JP2017523225A - インフルエンザウイルス感染に使用するためのインドール類 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、Nまたは−CN、−CF3、−C1〜3アルキル−NH−C(O)−C1〜3アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−C1〜3アルキル、−C(O)−N−(ジアルキル)もしくは−CH2−NH−C(O)−CH3で任意選択的に置換されたCであり;
R1は、FまたはClであり;
R2およびR4はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、CF3、−O−アルキルまたはNH2から選択され;
R3は、F、Cl、CN、CF3、−C1〜3アルキル、−O−アルキル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであり;
R5は、Br、CN、CH3、CH2OH、C(O)NH2、NH2またはHであり;
R6は、カルボン酸で置換されたC1〜8アルキルであるか;
またはカルボン酸、−N−C1〜3アルキルスルホンで置換されたC3〜8シクロアルキル、
もしくはC1〜6アルキルで任意選択的に置換された−N−C(O)−C3〜6複素環であるか;
または−N−C(O)−C3〜6複素環で置換されたC3〜6複素環であるが;
またはCOOHで置換されたC3〜6複素環である]
の化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体に関する。
構造式(I)
[式中、Xは、Nまたは−CN、−CF3、
−C1〜3アルキル−NH−C(O)−C1〜3アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−C1〜3アルキル、−C(O)−N−(ジアルキル)もしくは−CH2−NH−C(O)−CH3で置換されたCであり;
R1は、FまたはClであり;
R2およびR4はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、CF3、−O−アルキルまたはNH2から選択され;
R3は、F、Cl、CN、CF3、−C1〜3アルキル、−O−アルキル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであり;
R5は、Br、CN、CH3、CH2OH、C(O)NH2、NH2またはHであり;
R6は、カルボン酸で置換されたC1〜8アルキルであるか;
またはカルボン酸、−N−C1〜3アルキルスルホンで置換されたC3〜8シクロアルキル、もしくはC1〜6アルキルで任意選択的に置換された−N−C(O)−C3〜6複素環であるか;
または−N−C(O)−C3〜6複素環で置換されたC3〜6複素環であるか;
またはCOOHで置換されたC3〜6複素環である]
で表される化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体の、生体サンプルまたは患者でのインフルエンザウイルスの複製を阻止するための使用である。
化合物1の調製
スキーム1.試薬および条件(Ts=トシル)。i)TsCl、TBAHS、NaOH、トルエン、3h(時間)、rt(室温) ii)NBS、DCM、18h、rt iii)ビスピナコラトジボロン、Pd(dppf)Cl2、KOAc、ジオキサン、18h、75℃ iv)[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、K3PO4、ジオキサン/水、D、10分、マイクロ波100℃ v)NaOCH3/メタノール、rt。
5,7−ジフルオロインドール[301856−25−7](500mg、3.27ミリモル)を、窒素下に攪拌しながらトルエン(8mL)に添加した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム(83mg、0.25ミリモル)、引き続きNaOH(H2O中50%、5mL)を添加し、混合物を激しく攪拌した。トルエン(8mL)中のp−トルエンスルホニルクロリド(654mg、3.43ミリモル)の溶液を添加し、全混合物を3時間攪拌した。余分の量のp−トルエンスルホニルクロリド(300mg)をトルエン(5mL)に溶解させた。この溶液を滴加し、全混合物を3時間攪拌した。反応を完了させ、有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮して白色固体、Aを得た。LC−MS ES− m/z=306.0、Rt:1.22分、方法A.1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 2.36(s,3H),6.92(m,1H),7.19(m,1H),7.35(m,1H),7.44(m,2H),7.80(m,2H),7.99(m,1H)
N−ブロモスクシンイミド(9.64g、54.18ミリモル)を、室温でCH2Cl2(300mL)中の5,7−ジフルオロ−1−トシル−インドール(16.65g、54.18ミリモル)の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を、飽和の水性NaHCO3溶液で処理し、混合物を5分間攪拌した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、固体を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント:ヘプタン〜ヘプタン/DCM 1/1)によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して3−ブロモ−5,7−ジフルオロ−1−トシル−インドールを茶色固体として得た。LC−MS ES+ m/z=385.9、Rt:1.37分、方法A.
ジオキサン(50mL)中の3−ブロモ−5,7−ジフルオロ−1−トシル−インドール(2g、5.18ミリモル)、ビス−ピナコラト−ジボロン[201733−56−4](1973mg、7.77ミリモル)、Pd(dppf)Cl2(379mg、0.52ミリモル)およびKOAc(1525mg、15.54ミリモル)の混合物を、窒素下に75℃に18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。粗C、5,7−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドールをさらなる精製なしで次工程に使用した。
エタノール(70mL)およびTHF(70mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(2.76g、16.55ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。(+/−)−シス−N−(3−アミノシクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミド(4.1g、16.548ミリモル)およびN,N−ジイソプロピル−エチルアミン(8.56mL、0.75g/mL、49.64ミリモル)を反応混合物に滴加し、70℃で1時間、次に周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水に取り上げ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を水で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカフラッシュラムクロマトグラフィー(グラジエント:CH2Cl2からCH2Cl2/メタノール:90/10)によって精製した。所望の画分をプールし、蒸発乾固してDを白色固体として得た。LC−MS ES+ m/z=342.3;Rt:0.75分、方法A.
1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.6mL)中のC(100mg、0.23ミリモル)と、(+/−)−N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミド(79mg、0.23ミリモル)と、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム[95408−45−0](15mg、0.023ミリモル)とK3PO4(147mg、0.69ミリモル)との混合物を、電子レンジ中で100℃に10分間加熱した。反応混合物を充填celite(セライト)上で濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物に、周囲温度で2時間、メタノール(2mL)、およびナトリウムメトキシド(メタノール中30%、3mL)を添加した。反応を完了させ、混合物を濃HClで中和した。粗生成物を分取HPLC(固定相:RP Uptisphere Prep C18 ODB−10μm、30×150mm、移動相:水、メタノール中の0.25%のNH4HCO3溶液)によって精製した。画分を集め、溶媒を減圧下で除去して1を得た。
THF(250mL)中の(+/−)−シス−3−(boc−アミノ)シクロヘキサンカルボン酸[222530−33−8](9.51g、39.09ミリモル)と、ジフェニルホスホリルアジド(12.61mL、58.63ミリモル)とEt3N(7.61mL、54.72ミリモル)との混合物を2時間還流させた。この溶液を室温に達するに任せ、次にピロリジン(9.81mL、117.26ミリモル)を添加し、溶液を1時間還流させた。混合物を0℃まで冷却し、沈澱物を濾過によって単離し、THFで洗浄し、真空で乾燥させてH、t−ブチル(+/−)−(シス−3−(ピロリジン−1−カルボキサミド)シクロヘキシル)カルバメートを白色粉末として得た。
エタノール(70mL)およびTHF(70mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(3g、17.97ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。(+/−)−3−アミノ−4,4−ジメチル−ペンタン酸メチル[1273387−45−3](3.62g、22.75ミリモル)およびN,N−ジイソプロピル−エチルアミン(9.3mL、53.90ミリモル)を滴加し、反応混合物、70℃で1時間、次に周囲温度で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し;残留物を水に溶解させ、次にCH2Cl2と分配させた。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー上でフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント:CH2Cl2からCH2Cl2/メタノール:90/10)によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して(+/−)3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸エチルおよびメチルの混合物を得た。混合物をさらなる精製なしで次工程に使用した。LC−MS ES+ m/z=290.1;Rt:1.00分、m/z=304.1;Rt:1.08分;方法A.
ジオキサン(15mL)中のC(1g、2.31ミリモル)と、(+/−)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸(789mg、2.86ミリモル)と、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(150mg、0.23ミリモル)と、K3PO4(1470mg、6.92ミリモル)と水(1.5mL)との混合物を、10分間マイクロ波中100℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗(+/−)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸をそのまま次工程に使用した。
CH2Cl2(100mL)中の(+/−)−tert−ブチル((シス)−3−アミノシクロヘキシル)カルバメート(5g、23.3ミリモル)とDMAP(7.1g、58.3ミリモル)との混合物を周囲温度で攪拌し、次に1−メチル−1h−イミダゾール−4−カルボン酸(2.9g、23.3ミリモル)を添加した。室温で10分間攪拌した後、EDC(6.7g、35ミリモル)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物をクエン酸(5%水性)で洗浄し、有機層を取り出し、乾燥させ(MgSO4)、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去して(+/−)−t−ブチル((シス)−3−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド)シクロヘキシル)カルバメートを得た。LC−MS ES+ m/z=323.5;Rt:0.75分、方法A.
ACN(50mL)中の(+/−)−N−[(シス)−3−アミノシクロヘキシル]−1−メチル−イミダゾール−4−カルボキサミド(4.64g、15.7ミリモル)および2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジンカルボニトリル(3g、15.7ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10mL、54ミリモル)を添加し、反応混合物を室温で2日間、次に50℃で24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。CH2Cl2を添加し、白色沈澱物を濾過によって単離した。(+/−)−N−((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドをさらなる精製なしで次工程に使用した。LC−MS ES+ m/z=377.1;Rt:1.58分、方法B.
(+/−)−N−((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドを、生成物1および2の形成において記載されたものと同じ条件下で中間体Cと反応させた。その後のトシル基脱保護は、生成物1および2の形成において記載されたように行った。
THF(40mL)中の2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジンカルボニトリル(4.77g、25ミリモル)を室温で攪拌し、その間にACN(20mL)中のG(6.19g、25ミリモル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.62mL、50ミリモル)との混合物を滴加した。反応物を周囲温度で2日攪拌するに任せた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジイソプロピルエーテル/酢酸エチル:1/1に溶解させ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。残留物をジイソプロピルエーテル中で粉末化して白色固体、(+/−)−N−((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドを得て、真空で乾燥させた。LC−MS ES+m/z=366.1;Rt:0.88分、方法A.
