(m、4H)、3.39−3.32(m、4H)、2.29(d、J=11.6Hz、1H)、2.14(d、J=10.9Hz、1H)、1.92(dd、J=18.4、11.6Hz、2H)、1.64−1.43(m、1H)、1.44(d、J=6.0Hz、4H);19F NMR(282MHz、MeOD)δ−139.14、−139.39;LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)500.34。
下記の化合物は、化合物I−12及びI−13の上述の手順と同様に調製することができる:
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)498.23
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)484.28
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、(M+H)484.29
化合物I−44の調製
(+/−)−トランス−メチル−3−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ビシクロ−[2.2.2]オクタン−6−カルボキシレートの生成(75)
ラセミトランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、4、(0.50g、2.95mmol)、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(0.55g、2.96mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL、2.95mmol)の、THF(8mL)及びMeOH(2mL)中溶液を、85℃で3時間加熱した。この溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜30% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、830mgの油状の表題化合物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.55(s、1H)、8.31(s、1H)、5.20(m、1H)、3.74(s、3H)、2.62(m、1H)、2.53(m、1H)、2.24(s、1H)、2.04(m、1H)、1.98−1.63(m、7H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.45分(M+H)331.25。
ラセミトランス−メチル−3−(4,6−ジクロロ−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ビシクロ−[2.2.2]オクタン−6−カルボキシレート、75、(0.38g、1.14mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.24g、0.57mmol)及びK3PO4(0.72g、3.41mmol)の、2−メチルTHF(4.0mL)及びH2O(0.5mL)中溶液を、窒素流で20分間脱気し、Pd(PPh3)4(0.07g、0.06mmol)を加えた。この反応混合物を密封試験管内で120℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、180mgの標題化合物を白色の泡状固体として得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.85(s、1H)、8.50(m、1H)、8.35(s、1H)、8.14(d、J=8.8Hz、2H)、7.33(d、J=8.3Hz、2H)、5.78(m、1H)、4.74(m、1H)、4.50(s、1H)、3.72(s、3H)、2.41(s、3H)、2.18−1.41(m、10H);LCMS(60〜98% ACN/水7分間(0.9% FA)、C4)m/z 585.05(M+1)保持時間2.72分。
HCl(0.77mLのジオキサン中4M溶液、3.07mmol)を、撹拌中のラセミ−トランス−メチル−3−(4−クロロ−6−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、76、のCH3CN(5mL)中溶液に加えた。この混合物を65℃で3時間時間加熱し、室温に冷ました。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル(10mL)で洗った。この残留物をTHF(5mL)に溶かし、水酸化リチウム溶液(1.5mLの2N溶液、3.07mmol)を加えた。この溶液を85℃で8時間加熱し、室温に冷ました。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗生成物を分取HPLC(10〜80%水/CH3CN及び水、0.1% TFA、15分)で精製し、白色泡状の5mgの標題化合物を得た:1H NMR(300MHz、MeOD)δ 8.56(dd、J=9.3、2.6Hz、1H)、8.45(s、1H)、8.21(s、1H)、4.76(m、1H)、2.62(m、2H)、2.07−1.52(m、9H);LCMS(10〜90% ACN/水5分(0.9% FA))m/z 417.09(M+1)保持時間3.03分。
エチル(1R、3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレート(36.0g、117.9mmol)をTHF(144.0mL)に溶かし、LiOH(5.7g、235.8mmol)の水(216.0mL)溶液で処理した。一晩撹拌した後、この反応混合物を水(100mL)で希釈し、メチル−tert−ブチルエーテル(150mL)で洗い、3N HClを加えることによってpHを3にした。この酸性溶液をEtOAc(3回×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。
(1R、3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸、56、(10.0g、36.1mmol)の1,4−ジオキサン(300mL)中溶液に、ピリジン(2.9mL、36.1mmol)を加え、次に二炭酸ジ−tert−ブチル(10.7mL、46.9mmol)及び重炭酸アンモニウム(10.1g、126.2mmol)を加えた。3時間後、更に追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(1.5g、6.8mmol)及び重炭酸アンモニウム(1.5g、6.8mmol)を加え、一晩撹拌を続けた。2N HCl(400mL)を加えて反応を止め、1時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を減圧下で濾過し、2N HCl(50mL)で洗い、次に水(8回×50mL)及びヘキサン(3回×50mL)で洗い、減圧下で乾燥させて、白色固体のベンジル−N−[(1S、3R)−3−カルバモイルシクロヘキシル]カルバメート(9.1g、91%)を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.40−7.24(m、5H)、5.08(s、2H)、3.58−3.44(m、1H)、2.38−2.21(m、1H)、2.17(d、J=12.7、1H)、2.05−1.78(m、8H)、1.54−0.97(m、5H)。
