UA124609C2 - Індоли для застосування при інфекції, спричиненій вірусом грипу - Google Patents

Індоли для застосування при інфекції, спричиненій вірусом грипу Download PDF

Info

Publication number
UA124609C2
UA124609C2 UAA201702154A UAA201702154A UA124609C2 UA 124609 C2 UA124609 C2 UA 124609C2 UA A201702154 A UAA201702154 A UA A201702154A UA A201702154 A UAA201702154 A UA A201702154A UA 124609 C2 UA124609 C2 UA 124609C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
mmol
compound
mixture
amino
methyl
Prior art date
Application number
UAA201702154A
Other languages
English (en)
Inventor
Тім Хьюґо Марія Йонкерс
Тим Хьюго Мария Йонкерс
П'єр Жан-Марі Бернар Рабуасон
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуасон
Жером Еміль Жорж Ґіємон
Жером Эмиль Жорж Гиэмон
Ґоуен Девід Крейґ Мак
Гоуен Девид Крейг Мак
Вернер Констант Йохан Ембрехтс
Вернер Констант Йохан Эмбрехтс
Людвіґ Поль Коіманс
Людвиг Поль Коиманс
Антуан Бенжамен Мішо
Антуан Бенжамен Мишо
Original Assignee
Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі
Янссен Саенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі, Янссен Саенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі
Publication of UA124609C2 publication Critical patent/UA124609C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

Даний винахід стосується сполук, що характеризуються структурою формулою (І), які можуть бути використані для лікування інфекцій, спричинених вірусом грипу, або їх запобігання.

Description

Грип являє собою серйозну проблему для здоров'я суспільства, причому високий рівень захворюваності серед населення призводить до постійної масової захворюваності та смертності. Грип є гострим інфекційним захворюванням, що передається повітряно-крапельним шляхом, яке спричинює гостре гарячкове захворювання. Системні симптоми відрізняються за ступенем тяжкості від легкої стомлюваності до дихальної недостатності та смерті. Згідно з
ВООЗ середнє навантаження щорічних епідемій у всьому світі може становити порядку 1 мільярда випадків, 3-5 мільйонів випадків важкої хвороби та 300000-500000 випадків смерті щорічно. Щороку віруси грипу розповсюджуються серед людей, як правило, уражаючи 5-20 Фо населення у всіх вікових групах, причому дана цифра збільшується до 30 95 під час великих епідемій. Найвищі показники захворюваності з тяжкою стадією та смертністю припадають на осіб у віці »65 років, дітей у віці «2 років і осіб будь-якого віку, які мають медичні стани, що піддають їх підвищеному ризику ускладнень при грипі, такі як хронічні захворювання серця, легень, нирок, печінки, крові, або метаболічні захворювання, або ослаблені імунні системи.
Хоча випадки смерті не є частими серед дітей, показники госпіталізації варіюють від приблизно 100 до 500 на 100000 дітей у віці «5 років залежно від наявності або відсутності супутніх станів.
Показники госпіталізації серед дітей у віці «24 місяців підлягають порівнянню з показниками, зазначеними для осіб у віці 265 років.
У США щорічні епідемії грипу призводять до приблизно 30 мільйонів амбулаторних прийомів, у результаті чого вартість медичного обслуговування коштує 5 10 мільярдів щорічно.
Втрачені доходи внаслідок хвороби і летальних випадків становлять витрати більше 5 15 мільярдів щорічно, і загальне навантаження на економіку від щорічних епідемій грипу у США становить більше 5 85 мільярдів.
Патогени, які спричиняють грип, являють собою одноланцюгові РНК-віруси з негативною полярністю, що належать до родини ОпПпотухомігідає. Існує три типи вірусів грипу: А, В ії С.
Віруси грипу А являють собою найбільш відому форму, яка може розповсюджуватися серед ссавців і птахів. Підтипи грипу А назвали згідно з типами поверхневих білків: гемаглютинін (Н) і нейрамінідаза (М). Існує 18 різних типів гемаглютиніну й 11 відомих типів нейрамінідази. Віруси сезонного грипу, що нині виявляють у людей, головним чином являють собою підтипи НІМІ і
НЗМ2. Віруси грипу В зазвичай виявляють лише у людей. Вони не класифікуються за підтипами,
Зо але можуть бути додатково підрозділені на різні штами. Віруси грипу, які циркулюють, є високо мінливими кожного року, і як грип А, так ї грип В спричиняють сезонні епідемії у всьому світі.
Віруси грипу С призводять до появи більш помірних симптомів, які не спричиняють епідемій.
Всі три типи вірусів мають подібні геномні структури. Геном містить 8 сегментів, що кодують 9-11 білків залежно від типу. При вірусі грипу А кодуються 11 білків, у тому числі поверхневі білки (гемаглютинін (НА) і нейрамінідаза (МА)), полімеразний комплекс (РА, РВІ і РВ2), нуклеопротеїн (МР), мембранні білки (МІ і М2) та інші білки (М51, М52, МЕР). Серед трьох типів вірусу грипу грип А характеризується найбільш високим показником мутації. Грип В еволюціонує повільніше, ніж А, але швидше, ніж С. Сегментований геном забезпечує обмін генами між різними вірусними штамами, внаслідок чого утворюються нові варіанти вірусів грипу.
Вірус грипу може передаватися між людьми шляхом прямого контакту з інфікованими індивідуумами або матеріалом, що заражений вірусом. Інфікування також може відбутися шляхом вдихання суспендованих краплин з вірусом з повітря. Ці краплини утворюються при кашлі, чханні або під час розмови інфікованих індивідуумів. Сезонний грип характеризується раптовою появою високої температури, кашлю (зазвичай сухого), головного болю, м'язового болю і болю у суглобах, сильного нездужання (погіршення самопочуття), болю у горлі та нежиттю. Кашель може бути сильним і може тривати два або більше тижнів. Більшість людей позбавляються температури та інших симптомів протягом тижня без необхідності у медичній допомозі. Але грип може призвести до важкої хвороби або смерті, особливо у людей з високим ризиком, як зазначено вище. Період часу від моменту інфікування до появи симптомів хвороби, відомий як інкубаційний період, становить приблизно два дні.
Найбільш ефективним способом запобігання захворюванню та/або важким наслідкам хвороби є вакцинація. Безпечні й ефективні вакцини є доступними і застосовуються протягом більше 60 років. Вакцини проти грипу серед здорового дорослого населення можуть забезпечувати належний захист. Однак вакцинація супроводжується деякими обмеженнями.
По-перше, вакцина проти грипу може бути ефективною у запобіганні хворобі серед людей похилого віку і може лише знижувати ступінь тяжкості захворювання і частоту виникнення ускладнень і смертей. Крім того, вакцинація проти грипу найбільш ефективна, якщо віруси, що циркулюють, є добре сумісними з вірусами вакцини, і успіх вакцинації багато у чому залежить від оптимального прогнозу найбільш поширеного типу вірусу сезону. Швидка і безперервна бо еволюція штамів вірусу грипу завдяки антигенному дрейфу, пов'язаному з нетривалою природою індукованих вакциною імунних відповідей на традиційні вакцини проти грипу, означає, що вакцинація штамами, що відповідають сезону, є необхідною щороку з метою запобігання.
При традиційному лікуванні грипу застосовують або противірусні лікарські засоби прямої дії, або терапевтичні препарати, що полегшують індуковані грипом симптоми. Існує два класи противірусних лікарських засобів проти грипу, доступних на ринку: інгібітори нейрамінідази та інгібітори М2-каналів. Інгібітори нейрамінідази, осельтамівір або занамівір, є основними противірусними засобами, рекомендованими для запобігання та лікування грипу. Вони є ефективними як проти вірусів грипу типу А, так і типу В. Розвиток стійкості до даних противірусних лікарських засобів було виявлено під час лікування сезонного грипу і у спорадичного вірусу НІМІ у 2009 р., стійкого до осельтамівіру, але вплив на здоров'я суспільства був обмежений дотепер. Інгібітори М2-каналів, такі як амантадин і римантадин (амантадани), є активними щодо штамів грипу А, але не штамів грипу В. Стійкість до адамантану серед вірусів грипу А, що циркулюють, стрімко зросла у всьому світі, починаючи з 2003-2004 рр. Отже, амантадин і римантадин не рекомендуються для противірусного лікування або хіміопрофілактики штамів вірусу грипу А, що нині циркулюють.
У 2009 році новий штам свинячого грипу НІМІ спричиняв неочікувану пандемію грипу у результаті рекомбінації генів вірусів людського, свинячого і пташиного грипу НІМІ. Дана пандемія, що минула, разом з циркуляцією високопатогенних штамів пташиного грипу НОМ, яка продовжується, і нещодавньою появою вірусу Н7/МО, нового пташиного реасортанту, виділеного у Китаї та асоційованого із важким респіраторним захворюванням зі 40 905 смертністю, що потенційно можуть пристосуватися для передачі від людини до людини, продемонстрували уразливість світового населення до нових штамів вірусу грипу. Хоча вакцинація залишається основною профілактичною методикою для контролю інфекції грипу, необхідним є більш широкий вибір протигрипозних лікарських засобів для подолання періоду, поки нова вакцина не стане доступною, і для лікування важких випадків грипу, а також для протистояння проблемі стійкості вірусів. Отже, розробка нових противірусних препаратів від грипу знову стала високопріоритетною і нереалізованою потребою медицини.
Даний винахід стосується сполуки формули (І), яку можна використовувати для лікування інфекцій, спричинених вірусом грипу, або їх запобіганню,
Е г х ке я в--Яі
На
Со вит» чері
В зо (Ф, її стереоїзомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, де
Х являє собою М або С, необов'язково заміщені -СМ, -СЕз, -Сі- залкіл-МН-С(0)-С: залкілом, -С(0)-МН», -С(0)-МІМ-Сі-залкілом, -С(О)-М-(діалкіл) або -СН»-МН-С(О0)-СНз;
В: являє собою Е або СІ; кожний із В» і Ва вибраний із Н, галогену, СМ, СЕз, -О-алкілу або МН»;
АВз являє собою РЕ, СІ, СМ, СЕз, -Сі-залкіл, -О-алкіл, естер карбонової кислоти або амід карбонової кислоти;
В5 являє собою Вг, СМ, СНз, СНгОН, С(О)МН», МН» або Н;
Ве являє собою Сз-валкіл, заміщений карбоновою кислотою; або являє собою Сз-вциклоалкіл, заміщений карбоновою кислотою, -М-С1-залкілсульфоном або -М-С(О0)-Сз-єгетероциклом, необов'язково заміщеним С.-валкілом; або являє собою Сз-єгетероцикл, заміщений -М-С(О)-Сз-єгетероциклом; або являє собою Сз-єгетероцикл, заміщений СООН.
Переважно сполука згідно з даним винаходом являє собою сполуку відповідно до формули (І), де як Ві, так і Вз являють собою ЕК.
Переважні сполуки згідно з даним винаходом мають структурну формулу:
Е Е о ; : шому ОН , й з -к сд щі сг мя М Гу м чо ;
Вод ший У чего о г т ех с на або Е Я
Частиною даного винаходу також є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її стереоїзомерну форму, фармацевтично прийнятну сіль, сольват або поліморф разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
Фармацевтична композиція може також містити додаткові терапевтичні засоби, наприклад інший противірусний засіб або вакцину проти грипу або як інший противірусний засіб, так і вакцину проти грипу.
Даний винахід також стосується сполуки формули (І) або її стереоізомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу або фармацевтичної композиції для застосування як лікарського препарату.
Додатково даний винахід стосується сполуки формули (ї) або її стереоізомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу або фармацевтичної композиції для застосування у лікуванні грипу.
Таким чином, частиною даного винаходу є застосування сполуки, представленої наступною га й й й Ве структурною ог формулою (1), їе (0).
У в
КУ М
В її стереоїзомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, сольвату або поліморфу, де Х являє собою М або С, необов'язково заміщені -СМ, -СЕз, -С1-залкіл-МН-С(О)-С:-залкілом, -С(О)-
МН», 20. -С(0)-МН-Сз.залкілом, - С(О)-М-(діалкіл) або -СН»А-МН-С(О)-СНз;
В: являє собою Е або СІ; кожний із В» і Ва вибраний із Н, галогену, СМ, СЕз, -О-алкілу або МН»;
Вз являє собою РЕ, СІ, СМ, СЕз, -Сі-залкіл, -О-алкіл, естер карбонової кислоти або амід карбонової кислоти;
В5 являє собою Вг, СМ, СНз, СНгОН, С(О)МН», МН» або Н;
Ве являє собою Сз-валкіл, заміщений карбоновою кислотою; або являє собою Сз-вциклоалкіл, заміщений карбоновою кислотою, -М-С1-залкілсульфоном або -М-С(0)-Сз-вєгетероциклом, необов'язково заміщеним Сі-валкілом;
Зо або являє собою Сз-єгетероцикл, заміщений -М-С(О)-Сз-єгетероциклом; або являє собою Сз-єгетероцикл, заміщений СООН, для інгібування реплікації вірусу(вірусів) грипу у біологічному зразку або у пацієнта.
Зазначене застосування може також включати спільне введення додаткового терапевтичного засобу, де зазначений додатковий терапевтичний засіб вибраний із противірусного засобу або вакцини проти грипу або являє собою як противірусний засіб, так і вакцину проти грипу.
Термін "алкіл" стосується насиченого аліфатичного вуглеводню з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, що містить певну кількість атомів вуглецю.
Термін "галоген" стосується ЕК, СІ, Вг або І.
Термін "циклоалкіл" стосується карбоциклічного кільця, що містить певну кількість атомів вуглецю. З метою ясності воно може містити місток з С1 або С2, як, наприклад, у сполуці 5.
Термін "гетероцикл" стосується насичених або частково насичених молекул, що містять один або декілька гетероатомів, вибраних із М, О або 5, зокрема з М і О. Зазначений гетероцикл може містити 4, 5, 6 або 7 кільцевих атомів. Зокрема, зазначений гетероцикл може містити 5 або 6 кільцевих атомів.
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) включають їхні солі приєднання кислоти й основні солі. Придатні солі приєднання кислоти утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Придатні основні солі утворюються з основ, які утворюють нетоксичні солі.
Сполуки за даним винаходом також можуть існувати у несольватованій і сольватованій формах. Термін "сольват" використовується у даному документі для опису молекулярного комплексу, що містить сполуку за даним винаходом і одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад етанолу.
Термін "поліморф" стосується здатності сполуки за даним винаходом існувати у більш ніж одній формі або кристалічній структурі.
Сполуки за даним винаходом можна вводити у вигляді кристалічних або аморфних продуктів. Вони можуть бути одержані, наприклад, у вигляді твердої пресованої маси, порошків або плівок за допомогою таких способів, як осадження, кристалізація, ліофільне висушування, висушування розпиленням або висушування випарюванням. їх можна вводити окремо або у комбінації з однією або декількома іншими сполуками за даним винаходом або у комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами. Як правило, їх будуть вводити у вигляді складу у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами.
Термін "наповнювач" використовується у даному документі для опису будь-якого інгредієнта, відмінного від сполуки(сполук) за даним винаходом. Вибір наповнювача у великій мірі залежить від таких факторів, як конкретний спосіб введення, вплив наповнювача на розчинність і стабільність і природа лікарської форми.
Сполуки за даним винаходом або будь-яка їх підгрупа можуть бути складені у різні фармацевтичні форми для цілей введення. Як придатні композиції можуть бути згадані усі композиції, які зазвичай застосовуються для системного введення лікарських засобів. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки необов'язково у формі солі приєднання як активний інгредієнт об'єднують в однорідну суміш із фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може приймати велику кількість форм залежно від форми препарату, яка є необхідною для введення. Дані фармацевтичні композиції переважно представлені у вигляді одиничної лікарської форми, придатної, наприклад, для перорального, ректального або черезшкірного введення. Наприклад, під час
Зо одержання композицій у лікарській формі для перорального введення можна застосовувати будь-яке зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, сиропи, міцні настої, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, розріджувачі, змащувальні засоби, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Завдяки простоті їх введення таблетки і капсули є найбільш переважними одиничними лікарськими формами для перорального введення, при цьому, вочевидь, використовують тверді фармацевтичні носії. Також включені препарати у твердій формі, які можуть бути перетворені безпосередньо перед застосуванням у рідкі форми. У композиціях, придатних для черезшкірного введення, носій необов'язково містить засіб, що підвищує проникність, талабо придатний змочувальний засіб, необов'язково у комбінації з придатними добавками будь-якої природи в мінімальних пропорціях, при цьому добавки не чинять значної шкідливої дії на шкіру. Зазначені добавки можуть полегшувати введення в шкіру та/або можуть бути корисними під час одержання необхідних композицій. Дані композиції можна вводити різними шляхами, наприклад, у формі трансдермального пластиру, шляхом точкового нанесення, у формі мазі. Сполуки згідно з даним винаходом можна також вводити шляхом інгаляції або інсуфляції за допомогою способів і складів, застосовуваних у даній галузі для введення таким шляхом. Таким чином, сполуки за даним винаходом в основному можна вводити у легені у формі розчину, суспензії або сухого порошку.
Особливо переважним є складання згаданих вище фармацевтичних композицій у вигляді одиничної лікарської форми для простоти введення та рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, як застосовується в даному документі, стосується фізично окремих одиниць, придатних як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо задану кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання необхідного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (у тому числі таблетки, які діляться або покриті оболонкою), капсули, пігулки, пакетики з порошком, пластинки, супозиторії, розчини або суспензії для ін'єкцій тощо, а також їх окремі численності.
Фахівці у галузі лікування інфекційних захворювань зможуть визначити ефективну кількість, виходячи з результатів тестів, представлених далі у даному документі. Загалом 60 передбачається, що ефективна добова кількість буде становити від 0,01 мг/кг до 50 мг/кг маси тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла. Може бути доцільним введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози через відповідні інтервали протягом дня. Зазначені частини дози можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад таких, що містять від 1 до 1000 мг, і, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму.
Точне дозування і частота введення залежать від конкретної застосовуваної сполуки формули (І), конкретного стану, лікування якого здійснюють, важкості стану, лікування якого здійснюють, віку, ваги і загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від іншого медикаментозного лікування, яке індивідуум може одержувати, що добре відомо фахівцям у даній галузі. Більш того, очевидно, що ефективна кількість може бути знижена або збільшена залежно від реакції суб'єкта, якого піддають лікуванню, та/або залежно від оцінки лікаря, який призначає сполуки згідно з даним винаходом. Таким чином, зазначені вище діапазони ефективної кількості є лише рекомендаціями і не призначені для обмеження у тій чи іншій мірі обсягу або застосування даного винаходу.
Приклади Схема 1 Одержання сполуки 1
Ве , Е / йо; І бр» її Нв; її
Е є те Е 5 й в
З01858-2557 А - / Е -
ЖЕ А АВ. КВ; чв-о Бош ї т й, шин не о ШИ ! птн Манн ка шив в; бо
Од я сить тюн с 3 я ЕК хв
СУ. чн -кке ик, сш
ГК се)
Схема 1. Реагенти і умови (Т5 - тозил. ї) Т5СІ, ТВАН5, Маон, толуол, З год., к. т.; ії) МВ5,
ОСМ, 18 год., к. т.; ій) біс(пінаколато)дибор, Ра(аррі)Сіг, КОАс, діоксан, 18 год., 75 "С; ім) (1,1- біс(іди-трет-бутилфосфіно)фероцені|дихлорпаладій(І!), КзРО», діоксан/вода, ОО, 10 хв. мікрохвильове опромінення 100 "С; у) МаОсСнНз/метанол, к. т.
Одержання проміжної сполуки А
Е. : Е. :
Її й їх з зв ф я
ЯМ тес, твАНВ М:
Е водн. МаОнитоплуєт Тв кт. тод. 301856-25-7 А 5,7-Дифторіндол |З0О1856-25-7| (500 мг, 3,27 ммоль) додавали до толуолу (8 мл) з перемішуванням в атмосфері азоту. Додавали гідросульфат тетрабутиламонію (83 мг, 0,25 ммоль), а потім Масон (50 95 в НО, 5 мл) і суміш енергійно перемішували. Додавали розчин п- толуолсульфонілхлориду (654 мг, 3,43 ммоль) у толуолі (8 мл) і всю суміш перемішували протягом З год. Додаткову кількість п-толуолсульфонілхлориду (300 мг) розчиняли у толуолі (5 мл). Розчин додавали по краплях і всю суміш перемішували протягом З год. Реакцію завершували й органічний шар відділялли і промивали водою, висушували над Мо95ох і
Зо концентрували при зниженому тиску з одержанням твердої речовини білого кольору, А. І б-М5
Е5: маса/заряд - 306,0. Час утриманням: 1,22 хв., Спосіб А. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 2,36 (5, ЗН), 6,92 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 7,99 (т, 1Н)
Одержання проміжної сполуки В
Ве
КЕ ЕЕ :
СО сш СО
Я ЗМО 00 мв5,осМ М
Е ТВ кот, 18 год, Е тв
А в
М-бромсукцинімід (9,64 г, 54,18 ммоль) додавали частинами до розчину 5,7-дифтор-1-тозил- індолу (16,65 г, 54,18 ммоль) в СНеСі» (300 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Суміш обробляли насиченим водн. розчином МаНсоз і суміш перемішували протягом 5 хв. Органічний шар висушували (Ма50О5), тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник видаляли при зниженому тиску.
Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт: гептан-гептан/оСМ 1/1). Необхідні фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 3-бром-5,7-дифтор-1-тозил-індолу у вигляді твердої речовини коричневого кольору. І С-М5 Е5" маса/заряд - 385,9. Час утримання: 1,37 хв., Спосіб А.
Одержання проміжної сполуки С
Вг во а й ' Зоя у вк пив ЧЕМ
І Біс(пінаколато)дибор: ї
Е тв що Е Тв
Ра(аррОсСі», КОАДс в діоксан, 7570, 18 год, е
Суміш 3-бром-5,7-дифтор-1-тозил-індолу (2 г, 5,18 ммоль), біс(пінаколато)дибору (201733- 56-4) (1973 мг, 7,77 ммоль), Ра(аррОсСі» (379 мг, 0,52 ммоль) і КОАс (1525 мг, 15,54 ммоль) у діоксані (50 мл) нагрівали до 75 "С протягом 18 год. в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і фільтрат концентрували. Неочищену С, 5,7-дифтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)-1-тозил-1Н-індол, використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Одержання проміжної сполуки Ю
Е жяит, вчи а щк й ки і ДЖ Д ря й | п шию тн сива ! щи 0 т ї
СІВЕА ит
Е в Етанол/ТтНЕ Х Иекн ух м (те) а ха в
Сн)
Розчин 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (2,76 г, 16,55 ммоль) перемішували за кімнатної температури в етанолі (70 мл) і ТНЕ (70 мл). (-/-)-Цис-М-(З-аміноциклогексил)піролідин-1- карбоксамід (4,1 г, 16,548 ммоль) і М,М-діізопропілетиламін (8,56 мл, 0,75 г/мл, 49,64 ммоль) додавали по краплях до реакційної суміші і перемішували протягом однієї години при 70 "С і потім протягом ночі за температури оточуючого середовища. Реакційну суміш випарювали, залишок поглинали водою, двічі екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні шари один раз промивали водою, висушували над М95О», фільтрували і випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт: СНесСіІ2-
СНеСі»/метанол: 90/10). Необхідні фракції об'єднували і випарювали до сухого стану з
Зо одержанням сполуки ЮО у вигляді твердої речовини білого кольору. Ї/С-М5 Еб" маса/заряд - 342,3; Час утримання: 0,75 хв., Спосіб А.
Одержання сполуки 1
ЩЕ Ї
Ви й Й
Е в й ту буті ви на; х Ки жи пиши ва; и че М ум Ф й 1. ваві(авБрі са е те сі У Карох Е Я діоксанівода й ? мікряхвильсяє опровінення 10090. 1 6 Ко 10 хв. ет (їн) 2. мама, СНУОН
Суміш сполуки С (100 мг, 0,23 ммоль), (/-)-М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)піролідин-і-карбоксаміду (79 мг, 0,23 ммоль), (1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (95408-45-0)(15 мг, 0,023 ммоль) і КзРОх (147 мг, 0,69 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) і воді (0,6 мл) нагрівали до 100 С протягом 10 хвилин у мікрохвильовій печі. Реакційну суміш фільтрували через ущільнений целіт і фільтрат концентрували при зниженому тиску. До неочищеного продукту додавали метанол (2 мл) і метоксид натрію (30 95 у метанолі, З мл) за температури оточуючого середовища протягом 2 год. Реакцію завершували і суміш нейтралізували за допомогою конц. НСІ. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ВР Оріїзрнеге Ргер С18 О0В-10 мкм, 30х150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, метанол). Фракції збирали і розчинники видаляли при зниженому тиску з одержанням сполуки 1.
Одержання проміжної сполуки с н 9 ГГ жн н нот нот вив не «сор що «Як б.
ОРРА, БМ о Неї жа
ТНЕ діоксан 1292530-33-8І н в (ке (А) (а
Суміш (ж/-)-цис-3-(рос-аміно)уциклогексанкарбонової кислоти (222530-33-8| (9,51 г, 39,09 ммоль), дифенілфосфорилазиду (12,61 мл, 58,63 ммоль) і ЕїзМ (7,61 мл, 54,72 ммоль) в ТНЕ (250 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Забезпечували досягнення розчином кімнатної температури, потім додавали піролідин (9,81 мл, 117,26 ммоль) і розчин нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджували до 0 "С, осад відділяли фільтрацією і промивали за допомогою ТНЕ, висушували іп масио з одержанням сполуки Н, трет-бутил-(-/-)-(цис-3-(піролідин-1-карбоксамідо)циклогексил)карбамату, у вигляді порошку білого кольору.
Розчин (ч/-)-трет-бутил-(цис-3-(піролідин-1-карбоксамідо)циклогексил)карбамату (23,77 г, 76,33 ммоль) в НСІ в 1,4-діоксані (4М, 344 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Розчин концентрували при зниженому тиску і потім висушували іп масио з одержанням сполуки С, (я/-)-М-((цис)-3-аміноциклогексил)піролідин-1-карбоксаміду, у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержання сполуки 2 поши Е и с З )ф: ви шо х Ж ї НН «Му Би сних ше З са й й г о певюн ве ві ода, ТНЕ туон (ее ТО, год. ї і | от. 18 год, ! Щ сне - их ва
Зо ча
Розчин 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (3 г, 17,97 ммоль) перемішували за кімнатної температури в етанолі (7/0 мл) ії ТНЕ (70 мл). (/-)-Метил-3-аміно-4,4-диметилпентаноат 1273387-45-3) (3,62 г, 22,75 ммоль) і М,М-діізопропілетиламін (9,3 мл, 53,90 ммоль) додавали по краплях і реакційну суміш перемішували протягом однієї години при 70 "С, потім 18 год. за температури оточуючого середовища. Розчинник видаляли при зниженому тиску; залишок розчиняли у воді, а потім розділяли за допомогою СНесі».
Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над МБО», тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт: СНоСІ»-СНеоСіІг/метанол: 90/10). Необхідні фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням суміші етил- і метил-(-/-)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентаноату. Суміш використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-
М5 Е5" маса/заряд - 290,1; Час утримання: 1,00 хв., маса/заряд - 304,1; Час утримання: 1,08 хв.; Спосіб А.
Суміш етил- і метил-(-/-)-3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентаноату (1 г, 3,45 ммоль) і ПОН (827 мг, 34,51 ммоль) в ТНЕ (20 мл) і воді (5 мл) перемішували за температури оточуючого середовища протягом 18 год. Реакційну суміш нейтралізували за допомогою НОСІ і кількість розчинників зменшували в об'ємі при зниженому тиску. Осад відділяли фільтрацією, промивали водою і висушували іп масио при 50 "С з одержанням твердої речовини білого кольору, (1-7-)-3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентанової кислоти. І б-
М5 Е5" маса/заряд - 276,1; Час утримання: 0,57 хв., Спосіб А. к "ве 9 воячн Е с в. Му ян й ня РОСТ(НОюй в м снІон ск вод но на КкоРО, обо
З ее ШшшщЕ (У ва у опромінення 00; г.
Х 13 хв. б
Суміш сполуки С (1 г, 2,31 ммоль), (/-)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанової кислоти (789 МГ, 2,86 ММОЛЬ), П,1-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценідихлорпаладію (150 мг, 0,23 ммоль), КзРоОх (1470 мг, 6,92 ммоль) і води (1,5 мл) у діоксані (15 мл) нагрівали до 100 "С з використанням мікрохвильового опромінення протягом 10 хвилин. Розчинник видаляли при зниженому тиску і неочищену (/-)-3-((2-(5,7- дифтор-1-тозил-1 Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентанову кислоту використовували як таку на наступній стадії.
Суміш (/-)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентанової кислоти (2,5 г, 4,57 ммоль) у метанолі (30 мл) обробляли метоксидом натрію (3095 у метанолі, З мл) за температури оточуючого середовища протягом 2 год.
Реакційну суміш нейтралізували за допомогою конц. НСІ. Неочищений продукт очищали за допомогою преп. НРІ С (нерухома фаза: ВР Оріїзрпете Ргер С18 0008-10 мкм, 30х150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО» у воді, метанол). Найбільш придатні фракції збирали, об'єднували і розчинники видаляли при зниженому тиску з одержанням сполуки 2.
Одержання сполуки З г, Хо (7 г нат, й І БОС ОМАР НМ сур ва наб не,
Воє М ром Вос й що діскеан шо М ! затоду кот. ї х
Івловів-22-Н (ех а ПУ
Суміш (17-)-трет-бутил-((цис)-3-аміноциклогексил)карбамату (5 г, 23,3 ммоль) і ОМАР (7,1 г,
Зо 58,3 ммоль) в СНеСі2 (100 мл) перемішували за температури оточуючого середовища, потім додавали 1-метил-Ігнмідазол-4-карбонову кислоту (2,9 г, 23,3 ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин за кімнатної температури додавали ЕЮОС (6,7 г, 35 ммоль). Суміш перемішували протягом 18 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш промивали лимонною кислотою (5595 водн.), органічний шар видаляли, висушували (М9505), тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску З одержанням (17-)-трет-бутил-((цис)-3-(1-метил-1Н-імідазол-4- карбоксамідо)циклогексил)карбамату. Ї С-М5 Е5" маса/заряд - 323,5; Час утримання: 0,75 хв.,
Спосіб А.
Видалення Бос-групи виконували за допомогою НСІ у діоксані, як у способі одержання проміжної сполуки С, з одержанням (/-)-М-(цис)-З-аміноциклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-4- карбоксаміду. сі. и 309 рій,
АЖ ее д-ви
Ком Сом ОІРЕА а Кові хе у деМ Ж
Скі-у кто ян ін)
Розчин (ж7/-)-М-(цис)-З-аміноциклогексил|-1-метил-імідазол-4-карбоксаміду (4,64 г, 15,7 ммоль) і 2,6-дихлор-5-фтор-З-піридинкарбонітрилу (З г, 15,7 ммоль) перемішували за кімнатної температури в АСМ (50 мл). Додавали М, М-діізопропілетиламін (10 мл, 54 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 днів за кімнатної температури, потім при 50 "С протягом 24 год.
Розчинники видаляли при зниженому тиску. Додавали СНесі» і осад білого кольору відділяли фільтрацією, (/-)-М-((цис)-3-((6б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил)-1-метил- 1Н-імідазол-4-карбоксамід використовували на наступній стадії без додаткового очищення. І С-
М5 Е5" маса/заряд - 377,1; Час утримання: 1,58 хв., Спосіб В.
В щі
Тв Е ко Мн денн я
Бик І тов . ши Осн М її 7 з, - Щете Я --МА о, дю новітня ри ФС У т М шу нн же яв а НН о
Е їз в хй "нм рос вжций є М закрохвильсяе опромінення ТО К ї зт Зх. З
Н 2. маома св Ся (я/-)-М-((цис)-3-((б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил)-1-метил-1Н-імідазол- 4-карбоксамід вводили у реакцію з проміжною сполукою С за тих же умов, як описано для утворення продуктів 1 і 2. Подальше зняття захисної тозильної групи здійснювали, як описано для утворення продуктів 1 і 2.
Одержання сполуки 4
К нн н У -б с-й У -, Ше ше а но ШЕ НИ
Ме | Ле: БІРЕА г не жк Як с тНеЕАСМ а коуч х. т, дні т в
З р-ну
Розчин 2,6-дихлор-5-фтор-З-піридинкарбонітрилу (4,77 г, 25 ммоль) в ТНЕ (40 мл) перемішували за кімнатної температури, при цьому по краплях додавали суміш С (6,19 г, 25 ммоль) і М,М-дііззопропілетиламіну (8,62 мл, 50 ммоль) в АСМ (20 мл). Забезпечували перемішування реакційної суміші протягом 2 днів за температури оточуючого середовища.
Розчинники видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняли у суміші діззопропіловий етер/етилацетат: 1/1 і промивали водою. Органічний шар висушували (Мо95Ох), тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Залишок розтирали у порошок у діізопропіловому етері з одержанням твердої речовини білого кольору, (/-)-М-((цис)-3-((6-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2- іллуаміно)уциклогексил)піролідин-1-карбоксамід висушували іп масо. /СМ5 Еб" маса/заряд - 366,1; Час утримання: 0,88 хв., Спосіб А. ви бе ко МБ МН 9, я однин Меве- у-ВН бо о Но НН НО
Вел Ви опе и НК ВО лет сь КОМ С РБОСІДНЬЙ оре Й -ежіо во їв М- решеЯ й диюнсан води знкрівантвове апромінення ТОД захв 4 с ге, 2: МаОМмеронуМ жк) (/-)-М-((цис)-3-((б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил)піролідин-1- карбоксамід вводили у реакцію з проміжною сполукою С за тих же умов, як описано для утворення продуктів 1 і 2. Подальше видалення тозильної групи здійснювали, як описано для утворення продуктів 1 і 2.
Одержання сполуки 5 і и Е в Е Е рег мо,
Ве і й МО Я-МНО го вертния мо ід и й її 5 , де ве нина як є К- ин с М й 4, васр(форі) в 7 і в тв с/х КРОЮ ІЗ
Хе дюксавтеда: мікрохвилесяв опромінення ТО0С с нІ | | 10'ха; 5 (ча 2. МаОме СНОМ (зе
І З, ТНК вода, 18 год...
Сполуку У (для одержання див. ). Мед. Спет. 2014, БОЇ: 10.1021//т5007275) вводили у реакцію з проміжною сполукою С за тих же умов, як описано для утворення продуктів 1 і 2.
Подальше зняття захисної тозильної групи здійснювали, як описано для утворення продуктів 1 і 2. Розчин (/-)-«транс)-метил-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)біцикло|2.2.2)октан-2-карбоксилату (34 мг, 0,079 ммоль) і ПОН (19 мг, 0,79 ммоль) у
ТНЕ (5 мл) і воді (1 мл) перемішували за температури оточуючого середовища протягом 18 год.
Реакційну суміш нейтралізували за допомогою конц. НОСІ. Розчинник видаляли при зниженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою преп. НРІ С (нерухома фаза: ВР. ХВіідає
Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30х150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, СНзСМ). Зібрані фракції об'єднували і розчинники видаляли при зниженому тиску з одержанням сполуки 5.
Одержання сполуки 6 --б ве ме но ок, Ше
Е. ж ож 4 хе ке чем у и ВИ а п Но Сни
СА й "Нікель Ренея Й І У М вія МН (воднд ва 2)
РИ стон їн їв Ме; бар; 508С й
Ск) Гані
У реактор під тиском поміщали (ж/-)-М-((цис)-3-(5-ціано-6-(5,7-дифтор-1-тозил-1 Н-індол-З-іл)-3- фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил)піролідин-1-карбоксамід (200 мг, 0,31 ммоль), МНз (водн., 4 мл), метанол (12 мл) і нікель Ренея (18 мг). Посудину герметизували, повітря видаляли і замінювали газоподібним воднем при 5 бар протягом 20 хвилин за температури оточуючого середовища, потім тиск збільшували до 10 бар протягом 9 год. при 50 "С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і тиск скидали. Реакційну суміш фільтрували через ущільнений целіт і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску з одержанням (-/-)-М- ((цис)-3-(5-(амінометил)-6-(5,7-дифтор-1 Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил) піролідин-1-карбоксаміду, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Н Кт ; Й шк У мн и; кн во Й нн етан НИ Туя
Са еко бр у
Ек 5 І кот. їй тод. т ї
Е Е Є гН-ї їЕ)
У скляну пробірку поміщали (/-)-М-((цис)-3-(5-(амінометил)-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-3- фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил) піролідин-1-карбоксамід (100 мг, 0,14 ммоль), СНоСі» (2 мл), ЕвВМ (80 мкл, 0,58 ммоль) і ацетилхлорид (31 мкл, 0,43 ммоль). Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 год. Воду, сольовий розчин і етилацетат додавали до реакційної суміші. Водний шар екстрагували за допомогою етилацетату. Об'єднані органічні шари висушували (Ма5Озх),
Зо тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищену суміш очищали препаративною І С (силікагель 15-40 мкм, градієнт рухомої фази: СНоСіІг/СНзОН/водн. МНз від 100/0/0 до 90/10/1). Найбільш придатні фракції об'єднували, розчинники видаляли при зниженому тиску і висушували іп масо (24 год. при 50 "С) з одержанням сполуки 6 у вигляді твердої речовини білого кольору.
Таблиця А
Скорочення і визначення відповідних методик, відомих фахівцю у даній галузі
ОВ 17171711 Оптичнеобертання./.:9Д/:://////:/3:/.:-:/:::/: СЖ
Одержання М-(1 8357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)піролідин-1-карбоксаміду (9)
Очищення М-((цис)-3-(2-(5,7-дифтор-1 Н-індол-3-іл)-5--фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)піролідин-1-карбоксаміду (1) здійснювали за допомогою препаративної
ЗЕС (нерухома фаза: СпНігаїрак Оіасеі А5 20х250 мм, рухома фаза: СО», етанол з 0,2 95 ізопропіламіну). Найбільш придатні фракції збирали і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9).
Одержання (257,357)-3-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)біцикло(2.2.2|октан-2-карбонової кислоти (10)
Очищення (т/-)-«транс)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)біцикло/2.2.2|октан-2-карбонової кислоти (5) здійснювали задопомогою препаративної
ЗЕС (нерухома фаза: Спігаірак ОіасеІ А5 20х250 мм, рухома фаза: СО», 2-пропанол з 0,2 95 ізопропіламіну). Найбільш придатні фракції об'єднували і розчинник видаляли при зниженому тиску.
Неочищену сіль очищали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: Оріїзрнеге
С18 О0В8-10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, СНзСМ). Найбільш придатні фракції об'єднували і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (10) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержання (х)-бензил-трет-бутил-((18",357)-циклогексан-1,З-діїлудикарбамату ово бут т ща ! Н М ей (-
Триетиламін (35 мл, 251,6 ммоль) і дифенілфосфорилазид (39,056 мл, 181,086 ммоль) додавали до перемішаного розчину цис-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно|Їциклогексанкарбонової кислоти (39 г, 160,25 ммоль) у толуолі (600 мл) і одержану суміш перемішували за к. т. протягом
З год. Додавали бензиловий спирт (33,167 мл, 320,51 ммоль) і суміш нагрівали до 100 "С. Через 12 год. реакційну суміш охолоджували до к. т., розбавляли за допомогою ЕЮАс, промивали сольовим розчином, висушували (Маг50О54), тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і фільтрат концентрували іп масо. Очищення здійснювали за допомогою хірального розділення з
Зо використанням нормальної фази (нерухома фаза: Оаїсє! СНігаграк АО 2 кг, рухома фаза: градієнт від 80 9о гептану, 20 906 етанолу до 80 9о гептану, 20 906 етанолу) з одержанням (к)- бензил-трет-бутил-(18",357)-циклогексан-1,3-діїл)удикарбамату, (а|р2о-10,9 (с 0,52, ОМРЕ), і (-)- бензил-трет-бутил-(18",357)-циклогексан-1,3-діїл)удикарбамату, (а|о29-10,9 (с 0,47, ОМЕ).
Синтез трет-бутил-(18"357)3-аміноциклогексил)укарбамату нин МАВос о Не(В бар) Ра 55 Ї ре охо Твен осв то 0000 НАЙ ТАТ УМВоє
І і Мен, я, 7 год. Бе І
С
5 о
Суміш бензил-трет-бутил-((18",357)-циклогексан-1,З-діїл)удикарбамату (6,50 г, 18,65 ммоль),
Ра/С 10 95 (0,79 г) у метанолі (55 мл) перемішували в атмосфері водню (5 бар) при 25" протягом 7 год. Суміш фільтрували через подушку з целіту і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-((18",357)-3-аміноциклогексил)карбамату (3,88 г, 18,09 ммоль), який використовували без додаткового очищення. ЇС0-М5 Еб' маса/заряд - 215,1; Час утримання: 0,40 хв., Спосіб Е.
Синтез трет-бутил-(18"357)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)карбамату
Є яке
Св о ше М ся : : вань ЧИ аю й | й ті з пиття ї
СРЕА, КРОН сі Мкос
НІМ ОС, З год: (чів 31,8 (с0,38. МеОН)
До розчину трет-бутил-((18",357)-3-аміноциклогексил/укарбамату (2,75 г, 12,83 ммоль) в ізопропіловому спирті (20 мл) додавали М,М-діззопропілетиламін (2,68 мл, 15,39 ммоль) і 2,4- дихлор-5-фторпіримідин (2,25 г, 13,47 ммоль). Суміш нагрівали при 80 "С протягом З годин.
Реакційну суміш випарювали до сухого стану і неочищений продукт розчиняли в СНесСі».
Органічний розчин промивали водою і висушували над М95О». Органічний шар видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою флеш- хромотографії на силікагелі з одержанням трет-бутил-((18",357)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)карбамату (2,70 г, 7,83 ммоль).
ІЇ0-М5 Е5: маса/заряд - 345,0; Час утримання: 1,42 хв., Спосіб С. (а|р23-131,6 (конц-я 0,36, меон).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б ррт 0,97-1,26 (т, ЗН), 1,44 (в, 9Н), 1,50 (т, 1Н), 1,84 (т, 1Н), 1,96-2,14 (т, 2Н), 2,39 (а, 9-11,6 Гц, 1Н), 3,55 (т, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 5,04 (а, 9-74
Гц, 1Н), 7,86 (а, 9-2,25 Гц, 1Н).
Синтез М-(1 83 57)-3-((2-(5-хлор-7-Фтор-1 Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)-5-метилпіразин-2-карбоксаміду (11) в а й са и Нога п В Пінакоповрано Сіш ик ії: Щ зр ща тре 5 НИ Що й що т и т ій й.
Ж «М ТЕ. М ку й Кр. вс шви Й й Що
Й н ку, ВОД. ІЙ й ом год, ї Во вушний ій Воє
Мет7493-38-8) КО З тод. в С 7 ицнВоє в ГК остуемв; 2
М ко Я й Ей й ї ня М. Е, ж Я - Що дк й ки руці
Гя МНВос Га не Хек Вк Аа с Скот - ШИ Оки барну і щас вл Її ТЗ Діоксвн ї шві мас ЕХ.
Дю о в: ваш ком. їлод. с Ше рове Щ ай . Н ві Ка ви Е СУ рю рі рн ОМ. М -ю му
Шк ї ско ЦЕЙ "7 ї
Є шкі, ї г
Бо Вос ваш
КЕ
1
Стадія 1. Синтез 5-хлор-7-Фтор-3-йод-1 Н-індолу
' : , : СК соя ше МІЗ ї з У оо ч ТНЕ, ' шим ій н кт. тод: во н
До розчину 5-хлор-7-фтор-1Н-індолу (500 мг, 2,94 ммоль) в ТНЕ (15 мл) додавали по краплях розчин М-йодсукциніміду (729 мг, 3,24 ммоль) в ТНЕ (15 мл) і одержану суспензію перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали до сухого стану і розчиняли в СНеСі». Органічний розчин промивали насиченим розчином Маг520О5.