(+/−)−N−((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドを、生成物1および2の形成において記載されたものと同じ条件下で中間体Cと反応させた。その後のトシル基除去は、生成物1および2の形成において記載されたように行った。
J(調製についてはJ.Med.Chem.2014,DOI:10.1021/jm5007275を参照されたい)を、生成物1および2の形成において記載されたものと同じ条件下で中間体Cと反応させた。その後のトシル基脱保護は、生成物1および2の形成において記載されたように行った。THF(5mL)および水(1mL)中の(+/−)−(トランス)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸メチル(34mg、0.079ミリモル)およびLiOH(19mg、0.79ミリモル)の溶液を周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を濃HClで中和した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:水、CH3CN中の0.25%のNH4HCO3溶液)によって精製した。集められた画分をプールし、溶媒を減圧下で除去して5を得た。
圧力反応器に、(+/−)−N−((シス)−3−((5−シアノ−6−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミド(200mg、0.31ミリモル)、NH3(水性、4mL)、メタノール(12mL)、およびRaney(ラネー)Ni(18mg)を入れた。容器を密封し、雰囲気を除去し、周囲温度で20分間5バールで水素ガスと置き換え、次に50℃で9時間10バールに増やした。反応物を室温に冷却し、圧力を解除した。反応混合物を、充填Celite上で濾過し、濾液の溶媒を減圧下で除去して、(+/−)−N−((シス)−3−((5−(アミノメtル)−6−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドを得て、それをさらなる精製なしで次工程に使用した。
ガラス管に、(+/−)−N−((シス)−3−((5−(アミノメチル)−6−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミド(100mg、0.14ミリモル)、CH2Cl2(2mL)、Et3N(80μL、0.58ミリモル)およびアセチルクロリド(31μL、0.43ミリモル)を入れた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水、塩水および酢酸エチルを反応混合物に添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗混合物を、分取LC(シリカ 15〜40μm、移動相グラジエント:CH2Cl2/CH3OH/水性NH3 100/0/0から90/10/1まで)によって精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧下で除去し、真空で(50℃で24時間)乾燥させて6を白色固体として得た。
N−((シス)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミド(1)の精製は、分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel AS 20×250mm)、移動相:CO2、0.2%のイソプロピルアミン入りエタノール)によって行った。最良の画分を集め、溶媒を減圧下で除去して標題化合物(9)を得た。
(+/−)−(トランス)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸(5)の精製を、分取SFC(固定相:Chiralpak Diacel AS 20×250mm)、移動相:CO2、0.2%のイソプロピルアミン入り2−プロパノール)によって行った。最良の画分をプールし、溶媒を減圧下で除去した。粗塩を分取HPLC(固定相:Uptisphere C18 ODB−10μm、200g、5cm、移動相:水、CH3CN中の0.25%のNH4HCO3溶液)によって精製した。最良の画分をプールし、溶媒を減圧下で除去して表題化合物(10)を白色固体として得た。
トリエチルアミン(35mL、251.6ミリモル)およびジフェニルホスホリルアジド(39.056mL、181.086ミリモル)を、トルエン(600mL)中のシス−3−[(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ]シクロヘキサンカルボン酸(39g、160.25ミリモル)の攪拌溶液に添加し、結果として生じた混合物を室温で3時間攪拌した。ベンジルアルコール(33.167mL、320.51ミリモル)を添加し、混合物を100℃に加熱した。12時間後に、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、固体を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮した。精製を順相キラル分離(固定相:Daicel Chiralpak AD 2kg、移動相:80%のヘプタン、20%のエタノールから80%のヘプタン、20%のエタノールまでのグラジエント)によって行って(+)−ベンジルtert−ブチル((1R*,3S*)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート、[α]D 20 +10.9(c 0.52,DMF)および(−)−ベンジルtert−ブチル((1R*,3S*)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート、[α]D 20 −10.9(c 0.47,DMF)を得た。
メタノール(55mL)中のベンジルtert−ブチル((1R*,3S*)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ジカルバメート(6.50g、18.65ミリモル)、Pd/C 10%(0.79g)の混合物を、25℃で7時間水素雰囲気(5バール)下に攪拌した。混合物を、Celiteのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去してtert−ブチル((1R*,3S*)−3−アミノシクロヘキシル)カルバメート(3.88g、18.09ミリモル)を得て、それをさらなる精製なしで使用した。LC−MS ES+ m/z=215.1;Rt:0.40分、方法E.
イソプロピルアルコール(20mL)中のtert−ブチル((1R*,3S*)−3−アミノシクロヘキシル)カルバメート(2.75g、12.83リモル)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.68mL、15.39ミリモル)および2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(2.25g、13.47ミリモル)を添加した。混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物をCH2Cl2に溶解させた。有機溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。有機層を減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製してtert−ブチル((1R*,3S*)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(2.70g、7.83ミリモル)を得た。
LC−MS ES+ m/z=345.0;Rt:1.42分、方法G.[α]D 23 −131.6(c 0.36,MeOH).
1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 0.97−1.26(m,3H),1.44(s,9H),1.50(m,1H),1.84(m,1H),1.96−2.14(m,2H),2.39(d,J=11.6Hz,1H),3.55(m,1H),4.07(m,1H),4.40(m,1H),5.04(d,J=7.4Hz,1H),7.86(d,J=2.25Hz,1H).
工程1.合成5−クロロ−7−フルオロ−3−ヨード−1H−インドール
THF(15mL)中の5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール(500mg、2.94ミリモル)の溶液に、THF(15mL)中のN−ヨードスクシンイミド(729mg、3.24ミリモル)の溶液を滴加し、結果として生じた懸濁液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、CH2Cl2に溶解させた。有機溶液を飽和Na2S2O5溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して5−クロロ−7−フルオロ−3−ヨード−1H−インドール(580mg、1.96ミリモル)を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δppm 6.98(dd,J=10.7,1.4Hz,1H),7.13(d,J=1.4Hz,1H),7.43(s,1H).
CH2Cl2(10mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(0.54mL、2.35ミリモル)を、室温でDCM(10mL)中の5−クロロ−7−フルオロ−3−ヨード−1H−インドール(580mg、1.96ミリモル)、トリエチルアミン(0.41mL、2.94ミリモル)およびDMAP(2.32mg、0.02ミリモル)の攪拌溶液に添加した。2時間攪拌した後に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液および水で洗浄した。有機層を蒸発乾固し、粗生成物を、ヘプタン−EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して5−クロロ−7−フルオロ−3−ヨード−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(700mg、1.77ミリモル)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.64(s,9H),7.12(dd,J=11.8,1.6Hz,1H),7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.77(s,1H).
4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(19.96mL、126.39ミリモル)およびトリエチルアミン(10.19mL、75.83ミリモル)を、ジオキサン(250mL)中の5−クロロ−7−フルオロ−3−ヨード−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(10.0g、25.27ミリモル)の脱気溶液に添加した。次に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.92g、2.52ミリモル)を添加し、混合物を5分間脱気し、80℃で3時間攪拌した。反応混合物を、Celiteのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘプタン−EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して5−クロロ−7−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(5.7g、14.4ミリモル)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.36(s,12H),1.63(s,9H),7.03(dd,J=11.9,1.7Hz,1H),7.76(d,J=1.7Hz,1H),8.02(s,1H).
ジオキサン(30mL)および水(3mL)中の5−クロロ−7−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.5g、3.79ミリモル)と、tert−ブチル((1R*,3S*)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1.30g、3.79ミリモル)と、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(247mg、0.38ミリモル)とリン酸三カリウム(2.41g、11.37ミリモル)との混合物を窒素でパージし、90℃で2時間攪拌した。反応混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発乾固し、CH2Cl2に希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して3−(4−(((1S*,3*R*)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イル)−5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(1.30g、2.25ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=578.3;Rt:1.64分、方法E.[α]D 23 −75.1(c 0.26,MeOH).
HCl(ジオキサン中4.0M、0.75mL、3.01ミリモル)を、1,4−ジオキサン(2mL)中の(3−(4−(((1S*,3R*)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イル)−5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(290mg、0.50ミリモル)の溶液にゆっくり添加し、次に濃HCl(0.1mL、0.19ミリモル)を添加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固し、粗生成物を、DCM−MeOH(92:8)で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して3−(4−(((1S*,3R*)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イル)−5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(120mg、0.25ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=478.1;Rt:1.27分、方法E.[α]D 23 −54.9(c 0.26,MeOH).
HBTU(396mg、1.04ミリモル)を、不活性雰囲気下で室温で5分間THF(2mL)中の5−メチルピラジン−2−カルボン酸(75.8mg、0.54ミリモル)の溶液に添加した。次に、DMSO(0.25mL)中の3−(4−(((1S*,3R*)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イル)−5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(250mg、0.52ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.30ミリモル)の溶液を添加し、攪拌を室温で1時間続行した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を、ヘプタン−EtOAcで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して5−クロロ−7−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−(((1S*,3R*)−3−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(160mg、0.26ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=598.2;Rt:1.43分、方法E.
トリフルオロ酢酸(2mL)を、DCM(2mL)中の5−クロロ−7−フルオロ−3−(5−フルオロ−4−(((1S*,3R*)−3−(5−メチルピラジン−2−カルボキサミド)シクロヘキシル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−1−カルボン酸tert−ブチル(150mg、0.25ミリモル)の溶液に添加し、結果として生じた混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を5%の水性NaOH溶液で塩基性化し、沈澱物を濾過し、CH2Cl2で洗浄してN−((1R*,3S*)−3−((2−(5−クロロ−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−メチルピラジン−2−カルボキサミド(11)(45mg、0.09ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=498.1;Rt 2.86分、方法D.[α]D 23 −159.3(c 0.22,MeOH).mp 251.5℃.1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm 1.28−1.78(m,4H),1.89(m,2H),2.04(m,1H),2.17(m,1H),2.58(s,3H),4.05(m,1H),4.26(m,1H),7.24(d,J=5.4Hz,1H),8.30(m,4H),8.60(s,1H),8.76(d,J=8.2Hz,1H),9.02(s,1H),12.58(br s,1H).