ベンジル−N−[(1S、3R)−3−カルバモイルシクロヘキシル]カルバメート、77、(9.1g、32.9mmol)を、アセトニトリル(100mL)と水(100mL)の混合液中に懸濁させ、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(15.5g、36.1mmol)で処理した。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に1N HCl(100mL)を加えて反応を止めた。アセトニトリルを蒸発させた後、この酸性水溶液をEtOAc(2回×150mL)で洗った。固体KOHを加えてpHを塩基性に調節し、結果として得られた乳濁液をEtOAc(3回×200mL)で抽出した。合わせた有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、6.2gの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.31〜7.45(m、5H)、5.11(s、2H)、4.90(br.s.、1H)、3.58(br.s.、1H)、2.72〜2.97(m、1H)、2.14(d、J=11.90Hz、1H)、1.87〜2.02(m、1H)、1.73〜1.87(m、2H)、1.21〜1.46(m、1H)、0.89〜1.18(m、3H)。
ベンジル−N−[(1S、3R)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート、78、(2.04g、8.22mmol)のTHF(20mL)中溶液に、炭酸カリウム(3.41g、24.64mmol)を加え、次に二炭酸ジ−tert−ブチル(1.97g、9.04mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製して、目的のBoc保護された中間体を得た。
ベンジル−tert−ブチル(1R、3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイルジカルバメート
(168.0g、0.5mol)のMeOH(2L)中溶液に、Pd/C 10%(24g)を加えた。窒素を通した後、この混合物を1bar(100kPa)水素圧下で撹拌した。NMRにより、一晩で変換が80%に達したことが確認された。更に48時間後、変換が完了した。この混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをMeOHで洗った。濾液を濃縮し、最終生成物(103g)を得た。これは更なる精製なしに使用された。
化合物I−47及びI−48は、上述の化合物I−18と同様に調製された。
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.17分、(M+H)472.25。
LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.50分、(M+H)506.17。
この化合物は、上述の化合物、例えば化合物I−28と同様に調製された。
2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨード−ピリジン(0.200g、0.777mmol)、ラセミ−(2,3)−トランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、4、(0.157g、0.855mmol)、Cs2CO3(0.506g、1.550mmol)及びキサントホス(0.027g、0.047mmol)の1,4−ジオキサン(4.75mL)中溶液を、N2流下で脱気した。この混合物に、Pd(OAc)2(0.009g、0.039mmol)を加えた。バイアルにキャップをし、115℃に加熱して、この黄色い懸濁液を一晩撹拌した。18時間後、この反応物を室温まで冷ました。この混合物を水(10mL)に注ぎ、CH2Cl2で抽出した(3回×20mL)。合わせた有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)による精製により、目的生成物を得た(165mg、収率65%):1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.89(d、J=2.6Hz、1H)、6.63(d、J=6.1Hz、1H)、4.71−4.39(m、1H)、4.11−3.97(m、1H)、3.73(s、3H)、2.34(d、J=5.8Hz、1H)、2.19−2.05(m、1H)、1.86(s、1H)、1.80−1.38(m、10H)ppm;LCMS勾配:10〜90%、TFA、5分、C18/AcN、保持時間=3.14分、(M+H)313.02。
ラセミ−(2,3)−トランス−メチル−3−((2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、83、(0.050g、0.160mmol)及び5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.077g、0.184mmol)とK3PO4(0.112g、0.528mmol)の、水(0.250mL)及び2−Me−THF(1.416mL)中混合物を、N2流下で5分間脱気した。次に、X−Phos(0.008g、0.016mmol)及びPd2(dba)3(0.004g、0.004mmol)を加え、この混合物を更に3分間脱気した。この容器を密封し、70℃(サーマル)に加熱した。1時間後、LC−MSにより、かなりの量の出発物質、83、が依然として存在していることが示された。追加のラセミ−(2,3)−トランス−メチル−3−((2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート(0.050g、0.160mmol)を加え、この混合物を120℃(マイクロ波反応器)で30分間再加熱した。冷ました二相混合物を分離し、この水層をMeTHF(3mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc/ヘキサン、勾配溶離)による精製で、91mgの目的生成物を得た:LCMS勾配:10〜90%、TFA、5分、C18/AcN、保持時間=2.95分、(M+H)567.00。
(+/−)−(2,3)−トランス−メチル−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、84、(0.09g、0.16mmol)のアセトニトリル(1.5mL)中溶液を撹拌しながら、HCl(0.40mLの1,4−ジオキサン中4M溶液、1.6mmol)で処理した。この溶液を60℃で6時間加熱した。この溶液を室温に冷まし、一晩撹拌した。この溶液を70℃に再加熱し、LC−MSにより変換が完了したと示されるまで24時間加熱し続けた。次にこの混合物を冷まし、MTBEで希釈して、濾過により目的生成物をHCl塩として分離し、更にMTBEですすいで、HCl塩として35mg(収率47%)の目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.33(s、1H)、8.30(d、J=6.0Hz、1H)、8.19(s、1H)、8.17−8.10(m、1H)、7.27(d、J=7.4Hz、1H)、4.48(d、J=6.0Hz、1H)、3.72(d、J=1.0Hz、3H)、2.90(d、J=5.9Hz、1H)、2.14(s、1H)、1.92(s、1H)、1.84(d、J=7.2Hz、3H)、1.77−1.46(m、5H)ppm。