Органічний шар висушували над Ма5бОї і випарювали до сухого стану з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хромотографії на силікагелі з одержанням 5-хлор-7-фтор-3-йод-1Н-індолу (580 мг, 1,96 ммоль). "Н ЯМР (300 МГц, СОзО0) б ррт 6,98 (ай, 9У-10,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,13 (9, 91,4 Гу, 1Н), 7,43 (5, 1Н).
Стадія 2. Синтез трет-бутил-5-хлор-7-фтор-3-йод-1Н-індол-1-карбоксилату
І і ве / З Со м ий ше шк НН зу
Сян терм Й й ТЕА, ОМАР, ут
Е роеМмекот. тод. Б 00 Вос
Ди-трет-бутилдикарбонат (0,54 мл, 2,35 ммоль) в СНоСі» (10 мл) додавали до перемішаного розчину 5-хлор-7-фтор-3-йод-1Н-індолу (580 мг, 1,96 ммоль), триетиламіну (0,41 мл, 2,94 ммоль) і ОМАР (2,32 мг, 0,02 ммоль) в ОСМ (10 мл) за кімнатної температури. Після перемішування протягом 2 годин реакційну суміш промивали насиченим розчином Мансоз і водою. Органічний шар випарювали до сухого стану і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хромотографії на силікагелі з елююванням за допомогою суміші гептан-
ЕЮАс з одержанням трет-бутил-5-хлор-7-фтор-3-йод-1Н-індол-1-карбоксилату (700 мг, 1,77 ммоль). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б ррт 1,64 (в, 9Н), 7,12 (да, У-11,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,21 (а, 9-1,6
Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н).
Стадія 3. Синтез трет-бутил-5-хлор-7-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-індол-1-карбоксилату -І свя
Сіно ситі Пінаколборан о В
Ї У я--т тер ще ра(еена) г що ; й ту - й Во» ТЕА. діоксан Е Вос 502С; З год. 4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (19,96 мл, 126,39 ммоль) і триетиламін (10,19 мл, 75,83 ммоль) додавали до дегазованого розчину трет-бутил-5-хлор-7-фтор-3-йод-1Н-індол-1- карбоксилату (10,0 г, 25,27 ммоль) у діоксані (250 мл). Потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (2,92 г, 2,52 ммоль) і суміш дегазували протягом 5 хвилин і перемішували при 80 "С протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували через подушку з целіту і розчинник випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищали за допомогою
Зо колонкової хромотографії на силікагелі з елююванням за допомогою суміші гептан-ЕЮАс з одержанням трет-бутил-5-хлор-7-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- індол-1-карбоксилату (5,7 г, 14,4 ммоль). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б ррт 1,36 (5, 12Н), 1,63 (5,
ОН), 7,03 (да, 9У-11,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,76 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н).
Стадія 4. Синтез трет-бутил-3-(4-((157,387)-3-(трет- бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)аміно)-5-фторпіримідин-2-іл)-5-хлор-7-фтор-1Н-індол-1- карбоксилату
Е не ; я не р уй уеМНвоє ої о і Е і ки А в а Й вес М, п
Сік г ж її М шк ків Її АД У і Вас расінаюрі). сет
Е КАРО, Ол
Діоковн; ною, КЕ Воє
ОС, й тод,
Суміш трет-бутил-5-хлор-7-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індол-1- карбоксилату (1,5 г, 3,79 ммоль), трет-бутил-((18",357)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)/карбамату (1,30 Г, 3,79 ммоль), П,1-біс(ди-трет- 5 бутилфосфіно)фероцен|дихлорпаладію (ІІ) (247 мг, 0,38 ммоль) і трикалію фосфату (2,41 г, 11,37 ммоль) у діоксані (30 мл) і воді (3 мл) продували азотом і перемішували при 907 протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через подушку з целіту і розчинник випарювали до сухого стану, розбавляли в СНоСі» і промивали водою. Органічний шар видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хромотографії на силікагелі З одержанням трет-бутил-3-(4-((157,387)-3-((трет- бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)аміно)-5-фторпіримідин-2-іл)-5-хлор-7-фтор-1Н-індол-1- карбоксилату (1,30 г, 2,25 ммоль). ЇС-М5 Еб" маса/заряд - 578,3; Час утримання: 1,64 хв.,
Спосіб Е. (910295-75,1 (конц-я 0,26, МеОН).
Стадія 5. Синтез трет-бутил-3-(4-((157,387)-3-аміноциклогексил)аміно)-5-фторпіримідин-2- іл)-5-хлор-7-фтор-1Н-індол-1-карбоксилату
То еМмнВоє тонн,
Н Сл р Ж
Мнн нн ри неї М с ст ртекіноттоеікпогттсовк Шан ї й з.а-діоксвн ! р ре ка
Е Воє Е Во
НОСІ (4,0М у діоксані, 0,75 мл, 3,01 ммоль) повільно додавали до розчину (трет-бутил-3-(4- ((157,387)-3-(трет-бутоксикарбоніл)аміно)циклогексил)аміно)-5-фторпіримідин-2-іл)-5-хлор-7- фтор-1Н-індол-1-карбоксилату (290 мг, 0,50 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) і потім додавали концентровану НСІ (0,1 мл, 0,19 ммоль). Одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансоз і екстрагували за допомогою СНесСі2. Органічний шар висушували над Мд5О» і випарювали до сухого стану і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хромотографії на силікагелі з елююванням за допомогою суміші ОСМ-Меон (92:8) з одержанням трет-бутил-3-(4- ((157,387)-3-аміноциклогексил)аміно)-5-фторпіримідин-2-іл)-5-хлор-7-фтор-1Н-індол-1- карбоксилату (120 мг, 0,25 ммоль). !С-М5 Еб" маса/заряд - 478,1; Час утримання: 1,27 хв.,
Спосіб Е. (91023-54,9 (конц-я 0,26, МеОнН).
Стадія 6. Синтез трет-бутил-5-хлор-7-фтор-3-(5-фтор-4-((157,387)-3-(5-метилпіразин-2- карбоксамідо)циклогексил)аміно)піримідин-2-іл)-1Н-індол-1-карбоксилату ї ай Її сроен кт н у
М і ле Щі. ї Мо ж /ще пненнвіннннюннюнтня ри
Со теь, НВТи; СІРЕА, шик '
ШИ ОМЕО, ТЕ, ЖК
З кота ї год. ай М
Е Вай Е Веб
НВТИи (396 мг, 1,04 ммоль) додавали до розчину 5-метилпіразин-2-карбонової кислоти (75,8 мг, 0,54 ммоль) в ТНЕ (2 мл) за кімнатної температури протягом 5 хвилин в інертній атмосфері.
Потім додавали розчин трет-бутил-3-(4-((157,3187)-3-аміноциклогексил)аміно)-5-фторпіримідин- 2-іл)-5-хлор-7-фтор-1Н-індол-1-карбоксилату (250 мг, 0,52 ммоль) і М,М-дііззопропілетиламіну (0,22 мл, 1,30 ммоль) в ОМ5О (0,25 мл) і перемішування продовжували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічні шари концентрували при зниженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хромотографії на силікагелі з елююванням за допомогою суміші гептан-ЕЮОАс з одержанням трет-бутил-5-хлор-7-фтор-3-(5-фтор-4-((157,387)-3-(5- метилпіразин-2-карбоксамідо)циклогексил)аміно)піримідин-2-іл)-1Н-індол-1-карбоксилату (160 мг, 0,26 ммоль). І! С-М5 Еб5" маса/заряд - 598,2; Час утримання: 1,43 хв., Спосіб Е.
Стадія 7. Синтез /М-А(18"357)-3-((2-(5-хлор-7-Фтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)-5-метилпіразин-2-карбоксаміду (11) не н --о Н і ТМ со й УМ но у тАнн ко гл улкн ав
Мен | і СРС. Мем іш
Сан | Твєм. 0 бч
Ї Т У кот атод. Ї яко 5 на в: ; ь н
Е Воє Е
Трифтороцтову кислоту (2 мл) додавали до розчину трет-бутил-5-хлор-7-фтор-3-(5-фтор-4- ((157,387)-3-(5-метилпіразин-2-карбоксамідо)циклогексил)аміно)піримідин-2-іл)-1 Н-індол-1- карбоксилату (150 мг, 0,25 ммоль) в ОСМ (2 мл) і одержану суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш підлуговували за допомогою 5 95 водн. розчину
Маон і осад фільтрували і промивали за допомогою СНеСі2 з одержанням М-(18",357)-3-((2-(5- хлор-7-фтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)-5-метилпіразин-2- карбоксаміду (11) (45 мг, 0,09 ммоль). ЇС-М5 Еб" маса/заряд - 498,1; Час утримання 2,86 хв.,
Спосіб 0. Га|ре3-159,3 (конц-я 0,22, МеонН). т.пл. 251,5 "С. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,28-1,78 (т, 4Н), 1,89 (т, 2Н), 2,04 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 2,58 (5, ЗН), 4,05 (т, 1Н), 4,26 (т, 1Н), 7,24 (9, 9-5,4 Гц, 1Н), 8,30 (т, 4Н), 8,60 (5, 1Н), 8,76 (9, 9-8,2 Гц, 1Н), 9,02 (5, 1Н), 12,58 (рі 5, 1Н).
Синтез М-(1 83 57)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)циклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-5-карбоксаміду чи г
Кі ситних ен Е р реннвос ля Я ке
Я дго ТодеЗ 4 з з денн вол у рр з віеовв,меон) Як
Со кб йо
Е їв Діоксани БО, т М 190, тод Е ЩЕ т, Мн. г й НІ -
Геник Мун М ов р-н 9 рень ем неинечинння о
Діокевн р чі НВТООРЕА, Рости кот. ТЕ тод; : Ки Ме, ТНК, поту не з САУ
Е тв Е Те х - ни
В Су ен? вмаоме М ек кл. год: шш че
Синтез трет-бутил-(18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)/карбамату
; тр ще 7 уеМНВоє й сб ери "нос І би
Ов й У АМН в ій 610923 133,86 0,36, МеОН) А. ем н вась(аюрі) ша
Соя їх ах ва сен Со до Та Діоксав, НО, ем
Т0090, 1 тод. Е Тв
Стадія 1. 5,7-Дифтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індол (3,0 г, 6,92 ммоль), трет-бутил-(1 8",357)-3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)карбамат (2,86 г, 8,30 ммоль, (а|ро3-131,6 (с 0,36, МеонН)), трикалію фосфат (4,41 г, 20,77 ммоль) і 1,1'- бісіди- трет-бутилфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (І) (0,45 г, 0,69 ммоль) додавали до дегазованої суміші діоксану (90 мл) і води (9 мл) в інертній атмосфері. Суміш перемішували при 100 "С протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через подушку з целіту ії розчинник випарювали до сухого стану з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хромотографії на силікагелі з одержанням трет-бутил-(18"357)-3-(2-(5,7-дифтор-1- тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іллуаміно)циклогексил)карбамату (3,0 г, 4,87 ммоль). І б-
М5 Е5" маса/заряд - 616,2; Час утримання: 1,38 хв., Спосіб Е.
Стадія 2. Синтез (157,387)-М'-(2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)уциклогексан-1,3-діаміну
Моє Ган
Е - в - й а 86 м ної ях
Ку пу-нн Діоксан ку Щ «КН ее снення че
Бо їокса сля в й т. в гад. ер ь еп зу еВ
Е ї5 Е тв 4,0М НС у діоксані (34,1 мл, 136,43 ммоль) повільно додавали до розчину трет-бутил- (187357)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)уциклогексил)іукарбамату (7,0 г, 11,37 ммоль) у діоксані (20 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсСоОз і екстрагували за допомогою СНеСіг». Органічний шар висушували над Мд5оО» і випарювали з одержанням (157,387)-М'-(2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-о-фторпіримідин-4- іл)уциклогексан-1,3-діаміну (3,63 г, 7,05 ммоль). Ї0-М5 Еб5" маса/заряд - 516,2; Час утримання: 0,90 хв., Спосіб Е. (а|р23-80,9 (конц-я 0,23, МЕеОН).
Стадія 3. Синтез М-(18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)ииклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-5-карбоксаміду х
М жмн; ; - НО
Ру ку А є пу-кн М он МУАКН й - уеи птн ен
КУ ситний чати. рів одну
Її В, оМео тн пр У ша З кт. тд й "М
ЕК те Е те 1-Метил-1Н-імідазол-5-карбонову кислоту (55 мг, 0,43 ммоль) додавали до суміші НВТИО (331 мг, 0,87 ммоль) в ТНЕ (2 мл) і перемішували за кімнатної температури протягом 5 хв. Потім додавали розчин (157,387)-М-(2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)уциклогексан-1,3-діаміну (150 мг, 0,29 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,15 мл, 0,87 ммоль)
Зо в РМ5О (2 мл) і перемішування продовжували за кімнатної температури протягом 1 години.
Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою СНеоСі». Органічний шар концентрували при зниженому тиску з одержанням М-(187357)-3-(2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н- індол-З3-іл)-о-фторпіримідин-4-іл)ламіно)циклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-5-карбоксаміду (142 мг, 0,23 ммоль). І! С-М5 Еб5" маса/заряд - 624 2; Час утримання: 0,99 хв., Спосіб Е.
Стадія 4. Синтез М-(1 8и357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-Фторпіримідин-4- іллуаміно)циклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-5-карбоксаміду що З х ук : В Дт ром ра гра кути реве і ів слі Я. о
Цен мвома К; у Анн
Ж "7 г ТОД. В М
Ко див ен м се г т атм шо а їв Я
Метоксид натрію (0,62 мл 25 95 вага/об, розчину, 2,71 ммоль) додавали до суспензії М- (18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)- 1- метил-1Н-імідазол-5-карбоксаміду (141 мг, 0,23 ммоль) в СНзЗОН (1 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 4 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хромотографії з оберненою фазою З одержанням М-(1 8"357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-5-карбоксаміду (12) (41 мг, 0,09 ммоль).
Одержання М-(1 8357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)-цис-2,5-диметилпіролідин-і-карбоксаміду (13) ії М-(18"357)-3-(2-(5,7- диотор-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)-тіранс-2,5-диметилпіролідин- 1- карбоксаміду (14) р Й х че 9. ів пу от
КО
Е
Е ще
АНА 5-3 с- : я. - ше М, В
Е М
М
Стадія 1. Розчин (157,387)-М'-(2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)уциклогексан-1,3-діаміну (160 мг, 0,31 ммоль) і Е8М (0,086 мл, 0,728 г/мл, 0,621 ммоль) в 1,4- діоксані (8 мл) перемішували за температури оточуючого середовища. По краплях за к. т. додавали суміш фенілхлорформіату (39 мкл, 0,31 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 16 год. за температури оточуючого середовища. Реакцію завершували і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишкову фракцію розчиняли в СНесСі» і промивали сольовим розчином. Органічний шар висушували (Ма5О4) і концентрували при зниженому тиску. Одержаний продукт використовували як такий на наступній стадії.
Стадія 2. У круглодонній колбі об'ємом 50 мл суміш феніл-(18",357)-3-(2-(5,7-дифтор-1- тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4-ілламіно)циклогексил)карбамату (150 мг, 0,236 ммоль), 2,5-диметилпіролідину (33 мкл, 0,271 ммоль), ЕВМ (37,72 мкл, 0,271 ммоль) і ОМАР (9 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) нагрівали до температури утворення флегми і перемішували протягом 16 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували без очищення на наступній стадії.
Стадія 3. У колбі об'ємом 100 мл М-(18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З-іл)-5- фторпіримідин-4-іл)аміно)уциклогексил)-2,5-диметилпіролідин-1-карбоксамід (170 мг, 0,266
Зо ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (9 мл) при 60 "С, при цьому додавали розчин ГІОН (63,7 мг, 2,1 ммоль) у дистильованій воді (1 мл). Суміш доводили до температури утворення флегми протягом 1 год. і забезпечували перемішування протягом ночі за температури оточуючого середовища. 1,4-Діоксан випарювали і залишок поглинали у 20 мл СНЗзОН, перемішували і нейтралізували за допомогою конц. НСІ. Розчин очищали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ВР ХВгідде Ргер С18 О08В-5 мкм, 30х250 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин
МНаАНСО»з у воді, СНзОН). Необхідні фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням твердих речовин білого кольору, М-(1А8"357)-3-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5- фторпіримідин-4-іл)аміно)уциклогексил)-цис-2,5-диметилпіролідин-і-карбоксаміду (13) її М- (18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)-транс-2,5- диметилпіролідин-1-карбоксаміду (14).
Одержання 1-4187,357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)-3-(тетрагідрофуран-З-іл)сечовини (15)
КЕ ок. ь си г) С ; М і х уж (оре
Е їх
Суміш (157,3І87)-М'-(2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)уциклогексан- 1,3-діаміну (150 мг, 0,291 ммоль) в СНзСМ (8 мл) перемішували за кімнатної температури.
Додавали З3-ізоціанатооксолан (33 мг, 0,291 ммоль) в СНзСМ (2 мл) і суміш перемішували протягом 16 год. за температури оточуючого середовища. Реакцію завершували і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували без очищення на наступній стадії. Подальше зняття захисної тозильної групи здійснювали згідно з процедурою для зняття захисту тозильної групи для сполук 13 і 14. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ВР ХВгідде Ргер С18 О0В-5 мкм, 30х250 мм, рухома фаза: 0,25 95 водн. МНАНСО», СНзОН). Необхідні фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням твердої речовини білого кольору (15).
Одержання (цис)-М'-(6-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-3-фтор-5-(трифторметил)піридин- 2-іл)уциклогексан-1,3-діаміну
СЕ во Був щу аж, А тен з й й стерні ри; но ва я ча ше в с гирид Мн коди В
Ас Щі А й
НУ Та год. я пу СН
Стадія 1. Суміш бензил-(цис)-3-аміноциклогексилкарбамату (3,55 г, 12,47 ммоль), 2,6- дихлор-3-фтор-5-(трифторметил)-піридину (2916,674 мг, 12,47 ммоль) і М,М- діїізопропілетиламіну (4,3 мл, 24,93 ммоль) в СНзСМ (35 мл) нагрівали в автоклаві при 120 С протягом 18 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишкову фракцію очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з використанням градієнта гептан - дихлорметан. Необхідні фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням твердої речовини білого кольору, бензил-((цис)-3-((б-хлор-3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2- іллуаміно)уциклогексил)карбамату. І С-М5 Еб" маса/заряд - 446,1; Час утримання: 1,36 хв., Спосіб
А
СЕ, К, ЕС, ря Ще о ж
Моя ння зу шити тин ж Її Сь(сбрреї в що т е но есть ДИВО о а 8 діоксан. Ам тов з Я 100,29 хв. н
Стадія 2. Суміш сполуки С (350 мг, 0,808 ммоль), бензил-((цис)-3-((б-хлор-3-фтор-5- (трифторметил)піридин-2-іл)яуаміно)циклогексил)карбамату (191,31 мг, 0,61 ммоль), |1,1'-біс(ди- трет-бутилфосфіно)фероценідихлорпаладію (52,6 мг, 0,08 ммоль) і КзРОх« (514,4 мг, 2,423
Зо ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) і Н2О (1 мл) нагрівали до 100 "С протягом 20 хвилин в автоклаві.
Реакцію завершували і суміш концентрували. Залишкову фракцію використовували як таку на наступній стадії. | С-М5 Е5" маса/заряд - 717,2; Час утримання: 1,55 хв., Спосіб А і 4 Н тай сь так вс й йде п инн вті Тут,
Б. рин С ся 5 а гг пек Ж » кові ТРА ню ц р ЗОРС, 12 год. Е Тв (че) (е)
Стадія 3. У круглодонну колбу об'ємом 100 мл, що містить бензил-((цис)-3-((6-(5,7-дифтор-1- тозил-1Н-індол-З3-іл)-3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)аміно)циклогексил)карбамат (8,6 г, 8,4 ммоль), додавали ТЕА (25 мл) при 50 "С і перемішування продовжували протягом 12 год.
Додавали воду (5 мл) і перемішували протягом З год. за температури оточуючого середовища.
Кількість суміші зменшували в об'ємі при зниженому тиску і екстрагували за допомогою
СНеаСІ». Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсСОз і сольовим розчином.
Органічний шар відділяли, висушували над М950», тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням масла, (цис)-М'-(6-(5,7- дифтор-1-тозил-1 Н-індол-3-іл)-3-фтор-5-«"«трифторметил)піридин-2-іл)уциклогексан-1,З-діаміну.
Ї0О-М5 Еб:" маса/заряд - 583,2; Час утримання: 1,29 хв., Спосіб А
Загальна процедура щодо синтезу М-((цис)-3-((6-(5,7-диФтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-3-фтор- 5Б-(трифторметил)піридин-2-іл)аміно)циклогексил)амідів
Е Е
-Н ш-Н й у-к д й М, -н / Га
Ге ще ей ші рик "З їй чо тр У ЕОС, ОМАР Ії У
ЗА М Кислоїа зе М на : осМ :
Е їв к.т.,; 18 год. є Та
Суміш (цис)-М'-(6-(5,7-дифтор-1-тозил-1 Н-індол-3-іл)-3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2- іл)уциклогексан-1,3-діаміну (0,5 г, 0,858 ммоль) і ОМАР (0,262 г, 2,146 ммоль) в СНесСі» (15 мл) перемішували за кімнатної температури, потім додавали 1 екв. похідної карбонової кислоти і суміш перемішували протягом 10 хвилин. ЕОС (0,247 г, 1,287 ммоль) додавали і перемішували протягом 18 год. за кімнатної температури. Реакційну суміш промивали за допомогою НС (водн., 1 н.) і органічну фазу концентрували з одержанням неочищеної сполуки.
Ілюстративна процедура для зняття захисної тозильної групи з М-((цис)-3-((6-(5,7-дифтор-1- тозил-1Н-індол-З3-іл)-3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)аміно)циклогексил)амідів - , в вон но о и вс-й вною и
Е іс шини КН в І Да не Ша
БО х Я ов МОН прі 7 З-екін рен орд ціскран шк й жа
Е їв ібтодакот, й й
М-((цис)-3-((6-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-3-фтор-5-«трифторметил)піридин-2- іл)аміно)циклогексил)-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксамід (500 мг, 0,724 ммоль) додавали до розчину МабОнН (290 мг, 7,2 ммоль) у воді (5 мл) і 1,4-діоксані (15 мл). Суміш перемішували протягом ночі за температури оточуючого середовища. Реакційну суміш нейтралізували за допомогою 1 н. НСІ (водн., 10 мл) і потім випарювали до сухого стану. Очищення здійснювали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: Оріїзгрнеге С18 О0В-10 мкм, 200 г, 5 см, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, СНІЗСМ). Необхідні фракції збирали і випарювали
Зо до сухого стану з одержанням твердої речовини, М-((157,3І87)-3-((6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З-іл)-3- фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)іаміно)циклогексил)-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксаміду (16).
Одержання 3-((6-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)аміно)- 4,4 -диметилпентанової кислоти
Е
- ВН оон п ще в!
Е
Стадія 1. До розчину 2,6-дихлор-3-фтор-5-(трифторметил)піридину (1 г, 4,15 ммоль) і метил-
З-аміно-4,4-диметилпентанат - НСІ (973,5 мг, 4,975 ммоль) в ЮМА (5 мл) додавали М,М- діізопропілетиламін (2,89 мл, 16,58 ммоль). Суміш нагрівали при 140 "С протягом 45 хв. у герметизованій пробірці під дією мікрохвильового опромінення. Реакційну суміш гасили у льодяній воді і екстрагували двічі за допомогою ЕОАс. Органічний шар відділяли, висушували над Мо95О», тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (силікагель; 100 95 СНеосСі2»). Необхідні фракції збирали і випарювали іп масио з одержанням твердої речовини, метил-3-((б-хлор-3-фтор-5-«трифторметил)піридин-2-іл)аміно)- 4,4 диметилпентаноату.
Стадія 2. Подальшу реакцію Сузукі і зняття захисної тозильної групи виконували згідно зі способом одержання 1.
Стадія 3. Суміш неочищеного метил-3-((6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3З-фтор-5- (трифторметил)піридин-2-іл)аміно)-4,4-диметилпентаноату (110 мг, 0,232 ммоль) і ГІОН (55,6 мг, 2,32 ммоль) у розчині 1,4-діоксану (20 мл) і води (2 мл) перемішували за температури оточуючого середовища протягом 18 год. Реакційну суміш нейтралізували за допомогою конц.
НСІ. Розчинник видаляли при зниженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ВР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30х150 мм, рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, СНЗОН), потім друге очищення здійснювали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ХВгідде Ргер С18 О0В8-5 мкм, 30х250 мм, рухома фаза: 0,25 95 водн. МНАНСОз, СНзОН). Необхідні фракції збирали і розчинник видаляли при зниженому тиску. Розділення енантіомерів здійснювали за допомогою препаративної 5ЕС (рухома фаза: СпНігаІрак Оіасєї А5 20х250 мм, рухома фаза: СО», етанол з 0,2 95 ізопропіламіну).
Необхідні фракції збирали і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням (57)-3-((6- (5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)аміно)-4,4-диметилпентанової кислоти (17) і (87)-3-((6-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-3-фтор-5-(трифторметил)піридин-2-іл)аміно)- 4,4-диметилпентанової кислоти (18).
Синтез 2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-М-(3,3-диметил-1-(1 Н-тетразол-5-іл)бутан-2-іл)-5- фторпіримідин-4-аміну (19)
ТЯ НМ Й Ж х Що
Ко й помнаинн М х--ВМН
Мото ТЯЕ -
МРС. потім кот. 18 год.
Стадія 1. У круглодонній колбі розчин 2,4-дихлор-5-фтор-піримідину (1,5 г, 8,98 ммоль) перемішували за кімнатної температури в ТНЕ (36 мл). 3-Аміно-4,4-диметил-пентаннітрилу гідрохлорид (1,85 г, 11,38 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламін (4,64 мл, 26,95 ммоль) додавали по краплях до реакційної суміші, і перемішували протягом однієї години при 70 "С, ії продовжували протягом ночі за температури оточуючого середовища. Тверді речовини видаляли за
Зо допомогою фільтрації, промивали за допомогою ТНЕ і випарювали при зниженому тиску.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт: СН»СІ»АСН2СІг/СНзЗОН 100-90/10). Необхідні фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням 3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентаннітрилу у вигляді твердої речовини. І С-М5 Е5" маса/заряд - 257,2; Час утримання: 1,76 хв., Спосіб В.
Е М й ; м гу ц й М я У
Ки век Ї ши шо м кін ши Б нЕк ( Ко сим васСьсаррі) | щу с КЗРО, ва тв дБ 12520, 20 хв, я
Стадія 2. Суміш сполуки С (750 мг, 0,865 ммоль), 3-(2-хлор-5-фторпіриійідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентаннітрилу (1739 мг, 4,616 ммоль), І1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценідихлорпаладію (56,41 мг, 0,087 ммоль) і КзРОх (551 мг, 2,596 ммоль) в 1,4-діоксані (9 мл) і Н2О (12 мл) нагрівали до 125"С протягом 20 хвилин під дією мікрохвильового опромінення. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок розчиняли в
СНосСІ». Суміш фільтрували над дикалітом і фільтрат промивали двічі сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Ма50О5, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищений 3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1 Н- індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-4,4-диметилпентаннітрил використовували без додаткового очищення на наступній стадії. | 0-М5 Еб5" маса/заряд - 528,4; Час утримання: 2,47 хв., Спосіб В.
ШИ. я; й п
Мою ОШе я чав В , 4 І. ем м ерзгу тек, пре 5 ї ем лов с
ГО з-пропанол; вода А "й
Е Те нагрівання зізворотним р хаподильником ЯН год.
Стадія 3. До розчину 3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)- 4,4-диметилпентаннітрилу (100 мг, 0,19 ммоль) в 2-пропанолі (1,5 мл) і воді (3 мл) додавали азид натрію (24,6 мг, 0,38 ммоль), бромід цинку (21 мг, 0,095 ммоль). Реакційну суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 48 год. До реакційної суміші додавали НС (З н., З мл) і ЕЮАс (15 мл). Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮАс (2х20 мл). Об'єднані органічні шари випарювали. Очищення здійснювали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ВР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30х150 мм, рухома фаза: 0,25 95 водн. МНАНСО», СНІСМ). Необхідні фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням твердої речовини білого кольору (19). Ї0-М5 Еб5" маса/заряд - 417,4; Час утримання: 1,50 хв., Спосіб В.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,06 (5, 9Н) 3,21-3,32 (т, 2Н) 4,76 (ід, 2-9,85, 3,41 Гц, 1Нн) 6,77 (а, 9-10,78 Гц, 1Н) 6,85-6,95 (т, 1Н) 7,96-8,01 (т, 2Н) 8,03 (й, 9-3,74 Гц, 1Н) 11,75 (5, 1Н)
Одержання 7-фтор-5-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1 Н- індолу (С2) в Ки ве я вн
Щи ІН М Кк у нд ОК БЕФОЮТЯТТЬЄ СОЮ пк о ен НН МН вв Ов ков ау ? ше
Одержання 2-фтор-6-йод-4-метиланіліну
Монохлорид йоду (8,9 мл, 1М в ОСМ, 8,9 ммоль) додавали по краплях протягом 20 хв. до розчину 2-фтор-4-метиланіліну (0,5 мл, 4,45 ммоль) в Меон (5 мл) і СНосСіг (10 мл) за кімнатної температури, потім суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Маон (1 н.) повільно додавали при 5 "С, органічний шар відділяли, промивали за допомогою водн. Маг5Оз, потім водою, висушували над Ма5О»4, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Очищення виконували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (силікагель, 15-35 мкм, гептан/БіЮАс 95/5). Чисті фракції збирали і випарювали з одержанням 2-фтор-6-йод-4-метиланіліну у вигляді безбарвного масла (0,662 г, 95 У).
Одержання /2-фтор-4-метил-б6-(триметилсиліл)етиніл)аніліну Розчин /2-фтор-6-йод-4- метиланіліну (8,66 г, 34,5 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію(І) дихлориду (1,21 г, 1,72 ммоль), йодиду міді (0,33 г, 1,72 ммоль) і триетиламіну (19,4 мл, 138 ммоль) в ТНЕ (98 мл) продували газом Ме протягом 5 хв., потім додавали триметилсилілацетилен (7,64 мл, 55,19 ммоль) і одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли за допомогою СНеСі», промивали сумішшю вода/МНз (3095 водн.), потім водою. Органічний шар висушували (М9505), тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Очищення виконували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-35 мкм, гептан/ЕїОАс від 100/0 до 95/5). Чисті фракції збирали і розчинник випарювали З одержанням 2-фтор-4-метил-6- ((триметилсиліл)етиніл)аніліну (7,47 г, 94 9б).
Одержання 7-фтор-5-метил-1Н-індолу
Розчин 2-фтор-4-метил-6-(триметилсиліл)етиніл)аніліну (5,77 г, 24,76 ммоль) і трет- бутоксиду калію (8,34 г, 74,29 ммоль) в ММР (100 мл) перемішували і нагрівали при 80 С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім виливали у льодяну воду і екстрагували за допомогою ЕїЇОАСс, органічний шар відділяли, промивали двічі водою і сольовим розчином, висушували (М95054), тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Очищення виконували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/Е(ОАс від 95/5 до 85/15). Чисті фракції збирали і розчинник випарювали з одержанням 7-фтор-5-метил-1Н-індолу (2,70 г, 73 95), який кристалізували при відстоюванні.
Одержання 7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індолу
Ман (60 95 дисперсія у мінеральному маслі) (0,87 г, 21,72 ммоль) додавали частинами до розчину 7-фтор-5-метил-1 Н-індолу (2,7 г, 18,1 ммоль) в ОМЕ (30 мл) при 0 "С, продували потоком М2г, а потім суміш перемішували протягом 30 хв. при 0 "С. Тозилхлорид (3,62 г, 19,01 ммоль) додавали частинами при 0 "С, потім реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за кімнатної температури. Реакційну суміш виливали у льодяну воду (90 мл), потім суміш перемішували протягом 10 хв. Додавали ЕІЮАс і органічний шар екстрагували, висушували над
Маз5о»з, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску з одержанням 7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індолу (5,08 г, 92 95).
Одержання 3-бром-7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індолу
М-бромсукцинімід (2,27 г, 12,75 ммоль) додавали до розчину 7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н- індолу (4,07 г, 12,75 ммоль) в СНоСіІ» (66 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Суміш обробляли насиченим водн.
МансСоз і суміш перемішували протягом 5 хв. Органічний шар відділяли, висушували над
Маз5о»з, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Очищення виконували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/ЕІОАс від 95/5 до 80/20). Чисті фракції збирали і розчинник випарювали. Залишок кристалізували з ЕЮН, відфільтровували і висушували під вакуумом з одержанням 3-бром-7- фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індолу (3,30 г, 68 95) у вигляді порошку блідо-бежевого кольору.
Одержання 7-фтор-5-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1 Н- індолу (С2)
Суміш 3-бром-7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індолу (0,7 г, 1,83 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,7 г, 2,75 ммоль), дихлор(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій (П):СНесСІг (0,075 г, 0,092
Зо ммоль) і ацетату калію (0,54 г, 5,49 ммоль) в ОМЕ (16 мл) продували потоком Ме протягом 5 хв. і потім перемішували і нагрівали при 100 "С протягом 18 годин. Додавали ЕЇОАс (40 мл) і сольовий розчин (10 мл), реакційну суміш фільтрували через коротку подушку з целіту, фільтрат промивали сольовим розчином, висушували (М9505) і випарювали до сухого стану з одержанням 7-фтор-5-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індолу (С2), 1,27 г, 96 95. Використовували без очищення на наступній стадії.
Синтез М-((цис)-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-З-іл)піримідин-4- іллуаміно)ииклогексил)піролідин-1-карбоксаміду(20)
Е Е
ГБ х -К, й Гая Я ой вч й Ной ес ой а й пе пеппкянекв Щ М цасне Зб; сану Св ши . ше 7 вай я. т. 50 Кв. 5 миро хвилосаа епромиання щу х й сві ню зо ха
Стадія 1. Одержання М-((цис)-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)піримідин- 4-іллуаміно)циклогексил)піролідин-1-карбоксаміду. Розчин сполуки С2 (1,27 г, 1,77 ммоль), сполуки О (0,43 г, 1,27 ммоль), К»СОз (2М, 2,54 мл, 5,07 ммоль) в ОМЕ (16 мл) продували газоподібним Ме протягом 5 хв., потім додавали дихлорі1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценІпаладій І у комплексі з СНоСіІ» (0,1 г, 0,13 ммоль). Розчин нагрівали до 100 С з використанням мікрохвильового опромінення протягом 20 хв. Суміш виливали у воду і СНоСі», органічний шар відділяли за допомогою гідрофобної фрити і випарювали до сухого стану. Очищення виконували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (СН»СІг/Меон/мМмнНаонН, від 100/0/0 до 97/3/0,1). Чисті фракції збирали і розчинник випарювали З одержанням М-((цис)-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-3- іл)піримідин-4-іл)уаміно)циклогексил)піролідин-1-карбоксаміду у вигляді піни бежевого кольору (0,14 г, 18 95).
Стадія 2. Розчин М-((цис)-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)піролідин-1-карбоксаміду (0,14 г, 0,23 ммоль) і метоксиду натрію (30 ваг. 90 розчин в Меон) (0,13 мл, 0,69 ммоль) в Меон (2,8 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 30 хв. Додавали воду і ЕТОАс. Органічний шар екстрагували, висушували над Мад5О»,
фільтрували і випарювали з одержанням 0,1 г неочищеного продукту. Очищення здійснювали за допомогою препаративної С (нерухома фаза: сферичний немодифікований силікагель 5 мкм, 150х30,0 мм, рухома фаза: градієнт від 0,2 95 МНАОН, 98 95 СНесіг, 2 96 СНзОН до 0,8 95
МНАОН, 92 956 СНесСіг, 8 95 Меон). Чисті фракції збирали і випарювали з одержанням 0,025 г.
Залишок ліофілізували за допомогою суміші ацетонітрил/вода 2/8 протягом ночі з одержанням сполуки 20 у вигляді порошку білого кольору (0,023 г, 22 95).
Загальна процедура щодо синтезу /М-((цис)-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-3- іл)упіримідин-4-іл)іаміно)циклогексил)амідів
С Вата вов СОКО вее ри в ге ОРЕА тн, Ї пек дювое а БМ ДИ, в Ж тв ТадоВесь с вот ІВчевт вані Тв год, ях се сті їн Е пов ак шви . не Ці у Мена
Гетероцюктічм; карбонові Ж то єз. тя Якою чи кислоти. ПИ с щи | Рафівенов, МЕ, Ї зе ще
ОСІ МОВТ. Сем метня, Несеетероцики «кров ЗМ: Е Мерзтатерацики вот, нктодовеН я а. пнкрехейльово бпромінення, 102"; їчк)
ЗО хв. З0-ТОс5 ій як Й беж МК сне скрін жо пер Й
Кт вдові ттровня
Одержання трет-бутил-((цис)-3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)карбамату
Розчин 2,4-дихлор-5-фтор-піримідину (2,14 г, 12,83 ммоль), трет-бутил-((цис)-3- аміноциклогексил)карбамату (3,3 г, 15,4 ммоль), діззопропілетиламіну (13,3 мл, 76,99 ммоль) в
ЕЮН (21 мл) і ТНЕ (21 мл) перемішували при 70 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш випарювали, залишок поглинали водою, екстрагували двічі за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над Ма5О5, фільтрували і випарювали. Залишок кристалізували з ПІРЕ, відфільтровували і висушували під вакуумом при 60 "С з одержанням трет-бутил-((цис)-3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)карбамату у вигляді порошку білого кольору, 3,67 г, 83 Об.
Одержання (цис)-М'-(2-хлор-5-Фторпіримідин-4-іл)уциклогексан-1.3-діаміну гідрохлориду
Розчин трет-бутил-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)карбамату (3,67 г, 10,64 ммоль) в НСІ (4М в 1,4-діоксані, 58,5 мл, 234,15 ммоль) перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Розчин концентрували при зниженому тиску при 50"7С з одержанням твердої речовини білого кольору, (цис)-М'«(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)уциклогексан-1,3-діаміну гідрохлориду, 3,3 г, 99 95.
Одержання М-((цис)-3-((2-хлор-5-срторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)піколінаміду кА скине: в а Вк Я
Ван її о сї (24)
Суміш (цис)-М'-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-ілуциклогексан-1,З-діаміну гідрохлориду (0,7 г, 2,05 ммоль), піколінової кислоти (0,30 г, 2,46 ммоль), 1-(З-диметиламінопропіл)-3- етилкарбодиїміду гідрохлориду (0,47 г, 2,46 ммоль), 1-гідроксибензотриазолгідрату (0,38 г, 2,46
Зо ммоль) і діізопропілетиламіну (1,41 мл, 8,20 ммоль) в ТНЕ (6 мл) і СНоСіІ»: (6 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Додавали воду, суміш екстрагували за допомогою
СНеСі», органічний шар відділлли за допомогою гідрофобної фрити і випарювали до сухого стану. Залишок кристалізували з ОІРЕ, відділяли фільтрацією і висушували під вакуумом при 50"С з одержанням М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)піколінаміду у вигляді порошку білого кольору, 0,508 г, 71 9».
Е Ще, и р Й "под
Ма М Га. й
З
Ган ї)
М-(цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)-5-метилтіазол-4-карбоксамід одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)піколінаміду, виходячи З (цис)-М'-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- ілуциклогексан-1,3-діаміну гідрохлориду і 5-метил-4-тіазолкарбонової кислоти.
Е ро
ПН кі н х М Ж ї- 5
СО ж с. с
Гео
М-(«цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)уаміно)циклогексил)-5-метилоксазол-4-карбоксамід одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)піколінаміду, виходячи З (цис)-М'-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- ілуциклогексан-1,3-діаміну гідрохлориду і 5-метил-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти.
К А я-В
Н Н З шен
Ма М : а і йо
С ік
М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-5- карбоксамід одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)піколінаміду, виходячи З (цис)-М'-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- ілуциклогексан-1,3-діаміну гідрохлориду і 1-метил-1 Н-імідазол-5-карбонової кислоти.
КЕ мех
ДА АЖ А
М М о г ці (3
М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)-2,5-диметилоксазол-4- карбоксамід одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)піколінаміду, виходячи З (цис)-М'-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)уциклогексан-1,3-діаміну гідрохлориду і 2,5-диметил-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти.
Одержання М-((цис)-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-З-іл)піримідин-4- іл)аміно)циклогексил)піколінаміду (21)
Е не г й що я з щ-к СУ кое ши й з УМ.
І нн
Е о
Стадія 1. Розчин сполуки С2 (1,03 г, 1,2 ммоль), М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)піколінаміду (0,23 г, 0,67 ммоль) і КгСОз (2М, 1,33 мл, 2,67 ммоль) в ОМЕ (15 мл) продували газоподібним Ме протягом 5 хв. і потім додавали дихлор(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій ІІ у комплексі з СНоСі» (0,055 г, 0,067 ммоль). Одержану суміш перемішували і нагрівали при 100 7С з використанням мікрохвильового опромінення протягом 30 хв. Суміш виливали у воду ії СНоСі», органічний шар відділяли за допомогою
Зо гідрофобної фрити і випарювали до сухого стану. Очищення виконували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (СН2СіІг//СНзОН від 100/0 до 98/2). Чисті фракції збирали і випарювали З одержанням М-((цис)-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1 Н-індол-3- іл)упіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)піколінаміду.
Стадія 2. Розчин М-((цис)-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-З-іл)/піримідин-4- іл)уаміно)циклогексил)піколінаміду (0,3 г, 0,49 ммоль) і гідроксиду калію (0,14 г, 2,43 ммоль) в етанолі (7 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 5 годин. Додавали воду, суміш екстрагували за допомогою СНеСіг», органічний шар відділяли, промивали водою, потім сольовим розчином, висушували (Ма5О) і випарювали до сухого стану. Очищення здійснювали за допомогою препаративної І! С (нерухома фаза: силікагель, рухома фаза: 99 95 СНесСіг, 1 95
СНЗОН). Чисті фракції збирали і випарювали з одержанням 0,08 г, 35 95. Неочищений продукт кристалізували з діізопропілового етеру, відділяли фільтрацією і висушували під вакуумом при 70 7С з одержанням сполуки 21 у вигляді порошку білого кольору, 0,058 г, 26 95.
Загальна процедура щодо синтезу М-((цис)-3-(5-ціано-3-фтор-6-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-
З-іл)піридин-2-іл)аміно)ииклогексил)амідів
Е во, , во ча ; тт. вах Ще обнрКертчний во п шк шк ме М й п му Вей Си амнсудіякан Мои а й кнеклкьій з й кож. тод. ВК й івжавтвтин 0 1бтбд. В ва те,
НЕ в
Е ; ре : сотки они пу СУ она шт 076 канон. тити Ніві «тетероцики кт. чию в їж
Одержання трет-бутил-((цис)-3-((б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2- іл)аміно)уциклогексил)/укарбамату
Розчин 2,6-дихлор-5-фтор-З-піридинкарбонітрилу (0,45 г, 2,33 ммоль), трет-бутил-3- аміноциклогексилкарбамату (0,6 г, 2,8 ммоль), М,М-діїізопропілетиламіну (2,41 мл, 14 ммоль) в етанолі (5 мл) і Ме-ТНЕ (5 мл) перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником при 80 С протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок поглинали водою і екстрагували двічі за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над Мо5О»:, фільтрували і випарювали. Залишок кристалізували з ОІРЕ, відфільтровували і висушували під вакуумом при 60 "С з одержанням трет-бутил-((цис)-3-((6- хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)яуаміно)циклогексил)укарбамату у вигляді порошку білого кольору, 0,718 г, 83 Об.