工程1.5,7−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール(3.0g、6.92ミリモル)、tert−ブチル((1R*,3S*)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(2.86g、8.30ミリモル、[α]D 23 −131.6(c 0.36,MeOH))、リン酸三カリウム(4.41g、20.77ミリモル)および[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.45g、0.69ミリモル)を、不活性雰囲気下でジオキサン(90mL)と水(9mL)との脱気混合物に添加した。混合物を100℃で1時間攪拌した。反応混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発乾固して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製してtert−ブチル((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(3.0g、4.87ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=616.2;Rt:1.38分、方法E.
ジオキサン中のHCl 4.0M(34.1mL、136.43ミリモル)を、ジオキサン(20mL)中のtert−ブチル((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(7.0g、11.37ミリモル)の溶液にゆっくり添加し、室温で12時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して(1S*,3R*)−N1−(2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン(3.63g、7.05ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=516.2;Rt:0.90分、方法E.[α]D 23 −80.9(c 0.23,MeOH).
1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸(55mg、0.43ミリモル)をTHF(2mL)中のHBTU(331mg、0.87ミリモル)の混合物に添加し、室温で5分間攪拌した。次に、DMSO(2mL)中の(1S*,3R*)−N1−(2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン(150mg、0.29ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.87ミリモル)の溶液を添加し、攪拌を室温で1時間続行した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を減圧濃縮してN−((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(142mg、0.23ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=624.2;Rt:0.99分、方法E.
ナトリウムメトキシド(0.62mLの25%w/v溶液、2.71ミリモル)を、CH3OH(1mL)中のN−((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(141mg、0.23ミリモル)の懸濁液に添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製してN−((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(12)(41mg、0.09ミリモル)を得た。
工程1.1,4−ジオキサン(8mL)中の(1S*,3R*)−N1−(2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン(160mg、0.31ミリモル)およびEt3N(0.086mL、0.728g/mL、0.621ミリモル)の溶液を周囲温度で攪拌した。1,4−ジオキサン(2mL)中のクロロギ酸フェニル(39μL、0.31ミリモル)の混合物を室温で滴加した。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応を完了させ、溶媒を減圧下で除去した。残留画分をCH2Cl2に溶かし、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。結果として生じた生成物をそのまま次工程に使用した。
CH3CN(8mL)中の(1S*,3R*)−N1−(2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン(150mg、0.291ミリモル)の混合物を室温で攪拌した。CH3CN(2mL)中の3−イソシアナトオキソラン(33mg、0.291ミリモル)を添加し、混合物を周囲温度で16時間攪拌した。反応を完了させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を精製なしで次工程に使用した。その後のトシル基脱保護は、化合物13および14についてトシル基を脱保護するための手順に従った。粗生成物を分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 ODB−5μm、30×250mm、移動相:0.25%の水性NH4HCO3、CH3OH)によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して白色固体(15)を得た。
工程1.CH3CN(35mL)中のベンジル(シス)−3−アミノシクロヘキシルカルバメート(3.55g、12.47ミリモル)と、2,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン(2916.674mg、12.47ミリモル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.3mL、24.93ミリモル)との混合物をオートクレーブ中で120℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留画分を、ヘプタン〜ジクロロメタングラジエントを使用するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して白色固定、ベンジル((シス)−3−((6−クロロ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートを得た。LC−MS ES+ m/z=446.1;Rt:1.36分、方法A.
CH2Cl2(15mL)中の(シス)−N1−(6−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン(0.5g、0.858ミリモル)とDMAP(0.262g、2.146ミリモル)との混合物を室温で攪拌し、次に1当量のカルボン酸誘導体を添加し、混合物を10分間攪拌した。EDC(0.247g、1.287ミリモル)を添加し、室温で18時間攪拌した。反応混合物をHCl(水性、1N)で洗浄し、有機相を濃縮して粗化合物を得た。
N−((シス)−3−((6−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(500mg、0.724ミリモル)を、水(5mL)中のNaOH(290mg、7.2ミリモル)の溶液、および1,4−ジオキサン(15mL)に添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を1NのHCl(水性、10mL)で中和し、次に蒸発乾固した。精製は、分取HPLC(固定相:Uptisphere C18 ODB−10μm、200g、5cm、移動相:水、CH3CN 中の0.25%のNH4HCO3溶液)によって行った。所望の画分を集め、蒸発乾固して固体、N−((1S*,3R*)−3−((6−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(16)を得た。
工程1.DMA(5mL)中の2,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(1g、4.15ミリモル)および3−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸メチルHCl(973.5mg、4.975ミリモル)の溶液をN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.89mL、16.58ミリモル)に添加した。混合物をマイクロ波照射下に、封管中140℃で45分間加熱した。反応混合物を氷水中でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;100%のCH2Cl2)によって精製した。所望の画分を集め、真空で濃縮して固体、3−((6−クロロ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸メチルを得た。
工程1.丸底フラスコ中で、THF(36mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(1.5g、8.98ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。3−アミノ−4,4−ジメチル−ペンタンニトリル塩酸塩(1.85g、11.38ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.64mL、26.95ミリモル)を反応混合物に滴加し、70℃で1時間攪拌し、周囲温度で一晩続行した。固体を濾過によって除去し、THFで洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(グラジエント:CH2Cl2からCH2Cl2/CH3OH 100〜90/10)によって精製した。所望の画分を集め、蒸発乾固して3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチル−ペンタンニトリルを固体として得た。LC−MS ES+ m/z=257.2;Rt:1.76分、方法B.
工程2.1,4−ジオキサン(9mL)およびH2O(1.2mL)中のC(750mg、0.865ミリモル)と、3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタンニトリル(1739mg、4.616ミリモル)と、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(56.41mg、0.087ミリモル)とK3PO4(551mg、2.596ミリモル)との混合物を、マイクロ波照射下に125℃に20分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH2Cl2に溶解させた。混合物をデカライト上で濾過し、濾液を塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。粗生成物3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタンニトリルをさらなる精製なしで次工程に使用した。LC−MS ES+ m/z=528.4;Rt:2.47分、方法B.
工程3.2−プロパノール(1.5mL)および水(3mL)中の3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタンニトリル(100mg、0.19ミリモル)の溶液に、アジ化ナトリウム(24.6mg、0.38ミリモル)、臭化亜鉛(21mg、0.095ミリモル)を添加した。反応混合物を還流で48時間攪拌した。反応混合物にHCl(3N、3mL)およびEtOAc(15mL)を添加した。有機層を分離し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。精製は、分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm、30×150mm、移動相:0.25%の水性NH4HCO3、CH3CN)によって行った。所望の画分を集め、蒸発乾固して白色固体、(19)を得た。LC−MS ES+ m/z=417.4;Rt:1.50分、方法B.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.06(s,9H),3.21−3.32(m,2H),4.76(td,J=9.85,3.41Hz,1H),6.77(d,J=10.78Hz,1H),6.85−6.95(m,1H),7.96−8.01(m,2H),8.03(d,J=3.74Hz,1H),11.75(s,1H)
一塩化ヨウ素(8.9mL、DCM中の1M、8.9ミリモル)を、室温でMeOH(5mL)およびCH2Cl2(10mL)中の2−フルオロ−4−メチルアニリン(0.5mL、4.45ミリモル)の溶液に20分にわたって滴加し、次に混合物を室温で一晩攪拌した。NaOH(1N)を5℃でゆっくり添加し、有機層を分離し、水性Na2SO3、次に水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、15〜35μm、ヘプタン/EtOAc 95/5)によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮して2−フルオロ−6−ヨード−4−メチルアニリンを無色オイルとして得た(0.662g、95%)。
THF(98mL)中の2−フルオロ−6−ヨード−4−メチルアニリン(8.66g、34.5ミリモル)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(1.21g、1.72ミリモル)、ヨウ化銅(0.33g、1.72ミリモル)およびトリエチルアミン(19.4mL、138ミリモル)の溶液を5分間N2ガスでパージし、次にトリメチルシリルアセチレン(7.64mL、55.19ミリモル)を添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水/NH3(30%水性)、次に水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、シリカフラッシュクロマトグラフィー(15〜35μm、ヘプタン/EtOAc 100/0から95/5まで)によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて2−フルオロ−4−メチル−6−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(7.47g、94%)を得た。
NMP(100mL)中の2−フルオロ−4−メチル−6−((トリメチルシリル)エチニル)アニリン(5.77g、24.76ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(8.34g、74.29ミリモル)の溶液を攪拌し、80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に氷/水に注ぎ込み、EtOACで抽出し、有機層を分離し、水および塩水で2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 95/5〜85/15)によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール(2.70g、73%)を得て、それは放置すると結晶化した。
NaH(鉱油中の60%分散系)(0.87g、21.72ミリモル)を、0℃でN2流れでパージされたDMF(30mL)中の7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール(2.7g、18.1ミリモル)の溶液に少しずつ添加し、次に混合物を0℃で30分間攪拌した。トシルクロリド(3.62g、19.01ミリモル)を0℃で少しずつ添加し、次に反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷−水(90mL)に注ぎ込み、次に混合物を10分間攪拌した。EtOAcを添加し、有機層を抜き出し、MgSO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去して7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール(5.08g、92%)を得た。
N−ブロモスクシンイミド(2.27g、12.75ミリモル)を、室温でCH2Cl2(66mL)中の7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール(4.07g、12.75ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を飽和の水性NaHCO3で処理し、混合物を5分間攪拌した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、シリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 95/5から80/20まで)によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOHから結晶化させ、濾取し、真空下で乾燥させて3−ブロモ−7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール(3.30g、68%)を淡ベージュ色粉末として得た。
DME(16mL)中の3−ブロモ−7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール(0.7g、1.83ミリモル)と、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.7g、2.75ミリモル)と、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II):CH2Cl2(0.075g、0.092ミリモル)と酢酸カリウム(0.54g、5.49ミリモル)との混合物を5分間N2流れでパージし、次に攪拌し、100℃で18時間加熱した。EtOAc(40mL)および塩水(10mL)を添加し、反応混合物をCeliteの短いパッドを通して濾過し、濾液を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発乾固し、7−フルオロ−5−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール(C2)、1.27g、96%を得た。精製なしで次工程に使用した。
工程1.N−((シス)−3−((5−フルオロ−2−(7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドの調製。DME(16mL)中のC2(1.27g、1.77ミリモル)、D(0.43g、1.27ミリモル)、K2CO3(2M、2.54mL、5.07ミリモル)の溶液を5分間N2ガスでパージし、次にジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン]パラジウムII、CH2Cl2との錯体(0.1g、0.13ミリモル)を添加した。溶液を20分間マイクロ波中100℃に加熱した。混合物を水およびCH2Cl2中へ注ぎ出し、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH、100/0/0から97/3/0.1まで)によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させてN−((シス)−3−((5フルオロ−2−(7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドをベージュ色発泡体として得た(0.14g、18%)。
EtOH(21mL)およびTHF(21mL)中の2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ピリミジン(2.14g、12.83ミリモル)、tert−ブチル((シス)−3−アミノシクロヘキシル)カルバメート(3.3g、15.4ミリモル)、ジイソプロピエチルアミン(13.3mL、76.99ミリモル)の溶液を70℃で16時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水に取り上げ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDIPEから結晶化させ、濾取し、60℃で真空下で乾燥させ、tert−ブチル((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートを白色粉末として得た、3.67g、83%。
HCl(1,4−ジオキサン中4M、58.5mL、234.15ミリモル)中のtert−ブチル((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−カルバメート(3.67g、10.64ミリモル)の溶液を室温で3時間攪拌した。溶液を50℃で減圧濃縮して白色固体(シス)−N1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン塩酸塩、3.3g、99%を得た。