(+/−)−(2,3)−トランス−メチル−3−((5−フルオロ−2−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、85、(0.028g、0.061mmol)の、THF(0.75mL)及びメタノール(0.25mL)中混合物を、NaOH(0.243mLの2M溶液、0.485mmol)で処理した。結果として得られた透明溶液を60℃で3時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、HCl水溶液(pH 6)で中和し、減圧下で濃縮して揮発性有機溶媒を除去した。この懸濁液を、少量の水で希釈し、濾過した。結果として得られた固形物を少量の水で何回かすすぎ、減圧下で一晩乾燥させて、17mgの目的生成物を白色粉末として得た(収率67%):1H NMR(400MHz、MeOD)δ 8.24(d、J=7.1Hz、1H)、8.19(s、1H)、8.08(d、J=4.2Hz、1H)、7.96(s、1H)、7.08(d、J=7.4Hz、1H)、4.27(d、J=7.2Hz、1H)、2.64(d、J=5.9Hz、1H)、2.10(s、1H)、1.93−1.74(m、4H)、1.74−1.58(m、3H)、1.58−1.43(m、2H);LCMS勾配:10〜90%、TFA、5分、C18/AcN、保持時間=2.18分、(M+H)399.05。
ラセミ−メチル(2S,3S)−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、4、(0.557g、3.000mmol)及び2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ベンゾ二トリル(0.570g、3.000mmol)の1,4−ジオキサン(12.0mL)中溶液に、(5−ジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−キサンテン−4−イル)−ジフェニル−ホスファン(0.087g、0.150mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.040g、0.180mmol)及びCs2CO3(1.955g、6.000mmol)を加えた。この混合物を加圧管に入れ120℃で1.5時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、この濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、860mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.19(d、J=11.0Hz、1H)、6.77(d、J=7.5Hz、1H)、4.58(d、J=4.0Hz、1H)、4.09(t、J=6.6Hz、1H)、3.75(d、J=1.9Hz、3H)、2.34(d、J=5.8Hz、1H)、2.11(d、J=2.4Hz、1H)、1.85(d、J=2.2Hz、1H)、1.78−1.62(m、5H)、1.60−1.41(m、4H);LC/MS勾配:10〜90%、蟻酸5分、C18/AcN、保持時間=3.76分、(M+H)337.02。
ラセミ−メチル−3−(5−クロロ−4−シアノ−2−フルオロ−アニリノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、80、(0.430g、1.277mmol)、5−フルオロ−1−(p−トリルスルホニル)−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[2,3−b]ピリジン、9、(0.638g、1.532mmol)及びK3PO4(0.813g、3.831mmol)の、2−メチルTHF(15mL)及びH2O(2mL)中溶液を、窒素流下で40分間脱気した。X−phos(0.073g、0.153mmol)及びPd2(dba)3(0.029g、0.032mmol)をこの反応混合物に加え、これを加圧管に入れて120℃で45分間加熱した。この水相を除去し、残った有機相をセライトパッドで濾過して、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)で精製し、700mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.34(t、J=8.6Hz、1H)、8.12(d、J=8.3Hz、2H)、8.07(s、1H)、7.61(dd、J=8.4、2.6Hz、1H)、7.41−7.29(m、3H)、6.86(d、J=8.1Hz、1H)、4.68(dd、J=7.7、3.4Hz、1H)、4.14(dd、J=14.2、7.1Hz、1H)、3.70(s、3H)、2.40(s、3H)、2.13(d、J=2.1Hz、1H)、1.86(s、1H)、1.69(m、6H)、1.54(m、3H)。LC/MS勾配:10〜90%、蟻酸5分、C18/AcN、保持時間=4.03分、(M+H)591.00。
メチル−3−((4−シアノ−2−フルオロ−5−(5−フルオロ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)フェニル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、81、(0.850g、1.439mmol)のTHF(20mL)中溶液に、ナトリウムメトキシド(0.311g、1.439mmol)を加えた。この反応混合物を室温で5分間撹拌した後、この混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。この有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)で精製し、580mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.16(s、1H)、8.12(s、1H)、7.63(s、1H)、7.59(d、J=8.9Hz、1H)、7.15(dd、J=11.3、1.1Hz、1H)、6.74(d、J=8.1Hz、1H)、4.45(d、J=4.7Hz、1H)、3.99(dd、J=9.9、4.1Hz、1H)、3.50(d、J=1.0Hz、3H)、2.25(d、J=4.9Hz、1H)、1.92(d、J=13.6Hz、1H)、1.73(s、1H)、1.63−1.43(m、6H)、1.42−1.17(m、3H)。LC/MS勾配:10〜90%、蟻酸5分、C18/AcN、保持時間=3.54分、(M+H)436.89。