Одержання 6-(((цис)-3-аміноциклогексил)аміно)-2-хлор-5-фторнікотинонітрилу гідрохлориду
Розчин трет-бутил-((цис)-3-((б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2- іл)аміно)уциклогексил)/укарбамату (3,92 г, 10,63 ммоль) в НСІ (4М у діоксані, 58,5 мл, 233,82 ммоль) перемішували за кімнатної температури протягом З годин. Розчин концентрували при
Зо зниженому тиску з одержанням твердої речовини білого кольору, яку висушували при зниженому тиску при 50"С з одержанням 6-((цис)-3-аміноциклогексил)аміно)-2-хлор-5- фторнікотинонітрилу гідрохлориду у вигляді піни бежевого кольору, 3,39 г, 99 Об.
Наступні проміжні сполуки одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5- фторпіримідин-4-іл)уаміно)циклогексил)піколінаміду
Е Що рано -ту чи чи ши до йо не й в
М-((цис)-3-(б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил)піколінамід одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-
іл)яаміно)циклогексил)піколінаміду, виходячи з 6-(((цис)-З-аміноциклогексил)аміно)-2-хлор-5- фторнікотинонітрилу гідрохлориду і 2-піколінової кислоти.
М
Її в в Гх. ск не са й : С ро: сі)
М-((цис)-3-(б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил)-2-метилтіазол-5- карбоксамід одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)яаміно)циклогексил)піколінаміду, виходячи з 6-((цис)-З-аміноциклогексил)аміно)-2-хлор-5- фторнікотинонітрилу гідрохлориду і 2-метил-5-тіазолкарбонової кислоти. о нн 7 шОош
Мети сі ї
М-(цис)-3-(б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил)-5-метилоксазол-4- карбоксамід одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)яаміно)циклогексил)піколінаміду, виходячи з 6-(((цис)-З-аміноциклогексил)аміно)-2-хлор-5- фторнікотинонітрилу гідрохлориду і 5-метил-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти.
Е ! ; -О0 нн НИ шов в
М-(цис)-3-(6б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)ламіно)циклогексил)тіазол-5-карбоксамід одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)яаміно)циклогексил)піколінаміду, виходячи з 6-((цис)-З-аміноциклогексил)аміно)-2-хлор-5- фторнікотинонітрилу гідрохлориду і 5-тіазолкарбонової кислоти. г то,
А АД Ж
СТ мету : о сі В ()
М-((цис)-3-(б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил)-2,5-диметилоксазол-4- карбоксамід одержували згідно зі способом одержання М-((цис)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)яаміно)циклогексил)піколінаміду, виходячи з 6-((цис)-З-аміноциклогексил)аміно)-2-хлор-5- фторнікотинонітрилу гідрохлориду і 2,5-диметил-1,3-оксазол-4-карбонової кислоти.
Одержання /- М-((цис)-3-(5-ціано-3-фтор-6-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1 Н-індол-З3-іл)піридин-2- іл)уаміно)циклогексил)піколінаміду
КЕ хо-0 в р се; НИ с Ох ок Й жу
Е Тв 0 М (на
М-«цис)-3-((5-ціано-З-фтор-6-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-З-іл)піридин-2- іл)аміно)циклогексил)піколінамід одержували із застосуванням аналогічного способу, як для одержання М-((цис)-3-(5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-З-іл)піримідин-4- іл)аміно)циклогексил)піколінамідуз одержанням зазначеної у заголовку сполуки, 0,630 г, 92 Об.
Зо Одержання М-((цис)-3-(5-ціано-3-фтор-6-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-З3-іл)піридин-2- іл)аміно)циклогексил)піколінаміду (22)
Ж ше
От
У я (їу
Зазначену у заголовку сполуку одержували із застосуванням аналогічного способу, як для одержання М-(«(цис)-3-(5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-З-іл)піримідин-4- іл)яаміно)циклогексил)піколінаміду (21) 0,068 г, 43 95.
Одержання сполуки 23
Е як ДО гу ово ко у вна р : р н
Е Її
У герметизованій пробірці суміш М-((цис)-3-(5-ціано-6-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-3- фторпіридин-2-іл)аміно)циклогексил)піролідин-і-карбоксаміду (200 мг, 314 мкмоль) (і гідридо(диметилфосфініста кислота-кР)Іводень-бісідиметилфосфініто-кР)|платини (1)(173416- 05-2| (27 мг, 62,8 мкмоль) в ТНЕ (10 мл) ї Н2О (2 мл) перемішували при 95 "С протягом З год., потім за к. т. протягом 18 год. Реакційну суміш нагрівали при 957С протягом З год. Воду, сольовий розчин і ЕОАс додавали до реакційної суміші, водний шар екстрагували за допомогою ЕїОАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Ма50О», фільтрували і випарювали іп масо. Неочищений продукт очищали препаративною І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: СНегСІг/СНзОН/ водн. МНз від 100/0/0 до 90/10/1) з одержанням 156 мг 2-(5,7- дифтор-1-тозил-1 Н-індол-З3-іл)-5-фтор-6-((цис)-3-(піролідин-1- карбоксамідо)циклогексил)аміно)нікотинаміду (76 9).
Стадія 2. У герметизованій пробірці Масон (3 н. водн., 0,397 мл, 1,19 ммоль) додавали до суміші 2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фтор-6-((цис)-3-(піролідин-1- карбоксамідо)циклогексил)аміно)нікотинаміду (156 мг, 0,238 ммоль) в Меон (3 мл) за к. т.
Суміш перемішували за к. т. протягом 1 дня. Воду, сольовий розчин і ЕАс додавали до реакційної суміші. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О», фільтрували і випарювали іп масо. Е2О додавали до залишку, тверду речовину фільтрували і обробляли за допомогою ЕТАс і МанНсСоОз. Органічний шар промивали за допомогою Мансоз (двічі), висушували над Мд5О», фільтрували і випарювали іп масцо. Ацетон додавали до залишку і розчинник випарювали іп масио, потім висушували під високим вакуумом (36 год. при 50 "С) з одержанням 82 мг сполуки 23 у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (69 9).
Одержання сполуки 24
Е
Ж В
Кк / Ка ці г аа Су щк й зай ГГ чи -й М во
Коо)
Стадія 1. Суміш 2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фтор-6-((цис)-3-(піролідин-1- карбоксамідо)циклогексил)аміно)нікотинаміду (71 мг, 0,108 ммоль) в ОМЕОМА (2,8 мл) перемішували при 105"С протягом 2 год. Реакційну суміш випарювали до сухого стану.
Неочищений матеріал розбавляли в АсСОН (2,8 мл) і додавали гідразин моногідрат (37 мкл, 0,759 ммоль). Суміш нагрівали при 100 "С протягом 1 год. Реакційну суміш випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: від ОСМ/МеОН/водн. МНз 100/0/0 до 95/5/0,5)3 з одержанням 41 мг М-((цис)-3-((6-(5,7- дифтор-1-тозил-1 Н-індол-З3-іл)-3-фтор-5-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2- іллуаміно)уциклогексил)піролідин-і1-карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого кольору (56 Об).
Стадія 2. У герметизованій пробірці КОН (13 мг; 236 мкмоль) додавали до суміші М-((цис)-3- ((6-(5,7-дифтор-1-тозил-1 Н-індол-З-іл)-3-фтор-5-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридин-2- іллуаміно)уциклогексил)піролідин-1-карбоксаміду (16 мг, 23,6 мкмоль) в ЕН (1 мл) за к. т. Суміш перемішували за к. т. протягом 5 год. Воду, сольовий розчин, МанНсСоОз (водн., насич.) і ЕЮАсС додавали до реакційної суміші, водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О», фільтрували і випарювали іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: ОСМ/МеОонН/водн. МНз від 100/0/0 до 95/5/0,5) з одержанням 7 мг сполуки 24 (57 95).
Синтез сполуки 25 о о. їй ся й
В деко Я см в и і і нан з п
М-м или ВОК. ММ евооК Ме соовнк сАв тва од рввзнні в. ОШ І
САВІ 1 САВІЗве35-в1хуі поь ВНС, тод. т год. к т тод. язох МОН, Кто ЗВ тодо мес тк Бе що
ТКС; Годо ля й Я шиття КК Ср вен Й у с з понно ТНЕНоО З У чи ка 2 МОЮ, мікрохвильова. ; В опромінення, 10075,
Зо хв., 307095 їхери5
Одержання 2-(1-метил-1 Н-піразол-3-іллацетонітрилу
Розчин тозилметилізоціаніду (17,8 г, 91,2 ммоль) в ОМЕ (110 мл) в атмосфері М» додавали до суспензії І- ВОК (19,5 г, 174 ммоль) в Меон (110 мл) по краплях при -50 "С. Розчин 1-метил- 1Н-піразол-З-карбоксальдегіду (9,57 г, 86,9 ммоль) в ЮОМЕ (110 мл) додавали по краплях і реакційну суміш перемішували при -50 "С протягом 30 хв. Потім додавали Мен (110 мл) і реакційну суміш нагрівали до 80 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до к. т. і розчинники випарювали. Воду і АСОН (прибл. 10 мл) додавали до рН - 5-6. Додавали СНеосСі» і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над Ма5бО», фільтрували і випарювали іп масо. Очищення здійснювали за допомогою препаративної хроматографії на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕІОАс від 80/20 до 40/60) з одержанням 2-(1-метил- 1Н-піразол-3-іл)лацетонітрилу у вигляді безбарвного масла.
Одержання 2-метил-2-(1-метил-1Н-піразол-3-іл/упропаннітрилу 1-ВиОК (14,5 г, 130 ммоль) додавали частинами до розчину 2-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)-18-краун-б (6,28 г, 51,8 ммоль) в
ТНЕ (200 мл) при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 15 хв. перед повільним додаванням СнНзі (9,7 мл, 156 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв., потім за к. т. протягом 16 год. Реакційну суміш гасили за допомогою водн. МНаАСі ії екстрагували за допомогою ЕІОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над МабБО»:, фільтрували і випарювали іп масо. Очищення здійснювали за допомогою препаративної С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/БІЮАс від 80/20 до 0/100) з одержанням 2-метил-2-(1-метил-1Н-піразол-З-іл/упропаннітрилу у вигляді безбарвного масла, 6
Коо) г, 78 9.
Одержання З-аміно-4-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)упент-2-еноату Суспензію активованого цинку (10,5 г, 161 ммоль) і метансульфонової кислоти (800 мкл, 12,3 ммоль) в ТНЕ (65 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 15 хв., потім додавали 2-метил-2-(1- метил-1Н-піразол-3-іл)упропаннітрил (4,8 г, 32,2 ммоль) в ТНЕ (15 мл). Потім по краплях протягом 45 хв. додавали етилбромацетат (10,7 мл, 96,7 ммоль) в ТНЕ (50 мл). Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 1 год., потім охолоджували до к. т., потім обробляли за допомогою Мансоз (водн., нас), фільтрували через подушку з целіту і промивали за допомогою ЕТОАс. Шари розділяли. Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину, висушували над Ма5О, фільтрували і концентрували іп масио. Очищення здійснювали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕОАс від 80/20 до 50/50) з одержанням етил-3-аміно-4-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)упент-2-еноату у вигляді безбарвного масла.
Одержання 3-аміно-4-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)упентаноату
Ціаноборогідрид натрію (1,86 г, 29,6 ммоль) додавали до розчину етил-3-аміно-4-метил-4-(1- метил-1Н-піразол-3-іл)пент-2-еноату (2,94 г, 12,4 ммоль) у метанолі (80 мл) й оцтовій кислоті (15 мл). Одержану суміш перемішували за к. т. протягом 56 год. Суміш гасили за допомогою додавання води і розчинник концентрували іп масо. Підвищували основність одержаної суміші додаванням розчину МасОнН (1 н.) до рН-10-14, потім екстрагували за допомогою СНесі».
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М9505, фільтрували і концентрували іп масо. Очищення здійснювали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: СНоСІг/Меон: від 100/0 до 90/10) з одержанням етил-3-аміно-4-метил-4- (1-метил-1Н-піразол-3-іл)упентаноату у вигляді безбарвного масла, 2,09 г, 70 95.
Одержання /3-((6б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-3- іл)упентаноату
Розчин 2,6-дихлор-5-фтор-З-піридинкарбонітрилу (0,33 г, 1,74 ммоль), етил-3-аміно-4-метил- 4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)упентаноату (0,5 г, 2,09 ммоль), М,М-діізопропілетиламіну (1,8 мл, 10,45 ммоль) в Мен (5 мл) і ТНЕ (5 мл) перемішували і нагрівали при 70 "С протягом 17 годин.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, залишок поглинали водою, екстрагували двічі за допомогою ЕІАс. Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над Мад5О», фільтрували і випарювали. Очищення виконували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/ЕїОАс від 85/15 до 70/30). Чисті фракції збирали і розчинник випарювали з одержанням етил-3-((б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-
З-іл)упентаноату у вигляді безбарвного масла, 0,544 г, 79 9».
Одержання /етил-3-(5-ціано-3З-фтор-6-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-З3-іл)/піридин-2-іл)аміно)-4- метил-4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)упентаноату Розчин сполуки Е (0,79 г, 1,01 ммоль), етил-3-((6- хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метил-4-(1-метил-1Н-піразол-З-ілупентаноату (0,21 г, 0,56 ммоль) і К»СОз (1,12 мл, 2,23 ммоль) в ОМЕ (12 мл) продували газоподібним Ме протягом 5 хв. і потім додавали Ра(адрро)СіІ» (0,046 г, 0,056 ммоль). Одержану суміш перемішували і нагрівали при 100 7С з використанням мікрохвильового опромінення протягом З0 хв. Суміш виливали у воду і СНоСі», органічний шар відділяли за допомогою гідрофобної фрити і випарювали до сухого стану. Очищення виконували за допомогою флеш-хроматографії на
Зо силікагелі (СН»СІг/МеОнН від 100/0 до 98/2). Чисті фракції збирали і випарювали з одержанням етил-3-((5-ціано-3-фтор-6-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-З3-іл)піридин-2-іл)аміно)-4-метил-4-(1- метил-1Н-піразол-3-іл)упентаноату у вигляді безбарвного масла, 0,363 г, 55 9.
Одержання 3-((5-ціано-3-фтор-6-(7-фтор-5-метил-1Н-індол-З3-іл)/піридин-2-іл)аміно)-4-метил- 4-(1-метил-1Н-піразол-3-іл)пентанової кислоти (25)
ПОН.НгО (0,12 г, 2,75 ммоль) додавали до розчину етил-3-((5-ціано-3-фтор-6-(7-фтор-5- метил-1Н-індол-3-іл)/піридин-2-іл)аміно)-4-метил-4-(1-метил-1 Н-піразол-3-іл)упентаноату (0,363 г, 0,55 ммоль) у суміші ТНЕ/вода (3/1, 12 мл). Одержаний розчин перемішували і нагрівали при 60 "С протягом 24 годин. Додавали БІОН.НГО (0,12 г, 2,75 ммоль) і одержаний розчин нагрівали до 60 "С протягом 18 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду, водний шар підкислювали до рН-2 за допомогою З н. водн. НСІ. Органічний шар екстрагували за допомогою ЕїОАс, відділяли, висушували над Мо95О»:, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. Очищення здійснювали за допомогою препаративної хроматографії на силікагелі (рухома фаза: 96 95
СНеСІ», 4 95 МеонН). Чисті фракції збирали і випарювали з одержанням сполуки 25, 0,012 г, 4,6 Ов. бинтєз сполуки 164 о 1) Рагаропєь. ОМЕ; я М 7 2 мМКСО,; мікрохвильова М р У опромінення, ТОДеС, рн ШИ лі
Зав. ае ч ев зукон,Еюн Зкрчці 800,40 хв, й н їн)
Розчин сполуки С2 (1,13 г, 1,58 ммоль), сполуки У (0,41 г, 1,32 ммоль) і К»СОз (2М водн., 2,63 мл, 5,26 ммоль) в ЮМЕ (14 мл) продували потоком Ме протягом 5 хв. і потім додавали дихлорі1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцені|паладій (ІІ) у комплексі з СНоСіг (0,11 г, 0,13 ммоль).
Одержану суміш перемішували і нагрівали при 100"С з використанням мікрохвильового опромінення. Суміш виливали у воду і СНеСі», органічний шар відділялли за допомогою гідрофобної фрити і випарювали до сухого стану. Очищення виконували за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (гептан/ЕфОАс 70/30). Чисті фракції збирали і випарювали з одержанням 0,412 г, 51 95.
Розчин (транс)-метил-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)піримідин-4- іл)аміно)біцикло/2.2.2|октан-2-карбоксилату (0,34 г, 0,59 ммоль) і гідроксиду калію (0,33 г, 5,89 ммоль) в ЕН (8,5 мл) перемішували при 80 "С протягом 40 хв. Розчинник випарювали при зниженому тиску. Додавали НО і потім НСІ (3 н. водн., 1,96 мл, 5,89 ммоль). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 5 хв. Додавали СНосСі» і органічний шар відділяли за допомогою гідрофобної фрити, осад відділяли, промивали ацетоном і висушували під вакуумом при 50 "С протягом 16 годин. Очищення здійснювали за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: Х-Вгідде-С18 5 мкм, 30х150 мм, рухома фаза: градієнт від 65 95 води (ЩО містить 0,05 95 ТЕА), 35 95 АСМ до 25 95 води (що містить 0,05 95 ТЕА), 75 95 АСМ. Чисті фракції збирали і розчинник випарювали з одержанням 0,083 г. Неочищений продукт кристалізували з
ПІРЕ, відділяли фільтрацією і висушували під вакуумом при 60 "С з одержанням білого порошку сполуки 164 у вигляді ТЕА-солі. Хіральне розділення шляхом хіральної 5ЕС (нерухома фаза:
СНігарак А0-Н 5 мкм 250х30 мм, рухома фаза: 6095 СО», 4095 ізопропанолу (0,395 ізопропіламіну)). Чисті фракції збирали і розчинник випарювали з одержанням двох фракцій.
Додавали ЕІОАсС, органічний шар промивали за допомогою КН5БО (водн. 10 925 х 2), висушували над МабБО:, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату концентрували до сухого стану. Неочищені тверді речовини ліофілізували за допомогою суміші ацетонітрил/вода 2/8 протягом ночі з одержанням порошків білого кольору сполук 165 і 166.
Синтез сполуки 167 1 Расррпсїь, ОМЕ, Н
МКС, Грека Н соон
Е соові Мікрохвильове у в г и Е спромінення, Т00С, "Мі се. 7роро00Зобхв, вБ5; ше ШЕ
Мам А пкоптот СД . ша Ше гукон, ЕЮН в ТЕА сі 8090, 40 хв. Е Не (ен) п
Стадія 1. Розчин сполуки С2 (1,23 г, 1,58 ммоль), етил-3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)-4,4-диметилпентаноату (0,4 г, 1,31 ммоль) і К»еСОз (2М водн., 2,63 мл, 5,26 ммоль) в
ОМЕ (14 мл) продували газоподібним Ме протягом 5 хв., потім додавали дихлор(|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладій (ІІ) у комплексі з СНеСі2г (0,11 г, 0,13 ммоль). Одержану суміш перемішували і нагрівали при 100 С з використанням мікрохвильового опромінення.
Зо Суміш виливали у воду і СНоСі», органічний шар відділяли за допомогою гідрофобної фрити і випарювали до сухого стану. Очищення виконували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/Е(ОАс від 95/5 до 80/20). Чисті фракції збирали і випарювали з одержанням етил-3-((5-фтор-2-(7-фтор-5-метил-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)піримідин-4-іл)аміно)-4,4- диметилпентаноату, 0,485 г, 65 95.
Стадія 2. До продукту стадії 1 додавали гідроксид калію (0,47 г, 8,32 ммоль) в ЕЮН (12 мл) і суміш перемішували при 80 "С протягом 40 хв. Розчинник випарювали при зниженому тиску.
Додавали НО і потім З н. НСІ (2,77 мл, 8,32 ммоль). Розчин перемішували за кімнатної температури протягом 5 хв. Осад відфільтровували, промивали за допомогою НО (2 мл) і висушували під вакуумом при 50 "С протягом 16 годин. Очищення здійснювали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: Х-Вгідде-С18 5 мкм, 30х150 мм, рухома фаза: градієнт від 65 95 води (що містить 0,05 95 ТЕА), 35 95 АСМ до 25 95 води (яка містить 0,05 95 ТЕА), 75 95 АСМ). Чисті фракції збирали і розчинник випарювали з одержанням 0,078 г.
Залишок кристалізували з ПІРЕ, відділяли фільтрацією і висушували під вакуумом при 60 "С з одержанням сполуки 167 у вигляді порошку білого кольору, 0,060 г, 18 95. Розділення шляхом хіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпНігаІсеІ 0О-Н 5 мкм, 250х20 мм, рухома фаза: 90 95 СО», 10 95
СНЗОН (0,395 ІіРІМНг)). Фракції промивали за допомогою КНЄО» 10 95, екстрагували за допомогою ЕОАс, висушували (Ма5О5), тверді речовини видаляли фільтрацією, розчинник випарювали до сухого стану, тверду речовину ліофілізували за допомогою суміші СНзаСМ/НгО (80/20) з одержанням 0,062 г сполуки 168 і 0,058 г сполуки 169, 13 95, т. п.- смола 144 "С, ОВ-- 34,61 (589 нм, с 0,27 95 вага/об., ОМЕ, 20 7).
Зо
Синтез М-(Ц1 8"357)-3-((2-(5-ціано-7-фтор-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (170) черг се жов У т в ші пре шо АЙ я ри нво ве ми С о я То 000 ведювуккх праг дви но тіж Кк т. і Коде дюожан: і 15 дюкган, а,
Ще Мт спвомічення ОБО; г Клвщняок: Ден мае и ДШм вет МЖОомех я й ее ! ЕІ ж, СО или. той дл ракн як я? ше киш: ШИ тен ще бжн ІН Морям мікляяя. М ше джено у вари МебНх я ЕД. Мои ; " ку йод. Є Е яса
Стадія 1. Синтез 7-фтор-1-тозил-1Н-індол-5-карбонітрилу тре р твої, Видно») тре гу ік Топувя, МаСН, 50, те
Е к. т., протягом ночі Кк 5 7-фтор-1Н-індол-5-карбонітрил (300 мг, 1,87 ммоль) додавали до толуолу (3 мл) в атмосфері азоту. Додавали тетрабутиламонію гідросульфат (63,5 мг, 0,18 ммоль) з подальшим додаванням Маон (50 95 водн., 2 мл) і суміш енергійно перемішували. Потім додавали розчин п- толуолсульфонілхлориду (535 мг, 2,81 ммоль) у толуолі (З мл) і суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою ЕОАс. Органічний шар відділяли, висушували і видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 7- фтор-1-тозил-1Н-індол-5-карбонітрилу (360 мг, 1,14 ммоль). Ї0-М5 Е5" маса/заряд - 315,0; Час утримання: 1,02 хв., Спосіб Е. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз») б 2,40 (в, ЗН), 6,74 (т, 1Н), 7,19 (а, 15. 9у-11,4 Гц, 1Н), 7,31 (а, 9-81 Гу, 2Н), 7,69 (рег 5, 1Н), 7,81 (а, 9-81 Гц, 2Н), 7,91 (а, 9-3,6 Гц, 1Н).
Стадія 2. Синтез 3-бром-7-фтор-1-тозил-1Н-індол-5-карбонітрилу
Ве
МО. оте ВГ МО оон (СОУ оснннн-я-еь о каш снось, ос, ва
Е Те 30 ха. потім Е те кот, її год.
Бром (0,05 мл, 0,99 ммоль) додавали повільно до розчину 7-фтор-1-тозил-1Н-індол-5- карбонітрилу (260 мг, 0,82 ммоль) в СНоСі» (З мл), перемішували при 0 "С протягом 30 хв. і потім за кімнатної температури протягом додаткової години. Реакційну суміш виливали у воду, і обробляли 5 95 розчином бісульфіту натрію, і екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар висушували над Мд5О» і видаляли при зниженому тиску з одержанням 3-бром-7-фтор-1-тозил- 1Н-індол-5-карбонітрилу (300 мг, 0,76 ммоль). Ї0-М5 Еб5" маса/заряд - 392,9; Час утримання: 1,15 хв., Спосіб Е.
Стадія 3. Синтез 7-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1 Н-індол-5- карбонітрилу ; у / і рові оч
Ме я Ве -к я, й до в; АЛ ПЛ жонн са ГИ; ій Є Ро(дррісі», Ам й КОАс. діоксан, ЕТ 802,16 год. 1,4-Діоксан (5 мл) дегазували протягом 10 хвилин і потім 3-бром-7-фтор-1-тозил-1Н-індол-5- карбонітрил (400 мг, 1,01 ммоль), біс(пінаколато)ддибор (774,9 мг, 3,05 ммоль), (|1,1'-
Зо бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлорпаладій (ІІ) (74,4 мг, 0,10 ммоль) і ацетат калію (449,2 мг,
4,57 ммоль) в інертній атмосфері і суміш перемішували при 80 "С протягом 16 год. Суміш фільтрували через подушку з целіту і додатково промивали за допомогою ЕІОАс. Розчинники видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням 7-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індол-5-карбонітрилу (300 мг, 0,68 ммоль). Ї0О-М5 Е5" маса/заряд - 441,1; Час утримання: 1,32 хв., Спосіб Е.
Стадія 4. Синтез трет-бутил-(18"357)-3-(2-(5-ціано-7-фтор-1-тозил-1Н-індол-З-іл)-5- фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)карбамату у, а Й Ге вннос і Гай вч я й жо Що кл ше НИ МЕ рух ще й ев чи ї з кій
МС тен й Мр г гасвіввно, кар, Ще; во НК и м
МК ХВК еВ ДОМУ ННЯ, й дк
НК, ЗА хв. Е їв
Суміш 7-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1 Н-індол-5- карбонітрилу (300 мг, 0,8 ммоль), трет-бутил-((18",357)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)/карбамату (234 мг, 0,68 ммоль), І1,1"-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценідихлорпаладію (ІІ) (44,4 мг, 0,068 ммоль) і трикалію фосфату (434 мг, 2,04 ммоль) у воді (0,2 мл) і діоксані (2 мл) продували азотом і нагрівали до 100 "С протягом 30 хвилин під дією мікрохвильового опромінення. Реакційну суміш фільтрували через подушку з целіту і розчинник випарювали. Залишок розчиняли в ОСМ і промивали водою. Органічний шар висушували над Мд5О» і видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням трет-бутил- (18",357)-3-((2-(5-ціано-7-фтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексилукарбамату (200 мг, 0,32 ммоль). Ї10-М5 Еб" маса/заряд - 623,2; Час утримання: 1,34 хв., Спосіб Е.
Стадія 5. Синтез 3-(4-((157,387)-3-аміноциклогексил)аміно)-5-фторпіримідин-2-іл)-7-фтор-1- тозил-1Н-індол-5-карбонітрилу
Генна Але МНЕ
КшЯ мч ек ш-
Де ММ о, -МН ем МО в не т ор» Дюховая пре ше вас ери
КО8 в їз
АМ НСЇІ у діоксані (1,2 мл, 4,8 ммоль) додавали повільно до розчину трет-бутил-(1А8"357)-3- (2-(5-ціано-7-фтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)карбамату (300 мг, 0,48 ммоль), розчиняли у діоксані (1,2 мл). Одержаний розчин перемішували при 60 С протягом ночі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсСоОз і екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічний шар висушували над Ма5О4 і випарювали до сухого стану з
Зо одержанням // 3-(4-((157,387)-3-аміноциклогексил)аміно)-5-фторпіримідин-2-іл)-7-фтор-1-тозил- 1Н-індол-5-карбонітрилу (200 мг, 0,38 ммоль). Ї0-М5 Еб" маса/заряд - 523,2; Час утримання: 0,83 хв., Спосіб Е.
Стадія 6. Синтез. М-А(1А8"357)-3-(2-(5-ціано-7-фтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин- 4-іллуаміно)циклогексил)-1-метил-1/-/-імідазол-4-карбоксаміду
ГТ оейвме ше
Уже М а мон бурею ние ЗУ пня ВО
ШИ І
НВТИ (522 мг, 1,38 ммоль) додавали до розчину 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (50,7 мг, 0,40 ммоль) в ТНЕ (2,5 мл) за кімнатної температури протягом 5 хвилин в інертній атмосфері. Потім додавали розчин 3-(4-((157,387)-3-аміноциклогексил)аміно)-5-фторпіримідин-
2-іл)-7-фтор-1-тозил-1Н-індол-5-карбонітрилу (200 мг, 0,38 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,24 мл, 1,38 ммоль) в ОМ5О (0,5 мл) і перемішування продовжували за кімнатної температури протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою ОСМ.
Органічні шари концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії з елююванням за допомогою суміші 20 гептан-
ЕЮАс з одержанням М-(18",357)-3-((2-(5-ціано-7-фтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин- 4-іллуаміно)циклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (150 мг, 0,23 ммоль). Ї0-М5 Е5" маса/заряд - 631,2; Час утримання: 1,09 хв., Спосіб Е.
Стадія 7. Синтез /М-А(18357)-3-(2-(5-ціано-7-фтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)циклогексил)-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксаміду (170) и НН а АНЯ колу Коул ик як паю"
М 7 мчайме М ї ум с
МО ткинь Меон, кот, івтоду Мох свй
ПО; ПО: ша В
Е те Е і 170
Метоксид натрію (0,54 мл 2595 вага/об, розчину, 2,38 ммоль) додавали до суспензії М- (18",357)-3-((2-(5-ціано-7-фтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)- 1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (150 мг, 0,24 ммоль) в Меон (3 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою з одержанням /-М-(18",357)-3-(2-(5-ціано-7-фтор-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)циклогексил)-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксаміду (170) (80 мг, 0,16 ммоль).
Синтез М-(5-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3- диметилциклогексил)-метил-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (202) е р
М й Мо Е мех,
Те Е ше Н ворот
НІМ и МНО сї -к М. Мая пн си Мотив шо го г синя Я в ов еще В Я і Н ження ї Н нн КМ чт о
З КК Ж бо й й Ж
Як ВЕН, та Т р нати тне, СІ йо пратягомнові С ОВЕБА котойтдо
І а 7 - е в вд -А й
Кей чі і наши Оу. рт фе м
Модйнкі ему ао квом Я т ГО еео і жк я Я сні Н аоме то Клин дн ;
Е Тв теру хх чу, Ї Кі У ре ія У расіваюрюво ОСИ бю ооМмеонук в вюдо і В ск дюксан. ко, Е Тв х Е : 1007с.30 хв.
Стадія 1. Синтез М'-(2-хлор-5-Фторпіримідин-4-іл)-5,5-диметилциклогексан-1,З-діаміну ї, рай ве г чу :
ТЕ ноу
НМ ти МН с ж МН
С - я- - -Щ ' ря ІН кт. й Й протягом ночі с 2,А4-Дихлор-5-фторпіримідин (586 мг, 3,1 ммоль) додавали до розчину 5,5- диметилциклогексан-1,3-діаміну (500 мг, 3,51 ммоль) в ізопропанолі (10 мл) і одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш випарювали до сухого стану і залишок розчиняли в СНесСіг і промивали водою. Органічний шар висушували над Ма5О4 і видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою з одержанням М'-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)- 5,5-диметилциклогексан-1,3-діаміну (250 мг, 0,92 ммоль). Ї0-М5 Е5" маса/заряд - 273,0; Час утримання: 1,75 хв., Спосіб 0.
Стадія 2. Синтез М-(5-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилциклогексил)-метил- 1Н-імідазол-4-карбоксаміду ря о вк Я о Зх т ти шк й Ко М Кй й баки ни п п пон: каш ще шах ц нати, те ЮА. о ко тА,
НВТИ (428 мг, 1,13 ммоль) додавали до розчину 1-метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (258 мг, 2,05 ммоль) в ТНЕ (1 мл) за кімнатної температури протягом 5 хвилин в інертній атмосфері. Потім додавали розчин М'-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)-5,5-диметилциклогексан- 1,3-діаміну (280 мг, 1,03 ммоль) і М,М-діїзопропілетиламіну (0,45 мл, 2,57 ммоль) в ТНЕ (1 мл) і перемішування продовжували за кімнатної температури протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували за допомогою СНесСі». Органічні шари відділяли, висушували над Ма50О5 і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою
СснсІ-АСнНзОоН З одержанням М-(5-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3- диметилциклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (350 мг, 0,92 ммоль). /0-М5 Еб5" маса/заряд - 381,1; Час утримання: 0,630 і 0,65 хв., Спосіб Е.
Стадія 3. Синтез суміші цис- і транс-ізомерів М-(5-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З-іл)-5- фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилциклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксаміду з
Я во КЕ. х Конт де ях ше
Тло 0 СОЮ у
ТТ т р нн чи ши
М. Й є ну і Е тв: ч Її г» В вх 000 весьеводюрою СИМ Мн діоксан, НЕО, ота х
ОСС, 30 хв. 5,7-Дифтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індол (300 мг, 0,69 ммоль), М-(5-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилциклогексил)-1-метил-1 Н- імідазол-4-карбоксамід (316 мг, 0,83 ммоль), трикалію фосфат (440 мг, 2,08 ммоль) і (1,1"-біс(ди- трет-бутилфосфіно)фероцені|дихлорпаладій (ІІ) (45 мг, 0,07 ммоль) додавали до дегазованої суміші діоксану (4 мл) і води (1 мл) в інертній атмосфері. Суміш перемішували при 1007 протягом З0 хв. реакційну суміш фільтрували через подушку з целіту, промивали за допомогою
ЕЮАс і розчинники випарювали до сухого стану з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з одержанням М-(5-((2-(5,7-
Зо дифтор-1-тозил-1 Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилциклогексил)-1-метил- 1Н-імідазол-4-карбоксаміду (250 мг, 0,38 ммоль). /0-М5 Еб' маса/заряд - 652,2; Час утримання: 1,24 хв., Спосіб Е.
Стадія 4. Синтез суміші цис- і транс-ізомерів М-(5-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З-іл)-5- фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилциклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (202)
Е й
Я ; ві я
АВ І г Гу їі
Мо Н М Кт им
У ооо Оу
Бош ен МаОМе боях ож шк Й м Меонукот.ївтд ОМ Є
Г- їз х КЕ й 207
Метоксид натрію (0,87 мл 25 95 вага/об, розчину, 3,84 ммоль) додавали до суспензії суміші цис- і транс-ізомерів М-(5-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-
З,З-диметилциклогексил)-1-метил-1Н-імідазол-4-карбоксаміду (250 мг, 0,38 ммоль) в МеонН (4 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 18 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою з одержанням суміші цис- і транс-ізомерів М-(5-(2-(5,7- дифтор-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3-диметилциклогексил)-1-метил-1 Н- імідазол-4-карбоксаміду (202) (100 мг, 0,19 ммоль).
Синтез (-/-)-(2-екзо, З-ендо)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-5-сЬторпіримідин-4- іл)аміно)біцикло|2.2.гептан-2-карбонової кислоти а
Ло а РШС, Не У. но ї Д-ОМме перА; Тед
КЯ кюде М ютл,Здн, петім й вас. дн о а 459.3 год, 3) 2. НС, водк. с о К ев Е о о
Кк. оме бсна Дод ши А КХ га у Меоною а. 7 пд І Й т - "м-бБе 418. Мн, РОН, ДОТРЕА, М. м де
В 80, в год. і сі ка жор ге Те
Що я Е ж У і Я сл о чо ш-і о ; Г/М х пог Я кн у мо З-яно у-он
У см 2, ки фо -е ки тв і : чі Бере Сян
Й цик борти с- пнттетентнтннттттннн ме Ма оМе В. т т - жк рОз(ВЮ8я, ни ТНЕ, кот. 2 год. и 7
КУРО, ГГ Е діоксан, НО, Е
Хо; ОС, 2 тод.
Стадія 1. Синтез ангідриду біцикло(|2.2.1|)гептан-2.3-ендо-дикарбонової кислоти
М но Ран М но
І М ппюнентннттеннннтв І ГИ о ЕЮде у? о о
Сполуку ангідриду біцикло(|2.2.1)гептан-2,3-ендо-дикарбонової кислоти одержували згідно з процедурою, описаною в Вігпеу, Раміа еї аї!., у). Ат. Снет. бос, 2002, 124 (18), 5091-5099.
Стадія 2. Синтез (-/-)-(2-ендо, 3-екзо)-3-(метоксикарбоніл)біцикло(|2.2.1|гептан-2-карбонової кислоти 1. чаОМе, меОМ кот, дні, потім о я ог
Арея, КУ 459, З год. й 5. Моме
ДОВо--я ДО ув 2. НОЇ, водн. рев о о
Ангідрид біцикло|2.2.1|)гептан-2,3-ендо-дикарбонової кислоти (2,79 г, 16,83 ммоль) додавали до розчину МаОМе в Меон (30,8 мл, 25 95 вага/вага, 134,70 ммоль) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом З днів і потім при 45 "С протягом З год. Розчинник частково видаляли і залишок додавали до розчину НСІ (14,0 мл, 37 9о вага/вага, 168,37 ммоль) у воді (60 мл), охолодженій на льодяній бані. Осад фільтрували, промивали водою і висушували іп масо з одержанням /(/-)-(2-ендо, З-екзо)-3-(метоксикарбоніл)біцикло(|2.2.1|гептан-2-карбонової кислоти (1,50 г, 7,56 ммоль). "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) б ррт 1,24-1,68 (т, 6Н), 2,58 (т, 1Н), 2,68 (Бг. 5, 1Н), 2,78 (9, 9-5,2 Гц, 1Н), 3,26 (5, 1Н), 3,68 (5, ЗН).
Стадія 3. Синтез метилового естеру (/-)-(2-екзо, З-ендо)-3- (бензилоксикарбоніламіно)біцикло/|2.2.1|гептан-2-карбонової кислоти а о яка оме ЕРА, ТЕА Додгоме й пе ТРЕТЮ чати ек я бук. йКе
ЕН у Толубл, ВПОН, й -еН і г 909,4 дні мес а Не!
Дифенілфосфорилазид (1,73 мл, 8,04 ммоль) додавали до розчину (--/-)-(2-ендо, 3-екз0)-3- (метоксикарбоніл)біцикло|2.2.1|гептан-2-карбонової кислоти (1,45 г, 7,31 ммоль) і триетиламіну (1,02 мл, 7,31 ммоль) у толуолі (15 мл). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 2 годин. Потім додавали бензиловий спирт (0,75 мл, 7,31 ммоль) і суміш перемішували при 90 С протягом 4 днів. Суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли за допомогою
ЕОАс і промивали за допомогою Мансоз (водн., нас). Органічний шар відділяли, висушували і видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали з елююванням за допомогою суміші гептан-ЕЇОАс (від 100:0 до 80:20) з одержанням метилового естеру (ч/-)-(2-екзо, З-ендо)-3-(бензилоксикарбоніламіно)біцикло|2.2.1|)гептан-2-карбонової кислоти (1,78 г, 5,86 ммоль). І! С-М5 Е5" маса/заряд - 304,1; Час утримання: 0,87 хв., Спосіб Е.
Стадія 4. Синтез метилового естеру (-/-)-(2-екзо, З-ендо)-3-амінобіцикло(2.2.1|гептан-2- карбонової кислоти о шк о М оме вас. Не Дод
СА ди Месбнокю, ТК
Мосвх ІВ год. МН
Ра/С 1095 (248 мг) додавали до розчину метилового естеру (-/-)-(2-екзо, З-ендо)-3- (бензилоксикарбоніламіно)біцикло|2.2.1|Ігептан-2-карбонової кислоти (1,77 г, 5,83 ммоль) в
Меон (20 мл) і суспензію перемішували за кімнатної температури в атмосфері водню (5 бар) при 25 "С протягом 24 год. Реакційну суміш фільтрували через подушку з целіту і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням метилового естеру (-/-)-(2-екзо, З-ендо)-3- амінобіцикло(|2.2.1|гептан-2-карбонової кислоти (920 мг, 5,43 ммоль), який використовували без додаткового очищення. І С-М5 Еб5" маса/заряд - 170,1; Час утримання: 0,13 хв., Спосіб Е
Стадія 5. Синтез метилового естеру (-/-)-(2-екзо, З3-ендо)-3-(2-хпор-5-фторпіримідин-4- іпзаміно)біцикло(2.2.1Ігептан-2-карбонової кислоти
І а борек Осо дя й Не е у
Д-иоМе озноо КАХ
МН» ВОМ, СПРЕА, Мо во год. ій о
Суміш метилового естеру (/-)-(2-екзо, З3-ендо)-3-амінобіцикло(|2.2.1)гептан-2-карбонової кислоти (861 мг, 5,08 ммоль), 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (1,02 г, 6,10 ммоль) і М,М- діізопропілетиламіну (1,77 мл, 10,17 ммоль) в ізопропіловому спирті (15 мл) перемішували при 80 "С протягом 6 годин. Суміш розбавляли в ЕЇОАс і промивали водою і сольовим розчином.
Органічний шар висушували за допомогою МБО: і видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії з елююванням за допомогою суміші гептан-ЕАс (100:0-80:20) з одержанням метилового естеру (/-)-(2-екзо, З-ендо)-3-((2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)біцикло|(2.2.1|)гептан-2-карбонової кислоти (739 мг, 2,46 ммоль). "Н ЯМР (300 МГц,
СОбсІз») б ррт 1,31-1,42 (т, 2Н), 1,50-1,62 (т, 2Н), 1,64-1,77 (т, 1Н), 1,91 (а, 9-10,4 Гц, 1Н), 2,02 (9, 9-3,4 Гу, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,63 (бг. 5, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 4,44 (д, 9-48 Гу, 1Н), 5,34 (бБрг. сигнал, 1Н), 7,687 (а, 9-2,7 Гц, 1 Н).
Стадія 6. Синтез метилового естеру (-/-)-(2-екзо, З-ендо)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1 Н- індол-З3-іл)-о-фторпіримідин-4-іл)аміно)біцикло(|2.2.1|)гептан-2-карбонової кислоти
Зб
Мі «
За Е
Еко й ;
Е у ЛШ Ох 02.0 Її Зо Гу ден у вні щх и ин Мити Е в Бо яй сей
КО и ще
Ї коро. І Ей М. с діоксан, НОЮ, вої
ХЕпов, 10090, 2 тод.
Суміш 5,7-дифтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-|/1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-1-тозил-1Н-індолу (100 мг, 0,23 ммоль) і метилового естеру (-/-)-(2-екзо, З3-ендо)-3-(2-хлор-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)біцикло(2.2.1|Ігептан-2-карбонової кислоти (76 мг, 0,25 ммоль) у діоксані (4 мл) і воді (1 мл) продували азотом за кімнатної температури протягом 10 хв. Потім додавали Раз(абва)з (11 мг, 0,012 ммоль), трикалію фосфат (147 мг, 0,69 ммоль) і ХРПоз (11 мг, 0,023 ммоль) і суміш перемішували при 100 С протягом 2 годин. Суміш фільтрували через подушку з целіту і промивали за допомогою ЕїОАс. Розчинник видаляли при зниженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням за допомогою суміші гептан-ЕТОАс (100:0-65:35) з одержанням метилового естеру (--/-)-(2-екзо, 3- ендо)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)біцикло(2.2.1|гептан- 2-карбонової кислоти (54 мг, 0,095 ммоль). І С-М5 Е5" маса/заряд - 571,2; Час утримання: 1,42 хв., Спосіб Е.