THF(6mL)およびCH2Cl2(6mL)中の(シス)−N1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン塩酸塩(0.7g、2.05ミリモル)と、ピコリン酸(0.30g、2.46ミリモル)と、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.47g、2.46ミリモル)と、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(0.38g、2.46ミリモル)と、ジイソプロピルエチルアミン(1.41mL、8.20ミリモル)との混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出し、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。残留物をDIPEから結晶化させ、濾過によって単離し、50℃で真空下で乾燥させ、N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを白色粉末として得た、0.508g、71%。
N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−メチルチアゾール−4−カルボキサミドは、(シス)−N1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン塩酸塩および5メチル−4−チアゾールカルボン酸から出発して、N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドは、(シス)−N1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン塩酸塩および5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸から出発して、N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミドは、(シス)−N1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン塩酸塩および1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボン酸から出発して、N((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−2,5−ジメチルオキサゾール−4−カルボキサミドは、(シス)−N1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン塩酸塩および2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸から出発して、N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
工程1.DME(15mL)中のC2(1.03g、1.2ミリモル)、N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド(0.23g、0.67ミリモル)およびK2CO3(2M、1.33mL、2.67ミリモル)の溶液を5分間N2ガスでパージし、次にCH2Cl2とのジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムII錯体(0.055g、0.067ミリモル)を添加した。結果として生じた混合物を攪拌し、30分間マイクロ波中100℃で加熱した。混合物を水およびCH2Cl2に注ぎ込み、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH 100/0から98/2まで)によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮してN−((シス)−3−((5−フルオロ−2−(7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−シクロヘキシル)ピコリンアミドを得た。
エタノール(5mL)およびMe−THF(5mL)中の2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジンカルボニトリル(0.45g、2.33ミリモル)、tert−ブチル−3−アミノシクロヘキシルカルバメート(0.6g、2.8ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.41mL、14ミリモル)の溶液を攪拌し、80℃で5時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を水に取り上げ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をDIPEから結晶化させ、濾取し、60℃で真空下で乾燥させ、tert−ブチル((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメートを白色粉末として得た、0.718g、83%。
HCl(ジオキサン中4M、58.5mL、233.82ミリモル)中のtert−ブチル((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(3.92g、10.63ミリモル)の溶液を室温で3時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して白色固体を与え、それを50℃で減圧下で乾燥させ、6−(((シス)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル塩酸塩をベージュ色発泡体として得た、3.39g、99%。
N−((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−2−メチルチアゾール−5−カルボキサミドは、6−(((シス)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル塩酸塩および2−メチル−5−チアゾールカルボン酸から出発して、N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
N−((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−5−メチルオキサゾール−4−カルボキサミドは、6−(((シス)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル塩酸塩および5−メチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸から出発して、N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
N−((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)チアゾール−5−カルボキサミドは、6−(((シス)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル塩酸塩および5−チアゾールカルボン酸から出発して、N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
N−((シス)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)−2,5−ジメチル−オキサゾール−4−カルボキサミドは、6−(((シス)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル塩酸塩および2,5−ジメチル−1,3−オキサゾール−4−カルボン酸から出発して、N−((シス)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを調製するための方法に従って調製した。
N−((シス)−3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドは、N−((シス)−3−((5−フルオロ−2−(7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミドを調製するためのものと類似の方法を用いて調製し、表題化合物、0.630g、92%を得た。
表題化合物は、N−((シス)−3−((5−フルオロ−2−(7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピコリンアミド(21)を調製するためのものと類似の方法を用いて調製した 0.068g、43%。
封管中、THF(10mL)およびH2O(2mL)中のN−((シス)−3−((5−シアノ−6−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミド(200mg、314μモル)とヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[水素ビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)[173416−05−2](27mg、62.8μモル)との混合物を95℃で3時間、次に室温で18時間攪拌した。反応混合物を95℃で3時間加熱した。水、塩水およびEtOAcを反応混合物に添加し、水層をEtOAcで(2回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を分取シリカLC(移動相グラジエント:CH2Cl2/CH3OH/水性NH3 100/0/0から90/10/1まで)によって精製して156mgの2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロ−6−(((シス)−3−(ピロリジン−1−カルボキサミド)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(76%)を得た。
工程1.DMFDMA(2.8mL)中の2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロ−6−(((シス)−3−(ピロリジン−1−カルボキサミド)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(71mg、0.108ミリモル)の混合物を105℃で2時間攪拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮した。粗物質をAcOH(2.8mL)に希釈し、ヒドラジン一水和物(37μL、0.759ミリモル)を添加した。混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を乾固するまで濃縮した。残留物を分取シリカLC(移動相グラジエント:DCM/MeOH/水性NH3 100/0/0から95/5/0.5まで)によって精製して41mgのN−((シス)−3−((6−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロ−5−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミドを白色固体として得た(56%)。
N2下のDME(110mL)中のトシルメチルイソシアニド(17.8g、91.2ミリモル)の溶液を、−50℃で滴々MeOH(110mL)中のt−BuOK(19.5g、174ミリモル)の懸濁液に添加した。DME(110mL)中の1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキシアルデヒド(9.57g、86.9ミリモル)の溶液を滴加し、反応混合物を−50℃で30分間攪拌した。次にMeOH(110mL)を添加し、反応混合物を80℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。水およびAcOH(おおよそ10mL)をpH=5〜6まで添加した。CH2Cl2を添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。精製は、分取シリカクロマトグラフィー(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 80/20から40/60まで)によって行って2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトニトリルを無色オイルとして得た。
t−BuOK(14.5g、130ミリモル)を、0℃でTHF(200mL)中の2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)18−クラウン−6(6.28g、51.8ミリモル)の溶液に少しずつ添加した。混合物を0℃で15分間攪拌し、その後CH3I(9.7mL、156ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を0℃で15分間、次に室温で16時間攪拌した。反応混合物を、水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで(2回)抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。精製は、分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 80/20から0/100まで)によって行って2−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)プロパンニトリルを無色オイルとして得た、6g、78%。
THF(65mL)中の活性亜鉛(10.5g、161ミリモル)およびメタンスルホン酸(800μL、12.3ミリモル)の懸濁液を還流で15分間加熱し、次にTHF(15mL)中の2−メチル−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)プロパンニトリル(4.8g、32.2ミリモル)を添加した。次に、THF(50mL)中のブロモ酢酸エチル(10.7mL、96.7ミリモル)を45分にわたって滴加した。混合物を還流で1時間攪拌し、次に室温に冷却し、次にNaHCO3(水性、飽和)で処理し、Celiteのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。精製は、分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 80/20から50/50まで)によって行って3−アミノ−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンテ−2−エン酸エチルを無色オイルとして得た。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.86g、29.6ミリモル)を、メタノール(80mL)および酢酸(15mL)中の3−アミノ−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンテ−2−エン酸エチル(2.94g、12.4ミリモル)の溶液に添加した。結果として生じた混合物を室温で56時間攪拌した。混合物を水の添加によってクエンチし、溶媒を真空濃縮した。結果として生じた混合物を、pH=10〜14までNaOHの溶液(1N)の添加によって塩基性化し、次にCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。精製は、分取シリカLC(移動相グラジエント:CH2Cl2/MeOH:100/0から90/10まで)によって行って3−アミノ−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンタン酸エチルを無色オイルとして得た、2.09g、70%。
MeOH(5mL)およびTHF(5mL)中の2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジンカルボニトリル(0.33g、1.74ミリモル)、3−アミノ−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンタン酸エチル(0.5g、2.09ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10.45ミリモル)の溶液を攪拌し、70℃で17時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水に取り上げ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 85/15から70/30まで)によって実施した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させて3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンタン酸エチルを無色オイルとして得た、0.544g、79%。
DME(12mL)中のF(0.79g、1.01ミリモル)、3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンタン酸エチル(0.21g、0.56ミリモル)およびK2CO3(1.12mL、2.23ミリモル)の溶液を5分間N2ガスでパージし、次にPd(dppf)Cl2(0.046g、0.056ミリモル)を添加した。結果として生じた混合物を攪拌し、30分間マイクロ波中100℃で加熱した。混合物を水およびCH2Cl2に注ぎ込み、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100/0から98/2まで)によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮して3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンタン酸エチルを無色オイルとして得た、0.363g、55%。
LiOH・H2O(0.12g、2.75ミリモル)を、THF/水の混合物(3/1、12mL)中の3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンタン酸エチル(0.363g、0.55ミリモル)の溶液に添加した。結果として生じた溶液を撹拌し、60℃で24時間加熱した。LiOH・H2O(0.12g、2.75ミリモル)を添加し、結果として生じた溶液を60℃に18時間加熱した。溶液を室温に冷却した。水を添加し、水層を3N水性HClでpH=2まで酸性化した。有機層をEtOAcで抜き出し、分離し、MgSO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。精製は、分取シリカクロマトグラフィー(移動相:96%のCH2Cl2、4%のMeOH)によって行った。純粋な画分を集め、濃縮して25、0.012g、4.6%を得た。
DME(14mL)中のC2(1.13g、1.58ミリモル)、J(0.41g、1.32ミリモル)およびK2CO3(2M水性、2.63mL、5.26ミリモル)を、5分間N2流れでパージし、次にジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II):CH2Cl2との錯体(0.11g、0.13ミリモル)を添加した。結果として生じた混合物を攪拌し、マイクロ波中100℃で加熱した。混合物を、水およびCH2Cl2に注ぎ込み、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 70/30)によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮して0.412g、51%を得た。
工程1.DME(14mL)中のC2(1.23g、1.58ミリモル)、3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸エチル(0.4g、1.31ミリモル)およびK2CO3(2M水性、2.63mL、5.26ミリモル)の溶液を、5分間N2ガスでパージし、次にジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)、CH2Cl2との錯体(0.11g、0.13ミリモル)を添加した。結果として生じた混合物を攪拌し、マイクロ波中100℃で加熱した。混合物を水およびCH2Cl2に注ぎ込み、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 95/5から80/20まで)によって実施した。純粋な画分を集め、濃縮して3−((5−フルオロ−2−(7−フルオロ−5−メチル−1−トシル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−4,4−ジメチルペンタン酸エチル0.485g、65%を得た。
7−フルオロ−1H−インドール−5−カルボニトリル(300mg、1.87ミリモル)を窒素雰囲気下でトルエン(3mL)に添加した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム(63.5mg、0.18ミリモル)、引き続きNaOH(50%水性、2mL)を添加し、混合物を激しく攪拌した。次に、トルエン(3mL)中のp−トルエンスルホニルクロリド(535mg、2.81ミリモル)を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−5−カルボニトリル(360mg、1.14ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=315.0;Rt:1.02分、方法E.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.40(s,3H),6.74(m,1H),7.19(d,J=11.4Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.69(br s,1H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.91(d,J=3.6Hz,1H).