ラセミ−メチル−3−[4−シアノ−2−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)アニリノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、82、(0.220g、0.504mmol)のTHF(10mL)中溶液に、NaOH(10.08mLの1M溶液、10.08mmol)を加えた。この反応混合物を加熱し、120℃で2時間撹拌した。この水相を分離し、pH6に調節し、EtOAcで抽出した。この有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)で精製して、150mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、d6−DMSO)δ 12.34(s、1H)、12.28(s、1H)、8.31(s、1H)、7.91(d、J=2.5Hz、1H)、7.75(dd、J=9.6、2.6Hz、1H)、7.62(d、J=12.0Hz、1H)、6.79(d、J=8.3Hz、1H)、6.61(d、J=6.6Hz、1H)、4.00(d、J=7.4Hz、1H)、2.79(d、J=6.7Hz、1H)、1.97(s、1H)、1.84−1.65(m、3H)、1.51(dd、J=43.2、19.0Hz、3H)、1.39(s、3H);LC/MS勾配:10〜90%、蟻酸5分、C18/AcN、保持時間=3.16分、(M+H)423.19。
抗ウイルスアッセイは、2つの細胞に基づく方法を用いて実施された:
標準細胞変性効果(CPE)アッセイ方法の384ウェルのマイクロタイタープレート修正法が開発され、これはNoah、et al.(Antiviral Res.73:50〜60、2006)の方法に類似である。簡潔に言えば、低増幅感染で(MOI=約0.005)、72時間37℃で、MDCK細胞を試験化合物及びA型インフルエンザウイルス(A/PR/8/34)と一緒に培養し、ATP検出(CellTiter Glo、Promega Inc.)を用いて細胞の生存性を測定した。細胞とウイルスを含む対照ウェルは細胞死を呈する一方、細胞、ウイルス、及び活性抗ウイルス化合物を含むウェルは細胞生存を呈する(細胞保護)。例えば約20μM〜1nMの範囲にわたって4つずつ、試験化合物の様々な濃度が評価された。標準の4パラメーター曲線適合法を用いて用量−反応曲線を作成し、50%細胞保護(感染していないウェルの50%に相当する細胞生存)をもたらす試験化合物濃度が、IC50として報告された。
A:IC50<3.3μM;及び
B:IC50≧3.3μM。
A:EC50<3.3μM;及び
B:EC50≧3.3μM。
有効性研究のため、Balb/cマウス(生後4〜5週)に、5×103 TCID50を合計50μL、全身麻酔下(ケタミン/キシラジン)で鼻腔内滴下(25μL/鼻孔)によって経鼻投与した。未感染の対照には、組織培養培地(DMEM、合計50μL)を投与した。感染から48時間後、マウスに30mg/kg、28日2回、10日間、化合物I−28での治療を開始した。体重及び生存を21日間にわたって毎日記録される。加えて、全身プレスチモグラフィーをウイルス投与から約3日ごとに実施し、エンハンスドポーズ(Penh)として記録する。合計生存数、ウイルス投与から8日後の体重減少パーセント、及び研究日6/7のPenhが記録されている。
2 研究日6日目又は7日目の未治療対照の平均Penhは2.2〜2.5、及び未感染マウスは約0.35〜0.45である。
Claims (60)
- 構造式(I):
又はこの製薬上許容される塩であり、式中、
Xは−Cl、−Br、−F、−CN、−O(C1〜4アルキル)、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり;
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立にCR2又はNであり、ただしZ1、Z2、Z3、及びZ4には最高3つまでのNが選択され、かつZ3とZ4が両方ともCR2である場合、Z1とZ2は両方とも同時にNとはならず;
環Sは六員芳香環であり;
環TはC3〜C10炭素環であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換されているC3〜C10炭素環であり;
Q1は−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、−B(O)2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり;
Y1は−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−B(O)2−、又は−CO2SO2−であり;
R1は:i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C10炭素環基又は4〜10員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3〜C10炭素環基又は4〜10員の複素環基、あるいはiv)6〜10員のアリール基又は5〜10員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されている6〜10員のアリール基又は5〜10員のヘテロアリール基であり、あるいは、
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、あるいは、
所望により−Q1−R1は、環Tと合わせて、4〜10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており;かつ
R2は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3),−C(O)N(CH3)2、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり;
JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ又はJCであり;
JCはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、M、Ra、又はRa−Mからなる群から選択され;
Mは独立に、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Ra、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−OSO2NRbRc、
−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORb)2、−OP(O)(ORb)2、−P(O)2ORb及び−CO2SO2Rbからなる群から独立して選択され;又は
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJC、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換された4〜10員環を独立に形成し;かつ
Raは独立に:
i)C1〜C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、4〜8員の複素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、5〜10員のヘテロアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)、及び6〜10員のアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基、