Стадія 7. Синтез (-/-)-(2-екзо, З-ендо)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- ілламіно)біцикло|2.2.1|)гептан-2-карбонової кислоти (217)
Е Ї р о. й гу о ту и і У-кн уея зн й Й М А ох маоме БЕ і Се ще хи с? піший У «ХУ
А ТНК кот, год; ЗЕ , г ; : І нн
Е ТЯ Е
217
МаОснНз (3 мл, 25 95 вага/вага в СНзОН, 13,12 ммоль) додавали до розчину метилового естеру (/-)-(2-екзо, З-ендо)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1 Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)біцикло|2.2.1|1гептан-2-карбонової кислоти (326 мг, 0,57 ммоль) в ТНЕ (3 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин в інертній атмосфері. Розчинник видаляли при зниженому тиску і неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою з одержанням (ж/-)-(2-екзо, З3-ендо)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-5- фторпіримідин-4-іл)аміно)біциклої(2.2.1|гептан-2-карбонової кислоти (217) (105 мг, 0,26 ммоль).
Синтез 2-((18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)уциклогексил)карбамоїл)бензойної кислоти я, г. в В п й ит т ЦИ ВХ ех па У, пк Я Є де ть зів 2 век,
Мою й шо о шо пон маса Ме М. і Й за
ЕЕ ств А тех ТНК, отв -к ги доти Я ян протяноюм но М; ши їж й
Е т» Е та БО
Стадія 1. Синтез 2-((18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)уциклогексил)карбамоїл)бензойної кислоти чу .
Йти їча пд, павич лк ко вОолу я ит ве ЕС "ке З Кк, бу -нн Од вок шо ок АЙ пою ГАТНЕ, Еколяий,
С г првіномнечі Її С У
Ангідрид фталевої кислоти (15 мг, 0,097 ммоль) додавали до розчину (157,387)-М'-(2-(5,7- дифтор-1-тозил-1 Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)уциклогексан-1,3-діаміну (50 мг, 0,097 ммоль), триетиламіну (0,014 мл, 0,097 ммоль) в ТНЕ (4 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Реакційну суміш випарювали до сухого стану при зниженому тиску з одержанням 2-((18",357)3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)циклогексил)/укарбамоїл)бензойної кислоти (64 мг, 0,097). Ї0-М5 Еб5" маса/заряд - 663,9; Час утримання: 1,67 хв., Спосіб с.
Стадія 2. Синтез 2-(187,357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)карбамоїл)бензойної кислоти (224)
Ж Н ЕЕ т н пан
Оу боту
ГЕ бо Аж ше
МК он маОМме: М зх М он
Бе ние Ро яні ї й У кот. З ОД. | й і
У 14,
Е їв Е
Метоксид натрію (0,22 мл 2595 вага/об, розчину, 0,97 ммоль) додавали до розчину 2- (1 8И357)-3-(2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)аміно)циклогексил)карбамоїл)бензойної кислоти (129 мг, 0,19 ммоль), розчиняли у метанолі (5 мл) і суміш перемішували за кімнатної температури протягом 12 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою з одержанням 2-((18357)-3-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З-іл)-
Б-фторпіримідин-4-іллуаміно)циклогексил)карбамоїл)бензойної кислоти (224) (58 мг, 0,11 ммоль).
Одержання М-(1 8357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)-метил-3-(метилсульфонамідо)-1Н-піразол-5-карбоксаміду (226) або
М ритуру а их й шо н щ є Г н Ед: я Кк нн
З-Аміно-М-(1А8357)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксамід (350 мг, 0,548 ммоль) і М,М- діізопропілетиламін (0,472 мл, 2,74 ммоль) перемішували у безводному 1,2-дихлоретані (6 мл) за кімнатної температури, потім по краплях додавали М5СіІ (0,085 мл, 1,09 ммоль) в 1,2- дихлоретані (1 мл). Суміш перемішували за кімнатної температури протягом З год., потім розділяли між СНоСі» і водою. Органічні шари об'єднували, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску. До одержаної твердої речовини додавали
Зо тетрабутиламонію фторид (1М ТНЕ, 10 мл) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 год., потім концентрували при зниженому тиску і повторно розчиняли в СНеосСіг (40 мл), промивали водою (4х25 мл), потім сольовим розчином (25 мл). Органічні шари висушували над сульфатом натрію, тверді речовини видаляли за допомогою фільтрації і розчинник фільтрату концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С ж (нерухома фаза: ВР ХВіїдде Ргер С18 О0В8-5 мкм, 30х250 мм, рухома фаза: 0,5 95 водн. МНаАс--10 95 СНІСМ, Меон). Необхідні фракції збирали і зменшували в об'ємі при зниженому тиску. Водний шар підлуговували за допомогою водн. МанНсСоОз та екстрагували за допомогою ЕЇОАс. Органічний шар висушували за допомогою М95О», тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинник фільтрату видаляли при зниженому тиску з одержанням М- (18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)циклогексил)-1-метил-3- (метилсульфонамідо)-1Н-піразол-5-карбоксаміду (226).
Одержання М-(1 8357)-3-((2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)-1-метил-3-(сульфамоїламіно)-1Н-піразол-5-карбоксаміду (227)
ЕЕ на ЧИ Як
Х ! ве чн
ЕЕ і н не їй нЕ- ї о
Стадія 1. До розчину З-аміно-М-(1 А8357)-3-(2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З-іл)-5- фторпіримідин-4-іл)аміно)уциклогексил)-1-метил-1 Н-піразол-о-карбоксаміду (350 мг, 0,548 ммоль) і піридину (40 мкл, 0,49 ммоль) в 1,2-дихлоретані (3,5 мл) додавали розчин сульфамоїлхлориду (89 мкл, 1,37 ммоль) в 1,2-дихлоретані (0,5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом однієї години. Після охолодження реакційну суміш концентрували іп масио, розбавляли за допомогою ЕЇАс і промивали за допомогою 1М НСЇІ і води. Органічний шар висушували над Мао», фільтрували, концентрували іп масо. Неочищений продукт використовували без додаткового очищення на наступній стадії.
Стадія 2. У колбі об'ємом 100 мл М-(18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-З-іл)-5- фторпіримідин-4-іл)аміно)уциклогексил)-1-метил-3-(сульфамоїламіно)-1Н-піразол-5-карбоксамід (300 мг, 0,418 ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (9 мл) за к. т., при цьому додавали розчин
ПОН (200 мг, 8,36 ммоль) у воді (1 мл). Суміш доводили до температури від 80 до 90 С протягом приблизно 4 годин. 1,4-Діоксан випарювали і залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С ж (нерухома фаза: ВР ХВіїдде Ргер С18 О0В-5 мкм, 30х250 мм, рухома фаза: 0,25 95 водн. МНАНСО», СНзОН). Необхідні фракції збирали і випарювали до сухого стану з одержанням твердої речовини, сполуки 227.
Одержання З-ацетамідо-М-(18",357)-3-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іл)уаміно)циклогексил)-1 "метили Н-піразол-5-карбоксаміду (228) х-Мн
Кк ка М
М со ШИ М Н мо.
Е нм н
Стадія 1. Суміш З-аміно-М-(18",357)-3-((2-(5,7-дифтор-1-тозил-1 Н-індол-З-іл)-5- фторпіримідин-4-іл)аміно)уциклогексил)-1-метил-1Н-піразол-о-карбоксаміду (350 мг, 0,548 ммоль) в Асг8О (2 мл) перемішували при 40 "С протягом 2 год. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували без очищення на наступній стадії.
Стадія 2. Зняття захисної тозильної групи проходило згідно зі способом, застосовуваним на стадії 2, з одержанням сполуки 227. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
НРІ С (нерухома фаза: ВР ХВгідде Ргер С18 О0В-5 мкм, 30х250 мм, рухома фаза: 0,5 95 водн.
Зо МНаАс--10 95 СНІСМ, МеонН). Необхідні фракції збирали і зменшували в об'ємі при зниженому тиску. Водний шар підлуговували за допомогою водн. МанНсСоОз та екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічний шар висушували над М95О», тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинник фільтрату випарювали до сухого стану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки 228 у вигляді твердої речовини.
Одержання 3-(5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метил-4- (тіофен-2-іл)упентанової кислоти (229) / : Н
Ме ем Ко
Бо ОВ хе х Її
Фе; 2 1 Н
КЕ
Зазначену у заголовку сполуку одержували із застосуванням аналогічного способу, як для одержання 3-((5-ціано-3-фтор-6-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)/піридин-2-іл)аміно)-4-метил-4-(1-
метил-1Н-піразол-3-іл)упентанової кислоти (25), виходячи З 2-метил-2-(тіофен-2- іл)упропаннітрилу.
Одержання 3-(5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метил-4- (тіазол-2-іл)пентанової кислоти (242)
Оті -оМ ша
С пе лін й р.
Ей ес й
Ек вкя тов
Е
Зазначену у заголовку сполуку одержували із застосуванням аналогічного способу, як для одержання 3-(5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метил-4- (тіофен-2-іл)пентанової кислоти (229), виходячи з 2-метил-2-(тіазол-2-іл)пропаннітрилу.
Одержання 2-метил-2-(тіазол-2-іл)упропаннітрилу -в см і и-- м
І-ВШОК (4,74 г, 42,3 ммоль) додавали до розчину 2-(тіазол-2-іл)яацетонітрилу (2,10 г, 16,9 ммоль) в ТНЕ (65 мл) при 0 "С. 18-Краун-б (0,670 г, 2,50 ммоль) додавали до суміші. Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин і по краплях при 0 "С додавали йодметан (2,57 мл, 50,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин, потім за к. т. ПРОТЯГОМ ночі. Додавали МНАСІ (водн., нас). Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (2х150 мл), висушували над Ма?5О»:, тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинник фільтрату концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної ІС на силікагелі (рухома фаза: градієнт циклогексан/ЕТОАс від 90/10 до 70/30) з одержанням 1,64 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді рідини жовтого кольору (64 95).
Одержання 3-(5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метил-4- (піридин-2-іл)пентанової кислоти (237)
Е
М
МО ев сон
Е с-м й Ь
І г ший М пнялй
Н
Зазначену у заголовку сполуку одержували із застосуванням аналогічного способу, як для одержання 3-((5-ціано-3-фтор-6-(7-фтор-5-метил-1 Н-індол-3-іл)/піридин-2-іл)аміно)-4-метил-4-(1- метил-1Н-піразол-3-іл)упентанової кислоти (25), виходячи З 2-метил-2-(піридин-2- іл)упропаннітрилу.
Одержання 3-((5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метокси-4- метилпентанової кислоти (240) ця у-чищи сода Я. Ні озв -соО5н «сода сл ее ето ванкон схо ванн ой ді -од ярих шк ко ною шен шо тво мой ня вї Е2 еЕЗ ка х5 ! ні щ- мех й т вок С обРЕА в ще Пк; рчееоя шк н. ря й І М Що
Е сел вон, г трек, щк ї те Е :
Мо ен В. оо ж кок , т їх й, СО пре ія я ОА ичовв и В в и ИН ШК М ИН т ЕН й ЩІ Б ян Бе РЕСОР не ТЕ яОоме ее : У пен ря го Е ту нидерууци
Е дюхсанводи «в 746 р
Зо Одержання проміжної сполуки Е2
(Карбетоксиметилен)трифенілфосфоран (12 г, 34 ммоль) додавали однією порцією до суміші сполуки Е1 (2,3 г, 22 ммоль) у сухому ОСМ (144 мл) і перемішували за к. т. протягом ночі.
Суміш концентрували і очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 90/10 до 80/20) з одержанням 0,82 г проміжної сполуки Е2 у вигляді безбарвного масла (21 95).
Одержання проміжної сполуки ЕЗ
ЕВМ (0,99 мл, 7,1 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки Е2 (820 мг, 4,8 ммоль) і М- бензилгідроксиламіну гідрохлориду (0,99 г, 6,2 ммоль) у сухому ОСМ (30 мл) і перемішували за к. т. протягом ночі. Суміш концентрували і очищали за допомогою препаративної С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕІОАс від 90/10 до 70/30) з одержанням 0,64 г сполуки
ЕЗ у вигляді безбарвного масла (54 9).
Одержання проміжної сполуки Е4
Розчин проміжної сполуки ЕЗ (640 мг, 2,6 ммоль) в ЕІОН (30 мл) гідрогенізували при 5 бар з
В (721 мг; 0,52 ммоль) як каталізатором протягом 18 год. Суміш розбавляли за допомогою
Ммеон і фільтрували через подушку з Сеїйе?. Розчинник видаляли іп масо з одержанням 457 мг сполуки Е4 у вигляді твердої речовини сірого кольору (97 90, чистота 88 95).
Одержання проміжної сполуки Е5
Концентровану Н25О4 (0,27 мл; 5,0 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки Е4 (0,457 г; 2,50 ммоль) в ЕЮН (17 мл). Реакційну суміш нагрівали при 70 "С протягом 1 год. 30 хв.
Суміш концентрували, повторно розчиняли в ЕЇОАс і МаНсСОз (водн., нас). Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (3 рази). Об'єднані органічні шари висушували над Ма5ох, фільтрували і випарювали іп масио з одержанням 230 мг сполуки Е5 у вигляді безбарвного масла (49 9б).
Одержання проміжної сполуки Еб 2,6-Дихлор-3-ціано-5-фторпіридин (0,23 г; 1,2 ммоль), ОІРЕА (1,1 мл, 6,1 ммоль), проміжну сполуку Е5 (0,23 г, 1,2 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) ії ЕЮН (3,0 мл) нагрівали при 90 "С протягом 18 год. у герметизованій пробірці Додавали ЕМЮАс і промивали двічі сольовим розчином.
Органічний шар висушували над Ма5О», фільтрували, і випарювали іп масио, і очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/АсОЕї від 80/20 до
Зо 70/30) з одержанням 0,195 г сполуки Еб у вигляді твердої речовини білого кольору (47 Об).
Одержання проміжної сполуки Е7
В атмосфері М» у герметизованій пробірці суміш сполуки С (144 мг; 0,33 ммоль), сполуки Еб (95 мг; 0,28 ммоль) і С52СОз (0,32 г; 0,97 ммоль) у діоксані (2,4 мл) і дистильованій воді (0,75 мл) дегазували за допомогою Ма протягом 5 хв. Додавали Расіх(РРз)2 (19 мг, 28 мкмоль) і реакційну суміш знов дегазували за допомогою Ме» протягом 2 хв. Реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до к. т. ОСМ і сольовий розчин додавали до реакційної суміші. Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М9505, відфільтровували, концентрували до сухого стану і очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕЮАс 90/10 до 70/30) з одержанням 71 мг сполуки Е7 у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержання 3-((5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метокси-4- метилпентанової кислоти (240)
Розчин ГІОН-Н2гО (24 мг, 0,58 ммоль) у дистильованій воді (0,22 мл) додавали до суміші проміжної сполуки Е7 (71 мг, 0,12 ммоль) в ТНЕ (0,64 мл). Суміш перемішували протягом 18 год. при 60 "С. Розчин випарювали іп масио і очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (рухома фаза: ОСМ/МеОНн/АсОНн 98/2/0,2) з одержанням безбарвного масла, яке ліофілізували в
Месм/Нг2О з одержанням 28 мг у вигляді твердої речовини білого кольору. Дану тверду речовину поглинали СНзСМ і промивали З рази за допомогою пентану, СНзСМ випарювали іп масио і залишок ліофілізували в СНзСМ/Н2гО з одержанням 25 мг 3-((5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н- індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4-метокси-4-метилпентанової кислоти (240) у вигляді твердої речовини білого кольору (50 Об).
Одержання 3-(5-ціано-6-(567-дифтор-1Н-індол-З-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4,4- диметилгепт-б-енової кислоти 241 х. й ре вес»еож я ! Е о ню реко ж Мов д Аве й й века, ТЕ Я» зав як я що й
М це хе кока ре я
У Кк і 7 горя їкеЕХ. ві пе Ше ! тик ї Веди к СІ . к. п -к бен кон в -к пе поні ке ЩІ І я що г ї пе
Ше й Кох тесвеен й і й за ей дісксзнтодя та ве
Одержання проміжної сполуки Е1
До суміші 2,2-диметил-4-пентаналю (3,68 г, 32,8 ммоль) і 2-метил-2-пропансульфінаміду (4,77 г, 39,4 ммоль) у безводному СНесі» (225 мл) додавали по краплях етоксид титану (ІМ) (9,8 мл, 39,4 ммоль) за к. т. Одержану суміш перемішували за к. т. протягом 18 год. Воду додавали порціями до повного осадження ТіО: і суміш фільтрували через целіт. Фільтрат декантували і органічний шар промивали водою (один раз). Органічний шар висушували над Ма50ох, фільтрували і розчинник видаляли іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕІОАс: від 95/5 до 70/30) з одержанням 4,89 г сполуки Е1 у вигляді безбарвного масла (69 95).
Одержання проміжної сполуки Е2
Суспензію активованого 2п (1,41 г; 21,6 ммоль) і метансульфонової кислоти (107 мкл, 1,65 ммоль) у сухому ТНЕ (10 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 15 хв., потім додавали сполуку ЕТ (930 мг; 4,32 ммоль) у сухому ТНЕ (5 мл). Потім протягом 10 хв. по краплях додавали етилбромацетат (1,4 мл, 13,0 ммоль) у сухому ТНЕ (5 мл). Суміш перемішували зі зворотним холодильником протягом 1 год., потім охолоджували до к. т., потім обробляли за допомогою Мансо: (водн., нас), фільтрували через подушку з целіту і промивали за допомогою ЕОАс. Шари розділяли. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма5бО»ї, фільтрували, концентрували іп масо і очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт: гептан/Е(ОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 672 мг проміжної сполуки Е2 у вигляді безбарвного масла (51 Об).
Одержання проміжної сполуки ЕЗ/ЕЗ'
Суміш сполуки Га2 (670 мг; 2,21 ммоль) і НСІ (ЗМ в СРМЕ, 2,2 мл, 6,62 ммоль) в меОнН (20 мл) перемішували за к. т. протягом 56 год. Суміш випарювали до сухого стану, потім повторно розчиняли в ЕСО і пентані і розчинники випарювали з одержанням 510 мг суміші проміжних сполук ЕЗ і ЕЗ' (70/30) у вигляді безбарвного масла (98 9б).
Одержання проміжної сполуки БА/БА 2,86-Дихлор-3-ціано-5-фторпіридин (457 мг, 2,39 ммоль), М,М-діїзопропіламін (2,1 мл, 12,0 ммоль), проміжні сполуки ЕЗ/ЕЗ' (510 мг, 2,56 ммоль) в ТНЕ (6,4 мл) і ЕЮН (6,4 мл) нагрівали
Зо при 90 "С протягом 2 год. у герметизованій пробірці. Розчинники випарювали. Додавали ЕЮАсС і одержаний розчин промивали двічі водою. Органічний шар висушували над Маов5Бох, фільтрували, випарювали і очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/БІОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 304 мг проміжної сполуки Е4 у вигляді твердої речовини жовтого кольору (36 95) і 76 мг проміжної сполуки Е-" у вигляді масла жовтого кольору (9 Об).
Одержання проміжної сполуки Е5
В атмосфері Ме у герметизованій пробірці суміш сполуки С (462 мг, 821 мкмоль), сполуки Е4 (264 мг, 746 мкмоль) і Св2СОз (851 мг, 2,61 ммоль) у діоксані (6,5 мл) і дистильованій воді (2 мл) дегазували за допомогою Ме» (двічі). Додавали Расі«(РРз)»2 (52,4 мг, 74,6 мкмоль) і реакційну суміш дегазували знов за допомогою Міг (двічі). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 год., потім за к. т. протягом 16 год. Реакційну суміш охолоджували до к. т., потім додавали
ЕЮАс і органічний шар промивали водою (двічі) і сольовим розчином. Органічний шар висушували над МаоБО»:, фільтрували, випарювали іп масо і очищали за допомогою препаративної С (силікагель, градієнт рухомої фази: гептан/г!ОАс від 90/10 до 60/40) з одержанням 188 мг неочищеної сполуки Е5 у вигляді твердої речовини коричневого кольору.
Тверду речовину очищали знов за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕІОАс від 90/10 до 70/30) з одержанням 153 мг сполуки Е5 у вигляді піни жовтого кольору.
Одержання 3-(5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4,4- диметилгепт-б-енової кислоти 241
До розчину сполуки Е5 (153 мг, 0,245 ммоль) в ТНЕ (4,7 мл) і дистильованої води (1,6 мл) додавали І ЇОН-НгО (52,4 мг, 1,22 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 16 год. Розчинник випарювали іп масцио. Потім залишок підкислювали за допомогою НСЇІ (водн., 1 М) і одержаний осад фільтрували і промивали водою з одержанням твердої речовини зеленого кольору. Дану тверду речовину розбавляли в діетиловому етері. Додавали пентан і одержаний осад фільтрували і промивали за допомогою пентану і очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: Х-Вгідде-С18, 5 мкм, 30х150 мм, градієнт рухомої фази: від
НгО (МНаСО» 0,5 95УСНаСМ 75/25 до 35/65) з одержанням 11 мг 241 (10 95).
Одержання 3-(5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-3-(1- метилциклопентил)пропанової кислоти (244) в й ве з ше ; ; ро ЗКурк. Ме Не й шт Кк п К т прове шо М. й Ж ж : ве Проміж. спон с бере, й й лбиню. м бот ери, ше
ССО Е Та г щі ві вдіоксанівода як з те
Одержання проміжної сполуки Н1
Стадія 1. В атмосфері азоту до розчину циклопентанкарбонітрилу (15 г, 158 ммоль) в ТНЕ (64 мл) при -78 "С по краплях додавали ГІНМО5 (1МЬ ТНЕ) (189 мл, 189 ммоль). Суміш потім перемішували протягом 30 хв. і додавали СНвзі (14,7 мл, 240 ммоль) однією порцією і суміш повільно нагрівали до к. т. протягом ночі. Додавали ЕІЮАсС (250 мл) і повільно додавали МНС 10 95 (200 мл) при 0 "С. Потім додавали воду (100 мл) з утворенням розчину і органічний шар відділяли і промивали сольовим розчином, висушували і концентрували з одержанням 1- метилциклопентанкарбонітрилу (16,8 г, масло жовтого кольору), який використовували без очищення на наступній стадії. Стадія 2. При -78 "С в атмосфері азоту ОІВАГ. (37 мл, 37 ммоль) додавали по краплях до розчину 1-метилциклопентанкарбонітрилу (2,0 г, 18 ммоль) в СНесСі» (117 мл) і суміш перемішували 15 хв. при -78 "С після завершення додавання. При -78 70 повільно додавали СНзЗОН (37 мл) і реакційну суміш нагрівали до к. т. Додавали 200 мл Маон (ІМ) ії водний розчин екстрагували двічі за допомогою СНоСі», висушували над Мо95о. і концентрували. Дану суміш перемішували протягом 1 год. у водн. НСІ (ЗМ), екстрагували за допомогою СНоСі»?, висушували над М950О05 і концентрували з одержанням /1- метилциклопентанкарбальдегіду (1,4 г, масло жовтого кольору).
Стадія 3. 1-Метилциклопентанкарбальдегід (1,4 г, 12 ммоль), малонову кислоту (1,0 г, 9,6 ммоль), МНаОАс (1,5 г, 19 ммоль) в ЕЮН (5,6 мл) перемішували протягом ночі при 80 С у герметизованій пробірці. Суміш охолоджували до к. т., фільтрували і промивали за допомогою
ЕЮН. НеБОо: (0,51 мл, 9,6 ммоль) додавали до фільтрату і суміш перемішували протягом 2 год. при 80 "С. Суміш концентрували, поглинали водою і промивали за допомогою ОСМ (Зх).
Органічну суміш відбирали, і підвищували основність водного шару за допомогою Маон (3 н., і екстрагували за допомогою ОСМ тричі. Органічний шар висушували над Мд5О», фільтрували і концентрували з одержанням сполуки НІ (0,75 г, безбарвне масло).
Одержання проміжної сполуки Н2 2,86-Дихлор-3-ціано-5-фторпіридин (0,3 г, 1,б6ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (1,4 мл, 7,9 ммоль), сполуку НІ (0,47 г, 2,4 ммоль) в ТНЕ (3,9 мл) і ЕІЮН (3,9 мл) нагрівали при 90 С протягом З год. Суміш охолоджували до к. т., концентрували і очищали за допомогою препаративної С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/мг(ЮАс від 90/10 до 70/30) з одержанням 295 мг сполуки Н2 у вигляді безбарвного масла (53 95).
Одержання проміжної сполуки НЗ
Расіх(РРНЗз)2 (58 мг, 0,083 ммоль) додавали до дегазованого розчину сполуки Н2 (0,295 г, 0,83 ммоль), сполуки С (0,39 г, 0,83 ммоль) і б52СОз (0,95 г, 2,9 ммоль) в 1,4-діоксані (11 мл) і
НгО (3,8 мл) і суміш перемішували 1 год. При 90 "С. Додавали воду і ЕІОАс і органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над М9505, фільтрували, випарювали і очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (рухома фаза: гептан/БіОАс від 90/10 до 80/20) з одержанням 320 мг сполуки НЗ у вигляді твердої речовини бежевого кольору.
Одержання сполуки 244
КОН (287 мг; 5,12 ммоль) додавали до суміші сполуки НЗ (320 мг; 0,512 ммоль) в ЕЮН (7,4 мл) і суміш перемішували за к. т. протягом З днів. Розчинник видаляли при зниженому тиску і повторно розчиняли у воді, підкислювали за допомогою З н. НСІ до утворення осаду. Розчин фільтрували і тверду речовину повторно розчиняли в СНеоСі», висушували над Мав5ох, фільтрували і концентрували з одержанням твердої речовини бежевого кольору, яку очищали за допомогою хроматографії з оберненою фазою (нерухома фаза: Х-Вгідде-С18, 5 мкм, З0х150 мм, рухома фаза: градієнт від 75 95 НгО(МНаАНСО:» 0,5 95), 25 96 СНзІСМ до 35 95 НгО (МНАНСО»з 0,5 96), 6595 СНзазСМ) з одержанням 137 мг зазначеної у заголовку сполуки (244) у вигляді твердої речовини (60 95). Розділення шляхом хіральної 5ЕС (нерухома фаза: І их сейшШіозе 25 мкм, 250х21,2 мм, рухома фаза: 80 95 СО», 20 95 СНзОН) забезпечувало одержання 98 мг сполуки 245 у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержання сполуки 246
Ї Н З Мн;
А ка : до
Кк
Гн
Е сю
Суміш НА (30,0 мг; 67,8 мкмоль), НМО5 (28,8 мкл, 0,136 ммоль), ЕОСМУ/НСІ (15,6 мг, 0,0814 ммоль), НОВТ (11,0 мг, 0,081 ммоль) і ТЕА (14,1 мкл, 0,102 ммоль) в ТНЕ (1,4 мл) і СНесСі» (1,3 мл) перемішували за к. т. протягом 16 год. Додавали воду і ОСМ, водний шар екстрагували за допомогою СНесСі» (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (двічі), висушували над Мд5О», фільтрували і випарювали іп масио. Даний осад очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (рухома фаза: СНоСІг/СНзОН/водн. МНз від 98:2:0,2 до 96:4:0,4) з одержанням сполуки 246 (12 мг, тверда речовина білого кольору, 43 Об).
Одержання (тоанс)-2-((5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-1- етилциклогексанкарбонової кислоти (247)
Ве ща дя чен ей доме й но окож дома й Б во ббляе ов най м ке ше нау ще й акне Й Лроміж: сон. Є коник ве ово "7 М зи учи ше Б шо ДИ ве кон лов ій Я
Чівевв Й й зневна БО Вонсню я 247. їща
Одержання (транс)-метил-2-((б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-1- етилциклогексанкарбоксилату 2,86-Дихлор-3-ціано-5-фторпіридин (400 мг, 2,09 ммоль), М,М-діїзопропіламін (1,8 мл, 10,5 ммоль), (транс)-метил-2-аміно-1-етилциклогексанкарбоксилат (1446439-08-2| (616 мг, 3,32 ммоль) в ТНЕ (5 мл) і ЕЮН (5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш охолоджували до к. т., потім розчинник випарювали іп масо. Додавали воду, сольовий розчин і
ЕЮАс. Органічний шар видаляли, промивали сольовим розчином, висушували над Мд95ох, фільтрували, випарювали іп масио і очищали за допомогою препаративної | С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕІОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 600 мг (транс)-метил-2-
Зо ((б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)іаміно)-1-етилциклогексанкарбоксилату у вигляді твердої речовини білого кольору (84 9б).
Одержання (транс)-метил-2-((5-ціано-6-(5,7-дифтор-1-тозил-1Н-індол-3-іл)З3-фторпіридин-2- іл)аміно)-1-етилииклогексанкарбоксилату
В атмосфері Ме2 у герметизованій пробірці суміш сполуки С (250 мг, 0,346 ммоль), (транс)- метил-2-((б-хлор-5-ціано-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-1-етилциклогексанкарбоксилату (176 мг; 0,519 ммоль) і Св2СОз (395 мг, 1,21 ммоль) в 1,4-діоксані (7,5 мл) і дистильованої води (2,5 мл) дегазували за допомогою Ме» (З рази). Додавали РасіІх(РРИз)» (24,3 мг, 34,6 мкмоль) і реакційну суміш знов дегазували за допомогою Ме2 (З рази). Реакційну суміш нагрівали при 90 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до к. т. і розчинник випарювали іп масо. Залишок поглинали за допомогою ЕїОАс і органічний шар промивали сольовим розчином (двічі), висушували над МБО», відфільтровували, концентрували до сухого стану і очищали за допомогою препаративної ІС (силікагель, градієнт рухомої фази: гептан/ЕЮОАс від 95/5 до 70/30) з одержанням 196 мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини синього кольору (93 9б).
Одержання (транс)2-((5-ціано-6-(5,7-дифтор-1 Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-1- етилциклогексанкарбонової кислоти (247)
КОН (101 мг; 1,80 ммоль) додавали до суміші (транс)-метил-2-((5-ціано-6-(5,7-дифтор-1- тозил-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-1-етилциклогексанкарбоксилату (165 мг, 0,361 ммоль) в ЕІЮН (5,2 мл) і суміш перемішували за к. т. протягом 6 год. Потім додавали розчин
ПОН-НгО (30,3 мг, 0,722 ммоль) у дистильованій воді (1 мл) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом ночі. Потім суміш нагрівали при 50 "С протягом 6 год., потім при 80 "С протягом 16 год. Реакційну суміш випарювали до сухого стану. Залишок поглинали водою, додавали НСІ (водн. 1 н.) до рН-1. Одержаний осад фільтрували з одержанням 89 мг твердої речовини бежевого кольору. Дану тверду речовину очищали за допомогою препаративної Сб на силікагелі (градієнт рухомої фази: СН».СІг/МеонН від 98/2 до 90/10) з одержанням 55 мг твердої речовини білого кольору, очищеної за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: Х-Вгідде-
С18, 5 мкм, 30х150 мм, градієнт рухомої фази: Н2гО (що містить ТЕА 0,05 95)/СНзСМ від 60/40 до 0/100) з одержанням 25 мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини бежевого кольору (16 9б).
Одержання сполуки 248 ів
Е щи та
М. у - не ву дого нм Яні) -
Хіральне розділення 82 мг сполуки б за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза:
СНІВАЇ СЕ 0уУ-Н 5 мкм, 250х20 мм, рухома фаза: 8095 СО», 20956 СНзЗОН (0,395 ізопропіламіну)у) забезпечувало одержання 29 мг зазначеної у заголовку сполуки після ліофілізації зібраних фракцій.
Одержання М-((цис)-3-((6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фтор-5- (метилсульфонамідометил)піридин-2-іл)аміно)циклогексил)піролідин-1-карбоксаміду (250)
Е
, Е н мой, (А т ум вд З
Ко к ї й 850 (т
У герметизованій пробірці метансульфонілхлорид (26 мкл, 0,331 ммоль) додавали до розчину М-((цис)-3-(5-(амінометил)-6-(5,7-дифтор-1 Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2- іл)аміно)циклогексил)піролідин-1-карбоксаміду (115 мг, 0,165 ммоль) і ЕМ (81 мкл, 0,579 ммоль) в ОСМ (2 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 год. Воду, сольовий розчин і ЕІЮАс додавали до реакційної суміші. Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О», фільтрували і випарювали іп масио.
Залишок очищали за допомогою препаративної ЇС на силікагелі (градієнт рухомої фази:
Зо ОСМ/Меон/водн. МНз від 100/0/0 до 90/10/1). Очищені фракції збирали і випарювали до сухого стану. Залишок поглинали ацетоном і випарювали іп масио і тверду речовину висушували під високим вакуумом (36 год. при 50 7С) з одержанням 50 мг сполуки 250 у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору (54 9б).
Одержання сполуки 251 се пеа КК ВИ ващнов я фоват; йо; о чну
ОБ па дл о о Ь зе уні Ми кат поерлмана її В ї мес КЗ пе, ВОМ; пити Но шани вву Пекун вину дове Тувюно ОН я тене є кг Мови
БО екА
Й Со вюрнаметне ие щі а
РК бу-ови ей Тур Же то Якоб
Мн а НН; Я бен ЕЕ прощі сват. Є окуня ши ши Мен нн ЖЕН млн мо КО ин
Е тк Е т» хе ке ха кое ! ЕК й Я 15 4 Хм й кт 281
Одержання сполуки К1
В атмосфері Мг2 при -78 "С ТісСіг (10,8 мкл, 98,7 ммоль) додавали до розчину 1-метокси-2- метил-1-(триметилсилокси)пропену (20 мл; 98,7 ммоль) і трет-бутилпропіолату (13,5 мкл, 98,7 ммоль) в Е (340 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 30 хв. Додавали НгО (65 мл) при -78 "С. Забезпечували нагрівання суміші до к. т. і додавали воду і ОСМ. Водний шар екстрагували за допомогою СНоСі». Об'єднаний органічний шар промивали водою, висушували над Ма5О», фільтрували і випарювали іп масцо з одержанням сполуки КІ (79 Об).
Одержання сполуки К2
В атмосфері Ме2 ЕЇїзМ (16,3 мл, 117 ммоль, 1,5 екв.) додавали до суміші сполуки 01 (22,3 г, 78,1 ммоль) і бензилгідроксиламіну гідрохлориду (16,2 г, 102 ммоль, 1,3 екв.) у сухому ОСМ (400 мл) і перемішували за к. т. 4 год. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 днів і 6 год. До реакційної суміші додавали ОСМ і воду. Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ. Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О», фільтрували і випарювали іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної ІС на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕІОАс від 80/20 до 50/50) з одержанням 16,5 г сполуки К2 (62 9б).
Одержання сполуки КЗ
Розчин сполуки К2 (16,5 г, 51,7 ммоль) в МеонН (245 мл) гідрогенізували за к. т. при 15 бар з каталізатором Перл мана (7,36 г, 5,17 ммоль) як каталізатором у реакторі високого тиску за к. т. протягом 2 год. Реакційну суміш фільтрували через подушку з целіту і промивали за допомогою
Меон. Розчинник випарювали іп масио з одержанням 15,5 г сполуки КЗ.
Одержання сполуки КА 2,4-Дихлорфторпіримідин (263 мг, 1,58 ммоль), сполуку КЗ (490 мг, 1,13 ммоль), ОІРЕА (1,15 мл, 6,57 ммоль) в Ме-ТНЕ (5 мл) і ЕЮН (5 мл) нагрівали при 80 "С протягом 18 год. Суміш концентрували до сухого стану. Додавали воду і сольовий розчин. Водний шар екстрагували за допомогою ЕїОАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Ма50О», фільтрували і випарювали іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: ОСМ/МеонН/АсонН від 100/0/0 до 95/5/0,5) з одержанням 373 мг сполуки КА (72 Об).
Одержання сполуки Кб
Зо В атмосфері М2 у пробірці для проведення реакцій під дією мікрохвильового опромінення суміш сполуки С (594 мг, 1,14 ммоль, 83 95 чистота), сполуки К4 (373 мг; 0,948 ммоль; 92 95 чистота) і С52СОз (1,08 г, 3,32 ммоль) у діоксані (8 мл) і НгО (2,5 мл) дегазували за допомогою
Мг2 протягом 5 хв. Додавали Расіг(РРН:з)» (67 мг, 94,9 мкмоль) і реакційну суміш дегазували знов за допомогою Ме протягом 2 хв. Реакційну суміш нагрівали при 100 С з використанням мікрохвильового опромінення. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали сумішшю оСМ/Меон 80/20. Фільтрат очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕІОАс від 80/20 до 60/40) з одержанням 419 мг сполуки К5 (57 95).
Одержання сполуки Кб
НІМ(СНЗ)» (2М ТНЕ, 0,402 мл, 0,805 ммоль) додавали до розчину сполуки К5 (419 мг, 0,536 ммоль), НАТИ (408 мг, 1,07 ммоль) і ЕЇзМ (0,186 мл, 1,34 ммоль) в ОСМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 18 год. за к. т. До реакційної суміші додавали Мансоз (нас, водн.) і
ОСМ. Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Ма5О5, фільтрували і випарювали іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази:
ОоСМ/Меон/АсоНн від 100/0/0 до 99/1/0 1) з одержанням 240 мг сполуки Кб (68 95).
Одержання сполуки К7
КОН (102 мг; 1,82 ммоль) додавали до сполуки Кб (240 мг, 0,364 ммоль) в ЕЮН (10 мл).
Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 год. Додавали МанНсоз (нас, водн.) і ЕТОАс.
Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою суміші МаНсСоОз (нас, водн.) і води (9/1), висушували над Мд5О5», фільтрували і випарювали іп масио з одержанням 207 мг сполуки К7.
Одержання сполуки 251
Мурашину кислоту (2 мл) додавали до сполуки К7 (90 мг; 0,178 ммоль), реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 14 год. Додавали толуол і реакційну суміш випарювали іп масио.
Залишок очищали за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: Х-Вгідде-С18 5 мкм, З0х150 мм, рухома фаза: градієнт водн. МНАНСО:з (0,5 95)/МесмМ від 85/15 до 45/55). Чисту фракцію збирали і випарювали іп масо з одержанням 10 мг зазначеної у заголовку сполуки.
Одержання 3-(5-ціано-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-3-(4- метилтетрагідро-2Н-піран-4-іл)упропанової кислоти 255 щоб ще в є Ї їх
Мч не з, Ходи з, се вм ско шен)
КУ Битбний 00 Вво ен їх ков Ом прожеюхв від и ок ше Нертманях ск тот т гу ненні пи соляна кепки У
Кт вже тай ис не З дев ос мух НІ С нРОСІЛЮТЬВ, о ек В свптвотаноу ши т | вх метвевон с я як п пиши й зв
Одержання проміжної сполуки С1
В атмосфері азоту ЕМ (1,5 мл, 10,8 ммоль) додавали до суміші (502609-48-5І| (1,4 г, 7,60 ммоль) і М-бензилгідроксиламіну-НСІ (1,5 г, 9,40 ммоль) в ОСМ (50 мл) і перемішували за к. т. протягом ночі. Суміш концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної
І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ЕІОАс від 90:10 до 50:50). Фракції, що містять продукт, об'єднували і розчинник видаляли іп масо з одержанням 960 мг сполуки О1 (46 95) у вигляді безбарвного масла.
Одержання сполуки 02
В автоклаві розчин сполуки О1 (960 мг; 3,49 ммоль) і каталізатор Перлмана (979 мг, 0,697 ммоль) в Меон (30 мл) перемішували в атмосфері Н?5 (5 бар) за к. т. протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували на подушці з целіту, промивали за допомогою Меон і фільтрат випарювали іп масо з одержанням 670 мг сполуки 02 у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержання сполуки ОЗ 2,6-Дихлор-3-ціано-5-фторпіридин (820 мг, 4,29 ммоль), сполуку 02 (670 мг, 3,58 ммоль),
М,М-діїзопропілетиламін (3,12 мл, 17,9 ммоль) в МетнНЕ (14 мл) і ЕЮН (14 мл) нагрівали при 80 "С протягом ночі. Суміш випарювали і залишок повторно розчиняли у воді, потім підкислювали за допомогою НСІ (водн. 1М) до рН-1. Водний шар екстрагували за допомогою
ЕЮАс (х2). Об'єднані органічні шари висушували над Ма5О»5, фільтрували і випарювали іп масцо з одержанням 1,09 г сполуки ОЗ у вигляді твердої речовини коричневого кольору (89 95).
Одержання сполуки 04
Меон (401 мкл; 9,90 ммоль) додавали до розчину сполуки ОЗ (1,09 г; 3,19 ммоль), НАТО (1,82 г; 4,78 ммоль) і М.М-діїзопропілетиламіну (989 мкл; 5,74 ммоль) в ОСМ (31 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом З год. Додавали воду і СНеСі» і шари розділяли.
Органічний шар промивали сольовим розчином, потім висушували над Ма5О», фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної С на силікагелі (градієнт рухомої фази: СНеСіІг/ЕЮОАс від 100/0 до 90/10). Фракції, що містять продукт, об'єднували і розчинник видаляли іп масо з одержанням 255 мг сполуки 04 (22 95) у вигляді безбарвного масла.
Одержання сполуки 255
Розчин сполуки 04 (255 мг, 0,717 ммоль), сполуки С (405 мг; 0,860 ммоль) і С52СОз (701 мг, 2,15 ммоль) в 1,4-діоксані (8 мл) і НО (3,2 мл) дегазували барботуванням Ме протягом 10 хв. перед додаванням Расіх(РРНз)» (50 мг, 71,7 мкмоль). Одержану суміш дегазували за допомогою барботування М2 протягом 10 хв., потім перемішували при 90 С протягом ночі. Додавали моногідрат гідроксиду літію (153 мг, 3,58 ммоль) і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі.
Суміш випарювали іп масо. Залишок повторно розчиняли в Меон/Асон (90:10), фільтрували через целіт і розчинник фільтрату випарювали іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної С на силікагелі (градієнт рухомої фази: СНоСІг/Меон/Асон від 100:0:0 до 90:10:1). Фракції, що містять продукт, об'єднували і розчинник видаляли іп масио з одержанням коричневого масла, яке піддавали азеотропній перегонці з толуолом (двічі). Тверду речовину розтирали у порошок в МесСМ, потім відділяли фільтрацією з одержанням 60 мг сполуки 255 (18 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержання сполуки 256
Ка. но о, Ж хх є ру -М кос я М в
Й
Стадія 1. Відновлення нітрильної групи здійснювали із застосуванням аналогічного способу, як для одержання сполуки 6.
Стадія 2. У герметизованій пробірці етилхлорформіат (26,6 мкл, 279 мкмоль) додавали до суміші метил-3-((5-(амінометил)-6-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-3-фторпіридин-2-іл)аміно)-4,4- диметилпентаноату (55 мг, 127 мкмоль), ОМАР (2 мг, 13 мкмоль) і ЕВМ (53 мкл, 380 мкмоль) в
ОСМ (2,75 мл). Реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 год. Додавали Маон (51 мг, 1,27 ммоль, 10 екв.), ЕЮН (1 мл), Н2О (1 мл) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 год. Додавали Маон (203 мг, 5,06 ммоль, 40 екв.) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 год. Додавали моногідрат гідроксиду літію (108 мг, 2,53 ммоль) і реакційну суміш перемішували за к. т. протягом 18 год. До реакційної суміші додавали КН5бО» (водн. 10 9б) і
ЕЮАс. Водний шар екстрагували за допомогою ЕїОАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над МабОї, тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинник фільтрату випарювали іп масо. Неочищений продукт очищали за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: Х-Віїдде-С18, 5 мкм, 30х150 мм, рухома фаза: градієнт МесСМ/НгО (МНАНСО: 0,5 95) від 85/15 до 55/40). Чисту фракцію збирали, випарювали до сухого стану, розчиняли в МесмМ і до неї додавали воду. Одержану суміш ліофілізували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору (11 мг, 18 б).