臭素(0.05mL、0.99ミリモル)を、CH2Cl2(3mL)中の7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−5−カルボニトリル(260mg、0.82ミリモル)の溶液にゆっくり添加し、0℃で30分間、次に室温で追加の1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、5%の重亜硫酸ナトリウムで処理し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で除去して3−ブロモ−7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−5−カルボニトリル(300mg、0.76ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=392.9;Rt:1.15分、方法E.
1,4−ジオキサン(5mL)を10分間脱気し、次に不活性雰囲気下で3−ブロモ−7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−5−カルボニトリル(400mg、1.01ミリモル)、ビス(ピナコラト)ジボロン(774.9mg、3.05ミリモル)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(74.4mg、0.10ミリモル)および酢酸カリウム(449.2mg、4.57ミリモル)、混合物を80℃で16時間攪拌した。混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、EtOAcでさらに洗浄した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して7−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール−5−カルボニトリル(300mg、0.68ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=441.1;Rt:1.32分、方法E.
水(0.2mL)およびジオキサン(2mL)中の7−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール−5−カルボニトリル(300mg、0.68ミリモル)と、tert−ブチル((1R*,3S*)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(234mg、0.68ミリモル)と、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(44.4mg、0.068ミリモル)とリン酸三カリウム(434mg、2.04ミリモル)との混合物を窒素でパージし、マイクロ波照射下で100℃に30分間加熱した。反応混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をDCMに溶解させ、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製してtert−ブチル((1R*,3S*)−3−((2−(5−シアノ−7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(200mg、0.32ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=623.2;Rt:1.34分、方法E.
ジオキサン中のHCl 4M(1.2mL、4.8ミリモル)を、ジオキサン(1.2mL)に溶解したtert−ブチル((1R*,3S*)−3−((2−(5−シアノ−7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(300mg、0.48ミリモル)の溶液にゆっくり添加した。結果として生じた溶液を60℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発乾固して3−(4−(((1S*,3R*)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イル)−7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−5−カルボニトリル(200mg、0.38ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=523.2;Rt:0.83分、方法E.
HBTU(522mg、1.38ミリモル)を、不活性雰囲気下で室温で5分間THF(2.5mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(50.7mg、0.40ミリモル)の溶液に添加した。次に、DMSO(0.5mL)中の3−(4−(((1S*,3R*)−3−アミノシクロヘキシル)アミノ)−5−フルオロピリミジン−2−イル)−7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−5−カルボニトリル(200mg、0.38ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.38ミリモル)の溶液を添加し、攪拌を室温で12時間続行した。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を減圧濃縮して粗生成物を与え、それをヘプタン−EtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製してN−((1R*,3S*)−3−((2−(5−シアノ−7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(150mg、0.23ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=631.2;Rt:1.09分、方法E.
ナトリウムメトキシド(0.54mL の25%w/v溶液、2.38ミリモル)を、MeOH(3mL)中のN−((1R*,3S*)−3−((2−(5−シアノ−7−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(150mg、0.24ミリモル)の懸濁液に添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製してN−((1R*,3S*)−3−((2−(5−シアノ−7−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(170)(80mg、0.16ミリモル)を得た。
2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(586mg、3.51ミリモル)を、イソプロパノール(10mL)中の5,5 ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン(500mg、3.51ミリモル)の溶液に添加し、結果として生じた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をCH2Cl2に溶解させ、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製してN1(2クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン(250mg、0.92ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=273.0;Rt:1.75分、方法D.
HBTU(428mg、1.13ミリモル)を、不活性雰囲気下で室温で5分間THF(1mL)中の1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(258mg、2.05ミリモル)の溶液に添加した。次に、THF(1mL)中のN1−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−5,5−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン(280mg、1.03ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.57ミリモル)の溶液を添加し、攪拌を室温3時間続行した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を与え、それを、CH2Cl2−CH3OHで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製してN−(5−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(350mg、0.92ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=381.1;Rt:0.630および0.65分、方法E.
5,7−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール(300mg、0.69ミリモル)、N−(5−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(316mg、0.83ミリモル)、リン酸三カリウム(440mg、2.08ミリモル)および[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(45mg、0.07ミリモル)を、不活性雰囲気下で、ジオキサン(4mL)と水(1mL)との脱気混合物に添加した。混合物を100℃で30分間攪拌した。反応混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、溶媒を蒸発乾固して粗生成物を与え、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製してN−(5−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(250mg、0.38ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=652.2;Rt:1.24分、方法E.
ナトリウムメトキシド(0.87mLの25%w/v溶液、3.84ミリモル)を、MeOH(4mL)中のN−(5−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドのシス/トランス混合物(250mg、0.38ミリモル)の懸濁液に添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製してN−(5−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドのシス/トランス混合物(202)(100mg、0.19ミリモルを得た。
化合物ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−エンド−ジカルボン酸無水物は、Birney,David et al.,J.Am.Chem.Soc.,2002,124(18),5091−5099に記載されている手順に従って調製した。
ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2,3−エンド−ジカルボン酸無水物(2.79g、16.83ミリモル)を、MeOH中のNaOMeの溶液(30.8mLの25%w/w、134.70ミリモル)に添加し、混合物を室温で3日間、次に45℃で3時間攪拌した。溶媒を部分的に除去し、残留物を、氷浴中で冷却した水(60mL)中のHClの溶液(14.0mLの37%w/w、168.37ミリモル)に添加した。沈澱物を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて(+/−)−(2−エンド,3−エキソ)−3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(1.50g、7.56ミリモル)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.24−1.68(m,6H),2.58(m,1H),2.68(br.s,1H),2.78(d,J=5.2Hz,1H),3.26(s,1H),3.68(s,3H).
ジフェニルホスホリルアジド(1.73mL、8.04ミリモル)を、トルエン(15mL)中の(+/−)(2−エンド,3−エキソ)−3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(1.45g、7.31ミリモル)およびトリエチルアミン(1.02mL、7.31ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。次に、ベンジルアルコール(0.75mL、7.31ミリモル)を添加し、混合物を90℃で4日間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOACで希釈し、NaHCO3(水性、飽和)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それをヘプタン−EtOAc(100:0から80:20まで)で溶出して精製して(+/−)−(2−エキソ,3−エンド)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル(1.78g、5.86ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=304.1;Rt:0.87分、方法E.
Pd/C 10%(248mg)を、MeOH(20mL)中の(+/−)−(2−エキソ,3−エンド)−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル(1.77g、5.83ミリモル)の溶液に添加し、懸濁液を水素雰囲気(5バール)下で室温で25℃で24時間攪拌した。反応混合物をCeliteのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して(+/−)−(2−エキソ,3−エンド)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル(920mg、5.43ミリモル)を得て、それをさらなる精製なしで使用した。LC−MS ES+ m/z=170.1;Rt:0.13分、方法E.
イソプロピルアルコール(15mL)中の(+/−)−(2−エキソ,3−エンド)−3−アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル(861mg、5.08ミリモル)と、2,4−ジクロロ−5−フルオロピリミジン(1.02g、6.10ミリモル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.77mL、10.17ミリモル)との混合物を80℃で6時間攪拌した。混合物をEtOAcに希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で除去して粗生成物を与え、それをヘプタン−EtOAc(100:0〜80:20)で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(+/−)−(2−エキソ,3−エンド)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル(739mg、2.46ミリモル)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δppm 1.31−1.42(m,2H),1.50−1.62(m,2H),1.64−1.77(m,1H),1.91(d,J=10.4Hz,1H),2.02(d,J=3.4Hz,1H),2.50(m,1H),2.63(br.s,1H),3.75(s,3H),4.44(q,J=4.8Hz,1H),5.34(br.シグナル,1H),7.87(d,J=2.7Hz,1H).