ii)C3〜C8炭素環基、又は4〜8員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3〜C8炭素環基、又は4〜8員の複素環基、あるいは
iii)5〜10員のヘテロアリール基、又は6〜10員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5〜10員のヘテロアリール基、又は6〜10員のアリール基、であり、かつ
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は−Hであり、あるいは所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ独立して形成し;
Rt及びRsはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、又はC1〜C6アルキルであって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、あるいは所望により、Rt及びRsは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのメチルで置換されており;
R及びR’はそれぞれ独立に、−H又はC1〜C6アルキルであって、前記C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ1で置換されており、あるいは所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており;
各J1は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、及びフェニルからなる群から選択され;
各J2は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;
各J3及びJ4は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され;
pは独立に1、2、3又は4であり;かつ
kは0、1、2、3又は4であり、かつ
ただし、Q1−R1は、環Sに結合している−NH基が結合している同じ炭素原子のところにはない、化合物、又はこの製薬上許容される塩。 - Z1〜Z4のうち少なくとも1つがNである、請求項1に記載の化合物。
- Xが−Cl、−Br、−F、−CN、−O(C1〜4アルキル)、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- 環Sが:
から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が−F、−Cl、−CN、C1〜C4脂肪族、又はC1〜C4ハロアルキルである、請求項4に記載の化合物。
- Xが−Cl、−Br、−F、−CN、−CH3、又はCF3である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1R1が−C(O)NH2以外である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが所望により置換された、架橋C5〜C10炭素環基である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが所望により置換された、単環C5〜C8炭素環基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が独立に、i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基、iv)フェニル基又は5〜6員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されているフェニル基又は5〜6員のヘテロアリール基、あるいは
所望によりR1は、R’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された、4〜8員の複素環基を形成しており;あるいは所望により、−Q1−R1は、環Tと合わせて、所望により置換された、4〜10員の非芳香スピロ環を形成しており;かつ
JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ又はJCであり;
JCは、ハロゲン、シアノ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、
−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され、
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、所望により置換された、4〜10員の非芳香環を形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - Raが独立に:i)C1〜C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、所望により置換されたC3〜C8炭素環基、所望により置換された4〜8員の複素環基、所望により置換された5〜6員のヘテロアリール、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキル基;ii)所望により置換されたC3〜C8炭素環基;iii)所望により置換された4〜8員の複素環基;iv)所望により置換された5〜6員のヘテロアリール基;v)あるいは、所望により置換されたフェニル基であり、
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ独立して形成し、かつ
R及びR’はそれぞれ独立に、−H又はC1〜4アルキルであり、あるいは所望によりR及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、あるいは所望によりR’は、R1及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成している、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−B(O)2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり、かつ
Y1が、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−B(O)2−、又は−NRSO2NR’−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が、−CO2−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり、かつ
Y1が、−CO2−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、又は−CO2SO2−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Sが:
である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Sが:
から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Tが:
であり、ここにおいて、
環Aは5〜10員の炭素環基であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換された炭素環基であり、あるいは、所望により環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により、5〜10員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換され;
R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、かつ
Xは0、1又は2である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。 - JA、JB、JC、及びJTがそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ra、−ORb、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され;あるいは、
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員環を独立して形成する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。 - Raが独立に:i)C1〜C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環、4〜8員の複素環、5〜6員のヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキル基;ii)C3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC3〜C8炭素環基又は4〜8員の複素環基;あるいはiii)5〜6員のヘテロアリール基又はフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている5〜6員のヘテロアリール基又はフェニル基、であり;
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra又は−Hであり、あるいは所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に4〜8員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)NR’−、又は−(CRtRs)1,2−Y1−であり;かつ
Y1は−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Sが:
から選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。 - R12、R13、及びR14がそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−O(C1〜C6アルキル)、又は所望により置換されたC1〜C6アルキルであり、
R15が、−H又は所望により置換されたC1〜C6アルキルであり、かつ
Rt及びRsはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。 - R12及びR13がそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、又は−O(C1〜C6アルキル)であり、
R14及びR15がそれぞれ独立に、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり、かつ
Rt及びRsはそれぞれ独立に、−H又はC1〜C6アルキルである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。 - R1は独立に、i)−H;ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−O(C1〜C4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、C3〜C8炭素環基、4〜8員の複素環基、フェニル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C7炭素環基、iv)4〜7員の複素環基、v)フェニル基、又はvi)5〜6員のヘテロアリール基であり、
所望によりR1が、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し、かつ
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Aが所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、あるいは、環AとR15、環AとR14、又は環AとR13は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これらはそれぞれ所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 環AとR15、環AとR14、又は環AとR13が独立に、所望により置換された、架橋炭素環基を形成する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが:
であり、式中、
環A1〜A5はそれぞれ独立に、5〜10員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R14は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、かつ
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり、
qは0、1又は2であり、かつ
rは1又は2である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。 - R14及び各R15がそれぞれ独立に、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり、かつ
R21、R22、R23、R24、及びR25がそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである、請求項26に記載の化合物。 - Q1が独立に、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)NR’−、又は−(CH2)1,2−Y1−であり、かつ
Y1が独立に、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項26又は27に記載の化合物。 - Q1が独立に−C(O)O−、−NRC(O)−、又は−C(O)NR−である、請求項28に記載の化合物。
- R1は独立に、−H又は所望により置換されたC1〜C6脂肪族基であり、かつ
R及びR’はそれぞれ独立に、−H又は−CH3であり、又は
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4〜8員の複素環基を形成している、請求項25〜29のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が独立に−C(O)O−、−NHC(O)−、又は−C(O)NH−である、請求項29に記載の化合物。