Одержання (5)-2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фтор-6-(1-гідрокси-3,3-диметилбутан-2- іл)уаміно)нікотинонітрилу (257)
Е й св їн Е у ме еВ я ї Щи ней хів ен че-й тон ж ре (25н | Гу те Я ерокіж спол, є Вінн -- ценню в | й її" 7
КО створ ТА и стнсню ДІ пеню ТТДЬ хо звінежю Бо вве г ха Шк сети
Ттагавови в дівксаніний ві Е . в
Зо
Одержання сполуки Р1 2,6-Дихлор-3-ціано-5-фторпіридин (0,518 г, 2,71 ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (2,37 мл, 13,6 ммоль), (112245-09-7) (318 мг, 2,71 ммоль) в МетТНЕ (6,5 мл) і ЕЮН (6,5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Суміш випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/Е1ОАс від 85/15 до 60/40) з одержанням 0,5 г сполуки Р1 (68 Об).
Одержання сполуки Р2
Розчин сполуки С (450 мг, 1,66 ммоль), сполуки Р1 (936 мг, 1,99 ммоль) і С52СОз (1,62 г, 4,97 ммоль) в 1,4-діоксані (18 мл) і НгО (7,3 мл) дегазували барботуванням Ме» протягом 10 хв. перед додаванням Расіх(РРН:з)» (116 мг, 166 мкмоль). Одержану суміш дегазували барботуванням Ме протягом 10 хв., потім перемішували при 90 "С протягом З год. Додавали воду і ЕТОАс і шари розділяли. Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину, висушували над
Маз5о», фільтрували і випарювали іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: гептан/ОСМ від 50:50 до 100:0). Найбільш придатні фракції об'єднували і розчинник видаляли іп масо з одержанням 274 мг сполуки Р2 (30 95) у вигляді твердої речовини білого кольору.
Одержання сполуки 257
Суміш сполуки Ра (50 мг, 92,2 мкмоль) і моногідрату гідроксиду літію (19 мг, 0,461 ммоль) в
ТНЕ (0,7 мл) ї Нг2О (173 мкл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчин випарювали іп масцо. Залишок повторно розчиняли в Меон/Асон (90:10), випарювали іп масио і очищали за допомогою препаративної І С на силікагелі (градієнт рухомої фази: ОСМ/МеОН/АсонН від 100:0:0 до 95:5:0,5). Фракції, що містять продукт, об'єднували і розчинник видаляли іп масо з одержанням твердої речовини білого кольору, здійснювали азеотропну перегонку з толуолом (двічі) з одержанням 20 мг неочищеної твердої речовини білого кольору, яку очищали за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: Х-Вгідде-С18 5 мкм, 30х150 мм, градієнт рухомої фази: НгО(МНАНСсО: 0,5 95)/МесмМ від 65:35 до 25:75) з одержанням 10 мг сполуки 257 (28 95) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
М-((цис)-3-(5-(ацетамідометил)-6-(5,7-дифтор-1 Н-індол-З-іл)піридин-2- іллуаміно)уциклогексил)піролідин-1-карбоксамід (260) виділяли у вигляді побічного продукту під час процесу утворення сполуки 6.
Одержання М-(5-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)тетрагідро-2 Н- піран-3-іл)-1Н-1,2.3-триазол-5-карбоксаміду (261)
К ЕЕ 0 г п оо нм-к
Зазначену у заголовку сполуку одержували із застосуванням аналогічного способу, як для одержання М-(5-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-5-фторпіримідин-4-іл)аміно)-3,3- диметилциклогексил)-1-метил-1 Н-імідазол-4-карбоксаміду (202), виходячи з 2Н-піран-3,5 (4Н, 6Н)-діону, який перетворювали в тетрагідро-2Н-піран-3,5-діамін згідно з процедурами, описаними в Ратіпд 2Ашапії Зпепдіпд (2015), патенті Китаю 104592038 і Міпдуопд Ниахиє (1992), 9(6), 57-60.
Одержання М-А(1 8"357)-3-((2-(5.7-дифтор-1Н-індол-З3-іл)-5-фторпіримідин-4- іллуаміно)циклогексил)-3-(гідроксиметил)-1-метил-1Н-піразол-5-карбоксаміду (262)
Е
Й ит и о шеф
Е Ії М ЩО А нк- хи КН ям он
Зо До розчину 5-((18и357)-3-(2-(5,7-дифтор-1Н-індол-3-іл)-о-фторпіримідин-4- іллуаміно)уциклогексил)карбамоїл)-1-метил-1 Н-піразол-3-карбонової кислоти (159) (350 мг, 0,663 ммоль) в ТНЕ (10 мл) додавали ГАН (1МЬ ТНЕ) (0,995 мл, 1М, 0,995 ммоль) при 0-57С в льодяній/сольовій бані. Потім суміш нагрівали до кімнатної температури і після додаткових 2 годин реакційну суміш гасили льодом/водою (1 мл) і екстрагували дихлорметаном (З3х10 мл).
Об'єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію і концентрували іп масо. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С (нерухома фаза: ВР
ХВіідде Ргер С18 ОВ8О-10 мкм, 30х150 мм, рухома фаза: 0,595 водн. МНаАс--10 95. СНЗСМ,
СНЗОН). Необхідні фракції збирали і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт розчиняли у метанолі і концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини.
Таблиця 1. Сполуки формули (І) і відповідні дані аналізу. Сполуки одержували згідно зі способами, описаними в експериментальній частині, або тісно пов'язаними процедурами.
ЩІ ІЙ | Одержан 1 | роеза ! | | допомог
ЖІ СТРУКТУРА "НЯМ /оВЕїхво) | Слосів цс у ою СМ : | значення ше -
МН" "Н'ЯМР (400. МГу, ОМеО-ов) 5 ! ! рот 17-81? НІ 137 ! (віт, НЯ тат, в | | : , | НІ 2,о1(8, 1148 гу, 1 Нв ек і (а че11,66 Гц, Ну З 114-323 І
Це г гучо | (та нузвеЗев(ти 1) ша: З садб-аїист, 1 НІВ (8, ба | А 8599 а Чет? гц, 1.) 7504 (да, | : пуд дн11,33. 9,48, 2,31 гц, НІ ТЯ? (ветАВгаї НІ Во (09, | : че10,12, 2,20 гц, 1 НУ В, 13 (й, ! С деБ7, За гу, о На (в. | ! 1 їж - -- "НЯМ (400 Мгц, ОМЗО-о5) 6 ї рр 0.07 (5; 8 Н) 2,52 - 2.70 ! к ту гт,2 НАВ й, «8,36 гц; ЯН) гу" зі бе2-тв(т НЯ | ко зм - ( а Чев80 гц; З НУ 8,08 (5. 1 Н)
Кох Ва, 32396 Гу, 1 НУ В Т6 (а, ! (З Чет0,84, 220 гу, НО БВ з з.і1н | М й
! | | -й ! | еза ! | | допомог
СТРУКТУРА тА яМР | нкїхв.) | СпосівьсС ою СМ . значення но
І (Мен "НЯМ (400 Мгу. ОМЕО-ав) 5 рН ІВ тв УМ 18 і (тка во гц) ов - 2,13 | | ! ад о сто2нізвт(в зн) ЗВ. і, а де | завтра дов(т а; , | нртдз-товіт, ант (ва,| Я 8; вад
БО Зе1804, 21 гу, ен) 85- (А | ТЗ(т, НІ ВЗ (й 99 !
Га. НО) 7,89 (аб. 20,19, 220 гц. нувові(в;ї НІевВ»
З. о ллаваєт Тан) ше І й СД тнямР асо Мои омеОчаВ
І ррт2,3ів ве 18). 828 (5, 7), щи я а
Оу в | 7,в3(й; В Гу; НУ, 7.85, | ! дк й дет, іНну т (ік
І ча здав, теги НВ | тд ше вза «Баг НУ ази, в), : зБост, нут Яни | ! 202 тон) 11 тн), | ! | ; твіти ати 4. ну и нн
ПТ вон | "н ямРяОЮ Мгц; ОМ8ОчК) 6 Що п І рр 181654 т, 6), 168 - | | ! отурем й | ТЯ я, 3 3), еВ 8.1), й ТУ 7 тео(Вг в, ЕН, 2во (а. інв й-к огпфінуятофнвлгцін, | ов А я е т лоачава, ні, 95, 22 гц, ; ! їй) Ну, твОа ев гц, Я Н). 8,08» | '
В (т 2 3, 8136, 054,0 Го, | ! в 0 я нуімереви І ши
ГН'ЯМРАСО МГц, ОМВО ! ши НО; рр ов авт, НІлвВ- | | ! пр (ві єт. вн) 875,3 НІ 198
Би тво РОТ, НІВ ЗТ, які зва спе х її |4нузао-зві(т,! нузай. шо | с | ши і Авт, НА -а3Біт, З її ОНІВВ(й вв НІВ
Б с Ян Гу 1 НІ лог (вав, | ши й | Одержан :
І вза : ! | допомо:
СТРУКТУРА НЯМ? | Жкфхві) | Спосібіє ою цоМ5. і ! і | ! значення: і маси ! ' дм мезо, 10,20, НК ! (а; ивіт,ї гу, 1 Н) 78509, !
І шео,2о гц, Нут то (в, НІ
Гегві вагу НУ ЯВО,
І 5.1 ! ! | ! ше г ! ! Одерж ! і | знеза й | 0 -Е і огою в СТРУКТУРА | зн ЯМ Я споавис | їЄм5 Ме
І (хв) | значен 1
Ї ! на Н ! | маси пн ШИ , Мені
ІН'ЯМЕ (З00 МГУ, СО | !
Вррт 1,22-1,38 (ий, 5Н). 1,51 ст, 1Н), 1:83-1,93
Гой дян а Ст, 7Н 2,054 т, ін), 7 КИ, 28 (в, 1). ов т, 1НІ, ям ор ст, нат. : ! (ча ІН 8,74 т, 1). 885 2,26 | В 459 М.В, ! | їт, 1), 7,858, 1), 785 ! оозровялпьлну "НЯМР (300 Мгц, СОСІ) Б) | . ; ррт 5 іт, ЗНІ, 1,
І (т, он) ост, ВН). ї : 207(т, нов т, як оовжж інкгвз(тни332 8 НАКИДУ і (тан) ЗТ, 1), | 2.45 В | 459 | н.в. ня Се | заст, ну ові вк | та гц, ни тет. тн), | ! | | ; ' | 7лв(то Ну вот, | | ! 1), вовіт, ІН), 822 отв) алла в, 18), 2-4 і | ! ЇОдерж ( /анеза | : допом
І ого я СТРУКТУРА | ням Я о слевіс ем5 0 М їхв.) | значен се ! | !
Ще маси
С. нин и М НК а "Н'яЯМР моз Мгу, ОМ8О- ! оор-оуброт? 3 (т, а ! п Н187- віт НІ) ' г ух 174187 (тв НІ гої | : о (т. нІізиИч (т, 1 НІ !
З | бич 314-323 та НІ Зав» | ЦО | А 0) 4592 нев.
І иа си (589 нм, конція: | ОЗ СтТ, що «05 ТЯ | | ! блямаслоб в ОМЕ (Ст НрБва(т, НУ | ! ! 2азс) Га ст, й Найт. | | ! наст, тнувизст, | | | ' лет овин | ШИ ! кв Тняме звомги, омео й г ОН дбуброт 33- 16в( т.
Мей їй Мбіт, НІ ЬТВ- і Бод сю твіст, нутов(т,? | ! : юю В Нуг,явів, «во ГЦ, ЯН) | 1 в 417,2 | 5 ї Н о авеп вет Н) ТОВ
Тео «до (коня 0,58, | Ст тн) 75, нев, ВО | | | Я
МЕ Гц, ву вот «Вот, й - і Нілалас тет. : пенні "Н'ЯМе (300 М, СО) овіатлав(іт ану ТВ ! Коош-и . зи2т, он), 295(т,, збо ІН), 289 ( их, 19), 3,88 (5; г" ця о | ЗН) 2ов( т, 1Н); 4,32 | 2,04 (в) | 469,3 | 783,0 ! їбіє т40,в коня 0:51, | (яз. 38), 8.80 Ст, НУ, Е меон) От, 1Н), 770 (вну тавтт, НІ) возі. | : : І їн 8.07. (8, 18). :
Що 'Н ЯМР (йо Мгц, ОМБО- ! ! «бу б рот 07-16 (т !
Но. обіт, Б'Н) ї вав, НІ) 1,38 - 1,57 5 13 ОВ нов. |равіт, звітні | А 3873 | нав. ' 186: тоагт, а Нумо
Ста, 2 На (т, 1 І й в о І|38аст знати | ни і
Що | ! | | Одерж і | Я і амеза і і дапом гою в. СТРУКТУРА няМе ОАЄ спосівіє см | МР хв.) | | значен | ге)
Ї ня.
Н маси шк шо | Імену снІвазіт, НІ? ОБ, д-1бв гц, НІ тато т,ї !
Гнеотст, 1 нуяло» ! ва5іт,2 НІ а,17 (бге, ні ! Шк шиш "НЯМР (400 МГЦ ЮМ5О- | г ! айву борт об тв Н) ; ве нів ре ! (т, Нр (т, : ! у ве В С Нуіоа-2.О9і1т, а М) р КИ То аво-втв(т, 1 Н)393 вл | Вр но ши: (т.анраов-422(ти | | ! !
Ов. в. онівласт. НІЛОвіт, 1 ні тАві ав гц | | і вбт(т, НВО -84 | ! ншш от ану татіВ вон) а еще
Е й -ен Щ 3 ! | ! гу й я й | бе | А.О | ово
Ше ши щі Шо ш й "н ЯМА (400 Мгц, ОМ5О- бдбврте-таость З. ' | в Нр? ст, Нут» | ! в во пе си тв4ст, гнуті, | ' 1 ие о т.2н) 367 (8,3) ЗБ - : ! 16 | р - Зліт, а ло(т, о й Ї 5згя щи ів Нугов(т, НІтавіт, ! тюлавіт, НІС ! тата нут і ! ! - ню « АТ ММЗ вс ТВ) | ! о ! і І
Род ши ши ше оте виш ш
Ку йо; | цво | в 550,3 | нов. : ше о : : ши шо 1
ОВ нн. в. ! і 1 :
; Г ! | Одерж ! ! | анеза
ІЇ делом | '
І огою ! ! я СТРУКТУРА ЯМ ЯК спосівіс 15 | ме їха. | | значен | го
Г і ня до
НИ Ва консьз кл М ИН добу. во ви Й | | Т
МОЖ ! ! і тво безе Що | лве в 550,3 | пав ре | | Ше
Он. в. : Н "няМме8500 Мгц; ОМеО- аврброт 1 За (т, | Я
НІТЗБ- а? (я, В) ! я тта-зтасто я нуов- | ! і он ска іввіт, о Н)1отст
Зак файно Ну З тв, 1 Ну 243 (8, 3 і, : ще (В; І нізиз зліт ян) мтс | ахва за ше І зва, НІалт(т,
Ї | Бл |нувазст, т нвааст, ! і ртнулааот, тн) 799 8,
Главі, ВИТ, шшшшш ун ліеввувгв, ї "Н'ЯМР (БОЮ Мгу, ОМ8О- | | ! адеротиветязст | ! і о Нутяз-лвв(т, З) ще (тввстанузогкть ан с | Е з1 со Су зюзвт-яластив 303 | со | авза | 208 шок |яле-аза(т. т нувах ще ! ' рот | рт, 7БО(т, М) і !
З в твБ-ТВз(т, Ну тав» ш вот(я,Знвтітг і НІВ - 872 Ст. НІ | Ї п Екс клони ним нн НА МНН "ВН 'ЯМР (00 МГц, ОМБО- | | ' і й двуб рот 1.36 - 1,504 т, З | : панам | нт вА ів; уея гц Ні ! : 32 | Фа! ня у-ть|лвв (га, а-вя гц, 2 Н) | зав є | ад | 98 як БО аборт, ія т, : ! І ! (ин, | Н) 2:44 їв, 3) 3,91 3,99
Цт.люагост,тв) | ШВА А п
ПОТ одер
Ї | | | анеза допом і 1 гою в СТРУКТУРА | іжяМ НЕ | спосівіс і цем | Ме їхв.) значен 9 в
Ї маси - ми
БВ, дк12.3 гц, 1 Н) і тат ну (т, т і :
НІтвз ва гц Н) 7,93 (5, 1 Н) 7,95 - 8,05 ! ! ((т,2н)815(8, 1 НІВ. «ВЛ0(т. 2 Н) 128 (ве,
І. І 1 І ! ! нш Нш "НЯМ (500 Мч, ОМ5О-
Фф)брот 3-1 о8(т,?
Ні явст, ау лов вю о !
Ті Гц,
Щи тм, ; в.2НІ 81438 т, | !
У СК во онізив-353(т,1 23 лу ну Ка ої аот(рст, 1 НІВ В З | 2 | щф13 що : с (й, укт вв Гу, 1 НУ ЄТЯ ! щх ст. 1 Нурло (аб око, | ! в, арці НІЙ : : четьогц; 1 Нут | Ї
Нут тат, :
СА Нухтвіа кв г
Ілбавівв яв шк "НЯМ 400 мг, ОМ5О- | ! : пуб ррт 115-180 т, З
Ну 32- ай (т, В) 1,88 183 тп, В.Н 2,05 гій Пані гц, 2ю)3и3. сво речи завіт Зав-366. і ша и дам Ст, ОА зд с 5 | жа ох і "ОСИ нувта(в «у ВВ гц : оеа 6,78 7:03 (бге 2 НУ 6,89 кад гу, Ну тата, укл14,в2 гу, СН) тв - 7,57 (бр, 1 НІ 170-159 (г Н : і зі Нізатт А от(рєв
Дн Щ щи нини ше анеза
І допом і
Не огою МР ія СТРУКТУРА зНяМР Спосібіс | 1сме | М ха.) | значен 2 ! | зна: ! : | маси (мене. "Н'ЯМР'(БОО Мгч, ОМВО | ! ад ретіоБібсв, В НІ я щ- о 2,30(т,2 НУ (5, З Н) ! ц ну он | 376 (5,3 НУ 530 (г,
Ст р. я щу ТВЕН од с | аз ваших с | во (вбга аеівогцЯ НІ | ! 786-531 НВ 7,56 (А (га, 1 Нулазіт,їн | ' | ! в.овівке, 1 НІВ ОВ (ВЕБ, | : - до 0000 1Нрівоа вну . шк "НЯМ? (360 Мгу, ОМБО- :
І з аврбррт 23144 т, я (нітвтстиануьте- щоки дієт, Нав т,? не ово нузза(в, ЗНЗ т,ї бо о мудиает, НУтійст, | 099 А АВб І і вв до 785 б (концхя 025, | знітяв(т, ТІ 78? сов) ти внут В і виб ест, і в) 81851 | ! взвовтні зво /96 м І ши "НЯМР (300 Мгц; СОзОЮ) і ! бррт,з8-твО(т, Ну 1,56-1,88 Ст 2Н), 2.04 ! оо от, Нр алафт нь | | : ї те | згйстнуйять | !
Си І | Ту аатіт ну ямо ма) б 43 інв
Сов рот, янутивст, ну я теБіт, лет, ев | ХНУ, виб т 183, ВИТ (Бк ов1нувов(т, ну 8.33 і |в, НУ вва я Гц,
УЛ Шк ін щи 0000 нка "н ЯМ (300 Мгц, СО) | Е і брртзатв3 (т, ЗНУ | з в | ві | шв іа 18біт.НІу ог | й зв І сту нилаєт 1) 1 ши | СТ одерж | Що і анеза
ОО не г ого г СТРУКТУРА зн ЯМ о Єпосбіє єм5 | МЕ (кв.) Со): зназев
Н ня і і | ії маси шк шк пи ВИМИ М сх М НН, й а: Хот, 1) 25 т, | ' ув гм 183 зт (в, З НЕ т,, і а АСЄТ 1НрЯЗвст, НУ тов !
С Їт, НІ 772 (8, 1Н), 793 я 1 ! (в. 3), ВВ (8, 1); 8.21 з ; сх : 1 і зі (т, їНУ, 8,30 (8, 18); | : "Н ЯМР (300 МГ, ОМеО- 9) 8 рріт 1. 19-143 (т, | ! і й Ган), маб-1,68 (тон),
Е Сутре 1ле-1 ват. 2Н),21
Ду в сто зивот тн) й ла 2.27 (8. НІ, 397 (т), : ість ! що Са 420 т, ін), 8.89(5, ТН), ши о Твіт, НІ, тб, 2,ві о авт зав : - «Н); ВБ-ВИВ (т, он), ,ваз(т. нат,
С Ану лаовгв ! | цу бе лон | : і оноух | : ай і М ї а АО ЄМ їв В 4333 не 30. в | моде -- "ЯН ЯМР (300 Мгц, 20500) : бррт 41-13 (п, ен), ' зо еВа вет, он я - | звіт, 224 т, ! : Ох | 1НУ 2аБ(т, 1Н); 3,895, пр зі у ЗН) 442 ша зн ялафт, Ну за зав о ВІЗ 12567 мОча Ст, НУ БВ (Я де В ГО, | : ! а ТНБ т, 1НУ, 7.66 (8,
Ще оте типуанутяот,
ІвіраБт о (коня, Ну Вт, ьо ПНО
МеОн) | 8.26 (4, ях 5,5 Гу, 1Н), 8.35 :
ЕІ в. м
І н'яМР(ЗдО Мгц, СОЮ) : | "броті32-148(т.2Н) 0305 В 470 2265
УЗД І Бв(т, НН) 7б( т, п ОН НИК ш | | ї Одерж ши
І | Ї анеза !
І допом , | ни ве , | ою р г. СТРУКТУРА зн ям Спосіб С. | СВ
І | їхв.) | значен | ге
ІЗ ня. | Н
Бий бут у |чнутевсти ну г г КО рт, нугявот, їн), | | ! ож 24Б(тТ, НІ, 2,58 (5, ЗН). ви. ала(т, НУ Аза т, ! 1 вові, 7,39 | !
Ївів?а «212,6 (конц-я 0 Си, НЛО г, ! меОн) Є ГеНу тво, де гу; 1), :
І в.О8(в; 1), 833 т, Ну, вавст НУ І : "НЯМР(З00 Мгц; ОМ8О- бу рр 3,241 (пт, грн ЯН), Во ст 2Н), і і А 203 (т, О.В (т,
СОС анужовстстьямо ер (т. Ну; Топ, ТВ), | з73 в р оаво годе, і Мо ка | тва В гц. Ту), 8105; І | і іде 1162 (хонц:я 0.23, ОВЛИ т ен вва (в, Є | | ! и ШО Орегон Вт, 1, і
ОМ) ВВ ст, 2Н), ВТ, 33: 18, 8 тп, і ! Г"Н'ЯМР (300 Мги; СООВ) борг ат-147 (тн), ох, 182 ет, У БІВ т, | ! : ти ТНК овст, 18), 214 | ' с ? (т Ну ові т, ІН), ше. гі та. ня іт, : я (ЯН азвст, їн) 687
Ю юе лваз(котяєят, Ст. ЗН 78? т, 1), здо о! «вв аа. мебні | тост, Ну тест, 1), 8,068, 1); 835-841 ! ва сту ше "НЯяМР(З00 МГЦ, СО) бррит 89-14 т, он),
Із т, Ну ВВ, 120 т, НУ Я | | і
Ст.) 2051 т, НІ), : до
КІ заіт ніаот, 247 вої 4950 я
Ї Одерж
Я | ане за ! : допом ; | ВЕ огою Ме :
В СТРУКТУРА ! зн'яМР | Спосівіс | ЦеМ5 Ї (кв) значен | ге) : ня |і і маси мен нуаза(т, тн, вза, 7 й це ВВ ГЦ, НІ, вт, ! я ІН) тат ст, Ну), 787 ча й, З) От, 1), ! "С ВОт(в, НІ, 8:38 (б, а 1,5
І га; н). | і 1 ав ЗБ (Кона От, І і і ш Меон шк і
Г"НЯМе (300 Мгц. ДМ5О- ! | авуброт ог ав (т, | І
Ну. 157 ст ОН), 1,84 я пло стан) аоз ст, 1) 2 С Дю сиз(т, но), 2265, ЗН),
Є ек ш шо я 3,788; ЗМ), 395 т, 1), вне таз енониог | 8(т,1НХ бзв(в НУ й меон) Іст, 1) 755 т, | хв Ю) 500 | 1782 : ' Сл ТВа т, тн), В15- :
СВив(т о В ЗБ(т | ! 36 но ЗНУ тоовів, 1). : : "ням (300 Мгц, МБО» ! ! де) В ори 122-140 т, | Й а , он), таБ-еБ(т. 2), кт г ТВО т, 2), 2,04 ' беру нот рбтонкат ст, ін), рбоян ото завіт, най (т. : (нів 17 іконця фа; | НМ ТБ т, ТН), ТЯ. за? о 4880 | 5300 дме) 7,604 тн), 808-819 ! (тн), ВЗА т, 1), ! ! !
З - - 15288 НІ. її -- 4 "НЯМ (309 Мгц, СОЮ) ' ! ! борт, т,
ОО кр вся няя, редут | Нв Ст, ТНХ З 2,50 о 4981. 2884 т ій (тя; НО), 227 (т, 1Н); ! !
І (вів? Я? о (конце; од ( то НІ, 4Ої т, і Я
ОМЕ) сін адв(т. тн) вет ! з | ШИ о ІаевогцінУбов(іт, : | ! є10)
Ш С одерж
І | | зне:за і і допом і т ого М щЕ: СТРУКТУРА ІЯяМе (хв) слосівує | Цме го) : ! і значен ; | ши: маси | ! пня пнннн ти МНЕ : ! 1), 729 (ет Гу, 1), | ! 753 тн); 7,98 (6, дей Га, НМ Вот (8, 1НУ, | ! : й взас(а ет ни | | і й "Н яЯМР (400 МГ, ОМО- га ав) бррт 1.01 (5,9 М) 2,55 | ! і Учні тавз(т я НеВіст, тр ї З неввов тнутміт. ую в або інв
Іза тнувозівіНАоВІЯ пря інша «ЗО Гу, 1 НІ ВА (8, а о дейутв Гу, 1 НІВ, 1 39 | не ВИ ІЙ шщ - й ; !
З | І Н
Ї у 1,71 в а, нов; ї ! 40 Щ
Е Н Н
! "Н'ЯМР (300 МГ. СО) : : й 5рреп 1.28-1,55с и, 2), ! Е
Е СІЯ А . не і Н Н я 154 (те, 18, тв Ст, і а ІнБев ст, 1), 208
КО Ст. лНу 2.218, ЗН); 225 «ер, (та, 18), 2,404 т їх ря 4008, ЗНУ дат, НУ (вів?з 153.0 (коні-я 022. світ повз т, | 2.85 р оо 2812 месн) у ль сх !
І 1НУ Вот (в, 1), ВВ т, лі |. ши 18. І "Я 'ЯМР (300 МГ, СОзО) | ! ке бррт от т,2Мму ! : -- ре пбост,їнь тат, | :
Н Крем Н :
Е ж сану лввст нуля ' ту | (т Ну дове т 18), | : ї-я зазгт, 1) ай ( т. ! портчюнй 245 і її зу | 1Нуадаст, 18) 888 | щі в за | 7вол зате : Н 42 ! іст. іутевс нят | !
ЩІ | тег : : ана за : допом : ! ! , | ! Ін | , | ою | ме в СТРУКТУРА | "НЯМ І Єпосівіє 1СМ5 іхв.) значен ге)
Ї ня | Е маси
Й мн ! ше Ба комця 02, | 1), 8,07 (5, 1НУ В, (5; мебн ІН), 8.39, я 1.6 Гц, 1). пи М "н'яЯМе 300 Мгц, СОзОВ) | ! | !
Бррті ов Яав(т, ОН пло у С 1ББ(т НУ 17в (т, поши ну лювст їн й 7 щі (тн авт, ну,
Я | ши ' 2.301853), 2 АЗіт НІ, шк аз, НУ, аЗв(т, ії вав, нубевіт, | 2581 0000001 «вв 892 фо 130 (концяя 0,9, ІН), 79В (а, Гц, ТВ), меон) 8,065 (5, ТН). 8,38 (9, 1,5. 43. га; 18. ї і зн ям (300 МГ, ОМ8О- дв) борт 128-143 ( т, | | : гео Ну лайве ст, он). - -е |яєтвкіт, зн), 2,03 го шк | Ст Ну змв ст, 1НУ вот, 2,28 (8; ЗН), 397 т, 1), ! | СО саду, Н),в.8О(в, 1 ше: 71 Ето Ну Вот, 285 воав7 БВ (не ба (Кона ОМТ, І ЗрНу В л9-8 39 т, ЗНУ.
Ме ВвБ(т НУ 29, в-я п Ну щі тн "я ЯМР (300.МГЦ; 0300). бррт ов ат(т, со рбб(т ний от, й. еру 1), авт. ТИ. !
Сх ОО йов(т,зн) 234 (в, ЗНУ, вт зма т, їн). 3,775, З, ва; саліт, ну вот,
Івін -звікенця ВИЗ | на, що Мода ве ме о | 500,1 хо меон) ЧНУ ВЛ (5; ТНУ Я, 389, ав тягу шк Ян ШИ ! ЧН'ЯМР (300 Мга, ОМВО- | ! і дв о еавротіовлвост. 22 в САВА (ген в2
Одерж ЩІ о ане за дж і овбю і н СТРУКТУРА | 1 ЯМ о спосівс | Ес-М5 й і хв.) | | значен | го пло ни маси : ІмМеНг дО 2) вто ст, НУ ; т | ТВО ОБ и, 8), 2,04 | | : тує от, нут, 1Н), вич я (т, Ну дої(т,
Ах ІН, тив(т, їн), 758. | ! з ла вся 7.3 пи, 7, вв, | ! ! За фон ув але? (т, Ну ом | 835, НІ). В, ух | : і СВ Гц; Н), Вт, НІ), г шин 1225Ьгв, 1Н). | і шщщ /"НЯМР (300 Мгц, СОЮ)
Я | б рот 1,38-1,568 (пт М), : гне З | тевлввст, ЗНУ 2. і Ж фот, онуаовст,
Й А | ІН) 1 т, 1), 2,7 8, 317 а 5030 ез00 ! 1 ЗНУ лот, 18), 4 Ав і ! : т | ст, лН тля т, Ну, фоівез В їхоньня 0,16, | вла; о 1,5 Гц; ЯН) 828 І ! мен) | (й; 0-2 5 ГЦ, 1НУ, 8.44 (8, | ! і 47 І Я, 8.74 (5, НІ, й "Я ЯМР (360 Мгц, СІзОЮ) і | і ! | 5 ррні 124-146 4 йх, НІ), ! ! як Вт от, НВ т. | !
У анузевст ну ов ше я Ст НК ові т В), ! 0 2,87 т, ІН). 2,595; ЗМ),
Га; длогт, На аа(т, : ! ! й 1) авт, ну"авіа, 289 Ор явто оБ3А,
І Кр 124 (коня ОВ. ОЇ де 4 Гц, ЗНУ; 7 ОВ (5.1), | : мен) 808 (8, 1Н), 8.355945 18 | ! 48 гц; ну шк : шк ! ; "Н'яМмР «300 Мгц; МО» : і рн і й і | : | і руту сів) 6 рр об (т,
ТНК А сну лявлев(т, он),
Й щи Що 182-209 вх, ЗН), 2,19 ! : ЕН Ст, 1Н) ЗУ ст, Ту, - ; Я е о ввів, ЗНУ алі (т 1НХ 255 й Ши шій
Одерж ! | ванеза | ! ! ! і депом огОю а | СТРУКТУРА | ін МР най | Спосіб 1Є | мем! но і й значен ня ! | | | маси ! й іменр шіема-76 1 сконц-яб92, Твіт, Н) зт. | | | :
Ок) І ЯН), В 5-Я 3 т, З), ї 8.334213 гу, НУ 8,65 ня "НяМР (300 Мгу, БМ5О- Ї ' | дод братів. | | : ши ІНК ТВО еВ т, 2Н), ; Су твоя тон), 20 ! | гру І Ст, їн) Затв, ІН, | ' ор й 2ва(5, ЗНУ б1(т, МУ 275 о вв 12787 ве алвст тн) тв (т,
Та102? -58в (конц-я 017, 18), 7574, дк т гц; НУ, і ! ОМ) івловив(т,нУв а (яп, 1Н), 8,96 (9, де 7.8 Гц,
Ше ШИ 10, 12,50 (в, 18. !
ГП нЯМе300 Мгу, ОМ5О- | ! пд бррт ов Ат, ! обу у анулавлитст, ну :
КО злвалевст,2ну 206 ше «ді | Ст, НО, 2 т, 1Н), : і тих і ! С ЗОВ тн), а 25( т, 252 в дт2й | 263,3 : 1), Б.В Я, де 15 Гу, НУ, тА Нут,
ОБ Т1в (коня ОВ, еру, ВоВет, НУ, В28- ! !
МКУ | Ват. 4Н), 12,60 (рег, з1 | 1. Й сш Що
І /"Н'ЯМР (300 Мгц. ОМ5О- і я Ів вра 120-135 (п, р й | 2, о 56 т., он). обтуйо телят, 2) 202 і не ї- італ т, 1), | І жк Зв2(в ЗНУ ЗаЗ(т. Ну 2800 4вБл яв. ши. дет НУ тав в тег инУ ват, М | ! м тва (в, 1), 70 ТН), ! :
То ТА Я (коня 0,2. во9(в; НУ ВІВАТ, | | Н 521 МЕ нн ИН Ши Е
Одерж щі ане за ! ! | ! | допом ! | Ре | | огою в | СТРУКТУРА ням? | дн | спосіб 1с-М5 | й ха | | значен СС ! 1 ! ня й мн ! ЗН), 8,33 (т, 18), 12,83 | ! ЩІ с Я ВАНЬ ня і, ! г"нН'ЯМР (300 Мгц, ОМБО- : ча б рря 1520-10, ! пщол-ко 1 Н), 1АВАвБі т, 2Н),
І -о--о тайга т, ЗНУ 28» і с шк 2д9(т НМА (т,
Бере 14 агат, 1) 877 ! ! і я (та.лтНу лабіт, 1), : ! (вівйз дав (конфя ЗМ, | 8.03 їбе8 НН), В 08.) ОБ | в | 4840 2300
ОМ ОВлт(бсв ну вай 7.3 гу аНІ ла, | і 53 18298; 18). : й ! Гн ЯМе (300 Мгц, ОМ8О- аб рот 123-143 (т. | | : зн 1АВ-1в5(т, еВ), і оре тал ст ну зо я й тин зизт НУ ря Заст. їну вот, | що й | тну 6,07 (бг8,2Н), 718 | мин нн па й ше! | (тн твзст, МОСС ! Гайо?З -ВБО (конц-я. п.13, | 7.80 (т. 1 Ну, 810-817 | ; : і
ОМ) (т,28у Ват ін), 15.28 (Бе 5, 1Н), 12.37 (бе, : ! !
Ба 18). | і ("НЯМР (00 МгЬ; ОМЕО- | | Ш йуброт 124-143 т, | | ї : 12), 1,7 (т. 88), 180- : ! орукдрує 1 195(т,2Нуз03 ст, | | шк яр Ну зв(т, ну зв а Кт НЯ | зов | о | 5802300.
ЕЕ Твіт.) 7 Бв(а7 8 ї гу. тн), ВОвів.ТН), (сіре: 109,5 (концнО Я. віаяв(т они
МО єп), БА ст, 1, | | ! ! ! свв че во гц, їн), | | | ! в РЕ: Ин НИ пня пон В
Одерж : | і авнеза і
І | | | | допом огою " СТРУКТУРА | няЯМР КЕ спобвиє онеме МР і і б) ! ер; ! | | | значен ня. і | | | | о маси
Й ше і МНЕ "н'ЯМЕе (300 Мгу, ОМ5О- ! дуб ротова: т, 000О1НуБаст, зНутво- - о р1Яа(т ану одвіт, Е в СУК знугивот, ну Зоо, що ВН) ЗеВ(т М ЯА : зв чу Ст, НИ вт сті, НУ | 2,35 о | Бов,0 | 2818 п І ТАВіт, НО) 72, ух | | !
Ге)без 130 (кання т, 24 г, 1); 7,55 (й; 4573 оМЕ) Гу. бе Н), 809-820 т, | ' ! ЗНУ Вб т, 1), 8,44 | !
І тп.обну ген п ВИН МОН; "НяЯМР (300 Мгц, СОзО0) і бррт іст 4в(т, 7),
Й їх вія ев ллвся, ' ! | Су КІ 197 (т, Ну 208 і но б. Ну 2,5 т, 1), | ав с 8,39 (пт, 10). 3,97 (8, ЗН), :
Со алі(т, їн) 433,
І ЯН); вот т; НН) 7258, | 3.36 | вої везе | і
Готи 173,3 (кових ОА, ЯН) таті ка гу, Ну, : | БМК) 8.06 (8, 1), 8,36 (9, 3 1,6
Бу о гпЕлн). | | у "Н ЯМР (300 Мгц; ОМ5БО- да бррот ї23-1,72 (т. ! «ве ЯН) 18Б(т,2н), 23 ! я рт ну заст Ну ней Здуст, 18). 4201, щі ге ТНУ тост 18), 76 гав в | ятб 5300 і пе; ' (т, Що 723 Ст. 1Н), і іш СУБ (а ше БЦ, В, і (о1б9 137,8 (коншя 93, 812-816 (3, 2Н). 8,308, : ом) дк 8,5 гц, ІН) 86, : 183, 127 (т, ІН); 12 ! 58 | ев янь ши. і в няМме(ооМгОоМБО 353 р авта 2452. 53 1 А ббеорті ее а0( т, і
Щі | | Одерт.
ІЙ ! | | знеза
І | ї допом | ! ще ст ою в. я | СТРУКТУРА ін ЯМ хв) Спосівіс | МУ | Мі і ж значен го) ! ще | з : маси сю Мо ! ви у 2), пава т, ЯН),р | ту8-192(т, 2), 2.03; у ТО тфраузнузиаєт, нуслух | 3,90 ст; 1), ВИ? ст,вс, В СЯНУ тив т, 13, 7,539, ! а: зе 73 гц, ТН). 8,10-В,17 | : ! ; ! (ту 2НУ ВЗА де 13 ГЦ, : вір? 129,6 (хонцея 0.16, 18) 11,73-12,05 с, ЗНУ | | | й ом 0000110 длаавфєвяну
Г"Н'ЯМР (300 МГц, СО) ! ер 128-148 т, ан), ! | і світ, вет, ода лю р Софт, нуговіт, ін). ! , я 243 (п НЯ г т, . іш, ! же 1), 4 заст, 1), 482 | нн п и п | 7300 ! Ся, зн), В,т5а, дей ГЦ, : (орбе 135,7 (нонцян бе. 1 4), ВоВ(л, НІ, 7 АБ, меону Че 20 Гу; ІН, 7.99 (й; де зага ниВОогВ НМ | ! ва и 1в3агт, Ну | | ! "НЯМ (300 МеЦ, СО5О0)
І бБррга27-147(т, Ну
Е ! 15,1 78 в, ! ' іо, | ін вахти
АГ її Ст, НІ, 2,28 Ст, 1), ок КК Ст ТНАЯ ОВ отв з 4880 5300.
Іди. діт Ну Ада т, :
І 33. 8,77 (8, 42 20 гц, 1),
Ов за (конця 0? ОВ т, 1Н), 743 (6,2 ! меон) | 20 ГЦ, 18, 7.88 (дн Я іга? (в, 1), 838 ї бі сема к:лк а о лиш анеза |! ; | допом | . , . ана я | СТРУКТУРА | "ням | й | спеббіс асм5 | Ме ! | | їжа.) | означено С9) ! | і в ! ! | | | | маси о (Мене знЯМе (300. Мгц, БМБО- ! ра аб рряч левів, | | ; - и 27 | вн) ев от, зн).
С С еме-овіт, 48) 2.85 ! вот (ту Зоїет я, С,
Со Зстіт ІНуЯтв ях, 21о о 4851 | пов ще ЗНУ тив (т, 1), ВІ
Керр? 854,8 (конце 014, І ІН), тб? ст, ЇВ). Я ! ! оМю 809-817 (т, НІ. 8.33
Ст ШК п АН), 2:08 (Б, ЛВ). "НЯМР (800 Мгц, ОМБО- і Ї айброті віт, | ! он) тАВ-В7 (т. ОН), 18-92 т,2Н), 20 | ;
З - я С ст, ну змя т. НУ, | ' | | : у ик | ЗВЯ(тТІННЯЛВІТ: од | 0000 яю га5 ! б іні лавст, ню ши
І Гог о, іконцяя 0,3, | бе 7 А ЦО, 7,58 (8, 1), | і ом) 78ва-тло(т, ну Во | ! 8.16 (т ,2Н). ВЗА)» | : !
Ї ЗзАГЦ1Н) 28 (вв, 53 --.1Н). 12,43(вВг8;1Н) і і "нЯМР (300 Мга, ОМБО-
І аб ррт 121-138 т, рою | ЯН авт, 2Н), в Й 0 лво-тяа(т, 2) 203
От (т, НУ (т, В, "со Зт8 (5. ЗНУ ЗЯЗ(т НН | 22 о | 485.0 12918 й щ «18 (ст, НЕТ т, і Таро -190.4 (конися 0516; іну те вО (пт, ен оМЕ 7.59 (вн) ВВ (ТТ | !
ЗН); 8,34 (й, іх 1 р, ЯН,
М шк 12.28 (з, 38 ша ШИ і ! ін 'яме (300 Мгц, ОМ8О» | | Е адбррті аа тис | | і ше онуіавлвтіт,исв 000 Орнава ша 85 отв ототу2ну гом рот ру тт пили повллнни ще | ЩІ а
Я | | | | анеза 1 | | допом ве | (ою | де я СТРУКТУРА с ЯМе (хв) | Спосіб Ім і М 7 І аначен 2 ня маси тт о НН (МНЕ ! | тк (тн (т ін), т ! ! я ГО фзввст, інж от, | | ! ше (тн) вве (ог, НІ, ТОЗ (В, на; овявгцЯНкТИвіт. р ІН), 7554 (8, ует,8 Гу, 1), і Фей? 1888 конце 0, ТУ, ГВ2-817( т, 2 8,20 | | !
ОМ) бл, тн), ВА (т 1, | | ! вай (т), 1Х2Вв. ! | "нЯяМР(зоо Мгу, ОМ5О- !
І йврброт123-166(т., ; | й ант а ст, а
ПОС о возст,воизіт, 7 Гн заворот, ная обу (т.зньтобінитив Б | 00004089 Ба : | и Ст Му леї (Ббг8, Ну !
І То)виз «48,0 (конц-я 0,15, тт, 1), 810-817 ом Сто зну вза; ' і і 839 (я 1), ВО (т, 1НХ 65 12,29, еВ гц, 18). ши ! : 'НЯМР (300 МГц. 20500) і б ррих 1533-10 т. Ну, І ! ота ай Вот НУ 76 ст, як й КО зраовот, ін), зи г ШИ (тн аоБст НУ ЇЇ вв о завя | 283
Го 2 (т, 1). 413 (в, ЗН).