ジオキサン(4mL)および水(1mL)中の5,7−ジフルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−インドール(100mg、0.23ミリモル)と(+/−)−(2−エキソ,3−エンド)−3−((2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル(76mg、0.25ミリモル)との混合物を室温で10分間窒素でパージした。次に、Pd2(dba)3(11mg、0.012ミリモル)、リン酸三カリウム(147mg、0.69ミリモル)およびXPhos(11mg、0.023ミリモル)を添加し、混合物を100℃で2時間攪拌した。混合液をCeliteのパッドに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、ヘプタン−EtOAc(100:0〜65:35)で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(+/−)−(2−エキソ,3−エンド)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル(54mg、0.095ミリモル)を得た。LC−MS ES+ m/z=571.2;Rt:1.42分、方法E.
NaOCH3(3mL、CH3OH中の25%w/w、13.12ミリモル)を、THF(3mL)中の(+/−)−(2−エキソ,3−エンド)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸メチルエステル(326mg、0.57ミリモル)の溶液に添加し、混合物を不活性雰囲気下で室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製して(+/−)−(2−エキソ,3−エンド)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸(217)(105mg、0.26ミリモル)を得た。
無水フタル酸(15mg、0.097ミリモル)を、THF(4mL)中の(1S*,3R*)−N1−(2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン(50mg、0.097ミリモル)、トリエチルアミン(0.014mL、0.097ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固して2−(((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバモイル)−安息香酸(64mg、0.097)を得た。LC−MS ES+ m/z=663.9;Rt:1.67分、方法G.
ナトリウムメトキシド(0.22mLの25%w/v溶液、0.97ミリモル)を、メタノール(5mL)に溶解させられた2−(((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバモイル)安息香酸(129mg、0.19ミリモル)の溶液に添加し、混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を与え、それを逆相クロマトグラフィーによって精製して2−(((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバモイル)安息香酸(224)(58mg、0.11ミリモル)を得た。
3−アミノ−N−((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(350mg、0.548ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.472mL、2.74ミリモル)を室温で無水1,2−ジクロロエタン(6mL)中で攪拌し、次に1,2−ジクロロエタン(1mL)中のMsCl(0.085mL、1.09ミリモル)を滴加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次にCH2Cl2と水との間で分配させた。有機層を一緒にし、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。結果として生じた固体に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1MTHF、10mL)を添加し、混合物を還流で4時間加熱し、次に減圧濃縮し、CH2Cl2(40mL)中で再構成し、水(4×25mL)、引き続き塩水(25mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧濃縮した。粗生成物を分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 ODB−5μm、30×250mm、移動相:0.5%の水性NH4Ac+10%のCH3CN、MeOH)によって精製した。所望の画分を集め、減圧下で減容した。水層を水性NaHCO3で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去してN−((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−3−(メチルスルホンアミド)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(226)を得た。
工程1.1,2−ジクロロエタン(3.5mL)中の3−アミノ−N−((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(350mg、0.548ミリモル)およびピリジン(40μL、0.49ミリモル)の溶液に、1,2−ジクロロエタン(0.5mL)中のスルファモイルクロリド(89μL、1.37ミリモル)の溶液を添加した。反応物を60℃に1時間加熱した。冷却すると、反応混合物を真空濃縮し、EtOAcで希釈し、1M HClおよび水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次工程に使用した。
工程1.Ac2O(2mL)中の3−アミノ−N−((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド(350mg、0.548ミリモル)の混合物を40℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を精製なしで次工程に使用した。
表題化合物を、2−メチル−2−(チオフェン−2−イル)プロパンニトリルから出発して3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンタン酸(25)を調製するための方法と類似の方法を用いて調製した。
表題化合物を、2−メチル−2−(チアゾール−2−イル)プロパンニトリルから出発して3−((5−シアノ−6−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−4−(チオフェン−2−イル)ペンタン酸(229)を調製するための方法と類似の方法を用いて調製した。
t−BuOK(4.74g、42.3ミリモル)を、0℃でTHF(65mL)中の2−(チアゾール−2−イル)アセトニトリル(2.10g、16.9ミリモル)の溶液に添加した。18−クラウン−6(0.670g、2.50ミリモル)を混合物に添加した。混合物を0℃で15分間攪拌し、ヨードメタン(2.57mL、50.7ミリモル)を0℃で滴加した。反応混合物を0℃で15分間、次に室温で一晩攪拌した。NH4Cl(水性、飽和)を添加した。反応混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、固体を濾過によって除去し、濾液の溶媒を減圧濃縮した。残留物を、分取シリカLC(移動相:シクロヘキサン/EtOAcグラジエント:90/10から70/30まで)によって精製して1.64gの表題化合物を黄色液体として得た(64%)。
表題化合物を、2−メチル−2−(ピリジン−2−イル)プロパンニトリルから出発して3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ペンタン酸(25)を調製するための方法と類似の方法を用いて調製した。
(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(12g、34ミリモル)を、乾燥DCM(144mL)中の化合物E1(2.3g、22ミリモル)の混合物に一度に添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10から80/20まで)によって精製して0.82gの中間体E2を無色オイルとして得た(21%)。
Et3N(0.99mL、7.1ミリモル)を、乾燥DCM(30mL)中の中間体E2(820mg、4.8ミリモル)とN−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.99g、6.2ミリモル)との混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10から70/30まで)によって精製して0.64gのE3を無色オイルとして得た(54%)。
EtOH(30mL)中の中間体E3(640mg、2.6ミリモル)の溶液を、触媒としてB(721mg;0.52ミリモル)を使って5バール下で18時間水素化した。混合物をMeOHで希釈し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過した。溶媒を真空で除去して457mgのE4を灰色固体として得た(97%、純度88%)。
濃H2SO4(0.27mL;5.0ミリモル)を、EtOH(17mL)中の中間体E4(0.457g;2.50ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を70℃で1時間30分加熱した。混合物を濃縮し、EtOAcおよびNaHCO3(水性、飽和)中で再構成した。水層をDCMで(3回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、230mgのE5を無色オイルとして得た(49%)。
THF(3.0mL)およびEtOH(3.0mL)中の2,6−ジクロロ−3 シアノ−5 フルオロピリジン(0.23g;1.2ミリモル)、DIPEA(1.1mL、6.1ミリモル)、中間体E5(0.23g、1.2ミリモル)を封管中90℃で18時間加熱した。EtOAcを添加し、塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/AcOEt 80/20から70/30まで)によって精製して0.195gのE6を白色固体として得た(47%)。
N2下に、封管中、ジオキサン(2.4mL)および蒸留水(0.75mL)中のC(144mg;0.33ミリモル)と、E6(95mg;0.28ミリモル)とCs2CO3(0.32g;0.97ミリモル)との混合物を5分間N2で脱気した。PdCl2(PPh3)2(19mg、28μモル)を添加し、反応混合物を2分間N2で再び脱気した。反応混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。DCMおよび塩水を反応混合物に添加した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮乾固し、分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10から70/30まで)によって精製して71mgのE7を白色固体として得た。
蒸留水(0.22mL)中のLiOH・H2O(24mg、0.58ミリモル)の溶液を、THF(0.64mL)中の中間体E7(71mg、0.12ミリモル)の混合物に添加した。混合物を60℃で18時間攪拌した。溶液を真空で濃縮し、分取シリカLC(移動相:DCM/MeOH/AcOH 98/2/0.2)によって精製して無色オイルを与え、それをMeCN/H2O中で凍結乾燥して28mgを白色固体として得た。この固体をCH3CNに取り上げ、ペンタンで3回洗浄し、CH3CNを真空で濃縮し、残留物をCH3CN/H2O中で凍結乾燥させて25mgの3−((5−シアノ−6−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシ−4−メチルペンタン酸(240)を白色固体として得た(50%)。
無水CH2Cl2(225mL)中の2,2−ジメチル−4−ペンタナール(3.68g、32.8ミリモル)と2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(4.77g、39.4ミリモル)との混合物に、室温でチタン(IV)エトキシド(9.8mL、39.4ミリモル)を滴加した。結果として生じた混合物を室温で18時間攪拌した。水をTiO2の全沈澱まで少しずつ添加し、混合物をcelite上で濾過した。濾液をデカンテーションし、有機層を水で(1回)洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc:95/5〜70/30)によって精製して4.89gのF1を無色オイルとして得た(69%)。
乾燥THF(10mL)中の活性Zn(1.41g;21.6ミリモル)およびメタンスルホン酸(107μL、1.65ミリモル)の懸濁液を還流で15分間加熱し、次に乾燥THF(5mL)中の化合物F1(930mg;4.32ミリモル)を添加した。次に乾燥THF(5mL)中のブロモ酢酸エチル(1.4mL、13.0ミリモル)を10分にわたって滴加した。混合物を還流で1時間攪拌し、次に室温に冷却し、次にNaHCO3(水性、飽和)で処理し、celiteのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、分取シリカLC(グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10から50/50まで)によって精製して672mgの中間体F2を無色オイルとして得た(51%)。
MeOH(20mL)中のF2(670mg;2.21ミリモル)とHCl(CPME中3M、2.2mL、6.62ミリモル)との混合物を室温で56時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、次にEt2Oおよびペンタン中で再構成し、溶媒を蒸発させて510mgの中間体F3およびF3’(70/30)の混合物を無色オイルとして得た(98%)。
THF(6.4mL)およびEtOH(6.4mL)中の2,6−ジクロロ−3 シアノ−5 フルオロピリジン(457mg、2.39ミリモル)、N,N−ジイソプロピルアミン(2.1mL、12.0ミリモル)、中間体F3/F3’(510mg、2.56ミリモル)を封管中90℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させた。EtOAcを添加し、結果として生じた溶液を水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10から50/50まで)によって精製して304mgの中間体F4を黄色固体として(36%)、および76mgの中間体F4’を黄色オイルとして(9%)得た。