- 環Tが:
であり、
ここにおいて、環A1〜A5はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項26〜31のいずれか一項に記載の化合物。 - R14及び各R15がそれぞれ独立に、−H又はC1〜6アルキルであり、かつ
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、−H又はC1〜6アルキルである、請求項26〜32のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、H又は所望により置換されたC1〜6アルキルであり、かつ
R14、R15、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、−Hである、請求項26〜32のいずれか一項に記載の化合物。 - qが1である、請求項26〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、
から選択され、
式中、
R14及び各R15がそれぞれ独立に、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり、かつ
各環A8〜A11が独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が独立に、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)NR’−、又は−(CH2)1,2−Y−であり、かつ
Y1が独立に、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項36に記載の化合物。 - R14及び各R15がそれぞれれ独立に、−H又はC1〜6アルキルであり、かつ
各環A8〜A11が独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項36又は37に記載の化合物。 - R及びR’がそれぞれ独立に−H又は−CH3である、請求項36〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が独立に
−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項36〜38のいずれか一項に記載の化合物。 - R及びR’はそれぞれ独立に、−H又は−CH3であり、かつ
R1は独立に、4〜7員の複素環基、フェニル基、又は5〜6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換され、又は
所望によりR1とR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成する、請求項40に記載の化合物。 - pが1又は2であり、かつkが1又は2である、請求項1〜18及び36のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−F又は−Clである、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記の構造:
のうちのいずれか1つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。 - 下記の構造:
のうちのいずれか1つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法。
- 追加治療薬を併用投与する工程を更に含む、請求項47に記載の方法。
- 前記追加治療薬が、抗ウイルス剤又はインフルエンザワクチン、あるいはその両方から選択される、請求項48に記載の方法。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、患者に投与する工程を含む、該患者におけるインフルエンザの治療方法。
- 構造式(I):
で表される化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が:
i)化合物A:
を化合物B:
と反応させて、構造式(XX):
で表わされる化合物を形成する工程と、
ii)好適な条件下で構造式(XX)の化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:
構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(A)及び(B)の可変部分はそれぞれ独立に、請求項1〜45のいずれか一項で定義されている通りであり、
L2はハロゲンであり、かつ
Gはトシル又はトリチルである、方法。 - L2がF、Br又はClである、請求項52に記載の方法。
- 構造式(I):
で表される化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が:
i)化合物(K)又は(L):
を、好適な条件下で化合物(D):
と反応させて、構造式(XX):
で表わされる化合物を形成する工程と、
ii)好適な条件下で構造式(XX)の化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:
構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(K)、(L)、及び(D)の可変部分はそれぞれ独立に、請求項1〜45のいずれか一項で定義されている通りであり、
Gはトシル又はトリチルである、方法。 - 構造式(I):
で表される化合物又はその製薬上許容できる塩の調製方法であって、該方法が:
i)化合物(G)を化合物(D):
と好適な条件下で反応させて、構造式(XX):
で表わされる化合物を形成する工程と、
ii)好適な条件下で構造式(XX)の化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて:
構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(A)及び(B)の可変部分はそれぞれ独立に、請求項1〜45のいずれか一項で定義されている通りであり、
L1はハロゲンであり、かつ
Gはトシル又はトリチルである、方法。 - L1がF、Br又はClである、請求項55に記載の方法。
- 構造式(XX):
で表わされる化合物であって、ここにおいて構造式(XX)の可変部分はそれぞれ独立に請求項1〜45のいずれか一項で定義されている通りであり、かつ
Gはトシル又はトリチルである、化合物。 - Gがトシルである、請求項57に記載の化合物。
- 構造式:
のうちいずれか任意の1つで表わされる、請求項57に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩であって、式中、Tsはトシルである、化合物、又はその製薬上許容される塩。 - 構造式:
のうちいずれか任意の1つで表わされる、請求項57に記載の化合物、又はその製薬上許容される塩であって、式中、Tsはトシルである、化合物、又はその製薬上許容される塩。
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