ОТ авт, ТО ЯЗ5 (т, : іоїое ТИ (конце 0097. 1-18), 68 сих, 1Н), 7,98 (й, : : месн) че гц; ІН); ВОВ'(Б, ІН), (67 ЩШ вові ЕН), 8,38, 1). ши : ""н'яМе (300 МГУ; СОз00). : ! і | і я ВЗ НВ, 75 т, шо Ін петет, НУ вв пе. (воїну авяа(т, ну. : тега
ТТ | 2де(т, НУ ЗВв(в,ЗНУ 245 шо Боба
І вв Опонемаєданих | Аб7(т, нат, ! і одер | ! ї анеза | ! ! допом : і ІЗ | ВЕ Й огою | ме я СТРУКТУРА НЯМ? | їв | посів | 1с-М5 | ні ! і значен ше | я
Ї і | маси ншшш нишшш ш | Мен
Ін), 8,045, 1Н), В.ОВ т, | | ; : (тн тва, зей пн)
ВО (в; 1), 8,37 (о іх й | !
І опшму | : . ! | "Н'ЯМР (300 Мгц, СОзО0) | ! 8 рр 1,32-1.А9 (й СУМ); і - і80гт НУ 78 (т і ! . Ст 18) 199( т, 1) 23 щи (и НУ Яві т Ну 235 о 413.8 і се ко заБ(т НЯ,
С | зн аз, НВ й (т. 1), 7889, Гу,
О.К. немає даних | 1 Вот (в; 1), 823 б, | і | ЯН), 83В (9; а 1 й ЗВ). І ! "Я ЯМР (300. Мгц. СОЮ) у
В'рот 130-148 т, 2), мой фаст твст, | : і нава 7 | тн), Кавхя, 1Н), 210
У (т, нував(т,ТНЬ | : 291,8 ок а | здат: НУ 397 (8.ЗНІ, о ояав(тоінуят | 23 о «68 ' тн батіт, ну лев
О.К. немае даних дея гц 18), ВО (в, 1, Н о 8.37 (пі, 183, 8.40 (8, 1Ну. і інЯяМРІЗОо МгВ, СОзОВ) І брот оті ЯБ(т, 2), !
І ща ТБ (ст 1), УВС т, , СХ (їн зовіт, ТН), 23 | ! ! ен Пт, ТН), 2,94 (8; ЗМ), 2,96 318 Е : аввл і отв че (т. 1), 248 т. В), роя 408( тн). 35 т, ! | ! ' 9.8. немає даних 1Н),6.5515, 1М) бо?(т, | | : зн тав А гу, НІ ! ! і п! 1 двов(влН) 837 От, Ну фон
Ї "н'яЯМме (300 Мгц, СООВ) І ! бБррт і ов-1лавіт, ВНУ де | Ге; | а999 1564
МІ тввст. НУ 7 ст. п НН:
бдерж ане за дОзОв. жк ОБО Й г СТРУКТУРА зняМе КЕ своєдає | зму | МР іхв.) во аначен ща.
Ас. пане
І Я - іт, ЗБ, т. НІ, с же заліт, НІ ЗОБІ т, зр 1знКазяі т, ній ми Ст, НЕБО т, пес -іво т іяонив ії, | НЯ т. ЛНУ ТОВ вана М г, З Я ОВ в. НВ, ваті інв ги НУ ям що Мгц, СОЮ ба Бо ааіт, НУ щ- БВ НН ВЕ т, птн | ЯН БЯв т, ТЗН ЛО ви то НН 2235. ЗНУ Зоя леї іт, НУ аВіт, Ну, зо3 з «вв | аа і зав, НІВ т, еще ТА В фупнц-я ШОВ, 1Ні, 7 тів, НІ. 7585, есні бе 1 гц, НІ, 8. ія, ЗНУ 73 Вт о- в Ггв, нь зяме зво мг, ВМщО-
Як ррот З, туя фани лькезіт,сну я СИ 2дзкт, НУ іт т. ще ви ІНкадзіть, Ні я 2о зва З звта | сет
ОСЬ іт інВадаівЗНЬтТИВ | й петоряи ї бяЯН т,БА ія Н
М ТТБ іхония ОВ. | 8 5 в діт ОН) ДЯ месні іт, ВН Дт т, ІН, 74 15.28 ж з. ЗНУ "ням збо мМга СпУОгі г в Ярош дв я3іт, ІНЬ в КО іт ЗНЗ, Ну Й Й
Код і зля а ав | «305 туз 1ІНЬалаїт, НІ Я НЕ
Я дн пе р, тк, і, ї знаАсіть, ні т о5 яв Є.Н. немає даних їв. 7, лів, НІ, ВВ ши пн ин ин і | | анеза ! | | с допом і огою з | СТРУКТУРА | ням» я | споівіс | єм МР ікв.) се 1 значен ! | | маси ! шк мені
Гіфота в гу; 1Н), В 198; | ! 1), 8,35 (й, є 15 ПВ, ЯН, | і ! "нм'яме (300 Мгц, СО5О0) ще борт 123513 т, : і : рутин р Твіт, я іно товчят, 1). 2,09 «ох А Ст, Ну завіт, ну 2,54 0 ваза | ява, т зно ньотси
Її Ін еда т, 1), 6,85 і Тов)о22 88,9 (комцчя 0.2, | Ст. 1) 7,22 (8, 1) 796 ! Мені (0, де йогу, 1), 8,05 (5, 76 лнувавст. ну Й п нен рано ШИ ще
ЧК рат 23-11 т, Ну, І ! » а | тт, Ну БВе-215 | '
КА ет), от от, Ну; вк гав, 1НУ 407 т. | 235 о ав 33
А. І 1н), ада(т,н); 608 ' ЛИ усну 7,Во(85; НІ, 78
І Тени? 3.2 (концея Пе. (аа 4 гц, 18), 807 (8; і і | | і п Меон 18), В аВіит, Н). | І
Гн. ЯМР (300 МГ, СОзОО | ! !
Сврот ові літ, зн), : , гук | т5вот тн Вт, | | Е в Є зчінулевіт нуля | : я І яз, ЗНУ, 228 ст, ЯН), : а | і й завіт тнузязЗН | й зва в.) ї 49 т, нь З5(т, шо -Я2997 їхонц-я 0.2, 18, в.о се, ян 7.7; і | | ! мені зе А гц, Ну 8068; 1НХ 78 спиш ши. ШВОМ і А ! .
ШЕ "НЯМР (300 Мгц, СІЗО) ! пу бром ов-тде(т, 2), яка фіат нут ву вої 85 Ш ше І Яну цеа-гл1т т, ан); ! р | 2,28 (т, Н), Вот, | : і 79 7 іні зве; зн алті т, | 1
! І ни Одерж ане за і | : і допом ! й і В | ! огою | Ме і
СТРУКТУРА зн'яМе | їв.) | слесів щі МБ) ее 7 значен | !
Н ня ; маси ! ! мене ! оївб?-2,3 (комц-н 0,13, | 1Н) 438 т, 1), 698 | | ! ї | ом Стя, ТН), 7 ВАВ, НІ, 7,96 ;
Гідна го; зм), 8,08 ! | | в, Н). 8,37 (бін 1,5 Гу, : і гл, ши ш "н'яМме (300 меч, СО2Ор) !
Врет125-14а5(т, 2), шин Бі(тотну та (т, ту Ну еєст, ну 207 ' ! т тину завіт, Ну ! зі о 2дв(т,нузез(в,ЗНІ 24400000 БОЮЯ тав
Со саотіт, Ну аов(ст, | | | : 1 | Ідоя 189,3 (концчя 0508, | іну БВ; (в Нв т, | : | | ї мон; не теза Аг Ну у | : 8.02 (5; ТЕН, 8.29, Че 1,5 ! 8 ши -.00 0.11. і ве ші
Гн ЯМР(ЗО0 МН, СТОЮ) | | ш бррт1,28-1В8 ст, ЗН); бл р явот Ну БеВст, | ! як гін дивіт, М) 227
В | Ст, 18), Зав (ле, 1), 247 5 4738 | 2754 а І датіт, ну аЗБ(Т, | | ! шо; ГЯНравтт, 1), 7980 ол. нев. | че а гц; Т.В.О (6, 1НХ. в с ВЕ ! ПН ЯМ (360 Мгц, ОМ8О- потивця | ' га аніі8?-ва(т,2 в Нут? лі (т а) | і
ЩА де | 178 ва, Чет га, 2 В) и тяв-злбт, ну ОМ у Сх М івзнаив-заасти | й ваш
Овяе | Нугаз-бло(т, В) у зде(вев ваті | : ! сало-38о(т, 1 НЯ. | | ! салат, тн тові, 82 Ї.з210,4 гц 1 В (Я : | ШІ і що нини : | | неза
Е г допом Я ! | | тя | І огою ме й СТРУКТУРА зяМР Споєівіс 4сМм5 і ! (хв) значен | гос) : І | ї ня і маси и ш і | Мен" і
ШИ ета гц; Я НІ 7 БО в, | Е
УЗА Я НІВ т, : нувиз(а зага ну | : :
І 1224(бг85,1 ! ши ! "Я ЯМР (380 Мгц, ОМ5О- | : ! сову рот 1,22 15684
НІ 1.78 1Ве(т, 2 Н) - оФовіпі,?нІЗяЕ-388. і кА УЗ т, Н) 3838, 3 НАВ бю МАЙ ст, НІ бе г й к су и г нітояс зом А 470,2 1656 на тав нот НІ МВВ '
Гаїсд» «122 (коніцня 0,36, МЕ) | (дет? г, НВО Ст. | | : тнувло-Влв(т, З НІ
ВЗ1 (авг Н) І ! :
В | 12351625, 1 Н ім ЯМРе зво МГУ, ОМ5О- віорят аа вся а. | :
Но тав -5О (т 2 МН) й 1,83- віт. НО - -к 8-1 2ОВіт, НІ 23 ! опр ст НІЗаб а ст, 1 ї - : шраля-аовіт, ні | 087 А Аз3А | 29554 тя тот, ля т,
Овн.в. црвдг(т, НІВиа-
В віт, І Вжяв, 1) ! | !
Ї І ВО Ст 1 НО 520, і і дедут Гу. ВН 121 (в,
ССЗ ! Н п п
НЯМ? (360 Мгу, ОМ5О- | ІЙ г, аб роті ост, Н) : | ! ой сту о 15а(іт. НІ тявіт,
Ду, нузов(т, НІ ЗИ ву і | дяви
Мі НуЗ зт, 1 Н) 406 - !
ІФ -212,7 (монц-я 22, азс АТ т, 1 ;
Гоме нувовів, рт ст, і о Іюляма вити, ін | ШИ
Г пмІижннжнжжнжнжнжнжнляннитжянни а ! Т ! ! ! . Одерж
І | : анеза і | | | допом ого й ік СТРУКТУВА | ія СОВА сдовівьсї емо | МР (ка) | | чи Со, і
І Н ня ! маси нини шини шен і 788 -вовст, Ну - ! !
ВО (т,ЗніЯи- 1503 й Іти ! : "Н'ЯМР (400 Мгц, БМ8О» | ! дв) брврті ої, Ні ї ! «віт, ява (т, | : ! нраввсту нут, ї й тнуаовст, Музи, яти вх ЗНІ2до(т і НІЗяан і ! ши ди алзЗ(тоо нут т,? 0 ло ов
Овн.в. НУЄ (5,1 НУ 7,05 Й, зе1озг і тат, | | :
НУ? БОї т. НІВ ОМ (п, | ! 11 НІВи3-вогіт, НІ) 825 (5,1 Ну13,23(вг 8, ! іЯв ві "няМР (400 Мгц; ОМ5О- | : і | б) братії ат, | | і
Орів «7 ВХ ко гц, е НІ) ї хо | оозіт, Нут Ов
СУ Нузатв, ЗНЗ т, ке т чеви гц авт, 14; ТЯ 502,1. н.в, г Нряа;58(8,2.НУВ,79 (5,1 7 еднв онрлова ють
КВ. емо : і НУуВ.14 (й, іе8,7 ГЦ, 2 М) : вв іт,1 Н)12И8 (8,1 87 Н п ! щі М ЯМРТИдО Мгц, ВМ5О- ! і ( фіброті га аЗ(птй , НН Ні48-81 (т, НІ ; вк Твіт, ОВ ву | І 500,2. | н.в. бе 2дв(т, глас, і ! ут Нузав(т,2 393 т. ' ! Ов. в. 1402(т:з Нуяла- !
І 88 ші ши ат, НІ 4560 , і .
! нн и с анеза і | І допом | і огою в СТРУКТУРА зн ям ЯЄ євосівьс см МР їхв.) значен го)
Ї і ! на маси щ- | . Ніж М щИ ! пов ст. 17,5 ( т. т
ЗНЯВ (5;і1 НІ ТОБ т, Е 1н7вВ(т, 1 НВО :
Ї т, ВЗ (іт, В г затв, Ш 'Н'ЯМР (360 МГУ, хлороформ 5 рот 1.20- р1дбіт З НІ ва 70. ! ! : стотнічевст. ства ! | | ! ! дупьт нудота | | | : , йно етан нн пе стовп єнуяов.- : ! кг ові тина ВВ (т, 121 М АВ нов. ек А НІБОоз(т, НВО т, й інівл?-в8о(т, : Ок же, вві т вн) ТОБ т ! ! | !
Ні7васт, Нут (т, | ! : : тнугав-вовст. ан) ало(віналт-вві | ' 86. (ті). ія Ї пос "Н ЯМ (300 МГ, 60300)
Врот 130 Біт, НІ; ще 1в5-БВ: ст, 2, 2,00 4 у г (тлнрамлаєт, тн). й АВ али Не ВО во | нов шо Ту Я14 Сп, ТТН), 4.36 | | ! на (тн) ВВ т. НО, | ; : -о т-ва т, ЗБ, 7,80-8,01
Ст. З), Вова (т, ! 96 З), 8.63 (044 гц. с ши ши 0 "НЯМР (зво МГц, СОС) 6 ! бчюо р врт ові 87 ств, ЗН), ! сольні |лвтст,інугдюст,
ОК й НМ аВот, Нав з вв в змо | нв ке 8.) зів ЗНОВ
Тр Ст. їнуалвагвст,
ГЗНУ а В? (Я. ет Гц, ІН),
Зі іні- виш
І | ГТ Й | Одерж ) й. ! І | анеза і | | | допом ! я огаю я СТРУКТУРА | ін'яме Ї спосівіє нем МР їв.) Ї значен | се о і | | маси
ГІМН що
Івязаатегьянио | т І влавваст, ну во | ! ! !
ВО (пт, ЗНУ 883 (6.8, ї 1). й Ї І Н ; ! ! | "НЯМР (300 МГ, СОС Б | ! рот СЬОВ та),
А Оаве(т, НУ ат,
Е ви | Ян), возі т, Ну 259 ук | Ст, НУ В65(8, НЯ о | р бі вв вол Ст, 2 ат т,, Ну, | ! що
СО В (сп. ЗНО, 8599 (4, ох !
Й 7. гц, НУ тот (в, НУ ' в 7,45 (8, 1Н), 786-807 (т, і
За зн) аг га ння ще ' 'Н ЯМР (300 Мгц, СОС) о і рр, 4), : олеест, Інв т, : В Ме ану ллагт, тн); 228 | :
От ен 2,388, ЗНОВ дя ів, ЗНУ дова 20 ст ен 27 о | 485,1 : н. В.
Кк г І аввіваєта гц НА ! ше (беов; ЗНО), 6.74 (іх 10,9 | ! ! ! й Й гц. тн), 6.82 (4. ін Во Гу, -- Яну вобіт, їн), 8,04 (8, | ' 88 і «3,0 гу, 8,08 (Б. 10, г.
Г"н'яМР (300 МГц, 0300) : що Іврротіоа віт, Ну, -к Й | ТАТ в (т, гу 194: | | : з в й оало (т, Ні, сетіт, | !
Се знаттю Зв г | Мт о аввл | нев.
Е корч ЗНУ очі т, 1) 432 ШИ
Кв І тон), воз (т Ну, | !
І щ | ветівіввіти зни? ( ! що ізеаий щі Ввоїт | | ! ва | чн вотівт п З "НЯМ (З0ОМГВ. СТОЮ ву | в авБи | цв 95 пи 5рроті 8153 т, 2), : МОВНІ і ! СТ Одерж : ї анеза і | | допом ! і | | як | | огою З МР я СТРУКТУРА НЯМ? | / Спосівьс | цем (хв) ви | г ШЕ
І змачен шу
Й | ії маси
Я ик ши шо Мане!
В й Ї ї Н обр ШИ 1бА-17а( и, Ні), 2,09 в Стіну вовітИ НУ. ни здтст, ат, вон ін Ал 1); 4,36 | ! дея; (то, 1), ВО т, ТМ), Ї : 7 п (тла(т, ТН), 7,98 (б, і»
ДА гу, 1), 801-810 ст, : 23, Ви т, 1НУ В Ї і
Сто 1Н).
НЯМ (300 МГ, ОМ5О- ! | ! седброт ія аіт, 3
І ші | ану та ОО (т, ен). щ '
Й а я т ану аз (т, 1), 2,2) : о ШИ (8, ЗМ) ЗБ ЗНУ ЗВ
А (тону авт, тн, зе 253 | й тва р ї ой (в. НУ повіт, НУ 7 ! : й а, ан Т.В Гц. НУ, ТВ (9, іх : се В га; ІН Волт 18), 96 Вів, НІ), 121Вве 5, 1) ! ! "Н яЯМР (300 Мгц; ОМОО- : ! тов бррт овес | | : ще ана ой(т,снИ ря 2о3(т, ну гів т, | ! : ! Я тн аб (пю НЯ ! ! КО (т. Нувев-тивіт, зав р 4570 в о с2ну 7.55 (де 73 Гц; 1),
Е ро | 8.01 (тн). ВВ | : ! їн | (т 2), 8,714, 2 8 Гу;
ІН, Вот ІНВ ! 97 і (рев, 1). Що ! ! Г"Н'ЯМР(З0О Мгц, СОС 0 : Е Стр» | рот 12225574 (т. 48). | і ! Фа. СУ овбатоНузвт, | : зеуь ? олнраялітЬ нив зб о дат | 240 й (т, Ну 3,97 (в. ЗН); 4.04- її в зогя їхонцяя 513. | яв, зн БТ т, і ! ' 98 меою що що 1НУ Ві пе. ТН). 6:90 (4; | !
ни 110 одерж 7 ане за і допом. і й і | | ве | огаю МЕ в | СТРУНТУРА | НЯМ. (хв) | Спо цс | с-м го) ! ! значен роня ! ! | | | | маси | !
ПО нн ПИ нн нн що (Мені
Ї Ін ВО гі, 1), 7В3-т? | ' г |(тознуттвтевгт, : зн); 8,2 (бив, НУ 108 ши подиві, екон МИЩНШ пн п пе (300 Мгц, СО) ! щ- ! : з ВЗ бррт аа Ват, | | ! | ! є гу | З01гт. Ну зИї ст, | | : ' я | ТІНЬ 2,29 (тії, 1). 2.43 | ! ! коо Я І бт нка ст, В), | з12 о | 501,О | вв.
С, | азв(т, Нв ВО, й (АНУ тва ст, Ну, 7.84- ! вет 195,7 (конц-я ОКХ | вивіт ану вот т, ! ! за МеОН) шо | 18у | ш
ЯМР (300 МГУ, СОЮ ! : рот 33-61 (т, 2), о лво-в? т, 2Ну 2.02 | ' т, | (тону зів т, Ну, ! !
КЕ вавст, ян), зав, ов г 4 | тал Ну ог з п | вів вав дО Гаввіт, Нв Вот; | | :
Со АНУ т ВЗ ет, 18), 7.97, | : ! : | у ал гц, НІ В.0О-8,09
І вів вам іконцяя 0,21, оф, 2Н), ВЯ5 Ст, 1), | ! | : ' меоні 857 Ст, 2Н), 8.02 (4,3: 100. шк га гу, 1). ШИ "Н ЯМР (300-МГЧ; СВОЮ).
Б роті авто | ! | ! ! тва, НУ вт, ! ! | . пред ож и ен ' ' маш ще Щи 1Н), 288 т, тн). і
І. ШТ ОвАБ(т НБН ат | о авто зав
ОС алб(т, 1), 44 (т. ше ши ! ' й с януедво(т нут ! '
Гр Ба (коня 0.22; ет Нові
Мебну тт ан гу; В), ! воі-вов(т, 2) ВВ 101 тн). і ШЕ
! | Одерж і ; І ане за І допом як давне | Ме я | СТРУКТУРА ЯМ? Спосібіє МЕ
І їхв) | значен | ко ії ня
І | маси і ни Смері ! "Я ЯМР (300 МГ, СОЗОВ) З
Б ррт 1,29-1,54( т, НІ, | | І в 355-179 т, ЗНО), 1,98 | | ! : її Сина | (т). ост, Ну гу шо 2271 т, ву 243 (т, ! ! кре ці зн айо(т Ні 432 за о 83 | в с (тону босу. :
Код 154 о (хонася 0.07, тн щік їн тя Ст, 1 : | і мен 77 (дна, | | : 8.03 т, 14), 808-813 : 102 іст.н) ле Що що і ! "Н ЯМР'(ЗО0 МЕЧ, СОЗОВІ І І ! рот 27-54 (т, ен), | | : ! 1,55-Т78 (т, 2); 2,00 щи сх Ст, зн 2овот 18), | :
Тир ун нити | 22? (Ст, 1Н), 2.49 (т, й вищ КИ тн) 282 (в, зн яліт. за о зва ВО ера -107:5 їховцея 018, сануазв(т, іні), вві меоні) (тв, ТН), 7,98, Ме ГП; | ! ! інрвобвлітовн) С! : і І 103 ІаБві ну ост п ! "НЯМ (300 Мгц, СОБОЮ) Й !
Бррт ов ав, С. | ! таб твіти ! , | (т їнугов(т, їн),
ПОВИ дон завотинугямт, : м: КВ ОХ 1Ну ов т. 18), 432 щі? в 1 авза | 2288
Ї Тоні? АВО,Б (хонгья 0.02, Ст їНнибтаа, е 8,7 Гц, | Ї меону ЯН вабйіт, нуля тону вл ст, ІН) : У ВВ; гу, 1Н), 803 : 1104 гот, 18), 8.08 (8, В. : пиши і ІН ЯМР (300 МГц, СПО) о бровам) с лвзлта(т, ну ва | ЕС 4972 зав ї ут 1ну Зо ст Ну, ші 0000000 Пюдещеаю
ИН тан і | | ане за допом ! в і | огою і ме :
З | СТРУКТУРА зв яМР І іхеу /спосівіс | ЦеМ5 ре ще значен І : Маси і Я
А дучв - і ІмМене ! ОН ТН), 391 (з, ЗМ), Я (т, ' / вд В | 1н), 434 ст, 1), 680 ик (т НІ, ОВ т., НІ, | ! ; І вічні | 7,639. ноя гу, 1), 7.98 : ше (ван а гц, 1), 802-810 пд ВА А фхонгся 0.2; МеОМ) | й «ен ВА Б Гу, | Н "н яМР (Зб Мгц, СОЮ) і Врр 8-1 50 (т, ОН), | і щ | ТБ1-Б794 т 2 159 янв в сту Нуатбіт, тв); : ! Ї Я і що г | завіт, ву й(ти | | 180 сш тн; 4,08 т, 1), 435 | : : й (тону ввтст НУ
От ВВ, 7 Вт, | зав 1000 ав
І ефе Вт (конц фот. МеонІ | 1), 7,53, ТН), ТОВ, І да пу), ВМ -ЯИО 406, . їн пря : : "Н ЯМР(З00 МГги; ОМБО-
Н | оф) брроті в (т, 43, 180-192 т, 2Ну, 203, зля(т,
Поожекіов 1ну ап, ну 420 ання Ст. НУ ТОБ т ТВ), зв ро авво | 265 ши а; й твБ(Й, д« лаг, Ну ВО2
Н |що 8бубіконцяя Ой ОМЕК т 1), ВО ! !
ЗНУ, Вт ет, ТВ, 8,7Б» | І
Вт, 23.8, 17(9, 5
БИ пагцлНу ши "Н'ЯМЕ (300 МГц, СО500) ! рот і.29-1,82( т, вну і да ля 203 ст. нут. йту їх Гх Х ле чн 5 а і І І Н пом нн
Іо: -158.0 (кониу-я 0,07; а4За т, НН). бот, !
Меон) Яну твіст тва, ші зві ПЕ НМ ВОБ т --4 22 --
т Годерж ни и анеза ше | | | долом : ше ве | ою м. ше СТРУКТУРА | зн ЯМ | Спосівус | ем ! (хв. | | значен | го ! | | соня
І Ї | маси | '
Ї. | МНН" ! 15-52 5 357 ! че 4 ГЦ, ОН). шк "ням (300 Мгц, СОЮ)
І брроті 271 8ва(т. он), ввіт, ану вв (т, : | тності. ! ях С ч ряст тнннв | о мих Но діт іНуйзяти 2 | ж
Немає даних ОК | 1нубвт(т, тн пвей, | Н з«аогцнлезійя
І зогц, 1). 7984, 424 ше) 0 Ірошамярт ше "Н'ЯМР(З0ОО МГЦ, СОЮ) ! І бррт 28-52 ст, 2), і ад | ват ст: ан) 199 т отолнуалост, їн), ! ду (завст ну заст : ско оаазвзнуала(ти нь : З | в) | зва 3 оБ5 ви | аз, ІН), 880, ша Яну тавсіт, НІ 7828, ' св 167.0 (коня 0.16; ЗВ), 797 (9, Ме гц, ! меону | В8,00-8,10 (т, 2Н), ВВ (й, 4 І Зк аг. НУ, сш соя "н ЯМе (300 Мгу; СО5О0) | :
Гбрртав-1.78 (ст. 4Н), і вію но ! ! х жов Новою, НУ : !
ОА о (й. нує ла сть 1) 2гв о | 4572 | 285 . Кож С аз от, 1) Вот, ! 1 зар 70 (конц-я 0,2. ЮМЕ) | 1 Овід гц; тн);
В,О0-В.0в ст, 2), В.В (в. мі ШИ 1. : ни | ! ! "НЯМ (300.МГу, СОзОЮ) : : три | бррт воБловст, ан),
Гоа Твіт Ну оВіт, | 2за з) аб | 283 їх їж ЯН Жов си, НО, 2,308, пови зн), 2. (Я, Гу | | ї і ше ЗА), 2. : БЦ, т12 тан с
! ! Одерж і І | | | анеза ! Ї і допом ве | 1 согою ме
І в СТРУКТУРА | ям Ї Спосібіє цем ! (їхв.) | | значен гос) ! ня р маси шк мері
Ї 0 оранявтв(юния о. 1 АВ (тп. 18), 431 г ! -
МмеОМ Ст, ЯНВ, 6,485, 18); 6,79 ! І (пт. 18), пече А Гу, | і ; Е и | | ЗНУ Возт, НУ ВО (в, нн нн нн "Н'ЯМР (300-Мгц. С0500) | ! | Е брот 1,28-3,46( т. 2Н), тва, НУ біт с і ! | й Сирі ІН) вві т, ну 212 | !
Н як м Ну з ; ! кі Ст Нові т ех аз (8, ЗНУ аАв(т, НУ 00202 Ге; | 4841 | г3б0о ! | хуенн 373 (в; ЗНУ, 408 (т, ТН),
Й аа т, НІ), ВВ (т, ! і Тай -т3а вканкя 012, і Й Що жов чну т.вБі ЯНВ, ! ма а 1гв, 1Н)ОВОВ СТ ! із інювовувЦНУ --
НЯМР (300 Мгц. ОМ5О- ! айворі 03 с і ' і їх | ані л2вБі т, он). ! : гу м 1 пк, 1, 2,08 т, ! і ! і оту 13Н).393(т, НУ 424 вон Ст, ІН БА (и, 1), 1,98 Е авт | 285,8
І ох тові тт, і ї і ? | 1нутвв(в. ЗН), 8.09 (9,
Іо 213,5 (нонцяя 0.08, (ле 3,9 Гц, 1Н), 8,36 (8, їн); : ! і
Месн) вет, 1Н). 11,81 (вгв,
ШЕеСЯ 15 ши ШИ , "НЯМР (300 МЕ, СТО) ! ка брртіев-Бо(т,вНх н- 1втіт, НМ ВИ 7 т Н
Орг (т З). 537 (т, ТУ, Я п ш а дат, НУ 38 т. гад Ї5 | 4841 | 2688 ' ен ЯНА ВУ ( пт, 2Н), 6,65» ! ! че вУвіт, ОН) бевст, | | | ' і ібве 216 (коня БМ. 1Н), лаві а 2о гц, НУ, мон тва нутевстив 11011
Щі і Одерж анеза х допом ! і І і ою ши СТРУКТУРА | тям? (НЕ сподвіс | см МР (кві) значен 2 і | на | ! маси нн НН | (Мане ! "НЯМР 300 Мгц, СТОЮ) бррт125-1450т, НУ | ; тав-ітт (т, 2Ну 180 є чо 2 Ст 52), 221 (в, ЗН), | ! : ! у Я Ж М вовіт, НІ, 240 (9, 4» мак нт й магінуяве(нИ | й зви | 779
Таб? 184,5 (конц 071, Мед) | я (т -ТНу а ст,
І І ТА), 6,535, 13), 8,80 т, І 1), тові, З гу, 1, 116 Воз(т, НІ), 8.07 (8, НІ, і ! і : і ! "Н'ЯМРЗ0б Мгц, СО
Брот125-,50(т, НІ), ше (уч Балет, ну їв ' ве: | тв), вав, їн ! н. зат(т 1), 238 (т, : ще що ува: І ну 25Бів, ЗМ), 3,98 (5, 2,53 в! | АВ 202 й | зу алі (я. Ну А ЗА іаів 1829 (комц-я 0,17. ст, тн, ВО (т, ЛНУ, Я ; меові ствах Я гу, ! 117 0 рабовобот.ону, й "Н'ЯМР (300 МГц. СОзОВ) екю івзагт, зн, 4 ! ко Дав ЩА | ват | 233
С з.бацв, ЗНУ ЯЗ (т),
Е рАЗОіт, НВО ст, (| ! 16522 257,5 (ВОНК-Н ОТ, ІН. еВ, За ГО, В), 1Ії8 | Меон волі Ну ВО (в. 18. й "НЯМ (300 МГ; СОО0) син Я брат отит, ану, ! ге 19 т во ст, ших тн) 2аБ(т, НУ 245
І ке, (т. Ну айбіпт, тН), дах во а740 3 ов5 (м 427 (5. ЗНІ 432 т, 1, ! | 1віБ? 184.0 (конц-я 0.07, бів (т 1, 798 (й ух : і і меой а Гц. ЯМх 803 (п, 1), і | : ее ДІ івов(5 НВ (5 ши і !
І | | ши т | Одерж. аце за ! долом і ! ; | : огою в СТРУКТУРА | "ням НЕ спосівіс аєм МЕ їхв.) | значен | ге) рон і | маси і , Е (Мен "Н'ЯМР (300 Мгц, Сг) ; Се Врря 121-177 (т. ЯН),
АЖ Валі т, 2), дов ! Ми й ; і ! ік (га. 1). 38 (т ОН), а і : ге 2,33 5) ато 5800 са | 3.09 (8. ЗМ). 4.07 (т 1), | | р
А (ада(ттньавост, (еф Вб конц 0,13, 1), 7, в, ТМ), 781-810 | | | | ! 120 | МОН) А 4ТЯНЬ 000 "Н'ЯМР (300 МГц, СОЮ) : | ! ' ! | Брат 127-149 тн). 1.50-1,79 т, 2Н). 1:99 ! І ц- ! ! : | гук Ст, 1Нд ам т, тн
Ярі Де заттнуаязіт, о) ! Ж фряв д й і щі з) зов, вн) Ат, | зв в | зії Звов
Шо: І аЗБіт НИ. | ! ее Ст ІН біві (т, тн), ' | ! ' | інв 136,6 (криця ОМ. тата авта, Ну. 7.6 меон) (мен гц, ТНУ 801-810 ! | ! ї (я. аНнІ Визв, в Гу; | ! ї ї 1213 18. ши І ! 4
ІН'ЯМР (300 МГц; СОзОЮ) | І ! :
Бррт ав В уп, 4, | Н , сиром ТВаИЗст, НУ ше (тоном т он). п; аде-яивввянй 88 о 485,8 | «300 ас ' ї
С (тн), вав авт, т он), 74314; 42 2,0 Гц, 1), : роїв? вв,о (конц-я 0.02; МеОНУ | 7 ВВ (0,5 Я гц, ІМ), 804 ше | І ге. чн). вові; 1 ши нш ! зн'яЯМР (300 Мгц, СО5О0) в боррт Баби (т, 2), ! Й ря бе АБО, 2Н) Ві : і ! туя оваз(т,внузаіт, 243 в | 482 235) шо Ін (т, тн); 4о8 ! наз ств, Ну за т, ТВ), я вві ст, я, 70, ік 123 Оянв 0 1 БЮГцЦ ЯН) пе (В Я НШЩ І
! Одерж анвза ! | допом ! і що! | ою | мер г СТРУКТУРА | 1Н ЯМ? ів) | Спосіб їС | щем
І й | ї значен ге) ще "щи ! : МН гу, 1), 808-102), ! ваз Боги, 1) "НЯМР(З00 МГ, СОЮ) борт і25-18ОІ т ОН), лота (та 2, 1,04- ут зизет нут т, | !
С Ж донні ЗНУ 409 т 1). 4:38 ! ря "Ж ето Ну вет, В), шо | р еВ | 228 ! | ОБбнв. ТИ, Я ГЦ, НО), 7,98 | : Н (8, зе а, гц, ТМ), В1-8,09 ! ! | Ст, 2), 8,39 (6, 325 1,0 Гу, | ! 124. | 38). | | ! ! | ін'ямР (300 МЕ, СТО) | | щЩщ
Врраз1.22-1,46 т, Б), ! Ї : г амв-тві ст, 2Н), 1,98 | ! в (тп, Ні оо, 1, : са яр во зов, ваатгану | і ! Ге т нія, заріт, їн) 45 т, зви | о 4839 | яв. ні 1Н) 432 т, ну 447 | і нн в. (йог), вВОо(т, 1), : то05, НЕ ит, !
ТУ е7 4. і« 4 Гц, НО), ВОЗ 125 й ст 1), 8.67 (5; 18). | пиши ' ням (300 Мгц, ОМ8О- ! о двбротіов-ійй(т, | ! ! | щ 4), КТ8-БО3 (т, 2), як но |Войот ну глвіт. ! | ! ! 4 вд янв АиВ Ї | | І ! С ше (п, НУ вті т, 1), 233 в 58: ХВО тер товсту ват, і в інтизев НВО ! он. в, (пт, ІН, ВО т. І :
ЗНУ 12518 (в, 18), 13,14 (Бе в вн) ШИ і ШИ "н'яме (300 Мгц, С0800) г і ! о бррті а тав(т,ону 2 | о «БО | х800 127 | 001 0ф 0-8 шк
! і Одерж й ; | | анеза | і ! допом : і аю я СТРУКТУРА "НЯМ | Я стсвіс ємо Ме ув.) значен | Як ня: | : маси
Н : шу ІМяНг
Е сла (а ану от Ну
С затіти нат | | ' че Інд абв(іти НА | : че іт, їНУ ВВ ст, НІ, і ГОЛ -209:2 (концея 014. ОМЕ) | лів; ень ПЗВ т. ну | і
Вбаст, НОТ ІН). ! ІН'ЯМР (300 МГц, СРЗОЮ) | | ! рртідт і ятітну ' ш - їз вх «у тавллв(т, Ну 1.97 пен Кана НИ лек я т, од т, | с | ля. ; і
Що г й | завів ною, о Бах | 176 фа; Гнат, 1), ВВО | І г" | (ик, Ну, ?7, ав, ТН); 7,08 і іврит 70,0 (нонц-я ово, ОМ) | (а, че А гц, 1); ВОЗ, в. 1Н), 807 (5, ТН): | шк ! Ім'ям (300 Мгц, РМ8О- айбрврт і-ї, ! АНІ. 78-89 т, 2Н), зідот. НІ. (от, у ще ІН), 22Б(в, ЗНУ ЗВ ! кан чи ЗМ) здат, іНуалв ав б | 4839 58, що МК рат, 1), 8,35 (в, 1Н); 7,05 они в. ств, НІ 752,73 ГЦ, : ! ін), 78іт. 183, 802 | Ї ' пу, ЗН), 8ЛО-ВИТЯ т, пз |. - 12нулоля(вев тн), : Шк
Е ! "М ЯМР (З00 МГЦ, СТВО) | і и бррот27-т8(т, ЯН), !
КОСУ ве ст, НІ) 2,08(т, ! Б інртов(т НЯ ! | вич (т.ін аовялаїге: 238 | р 4709 2300. я ан) а33(т, ІН), 6.80
Іефой? «162.0 (конц-я 0.08, обттну повара гу, масн) 1Ні), 800-819 п, 2, ! і 130. 8.28 (в, 1). | -
ся ся поповлавнннй иа й т ! Її Одерж | Ш ! вне за ! депом | : в ! : вою с Ме І що СТРУКТУРА ям? Ї свесівас | пе ! (хв) : ес) значен І шщ | ня
Н маси Н
МНЕ
С няМмР(З00 Мгц; СООб) | ! ! і | вррт 126-145 (1, 2), | | ! обучтх завиті т,аНу 198 -щ й ат, (т , 18 2,08 (т. 1, ! | | Н фо 2,2віт, 1, 238 т : ! : і Я мая ПАКТ 16 «тю | 245; ке | інкарвіт ний | з | й | 19 | й ря фт.ану авт ЯНю ОС гофре ств іконцев Оля, Меону | Я.Я (Сто ЗНУ 798 (в, є 8 гц, НІ, Вп, ТО, і | г 181 875.18) | і н'яМР (300 Меч, СБ200). брат ов-а?(т,2Ну | і у ! ма отноча 00 ЛАВ тлтот, оНУ, ТВі. : но У (амаст.зну 2отіт, | | ! . бр ранузавіт, НІ зве, | 28 во оало |28657 дня Зі ї Ї ва; | ЗНУ Ат сті, 18). 433
Е р, ну ВО ст, ЗНУ ов в. | 7.94-8:06( т, ЗНУ 8,03 133 | (пеня? як | : ! "Н'ЯМР (300 МГц, СОз00) ! се б рр 118-167 т, «НІ; !
І ша 18142502 т, 2), 2514 ! т Ст. НО, 2.22 (8, ЗН), 231 пот з-ь Ст, ЗНУ 4,00 сті, 1), А в; 410 | 8/8.
ОО 424 (т, 1Н), 6,65-6.75 ї (еп, 2Н), 7.ВВЯ, де г, / ори сови хомут о, ТАН) лезіт, 1Н), 7,975, : їз моні ЛВ зн'яме (300 МГгу, СОзОВ) ! ! Гбррт ав В (т : ЗН), І Ї - ТВ ит, 1), Йов я
Соч у тов Нав т, 1Н) 2аЗ і фун сючаічоя | (т; 1Н), 397 (в; ЗНІ; 42 Глв32 вк Ж, | Ст Нут, Ну; | І свв Іввост, їн), тов(Я ан | 2 Е | аті2 4 г, ТВ), 83 сит, 1, Е
Іза Іво ниви
! Одерж ! і | | анеза і і | допом і рсогаю в | СТРУКТУРА зняме | НЕ | спосівіє см | Ме хв.) значен | ге)
І | і ня в шк "НЯМ 300 Мгц. СООВ) | | ! бром 28145 т, 2Н), і ТАВА177 ст, 2) 1598 І | і в щей страт ВВ, | | ! (ой мит нт ен довів, ЗНУ 227 (т, 1), !
АТАК ожстнуаовст. | ша ШИ | я. я Ін ада(т, ІН), 878-
Ок н.в. БУ (т, 2), 7:58, уз ! 4 гц, ТУ ВО т ТНХ : ! 135 |. Щ 8.07 (5:18). ; "ням (300 Мгц; СОБОЮ) у ! ! | Бррт 25-18 т. Ну 1аВ-1віт Нут? онко, (т, Нуаовот ОСС пуд, 223(8, ВН ВТО звір зва ові " що КО зт ст Ну Зав миши п 1 заднє 205,8 (конців 0:09, : 406 т, 133 0т, і меон) 13; 8ВО т, 1), 7,37 (в; 1НІ, 7 бе ан п, і ! 135 1800-8:094 п, 2). ! ШИ т
Б КЕ же виш і | | і і вт в са ! ща о | 5І3А | нев.
В. я де и вай із» 1 у ші 1
ЇМ ЯМР (300 МГЬ, СОзОЮ) бро ЗАТ (пт 2), у шк 1,53-1,78( тн, 2,05 я ЗИ рт, Нут В), ; І перша 52 я ств, ТК, у дв т. | 23 о 4б?8 | 300
С рествя в ноная ов МЕ) | ТМ 15 т у 1Н) ЯЗЯ ст; НК бот, В), (138 806-814 пі. 2), 8176 і нити : | ане за ! | допом | Н
Н НІ огою є СТРУКТУРА | зняМ? ОА | спосівує см | Ме ' | (ке.) цей ес) : значен ! ня маси. | і
Мн а вн Ши МНг | ! г І- 1ну Вла(виані ся ЗО (Бе в. т і Я шшш шїдМО "Н'ЯМР (З00-Мгц, СОЗОЮ) | : Ї б ррт 1320-1851, ЗНУ, І ! 158-180 т, ЯН), 1,85- | ! завіт, Знов, сс Е вчите ОН 2За(т, ІН), 288 | | зов ди вен, Ст, 1), боб (іт. 1). ! і Кон І З58(т, 1), 388 (пт,
Ї Он кв 1Н), Яков т, 1), 679 т83 В 459,0 | ! т «1 тт аа а гу, !
Сяну жотіа ох в Гу, 1Н); 135 зобі шк
І «н'ямРІ(ЗВО МЕ, СОЗОБ ! Б рр тот 150 (т, НІ, | : , ч і тА тві т, 2ну; 1.88 . сує Є Гбт, 1), 2,06 Ст. ТЯХ ! туя завіт, НА (т, зда і, АЙ ТНУ 408 ст, 18), 419 (8, я | й 98 Нет. ' ТА ЗН), 432 т, 18), 8.30 й І ся, НУ, 7.80 (в, 114). 7 98 он в. (в, че а гу, 1), ВОЗ, 13 тні, ов (в, 1Н). - : І ЯМРЗО0 Мгц, СОЗОВУ ! рр траві, он), ' і й світа, 2н), я
Я С С до сто нкамюст тт ! пак мен вк Гаа7(тй, нь т, | ! | 258:85
І | Гой -164 В (кенця 019, ТНх 251(в. ЗНО Ст, і І ! мес 1Н), 43,1) ВО 0237 р ато. гепту ну тт б, аг 40, | | ! м НА теввигітоНУ ш і :
ІН'ЯМР (300 МГ, СЕЗОЮ) | : я р Ібротіев-іатіт2ну
ОМА зввотинківвст, рн НН яву, ев НУ ЗА 142 она. Іст, носові. їми 2095 | 0. 1 455В | 2198 й | | Одерж і | : і їі ане за ! ! | | Ї допом / ! я огою | ще г, СТРУКТУРА І НЯМ | іїхв.) | Спосіб 16 1см5 ге і 7 І значен
І | ! | свя ! | вааєй ! ! НИК ПІМеНе 242(т, 1) авт,
ТТН 433 т. 1, 5,80 і (то 18), 7,85 (8,18), 7.71 і !