N2下に、封管中、ジオキサン(6.5mL)および蒸留水(2mL)中のC(462mg、821μモル)と、F4(264mg、746μモル)とCs2CO3(851mg、2.61ミリモル)との混合物をN2で(2回)脱気した。PdCl2(PPh3)2(52.4mg、74.6μモル)を添加し、反応混合物をN2で(2回)再び脱気した。反応混合物を90℃で2時間加熱し、次に室温で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次にEtOAcを添加し、有機層を水で(2回)および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、分取LC(シリカ、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10から60/40まで)によって精製して188mgの不純なF5を茶色固体として得た。この固体を分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10から70/30まで)によって再び精製して153mgのF5を黄色発泡体として得た。
THF(4.7mL)および蒸留水(1.6mL)中のF5(153mg、0.245ミリモル)の溶液にLiOH・H2O(52.4mg、1.22ミリモル)を添加し、反応混合物を60℃で16時間攪拌した。溶媒を真空で蒸発させた。次に残留物をHCl(水性、1M)で酸性化し、結果として生じた沈澱物を濾過し、水で洗浄して緑色固体を得た。この固体をジエチルエーテルに希釈した。ペンタンを添加し、結果として生じた沈澱物を濾過し、ペンタンで洗浄し、逆相クロマトグラフィー(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30×150mm、移動相グラジエント:H2O(NH4HCO3 0.5%)/CH3CN 75/25から35/65まで)によって精製して11mgの241を得た(10%)。
工程1.窒素下に、LiHMDS(THF中1M)(189mL、189ミリモル)を、−78℃でTHF(64mL)中のシクロペンタンカルボニトリル(15g、158ミリモル)の溶液に滴加した。混合物を次に30分攪拌し、CH3I(14.7mL、240ミリモル)を一度に添加し、混合物を室温に一晩でゆっくり温めた。EtOAc(250mL)を添加し、NH4Cl 10%(200mL)を0℃でゆっくり添加した。次に水(100mL)を添加して溶液を形成し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して1−メチルシクロペンタンカルボニトリル(16.8g、黄色オイル)を得て、それを精製なしで次工程に使用した。
THF(3.9mL)およびEtOH(3.9mL)中の2,6−ジクロロ−3 シアノ−5−フルオロピリジン(0.3g、1.6ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL、7.9ミリモル)、H1(0.47g、2.4ミリモル)を90℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10から70/30まで)によって精製して295mgのH2を無色オイルとして得た(53%)。
PdCl2(PPh3)2(58mg、0.083ミリモル)を、1,4−ジオキサン(11mL)およびH2O(3.8mL)中のH2(0.295g、0.83ミリモル)、C(0.39g、0.83ミリモル)およびCs2CO3(0.95g、2.9ミリモル)の脱気溶液に添加し、混合物を90℃で1時間攪拌した。水およびEtOAcを添加し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取シリカLC(移動相:ヘプタン/EtOAc 90/10から80/20まで)によって精製して320mgのH3をベージュ色固体として得た。
KOH(287mg;5.12ミリモル)を、EtOH(7.4mL)中のH3(320mg;0.512ミリモル)の混合物に添加し、混合物を室温で3日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水中で再構成し、沈澱物の形成まで3NのHClで酸性化した。溶液を濾過し、固体をCH2Cl2中で再構成し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮してベージュ色固体を与え、それを逆相クロマトグラフィー(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30×150mm、移動相:75%のH2O(NH4HCO3 0.5%)、25%のCH3CNから35%のH2O(NH4HCO3 0.5%)、65%のCH3CNまでのグラジエント)によって精製して137mgの表題化合物(244)を固体として得た(60%)。キラルSFC(固定相:Lux cellulose 25μm 250×21.2mm、移動相:80%のCO2、20%のCH3OH)による分離は、98mgの245を白色固体として与えた。
THF(1.4mL)およびCH2Cl2(1.3mL)中のH4(30.0mg;67.8μモル)と、HMDS(28.8μL、0.136ミリモル)と、EDCI・HCl(15.6mg、0.0814ミリモル)と、HOBT(11.0mg、0.081ミリモル)とTEA(14.1μL、0.102ミリモル)との混合物を室温で16時間攪拌した。水およびDCMを添加し、水層をCH2Cl2で(2回)抽出した。合わせた有機層を塩水で(2回)洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この残留物を分取シリカLC(移動相:CH2Cl2/CH3OH/水性NH398:2:0.2から96:4:0.4まで)によって精製して246(12mg、白色固体、43%)を得た。
THF(5mL)およびEtOH(5mL)中の2,6−ジクロロ−3 シアノ−5−フルオロピリジン(400mg、2.09ミリモル)、N,N−ジイソプロピルアミン(1.8mL、10.5ミリモル)、(トランス)−2−アミノ−1−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチル[1446439−08−2](616mg、3.32ミリモル)を還流で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に溶媒を真空で蒸発させた。水、塩水およびEtOAcを添加した。有機層を取り出し、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10から50/50まで)によって精製して600mgの(トランス)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを白色固体として得た(84%)。
N2下に、封管中、1,4−ジオキサン(7.5mL)および蒸留水(2.5mL)中のC(250mg、0.346ミリモル)と、(トランス)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチル(176mg;0.519ミリモル)とCs2CO3(395mg、1.21ミリモル)との混合物をN2で(3回)脱気した。PdCl2(PPh3)2(24.3mg、34.6μモル)を添加し、反応混合物をN2で(3回)再び脱気した。反応混合物を90℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をEtOAcに取り上げ、有機層を塩水で(2回)洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮乾固し、分取LC(シリカ、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 95/5から70/30まで)によって精製して196mgの表題化合物を青色固体として得た(93%)。
KOH(101mg;1.80ミリモル)を、EtOH(5.2mL)中の(トランス)−2−((5−シアノ−6−(5,7−ジフルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−エチルシクロヘキサンカルボン酸メチル(165mg、0.361ミリモル)の混合物に添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。次に蒸留水(1mL)中のLiOH・H2O(30.3mg、0.722ミリモル)の溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に混合物を50℃で6時間、次に80℃で16時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を水に取り上げ、HCl(水性1N)をpH=1まで添加した。結果として生じた沈澱物を濾過して89mgのベージュ色固体を得た。この固体を、分取シリカLC(移動相グラジエント:CH2Cl2/MeOH 98/2から90/10まで)によって精製して55mgの白色固体を得て、逆相(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30×150mm、移動相グラジエント:H2O(TFA 0.05%を含有する)/CH3CN 60/40から0/100まで)によって精製して25mgの表題化合物をベージュ色固体として得た(16%)。
キラルSFC(固定相:CHIRALCEL OJ−H 5μm 250×20mm、移動相:80%のCO2、20%のCH3OH(0.3%のイソプロピルアミン))による82mgの6に関するキラル分離は、集めた画分の凍結乾燥後に29mgの表題化合物を与えた。
封管中、メタンスルホニルクロリド(26μL、0.331ミリモル)を、DCM(2mL)中のN−((シス)−3−((5−(アミノメチル)−6−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)ピロリジン−1−カルボキサミド(115mg、0.165ミリモル)およびEt3N(81μL、0.579ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。水、塩水およびEtOAcを反応混合物に添加した。水層をEtOAcで(2回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカLC(移動相グラジエント:DCM/MeOH/水性NH3 100/0/0から90/10/1まで)によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固した。残留物をアセトンで取り上げ、真空で濃縮し、固体を高真空下で乾燥(50℃で36時間)させて50mgの250を真っ白でない固体として得た(54%)。
N2下に、−78℃で、TiCl4(10.8μL、98.7ミリモル)を、E(340mL)中の1−メトキシ−2−メチル−1−(トリメチルシロキシ)プロペン(20mL;98.7ミリモル)およびプロピオル酸tert−ブチル(13.5μL、98.7ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。H2O(65mL)を−78℃で添加した。混合物を室温に温まるに任せ、水およびDCMを添加した。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮してK1(79%)を得た。
N2下に、Et3N(16.3mL、117ミリモル、1.5当量)を、乾燥DCM(400mL)中のO1(22.3g、78.1ミリモル)とベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(16.2g、102ミリモル、1.3当量)との混合物に添加し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を還流で2日と6時間加熱した。DCMおよび水を反応混合物に添加した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 80/20から50/50まで)によって精製して16.5gのK2(62%)を得た。
MeOH(245mL)中のK2(16.5g、51.7ミリモル)の溶液を、室温で2時間、圧力容器反応器中で触媒としてPearlman触媒(7.36g、5.17ミリモル)を使って15バール下に室温で水素化した。反応混合物をceliteのパッド上で濾過し、MeOHでリンスした。溶媒を真空で蒸発させて15.5gのK3を得た。
Me−THF(5mL)およびEtOH(5mL)中の2.4−ジクロロフルオロピリミジン(263mg、1.58ミリモル)、K3(490mg、1.13ミリモル)、DIPEA(1.15mL、6.57ミリモル)を80℃で18時間加熱した。混合物を濃縮乾固した。水および塩水を添加した。水層をEtOAcで(2回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカLC(移動相グラジエント:DCM/MeOH/AcOH:100/0/0から95/5/0.5まで)によって精製して373mgのK4(72%)を得た。
N2下に、マイクロ波管中、ジオキサン(8mL)およびH2O(2.5mL)中のC(594mg、1.14ミリモル、83%純度)と、K4(373mg;0.948ミリモル;92%純度)とCs2CO3(1.08g、3.32ミリモル)との混合物を5分間N2で脱気した。PdCl2(PPh3)2(67mg、94.9μモル)を添加し、反応混合物を2分間N2で再び脱気した。反応混合物をマイクロ波中100℃で加熱した。反応混合物をCelite上で濾過し、DCM/MeOH 80/20の混合物でリンスした。濾液を分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 80/20から60/40まで)によって精製して419mgのK5(57%)を得た。
HN(CH3)2(THF中2M 0.402mL、0.805ミリモル)を、DCM(10mL)中のK5(419mg、0.536ミリモル)、HATU(408mg、1.07ミリモル)およびEt3N(0.186mL、1.34ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。NaHCO3(飽和、水性)およびDCMを反応混合物に添加した。水層をDCMで(2回)抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカLC(移動相グラジエント:DCM/MeOH/AcOH 100/0/0から99/1/0.1まで)によって精製して240mgのK6(68%)を得た。
KOH(102mg;1.82ミリモル)をEtOH(10mL)中のK6(240mg、0.364ミリモル)に添加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。NaHCO3(飽和、水性)およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで(2回)抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3(飽和、水性)および水(9/1)の混合物で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して207mgのK7を得た。
ギ酸(2mL)をK7(90mg;0.178ミリモル)に添加し、反応混合物を室温で14時間攪拌した。トルエンを添加し、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を逆相(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30×150mm、移動相:水性NH4HCO3(0.5%)/MeCN 85/15から45/55までのグラジエント)によって精製した。純粋な画分を集め、真空で濃縮して10mgの表題化合物を得た。
窒素下に、Et3N(1.5mL、10.8ミリモル)を、DCM(50mL)中の[502609−48−5](1.4g、7.60ミリモル)とN−ベンジルヒドロキシルアミンHCl(1.5g、9.40ミリモル)との混合物に添加し、室温で一晩攪拌した。混合物を真空濃縮した。残留物を分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90:10から50:50まで)によって精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を真空で除去して960mgのQ1(46%)を無色オイルとして得た。
オートクレーブ中、MeOH(30mL)中のQ1(960mg;3.49ミリモル)およびPearlman触媒(979mg、0.697ミリモル)の溶液を室温で一晩H2(5バール)の雰囲気下で攪拌した。反応混合物をceliteのパッド上で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空で濃縮して670mgのQ2を白色固体として得た。
MeTHF(14mL)およびEtOH(14mL)中の2,6−ジクロロ−3 シアノ−5 フルオロピリジン(820mg、4.29ミリモル)、Q2(670mg、3.58ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.12mL、17.9ミリモル)を80℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物を水中で再構成し、次にHCl(水性1M)でpH=1まで酸性化した。水層をEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して1.09gのQ3を茶色固体として得た(89%)。
MeOH(401μL;9.90ミリモル)を、DCM(31mL)中のQ3(1.09g;3.19ミリモル)、HATU(1.82g;4.78ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(989μL;5.74ミリモル)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。水およびCH2Cl2を添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、次にMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を分取シリカLC(移動相グラジエント:CH2Cl2/EtOAc 100/0から90/10まで)によって精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を真空で除去して255mgのQ4(22%)を無色オイルとして得た。
1,4−ジオキサン(8mL)およびH2O(3.2mL)中のQ4(255mg、0.717ミリモル)、C(405mg;0.860ミリモル)およびCs2CO3(701mg、2.15ミリモル)の溶液を10分間N2バブリングによって脱気し、その後PdCl2(PPh3)2(50mg、71.7μモル)を添加した。結果として生じた混合物を10分間N2バブリングによって脱気し、次に90℃で一晩攪拌した。水酸化リチウム一水和物(153mg、3.58ミリモル)を添加し、混合物を60℃で一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物をMeOH/AcOH(90:10)中で再構成し、Celiteを通して濾過し、濾液の溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物を分取シリカLC(移動相グラジエント:CH2Cl2/MeOH/AcOH 100:0:0から90:10:1まで)によって精製した。生成物を含有する画分を一緒し、溶媒を真空で除去して茶色オイルを与え、それをトルエンと(2回)共沸蒸留した。固体をMeCN中で粉末化し、次に濾過によって単離して60mgの255(18%)を白色固体として得た。
P1の調製
MeTHF(6.5mL)およびEtOH(6.5mL)中の2,6−ジクロロ−3−シアノ−5−フルオロピリジン(0.518g、2.71ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.37mL、13.6ミリモル)、[112245−09−7](318mg、2.71ミリモル)を還流で20時間加熱した。混合物を蒸発乾固した。残留物を分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 85/15から60/40まで)によって精製して0.5gのP1(68%)を得た。
1,4−ジオキサン(18mL)およびH2O(7.3mL)中のC(450mg、1.66ミリモル)、P1(936mg、1.99ミリモル)およびCs2CO3(1.62g、4.97ミリモル)の溶液を10分間N2バブリングによって脱気し、その後PdCl2(PPh3)2(116mg、166μモル)を添加した。結果として生じた混合物を10分間N2バブリングによって脱気し、次に90℃で3時間攪拌した。水およびEtOAcを添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取シリカLC(移動相グラジエント:ヘプタン/DCM 50:50から100:0まで)によって精製した。最良の画分を一緒にし、溶媒を真空で除去して274mgのP2(30%)を白色固体を得た。
THF(0.7mL)およびH2O(173μL)中のP2(50mg、92.2μモル)と水酸化リチウム一水和物(19mg、0.461ミリモル)との混合物を60℃で一晩攪拌した。溶液を真空で濃縮した。残留物をMeOH/AcOH(90:10)中で再構成し、真空で濃縮し、分取シリカLC(移動相グラジエント:DCM/MeOH/AcOH 100:0:0から95:5:0.5まで)によって精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を真空で除去して白色固体を与え、トルエンで(2回)共沸蒸留して20mgの不純な白色固体を与え、それを逆相(固定相:X−Bridge−C18 5μm 30×150mm、移動相グラジエント:H2O(NH4HCO3 0.5%)/MeCN 65:35から25:75まで)によって精製して10mgの257(28%)を黄色固体として得た。
表題化合物は、Faming Zhuanli Shenqing(2015)、中国特許第104592038号明細書およびYingyong Huaxue(1992),9(6),57−60に記載されている手順に従ってテトラヒドロ−2H−ピラン−3,5−ジアミンに変換される、2H−ピラン−3,5(4H,6H)−ジオンから出発して、N−(5−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)−3,3−ジメチルシクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド(202)を調製するための方法と類似の方法を用いて調製した。
THF(10mL)中の5−(((1R*,3S*)−3−((2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−5−フルオロピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバモイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(159)(350mg、0.663ミリモル)の溶液に、氷/塩浴中0〜5℃でLAH(THF中1M)(0.995mL、1M、0.995ミリモル)を添加した。次に混合物を室温に温め、追加の2時間後に、反応を氷/水(1mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD−10μm,30×150mm、移動相:0.5%の水性NH4Ac+10%のCH3CN、CH3OH)によって精製した。所望の画分を集め、減圧濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解させ、減圧濃縮して表題化合物を固体として得た。
化合物のインビトロ抗ウイルス活性を、細胞ベースの抗ウイルスアッセイを用いて測定した。このアッセイでは、インフルエンザウイルスA/台湾/1/86(H1N1)に感染したMadin−Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞での細胞変性効果(CPE)を化合物の存在下でまたは不在下で監視した。白色384ウェルのマイクロタイターアッセイプレート(Greiner)を、echo liquid handler(エコー液体ハンドラー)(Labcyte,Sunnyvale,California)を用いる音響滴吐出(acoustic drop ejection)によって満たした。2百ナノリットルの化合物原液(100%DMSO)をアッセイプレートに移した。MDCK細胞を、25,000または6,000細胞/ウェルの最終密度でプレートに分配した。次にインフルエンザA/台湾/1/86(H1N1)ウイルスを、それぞれ、0.001または0.01の感染多重度で添加した。ウェルは容積当たり0.5%のDMSOを含有する。ウイルス感染および偽感染対照を各試験に含めた。プレートを、5%のCO2中37℃で培養した。3日のポストウイルス暴露、細胞変性効果を、ATPlite(商標)キット(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を製造業者の使用説明書に従って使用してATPレベルの低下を測定することによって定量化した。IC50は、50%阻害濃度と定義した。並行して、化合物を白色384ウェルのマイクロタイタープレート中で3日間インキュベートし、MDCK細胞での化合物のインビトロ細胞毒性を、ATPlite(商標)キット(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を製造業者の使用説明書に従って使用して細胞のATP含量を測定することによって測定した。細胞毒性は、CC50(細胞生存率の50%低下を引き起こす濃度)として報告した。
Claims (9)
- 式(I)
Xは、Nまたは−CN、−CF3、−C1〜3アルキル−NH−C(O)−C1〜3アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−C1〜3アルキル、−C(O)−N−(ジアルキル)もしくは−CH2−NH−C(O)−CH3で任意選択的に置換されたCであり;
R1は、FまたはClであり;
R2およびR4はそれぞれ、H、ハロゲン、CN、CF3、−O−アルキルまたはNH2から選択され;
R3は、F、Cl、CN、CF3、−C1〜3アルキル、−O−アルキル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであり;
R5は、Br、CN、CH3、CH2OH、C(O)NH2、NH2またはHであり;
R6は、カルボン酸で置換されたC1〜8アルキルであるか;
またはカルボン酸、−N−C1〜3アルキルスルホンで置換されたC3〜8シクロアルキル、もしくはC1〜6アルキルで任意選択的に置換された−N−C(O)−C3〜6複素環であるか;
または−N−C(O)−C3〜6複素環で置換されたC3〜6複素環であるか;
またはCOOHで置換されたC3〜6複素環である]
の化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体。 - R1およびR3が両方ともFである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体を、1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1に記載の式(I)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体、または請求項4に記載の医薬組成物。
- インフルエンザの治療に使用するための請求項1に記載の式(i)の化合物もしくは立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体、または請求項4に記載の医薬組成物。
- 次の構造式(I)
[式中、
Xは、Nまたは−CN、−CF3、−C1〜3アルキル−NH−C(O)−C1〜3アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH−C1〜3アルキル、−C(O)−N−(ジアルキル)もしくは−CH2−NH−C(O)−CH3で任意選択的に置換されたCであり;
R1は、FまたはClであり;
R2およびR4はそれぞれ、ハロゲン、CN、CF3、−O−アルキルまたはNH2から選択され;
R3は、F、Cl、CN、CF3、−C1〜3ルキル、−O−アルキル、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドであり;
R5は、Br、CN、CH3、CH2OH、C(O)NH2、NH2またはHであり;
R6は、カルボン酸で置換されたC1〜8アルキルであるか;
またはカルボン酸、−N−C1〜3アルキルスルホンで置換されたC3〜8シクロアルキル、もしくはC1〜6アルキルで任意選択的に置換されたN−C(O)−C3〜6複素環であるか;
または−N−C(O)−C3〜6複素環で置換されたC3〜6複素環であるか;
またはCOOHで置換されたC3〜6複素環である]
で表される化合物、立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物またはそれらの多形体の、生体サンプルまたは患者でのインフルエンザウイルスの複製を阻止するための使用。 - 追加の治療薬を同時投与することをさらに含む請求項7に記載の使用。
- 前記追加の治療薬が、抗ウイルス薬もしくはインフルエンザワクチン、または両方から選択される請求項8に記載の使用。
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