І | (в, 1), 77 (пт, 18), В,00- і вл ст, Ну і ШИ щ "Н'ЯМР 300 МГц, СОзОЮ) | ' в бррт Та Бті т ен), | | | і і | рт 152 79 т, 2Н), 1.98 І на етоанкаліст, їну в ІГзовіт, На т, . й шо. інзетів наліт. В | 479,9 че ! кое Ін) ет, Ну 68
ТО дов ув коня, Ст лну тва ака Гц, | | : ! меон) ТНІ я От 1, 8,08 (5, Й ! І 143 1н3. 8,538, 1). ШИ сш і зн ям (300 МГУ, СТО) ! ! брот ов ай( т, 2), | Я : оава(т нут, ше | Нр дет, 1), 2.02 вит бе Ну год ів, ЗН) 226 | | | ' где сту діт 0242 їх | 4в35 | 204,9 йо ОВвеі(в ЗНА Я ожгт, 1, тк 433 т, 1), 874-686 і Гарі с15а в (Концяя 02, МеЕОНІ | Стан), тва ак | ! і 1), 804 т, 1Н), 8,07 (8, | і 18 ША
Ізн'ямМ? 30 Мгц, СОФІ і | б ррга Т,18-1,77 (тн); ! заст, 1НУ 206 (т. ! Янко з | НН) 225 т. 1), 2.38 ев ПОТ опоаньяовот, ну я ОТО т едд(т, ВВ т.
Ів 284 (конів ВЗ ОМЕ) НІ, 255, НІ, Ва а, 2.34 ! р АВТ 1781 3-3 Гц, 1Н). 8,00 (0, ух 145 16.3.Гу, 19), 8,05 (5. ТУ ШИ : 'няМмР (300 Мгц, СОЮ) п ато | С 146 5.респ 120-145 т, ЗВ), НИ М
! і анеза ! ! | долом їй | Й їх огою І ме ! ів СТРУКТУРА зн ям хв) | Стосів с ІП 1см5 | в значен | і ня ! ! | маси ен В імені" б лав ятіт, он) це х т ме Зліт, 2Н), 222-240 : ие (т,2Н), 404 (т, Ну | | ! ее дат, Нв абся шок - ; :
Ї | НУ т.79 ст: 1). -- ---- ЯМА. ше Но ! їн ЯМ (300 Мгц. СОЮ)
І | з фо | рот езя 46 т, 2), І ше сли 0 лволуврт, он), тв і і -- Бен хх я : і ту ту Ну дявот, зн), | : ! і Ї жолй 2.30 та. 1Н) 242 Ст, | вяа 10060000 500,9. | 5300
Я | 1НУ лот, 1Н), 433 | | ' їх іт, інв ббсто осі ! | (вре? 205,8 (конц-я 0.23, | 7. абіа; а Гц, 1Н), 8,04 | Е
ТЯ Щ меснІ ї (т, їн), В.О88, 1). ; щ яме(З00 Мгц; СТОЮ) : | броті ВО єт, ЗНУ Я :
І І ких, вв, Ва (в, 4), 1.8В- | | і ,; рух М | ові, зн) от, у оанкгзвопїннВе | ' : ік ШИ Ї (т, НН) 287, | 18а |в! ії 4580 и
Ф | янузбст, Ну | | ! я (тоньядт ст ОС | : ! ! | дих Я (конияя 09, ввост Ну ит, | ' мебн) ІНЬ Вот (пт, 1), ВВІВ, | | ш 148 1ну шк : ї і
ІН'ЯМР (300 МГ; СВОЮ) : т Врот ій (т, 2Н), ! раки т | Ват НУ ТВ (Ст. вн Де | зву авт, НІ). 206 : рей ст. 1), 225. Ну, й пед садвст, НУ зву | о зва | 2534. ше | 405 Ну ад (т, | : (цін? 205, віконця дв. 1 1Н), 5,8? (в, 1Н), ОВО (т. ! | ! месн) і Ну, тот (а аз аг НІ | Е Ш 149 | возст янь 807451) ї
Й Ї | Одерж : знеза ' | дапом і | р ЖК | Й і огою МР я СТРУКТУРА НЯМ? Спосіб Со с-м Со (хв) ев)
Н значен і ! і Ї маси | ! пишне: шин "Н' ЯМР (300 МГУ, СОЮ) | : зи 5 ррит1,23-149 (пт, 2Ну;
ЯК | 15Б2(т, НІ в8( т, ! я Сх яму тот, Ну; 2,07 р-н (тв. НУ 227 (т; 1Н). : ! во 2.35(МР, НІ, 2,558, ЗНу, | яв | о | Бо зва ше пе адо(тніуа зт, (вона ковистВ 0 бВТСт, Ну 79; ! мебн) | аа Гу, НУ ВОЗ (т. : б НВО, шк 41. "Н'ЯМР (300 Мгц, МБО» дуб рот 883 (т, ! родних АН), 78-10 т, НІ, | | ! ії о ФК о2озт,нугиві т ие ТНх мої т ТНК я | зло в: | ат роб йо (тину бяатзН ! ша тодст, Ну ва ! : ! шк вена У ги, Ну, ВВ т, їн); | | | | Е
Вб (т Ну ВИЗ т, га51 оф, л8о 127 | ! "НЯМ (300 МГц; СОзОЮ) : : ха бррт аби тину | !
Й ше здост нут, нак ШИ ІН 2,25 (ет, 1Н), 2,44 :
С С йт., НКала(т,Н), | 284 | В 471 250
То, 4328, ЗНМ Аза т, 1), ох -109,5 (конн-я 0,06, вв Ст, ТНК пед, ух | | ! і мебні 41 Га; 1НУ 8.04, Ту
І пс еНі ку КОН ші ! | "НМР (300 Мгу.СОзО0) | '
СТУ | брбтов-1,79 спе, ЯН), : ! по ШИ збо ст) зо я, кол інуговіт, Нр ев 2,43 ві 471,9 | 2306 ува; гий, ЗНЯВ т, НІ), | ! ! і | ке -1944 (концея 0.96, моде ру орийи | | : з53 мен; | 6,00 (т, тн). 7,99 (й, є
! т і Одерж
І | ана за і ! | і | допом
Н огою Ї в | СТРУКТУРА | зН'яМе Я сюсвіс | рому МР : | їх.) | І значен | Св. м ше маси ! | Й ГМЖНІ ! Гал гц, Ну Вот, НУ | ! ' фо ВОВНУ 2 "Н'ЯМР (300 Мгц, СОБОЮ) ! рот от вот НІ, | : з я,Ба 75 т, 2), 2,00 | | : | І : - Сум (т 1, З (т, ЯН); і | і пня 2.28 (ст, 1), 243 Ст, | ' І сич Гчну а ла(т, НМА 025 Ге 4730 : 6568 ! в Гбт 1), біт, ЯН), ! в 7,988, 2 8 Гу, 1, і фр 158 Віко 013 Я 02-80 пт, НІ); 824 (й,
Меон) | З- 1,9 Гц, ЗНУ 8.00 (4, ме | !
СІМ шк ШИ сег, ШИ "НЯМР (400 Мгу, ОМБО- біб рога, - 15, І ; ! М баз ват, ан) 18870 пу: В)
Гоше 202-212 (ст, Но пом евоі схо отой гр н)зев- ій о авт, На лот, 139 і | 5174 | 260,8 ! ат дет, аг, НІ ТО ! ! і ОА нов. тав ет, 1 Нут ва, | : ! | | дет, гц, Вот, о нівлз-войсти зн | : (ввів, УНІ 12л8 (Все, | ' 1155 | н | ! : "НЯМРІОЮ МГЦ, ОМЯО: : шк дво рот 24 135іт2 : 1405 15а(т, Ну : | Е ; «Вб т А гц, В) | | | і
С ТС я жо або-207сти 1 Й | !
Ку сто вдагьінузяя 07200000 а854 2482 "ен 385-зові т. | | ! ок вв нуд;тя - 4520 (я НУ | ' ! і 8,11 (8,2. М) 7,055 52101
І пл) та9-т7550і т, 2 | | : 156 | | тебя Вот. 1 ! :
і ТУ | Одерж ане за
І допом ! як Ї огою ме я СТРУКТУРА | зн яМе Спосівіє НМ я і (хв.) І анвчен | 9) : | | | ня маси ! і і м «Мн ! | ная (5, Н) 81545, ! ! - нн «Я 1218 (ВКВ, ЯН . ; і "Н'ЯМР (400 Мец, ОМ5О-
І дв)бррт за їав(т, а
Нрі58-івв(т, ну ! ! завіт, нав т, і | | І ! і йо що. фа -аааотьяНну
Ху ие, апо-яласт. нав. 138 й шо нві и фадостоя нутог- тив | ! ! ОК н.е. опотнтегст тв | ! ! | овоє(т.ї Нуви5-829 (т,вНнабя(т, 12ле(Бев; НУ 3,07 бе 8, | ' у Я, і | Н "НЯМРЮЮМГЦу,ОМБО- аб) борт ат Ост, 2 | !
Нутваст, ни? гц, З | | | ' ! є шк ННВО-193іт,2 НІ ! | | і
З наш 189-208, Не , пит» 2227, НуЗ ВО - 3,99 | 155 Кк | вата нев от, 1 н1АоЗ-аоБіт | !
Окна нев нут | !
Ст, НІ 7 бат, 1 возіт,2нІвВов- ВВ | | ! 1581. І (т, 2 Ну лв (р 8. І | Ї "Н'ЯМР (400 Мгц. ОМС аву б бла 1,31 Ст; 429,5 гу, 2) ав Віт,
НУТ авт, іно г, 2
Вих й ! Нуговіт, 2) 3.88 - нан | Звіт, НОВ да кова о шв
Я ьрала-яввіт НОВ '
Ок нов. (ато гц, Я НУ тов, | ' і І і кат : ! | 1нувиЗ-Вит(йв2 НУ | | : ! і ВавБіт, М) (Всв,ї | | ! ! 459. | ні ши | і
! | | ! І Ї Одерж ЩІ ! | ане за | ! ! допом
Н бою: Ї я | СТРУКТУРА ям? бе. , Ї спосвіс | мом | ней 7 значен я маси
Гі іт сш 000 | (мені і Г'н'яме оо мг, омео- Е і в) З прик 1,20 352 тий нулит-зевітивн | | | : ! Х гов(іт, вв (тт | ! ! пу иа нузав-зевут, в | | | ! меш адо-аатіт, я НІвОв | зле | Кава | тв.
Ойн в. "т | втнввв-тиат, | | ! ! нітво (вет па, В)
І вдегт, нувати й Нвавіт, Нул5,008, 180 їв | Й | І "НН яМе(З8О Мгц, ОМ5О- дб рот Звіт, 1 ТАвіт, НЛО (т : , й т іо тввстан, опи 5-1 198-220 пт, 2 Н) 3,88 вед оче (Знов т, | 16 н 521.4. | 286,5
Ко Я нугво(т, в тІв(т, ! 4 ав 2176 (хому-я 0:62. ОМ) сн тВО- вові ! 8305, 1 НІваа(т, 1)
Ввігт, 12.38. 8, їі ії ні ШИ Н 4 Й коянв Ух В; | | | ! (й й бак | 1,97 В ав3А нов ші: : : : 152. віро МА конц Ов. ОМ і шк і 53 о | | ше вежа | ї ме о ши 187 | в авзм | вв. ї о іще рай окон Вот; | | ! 163 оме ше ШИ "Н'ЯМР (500 Мгц, ОМ8О-
І! тору ррт 1,35 189 т 5 ; ! Снід -лтяб(Іт,ЗН 0000259 с 413,7. 5250 таза Нуаов(т І ' 154 й Нігаз (я НІ аз( т підт !
! ! Що | Одерж
Н ане за і | | | допом і гою ! о. СТРУКТУВА | ІН ЯМ ву сповівіс асме МО ! 7 значен | се і на І Н маси ; . о і імен --онобуевно | На (т, 1 НІ бат, ! с Т НІВ (8, 1 НУ ВО (ог в; ; появ й. 1 НЕО (г в, 240 | : що |бее. 2) ит ТКА | 7 | !
Ї | ! щу нин и и Шо -й нн ун : уд
Н Кб; і аз | с 4131 Нв, з І | ! я Н Н
Г
1165 | пре удуамонця 0.28, ОМЕ І
Н'ЯМР (500 Мгц, ВМО» | : ! а Брю Б 59 т, і в ев інве - ват, на е й | І у у і (Бек; З В) 13 (бг5, 1 НІ) ' лк г 2,35 15,3 12,78 (Бей, | 1 і бр - з-в,б'єш,хНІЯ,71(Бг, 2,53 | є | а13,3 1 В ше І вага, НІ втя (В, | і щі нізагцінутаст,ї !
Таз ех З (конція 0.28, ДМЕ НІ 7,90 (4,125 гц, 1 НІ ! 8,07 (й, 19,3 Гц, НІ 1,82 : 156 (фе: 1 Ні 12,17 (Вс, НІ І : тн яМБ (500 Мгц, ОМ5О- | !
Е ; - | І і - Що рос» 8) Б реп 0,09 (5, 9 Н) 2,45 дк ів. З НІ 2,64 (Бг 5, НІ 2,70 -К. -звоіт,їНаовіт;ї д- Її» за Го 182 й ква; ТРА, НІіБ5іт, їн) 8,20і5,1 зла роза
Бо" і ніяа -в,за( т, НІ ядІ :
ВІ Ібея, 1 НІ) 8546 - 8,804 тп; 1 Я ! о вріілт-львоїт,о НІ 4 ! в рення і деко Н Н
Кз Ь фон Ей ; : ц 1 я
Фе; фен ин нши е : М 168 | оре 33 чконц-я 0,2у, ЮМЕ) ши Що !
і | ш Одерж І : : анеза | і допом Ї : ! гою
СТРУКТУРА зн ям НЄ сповівіс | см | Ме і і | (ке) | | значен СО : | вя І Я ! Є | маси ! нн ! о менг ше "Н'яМР (500 Мі; ОМ5О- | т : о вдврртоввіюе НІ і де | (в, З НЕ2,55 Б іе10,8 гц; : щ жк НІ2,50- 2,67, НАВ і де я их -4,91( ті НІ би 6, - й Й
С су б разові нітяв(га, 00 м и нн й ія га; 1 нія? й, 12255 | !
Ї Тер за Вікон 0,27. ОМЕ) | гц, 1 н)ІвоЗ(д, яр, і : | ! ня, НІ 18 (й, ' 169 Ш і«2,5 п, 1 Н) Й і т 'ЯМР 300 Мгц. СОЮ)
Облдаіва(т, зн Мяв | ! ! . су ст, Ну жов из(т, | : і ве. | дНіоаав(т, 1), 24
М | Ст, НУ а75(8 НИ ЯИО да Й . 170 ша сто анрядасто ну 022 | р зт раз
Е 797 (8, 3107 ГЦ, ТЮ), | Я
І (сів? «228,1 (конц-я 0.2, | т.8воів:О Ну тн. і меоні Гвког (в, яка гу, тн), ВВ
Шк в. ТН), ВО (Ю8, НУ. ! їн
І "ням (300 Мгц, СО | Е є В рот ап, 7). ! ух уява (т, ЗНУ 2.72 (й, !
Шоей о че вв Га. ну, а вав, Зе і зав | в 441 в й ва гцїну товсту | !
І Торез над? (концчя 0,2, В.ої (ов 1 ть, ТКУ. ву меон) (вну вв (вело гу, | ! 171 Ін). І і Шо
ОО 'ЯМе (300 Мгц, СОзО0) «бони бррт ов бБіт ЗМУ б м 1 Твіст, НЕ атст, ! Й Б ін Зі Ну 22? ! . "со ст. Нугявіт, НІ, 02го во | 838 | зо
Ї у алест, Ні езаст, | | ! і Іайнез «149 (коня 0,13, | НІ тав т,1Н) о, | ! | ! Я іш | мох яалльтнувіавяву ЇЇ
Й | тт Одерж і ане за | ! ! | | допом огою |. і щ СТРУКТУРА | зяме КК В сповіс їм. | МР і(хв.) | | зиачек СС і | нав ! маси | : мн вла. тн), вва ко
Гц, їн 14 М НИ я ШИ: "ням (300 Мгц, СОзО0) свлва-ви (т, ЗНУ : !
Ст 183, 1598-25 т, ! рин Кі 2НУ 229 (т, 1), га !
ЯК установ, ну ри аав(то НИ В(т. 02870000 ями яв.
Ше іні тат, ТУ 7,8 | | | : ! 'Ящ | Ст тн), ВОЗ (в а пк ! (у ГЯНУ ВО (т, 1Н), 8198; ' ! | інивва(т, НУ :
ЕЙ ст ЯН. НН. і ! ІН'ЯМР (300 Мгц. СО) !
Й | 5 1,29-1,59 (т, ЗН), 1.77 : | оте де |Сту 1), беваа(т, я 5 ану ат ст, з чек (іт, НУ 375 (8, ЗН), 40. | ! ри | і і шо се, НІ, 434 (т. 18 Н 228 | р СУ Нв. : і т.2В (пт, 1). 75048, 1), | | і (на 7.Вті8, 1Н), в.о2 (й, «40. | ! і і гц, ЕН), В.18 (65, 1НУ 8.80 1174. пи ее пиши ши сп ' і |нЯяМР(ДОЮ МГц, ОМБО» | | і айворі 8-5 (тТ. З !
Нут, о ВО, | | ї й т188; 80 га, ЕН) ит - і вод-о | З8Вбст. 2 НІ 1815203 но Ст, НУ Ові и, ! брА- | гла: аввіт, | 23 А | 5342 та.
Ка нада -ялеєт т | | ! з овевБ-тло(т, Нутая.
Ітвост.ануляатВВ (т.з (а, 311,65 | : | : іга нт вовітий І | : 175 і нвев(а вия гц НІ і : іш
Ї пи т Ї і
Т | Одерж ! ! | анеза ! і | | | допом ! ве | (ою | кр "| СТРУКТУРА іняМме | Спосівіс ВМО і Я ! ка.) значен | сс)
Н ня маси ї | ІМЕН" і щщ | в53(т, Ну (бе в. з в ін ям (400 Мгц, ОМ8О- | і
Оз) а ррга 125-152 т, й : : Нут во т,2
КБ. Ява Зо? т, НІ 209 : | ван от, ТНузи хЗАРот, : ! | ' зр о змова ов а вва вв : | і вся воз-тоїст,а ВЕ ро оо р ОТАВ(т,2 НІ) 7.63 (в, 1 Н) їа | тлзіт, юЮтваст,ї | | | Е шо нуввтст 1 юахмт. ;
А НУватт, 112
МБ , фея) Що І пишнн пи й ко зв ес І Н
Се Ся | | пе клШ 5512 | вв.
Ши | ще що зт с | ші ! ! "НЯМРОО Мгц, ОМ8О- : і бвуб ре 1.7 АВ (т й | | | і . Нукта- ват. НІ) і - 1,825 2,00 (п, 1 НУ 2.04 ! ! кт 5-х Ст, нНуУЗ Звіт, шок СИ Ко нрадізалвіт 18200801 вм вв ше Я Свав-тибт. її Ну7 ав
КЕ сени ! ! ' тв3(в, іні птн) | ' : вдза(в, наяв, Н) ! 478 КУАКНС о НАНе но : Ж 1
Кот 2,31 | К 5823 | нах
І ва ни т Щі і Одерж Шо ! у ане за допом ! ! ве | огою | ме ши СТРУКТУРА зн ЯМ оо Ї спосіб є ШОМ5о і " значен ' | на і ! маси | і
Е щі . | й с - А МЯКІ
Н й І й ; і ки у-щн в ем, і І
ГК стю М - а ? ! о жа 221 К 5352 | кв.
Е
180 в ! | "Н'ЯМР (400 Мгц, ОМ5О- ' ше Гадбврт в 38 (пу, 4
І НІ -1в7(т,2 НІ) | Е ; є зда-зовіт,тНуаов си; з. (1) 228 (5, З. НІ 3.86 | | : бек КАК звіт, НЯ от а з рН От УЖЕ ов а во | нв іо - (то зно -ва(т, МИ ре в Мувев-тліт, НІ тат-тАв(т,2 ну | : (в, КНутта(т, 1 НІ 879 етан ! 181 и го, НВ. ШЖЗВЗКАШшШАЇЇ р г | і : їж і
В. ве ря па ет й ів ж | 2:39 К БВВЯ | нов як я ! ву Ви НН вх ПИ соглнтння . . і рн
Оу і не ф Б Ще : ші
Го їв В 4942 нв.
То г, ! ! | ! : 183 1 фор кози іхбния 529. ОМ) Ї С. -
Н ; ут ке й | Н І шт ие Н що «7 1,82 ВІ 4942 вв. 184 | шві о(конея п ОМ
Одерж і ! їі анеза ! ! : ! | допом ві ! ою мр
ШЕ: СТРУКТУРА НЯМ їв) / Стосівіс | ІМ | с ще овначен | 2
І | Н | | ня ! | | маси
Й НІ ва дЕЕШЕШ ЗШ « Я 2 20000113... Дмнні
ІН ЯМ (400 МГц, | ! : :
ХЛОРОФОРМЯЯ брот
Я 3а (т, З Н), 184 - | | : ! й авт, Ну Ба-ВО ; я ост, ну твв-тевст, | : :
Я в четук УК У вуз т, Ну 2лв поши ване Н), АВ; Я
Н шк (т ' 1 Їй 2. я (у, «Че , ши: гав 334-3аа(ти | М В Б0во | нев. : | ІН). З70(8, З ), ЖО0 45 | | ! 2 ар ово аіконцяо, | Ст. Ну ал, сосв ОТ НІ Ват(т, Ну в'я | : тотнутав-таост.
ГЕН), 738 (в, 1 М). 7,535, :
ІН ВиЗі т ).В25
І 185: ін | щк
КЕ Е : ши шах ще
У ! і ! ! і
Щі де ща 1,59 В С В939 | нев.
Є те 4 | | | І б й і : ! 186. обро (конця 026, ВМЕ -- : ж І : сь НН НЯ : .
Фе Случ 181 в | 5092 | на
Ї ейекі т 187 | ОК Н.В. ! й кА
Е у щі -к р Т ! Ї ї вол 2.1 | Кк 48551 18. в ші і ! ! гія сто? В В (концея о. СМС Ї !
Одерж ! ! | | | і ване за допом ! | і І ве | огою ме я СТРУКТУРА ІН ЯМ Спосіб | мм (хв) І значен го й й і ня ї маси . нн шин
І -К-В й | | Я - пить шия ! В, й 150 | н ! 510,3 | жов.
Іво | А Щ
НЯМР (400 мг, | ! ! | хпороформ-о б рот 1.16 - 138,3 Нрі53-1,78 | | ! ' ще ст, НАВ -ЯоВіт, | І
Й яке онізов-гит(т, В) ! ! я буай 22віт, 1 НІ ат(в; ЗВ) ! !
Кт 282-2т70(т, ато | 175 | в во нов. ' | р ва На воіт На Ве | : вшк «аваст, Нувлві т, і
Т п/з І нуловіт, Нут, з5 (8,1
Нут дов, нув02- 8,07 ста наоо(в, їн) 82 : 90 (гв ін | п НН, : "НЯМ (500 Мгц, ОМ5О- Т т дуб рот 1730 - 3,594 т, З : | ! ! ній онюогьЬ Ну | :
Т186(т,2нріое(вн | Е і і и І хо г НІ 22 г, | | : не-й З яв зеКт тва нан) ! Ха От кі; -393(т | | ду.
С и 9-ї 1н) з Не (ло ми п ши (вдо (8;ік12,3 гц, 1 Н) 7,57 вл Ст, і нртваііні ть, !
Із нія; 1н)8Ва551 : нряі (а, ев ва іх, 1 НЕ32О8Бг 5,1 в | с. -ї «НЯМ 1500 Мігу, ОМ5О- Ї и ФІ врті30 147 (ст, З о 3 Оа нрав тост, нія | зді с 491 0 2250, рей Я уза, НІ я - 301 195 ЩА о Си; НулОог (вгаві3о
ПТ Тодеж ане зв ; і допом : | | | | в | й | огою | Ме
С СТРУКТУРА ІН ЯМ о іхну спосіб С | ММ | но ! значен
Що | | | і маси шИшш І лиш 200 Тк !
Гц, нілая іх) 2,53 5, зн заз т, ні
АгО0-430(т,1Н) 6,90. | Е (4,3е12,0 Гц, 1 Н) 7.67 (Бе і : офі-т,втц,1 нива
Іза гц; 18) 7,92 (6, 3 В) ше | 8,03 (д,3«7,9 п ЯН) ВА5 : | (5,1 832 5,1 Нр12:08 ! я о Іееаю Н
НямРІЗОЮМГЦ ВМО адбанатов. дет, | | : і НріЯ47- зва т,2 НІВО ! ! -Ба5іт,2 НО вгЯ, | : «З, Гц;1 НІ 2,12- 2,28 (т.,2н)2,48ібг 5,3 Н) ! 2,73Ьге, З НОЮ (би 5,1 | | шк нуаовівя інв с ва | та
І Я. ін12,0 гц, 1 Н) 7,490г й, | ! ож ур бБИІНЬАЗІ-ВОВ ! ! | : (т,1НІВОВ-В7іт,2
НІВ вед, 17,6 гц, ІН) 8,005, 1 МІ 11,93 05,1 ! ! і у З НИШНИ : | с. й "НЯМ (500 МГц, ОМ5О- б1бврт а БЕ т; а
Нузла-1914т,2 НІ 20 (вга, і пу, 1 НІ зА х івга,з-31,6 гц, НІ 245 ! Я Ук (5.3 | 2,5515,3.Н) 382- | ! в Ух жнов. Вобіт.і1н)416-4,8 0025 | с 4572 зо ї Б В (т, ЕНІб3 (0,12 гц, 7 й "Тіна а тет | | | ! в нрлев-Возіт, 2 НІ ОВ іх, і нів ть | !
МІЯ і(8 1 НВО 5; | І 1194 | пня ІК сш :
древо нн ту пд
ЩІ | и ! | с" анеза | ! допом пщіе ве | . стою: Мр й СТРУКТУРА ТЯМ Спосіб 4-М5 їж) | означено 2! (тя маси дня й й - ми ! зн. ям (500 МГц, ОМ» Е св) б ррт 1,28 - 1,46 (т, З !
І Н)159(4,120 г, 1 8) ! пл5- вагіт, ні 192- ; | Зозіт,їн а бек | ! й та дже виз Га, 4 НІ) 2,44 (5; З'Я)
І. нер Су | зуб (5, З Н) 3,86 (ог 4, | ! і :
ССО й Ваг, інікгі- 430 | 2,73 с | 400,2 | 2250.
На (т, нрб бів, ік, і/3 гц, 1 Ну 7,58 (5, 1 Н) 7,63 (5, іп нрлввірка, нт гі
ІЇ ни?71(ве4,-82 гц М) 7,826; 111,3тц, 1 НІ 792 облі нів (ва НІ2о8 ! Е 395.) (ге 1) ши й ш
І ; ГЗН ЯМ (БОЮ МГц, РМ5О- т ад брет б 14біт,д
Нрід6-1581т,2 НІ 85 ба, г, (вка, і-з1,3 г, НІС. рай (вес, кі? гі Н) 245
СО б,з нів? (5, З НІ 381
Її | С я 40б(т, НАВ -427 258 | Є 04662 | 5250 ри Оз рут, НІВ, 12,0, а внртатіркаетя ть і | Ніла, ну тла вт н) і 7.70 (д.1е8,2 гц, 1Н) 8,01 їй; га, З НВО (5,1 н)ІЯ,1244, 3-38 Гу, З НІ | ! 96 119014, і«2,2 по, З Н) птн ши
І ЗНЯМРІБОЮ МГЦ, ОМ5О- !
М 98) б рот 1,27 336,3 | ! ! о | нртяофвгя НІ все ще т СУ Я їз а, 1х15,1 гц, НІ 2,46 (5,3 | 2,58 | с ам | 46 ори Ян | нрава-зво(нмі НІВ | | Й ' | вт (вен в, 3 НУ Вб (Ве | : !
Б о арні2,в гц, зн) боб. | і г Й Й пивом ї Н ' Ї Одерж | Я ! | ! | ї о внеза
І | | | допом ! | я | с огаю | ме в СТРУКТУРА | зи ЯМ (ва | посів ЕС | ІСМ5 ее ! | і значен і
Ї маси киш пи і Менг | І 1-4, 2 НІВ От (вг5, 1 н) 8,16 (бг 153,2 гу ВН) | ; ! ; 8,26ібся, І НІ (Бг 5,1 нрмоє юов(ті1 | | сш "НЯМ (500 Мгц, ОМ5О- аа бвртіоо-136(т,2 на 150(т, НЕ ЬУВ | : ! -з8віт,а НІ БІЬа, де | те11 гц, НІ (г, | ' | ! що я 000 раду внуааві зн) і С у; | 3,72(5,3НІ382353(т,) 2,6 с | 466.2 98 ; | Р: У М тіней озіт,ї М) :
Я А б,75(вга,і1172,0 Гц, Н) таг2(вк в і-?7втуї 7,505. НІ 7,635, 4 М) ! 2,9545,1 Н) 800 ВА (ат, | ! 198 знало -завніт,ї ні «НЯМРІЗОЮ МГ, ОМ5О- ав) б ррга 29-58 (т, З | ' :
Ї НІ, ати Н) і Е пт -1абіт, 200 к (вказані кі (бий, гу) за че ЙО мщоонооя (5,3 НІ 245 (5,3 НІ ЗО са о, Я дріт німа лат 0 с | ав? | 1 ше що о фрт а нувваа, 120 пі; ' уні тяа, 7,1 НІ) ! 7,93 (фев; гц, НЯ
І ї5, 1 НІВ О9і5,1 М) 8512 (4, І І назві, 1НурЕої(ве1 199 . ні се ті тож Мен Н і у М.Й я 3,2 ві 5052 | 25 200 (З Й і
! | | анеза | ! : допом | ! ; сою
СТРУКТУРА | НЯМ ОО єпосівіс | цем | МР о фбв) ее
І | | значен і свя і маси ! Н менк зн ям (500 Мгц, ОМ5О- ! Е
Ї ар бррті 1351, | | : ! нІ1,85- 14812 ні182 : «204 т,а НІВ (всі,
Е І Н
Що, Івї2,0 гц, 1 Н) 2,435, З Н) ! : ' вини ЗВо іт, Н) 424-432 щі Ст Ст.1Н)6,90(0,і5127Ц, 0 288 с 493,2 5250
БВ во | УНІ, (ька, інв, гц, в о ні7ва(д, 113 гц, їн) | ' тязі | : й я я (5,1 НЯ, 127,6 прініУгоі ні ОВ ! 120 (вк ІН) Е ї г Ї ї ї чо . Ї
Огру о : в шен гати :
За : 4978 ромов. й Ще г5 | ЗБ Б зв | М.В
Іза ой | Ша ше і І | 1 і ; Ї Н ! й М ик, Ї Н : кої | | 1866 в 483,5 | нов. хв я М Кв і зв | | | Е : 203: ОР Нв. ВО Мен І ! -- 4 ! 1"н'яме (800 Мгу, ОМВО» ! дуб брт ов вт, : ні лав- Авт, В) ! Авт, ну віт, ' ! ! є ні 2даті НУ, ЗОВ ' | кун уяв (т. Ноят, ЗНУ : пит садві- Е ! 52 інв.
Су Сули в здоєт і нуалв | 188 Н 4952 нав. бу фа (т. Н)вАв-вВО(т, тт. у 7,7 і отв ония дві омеу ТТ т, М, 67 (аооет в) ТВА, тні латіт, НІВ ! | і. 1, вебгт, 1 ну; | | і 1204 | 1235185 1 В) г | І
! пн а ! і
І Одерж
І анеза 00 лоном с СТРУКТУРА | з ям | ! Споббіс | ЦеМ5
Я І хе.) значен | сок. і | ня і ії маси ! | мн "Н ЯМР (400 Мгц, ОМ8О- : : і І дуб роті 8- БТ, 3 нів ст, НВ. за(т,2Нгові(т, : нізиЗ(т, 1 Ну ЗВО- | ! , ай ЗА гт 3 Н)З87 (в; З В) ! ет | фобіт, 6,578, М. ! вен С ет | ев нтовсти ОХ ша м
Кк ї Я нутав(вна от вт га (НУ). | Ну 763 (бра, ВО гц
ГО тво, 08.26 Гц, їн) | ! ' і 7.78 (фот оВ ГЦ Н) і отвест, нувати ВІ | | ї ! 205 ровів їн | | і ; | "н'ЯМР (360 Мгц, ОМ5О- ! і ов) б'ром 1524-11 т, 3 ! | !
НріяБ(т, НІЙ? ке ян сжн лек деатн І рон дк нузвевіт, НА їжа, кон чн | адв(іт, інв яаіт, 84 в 4932 Її н.в. й Я нутласт, нултаст,
Іде кова Біконця п.85, | де БВО гц Ну ЯЗ т ! ОМмЕ) | Нут, яв, 137,9 (т, : і Ге нувовув, я Н) 12,38 (ве зоб й ВІ. . дн "Н'ЯМе (360 Мгц; ОМ8О- : и офрброт ав. 53(т ! Ї ! оанутавіт, Ну В. є А ЯЗ (т, 2 НУ 185-214 они Ин іт пу КВ, ФК азот право н | 4042 285 іш | НУ тов тивіт,ї Ну, тв охяагт Нут. ! ! і стезгт. ну во ! К вв, 12537 (в, | й 207 шк чн Ин НИ
Я | ане за
Я і Ї і: допом І и | : я ! шо
СТРУКТУРА НЯМ? | Єпосібіє | 1СМ5 ! | ; | (хвд | значено СО. ! | | і | Ї ня.
І (маси і : п шш | (МНЕ
ПН яМе (350 МО ОМВО : І аюбрртзв(т, 1 Н). (зства(тоанутта (тт Ну вве (т, оануаов(т, ну ше ; (т, НуЗзяУ- Звіт, х я-ря 1ниале-аав(т, ну шщ | : гу Оуен Тив(т нуль |з но явоз |на й Я я зп нуттти і їн Нева а; ог, НІ, | ' :
Г7,ВВ-А тез т, НУ 7.56 ' | : ! о -войст. но во. | !
ЗО, Гц, 1 Н), 8308; 1 | | ! новаво-ВевітаНУ С : 208 таав(в вні. "н ЯМе (360 Мгу, ОМ8О-
І і бро ррт Таб т, еВ ОВ граніт, Ну і82 ! -і -Те3(т, 2 НІаові т, їй - чи нія т, «ВОГО. ді че Надати нртив(т, | 27 КО 4802) 257 и я У ВА 4вруво(т, Нут?
Є 2аауіконця ЗВ, МЕ; (т, М) ТВа т еа(т, З нрувк-вовіт,2 Н) вовна 209 І | ЗК а ел а НІ НК НО я 'ямР (ЗВО Мгц; ОМБО- ! і ав) 5 рріт 1,22 - 52 т. З.
І нутави тн) : Х ува ст, 2 Нуз вух з : ун ие | (т.2) 29515, З'Н) 37В
МО: Сробанузте-заітитї 169 НО вдо вв ші: ОВ нрадв-аотіт, Н)
ЕЕ т вав( НУ м(т, 1 ітла(т,1 НІ ВО-793 (т.зв В) ! 210 пи | а8в(вв.1 і Го
ЩІ | Так ! | ! | анеза : допам ! | | | ї« | | гою МР й СТРУКТУРА "НЯМ Єподвіс 1с-М і І ! і їхав) | І значен ге) вя маси Е -- . ! мні ; 4 : "нЯМе (зво Мгц, ОМеО» | ! адбррті24-150(т, 3 ; Ні ваєт НЯ ух (ук 188 т, 5 Н), 1:06 5 ' і шли АД (т,2Н),2,25(8; 3 Н), пу о ФК зивівзнузтв- зві зві | ев» вав
Стознуалтеяавст, | Щі | | | і 1000 ід жов (коник ов, р НУ взв(а, око гц, 1 | | Я сМе; | Нртлат НЛО ' ТТ ія), 7579 783 ! : тою 82051 Н). м зате ші "НЯМ (380 МЕц, ОМ5О- ЩІ дв) б рр 124 - КаВ(т З нрі57- тяг т, Мн) і
ФВ - 198. 28) 209 ! її (ст.238 т, | | і ' ре ши я задо (т, во гьЬї | ! | ШО ї к-т ша отАза ікло гцінІва 16500 506,2 7289
КЕ Я Я рто1 ну? 7в(а, де? | і
А | Га, Нут тв» тат, 4 | : і ряст азт,знІ і | і в.3о ів, 1 НІ вав(т, і | | | . 8.83 пт Я Н) 12,39 (б. 5. : 212. | тн) ж сн "няЯМР (ЗВО Мгц, ОМВО» і ! І і дв) б ррт 3,34 (9, Зоб, 3, , їв г, ЗНУ Біт, ! : і; НУ 2-87 т? М); і | і рев й ява (пк, 2), 3:84 (бе 8.1 ді Син о нмалв(вев т НЯ зв к Б о нв яз Я бу 1 Нв (бев Я НУ ти і
Са (т. Нут т, ! Ок нов. За Таз т, 2 МН), : і ТО Ек. 1 У, 7580 - 7,89 (т, 2). ТВ. ТВ ! ! і2в | ІНВ !
ЩІ шиншил
Й | | | ! ! ана за ; Я допом : гону - І і | СТРУКТУРА | ням | Не | Спосібіє | СМ | Ме (хво) ' ее.
Ії значен
І | | Ї ня
Н | | : | маси | і ! кі ши не тини пи | | Мені !
І с А Н
І су Бе І і І вд м дея зоб в | БІО | стББ ік й ей | !
ЗА ОК нов. і | І ! : Ні о он г І Н
АК 4 му ДА
КЕ А - ; : шк дв | в | мобіне і слі : І
Н | і; н | | Ї | ; : ! Е ! Н :
Я15 (ве ом вконся она, ОМЕ док ши нер "н'яМР (360 МГц, бМ8О- йб)бррт іа 0 т, | і
А у балом 5 Н), 3.78 (б в, З НУ, 1,86 ша (осв, 1 Н), 2,01 (ге, НУ : : ' : Косяе я си оВ7(т, На Віти ї ту с що 74 | Н 3404 кв.
Кия Нртий1іт, ну Уа, | ! : вл дев? га, Ні, ВЗ й. | : і (ча дезіагц, НО ТВА (т і
Гн) 825, НН): 12,38 (бг8, : 216 | 1 ! ; нЯМР збо Мгц, ОМБО» і йвуброті ет,
Ї 5 а ану, 140-82 (іт, ЗН), : ОО И | еевіт,інНузйвіт, | | '
ПК Понуотофввннявя у й; сеї шкі (все, ТВ 27 (в) 403,0 | н.в
Ка ГО. інНУ ог от, тн), ! Е г 7в8(0, ун 6,3 Га, 1), 8.04 ! : (у Ї т. ну лов НУ ВС. ; ; (а, ах 3 гц, 1), 2,18 217 (Бе. 5, їн п ши ше в че "зняМв (500 Мгц, ОМ5О- і - дб рр 0918, 9 НІ 2,56 ! ! і ! ней ).6 ор й і в і що | ! ен -вбВіт НЯ ВБОТ, зх с 171 1 2280 рть НІ то сіті НІВ (б й :
Ї ей паеввта, і тааст | ! 218 А гнувитст з нудомв шк
Одерж ! | анеза і
І | і допом в І окОою. І ме я СТРУКТУВА зняМе їв) | спосіб цем о
Ї ! значан Н ! ! | Її вя маси сш Мен : 15 Во, Вее доня 0,5, ОМ ООН) 2 О54Ор 8, Я НО 12,31 | | ! і(всв ен ї | і "В ЯМР (500 Мгц, ОМ8О- ! | ! ! ва ав) б ррт 09115, 9 НІ 255 ! ! | вийшия -Звв(т, б нужВв(т, 1 | ід шві ро НІтлЛост М ЛВа(тТ, с но 3.
Г. й НІВ (а Аг т- й п | зо б оюватет Нв в | шк
Сн) | НІ Я2 ОБ, 1) 12,3 219 - ііВгв.1 В) | г. и ш г че нн; 2 В «ад вв. 220 і ги о Я ШИ о | ША Й | й "В ЯМР (300 Мгц, 0500) ! бррт 24 авот, Яну | ! : - БО Твіт НІС : є СНО | збаіт,2Ні бот ст, | | ! ре що ОТ зжо(т ну аої зв о 483,9 | вв. тя, ( т. 1) 433 ст. НІ, | | : бий вого 6.85 (в, НУ | ! | Я й Овна стевій кал НВоОЯ
Ст). 8оВ8, 1). 825 : 221 Лв "Н ЯМР (300 МЕц, СОЮ) : ; о бррімозляв(іт, НУ ри ВК | 16-78, 2Н), 1,90 в Ж офт, нут НО | !
Н Кк булі з | й І ; | і коло озжвіт, Ннузав(т, | 339 | бо «850 | ваі тр | ту звів, ЗН ов т | Е ваті і
Ї Іінмазаст ньо ! ОВ: н.в. тет. Ну тив, ОВ | Я (8, Я Гц, 18), 8,04 (й. Я ' | | : і 222 Ін вові не
ПН ЯМРІЗОЄ МГЦ, СОЮ). ! ! (бротазлтв(т ни | 3300 вв щ зогсттнуалаєт і : ! 223 | 18), ев т 1 оа !
й Одерж ! : ане за і ; : допом ! і : й ого а СТРУКТУРА | іням» | ї | Спосіб С | ц-м5 Ме хв.) | | значен Со) роня | ;
І | маси шк л4менг ще, тост, т, 1, | : ; ш-і щі Й Й ще ада(т, НВ т, | | | | ! ! вон ни лама сто | ! пе сТет-В, ЯН). :
С | ВТ? (пн). "НЯМ (300 Мгц, СрзОг
КОН Ба іт, зн) 1,88 : в Стуш Сто), ТИС т тн), | | !
І | Ї о пк ни ун и НИ
Н с Н тА І Н Н
Еко що ШИ 242 р БО98 | 201,5
Шеф; рот ну аз т, 18у, ! і пе вВост Нут яК
Гови? 43,6 (кону-я 0.2, СНО Ст «ЗНУ ве а з тв, | | Я ше 1Н, 7, в8 ій, де А гу, 1НХ 224 18030 ЛНМаоВ(Н ! ! "ням (300 Мгц, СОзОВІ | : !
І бррт еліт ян | | Ї ша, Киів, 200 | | ! й с (пе, В), Ват ну ! : ! н ще і що зев(т ни Ат, зво З ки 262 ! ! ва; СНУ авт, 1Н) 4,36 і ши м ст. нуввгі ат, В), ! рве -1853 (конц я 025; 787-807 (т. зн), в.о (Б і
Снюю ІН 8,57 (8; МН) В7вт,
ШЕЕШВ і 1). пл ! ни "Н'ЯМР (400 МГУ, ОМ8О» ! де) 5 ррт зт. В) і5а(й, ана 183 (т,2ну2Оод-а07іт, оби онрзлв(т, НІ
ДМА 0 юаивсту вузов ши ! рве КЕ Хе зма» 1773 В і 5533 | ві ! я !
Ов. в. | звя(в знала піт, Ну (8, 1 НУТ ОВ Е ст. Нутвз(т, НІ шк і ! Возняк, НІ ВИЗ Ве | | ! 226 та НІВаЗ(т НІ.
Ще | ПТ твої : | | | ане за | ! ! | І дапом | ! ! які 00. .| 999 | мр й. СТРУКТУРА | ТЯМ : - | Спесібв С 1 БС-М5 | і : | (ха) | | значен і 12 ! і масв і шншшшнннннтниишш ШИ ІМеНг
І 2.99 (бге, 1.) 12,17 (рев. : : ЛВ. | ШИ
НЯМ (00 МГ, ке | '
І ф)брог133(т, 2 В) | ! : | т1АБ-189(т,2 НВ. станові ти і ! звіт, да гц, Н)
Кооячи - зда -Зев(т. 1 НУЗЯ? ! !
КУКИ Уют вана яовть | 173 І | «вал | яв : ї о Нівдтів,ї НІВ - 882 | шк ок. в. Істеютовіттю ! 7.53, а? В гц, Я НІ ВО : (тут нудла- біт, ! нулів нам (т, я
Нв ввів, СНІВ т, | ї 227 Не Щ ! ! /"н'яМмР (400 Мгц, ОМВО деуВ рот 1,23 50 (0т, 2 | | | | :
МТ АБ-ТВІ(ТЯНУ С 1864 га НУС | і ' утяв-2лост, 1 Нумо
МИ шН: « (Ба НаИА (т, і, І сь га трава Звіт, | 1 й Ба | на. : НІ 384 (в, З НУ 4,11 423 ! он. в. (туї) 7,00 уе192 Гу. : 1 нулів НІ 7 бот, ! 1 Обут, 1 НуВляі- іваБіт а йеЯ | і де? гц, ОН) Тов, 1 | | ' 228 5204 ШИ й 'Н'яМР (400 Мгу; ОМ8О- ! ! я І ака ром 1,20 (8, З Н) 1,36
Сонетон Го двезнугов(т 1 НІ23 йде; А" (т.тнрваати ро 3 с | дО
І я во ветіт а НІВ. '
Й сна (т. нулавіт, їм) 129 | 17801 т.1 ут В (а. .,
І пи пз о фодерж! : Я і ване за ! допом ! . , г: З НИКИ гою | ме
Е: СТРУКТУРА: | НЯМ? (хв. Стосібс | СМ го і Ї ! | с значен
І | і і | ня | і
М маси ;
ШИ мене. или п. НІвТо - 825 (Ст.гнтмья? нав і т, Ну зоб В і | !
Н'ЯМРЯОО МГ, ОМ5О- й | о) В ррт 1328, 3 НІ 136
В в (5. ЗНаов(т. 1 НІ в !
Сом (т, нрва (т Я) | 3 і кон дн ва?-товіт, На й Й виш НИ
Со (т.тнруйтотвити І | шо мо
Е і ювй мкВ, М) ся | віт НВО т, і ТМ) 11595 12,06 (бг вої М) | ' 230 й їзатінв ін : і спро
Ін ЯМР(ЯЇбО Мгц, ОМБО- ' щи | суб рога 4,328, З НУ ЗВ : у (в, З нраовіт, 1 му 25 | | !
Шк зв лотвівзвів тні ! ! | : "У 7 | БВ Товт, Нутя 2.34 | Є | 460 А й іт, нат :
Й о нів ковгця ! ' Гера «ітатваи (коня 08, влвст, Ваг т шій НІ 1585 - 12,06 (бе 5; 1) 231 миле Ше "Н'яЯМе (400 Мгц, ОМ8О- 7 оон аву борги 1,33 (8; З 3) 1.43 в С (ЗНЗ т, нг ' дян Ко (т. Нубаоі т, і | : роде Я Тло(т,тнІй 4.75 зді со адже в й (тан) ло (9, «80 ГЬ, шк ТНУ ТАТ (Я, кВ гц Е і й я гнрвлвот, НУВо (8, ! | ! ше шо | Меаогц А Нут оВв І
! ЩІ ІОдержівне за | ! ! | | допом
Щ : огою й і» | СТРУКТУРА | ін'яМе Щк | спосівіс саєм; М ; і і іхв.) | і значен - Го) ня ! до ! ШИ як , : С ІМаНЕТН'ЯМР (400 Мгу, ОМ8О- | : савбррт (дів !
БЕ | | ! ! щі Нігяв(в НІ ЯБ-О ВИ
Коко б ати (вив Гу, й ши 1 НІ 05 (б; ае54 ГІ.) | ' ! чи прав бля(т. тн ваз 229 с 458 2312їли з бів сь Ну і | ви
ОР Ні 7в5 (а, «ЗО ги, : ее (тий а оз гц, НІХ ВО | ! ! (йде? га, НІВИБ (Я, че8,5 гц, 1 НІВ оБів і Н) ' ! 11втіт, 1 НІ1й,О2 (Бе в. 233 1) й ! і "н яЯМР (500 Мгц, ОМ8О- б ррт 127 (й, я 12,6 і о Го. вно 248 т, В ! іях он |нузз1-затіхвагм) :! кун Зав - З 5В( т 1 Н) 5,22 - ! у Ана 0 ВЗб(т. Н)ВВ (в, п НИ як о і | пери тен Ша | ши ша | шо
ОТ чезідз г Ну 727
ШЕ с (тотнртвт(в, ей гу, с тв Н)
І вові; мІі194-12и1 234 (бгв, 1 В) о ІП "НЯМРІВОВ Мгц, ОМ8О- ! : й й с авубррт 27 (й, у2 128 / і. Певна ояЯвіт,В : ! ко Х ні З -347(625;2 Н) ! я д-? |зя5-ава(ти 1522. с а55.. хо ! ТОЮ 7 о ВВб(т, 1 Мув ва, Ія нг, гц, 1 Н) 888 (Бо, | | !
М | Знав гц Нут - 727 | : о Ве, (кони-я 025; (т, НВ я г 235 РМЮ тнувли вв НІ.
! і Одерж І!
В | | ане за ! | допом ! ! огою
СТРУКТУРА зн'яме | хв) І спойвіс 1сМе о ! Я | в | | значен ! і | ня маси і НИ вн ШИ : Пс) мин 8ов(8,2 НІ 14-12 ' ! ов, 1 В) | і і "НЯМРІБОО Мгц; ЮМ5О- ! сів) б бр, 15 (8. З Н125 | : ще о (ванугзаа, он15,5 ГЦ, в 1.4) 3,768, З Н) 5.25 (675 зи р тевгтн вові, ек х р.в а пут Нут из (да, си ши ШИ сечі Що , : 236 со жо 5 в; зезя ввів
Й 780-757 (рев, 1) 7.56(а, ' (ча вт 8 гц, НВ 7.86, : дет го, Нушго 825 | | | ! :
Кт, На (Всв СН) 2356. 13381 ! й -й : І НЯМР(АОО МГ, ОМБО- евуб рреп 1,25 (8, 3.Н) 1,35 : їв, ЗнНразіаа ик адтцінузавз ват, в о нуввт(вгь каегці оо тла, ле11,8, 9,8, 20 пи гаї нов, ет В Е нен в | гае Ну) та (а, нт, ГЦ, Я | | я | нк вій й п. | 257 с «бл о30А су Ж нулво (ого, ей гц Ну
НИ 7.67 в, куб гц В) | | | ; (я утвеівматю воза авг ВЗ. | ' ! (ва, сезов ог ну вався | | ше зав НЕ2ЗО0г, | і | ! 237 І аа Н ! шк
Хо Н ЯМ (БОЮ Мгц, МБО. | ! ! - у. бротив(й на !
КИ пювнутзе(в зни ши 0 (еавзвгцінуйя 2 с з 1 мВ що (ль, НІ В.Б8 (б 6-9 ж га 1 НУВВВ (во іно 238 с) Гц. НО ле (ай, ев 2, В.В | !
нини нини и и
І анеза ! допом ї НЕ | соду рн МР й СТРУКТУРА НЯМЕ І Е спосіб 2 0 ЩО-М8 ; і | бів.) / значан і СО) п з шщ нн
І І | маси ) І ше шини ши шш імени! гц. нуля? (вга, нав 7 Ї опт нулво(вня, «во : | чи НМА? (ВЕ ет ТВ, | | | і ол нуво (в авт : | виз (аечевя Гн 1 МН) 8,30 (в. 1 НІ 85 (вга, 38 ГЦ, 1 вві(ога;ї М) 11,95 : їв. Ні Й ! І ! : 'Н'ЯМР- (500 Мгц, ОМ8О- | ! ! о5уб рот 1,38 (4, 19.3 !
ГцоЗ нів (в,3 НІВ | :
С (Бед, кіз аг Нр я
Е ОУН | фят,а НІВ, во Я я гц. НІВ Вб Ься, 12.0 ! ! бе Но бот нта (аа, 5,2, 88 Ї : ний Її Гц. НІ 749 (вра, ев зда | е | а53 | 319 оон гу, 1750, хво : ше гц, 1 НУ? ВВС ет В ТВ,
Горе Вуді сконіясок, | 4 нНувОї (в уео,5 Гу, В) !
ВМЕ) вза, о538 В 1 Н) 8,50 ї : (5; Ну ВО Ьга, 23,8 Гу, | ! : 1 Н) 1188 (вг8, 1 Н) 11,95 ! | ! 239 він ше у : і "НЯМР (500 МГЦ, ОМ8О-
І авуа ри о5 (з, НІ Й ! (в; З НІВ (0, уні 5,8, і "не 1101 гу, Ну 2.86 дк а, І еои мкА цу, НІ З (8, З ! ! і -е ї- нІв авг Ук гц НІ вок в ШИЯ зло! вя -е пу таа тт, | ше
Ко й І нухавіЯ, ето гц, НІ : і в | Ве да ото гу. | | і ' Нівго й, 16 ГЦ; 2 НО тівоа ввів іга тов НМ і і анегза ;
Б
! ! і І | ВЕ огою | Ме і в СТРУКТУРА | ЯМ їхв) Спесівіс | щоМ5 го ни значен Ї ня ! ії авси шк . | ! й | Ма. ! "Н'ЯМР (400 Мгц, ОМ8О- : ! ор б ропи 0,83 із, З НЕО,В5
Зувв | (ванзеа-оо(т? ! - ра Ні 252 -гав іт, Ні ! ! не у АВ? -Яюв(т ЗІ вТВ- к у Б (т, Н) 7. (да, зл5 с 3 | оба ви 1, 88, го п В) кй ства-твтст НЯ ше се | (беж, Гу, ОН) В.А (0 ніби, 2 ги НА от (В, | ! 241 1 НІ 1095-1298 бе 5, 2Н ! "НМР ой Мгц, ОМ8О- !
І бвуб ррт 0,92 (9; укв,в Гу, ! і
ЯН 2503 2,09 (а, 4 КО | | | і 2.14 - 2191940, 1) 2438, не нава, БВ (да, 1) ке во | ва 7 то (в, тні ща | | | : зе рен бот ЯНІВ ОВІН з я|с зи | 2242
Кк Ше СВа-Бо?(т, НВ. ж вва, іг и г НО) : еку | т25-т7 ота кою гу, | | і ' СН) 798425 ГО, 1 М) вит, ог, НІВ (8; 1 НН) ТЯ Вв(Ье 8; 1 НІ | | : 242 1 е5ча, 1 ві 22120 | : зн 'ЯМР (400 Мгц. МБО: і б'ррт 92, уе6,6 Гу, ! Ан, 5 ні аоЗ-2,09 (89,1 М) ав Я 214-219 1) баз ноші Со» в пу, звт(т,2 | ! Щі Й і в в овраві-4960 1НІЯЮВ- | 56 с ЖІ ОВО
Е вОзЗ(т, НІВ, 8в-587 ів ов (конц-я 032, | (т, 883, п Е : оМЕ) гц, а Нут. зо 7,33 (ог,
Нітовів, Зо : і 283 М | 8.11 (а. ка, о гу, 182 і
Одерж ; | | | анеза : | допом що : в ою) Мр : СТРУКТУРА 1 ЯМ | (хв) | СповІБИС ЩСМ5 Ор і | : ши | значен | ще ! | | ! на |і
І | | ! маси ! шк па ! імені і | | (8.1 Нут ввів, Н), 1195-1202 (68.1 ЩІ 'НЯМР (500 Мгц, ОМБО-
Я дб Вр О,98 (553 НУЛЯ | І ст.198. ЗА т ще Знон | Нутаз-твост, вн) - | лввст:ї нугв2-288
Е ес о т 2 НАЗВІ кто
Іза; в, | Гаи НУО (ад, де11,4, | вв | й | яна | хо
Я: | о, 22 газ Ну во (га. | : ! сок вв г Я НУТ А (о, | | : кіт 4 га, НІВ (ВВ, : | о ків ато гу, НУ ВЗ, га | | 1 ваз ов Ї !
І "НЯМР(БОВ МГц, ОМ5Ох | : - | ов) б рріт 0,98-(в5, З М) 1.14
Ї нобрев (т, Нутов-аа (т, - Се омутаз-1воствН) ож СУ | тввгт! нава ов ще; (тан т, ні) 2,80 є | яаві і зяоє
ОЙ отибет. 1 Нут во (бе, ! о ува (хонцтя ОМ, МЕ) | ка гц. Ну тВ (в, ! : |Демяпуртювагіт | : о нівозі(в 1 НУ 1о82- г285 | о рівоБ(га а | | г
ШО! "я ЯМР (500 МГц; ОМ5О- св рот 0.99 (в. З НМ) в в злаків, Нутав» ря ШТ мвоєт, Я НІВ - 160 і нен Я- ст БІВ ТИЙ т, 1 | ! ! "о С Ні2.30-2,3Ві(т,ї НІ | За с пон Ся ит І севтт. На - 494 | ! | ;
Бо Ст Нувта (в, НІ В 59 | ! т | -тивіт.з НІВ, | ! пев гц, Нут Віа, | | ! 246. аеро НВО т, З | і
Й | і | Одерж : Щі ане за ! І; | : І. допом ші І вк Соятю Ме! в СТРУНТУРА ! зн ям : Спосіб є | ем доню і | коня ! ! | : | маси : | Но МИНЕ
ГнНувуат(в, 1 НІ 12,29 (8, 1
Ну о ! | ін яЯМРІВО0 Мгц, ОМ85О- : й с оубррто 7 ае76 гц, ов (анріга-ллвст вн) | І че яв дон о дтлво(тоНиВОВ с о ст. Ну лова авгЬ, |, що | е з43ї 549
НИ, 1нутло(вва, ня, ке ря
Й ї8г нтів ів, на : (зі) гц, ЕН) 7, 9бча ле, тегу нан ! | | і 287 гц.) тпдннані - ! ІН ЯМ (506. Мгц, ДМ5О- - | : | : і в ворті 0-1 о5іт,2 низові язст. 2 НЯ | і ! тост. вн татів аю | : | ! з ввсадтоюаи вот п З (т, а) 537 - 353.
І ! я Є Ж- т, нузев- Я окот, | | Я
Ан в НК | нава -азо(т, 2) кв й ; ши ще ля ШИ жо Сх зда с 3 | «пов - м (а, «7 а гц, НІВ (бга, ' | іорваеї Б іхонія 0:95, ет па, 1 Ну вев - 705 ши я (тот нутзо ід, ого гц, ше і чн) 765 (да, се2 Гу, ! дату, нта вові, ев гі, 1200 їв, Ну 248 ВИН І і ши шш - й "н яЯМе (400 Мгц МБО. | Ї той дв б ррт 02 ів, З Нут !
Коні Т7уроно с ат; 1 НІТ30- 149 | ; й ЧІ СУ в (тоЕютав тет у Ж а93 | вв.
Іва; з Нут авт, ЄМ) | : ши; 2,54 2,84 (т? Н) 488 і - доле обгц 8 і 249 от 1 7,53 (8, СН) і ПОН те і анеза і ! ! | | | | | допом як | сою | ме о СТРУКТУРА | НЯМР | сСпеавіс МБО. у бв.) "значен СІ -
І маси ! ! : імМанг 78В-В17ст, Ні пиши ши він ши !
ШІ "НЯМР(БОЮ МП. ОМ5О» ше рбортов-тав(т,2 ше оюяов-авствиаНи | | ! і ,75 (Ве, в Н) 1,89 - 2508 : ши с гто2 вн ловів 2 нг я | | ! оо | (8. 3Н)309-32в(тТ, 4 ие ши бнуззв-здет,ЯН ! онов | 396-406, НІ 420 | 263 с | вБв5 вай : ку ЄЮ (дев, з нувтт (вга, (на | нт, 25 Гц; 1 НІ В,БОВг В, й | іт, ви гц, Нут овіогЬ
В | ака т га; Ну лаз (вв, : інукавібсв і НІ ОБ(Ь ! оф оевт пи і НУТ, Вб 250. з і Нііаоз(ВевІ НУ | шк : | :"Н'ЯМР (800 Мгц, ВМО» | | ! ! дуб вра ик ВГ, | ! ' ! ! Е дн Ма аз (т. т в) : це З рава-зевт, 1НУЗОг (ву
Мох, в, внуабв(ва, вв ги, ! ! г 5 тру м, 1 Базі ВА гпЬ я | с 450, | 253 ' іє а інутої- тот, В і Е 7.29 (бе, 1 НВО (й, : са Ізогц і нуВл (вв 10, гц, Ну Вляа. сь
Ех не Гц. 1 НІ 12,3 (5.2.8). п- р о сер о
РА ун гу йо; З-н | 184 | в 1 нов.
ШИ ! ! ши шще | пиши ши (252 | св | шк ; | ня г ! І ! | Одерж Й : | ! | | | внеза
І Е | допом : !
І | в ! і огою і в СТРУКТУРА "НЯМ о Споббіс ем | МР
І | їх.) | І значен 9 шк | | в
І | | | маси ! і й па и ха
Ї пн боон Г сш | | | шщщ хе У | ! шо вич м | 188 | в | 182 кв ! ша : 7 1253 форм гоінониявев сою. шшш ! ! Ї ! ще буеон ; ик ІФ
Н Ї ше | зі | в зм | вв ще р ій Н
ОВ Н. в. ! ("Н'ЯМР (400 Мгц, СМ5О- | : ! ! ва вовтоввтюст я ше в тав, і ЗА Р гу нутяе- бастіон ав ! г. «ват, ЗНЗ ! ї меттрю о ро уров Ат Мт
Коли по 1056 гц, 1 НН) ЗБ (Б і її : Й
Шива З : ; й зт є | 33820 | ІЗ «дія лов га нуаав(ютьнк | : ! к вагцінНУловіт, 1 В) : се) 748-т8Ваїт, НІ 7836, !
У 1вгу, г нІвла-8оЗ ст. 27 (осв 1 : 2551 Що 12308, НІ І "НЯМ (500 МГц, МО» до вот ов НЯ ; | | Ї ! но (факти газ Нуг я 257 ! ч кН Ста НО, то Гу, ря ух 2 НІаоз(фрга вто ви НАТО ВВ ГЦ, 1 НІ | 256 с 39523 | що ев в.27(бсв, Нут, і ши ії, 935 гц, НІ) ! не 726 (й. а812,3 ГЦ, В) | Ї : 73 Бак 256 зла еллвіт, НІЙ !
мером зп по ооо поповнив зво пи нн пс нон вно - 7 виш л
І | | | і анеза й допом
І огОоЮю Н во СТРУКТУРА ' ЯМ? ве Ї спесвис | ісом5 | ней і значен м
Кр
Маси й ІМЕНІ ! сб, ач гу, 1 НУ 188 ! ш нн п он нн и «"НЯМР (400 Мгц, МО: !
Е Оу б ррт 0,97 (5, 9 Н) 3,55 : ! ! а «Зва(т 1 Нраті-Злт | '
Е мет реєн р й Он Ст, РЕ НАЗОД, 29,0, і | ве ! жу затц тнуяєдв ВИ 1 Зиз с | се А и опьтюти т нулів ше й сфрт, 1 нут во их ! ! Окна. | Гц, Нувобіт. ї НІВ : виюодвнйв що | | я Яме (400 мг», ОМБО-. і | двори тастья, іноз ів : тласвеа, ов ні а ян | 187(5 8) 187-207 ше «Кн М стогн завів. ! еко вки ЗВО ст, ТНІаОвСт, 1 ще У о | нразв(вевегуану м | м 505 | н.в. ! ше дн В, ввів в гцЯН А ! шини | 7.02 (ааа, «20, 9,8. 11,6 ' го опр ну зі (вав гу, тнутв- тв (т, 2 НІ 7 в7(а8 82,0; Ви гц НІ тляфв інвойс 258 ці Ні левів, Н | Е : І «"нНЯяМмРІаОВ Мгц, ОМ5О- ! адбротіите (т, -Е 51 Нв тег Ну
Кон єв єв; !
Хе МО о злефкфонвигьом
Хо у с М (в, зНІ187-207
КИ ян кт, а нузевів, За то 0232 с заважав! я і І : й -Зво(т на овст, 1 іо тай ів'Яконця Оле; НАВ, ше вв Гу, 2 НІ) !
ОМЕх вАбіт Нут ог( т, ! нутаза, ка гц, 1 259. т57-78а(т,2 НІ НН!
ЩІ | т бле
Е | І авеза : | ! | | допом ! ; в і оюю м.
ЕЕ СТРУКТУРА "НЯМ Спосіб ІС 0 СМ й (хв.) | значен | Се соя
Ї маси
І | ОО ДМБНг
ЩЕ | (дана, в гц, НІ Та ів, 1 НІВ й, ев Гу, | ' і ! ІН ав(в яю. шк | шо ! "НЯМР(ВОЮ Мгц, МО | Г др брртов? вт, а нят - 1 8О в, 6) й. 1.86(5,3 НІ 2:01. - 25:08 ! на (т, 2 НІ -З21( т, | ' я. |нуаяв-з53(т, тю) | ! : й І 375-384г т, 424 ' 2 Сун | (дан, 2 НІ 5.74 (6, лаз Є З 2358 в - й іует7 а гц; 1 НІ ВЗа (Я,
СО Фета гц; НІ ВВ, ! РИ авг НІВ - 703 і : па Ст, 1 М3-7,36 (й, УеВ,В Гу, | ' 1нутввів 1 Н)ТВ(т, звів ВИ Ц М): і | ! зво ті 8а(рев, Я Н). | певне ! го ' ех ою | 2ов | о | 458,9 вв.
І кое» оте І І в. й ек | ! нн : таль ! | А: шив 1.63 Кк | 5003 нов, зва ов ----
І сни и і | !
Ши рав»вом бо ант | з | в; | 517,1 | н.в. митті
Хор же | (20000520 овББ
Для певних сполук температури плавлення (МР) визначали за допомогою Ю5С823Зе (Мешег-
Тоїедо). Температури плавлення вимірювали за допомогою температурного градієнта 30 "С/хвилина і максимальної температури 400 "С. Зазначені значення є піковими значеннями або діапазонами плавлення. Значення одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з даним аналітичним способом. Для інших сполук використовували метод капілярної трубки.
Кути оптичного обертання вимірювали на поляриметрі РеїКкіп-ЕІтег 341 або «"А5СО Р-2000 з натрієвою лампою і позначали наступним чином: |Ф| (А, с г/100 мл, розчинник, Т"С).
Ід -(100ба)//х с), де/означає довжину оптичного шляху в дм, а с означає концентрацію в г/100 мл для зразка за температури Т (СС) та довжини хвилі А (у нм). Якщо застосовувана довжина хвилі світла становить 589 нм (О-лінія натрію), то замість цього можна застосовувати символ 0.
Завжди необхідно наводити знак напрямку обертання (5 або -). У випадку застосування даного рівняння концентрацію та розчинник завжди наводять у круглих дужках після значення кута обертання. Кут обертання зазначають у градусах, а одиниці концентрації не наводять (вважають, що вони являють собою г/100 мл).
ЯМР виконували або на ЯМР-спектрометрі 360 МГц ВгтиКег ОРХ 300, або на ЯМР- спектрометрі 400 МГц ВииКкег АМАМСЕ, або на спектрометрі ВгиКег Амапсе 500, оснащеному вимірювальною голівкою для потрійного резонансу зі зворотним детектуванням (Н, "ЗС, 75М ТХІ) з градієнтами уздовж 2-осі, і яку використовують при 500 МГц для протона. Сигнали представлені в частинах на мільйон (ррт) відносно піку залишкового розчинника.
Мультиплетність представлена наступним чином: 5, синглет; й, дублет; ї, триплет; д, квартет; р, пентет; ай, дублет дублетів; аї, дублет триплетів; дай, дублет дублета дублетів; аю, дублет триплета дублетів; ш, мультиплет; Ббг5., широкий сигнал.
Вимірювання під час високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С) здійснювали за допомогою насоса для І С, детектора на діодній матриці (АБ) або Уф-детектора та колонки, як описано у відповідних способах. За необхідності включали додаткові детектори (див. наведену нижче таблицю способів).
Потік із колонки спрямовували до мас-спектрометра (М5), який був оснащений джерелом іонізації за атмосферного тиску. У компетенції фахівця у даній галузі є встановлення налаштовуваних параметрів (наприклад, діапазону сканування, мінімального часу вимірювання тощо) для одержання іонів, що забезпечують визначення номінальної моноізотопної молекулярної ваги (ММУУ) сполуки. Збір даних здійснювали за допомогою відповідного програмного забезпечення.
Сполуки описували за їхнім експериментальним часом утримування (Ні) та іонами. Якщо у таблиці даних не зазначено інше, то описаний молекулярний іон відповідає (МАНІ: (протонованій молекулі) і/або М-НІ (депротонованій молекулі). У випадку, якщо сполука не була здатна до безпосередньої іонізації, зазначають тип аддукту (тобто ІМАМНАГ, (МАНСООІ|: тощо). Для молекул зі складними ізотопними розподілами (Вг, СІ тощо) описане значення є таким значенням, яке одержане для найменшої маси ізотопу. Усі результати одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані із застосовуваним способом.
Таблиця 2. Аналітичні способи
Потік Час
Спосій Припад с Колонка (Рухома фаза Градієнт -Яеліхві анай ! емиператува зу : | І о коленки (С) (хв. ! А: Л1ОоММ знос МНеВ сосок сах Джі Уууагетв ВЕН щі Нд ЯЗ А до ЯЗ я се НВ Я ке Ше
БО ор мкм, ро 789 утримування Тв
Адм ШИ | Щі 000000 Змідівтв нев СНІСООМН» Від 30055 А до
Умуаївге: Асочіае ТЗ 15 Аза 10 хв. п
ШРІСФ-ОАЮІ | (8 мем, вав я до 096 А за ше- 138 зо жо мм б 0.90 ха. | 55 ) в'єнзем До 595 Аза 0,5 хв. щи від ВА А ротягом 0449 хв. пла
Фів ВЕМІ ЦБ до МЮУ Аза діаіентв: Асоціу сів снсоомн. К.В Хв тина жив еникиннн со | ОРісе-рАО: | (мк, 0 ЛиМоВе М в2
М со й СНасІ ротягам її, хв,
Сцайто Місто р х 100 мм зад до 842 А 20 ) ВСІМ вай з хв. утримування протягом 0,73 ХВ. т УМ Від ВБ96 А до й АВМ код 28 дойетмлісо | О08-АО | дсоОна | Аза хв, : я Сів і утримування
В о вейев ОДО кохав | Но: - тях 6о ! (см сбіо5вА | Сх я; протягом мм, в'єнсм 1,0 хв до Ода 35
ЗОМ) 1 А за,2 хв: - я ВА ЯОЖ АД
Ркепотені Ап 1095 А за 4,5
АсйепЕ 1290 ехкКіпвіех | НСС 5 хе.
Е Лойпну ОА ств (вох на утримування птенння 2
ОМ ОБ110А 21 мм, | протягом ! з мем; 1 В:СМОСМ | 04 хв. до 9036 во
Аза хв.
Потік час
Спосіб Припад Колонка Рухома фаза! Градієнт | -млікві) у анал
Гемпература! ізу / . . олонки (С) хв.)
Система й
І емуляції ЕТ 2УТ0 і для насоса
Адіен 1290 "Мета Ардівпє(31312А ; О05БА д'о195 :
Е інйЯвану СА СіВіБох Вебона міо 8 во
ТОРА | вим ню Віда вів АДда| 0 ' с6223А 3 мим) в: сНсМ й Аза хв., З км); утримування протягом
Та хв. до З ! Аза, хв. ве 0 тлето Від 90965 А до щі "воду (насос Зсепіс | у щи 1095 А за
АЙ ; 01 ; Е і . восисога у 5 хв, | 3 , 8 Місія шпівівах оо Она утримування петднкх 30 ку 4,8 мм, в'єнаЗєм протягом Зо 1 ВАВІСОМ5 . ' пе 1зд(сте48В 2,6 мкм) ! 05 хв., ЩО ЗБев зе120(019488) Азаб хв.
ЩІ АВ ; й
УУщете: нСООН ц Март Асаийуєй | ВЕНСЇВ | 5СНЗОН Від Во А до 07
І Св -ВАБі (7 мем, звщша оба А ж 2, хв. пнккдня, З 550 2іїх до ба Аза 055. хв. 55 мм) її шеНОН
А оММ і й ! сизсоОоМи
Маг: 4 Від 10055 А до
КЕ карт: Асоцную НЕ 350 Аза 4:10 хв 07
ОРІ - (Я мкм, | во55 НІ до 005 А за шини 5
ВАбла5ОВ 2.1х 100м р 59552 0,0 хв. Зо м) до йо А заду хв. вен ши пу цу Від 100 АЮ. ! й шо чав: й А им .
Ї ЗУатєтя: АсаЯнну няєті стсСООМНХ 5 А заз хв. 08 ї. ПРЦЄВ. пак, |У Уява НІЮ їй до б А за 7 3.8 захід 7 СНЬСМ 0.90 хв й
ВАОла СЮ ман кт | «й і аж
В'ЄНЮМ Її доз Азао хв.
Міста: Асоціе А: ОР БАЛУ В 0,343
М Став - БАВ і стебощн» протягом в запи сидяокву | 9 хв. ло 10,55 40 інмоле АЗК хв.
Потік Час
Спосіб Прилад Колонка Рухома фаза! Градієнт -іМлжв). нап ! емпоратура ізу ши холонки (Сі(хв ще СНІСМ 55, утримування вт Орос протягом шо 1 хв.. назад до сія ав АЛ В
СБ? мкм. за 0,73-хв;,
МІХ утримування ню мм) протягом 0,73. хв. маієтв АсоцНує і Маегв: доїбммМ 1 вВідЯББАДО т ре -рАрі ВЕН-СІ8 Її СНСООМНіІ 5бАзаїа ха, оо (7 мкм, | «8 9095 НО | утримування й їх 09 протягом шо їв
М 0 мм) сим 0,2 хв., До 895 й й Аза 0,2 хв. 70 в: Меон утримування протягом 07 хв. "500" означає одиночний квадрупольний детектор, "ВЕН" означає містковий гібрид етилсилоксан/діоксид кремнію, "Не" означає діоксид кремнію підвищеної міцності, "АЮ" означає детектор на діодній матриці. Потік виражено в мл/хв.; температура колонки (Т) в "С; час аналізу у хвилинах.
Біологічна активність сполук формули (І)
Противірусну активність іп міго сполук визначали з використанням противірусного аналізу на клітинах. У даному аналізі цитопатичний ефект (СРЕ) в клітинах Мадин-Дарбі нирок собак (МОСК), інфікованих вірусом грипу А (НІМ1)/Тайвань/1/86, відстежували на присутність або відсутність сполук. Білі 384-лункові мікротитрувальні аналітичні планшети (сСгеїіпег) заповнювали 10 за допомогою звукового виштовхування краплі з використанням пристрою для маніпуляцій з рідинами Еспо (Іарсуїє, Саннівейл, Каліфорнія). Двісті нанолітрів вихідних розчинів сполук (100 95 ОМ5О) переносили в аналітичні планшети. Клітини МОСК розподіляли у планшет при кінцевій щільності 25000 або 6000 клітин/лунка. Потім додавали вірус грипу А (НІМІ)/Тайвань/1/86 при 15 мультиплетності інфекції 0,001 або 0,01 відповідно. Лунки містили 0,596 ОМ5О на об'єм. Контрольні зразки, інфіковані вірусом, і контрольні зразки з імітацією інфікування включали в кожний тест. Планшети інкубували при 37 "С в 5 95 СО». За три дні після піддавання дії вірусу кількісно визначали цитопатичний ефект шляхом вимірювання зниження рівнів АТР з використанням набору АТРІйЦетм 20 (РегКіпЕЇІтег, Завентем, Бельгія) згідно з інструкціями виробника. ІСво визначали як 50 95 інгібуючу концентрацію. Паралельно інкубували сполуки протягом трьох днів у білих 384-лункових мікротитрувальних планшетах і іп мйго цитотоксичність сполук у клітинах МОСК визначали за допомогою вимірювання вмісту АТР у клітинах з використанням набору АТРІйе"м (РеїКкіпЕІтег, Завентем, Бельгія) згідно з інструкціями виробника. Цитотоксичність виражали як ССво - концентрацію, яка спричинює 50 9р- е зниження життездатності клітин.
Тайрпиця 3. Бюлогічна активність сполук формули рив тох Моск г Ал айнаньй 16 Сса закМй
Ко мкА Що
Грет чех кари г дітайнаньмівв тах меек
Же виній Сб мій отрип тох Моск
Ко мМ
Гри тох Маск
Коза век й Грн тох Моск
Св мкм
Гомп с жж
ЇСве мк
Грип тох Моск
Тоза МЕМ
Грип тох Моск я АЛ яйвань Вб ш-еоо жк
ЕЕ
Гри тОох месК й АПайваньн Я су ;
ЕЕ н.т.- не тестували

Claims (9)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І)
КЕ І Г ;чч : ІЗ Я Х Н Ка ЕК ук М пи ше . дев Ж «б. й я М в твово 0 и її стереоїзомерна форма, фармацевтично прийнятна сіль, де Х являє собою М або С, необов'язково заміщені -СМ, -СЕз, -С1-залкіл-МН-С(О)-Сі-залкілом, -С(О)- МН», -С(0)-МН-Сз-залкілом або -СН»-МН-С(О)-СНз; В: являє собою Е або СІ; кожний із Р» і Ва вибраний із Н, галогену, СМ, СЕз або МН»; Вз являє собою Е, СІ, СМ, СЕз або -С.і-залкіл; В5 являє собою Вг, СМ, СНз, СНгОН, С(О)МН», МН» або Н; Ве являє собою Сз-валкіл, заміщений карбоновою кислотою; або являє собою Сз-вциклоалкіл, заміщений карбоновою кислотою, -М-С:-залкілесульфоном або - М-С(О)-Сз-єгетероциклом, необов'язково заміщеним Сі-валкілом; або являє собою Сз-єгетероцикл, заміщений -М-С(О)-Сз-єгетероциклом; або являє собою Сз-єгетероцикл, заміщений СООН.
2. Сполука за п. 1, де як Ві, так і Вз являють собою ЕК.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, що характеризується структурною формулою Е Її Е а -Но м : і ОН Ї Зрее в Ко ТУ, я у й ще жен і вч й В: М. сем Тех х В х 7 ко й Ж щ ї ий т и я КЗ І и и ен ши щ й З ла Кошеякі шк ! шк Е НЕ А К 57 або .
4. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її стереоїзомерну форму, фармацевтично прийнятну сіль за п. 1 разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними наповнювачами, розріджувачами або носіями.
5. Сполука формули (І) або її стереоїзомерна форма, фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або фармацевтична композиція за п. 4 для застосування як лікарського препарату.
6. Сполука формули (І) або її стереоїзомерна форма, фармацевтично прийнятна сіль за п. 1 або фармацевтична композиція за п. 4 для застосування у лікуванні грипу.
7. Застосування сполуки, представленої наступною структурною формулою (1): і га см й бу. ! зд СУ І Б я КЕ Во зунех В ц шо Му Зк ож ее, Ї С В. КК, СЯ Й т, Що ;() її стереоїзомерної форми, фармацевтично прийнятної солі, де
Х являє собою М або С, необов'язково заміщені -СМ, -СЕз, -С1-залкіл-МН-С(О)-Сі-залкілом, -С(О)- МН», -С(0)-МН-Сз-залкілом або -СН»-МН-С(О)-СнНз; В: являє собою Е або СІ; кожний із Р» і Ва вибраний із Н, галогену, СМ, СЕз або МН»; Вз являє собою Е, СІ, СМ, СЕз або -С.і-залкіл; В5 являє собою Вг, СМ, СНз, СНгОН, С(О)МН», МН» або Н; Ве являє собою Сз-валкіл, заміщений карбоновою кислотою; або являє собою Сз-вциклоалкіл, заміщений карбоновою кислотою, -М-С:і-залкілсульфоном або М-С(О)-Сз-єгетероциклом, необов'язково заміщеним Сі-валкілом; або являє собою Сз-єгетероцикл, заміщений -М-С(О)-Сз-єгетероциклом; або являє собою Сз-єгетероцикл, заміщений СООН, для інгібування реплікації вірусу (вірусів) грипу у біологічному зразку або у пацієнта.
8. Застосування за п. 7, що додатково включає спільне введення додаткового терапевтичного засобу.
9. Застосування за п. 8, де додатковий терапевтичний засіб вибраний із противірусного засобу або вакцини проти грипу або обох.
UAA201702154A 2014-08-08 2015-08-07 Індоли для застосування при інфекції, спричиненій вірусом грипу UA124609C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14180331 2014-08-08
PCT/EP2015/068257 WO2016020526A1 (en) 2014-08-08 2015-08-07 Indoles for use in influenza virus infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124609C2 true UA124609C2 (uk) 2021-10-20

Family

ID=51298610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201702154A UA124609C2 (uk) 2014-08-08 2015-08-07 Індоли для застосування при інфекції, спричиненій вірусом грипу

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10597390B2 (uk)
EP (1) EP3177609A1 (uk)
JP (1) JP6577570B2 (uk)
KR (1) KR102488479B1 (uk)
CN (1) CN106573920B (uk)
AU (1) AU2015298876B2 (uk)
BR (1) BR112017002370B1 (uk)
CA (1) CA2954751C (uk)
CL (1) CL2017000309A1 (uk)
EA (1) EA201790266A1 (uk)
IL (1) IL250408B (uk)
MA (1) MA40547A (uk)
MX (1) MX2017001752A (uk)
PH (1) PH12017500207B1 (uk)
SG (1) SG11201700956VA (uk)
UA (1) UA124609C2 (uk)
WO (1) WO2016020526A1 (uk)
ZA (1) ZA201700952B (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS55341B1 (sr) 2009-06-17 2017-03-31 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa gripa
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
AU2015298876B2 (en) 2014-08-08 2020-02-13 Janssen Sciences Ireland Uc Indoles for use in influenza virus infection
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
KR20180088466A (ko) 2015-12-09 2018-08-03 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 인플루엔자 바이러스 복제 저해제, 활용 방법 및 그 용도
LT3400225T (lt) * 2016-01-07 2021-12-10 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pirolo-[2-3,b]pirimidin-piridinais pakeistos pentanoinės rūgštys gripo virusinės infekcijos gydymui
WO2017133670A1 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Savira Pharmaceuticals Gmbh Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
CN107759571B (zh) * 2016-08-16 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
WO2018041091A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
EP3502112A1 (en) * 2016-09-05 2019-06-26 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Anti-influenza virus pyrimidine derivative
CN108218873B (zh) 2016-12-15 2020-07-07 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
EP3557998B1 (en) 2016-12-23 2023-08-16 Aquinnah Pharmaceuticals Inc. Compouns, compositions and methods of use
US11098042B2 (en) 2017-01-05 2021-08-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
WO2018157830A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN108727369B (zh) * 2017-04-25 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
US11535613B2 (en) 2018-03-05 2022-12-27 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Crystal form and salt form of pyridoimidazole compound and preparation method therefor
US20220380363A1 (en) * 2019-07-22 2022-12-01 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Dominant salt forms of pyrimidine derivatives, and crystal forms thereof
CN113045475A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 上海泓博智源医药股份有限公司 一种5-溴-7-甲基吲哚的制备方法
KR20230079003A (ko) * 2020-07-20 2023-06-05 니도 바이오사이언시스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체 조절제로서의 인돌 화합물

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101676285A (zh) 2004-03-30 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作jak和其它蛋白激酶抑制剂的氮杂吲哚
EP2537849A3 (en) 2006-01-17 2013-04-03 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases
RS55341B1 (sr) * 2009-06-17 2017-03-31 Vertex Pharma Inhibitori replikacije virusa gripa
ES2602972T3 (es) * 2010-09-08 2017-02-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Derivados de indazol para su uso en el tratamiento de infección por virus de la gripe
CN103562205A (zh) * 2010-12-16 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
CN103492381A (zh) * 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 流感病毒复制的抑制剂
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
RU2673064C2 (ru) 2011-09-01 2018-11-22 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пирролопиразиновые ингибиторы киназы
WO2013184985A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
NZ719729A (en) 2013-11-13 2022-04-29 Vertex Pharma Inhibitors of influenza viruses replication
AU2015298876B2 (en) 2014-08-08 2020-02-13 Janssen Sciences Ireland Uc Indoles for use in influenza virus infection
UY36255A (es) 2014-08-08 2016-01-29 Bayer Cropscience Ag Compuestos sustituidos por halógeno novedosos
AR101401A1 (es) 2014-08-08 2016-12-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno
CN104592038A (zh) 2015-01-12 2015-05-06 烟台万润精细化工股份有限公司 一种5,5-二甲基-1,3-环己二胺的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2015298876B2 (en) 2020-02-13
IL250408A0 (en) 2017-03-30
MX2017001752A (es) 2018-02-08
US20170226102A1 (en) 2017-08-10
WO2016020526A1 (en) 2016-02-11
BR112017002370A2 (pt) 2017-12-05
SG11201700956VA (en) 2017-03-30
MA40547A (fr) 2017-06-14
PH12017500207A1 (en) 2017-07-10
EA201790266A1 (ru) 2017-06-30
IL250408B (en) 2020-08-31
ZA201700952B (en) 2018-12-19
CN106573920A (zh) 2017-04-19
KR102488479B1 (ko) 2023-01-12
JP6577570B2 (ja) 2019-09-18
PH12017500207B1 (en) 2017-07-10
EP3177609A1 (en) 2017-06-14
CL2017000309A1 (es) 2017-08-18
KR20170039275A (ko) 2017-04-10
BR112017002370B1 (pt) 2022-11-22
US10597390B2 (en) 2020-03-24
CA2954751A1 (en) 2016-02-11
CN106573920B (zh) 2020-11-10
CA2954751C (en) 2023-01-17
JP2017523225A (ja) 2017-08-17
AU2015298876A1 (en) 2017-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124609C2 (uk) Індоли для застосування при інфекції, спричиненій вірусом грипу
JP3167788B2 (ja) 肝炎の処置に有用な１，３−オキサチオラン
EA037529B1 (ru) Способ получения соединения для ингибирования репликации вирусов гриппа
UA81600C2 (en) Peptidomimetic protease inhibitors
SA518392146B1 (ar) مثبطات كيناز بروتين متفاعل مع مستقبل -1
UA67757C2 (uk) Похідні циклічних амінів та спосіб інгібування зв'язування хемокіну
UA122808C2 (uk) Інгібітори реплікації вірусів грипу
UA75325C2 (en) Antiparasitic derivatives of artemisin (endoperoxides)
JPH06505725A (ja) ５−フルオロ−２’−デオキシ−３’−チアシチジンのｂ型肝炎治療への使用
Rosenberg et al. The pneumonia virus of mice infection model for severe respiratory syncytial virus infection: identifying novel targets for therapeutic intervention
JP2010521463A (ja) グルカンシンターゼの阻害剤として有用なピペラジン置換ビリダジノン誘導体
NO301690B1 (no) Farmasöytisk kombinasjonspreparat med antiviral virkning
WO2020006265A1 (en) Bispecific degraders
ES2908949T3 (es) Agentes psicotrópicos y sus usos
CN103249424A (zh) 用于治疗和预防病毒感染的新型环孢菌素衍生物
WO2016063134A1 (en) Therapy for inhibition of single-stranded rna virus replication
US20210379020A1 (en) Compounds for the treatment of malaria
CN107002052A (zh) 流感a病毒变体
CN105007916A (zh) 抗菌蛋白激酶抑制剂
CN103269699A (zh) 包括给予二氢杨梅素的治疗酒精中毒、酒精使用障碍以及酒精滥用的方法
JP2020510071A (ja) 特発性肺線維症の治療
US20210338683A1 (en) Treatment of viral infections with combination of pikfyve kinase inhibitors and tmprss-2 inhibitors
CN106699751B (zh) 一种新型化合物xqh-3-7及其在抗变形链球菌及抑制其生物膜形成中的应用
WO2016176399A1 (en) Compositions and methods for treatment of pulmonary hypertension
CN110448554A (zh) D-青霉胺联合氟康唑在制备抗真菌产品中的应用